JPH11279062A - 眼科用剤 - Google Patents
眼科用剤Info
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- JPH11279062A JPH11279062A JP2299699A JP2299699A JPH11279062A JP H11279062 A JPH11279062 A JP H11279062A JP 2299699 A JP2299699 A JP 2299699A JP 2299699 A JP2299699 A JP 2299699A JP H11279062 A JPH11279062 A JP H11279062A
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Abstract
び涙液分泌障害から選ばれる少なくとも1つの疾病に対
して有効な眼科用剤を提供する。 【解決手段】 一般式(I) 【化1】 (式中、A及びBは、各々低級アルキレン基、X,Y及
びZは、各々ハロゲンを意味する)で表される化合物ま
たはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする糖尿
病性角膜障害処置剤および/または角膜知覚障害処置剤
である眼科用剤である。
Description
膜障害処置剤、角膜知覚障害処置剤、ドライアイ処置剤
および涙液分泌障害処置剤に関する。
とによって引き起こされるが、上皮に欠損があると、一
般に異物感、眼痛、羞明、流涙等の自覚症状を呈する。
角膜組織の欠損が上皮に留まれば上皮剥離またはびらん
と呼ばれ、ボーマン氏膜から実質に及べば角膜潰瘍と呼
ばれる。
られるが、例えば、糖尿病・炎症・アレルギーあるいは
微生物(ウイルス、細菌、真菌等)等の疾患的要因、薬
物の細胞毒性・酸やアルカリによる腐蝕等に基づく化学
的要因や、乾燥(ドライアイ等)・異物(コンタクトレ
ンズ等)による外傷・熱傷等に基づく物理的要因等が挙
げられる。特に、近年塩化ベンザルコニウム、クロロブ
タノール等の、点眼剤に含まれる防腐剤やアミノグリコ
シド系抗生物質、非ステロイド系消炎剤、IDU、ピマ
リシン等が角膜上皮に障害を与えることが報告されてい
る。
発症部位や悪化状況に応じて種々の治療方法が試みられ
ているが、抗生剤眼軟膏点入+圧迫眼帯、治療用ソフト
コンタクトレンズの使用や角膜表層穿刺といった物理的
な処置の他、フィブロネクチン、ヒアルロン酸や高浸透
圧剤の点眼が行われている。また、糖尿病性合併症治療
といった観点から、糖尿病性の角膜障害に対するアルド
ースリダクターゼ阻害剤の有効性が報告されている。し
かしながら、例えば角膜上皮が角膜実質から剥離してし
まうまで症状が悪化した場合など、上述の処置では十分
な回復は得られないのが現状であり、上皮が剥離、欠損
した状態にあるような、かなり進行した角膜障害に対し
ても効果的な治療剤が望まれている。
つで、知覚神経終末が角膜全体に分布している。従っ
て、角膜知覚が正常であれば、上述のように、角膜に病
気や障害が生じた場合に、患者は痛み等を自覚すること
が可能であるが、角膜知覚が低下した状態では、自覚症
状があらわれず、角膜障害をさらに助長することとな
る。
齢、疾患(角膜へルペス、糖尿病等)、コンタクトレン
ズの装用、眼科手術(白内障手術、角膜移植、網膜剥離
手術等)が知られている。治療のみならず、病状の進行
の予防的処置という観点から鑑みても、患者の自覚症状
の正常化を図る治療方法、すなわち、各種疾患に伴う角
膜知覚の低下を改善する薬剤が待望される。
つにドライアイがある。ドライアイとは「涙液の量の低
下又は質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問
わない」と定義されており(Yamada, N., et al., 眼
紀,43, 1289-1293(1992) )、涙液減少症、欠涙症、眼
乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティー
ブンス−ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、
糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後やア
レルギー性結膜炎等に伴われるドライアイ、さらにはV
DT(Visual display terminal )作業の増加、冷暖房
による部屋の乾燥等による涙液減少疾患等において観察
されるドライアイ等が挙げられる。
様々であるが、その治療には、人工涙液の投与により結
膜嚢内貯留涙液量の増加をはかり、患者の自覚症状の緩
和を図る方法や乾燥から眼を守る方法等が行われている
にすぎず、涙液分泌低下の改善といった抜本的な治療を
成し得る薬剤の提供が望まれている。
泌に分けられる。涙液基礎分泌とは、開瞼時の通常状態
における涙液の分泌で、主に副涙腺(Krause腺、Wolfri
ng腺など)由来と考えられている。一方、涙液反射分泌
とは、角結膜表面、鼻粘膜などに何らかの刺激が加わっ
た場合や悲しみ・喜びなどの精神的変化に伴う分泌で、
主涙腺由来と考えられている。従って、ドライアイの症
状を考慮すると、開瞼時の通常状態における涙液の分泌
である涙液基礎分泌低下の改善が特に重要となる。
を解決しようとするものであり、その目的は、角膜障
害、角膜知覚障害、ドライアイ、および涙夜分泌障害か
ら選ばれる少なくとも1つの疾病に対して有効な眼科用
剤を提供することにある。
発明の眼科用剤とは、一般式(I)
基、X,Y及びZは、各々ハロゲンを意味する)で表さ
れる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成
分とする糖尿病性角膜障害処置剤および/または角膜知
覚障害処置剤であるところに要旨を有する。従って、本
発明の眼科用剤は、糖尿病性角膜障害処置剤としても有
用であり、また角膜知覚障害処置剤としても有用であ
る。
レン基、Xが塩素、Yが臭素、Zがフッ素であるもの;
眼局所投与用製剤の形態で用いられるものは、いずれも
本発明の好ましい態様である。
用剤は、アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成分とす
る糖尿病性以外の角膜障害の処置剤,アルドースリダク
ターゼ阻害剤を有効成分とするドライアイ処置剤,アル
ドースリダクターゼ阻害剤を有効成分とする涙液分泌障
害処置剤であるところに要旨を有するものである。
は一般式(I)
基、X,Y及びZは、各々ハロゲンを意味する)で表さ
れる化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であるこ
とが好ましく、更に上記式(I)中、A及びBはメチレ
ン基、Xは塩素、Yは臭素、Zはフッ素であることがよ
り好ましい。上記眼科用剤は、眼局所投与用製剤の形態
で用いられることが好ましい。
く鋭意検討した結果、上記一般式(I)で表される化合
物が、糖尿病性角膜障害および角膜知覚障害の改善に優
れた作用を有することを見出し、本発明を完成した。
を含むアルドースリダクターゼ阻害作用を有する化合物
は、糖尿病性角膜障害のみならず糖尿病性以外の角膜障
害に対しても優れた改善効果を有すること;更には、ド
ライアイ症状、特に涙液基礎分泌を含む涙液分泌障害に
対して優れた改善効果を有することを見出し、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りであ
る。
(以下、本化合物ともいう)またはその薬理学的に許容
し得る塩を有効成分とする糖尿病性角膜障害処置剤およ
び/または角膜知覚障害処置剤である眼科用剤。
レン基、Xは塩素、Yは臭素、Zはフッ素を各々示す上
記(1)記載の眼科用剤。
(1)または(2)記載の眼科用剤。
(1)または(2)記載の眼科用剤。
(1)〜(4)のいずれかに記載の眼科用剤。
効成分とする糖尿病性以外の角膜障害の処置剤である眼
科用剤。
効成分とするドライアイ処置剤である眼科用剤。
効成分とする涙液分泌障害処置剤である眼科用剤。
記一般式(I)(式中、AおよびBは、各々低級アルキ
レン基、X,Y及びZは、各々ハロゲンを意味する)で
表される化合物またはその薬理学的に許容し得る塩であ
る上記(6)〜(8)のいずれかに記載の眼科用剤。
チレン基、Xは塩素、Yは臭素、Zはフッ素を各々示す
上記(9)記載の眼科用剤。
記(6)〜(10)のいずれかに記載の眼科用剤。
の定義は次の通りである。AおよびBは各々低級アルキ
レン基を意味する。ここで低級アルキレン基とは、炭素
数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を意味
し、好ましい炭素数は1〜4である。具体的にはメチレ
ン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等が
挙げられ、特にメチレン基、エチレン基が好ましい。
臭素、フッ素、ヨウ素)を意味し、特に、Xが塩素、Y
が臭素、Zがフッ素であることが好ましい。
いてAおよびBがメチレン基、Xが塩素、Yが臭素、Z
がフッ素である、式(II)
モ−2−フルオロベンジル)−7−クロロ−2,4−ジ
オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1
−イル]酢酸が特に好適である。
物およびその薬理学的に許容される塩は、公知の化合物
であり、例えば、特開昭62−96476号公報に記載
の方法またはこれに準じる方法で製造することができ
る。
は、例えば無機塩基(例えばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム
等)、有機塩基(例えばエタノールアミン等の第一級ア
ミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロ
へキシルアミン、N,N' −ジベンジルエチレンジアミ
ン等の第二級アミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の
第三級アミン等)等の塩基性物質との塩が挙げられる。
塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット
等の哺乳動物に対し、糖尿病性角膜障害に対する発症予
防効果、治癒効果、症状の軽減・減退・進行の停止等の
作用ならびに角膜知覚障害に対する改善作用を有し、哺
乳動物に対する糖尿病性角膜障害処置剤および/または
角膜知覚障害処置剤である眼科用剤の有効成分である。
害剤を有効成分とする眼科用剤を提供するものである。
アルドースリダクターゼ阻害作用を有する化合物が糖尿
病性以外の角膜障害ならびにドライアイ症状、特に涙液
基礎分泌を含む涙液分泌障害に対しても優れた改善作用
を有することは新たな知見である。
アルドースリダクターゼ阻害剤としては、アルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有するものであれば特に限定され
ず、具体的には、一般式(I)で表される化合物、特に
式(II)で示される化合物の他、epalresta
t、ponalrestat、tolrestat、s
orbinil、methosorbinil、imi
restatや2,3−ジヒドロ−2,8−ビス(1−
メチルエチル)−3−チオキソ−4H−1,4−ベンゾ
キサジン−4−酢酸(AD5467)、6−フルオロ−
2,3−ジヒドロ−2' ,5' −ジオキソ−(2S−シ
ス)−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4' −イ
ミダゾリジン]−2−カルボキシアミド(SNK−86
0)、8−クロロ−2' 3' −ジヒドロスピロ[ピロリ
ジン−3,6' (5,H)−ピロロ[1,2,3−デ]
−[1,4]ベンゾキサジン]2,5,5' −トリオン
(ADN138)および5−(3−エトキシ−4−ペン
チルオキシフェニル)−2,4−チアゾリジンジオン
(CT−112)等が例示される。特に好適には一般式
(I)で表される化合物、就中式(II)で表される化合
物が含められる。
はじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物
に対し糖尿病性以外の角膜障害に対する発症予防効果、
治癒効果、症状の軽減・減退・進行の停止等の作用なら
びにドライアイ症状に対する治癒効果、特に涙液基礎分
泌を含む涙液分泌障害に対する改善作用を有し、哺乳動
物に対する糖尿病性以外の角膜障害の処置剤、ドライア
イ処置剤および/または涙液分泌障害処置剤である眼科
用剤の有効成分である。
上述の如く、糖尿病を起因とする各種の角膜障害を意味
し、具体的には、糖尿病性の点状表層角膜上皮症、糖尿
病性の再発性角膜上皮びらん、糖尿病性の遷延性角膜上
皮欠損等が挙げられる。糖尿病性以外の角膜障害とは上
述の如く、糖尿病以外の原因により引き起こされる角膜
障害であって、その原因は炎症、アレルギー、微生物、
薬物、酸やアルカリによる腐蝕、乾燥、異物、熱傷等種
々である。本発明において、角膜知覚障害とは、加齢、
角膜へルペスや糖尿病等の疾患、コンタクトレンズの装
用、眼科手術(白内障手術、角膜移植、網膜剥離手術
等)等が原因となって角膜知覚が低下した状態をいう。
さらに、ドライアイが認められる疾患としては上述の如
く、涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候
群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候
群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障
術後やアレルギー性結膜炎等が挙げられる。さらにはV
DTや冷暖房による部屋の乾燥等によっても涙液減少症
等のドライアイが観察される。涙液分泌障害とは、何ら
かの原因により引き起こされる涙液分泌の異常(低下あ
るいは停止)を意味し、特に涙液基礎分泌の異常が挙げ
られる。
防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あら
ゆる管理が含まれる。特に本発明の角膜障害改善作用
は、病状の進行した、即ちびらんや剥離が進んだ難治性
の角膜障害にも有効であることが特徴である。
的に投与することができるが、他の循環系への影響、効
果の発現の有意性等を考慮して、眼局所投与用の形態で
用いることが特に好ましい。
剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が挙げ
られ、特に点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが好適で
ある。かかる製剤は、常套手段に従って調製することが
できる。
溶液剤または懸濁剤用希釈剤としては、蒸留水、生理食
塩水等が挙げられる。また、非水性の溶液剤または懸濁
剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物
油、プロピレングリコール、p−オクチルドデカノール
等が挙げられる。
る緩衝剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、安定化剤、抗酸
化剤、pH調整剤、キレート剤等の各種の添加剤を適宜
配合することができる。このうち緩衝剤は、pHを例え
ば5.0〜8.0程度に一定に保持することを目的とし
て添加され、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、酒石
酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液等が用いら
れる。これらの緩衝剤の添加量は、当該緩衝剤の添加目
的、即ち、pHを例えば上記の範囲で一定に保持し得る
範囲で添加される。
とを目的として添加され、ブドウ糖、マンニトール、ソ
ルビトール等の糖類;グリセリン、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール等の多価アルコール類;塩
化ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の塩類等が挙げら
れる。これら等張化剤の添加量は、点眼剤の浸透圧が涙
液と同じになる量で添加される。更に上記保存剤として
は塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノー
ル等が用いられる。前述の様に従来点眼剤に含められて
きた保存剤の中には、塩化ベンザルコニウムやクロロブ
タノール等、角膜に障害を与えることが報告されている
ものも一部あるが、本発明は角膜障害改善作用を有する
ものであるので、この様な保存剤の添加も可能である。
ルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー
等が;上記安定化剤としては亜硫酸ナトリウム、プロピ
レングリコール等が;上記抗酸化剤としてはアスコルビ
ン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、チ
オ硫酸ナトリウム等が;上記pH調整剤としては、塩
酸、クエン酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等が;上記キレート剤としてはエデト酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
か、あるいは適当な段階で滅菌処理を施すことにより行
われる。
基剤中に有効成分を混和し、常法に従って製剤化するこ
とによって無菌的に調製することができる。眼軟膏用の
基剤としては、ワセリン、ゼレン50、プラスチベー
ス、マクロゴール等が例示され、更に親水性を高めるこ
とを目的として界面活性剤を加えることができる。ま
た、眼軟膏についても必要に応じて前記の例えば保存剤
等の添加剤を配合することもできる。
ない限り、別種の薬効を奏する成分を適宜含有させるこ
ともできる。
投与回数は、処置されるべき疾病の症状、年齢、体重、
投与形態、処置期間、所望の治療効果等により異なる
が、通常、眼局所投与の場合、成人に対し点眼剤として
使用するのであれば、本化合物、その薬理学的に許容し
得る塩またはアルドースリダクターゼ阻害剤を0.00
1〜10.0w/v%、好ましくは0.01〜1.0w
/v%含有する製剤を、1日一眼あたり数回、好ましく
は1〜6回、1回数滴、好ましくは1〜4滴投与するこ
とができる。また、眼軟膏剤として使用するのであれ
ば、本化合物またはアルドースリダクターゼ阻害剤を
0.001〜10.0w/w%、好ましくは0.01〜
1.0w/w%含有する製剤を、1日あたり数回、好ま
しくは1〜6回塗布することにより通常十分な効果が得
られる。
独で当該製剤に含めることもできるし、また2種類以上
の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有効
成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治
療効果や安全性等を考慮して適宜増減することができ
る。
べる。ただし、下記実施例は本発明を制限するものでは
なく、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施する
ことは全て本発明の技術範囲に包含される。
皮剥離創の修復過程に及ぼす影響 (1)供試動物及び糖尿病誘発方法 アロキサン一水和物(Lot No.DLJ5619,
M.W.160.09:和光純薬)80mg/kgを2
mLの生理食塩液に溶解し、日本白色種雄性ウサギ[S
td:JW/CSK](11週齢)の耳静脈へ単回静脈
内投与することにより糖尿病を誘発した。
を測定したところ、投与前平均血糖値142.2±4.
7mg/dL(平均値±S.E、以下同じ)であったも
のが、1週間後には522.5±13.7mg/dLに
上昇し、それ以降この高血糖値の持続がみられた。上記
の様にしてアロキサンで糖尿病を誘発させたウサギを実
験に使用した。
プタノールを浸透させた直径7.0mmの円形濾紙(T
OYO No.2)を1分間接触させ、角膜から濾紙を
除去することにより角膜上皮を剥離した。その後剥離創
表面を生理食塩液で十分に洗浄した。
ニッコールレンズに黄色フィルター(Kodak WR
ATTEN No.12)をつけ、フラッシュの前部に
青色フィルター(Kodak WRATTEN No.
47)をつけて前眼部を写真撮影した。同じ倍率に拡大
投影した図面より、プラニーメーターを用いて染色面積
を計測した。これを角膜上皮剥離創面積(未修復部分)
とした。
は角膜上皮剥離創作成直後)に被験薬物を点眼した。
時点で創面積を測定し、角膜上皮剥離創作成直後の創面
積を100とした相対面積で修復の程度を調べた。
(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−7−クロロ−
2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナ
ゾリン−1−イル]酢酸を用い、0.1%点眼液を調製
したものを被験薬物とした。対照薬物としては、有効成
分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。
ペットマンを用いてウサギの片眼に被験薬物を30μL
/眼点眼し、対側眼には対照薬物を同様に30μL/眼
点眼した。
面積についての比較はStudent’s t−検定を
行った。結果を表1に示す。
修復過程に及ぼす影響 実験例1はアロキサンにより糖尿病を誘発したウサギに
対する影響を調べたものであるのに対し、本実験例で
は、正常の(糖尿病を誘発させていない)ウサギに対す
る影響を調べた。
サギ(供試時平均体重:2.07±0.11kg)を7
日間予備飼育し、この間に動物の下痢、体重等一般状態
の他に前眼部を観察し、異常を認めなかった動物を実験
に使用した。
離創作成直後)に被験薬物を点眼した。
時点で創面積を測定し、角膜上皮剥離創作成直後の創面
積を100とした相対面積で修復の程度を調べた。角膜
上皮剥離創面積の測定は実験例1に準じて行った。
ゼ阻害活性を有する[3−(4−ブロモ−2−フルオロ
ベンジル)−7−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,
3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル]酢酸を用
い、0.2%点眼液を調製したものを被験薬物とした。
対照薬物としては、有効成分のみを除いた点眼液の基剤
を用いた。
ペットマンを用いてウサギの片眼に被験薬物を30μL
/眼点眼し、対側眼には対照薬物を同様に30μL/眼
点眼した。
面積についての比較はStudent’s t−検定を
行った。結果を表2に示す。
知覚低下および涙液分泌量低下に及ぼす影響 (1)供試動物及び糖尿病誘発方法 アロキサン一水和物(Lot No.DLJ5619,
M.W.160.09:和光純薬)80mg/kgを2
mLの生理食塩液に溶解し、日本白色種雄性ウサギ[S
td:JW/CSK](11週齢)の耳静脈へ単回静脈
内投与することにより糖尿病を誘発した。
糖値を測定し、血糖値が常に300mg/dL以上のウ
サギを糖尿病発症ウサギとして本実験に供試した。
性を有する[3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジ
ル)−7−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン−1−イル]酢酸を用い、
0.3%点眼液を調製し、被験薬物とした。対照薬物と
しては、有効成分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。
μL/眼で1日4回4週間、両眼に連続点眼した。被験
薬物投与群ならびに対照薬物投与群、各群8匹16眼に
ついて以下の角膜知覚検査および涙夜分泌量検査を行っ
た。
製固定器(柴田製作所)に固定し、知覚が最も鈍敏な角
膜中央部にCochet−Bonnet型知覚計(半田
屋商店)の30mmナイロン糸(東レナイロンモノフィ
ラメント,タイプ100,0.6号,直径φ:0.02
7mm,断面積s:0.0129)を直角に当て、ナイ
ロン糸がほんの僅か屈曲する程度の圧力(圧迫値:5.
19g/mm3 ,半田屋測定値)で各角膜につき連続1
0回の刺激を加え、瞬目反射を行った回数を角膜知覚値
とした。検査は各群とも、アロキサン投与前、投与後2
週間後、および投与後4週間後に行った。
試験) 検査日の2回目点眼の1時間後に、ウサギをステンレス
製固定器に固定し、シルメル試験紙(昭和薬品工業K.
K.,Lot No.70080)を耳側1/3の下眼
瞼に掛ける様に先端を結膜嚢内に挟んだ。1分後に取除
き、濾紙の濡れた長さを濾紙上の目盛から読み取った。
検査は各群とも、アロキサン投与前および投与後4週間
後に行った。
はWilliamsの検定を用いた。角膜知覚検査の結
果を表3に、涙液分泌検査の結果を表4に示す。
と判定した。
ウサギの涙液基礎分泌量低下および角膜上皮障害に及ぼ
す影響 (1)供試動物 日本白色種雄性家兎[ Std:JW/CSK] 20匹を
使用した。
H,Lot No.069110Q)を1g/kg腹腔
内投与した。
正中部より皮膚を切開し、同部の骨膜および側頭骨、下
顎関節突起周辺の筋肉組織を剥離した。剥離後、手術用
顕微鏡(株式会社コーナン、PMO−50)下で、頭頂
部正中から側頭部にかけ、骨ドリル(浦和工業株式会
社、MINITOR.C−130)により2×1.5c
mの骨窓を形成した。続いて側頭骨と脳硬膜の間に脱脂
綿を挿入しつつ、硬膜を頭蓋骨より剥離した。剥離が脳
底まで達した後、さらに頭蓋腔内の側頭骨椎体部内側縁
に向かって剥離を進め、椎体部内の三叉神経を確認し
た。その後、半月神経節鼻側約1〜2mmの脳硬膜を切
開した。切開後、三叉神経第1枝(眼神経)および第2
枝(上顎神経)の2枝の神経束を側方に牽引し、剪刀で
切断した。切断直後に同側眼が縮瞳することを確認した
後、留置した脱脂綿を取除き、頭部皮膚を縫合した。手
術終了後、抗生物質(マイシンゾル:明治)、0.1m
L/kgを筋肉内投与した。
叉神経の切断および擬似手術(sham operat
ion)は行わなかった。
皮障害を認めたウサギを本試験に供試した。
性を有する[3−(4−ブロモ−2−フルオロベンジ
ル)−7−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロキナゾリン−1−イル]酢酸を用い、
0.03%点眼液、0.1%点眼液および0.3%点眼
液を調整し、被験薬物とした。対照薬物としては、有効
成分のみを除いた点眼液の基剤を用いた。
μL/眼で1日4回2週間連続点眼した。被験薬物投与
群ならびに対照薬物投与群、各5眼について以下の涙液
基礎分泌量検査および角膜上皮障害検査を行った。
いて、それぞれの検査日における第2回目の点眼1時間
後に涙液基礎分泌量を測定した。
標)4%点眼液用:藤沢薬品工業)で角結膜を点眼麻酔
し、約5分後に眼瞼周囲の点眼液および涙液を拭き取
り、Cochet−Bonnet型知覚計で角結膜の知
覚が無くなったことを確認した後、シルメル試験紙の先
端を結膜嚢内に5分間挟み、濾紙上の目盛から濾紙の濡
れの長さを読み取った。
ると考えられる涙液量を除くため、5分間のシルマーテ
スト値から最初の1分間の値を差引いた4分間の値から
1分間当たりの平均値を算出した。
いて、それぞれの検査日の1回目点眼1時間後に行っ
た。
ローズベンガルおよび1%フルオレセイン混合色素液5
0μLを点眼し、角結膜上皮の生体染色を行い、染色さ
れた障害の範囲を表5に示すスコアにより評価した。
の結果を表7に示す。なお、統計学的解折結果も併せて
示す。
る塩を有効成分とする本発明の眼科用剤は、糖尿病性角
膜障害、就中重度の糖尿病性角膜障害の発症予防、治
療、症状の軽減等の効果(例えば、角膜上皮剥離創の修
復)、角膜知覚低下の改善効果を有する。従って、糖尿
病性角膜障害処置剤ならびに角膜知覚障害改善剤として
有用であることが示唆される。
容し得る塩をはじめ、アルドースリダクターゼ阻害剤を
有効成分とする本発明の眼科用剤は、糖尿病性以外の角
膜障害の発症予防、治療、症状の軽減等の効果(例え
ば、角膜上皮剥離創の修復)ならびにドライアイ症状に
対する治療効果(例えば涙液基礎分泌を含む涙液分泌量
低下の改善)を有し、従って、糖尿病以外の角膜障害の
処置剤、ドライアイ処置剤ならびに涙液分泌障害処置剤
として有用であることが示唆される。
Claims (11)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、A及びBは、各々低級アルキレン基、 X,Y及びZは、各々ハロゲンを意味する)で表される
化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分と
する糖尿病性角膜障害処置剤および/または角膜知覚障
害処置剤である眼科用剤。 - 【請求項2】 前記式(I)中、A及びBはメチレン
基、Xは塩素、Yは臭素、Zはフッ素である請求項1に
記載の眼科用剤。 - 【請求項3】 眼局所投与用製剤の形態である請求項1
または2に記載の眼科用剤。 - 【請求項4】 糖尿病性角膜障害処置剤である請求項1
〜3のいずれかに記載の眼科用剤。 - 【請求項5】 角膜知覚障害処置剤である請求項1〜3
のいずれかに記載の眼科用剤。 - 【請求項6】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とする糖尿病性以外の角膜障害の処置剤である眼科用
剤。 - 【請求項7】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とするドライアイ処置剤である眼科用剤。 - 【請求項8】 アルドースリダクターゼ阻害剤を有効成
分とする涙液分泌障害処置剤である眼科用剤。 - 【請求項9】 アルドースリダクターゼ阻害剤が一般式
(I) 【化2】 (式中、A及びBは、各々低級アルキレン基、 X,Y及びZは、各々ハロゲンを意味する)で表される
化合物またはその薬理学的に許容し得る塩である請求項
6〜8のいずれかに記載の眼科用剤。 - 【請求項10】 前記式(I)中、A及びBはメチレン
基、Xは塩素、Yは臭素、Zはフッ素である請求項9に
記載の眼科用剤。 - 【請求項11】 眼局所投与用製剤の形態である請求項
6〜10のいずれかに記載の眼科用剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2299699A JPH11279062A (ja) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | 眼科用剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10-19836 | 1998-01-30 | ||
JP1983698 | 1998-01-30 | ||
JP2299699A JPH11279062A (ja) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | 眼科用剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11279062A true JPH11279062A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=26356698
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2299699A Abandoned JPH11279062A (ja) | 1998-01-30 | 1999-01-29 | 眼科用剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11279062A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005108396A1 (ja) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
JP2005350451A (ja) * | 2004-05-11 | 2005-12-22 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害治療剤 |
JP2010529112A (ja) * | 2007-06-07 | 2010-08-26 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | 粘液分泌の刺激剤としての3’,4’,5−トリメトキシフラボン誘導体、その方法、および上記化合物を含んでなる医薬組成物 |
JP2012524904A (ja) * | 2009-04-21 | 2012-10-18 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 手術時イメージングまたはセンチネルリンパ節バイオプシー用の発光ダイ |
WO2016199871A1 (ja) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | 千寿製薬株式会社 | 神経麻痺性角膜症の治療薬 |
-
1999
- 1999-01-29 JP JP2299699A patent/JPH11279062A/ja not_active Abandoned
Cited By (6)
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JP2015178002A (ja) * | 2009-04-21 | 2015-10-08 | ユニバーシティ・オブ・ユタ・リサーチ・ファウンデイション | 手術時イメージングまたはセンチネルリンパ節バイオプシー用の発光ダイ |
WO2016199871A1 (ja) * | 2015-06-09 | 2016-12-15 | 千寿製薬株式会社 | 神経麻痺性角膜症の治療薬 |
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