JP2002542027A - マイクロカプセルの製造方法 - Google Patents

マイクロカプセルの製造方法

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    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles

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Abstract

(57)【要約】 本発明により医薬基質をマイクロカプセル化する方法が提供される。その方法は、ａ）マイクロカプセル化する前記基質粒子であって、溶けないか又はわずかに溶けるものを高いイオン強度を有する安定した緩衝剤溶液へ添加すること、ｂ）その緩衝剤中で膜形成イオン性高分子を溶かすこと、ｃ）得られる混合物の相分離を引き起こす水−錯体化化合物を添加してコアセルベートを形成すること、及びｄ）そのコアセルベートをその基質上に付着させてその基質の周りに高分子の膜を作ることから構成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、コアセルベーション相分離によりマイクロカプセルを製造する分野
に関する。
【０００２】 （背景技術） コアセルベーションとは、固体又はゲルの凝集というよりも、マイクロカプセ
ルを塩析して液状コロイド状小滴を形成することを内容とする現象をいう。高分
子に富む液相の分離は、温度変化、又は塩、非溶媒もしくは不適合性化合物の添
加などの少なくとも一つの誘導要因により生じる。
【０００３】 液状小滴又は固体状粒子はマイクロカプセル化媒質（水又は有機溶媒）の中で
懸濁している。その媒質中では前記液状小滴又は固体状粒子は溶解しない。前記
コアセルベートは、高分子の液膜で前記粒子を取り囲んだり、好ましくは均一に
包み込んだりする。
【０００４】 前記液状の高分子膜は、温度変化又はｐＨ変化、又は化学反応などの適当な方
法により固体化（固相又はゲル相）させ、硬化させることができる。前記マイク
ロカプセルは、沈降又は濾過により分離し、次に洗浄し、濾過し、乾燥させるこ
とができる。
【０００５】 コアセルベーションによるマイクロカプセル化は、製品の技術的改善及び安定
性の改善、例えば、適合しない物質の分離、安定性の改善、流動性の増加、及び
液状物質の自由に流動する粉末への転換を目的とするのと同様に、味の隠蔽、持
続性／制御放出、薬物による胃への刺激の回避を目的とする有効な被覆技術であ
る（Ｍ．カランチ(Calanchi)及びＳ．ガンタ(Ghanta)；経口製剤の味の隠蔽、フ
ァーマソーティカル マニュファクチャリング インターナショナル(Pharmaceu
tical Manufacturing International)、１３９−１４１（１９９６））。
【０００６】 前記マイクロカプセルは、処方により、錠剤（例えば、かむことができるもの
、分散させることができるもの、溶解速度が速いもの、起泡するもの）、硬質ゼ
ラチンカプセル、及び永久懸濁液又は暫定懸濁液（例えば、顆粒、乾燥した、１
回分の小袋(sachets)；Ｍ．カランチ、Ｓ．ガンタ、上記(supra)）を含めて、い
ろいろな最終投与形態を持つことができる。
【０００７】 マイクロカプセル化では、有機溶媒又は水に溶けない薬剤のために、それぞれ
、有機溶媒又は水性培地を用いる。一般に、この方法により１ミクロン未満から
１ミリメーターを超える大きさのマイクロカプセルを得ることができる。従来い
ろいろな方法により水系でマイクロカプセルを製造してきた。例えば、欧州特許
公報Ｎｏ ０２１２０７５１（ヴァレンチ(Valenti)）では、塩形成により水中
で被覆剤を溶解せしめること、最初に水中で、次に塩化した被覆剤の溶液中でそ
の薬物粒子を分散せしめて懸濁液を形成すること、そのための酸性化剤を添加し
てその被覆剤をその薬物粒子上に沈降せしめること及びこのようにして形成され
たマイクロカプセルを回収することにより、マイクロカプセル化することが開示
されている。
【０００８】 ＰＣＴ特許公報ＷＯ８５／００１０５（フランクら）では、水中での溶解性が
ｐＨに依存する有機弱酸化合物の形成と同時カプセル化が開示されている。その
有機化合物は、適当なｐＨ、カプセル化材料、及びカプセル化材料のコアセルベ
ーションを引き起こすのに有効な（しかし不十分な量だけ存在する）電解質とい
う条件下に、水中で溶解する。その化合物の小粒子の同時沈降及びそのカプセル
化材料のコアセルベーションは、その溶液のｐＨの低減により達成される。
【０００９】 米国特許第４４６０５６３号公報（カランチ）は液状賦形薬中で、好ましくは
水性媒質中で、マイクロカプセルを調製する方法に関するものである。そこでは
コアセルベートは、相分離を引き起こす物質を添加して形成する。
【００１０】 本発明は、予め塩化された形態で水溶液中に溶けているイオン性高分子（高分
子電解質）によるコアセルベーション相分離を通じて、水に溶けない化合物又は
わずかに水に溶ける化合物のマイクロカプセルを緩衝剤の水溶液中で調製する方
法に関するものである。そのコアセルベート形成は、水を化合させて水性錯体を
形成し、相分離を引き起こす物質を添加することにより誘発される。ホフマイス
ター(Hofmeister)(離液性)塩は特殊なクラスの物質であって、水錯体を形成し、
相分離を引き起こす。そのホフマイスター効果と界面における水の挙動は、クオ
ータリー レビュー オブ バイオフィズックス(Quarterly Review of Biophys
ics)１８（４）、３２３−４２２、１９８５に記載されている。
【００１１】 ＥＰ ０２１２０７５１／Ａ３及びＷＯ ８５／００１０５号公報では、包み
込み(engulfing)高分子の相分離又は沈降は、その系のｐＨ変化により誘発され
ている。さらには、酸有機化合物のみの存在がＷＯ ８５／００１０５号公報に
記載されている。
【００１２】 米国特許第４４６０５６３号公報に記載された方法を用いることにより、水溶
液（脱イオン水又は炭酸水素ナトリウム溶液）のｐＨは、その溶液が空気と接触
したとき又は弱酸化合物もしくは弱アルカリ化合物がその溶液中で懸濁している
ときに、変化することが判明した。第一の事例では、その溶液を攪拌したときに
、ｐＨ変化の速度及びその程度が増加した。
【００１３】 事実、二酸化炭素は、通常、適当なｐＨ条件の下で炭酸水素ナトリウム溶液か
ら形成される。二酸化炭素は容易に蒸発してその溶液のｐＨを変化させる。さら
には、炭酸水素ナトリウムの緩衝特性及び容量が乏しので、酸化合物又はアルカ
リ化合物の添加により、容易にその炭酸水素ナトリウム溶液の初期のｐＨが変わ
る。これらのことを考慮すれば、炭酸水素ナトリウムは“不安定な”緩衝剤とし
て分類される。
【００１４】 被覆高分子(coating polymer)を重炭酸塩溶液中に溶解させるさなかにｐＨを
調整するにあたり困難な体験をした。水溶液中にわずかに溶ける、弱酸性化合物
又はアルカリ性化合物を添加したあとでは、ｐＨの大幅な変化（２ユニット(uni
ts)以上）が観察された。
【００１５】 （概要） 本発明は、水性賦形剤中においてマイクロカプセルを調製する方法に関する。
そのマイクロカプセルは、水に溶けない薬剤又は水にわずかに溶ける薬剤の核と
、その水性賦形剤中で溶けてその核を包み込む、帯電性(chargeable)高分子（高
分子電解質）の膜から構成される。そのマイクロカプセルの大きさは数ミクロン
から数百ミクロン、又は数千ミクロンまで変化することがある。その水性賦形剤
は高い緩衝容量と高いイオン強度を有する安定した緩衝剤溶液からなる。
【００１６】 （発明の詳細な記述） 本発明では、（燐酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤又は酢酸塩
緩衝剤などの）“安定した緩衝剤”を用いる。その緩衝剤によりガス状の物質が
発生することはなく、同時に緩衝剤容量が増加し、下記に定義される緩衝剤イオ
ン強度を増加せしめる。
【００１７】
【数１】 式において、それぞれ、Ｉはイオン強度であり、ｃi及びｚiは各イオン種のモ
ル濃度及び電荷である。
【００１８】 緩衝剤溶液のイオン強度を増すことにより、コアセルベーション相分離をもた
らすのに必要な相分離誘発剤（離液塩又は水−錯体化化合物）の量が減少したこ
とは、大きな驚きであった。
【００１９】 高いイオン強度を有する安定した緩衝剤を用いることにより、 １．高分子相分離（コアセルベーション）をもたらすのに必要なコアセルベーシ ョン誘発剤の量が減少し、 ２．液状コロイド状高分子相が固体粒子を包み込むのに必要な時間（スタビリテ ィ ウインドウ(stability window)）が減少する。
【００２０】 １及び２の相乗効果により、実質的にマイクロカプセル化効率、即ちマイクロ
カプセル化収率が増加する。
【００２１】 相分離は種々の段階に分かれる。それぞれの段階は典型的な様相、レオロジー
挙動及び相容積に特徴がある。適当な粘度を有し、十分に境界の明瞭になってい
るコアセルベート小滴が安定して分散している場合にのみ、その薬物は高分子膜
に囲まれ包み込まれる。この段階におけるコアセルベート小滴の挙動及び安定性
は、薬物−コアセルベート分散状態を硬化相に連続して移行せしめ、そこから一
つ一つのマイクロカプセルを分離せしめるために最も重要なポイントである（Ｃ
．トマシン(Thomasin)、Ｈ．Ｐ．マークレ(Merkle)、Ｂ.ジェンダー(Gender)）
。熱力学の観点からＰＬＡ／ＰＬＧＡコアセルベーションによる薬物のマイクロ
カプセル化。２．中心体の形成を左右するパラメーター。Ｊ．ファーム(Pharm.)
科学(Sci.) ８７（３）、２６９−２７５（１９９８））。これはマイクロカプ
セル化のための“スタビリティ ウインドウ”と呼ぶことができる。
【００２２】 コアセルベート エマルションの粘度条件により薬物の包み込みが抑制され（
低誘発限界）、又は高分子小滴の凝集及び沈降が起こる（高誘発限界）ので、ス
タビリティ ウインドウの外では、粒子の包み込みは起こらない。
【００２３】 相分離の動力学が“スタビリティ ウインドウ”の内部での固体粒子の包み込
みを左右する。事実、不溶な粒子の周りの高分子液膜分布は相分離速度が低いと
きにより均一になる。その結果として均質な物理−化学特性（粒径分布、膜厚及
び多孔度）を有するマイクロカプセルがばらばらの状態で形成される：Ｎ．ニハ
ント(Nihant)、Ｃ．グランフィルス(Grandfils)、Ｒ．テシヨー(TeyssiE)。ポリ
（ラクチド−コ−グリコリド）IVのコアセルベーションによるマイクロカプセル
化。コアセルベーションとカプセル化に対する処理パラメーターの影響。Ｊ．制
御放出(J. Controlled Release) ３５、１１７−１２５（１９９５）。
【００２４】 本発明によれば、水に溶けないか又はわずかに溶ける基質をマイクロカプセル
化する方法が提供される。その方法は、 ａ） マイクロカプセル化する前記基質の粒子を、膜形成性イオン性高分子、及
び高いイオン強度を有する、安定した緩衝剤の水溶液又は高いイオン強度を有す
る、安定した緩衝剤の水／有機溶媒溶液と混ぜ合わせること、 ｂ） 得られた混合物を相分離せしめる水−錯体化化合物を添加してコアセルベ
ートを形成すること、 ｃ） 前記コアセルベートを前記基質上に沈着せしめて前記基質の周囲に高分子
皮膜を作ること、 からなる。
【００２５】 次に適当な方法によりその高分子皮膜はその基質上で固体化する。
【００２６】 好ましくはその緩衝剤溶液のイオン強度は少なくとも０．２であり、より好ま
しくは少なくとも０．３であり、さらに好ましくは少なくとも０．４５である。
【００２７】 その皮膜水準は、全マイクロカプセル重量の約１％〜７０％、好ましくはその
全重量の２％〜５０％の範囲で変化させることができる。
【００２８】 塗布されたイオン性高分子は、適当なｐＨで緩衝剤の水溶液中において溶ける
これら全ての高分子のなかから選ぶことができる。フタル酸酢酸セルロース、ト
リメリット酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロ
ース誘導体、アルギン酸、ペクチン酸、キサンタン ガム、カラゲニエン、キト
サン及びその誘導体などのイオン性多糖類、及び“ＥＵＤＲＡＧＩＴ”（タイプ
Ｅ、Ｌ及びＳ）の商品名で提供されるイオン性アクリル重合体がその例示であり
、これらの例に限定されない。
【００２９】 適当な方法により前記陰イオン性高分子は約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗ
の範囲の量だけ反応媒質中に存在させることができる。
【００３０】 前記有機溶媒は緩衝剤の水溶液中に溶けていなければならず、最大３０％ｗ／
ｗだけ存在させることができる。アセトン、メタノール、エタノール及びイソプ
ロパノールがその例示であり、これらの例に限定されない。
【００３１】 “安定した緩衝剤”(stable buffer)とは、水溶液中のいかなる平衡状態にお
いてもガス状の分子を発生させない緩衝性結合物質(buffering coupled substan
ces)をいう。リン酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤及びトリス(Tri
s) がその例示であり、これらの例に限定されない。
【００３２】 適当な方法によりその安定した緩衝剤塩は、所望のｐＨ及びイオン強度を得る
のに必要な量として、約０．１％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲の量だけ反応媒
質中に存在させることができる。
【００３３】 相分離を引き起こす水−錯体化化合物として、ホフマイスター シリーズ(Hof
meister series)の離液塩、グルコース、ソルビトール、キシリトール(xylitol)
及びスクロースなどのモノ又はオリゴ糖類が例示される。離液塩（ホフマイスタ
ー シリーズ）として、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、硫酸リチウム、ク
エン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム及びヘキサメタリン酸ナトリウムが例示さ
れる。好ましくはその離液塩は硫酸ナトリウムである。
【００３４】 粒子を包み込む最終段階では、膜固化剤を添加することもできる。
【００３５】 前記膜固化剤は酸性物質である。酒石酸、クエン酸、フマル酸及び希塩酸がそ
の例であり、これらの例に限定されない。
【００３６】 初期の段階のマイクロカプセル化において少量の界面活性剤を添加すれば粒子
／核の周りに高分子膜を容易に付着させることができるということが判明した。
そのような適当な界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスル
ホ−コハク酸ナトリウム、“ＴＷＥＥＮ”という商品名で入手できるものなどの
ようなポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、“ＳＰＡＮ”という
商品名で入手できるものなどのようなソルビタン 脂肪酸エステルがその例であ
り、これらの例に限定されない。
【００３７】 適当な方法によりこのような界面活性剤を約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／
ｗの範囲で反応媒体中に存在させることができる。
【００３８】 可塑性、不透過性などの膜の特性は、可塑剤を添加して改善することができる
。フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン及びアセチル化された
モノ−グリセリドがその例であり、これらの例に限定されない。
【００３９】 適当な方法によりこのような可塑剤を約０．０１％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの
範囲で反応媒体中に存在させることができる。
【００４０】 吸着剤又は脱水剤(dehydratants)などの添加剤はマイクロカプセルの乾燥状態
を改善するために用いることができる。ＳＹＬＯＩＤ、ＡＥＲＯＳＩＬ及びＣＡ
ＲＢ−Ｏ−ＳＩＬという商品名で入手できるもののようなコロイド状二酸化ケイ
素及び硫酸ナトリウムがその例であり、これらの例に限定されない。
【００４１】 マイクロカプセル化は、マイクロカプセル化のために使用されるｐＨで使用す
る液状賦形剤に溶けるか又は僅かに溶ける全くの固体状物質上で行われる。これ
らの物質はマイクロカプセル化に用いられる膜及びその他の物質に対して実質的
に反応性を示すべきべきではない。
【００４２】 本発明の方法によりマイクロカプセル化される薬物として、イブプロフェン(i
buprofen)、ケトプロフェン、フルビプロフェン(flubiprofen)、ナプロキセン、
パラセタモール、フェニルブタゾンなどの非ステロイド系抗炎症／鎮痛薬物、ア
モキシリン、アムピシリン、セファレキシン、ロキシスロマイシン(roxithromyc
in)、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ホスホマイシン(fosfomycin)
などの抗生物質、ニフェジピン、ニサゴリン(nicergoline)、カプトプリル、ニ
カルジピン(nicardipine)などの抗高血圧症薬、コーチゾン及びその誘導体、サ
ルブタモール、ベクロメタゾンなどのステロイド系抗炎症薬物、黄体ホルモン、
エストリオール、エストラジオールなどのステロイド、プラジカンテルなどの駆
虫薬があるが、これらの例に限定されない。
【００４３】 本発明は以下の実施例及び比較例により例示されるが、これらに限定されるも
のではない。
【００４４】 （実験の部） 実施例１ 重炭酸塩緩衝剤（対照溶液） フタル酸酢酸セルロース２５ｇと炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）６．５
ｇを含有する水溶液１リットルを調製した。この溶液中へイブプロフェン１１４
ｇを添加した。この緩衝剤のイオン強度は０．０２未満であった。
【００４５】 イブプロフェン粒子の添加前及び添加後のその溶液のｐＨを測定した（結果は
表１に示されている）。
【００４６】 硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）の２０％ｗ／ｗ水溶液、リン酸二水素カリウム
の０．０８％ｗ／ｗ水溶液、水酸化ナトリウムの０．１４％ｗ／ｗ水溶液及び塩
酸の０．１１％ｗ／ｗ水溶液を、その重炭酸塩溶液へ３０ｇ溶液／分の添加速度
で攪拌下に添加した。
【００４７】 下記の表に示された工程収率は、（緩衝剤、薬物粒子及び高分子を含む）初期
の溶液の容積と、（上記成分の他に完全にカプセル化するために必要な相分離薬
の溶液を含む）粒子包み込みの最終段階での溶液の容積のパーセント比として計
算した。収率が高いほど要求される相分離薬の量が少ないことを意味する。
【００４８】 リン酸塩緩衝剤（本発明に係る溶液） フタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）２
４．９ｇ及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）１２．４ｇを含有する緩衝剤
水溶液１リットルを調製した。この溶液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加
した。この緩衝剤のイオン強度は０．５であった。
【００４９】 イブプロフェンの添加前及び添加後のその溶液のｐＨを測定した（結果は表１
に示されている）。
【００５０】 硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を、そのリン酸塩溶液中へ３０ｇ溶液／
分の添加速度で攪拌下に添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒
子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量を
測定した（結果を表１に示す）。
【００５１】 前記のとおり計算した工程収率は以下のとおり表１において報告されている。
【００５２】
【表１】 対照緩衝剤の代わりに、本発明の高いイオン強度を有する安定した緩衝剤を使
用する場合、マイクロカプセル化収率は実質的に高くなると言える。
【００５３】 実施例２ 以下のとおりフタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ 2 ＨＰＯ4及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）を含有する水溶液１リットル
を調製した。各溶液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加した。その処方イオ
ン強度は表２で報告された。全ての溶液のｐＨは６．６であった。 ａ） ０．２ｇ ＫＨ2ＰＯ4 及び１５．０ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ｂ） ８．３ｇ ＫＨ2ＰＯ4 及び２１．６ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ｃ） １２．４ｇ ＫＨ2ＰＯ4 及び２４．９ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ｄ） １６．５ｇ ＫＨ2ＰＯ4 及び２８．４ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 ｅ） ２０．６ｇ ＫＨ2ＰＯ4 及び３１．６ｇ Ｎａ2ＨＰＯ4 硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に
そのリン酸塩溶液へ添加した。
【００５４】 コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプセル化
）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量を測定した。結果を表２に示す。
【００５５】 前記のとおり計算した工程収率は以下のとおり表２において報告されている。
【００５６】
【表２】 本発明に従った組成物ａ）−ｅ）がすべて際立って高いマイクロカプセル化収
率を示していると言える。
【００５７】 実施例３ フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ ５５）２５ｇ、リン酸
二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）２５．２ｇ及びリン酸水素二カリウム（Ｋ2ＨＰ
Ｏ4）４２．１ｇを含有する水溶液１リットルを調製した。その緩衝剤溶液のイ
オン強度は０．８であった。この溶液中へイブプロフェン１１４ｇを添加した。
【００５８】 硫酸ナトリウム２０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添
加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み込み（マイクロカプ
セル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶液の量は、それぞれ、１３５ｇ及び
３２０ｇであった。
【００５９】 終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は
７６％であった。
【００６０】 実施例４ フタル酸酢酸セルロース２５ｇ、リン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）１２．
４ｇ及びリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）２４．９ｇを含有する水溶液
１リットルを調製した。その緩衝剤溶液のイオン強度は０．５であった。この溶
液中へイブプロフェン粒子１１４ｇを添加した。
【００６１】 ソルビトールの４０％ｗ／ｗ水溶液を３０ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下にそ
のリン酸塩溶液へ添加した。コアセルベーションを開始するための及び粒子包み
込み（マイクロカプセル化）を終了するためのソルビトール溶液の量は、それぞ
れ、１５０ｇ及び３０５ｇであった。
【００６２】 終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は
７７％であった。
【００６３】 実施例５ ２５ｇのユードラギット(Eudragit)Ｌ １００−５５、３．６ｇのリン酸二水
素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）及び３２．４ｇのリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2Ｈ
ＰＯ4）を含有する８０：２０ ｗ／ｗ 水／イソプロパノール溶液１リットル
を調製した。その緩衝剤溶液のイオン強度は０．３であった（計算上、その高分
子は水溶媒と有機溶媒の間で均等に分配していると見なされた）。この溶液へイ
ブプロフェン１１４ｇを添加した。硫酸ナトリウムの２０％ｗ／ｗ水溶液を３０
ｇ溶液／分の添加速度で攪拌下に添加した。コアセルベーションを開始するため
の及び粒子包み込み（マイクロカプセル化）を終了するための硫酸ナトリウム溶
液の量は、それぞれ、８５ｇ及び１８０ｇであった。
【００６４】 終点における溶液の量に対する初期高分子溶液の量として表された工程収率は
８５％であった。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年５月３日（２００１．５．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項９】 前記基質が約１ミクロン〜約５，０００ミクロンの平均粒子
径を有した、医薬として活性な物質の粒子からなる、前記請求項のいずれか１項
に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月１７日（２００２．６．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 マイクロカプセル化では、有機溶媒又は水に溶けない薬剤のために、それぞれ
、有機溶媒又は水性培地を用いる。一般に、この方法により１ミクロン未満から
１ミリメーターを超える大きさのマイクロカプセルを得ることができる。従来い
ろいろな方法により水系でマイクロカプセルを製造してきた。例えば、ＥＰ ０ ２１２７５１ Ａ では、塩形成により水中で被覆剤を溶解せしめること、最初に
水中で、次に塩化した被覆剤の溶液中でその薬物粒子を分散せしめて懸濁液を形
成すること、そのための酸性化剤を添加してその被覆剤をその薬物粒子上に沈降
せしめること及びこのようにして形成されたマイクロカプセルを回収することに
より、マイクロカプセル化することが開示されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】 本発明によれば、水に溶けないか又はわずかに溶ける基質をマイクロカプセル
化する方法が提供される。その方法は、 ａ） マイクロカプセル化する前記基質の粒子を、膜形成性イオン性高分子、及
び少なくとも０．２のイオン強度を有し、最終的に最大３０％ｗ／ｗの有機溶媒 からなる緩衝剤の水溶液 と混ぜ合わせること、 ｂ） 水性錯体を形成する水と結合せしめて得られた混合物を相分離せしめる薬 剤 を添加してコアセルベートを形成すること、 ｃ） 前記コアセルベートを前記基質上に沈着せしめて前記基質の周囲に高分子
皮膜を作ること、 からなる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】 その緩衝剤溶液のイオン強度は少なくとも０．２であり、好ましくは少なくと
も０．３であり、より好ましくは少なくとも０．４５である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA62 AA64 BB01 CC04 DD23 DD24 DD25 DD26 DD30 EE33 FF43 GG28 4G005 AA01 BA06 BB09 DA16W DB13Z DB14Z DB22X DC55W DE02X EA03

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水に溶解しないか又は水に僅かに溶解する基質をマイクロカ
    プセル化する方法であって、 ａ） マイクロカプセル化する前記基質の粒子を、膜形成性イオン性高分子、及
    び高いイオン強度を有する、安定した緩衝剤の水溶液又は高いイオン強度を有す
    る、安定した緩衝剤の水／有機溶媒溶液と混ぜ合わせること、 ｂ） 得られた混合物を相分離せしめる水−錯体化化合物を添加してコアセルベ
    ートを形成すること、 ｃ） 前記コアセルベートを前記基質上に沈着せしめて前記基質の周囲に高分子
    皮膜を作ること、 からなる前記方法。
  2. 【請求項２】 さらに前記高分子皮膜を前記基質上で凝固せしめる、請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記緩衝剤の溶液の前記イオン強度が少なくとも０．２であ
    る、請求項１又は請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記緩衝剤の溶液の前記イオン強度が少なくとも０．３であ
    る、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記緩衝剤の溶液の前記イオン強度が少なくとも０．４５で
    ある、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記陰イオン性高分子がセルロース誘導体である、前記請求
    項のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記陰イオン性高分子がフタル酸酢酸セルロースである、前
    記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記陰イオン性高分子がフタル酸ヒドロキシプロピルメチル
    セルロースである、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記離液塩が硫酸ナトリウムである、前記請求項のいずれか
    １項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記基質が約１ミクロン〜約５，０００ミクロンの平均粒
    子径を有する、医薬として活性な物質の粒子からなる、前記請求項のいずれか１
    項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記請求項のいずれか１項に記載する方法により得られる
    マイクロカプセル。
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