KR20010040457A - 안약 조성물 - Google Patents

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KR20010040457A
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ophthalmic composition
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aldose reductase
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KR1020007008301A
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류지 우에노
이찌에 가또
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우에노 류지
가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노
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Abstract

본 발명의 안약 조성물은 당뇨성 각막 장애의 치료 및(또는) 각막 감각 저하의 치료에 사용되며, 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함함을 특징으로 한다.
〈화학식 I〉
식 중,
A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
또한 본 발명의 안약 조성물은 비당뇨성 각막 장애의 치료, 안구 건조 증후군의 치료 및(또는) 눈물감소증의 치료에 사용되며 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 한다. 본 발명의 안약 조성물은 각막 장애, 각막 감각 저하, 안구 건조 증후군 및 눈물감소증 중에서 선택된 1종 이상의 질병의 치료에 효과적이다.

Description

안약 조성물{Ophthalmic Composition}
각막 장애는 각막 조직의 결함으로 인해 발병한다. 상피조직의 결함은 일반적으로 이물감, 안구 통증, 광공포증, 눈물 분비 등을 포함하는 주관적인 증후를 일으킨다. 각막 조직의 결함은 결함이 단지 상피조직에서만으로 제한될 때 상피탈락 또는 침식으로 불리며 결함이 바우먼 막으로부터 실질 조직으로까지 확장될 때는 각막 궤양이라 불린다.
각막 장애에 포함되는 다양한 가능 인자로는 당뇨병, 염증, 알러지, 미생물(바이러스, 세균, 진균 등) 등과 같은 병리학적 인자, 화학물질에 의한 세포독성, 산 또는 알칼리에 의한 가성 효과 등과 같은 화학적 인자 및 건조(안구 건조 증후군 등)와 같은 물리적 인자 및 이물(콘택트 렌즈 등), 화상 등으로 인한 외상이 포함된다. 벤잘코늄 클로라이드 및 클로로부탄올과 같은 점안제에 함유되는 방부제, 아미노글라이코사이드계 항생제, 비스테로이드성 소염제, IDU, 피마리신 등이 각막 상피조직을 손상시킨다는 것이 최근 보고되었다.
각막 장애의 감염 부위 및 정도에 따라 다양한 치료가 시도된다. 항생제 함유 연고의 점적에 더하여 압력 안구접착 치료, 치료용 소프트 콘택트 렌즈의 사용, 및 각막 표면에 구멍뚫기, 피브로넥틴, 하이알루론산 또는 고장성 물질의 점적이 보통 사용된다. 당뇨 합병증 치료의 관점에서, 알도오스 환원효소 억제제가 당뇨성 각막 장애의 치료에 효과적이라는 것이 보고되었다. 그러나 예를 들어 증후가 악화되어 각막상피조직이 각막실질조직으로부터 분리된 경우에는 현재 상기 기술한 어떤 치료법으로도 만족스러운 회복을 얻을 수 없다. 따라서, 바람직한 치료법은 상피조직이 분리되거나 결함이 있는 상당히 진행성의 각막 장애에도 효과가 있는 것이다.
각막은 체표면에서 가장 민감한 조직 중 하나이며, 감각 신경 말단이 각막 전체에 퍼져있다. 따라서 각막 감각이 정상일 때, 환자는 병리적 증상 또는 각막 장애로 인한 통증을 알아차릴 수 있다. 그러나 각막 감각이 저하되었을 때에는 주관적인 증후를 알아차릴 수 없으며 이는 각막 장애의 악화를 더욱 촉진한다.
각막 감각을 저하시키는 공지된 인자는 노화, 질병(각막 포진, 당뇨병 등), 콘택트 렌즈의 사용, 및 안과적 수술(백내장, 각막 이식, 망막 분리 수술 등)을 포함한다. 병리학적 증상 진행의 치료 뿐 아니라 예방을 위해, 환자의 주관적 증후를 정상화시킬 수 있는 치료 즉, 다양한 질병으로 인해 저하된 각막 감각을 개선시킬 수 있는 물질이 바람직하다.
최근 많은 관심의 중심이 되는 안과적 증후의 하나는 안구 건조 증후군이다. 안구 건조 증후군은 "각결막 장애의 유무에 상관없이 눈물의 양이 감소하거나 눈물의 조성이 비정상인 증상"으로 정의되며(야마다(N. Yamada) 등, Folia Ophthalmol. Jpn., 43, 1289-1293(1992)), 눈물부족증, 비정상눈물, 안 건조증, 쇼그렌 증후군, 건조성 각결막염, 스티븐스 존슨 증후군, 안구 천포창, 주변성 안검염, 당뇨병 등과 같은 질병에서 안구 건조 증후군이 나타난다. 안구 건조 증후군은 백내장 수술 후에 나타나거나 또는 알러지성 결막염 등에 수반하며, 안구 건조 증후군은 VDT(영상 표시 단말기) 작업의 증가 또는 공기 조절 실내의 건조한 공기로 인한 눈물 감소증에서 관찰된다.
안구 건조 증후군의 다양한 원인 중 일부는 확인되지 않은채 남아있다. 안구 건조 증후군은 단지 주관적인 증후를 회복시키기 위해 또는 안구 건조를 예방하기 위해 인공 눈물을 투여하여 결막낭 내에 존재하는 저류 눈물의 양을 증가시켜 치료한다. 눈물저하증의 개선을 포함하는 만족스러운 치료를 이루어낼 수 있는 물질의 제공이 바람직하다.
눈물의 분비는 기본 눈물 분비 및 반사 눈물 분비로 분류된다. 기본 눈물 분비는 주로 보조 눈물선(크라우제선, 볼프링선 등)으로부터 분비되는 것으로 생각되는, 정상적인 상황 하에서 눈꺼풀이 열린 채 눈물이 분비되는 것을 의미한다. 반면, 반사 눈물 분비는 각결막 표면, 비강 점막 등에 어떤 자극의 존재로 인하거나 또는 우울 및 기쁨과 같은 정신적 변화에 수반된 눈물 분비를 의미한다. 이는 주 눈물선으로부터 분비되는 것으로 생각된다. 따라서 감소된 기본 눈물 분비, 즉 정상적인 상황 하에서 눈꺼풀이 열린 채로의 눈물의 분비의 개선은 특히 안구 건조 증후군으로 미루어보아 중요하다.
본 발명은 안약 조성물, 특히 각막 장애의 치료, 각막 감수성 악화의 치료, 안구 건조 증후군의 치료, 눈물부족증의 치료를 위한 안약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 기술한 문제를 해결하려는 의도를 가지며 그 목적 중 하나는 각막 장애, 각막 감각 저하, 안구 건조 증후군 및 눈물감소증 중에 선택된 1종 이상의 질병의 치료에 효과적인 안약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 마침내 연구의 결과로서 하기 화학식 I의 화합물이 당뇨성 각막 장애 및 저하된 각막 감각을 탁월하게 개선시킨다는 것을 발견하였다.
식 중, A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고, X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
본 발명자들은 또한 상기 언급한 화학식 I의 화합물을 포함하는 알도오스 환원효소 억제능이 있는 화합물이 당뇨성 각막 장애 뿐 아니라 비당뇨성 각막 장애의 개선에도 탁월하며 안구 건조 증후군, 특히 감소된 기본 눈물 분비를 포함하는 눈물감소증의 개선에도 탁월하다는 것을 드디어 발견하였다. 따라서 이 화합물은 본 발명을 완성시킨다.
본 발명을 하기에서 상세히 설명한다.
(1) 활성 성분으로서 하기 화학식 I의 화합물(이하, 화합물이라 부름) 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 당뇨성 각막 장애의 치료 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 위한 안약 조성물.
〈화학식 I〉
식 중, A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고, X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
(2) 제 (1)항에 있어서, 상기 화학식 I의 A 및 B가 독립적으로 메틸렌이고, X가 Cl이며, Y가 Br이고, Z가 F 원자인 안약 조성물.
(3) 제 (1)항 또는 (2)항에 있어서, 당뇨성 각막 장애의 치료를 위해 사용되는 안약 조성물.
(4) 제 (1)항 또는 (2)항에 있어서, 각막 감각 저하의 치료에 사용되는 안약 조성물.
(5) 제 (1)항 내지 (4)항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 국소 투여를 위한 제제 형태인 안약 조성물.
(6) 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 비당뇨성 각막 장애의 치료를 위한 안약 조성물.
(7) 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 안구 건조 증후군의 치료를 위한 안약 조성물.
(8) 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 눈물감소증의 치료를 위한 안약 조성물.
(9) 제 (6)항 내지 (8)항 중 어느 한 항에 있어서, 알도오스 환원효소 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염인 안약 조성물.
〈화학식 I〉
식 중, A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고, X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
(10) 제 (9)항에 있어서, A 및 B가 독립적으로 메틸렌이고, X가 Cl이며, Y가 Br이고, Z가 F인 안약 조성물.
(11) 제 (6)항 내지 (10)항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 국소 투여를 위한 제제 형태인 안약 조성물.
(12) 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료 방법.
〈화학식 I〉
식 중, A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고, X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
(13) 비당뇨성 각막 장애의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 비당뇨성 각막 장애의 치료 방법.
(14) 안구 건조 증후군의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 안구 건조 증후군의 치료 방법.
(15) 눈물감소증의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 눈물감소증의 치료 방법.
(16) 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
〈화학식 I〉
식 중, A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고, X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
(17) 비당뇨성 각막 장애의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서의 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
(18) 안구 건조 증후군의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서의 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
(19) 눈물감소증의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서의 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
〈본 발명을 수행하기 위한 최선의 양태〉
본 명세서에서 화학식 I에서의 용어는 하기와 같이 정의한다:
A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이다. 본 명세서에서 사용되는 저급 알킬렌은 탄소원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 직쇄이거나 분지쇄인 알킬렌기를 의미하며, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌기 등이며 이중 메틸렌 및 에틸렌기가 바람직하다.
X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐(Cl, Br, F, I)이며, 특히 바람직하게는 X는 Cl이고, Y는 Br이며, Z는 F이다.
본 발명에서 화학식 I에서 A 및 B가 각각 메틸렌이고, X가 Cl이며, Y가 Br이고, Z가 F인 하기 화학식 II의 화합물, 즉 [3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-1-일]아세테이트가 특히 적합하다.
활성 성분으로서 본 발명에 포함되는 화합물 및 약리상 허용되는 그의 염은 예를 들어 일본 공개 특허 공보 (소) 제62-96476호(유럽 특허 공보 제 0218999호, 미국 특허 제 4,734,419호)에 기술된 방법 또는 이 방법을 기초로 한 방법으로 제조할 수 있는 공지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약리상 허용되는 염은 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄 등) 및 유기 염기(예: 에탄올아민과 같은 1급 아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 2급 아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등과 같은 3급 아민 등) 등과 같은 염기성 화합물의 염을 포함한다.
화합물 및 그의 약리상 허용되는 염은 인간, 황소/암소, 말, 개, 마우스 및 래트 등과 같은 포유동물에서의 당뇨성 각막 장애 증후의 진행을 예방, 치료, 회복/차단/회복하는데 유효하며 각막 감각 저하의 개선에 유효하고, 포유동물에서의 당뇨성 각막 장애의 치료 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 위한 제제를 포함함을 특징으로 하는 안약 조성물의 활성 성분이다.
본 발명은 또한 활성 성분이 알도오스 환원효소 억제제인 안약 조성물을 제공한다. 알도오스 환원효소를 억제할 수 있는 화합물이 비당뇨성 각막 장애 뿐 아니라 안구 건조 증후군, 특히 기본 눈물 분비의 감소를 포함하는 눈물감소증의 증후의 치료에 탁월하다는 사실은 새로운 발견이다.
본 발명에서 활성 성분으로서의 알도오스 환원효소 억제제는 알도오스 환원효소를 억제할 수만 있다면 특정되지 않으며, 구체적으로 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 II의 화합물에 의해, 그리고 또한 에팔레스타트, 포날레스타트, 톨레스타트, 소르비닐, 메토소르비닐, 이미레스타트, 2,3-디히드로-2,8-비스(1-메틸에틸)-3-티옥소-4H-1,4-벤족사진-4-아세트산(AD5467), 6-플루오로-2,3-디히드로-2',5'-디옥소-(2S-시스)-스피로[4H-1-벤조피란-4,4'-이미다졸리딘]-2-카르복사마이드(SNK-860), 8-클로로-2',3'-디히드로스피로[피롤리진-3,6'(5,H)-피롤로[1,2,3-데]-[1,4]벤족사진]2,5,5'-트리온(ADN138) 및 5-(3-에톡시-4-펜틸록시페닐)-2,4-티아졸리딘디온(CT-112) 등에 의해 예시된다. 특히 적합한 것은 화학식 I의 화합물이며, 특히는 화학식 II로 나타낸 화합물이다.
알도오스 환원효소 억제제는 인간, 황소/암소, 말, 개, 마우스 및 래트등과 같은 포유동물에서의 당뇨성 각막 장애 증후의 진행을 예방, 치료, 회복/차단/회복하는데 유효하며 기본 눈물 분비의 감소를 포함하는 눈물감소증의 개선에 유효하다. 이들은 비당뇨성 각막 장애의 치료, 안구 건조 증후군의 치료 및(또는) 눈물감소증의 치료를 위한 제제를 포함함을 특징으로 하는 포유동물을 위한 안약 조성물에서의 활성 성분이다.
상기에 기술한대로, 본 발명에서의 당뇨성 각막 장애는 당뇨로 인해 유래된 다양한 각막 장애, 보다 구체적으로는 당뇨로 인한 반점 표면 각막상피증, 당뇨로 인한 재발성 각막상피조직의 침식 및 당뇨로 인한 지연성 각막상피조직의 결함을 포함한다. 비당뇨성 각막 장애는 상기 기술한 대로 염증, 알러지, 미생물, 화학 물질, 산 또는 알칼리의 가성 효과, 건조, 이물질, 화상 등과 같은 비당뇨성 병리에 의해 발병한다. 본 발명에서 각막 감각 저하는 각막 감각이 노화, 각막 포진 및 당뇨병 등과 같은 질병, 콘택트 렌즈의 사용 및 안과적 수술(백내장 수술, 각막 이식, 망막 분리 수술 등)의 결과로 감소된 병리적 증상을 의미한다. 안구 건조 증후군에 수반되는 질병은 상기 기술된대로 눈물감소증, 비정상적 눈물, 안 건조증, 쇼그렌 증후군, 건조성 각결막염, 스티븐스 존슨 증후군, 안구 천포창, 주변성 안검 당뇨병 등을 포함하며, 안구 건조 증후군은 또한 백내장 수술 후에 나타나거나 또는 알러지성 결막염 등에 수반한다. 안구 건조 증후군은 VDT 작업의 증가 또는 공기 조절 실내의 건조한 공기로 인한 눈물 감소증에서 관찰된다. 눈물감소증은 비정상적 기본 눈물 분비를 포함하는 몇몇 이유로 인한 비정상적(감소 또는 중단) 눈물 분비를 의미한다.
이 안약 조성물을 사용한 치료는 진행의 예방, 치료, 회복/차단/회복 등을 포함하는 모든 조절을 포함한다. 각막 장애의 치료는 또한 진행된 증상의 불응성 각막 장애, 즉 진행된 침식 또는 분리에도 효과적이다.
본 발명의 안약 조성물은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있으나 안구 국소 투여를 위한 제제 형태의 사용은 특히 심혈관계의 다른 부위에 대한 영향을 피할 때 그리고 그의 실제 효과의 중요성을 참작할 때 등에 바람직하다.
점안제, 안 연고제, 분말제, 과립제, 정제, 캅셀제, 주사제 등을 포함하는 투여 형태중에서 점안제 및 안 연고제가 특히 적합하다. 이러한 투여 형태의 제제는 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
점안제에 사용되는 현탁액을 위한 수성 용액 및 희석제는 증류수, 생리식염수 등이며 현탁액을 위한 비수성 용액 및 희석제는 식물성유, 액상 파라핀, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, p-옥틸도데카놀 등이다.
또한, 필요한 점안제에는 다양한 첨가제가 함유될 수 있으며, 이들 첨가제는 완충제, 등장화제, 방부제, 농후화제, 안정화제, 항산화제, pH 조절제, 킬레이트제 등을 포함한다. 완충제는 pH를 일정하게, 예를 들어 5.0 내지 8.0으로 유지하기 위해 가하며, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 인산염 완충제, 아세테이트 완충제 등을 포함한다. 이러한 완충제는 완충 목적에 적합한 양, 즉 pH 값을 상기 기술한 범위 내로 일정하게 유지할 수 있는 양을 가한다.
등장화제는 글루코오스, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 당, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜, 염화나트륨, 소듐 시트레이트 등과 같은 염을 포함하는 눈물과 등장인 제제를 제조하기 위해 가한다. 이러한 등장화제는 점안제의 삼투압을 눈물의 삼투압과 동등하게 하는 양을 가한다. 사용되는 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 파라벤, 클로로부탄올 등이다. 상기에 지적한대로, 벤잘코늄 클로라이드, 클로로부탄올 등과 같은 일부 방부제는 각막을 개선하는 것으로 보고되어 있으나 이러한 방부제는 본 발명의 제제가 각막 장애를 개선시킬 수 있기 때문에 가할 수 있다.
사용가능한 농후화제는 글리세롤, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체 등이고, 안정화제는 아황산나트륨, 프로필렌 글리콜 등이고, 항산화제는 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트, 토코페롤, 티오황산나트륨 등이며, pH 조절제는 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 타르타르산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이고, 킬레이트제는 소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트 등이다.
점안제는 무균 조작으로 제조하거나 적합한 제조 단계에서 멸균을 한다.
안 연고제는 활성 성분을 안 연고제 제조에 보통 사용하는 기제에 혼합하여 통상의 제약 제제 조성 방법에 의해 무균적으로 제조할 수 있다. 안 연고제의 기제는 예를 들어 바셀린, 젤렌 50, 플라스티베이스, 마크로골 등이고 친수성을 높이기 위해 계면활성제를 가할 수 있다. 예를 들어 방부제와 같은 상기에 기술한 첨가제는 필요한 경우 안 연고제에 함유시킬 수 있다.
또한 본 발명의 성분과 상이한 약리 활성을 가진 성분은 본 발명의 목적에 적합한 경우 필요하면 본 발명의 제약 제제에 가할 수 있다.
본 발명의 활성 성분의 투여량 및 투여 횟수는 치료하는 질병의 증후, 환자의 연령 및 체중, 투여 형태, 치료 기간, 원하는 치료 효과 등에 따라 다양하다. 일반적으로 국소 안약 투여에 있어서, 성인에게 만족스런 효과를 나타내기 위해서는 점안제의 경우 본 발명의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 알도오스 환원효소 억제제는 제제 중에 0.001 내지 10.0w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0w/v%를 함유하며, 하루에 수회, 바람직하게는 1 내지 6회로 하여, 눈에 1회당 수적씩, 바람직하게는 1 내지 4적씩 투여할 수 있으며, 안 연고의 경우 제제 중에 0.001 내지 10.0w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1.0w/v%를 함유하며, 하루에 눈에 수회, 1 내지 6회로 하여 투여할 수 있다.
본 발명에서 1개의 활성 성분을 단독으로 또는 활성 성분 2종 이상의 조합으로 제제에 함유할 수 있다. 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 제제에서 각각의 성분의 양은 각 성분의 회복 효과 및 안전성에 따라 적절히 정할 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 자세히 설명되나 본 발명이 이 실시예에 의해 제한되는 것은 결코 아니다.
〈실험예 1: 알록산으로 유도한 당뇨병 토끼에 있어서 각막상피조직의 분리로 인한 상처를 치료하는 과정에 대한 영향〉
1) 시험 동물 및 당뇨병 유도 과정
80mg/kg의 알록산 일수화물(로트 번호 DLJ5619, 분자량 160.09: 와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리즈사(Wako Pure Chemical Industries, LTD))을 생리식염수 2㎖에 용해하고 용액을 수컷 일본 알비노 토끼[Std: JW/CSK](생후 11주)에 1회 정맥 투여하여 당뇨병을 유도하였다.
알록산 일수화물을 투여한 후 매주 혈당을 측정하였다. 혈당의 평균은 1주만에 투여전 142.2±4.7mg/㎗(평균±표준 편차: 본 명세서에서 이하 동일하게 적용됨)로부터 522.5±13.7mg/㎗까지 증가하였으며, 이 상승된 수치가 이후 지속되었다. 알록산 유도 당뇨병의 시험 동물을 실험에 사용하였다.
2) 각막상피조직의 분리
넴부탈 마취 하에서 지름이 7.0mm이고 n-헵타놀 7㎕를 투과시킨 원형 여과지(도요사(TOYO) 번호 2)를 각막 중앙부분의 표면에 1분간 접촉시키고 여과지를 각막으로부터 제거하여 각막상피조직을 분리시켰다. 이후 분리로 인한 상처의 표면을 생리식염수로 철저히 세척하였다.
3) 각막상피조직 분리 상처 면적의 측정
각막을 플루오레신으로 염색하고 황색 필터(코닥 우라튼(Kodak WRATTEN), 번호 12)을 부착하고 플래쉬 전면에 청색 필터(코닥 우라튼(Kodak WRATTEN), 번호 47))을 부착한 메디칼 니코어 렌즈(Medical Nikkor Lens)로 앞쪽 안구 부분의 사진을 찍었다. 같은 정도로 확대한 투사 사진 상에서, 염색된 면적을 면적계로 측정하였다. 이 면적을 각막상피조직 분리로 인한 상처 면적으로 간주하였다(회복되지 않은 부위).
시험 물질은 각막상피조직 분리 후 4시간마다 점적하였다(첫 점적은 각막상피조직 분리 상처를 만든 직후이다).
각막상피조직 분리 12시간 후, 상처 면적을 측정하였다. 이후 각막상피조직 분리 후 바로 측정한 상처 면적을 100으로 하여 상대값을 계산하였다. 이 상대값은 회복 정도를 평가하는데 사용하였다.
4) 투여 방법
본 발명의 활성 성분인 화학식 II의 화합물, 즉 [3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-1-일]아세테이트를 0.1% 점안제의 제조에 사용하였고 시험 물질로 이 점안제를 사용하였다. 비히클 대조물은 활성 성분만을 제거한 점안제의 비히클이었다.
각막상피조직 분리 직후 4시간 마다, 시험 물질을 토끼의 한쪽 눈에만 30㎕/눈의 용량으로 피펫맨을 사용하여 점적하였으며 비히클 대조물은 반대편 눈에 30㎕/눈으로 점적하였다.
5) 통계 분석
시험물질을 점적한 눈과 비히클 대조 물질을 점적한 눈의 회복되지 않은 상처 면적을 스튜던트 티 테스트로 비교하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
각막상피조직 분리 12시간 후 각막상피조직 분리 상처의 상대 면적 n
시험군 89.0±2.7* 5
대조군 96.5±2.0 10
*: p〈0.05
유의 수준이 5% 미만이기 때문에 차이가 유의 수준인 것으로 판단하였다.
〈실험예 2: 보통 토끼에서의 각막상피조직 분리로 인한 상처의 회복 과정에 대한 영향〉
실험예 1에서 알록산 유도 당뇨병을 가진 토끼에 대한 영향을 조사한 반면 이 실시예에서는 일반(비당뇨병) 토끼에 대한 영향을 조사하였다.
1) 시험 동물
생후 10주의 수컷 뉴질랜드 흰토끼(실험 시작시의 평균 체중 2.07±0.11kg)를 7일간 적응시키고 시험 동물의 설사 및 체중 등과 같은 일반적 징후를 검사하였으며 또한 안구의 앞쪽 부분을 관찰하였다. 정상적인 시험 동물만을 실험에 사용하였다.
2) 각막상피조직의 분리
각막상피조직 분리 상처는 실험예 1에서 기술된 대로 만들었다.
3) 각막상피조직 분리 상처 면적의 측정
시험 물질은 각막상피조직 분리 후 4시간마다 점적하였다(첫 점적은 각막상피조직 분리 상처를 만든 직후이다).
각막상피조직 분리 12시간 후, 상처 면적을 측정하였다. 이후 각막상피조직 분리 후 바로 측정한 상처 면적을 100으로 하여 상대값을 계산하였으며 이 상대값은 회복 정도를 평가하는데 사용하였다. 각막상피조직 상처부위를 실험 실시예 1에서 기술한 것과 같이 측정하였다.
4) 투여 방법
알도오스 환원효소 억제 효과를 지니는 본 발명의 활성 성분인 [3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-1-일]아세테이트를 0.2% 점안제의 제조에 사용하였고, 시험 물질로 이 점안제를 사용하였다. 비히클 대조물은 단순히 활성 성분을 제외한 점안제의 비히클이었다.
각막상피조직 분리 직후로부터 4시간 마다, 시험 물질을 토끼의 한쪽 눈에만 30㎕/눈의 용량으로 피펫맨을 사용하여 점적하였으며 비히클 대조물은 반대편 눈에 30㎕/눈으로 점적하였다.
5) 통계 분석
시험물질로 치료한 눈과 비히클 대조 물질로 치료한 눈의 회복되지 않은 상처 면적을 스튜던트 티 테스트로 비교하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
각막상피조직 분리 12시간 후 각막상피조직 분리 상처의 상대 면적 n
시험군 89.8±2.0** 6
대조군 88.8±1.0 6
**: p〈0.01
유의 수준이 1% 미만이기 때문에 차이가 유의 수준인 것으로 판단하였다.
〈실험예 3: 알록산으로 유도한 당뇨병 토끼에 있어서 각막 감각의 저하 및 눈물 감소증에 대한 영향〉
1) 시험 동물 및 당뇨병 유도 과정
80mg/kg의 알록산 일수화물(로트 번호 DLJ5619, 분자량 160.09: 와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리즈사(Wako Pure Chemical Industries, LTD)을 생리식염수 2㎖에 용해하고 용액을 수컷 일본 알비노 토끼[Std: JW/CSK](생후 11주)에 1회 정맥 투여하여 당뇨병을 유도하였다.
알록산 일수화물을 투여한 후 매주 한번 4회 혈당을 측정하였다. 이 실험에서 사용된 당뇨병 시험동물의 혈당의 평균은 항상 300mg/㎗ 이상이었다.
2) 투여 방법
알도오스 환원효소 억제 효과를 지닌 본 발명의 활성 성분인 [3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-1-일]아세테이트를 0.3% 점안제의 제조에 사용하였고 시험 물질로 이 점안제를 사용하였다. 비히클 대조물은 단순히 활성 성분을 제외한 점안제의 비히클이었다.
알록산을 정맥 투여할 때 약물은 양쪽 눈 모두 30㎕/눈으로 하루 4회씩 연속 4주 이상 점적하였다. 시험물질군 및 비히클 대조군의 각 8마리 시험동물의 16개의 눈으로 하기의 각막 감각 시험 및 눈물 분비 시험을 하였다.
3) 각막 감각 시험
시험 당일 제2 점적 1시간 후, 각 시험 동물을 스테인리스 스틸 고정판(시바타 글래스 웍스(Shibata Glass Works))에 고정시켰다. 각막의 가장 민감한 부분인 중앙 부분을 코켓-본넷형 감각측정기(한다야사(Handaya Co., Ltd.)의 30mm의 나일론실(도레이 나일론 모노필라멘트(Toray Nylon Monofilament), 유형 100, 번호 0.6, 직경:0.027mm, 단면적 s: 0.0129)을 직각으로 적용하여 나일론 실이 단지 약간 구부러질 정도(압력: 5.19g/mm2, 한다야로 측정)의 압력으로 10회 빠르게 연속적으로 자극하였으며, 반사적으로 깜박이는 횟수를 각막 감각값으로 간주하였다. 알록산 투여 전, 투여 2주 후 및 4주 후에 시험하였다.
4) 눈물 분비 시험(시르머 테스트(Schirmer's test))
시험 당일 제2 점적 1시간 후에, 각 시험 동물을 스테인리스 스틸 고정판에 고정하고 시르머 시험지(쇼와 야꾸힌 가꼬사(Showa Yakuhin Kako, Co., Ltd.), 로트 번호 70080)의 가장자리를 귀쪽 아랫 눈꺼풀의 ⅓을 덮도록 결막낭에 삽입하였다. 1분 후에 시험지를 제거하고 시험지상의 눈금으로부터 습윤된 부분의 길이를 읽었다. 각군에서 알록산 투여 전, 투여 4주 후에 시험하였다.
5) 통계적 분석
두 시험 모두에서, 시험 물질군 및 비히클 대조군은 윌리암스 테스트로 비교하였다.
각막 감각 시험의 결과를 하기 표 3에 나타내었고 눈물 분비 시험의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
각막 감각값(횟수) n
알록산 투여전 투여 2주 후 투여 4주후
시험군 5.6±0.3 5.3±0.7** 5.1±0.6** 16
대조군 5.3±0.5 3.5±0.5 2.6±0.4 16
**p〈0.01
눈물 분비(mm; 시르머 테스트) n
알록산 투여전 투여 4주후
시험군 8.3±0.6 7.1±0.4** 16
대조군 8.2±0.4 4.8±0.4 16
**p〈0.01
두 표에서 모두, 유의 수준이 1% 미만이므로 차이는 유의 수준인 것으로 판단하였다.
〈실험예 4: 삼차 신경 제거에 의해 유도한 안구 건조 증후군 토끼의 기본 눈물 분비 감소 및 각막상피조직 장애에 대한 영향〉
1) 시험 동물
20마리의 수컷 일본 알비노 토끼[Std:JW/CSK]를 사용하였다.
2) 삼차 신경의 제거
a) 작업 과정
마취 후 머리털을 제거한 토끼에게 우레탄(알드리치사(Aldrich), 로트 번호 069110Q)을 1g/kg의 양으로 복강내 투여하였다.
면도된 부위를 소독한 후, 피부의 중심선을 이마뼈로부터 귀뿌리까지 절개하고 골막 및 측두뼈와 턱관절 주의의 근육 조직을 분리하였다. 분리 후, 두정부 중앙으로부터 측두 부위까지 수술 현미경(코난 카메라 알 앤드 아이사(Konan Camera R ＆ I Inc.), PMO-50) 하에서 뼈 드릴(우라와 고교사(Urawa Kogyo Co., Ltd.), Minitor. C-130)을 사용하여 뼈에 2×1.5cm의 구멍을 만들었다. 이후 두개골로부터 경질막을 분리하고 면화솜을 측두뼈 및 경질막 사이에 삽입해 넣었다. 두개 기저부까지 분리한 후, 두개강의 측두뼈의 추체 부위의 중앙 경계까지 더 분리하여 추체 부위의 삼차 신경을 찾았다. 이후 반월형 신경절의 비측 상의 약 1 내지 2mm의 경질막을 절개하였다. 절개 후, 2개의 신경 섬유속 분지, 즉 삼차 신경의 제1분지(안 신경) 및 제2 분지(상악 신경)을 옆으로 밀고 공각막 가위로 절단했다. 절단 직후 같은 쪽 눈의 축동을 확인한 후 삽입했던 면화솜을 제거하고 머리 피부를 봉합사로 봉합하였다. 작업 후에 항생제(마이실린 졸(Mycillin Sol, 등록상표명), 메이지사(Meiji))를 0.1㎖/kg의 양으로 근육내 투여하였다.
삼차 신경 제거는 좌안쪽에서만 하였으며 우안쪽의 삼차 신경 제거 또는 가장 수술은 하지 않았다.
b) 적응 기간
삼차 신경을 제거한 후 2주의 적응 기간을 두었다.
이 기간에 기본 눈물 감소 및 각막상피조직의 장애를 보이는 시험 동물만 실험에 사용하였다.
3) 투여 방법
알도오스 환원효소 억제 효과를 지닌 본 발명의 활성 성분인 [3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-1-일]아세테이트를 0.03%, 0.1%, 0.3% 점안제의 제조에 사용하였고, 시험 물질로 이 점안제를 사용하였다. 비히클 대조물은 단순히 활성 성분을 제외한 점안제의 비히클이었다.
삼차 신경을 제거한 지 약 2주 후부터 상기 언급한 약물 중 하나를 30㎕/눈으로 하루 4회씩 연속 2주 동안 점적하였다. 시험물질군 및 비히클 대조군의 각 5개의 눈으로 하기의 기본 눈물 분비 시험 및 각막상피조직 장애 시험을 하였다.
4) 시험
a) 기본 눈물 분비
약물을 점적하기 전(0주), 약물 점적 1주 후 및 2주 후에, 시험 당일 제2 점적 1 시간 후 기본 눈물 분비를 측정하였다.
각결막을 4% 리도카인(4% 안과용 크실로카인(Xylocaine, 등록상표명), 후지사와 파마슈티칼사(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.))을 점적하여 마취시키고 점안제 및 눈꺼풀 주위의 눈물을 약 5분 후에 닦아냈다. 코쳇-본넷형 감각측정기로 각결막 감각의 상실이 확인되었을 때, 시르머 시험지의 가장자리를 5분간 결막낭에 갑입하고 습윤된 부분의 길이를 시험지상의 눈금으로부터 읽었다.
기본 눈물 분비는 결막낭에 보유되는 것으로 여겨지는 눈물의 용적이 배제되도록, 시르머 테스트의 5분값으로부터 최초 1분값을 빼서 얻은 4분값으로부터 분당 평균값을 계산하여 나타내었다.
b) 각막상피조직의 장애
약물을 점적하기 전(0주), 약물 점적 1주 후 및 2주 후에, 시험 당일 제1 점적 1시간 후에 장애를 평가하였다.
각 시험동물을 스테인리스 스틸 고정기에 놓고 1% 로즈 벤갈 및 1% 플루오레신의 혼합물 50㎕를 점적하였으며 하기 표 5에 나타낸 점수 체계에 따라 장애의 정도를 평가하기 위해 각결막 상피조직을 확실히 염색하였다.
점수 각결막의 염색 면적
0 없음
0.5 약하게 염색된 부분
1 ¼미만
2 ¼이상 및 ½미만
3 ½ 이상 및 ¾미만
4 ¾이상
5) 결과
기본 눈물 분비 검사 및 각결막상피조직 장애의 시험 결과를 각각 하기 표 6 및 표 7에 나타내었다. 통계 분석의 결과도 역시 이들 하기 표에 나타내었다.
#p〈0.05 ##p〈0.01: 각군에서 점적전 값과의 비교(스튜던트 티-테스트)
*p〈0.05, **p〈0.01: 수술 전값과의 비교(스튜던트 티-테스트)
[*]p〈0.05 [**]p〈0.01: 수술 전값과의 비교(아스핀-웰치 테스트)
+p〈0.05 ++p〈0.01: 대조군의 상응하는 시점에서의 값과의 비교(던넷 테스트)
#p〈0.05 ##p〈0.01: 각군에서 점적전 값과의 비교(스튜던트 티-테스트)
[#]p〈0.05, [##]p〈0.01: 점적 전값과의 비교(아스핀-웰치 테스트)
[*]p〈0.05 [**]p〈0.01: 수술 전값과의 비교(아스핀-웰치 테스트)
+p〈0.05 ++p〈0.01: 대조군의 상응하는 시점에서의 값과의 비교(던넷 테스트)
본 발명의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 활성 성분으로 포함함을 특징으로 하는 본 발명의 안약 조성물은 당뇨성 각막 장애, 특히 중증의 당뇨성 각막 장애의 증후 등의 예방, 치료, 회복(예: 각막상피조직 분리로 인한 상처의 회복)에 효과적이며 또한 각막 감각 저하의 개선에도 효과적이다. 따라서, 본 발명의 안약 조성물은 당뇨성 각막 장애의 치료 및 각막 감각 저하의 치료에 유용함을 시사한다.
화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 또는 알도오스 환원효소 억제제를 활성 성분으로 포함함을 특징으로 하는 본 발명의 안약 조성물은 비당뇨성 각막 장애의 증후 등의 예방, 치료, 회복(예: 각막상피조직 분리로 인한 상처의 회복)에 효과적이며 안구 건조 증후군의 증후 치료(예: 기본 눈물 분비 감소를 포함하는 눈물감소증의 개선)에 효과적이다. 따라서, 이들은 비당뇨성 각막 장애의 치료, 안구 건조 증후군의 치료 및 눈물감소증의 치료에 유용함을 시사한다.

Claims (19)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 당뇨성 각막 장애의 치료 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 위한 안약 조성물.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
  2. 제 1항에 있어서, A 및 B가 독립적으로 메틸렌이고, X가 Cl이며, Y가 Br이고, Z가 F인 안약 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 당뇨성 각막 장애의 치료에 사용되는 안약 조성물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, 각막 감각 저하의 치료에 사용되는 안약 조성물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 국소 투여용 제제 형태의 안약 조성물.
  6. 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 비당뇨성 각막 장애의 치료를 위한 안약 조성물.
  7. 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 안구 건조 증후군의 치료를 위한 안약 조성물.
  8. 활성 성분으로서 알도오스 환원효소 억제제를 포함함을 특징으로 하는 눈물감소증의 치료를 위한 안약 조성물.
  9. 제 6항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알도오스 환원효소 억제제가 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염인 안약 조성물.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
  10. 제 9항에 있어서, A 및 B가 독립적으로 메틸렌이고, X가 Cl이며, Y가 Br이고, Z가 F인 안약 조성물.
  11. 제 6항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 국소 투여용 제제 형태의 안약 조성물.
  12. 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
  13. 비당뇨성 각막 장애의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 비당뇨성 각막 장애의 치료 방법.
  14. 안구 건조 증후군의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 안구 건조 증후군의 치료 방법.
  15. 눈물감소증의 치료를 요하는 환자에게 유효량의 알도오스 환원효소 억제제를 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 눈물감소증의 치료 방법.
  16. 당뇨성 각막 장애 및(또는) 각막 감각 저하의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
    〈화학식 I〉
    식 중,
    A 및 B는 독립적으로 저급 알킬렌이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 할로겐이다.
  17. 비당뇨성 각막 장애의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
  18. 안구 건조 증후군의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
  19. 눈물감소증의 치료를 위한 안약 조성물의 제조에 있어서 알도오스 환원효소 억제제의 용도.
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