KR20010034871A

KR20010034871A - 피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20010034871A
Application number: KR1020007012981A
Authority: KR
Inventors: 다까시 오까무라; 야스오 쇼지; 다다오 시부따니; 쯔네오 야스다; 다께시 이와모또
Original assignee: 고마츠 코요이치; 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠
Priority date: 1998-05-19
Filing date: 1999-05-17
Publication date: 2001-04-25
Also published as: EP1081149A1; CA2331468C; KR100391398B1; JP4058587B2; AU751337B2; EP1081149B1; AU3732099A; CA2331468A1; NO20005820D0; EP1081149A4; NO317303B1; DE69906511T2; NO20005820L; DE69906511D1; CN1117093C; ATE236166T1; CN1299362A; US6372749B1; WO1999059998A1

Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체를 제공하는 것이고, 상기 유도체는 진통 작용, 일산화질소 합성 효소 저해 작용 등의 약리 작용을 가지며 진통제나, 패혈증, 내독소성 쇼크, 만성 관절 류마티즘 등의 치료 및 예방제로서 유용하다.

＜화학식 1＞

상기 식에서, R¹은 저급 알킬기 등을, R²및 R³중 하나는 수소 원자를, 다른하나는 저급 알콕시기 등을 갖는 페닐기 등을, R⁴는 수소 원자, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 나타낸다.

Description

피라졸로[1,5-ａ] 피리미딘 유도체 {Pyrazolo[1,5-a]Pyrimidine Derivatives}

본 발명의 유도체는 문헌에 기재된 적이 없는 신규한 화합물이다.

본 발명은 신규한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체에 관한 것이다.

본 발명은 의약품으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체가 제공된다.

상기 식에서,

R¹은 저급 알킬기, 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,

R²및 R³중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 나프틸기; 푸릴기; 피리딜기; 스티릴기; 페닐에티닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기; 또는 치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,

R⁴는 수소 원자; 저급 알킬티오기; 저급 알킬술피닐기; 저급 알킬술포닐기; 카르복실기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알킬기; 페닐티오메톡시카르보닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기; 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기; 카르바모일기; N-저급 알킬카르바모일기; N-벤질카르바모일기; N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기; N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기; N-할로페닐카르바모일기; N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기; N-(1-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일기; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 또는 기(식 중, R¹, R²및 R³은 상기와 동일함)를 나타내고,

또한, R²가 수소 원자일 때, R³및 R⁴는 서로 결합하여 기(식 중, R⁵는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타냄)를 나타낼 수도 있다.

본 명세서에 있어서 저급 알킬기라는 말에는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실기 등이 포함된다.

티에닐기에는 2-티에닐 및 3-티에닐기가 포함된다.

나프틸기에는 1-나프틸기 및 2-나프틸기가 포함된다.

푸릴기에는 2-푸릴 및 3-푸릴기가 포함된다.

피리딜기에는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜기가 포함된다.

저급 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.

페닐기의 치환기로서의 페닐 저급 알콕시기로서는, 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 예를 들면 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시기 등을 예시할 수 있다.

치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기로서는, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 4-헥실옥시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2.5-디메톡시페닐, 2.6-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4-디프로폭시페닐, 3,4-디부톡시페닐, 3,4-디펜틸옥시페닐, 3,4-디헥실옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,3,4-트리메톡시페닐, 2,3,5-트리메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, 3,4,5-트리에톡시페닐, 3,4,5-트리프로폭시페닐, 3,4,5-트리부톡시페닐, 3,4,5-트리펜틸옥시페닐, 3,4,5-트리헥실옥시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-벤질옥시페닐, 3-벤질옥시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-(2-페닐에톡시)페닐, 4-(3-페닐프로폭시)페닐, 4-(4-페닐부톡시)페닐, 4-(5-페닐펜틸옥시)페닐, 4-(6-페닐헥실옥시)페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-히드록시페닐, 3-벤질옥시-4-히드록시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐, 3-벤질옥시-4,5-디메톡시페닐, 4-벤질옥시-3,5-디메톡시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,4-디벤질옥시페닐, 3,4,5-트리히드록시페닐, 3,4,5-트리벤질옥시페닐기 등을 예시할 수 있다.

치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기에서 치환기로서의 저급 알킬 티오기로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오기 등을 예시할 수 있다.

동 치환기로서의 N,N-디 저급 알킬아미노기로서는, N,N-디-(C_1-6-알킬)아미노기, 예를 들면 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N,N-디부틸아미노, N,N-디펜틸아미노, N,N-디헥실아미노기 등을 예시할 수 있다.

동 치환기로서의 할로겐 치환 저급 알킬기로서는 퍼할로게노-(C_1-6-알킬)기 (여기에서, 할로게노는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택됨), 예를 들면 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실기 등을 예시할 수 있다.

동 치환기로서의 할로겐 원자에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.

상기 치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기로서는, 비치환의 페닐기에 추가로 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 4-프로필티오페닐, 4-부틸티오페닐, 4-펜틸티오페닐, 4-헥실티오페닐, 2-(N, N-디메틸아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-(N,N-디프로필아미노)페닐, 4-(N,N-디부틸아미노)페닐, 4-(N,N-디펜틸아미노)페닐, 4-(N,N-디헥실아미노)페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-헵타플루오로프로필페닐, 4-노나플루오로부틸페닐, 4-운데카플루오로펜틸페닐, 4-트리데카플루오로헥실페닐, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-요오드페닐, 4-요오드페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐기 등을 예시할 수 있다.

저급 알킬티오기로서는 상기 페닐기의 치환기로서의 알킬티오기와 동일한 기를 예시할 수 있다.

저급 알킬술피닐기로서는 (C_1-6-알킬)술피닐기, 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐기 등을 예시할 수 있다.

저급 알킬술포닐기로서는 (C_1-6-알킬)술포닐기, 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐기 등을 예시할 수 있다.

저급 알콕시카르보닐기로서는 (C_1-6-알콕시)카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.

치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기로서는, 2-메톡시벤질옥시카르보닐, 3-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3-에톡시벤질옥시카르보닐, 3-프로폭시벤질옥시카르보닐, 3-부톡시벤질옥시카르보닐, 3-펜틸옥시벤질옥시카르보닐, 3-헥실옥시벤질옥시카르보닐, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 3-클로로벤질옥시카르보닐, 4-클로로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-요오드벤질옥시카르보닐, 4-플루오로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 3-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2,3-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,3-디클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 3,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 3,5-디클로로벤질옥시카르보닐, 2,4-디니트로벤질옥시카르보닐, 3,5-디니트로벤질옥시카르보닐, 2,3,4-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 2,3,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 2,3,6-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4,6-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4,6-트리클로로벤질옥시카르보닐, 2,4,6-트리니트로벤질옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.

할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐로서는, 2-클로로페녹시카르보닐, 3-클로로페녹시카르보닐, 4-클로로페녹시카르보닐, 4-브로모페녹시카르보닐, 4-요오드페녹시카르보닐, 4-플루오로페녹시카르보닐, 2-니트로페녹시카르보닐, 3-니트로페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.

N-저급 알킬카르바모일기로서는 N-(C_1-6-알킬)카르바모일기, 예를 들면 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일기 등을 예시할 수 있다.

N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기로서는, N-[(C_1-6-알콕시)카르보닐(C_1-6-알킬)]카르바모일기, 예를 들면 N-(메톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(에톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(프로폭시카르보닐메틸)카르바모일, N-(부톡시카르보닐메틸)카르바모일, N-(펜틸옥시카르보닐메틸)카르바모일, N-(헥실옥시카르보닐메틸)카르바모일, N-(2-메톡시카르보닐에틸)카르바모일, N-(3-메톡시카르보닐프로필)카르바모일, N-(4-메톡시카르보닐부틸)카르바모일, N-(5-메톡시카르보닐펜틸)카르바모일, N-(6-메톡시카르보닐헥실)카르바모일기 등을 예시할 수 있다.

N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기로서는, N-(카르복시-C_1-6-알킬)카르바모일기, 예를 들면 N-(카르복시메틸)카르바모일, N-(2-카르복시에틸)카르바모일기, N-(3-카르복시프로필)카르바모일, N-(4-카르복시부틸)카르바모일기, N-(5-카르복시펜틸)카르바모일, N-(6-카르복시헥실)카르바모일기 등을 예시할 수 있다.

N-할로페닐카르바모일기로서는, 페닐환상에 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택되는 할로겐 원자를 갖는 N-페닐카르바모일기, 예를 들면 N-(2-클로로페닐)카르바모일, N-(3-클로로페닐)카르바모일, N-(4-클로로페닐)카르바모일, N-(2-브로모페닐)카르바모일, N-(3-브로모페닐)카르바모일, N-(4-브로모페닐)카르바모일, N-(2-요오드페닐)카르바모일, N-(3-요오드페닐)카르바모일, N-(4-요오드페닐)카르바모일, N-(2-플루오로페닐)카르바모일, N-(3-플루오로페닐)카르바모일, N-(4-플루오로페닐)카르바모일기 등을 예시할 수 있다.

N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기로서는, N-[1-(C_1-6-알콕시)카르보닐-2-페닐에틸]카르바모일기, 예를 들면 N-(1-메톡시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-에톡시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-프로폭시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-부톡시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-펜틸옥시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일, N-(1-헥실옥시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기 등을 예시할 수 있다.

할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기로서는 비치환의 페닐기에 추가로 예를 들면 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-요오드페닐, 3-요오드페닐, 4-요오드페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐기 등을 예시할 수 있다.

본 발명에 관한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체는 진통 작용, 일산화질소 합성 효소 저해 작용 등의 약리 작용을 가지며 진통제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 유도체는 패혈증, 내독성 쇼크 (endotoxin shock), 만성 관절 류마티즘 등의 치료 및 예방제로서도 유용하다.

이들 의약 용도에 적합한 본 발명의 유도체로서는 하기 (i) 및 (ii)에 기재한 것을 들 수 있다.

(i) 상기 화학식 1 중, R¹이 저급 알킬기인 화합물, 및

(ii) 상기 화학식 1 중, R¹이 페닐기 또는 티에닐기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 화합물.

상기 (i)에 속하는 화합물 중에서는 하기 (1a), (1b) 및 (1c)에 속하는 것이 보다 바람직하다.

(1a) R¹이 저급 알킬기이고, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 화합물,

(1b) R¹이 저급 알킬기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 저급 알킬티오기; 저급 알킬술피닐기; 저급 알킬술포닐기; 저급 알킬기; 페닐티오메톡시카르보닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기; 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기; 카르바모일기; N-저급 알킬카르바모일기; N-벤질카르바모일기; N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기; N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기; N-할로페닐카르바모일기; N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기; 또는 기(식 중, R¹, R²및 R³은 화학식 1에서와 동일하고, 바람직하게는 이 항 (1b)에 기재한 것과 동일함)인 화합물 및

(1c) R¹이 저급 알킬기이고, R²가 수소 원자이고, R³및 R⁴가 서로 결합하여 기(식 중, R⁵는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타냄)를 나타내는 것인 화합물.

상기 (1a) 내지 (1c)에 나타낸 보다 바람직한 화합물 중에서는, 특히 R¹이 저급 알킬기, 보다 바람직하게는 n-부틸기인 것이 상기 의약 용도로 한층 더 적합하다.

또한, 상기 (ii)에 속하는 화합물 중에서는 R¹이 페닐기 또는 티에닐기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 화합물이 보다 바람직하다.

본 발명의 화합물의 바람직한 다른 군으로서는, 또한 (a) R¹이 n-부틸기이고, R²가 수소 원자이고, R³이 나프틸기, 피리딜기, 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐기이고, R⁴가 수소 원자 또는 저급 알킬티오기인 화합물군, 및 (b) R¹이 n-프로필기 또는 n-부틸기이고, R²가 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 N,N-디 저급 알킬 아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기이고, R³이 수소 원자이고, R⁴가 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐티오메톡시카르보닐기, 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기 또는 기(식 중, R^l, R²및 R³은 화학식 1에서와 동일하고, 바람직하게는 이 부분에서 나타낸 것과 동일함)인 화합물군을 들 수 있다.

의약 용도로 가장 적합한 본 발명의 화합물로서는 R¹이 n-부틸기이고, R²가 수소 원자이고, R³이 피리딜기, 보다 바람직하게는 2-피리딜기이고, R⁴가 수소 원자인 화합물, 및 R¹이 n-부틸기이고, R²가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 저급 알콕시기 중의 2개와 히드록시기를 갖는 페닐기, 보다 바람직하게는 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, R³이 수소 원자이고, R⁴가 카르복실기인 화합물을 예시할 수 있다.

이하, 본 발명의 유도체의 제조법에 대하여 상술한다.

본 발명의 유도체는 예를 들면 하기 반응식 1 내지 10으로 표시되는 각 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 상기와 동일하고, X는 할로겐 원자를 나타내고, Q 및 Z는 각각 저급 알킬기를 나타내고, Ψ는 나프틸기, 푸릴기, 피리딜기, 스티릴기, 페닐에티닐기, 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다.

상기 X로 표시되는 할로겐 원자에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함된다.

상기 반응식 1에 따르면, 우선 공지 화합물 (2)와 공지 화합물 (3)의 반응에 의해 화합물 (4)을 얻는다. 이어서, 얻어진 화합물 (4)를 화합물 (5)로 변환한 후, 공지 화합물 (6)을 반응시킴으로써 본 발명의 화합물 (1a)를 제조할 수 있다.

상기에 있어서 화합물 (2)와 화합물 (3)의 반응은 적당한 불활성 용매 중에서 염기의 존재하에 O ℃ 내지 실온 부근의 온도 조건하에서 실시된다. 불활성 용매로서는 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 테트라히드로푸란 (THF), 디메톡시에탄 (DME), 벤젠, 톨루엔 등을 예시할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등을 예시할 수 있다. 화합물 (3) 및 염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (2)에 대하여 모두 등몰 내지 5배 몰량 정도로 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 약 2 내지 100시간을 요하여 완료된다.

이어서, 상기에서 얻어진 화합물 (4)는 이것을 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 수용액 중에서 실온 내지 100 ℃ 정도의 온도 조건하에 약 30분 내지 5시간 처리함으로써 화합물 (5)로 변환시킬 수 있다. 이 처리 반응에서는 상기 알칼리 수용액이 용매를 겸하기 때문에, 특히 용매를 사용할 필요는 없지만, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 다른 적당한 불활성 용매를 사용할 수도 있다.

상기 반응에 의해 얻어지는 화합물 (5)는 이것을 알데히드 유도체 (6)과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물 (1a)로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 사용하고, 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 약 -10 ℃ 내지 실온 부근의 온도를 요하며, 약 10분 내지 3시간 정도로 실시할 수 있다. 이 반응에서의 알데히드 유도체 (6) 및 알칼리 수용액의 사용량은 모두 화합물 (5)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 반응식 1에 나타낸 화합물 (4)로부터 화합물 (5)를 거쳐 화합물 (1a)를 합성하는 반응은 계속해서 동일 반응 용기 내에서 행할 수도 있다.

상기 식에서, R¹, Q, X 및 Ψ는 상기와 동일하고, R^2a는 나프틸기, 푸릴기, 피리딜기, 스티릴기, 페닐에티닐기, 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다.

반응식 2에 있어서, 화합물 (2)와 공지 화합물 (7)의 반응은 DMF, DMA, THF, DME, 벤젠, 톨루엔 등의 불활성 용매 중에서 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드 등의 염기의 존재하에 O ℃ 내지 용매의 환류 온도 부근의 온도 조건하에서 실시된다. 화합물 (7) 및 염기의 사용량은 화합물 (2)에 대하여 모두 통상 등몰 내지 5배 몰량 정도로 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 약 1 내지 50시간을 요하여 완료된다.

이어서, 상기에서 얻어진 디에스테르 유도체 (8)은 이것을 물, 물-DMF 혼액 등의 불활성 용매 중에 용매의 환류 온도 정도의 온도 조건하에서 3 내지 50시간 정도 가열 처리함으로써 모노 에스테르 유도체 (9)로 변환시킬 수 있다.

또한, 상기 반응식 2에 나타낸 화합물 (2)로부터 화합물 (8)을 거쳐 화합물 (9)를 합성하는 반응은 계속해서 동일 반응 용기 내에서 행할 수도 있다.

상기 반응에 의해 얻어지는 화합물 (9)와 공지의 알데히드 유도체 (6)의 반응은 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디부틸아미드 등의 알칼리를 사용하고, THF, 1,4-디옥산 등의 불활성 용매 중에 약 -100 ℃ 내지 실온 부근의 온도에서 5 내지 100시간 정도를 요하여 실시할 수 있다. 알데히드 유도체 (6) 및 알칼리의 사용량은 모두 화합물 (5)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 식에서, R¹, R², R³, X, Z 및 Ψ는 상기와 동일하고, R^4a는 수소 원자, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬기, 페닐티오메톡시카르보닐기, 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다.

반응식 3에 있어서, 화합물 (2)와 공지 화합물 (10)의 반응은 THF, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, DMF 등의 불활성 용매 중에 n-부틸리튬, n-헥실리튬, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 약 -100 ℃ 내지 실온의 온도 조건하에서 실시할 수 있다. 화합물 (1O) 및 염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (2)에 대하여 모두 약간 과잉 몰 내지 5배 몰량 정도로 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 약 10분 내지 3시간을 요하며 완료된다.

이어서, 상기에서 얻어진 화합물 (11)은 이것을 공지의 알데히드 유도체 (6)과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물 (1d)로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등의 알칼리 존재하에, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, t-부탄올, THF 등의 불활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 정도의 온도로 약 1 내지 150시간 정도를 요하며 실시된다. 알데히드 유도체 (6) 및 알칼리의 사용량은 모두 화합물 (11)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 식에서, R¹, R², R³및 Ψ는 상기와 동일하고, R^4b는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.

반응식 4에 있어서, 화합물 (2)와 공지의 케톤 유도체 (12)의 반응은 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디부틸아미드 등의 알칼리 존재하에, THF, 1,4-디옥산 등의 불활성 용매 중에서 약 -100 ℃ 내지 실온 부근의 온도로 5 내지 100시간 정도를 요하여 실시된다. 여기에서, 케톤 유도체 (12) 및 알칼리의 사용량은 모두 화합물 (2)에 대하여 약간 과잉 몰량 내지 5배 몰량 정도로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 반응계 내에는 필요에 따라 헥사메틸인산 트리아미드를 화합물 (2)에 대하여 약간 과잉 몰량 내지 5배 몰량 정도 첨가할 수도 있다.

이어서, 상기에서 얻어진 화합물 (13)의 환원 반응은 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올계 불활성 용매 중에서 수소화붕소 나트륨 등의 수소화붕소 화합물을 사용하고, 또는 디에틸에테르, THF 등의 불활성 용매 중에서 수소화알루미늄 리튬 등의 수소화알루미늄 화합물을 사용하여 행할 수 있다. 상기 수소화붕소 화합물 및 수소화알루미늄 화합물의 사용량은 모두 수소화물로서 1 내지 6 당량 정도로 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 모두 약 O ℃ 내지 실온에서 10분 내지 3시간 정도로 완료된다.

이어서, 얻어지는 알코올 유도체 (14)를 본 발명의 화합물 (1e)로 유도하는 반응은 하기의 두가지 방법에 따라 실시할 수 있다.

(1) 산촉매에 의한 탈수 반응

화합물 (14)를 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 p-톨루엔술폰산, 황산 등의 산촉매의 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도 부근의 온도 조건으로 1 내지 1O시간 정도 처리한다. 본 반응에 있어서는 계 내에 필요에 따라 무수 황산 마그네슘, 무수 황산 나트륨, 무수 염화 칼슘 등의 무기염 무수물의 과잉량을 더 첨가할 수도 있다.

(2) 할로겐화 후의 탈할로겐화 수소 반응

우선, 화합물 (14)를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르 등의 불활성 용매 중에서 염화 티오닐, 브롬화 티오닐, 옥시염화인 등의 할로겐화제의 당량 내지 약간 과잉 당량을 사용하여 처리한다. 본 반응에 있어서는 계 내에 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민 등의 3급 아민의 당량 내지 약간 과잉 당량을 더 첨가 존재시키는 것도 가능하다. 상기 처리 반응은 통상 0 ℃ 내지 실온 부근의 온도 조건하에서 5분 내지 2시간 정도로 완료된다.

이어서, 상기에서 얻어진 화합물을 탈할로겐화 수소 반응시킨다. 이 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 1,8-디아자비시클로[5,4-0]-7-운데센 (DBU), 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 탈산제를 원료 화합물에 대하여 1 내지 3배 몰량 정도 사용하여 행할 수 있다. 반응 조건으로서는 일반적으로 0 ℃ 내지 실온 부근의 온도 및 10분 내지 2시간 정도의 시간을 채용할 수 있다.

상기 식에서, R¹, R², R^2a, R³및 Q는 상기와 동일하다.

상기 반응식 5에 나타낸 화합물 (1f)의 가수 분해 반응은 메탄올, 에탄올 등의 불활성 용매 중에서 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등의 알칼리 수용액을 사용하여 실시할 수 있다. 알칼리 수용액의 사용량은 화합물 (1f)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 0 ℃ 내지 실온 부근의 온도에서 0.5 내지 10시간 정도로 완료된다.

상기 식에서, R¹, R², R^2a, R³및 Q는 상기와 동일하다.

반응식 6에 나타낸 화합물 (1c)의 탈탄산 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중에서 DBU, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 아민류 및 티오페놀, 에탄티올 등의 티올류의 존재하에 화합물 (1c)를 약 30분 내지 5시간, 용매의 환류 온도 정도의 온도로 가열함으로써 행해진다. 상기 아민류 및 티올류의 사용량은 모두 촉매량 정도로 사용하는 것이 바람직하다.

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 상기와 동일하고, Ω는 저급 알킬기, 페닐티오메틸기, 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질기, 또는 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페닐기를 나타낸다.

상기에 있어서 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질기로서는, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-에톡시벤질, 3-프로폭시벤질, 3-부톡시벤질, 3-펜틸옥시벤질, 3-헥실옥시벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-요오드벤질, 4-플루오로벤질, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 2,4-디니트로벤질, 3,5-디니트로벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질, 2,3,5-트리메톡시벤질, 2,3,6-트리메톡시벤질, 2,4,5-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,4.6-트리클로로벤질, 2,4,6-트리니트로벤질기 등을 예시할 수 있다.

할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페닐기로서는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-요오드페닐, 4-플루오로페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐기 등을 예시할 수 있다.

반응식 7에 나타낸 화합물 (1h)의 화합물 (1i)로의 변환 반응은, 예를 들면 하기의 두가지 방법에 따라 행해진다.

(1) 할로겐화물과의 반응

화합물 (1h)를 DMF, DMA, THF, 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 탈산제의 존재하에 화학식 Ω-X (식 중, Ω 및 X는 상기와 동일)로 표시되는 할로겐화물과 반응시킨다. 여기에서, 할로겐화물 및 탈산제의 사용량은 모두 화합물 (1h)에 대하여 1 내지 3배 몰량 정도로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 실온 내지 용매의 환류 온도 부근에서 약 30분 내지 5시간 만에 완료된다.

(2) 옥시 유도체와의 반응

화합물 (1h)를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디에톡시포스포릴시아니드 (DEPC) 등의 탈수제의 존재하에 화학식 Ω-OH (식 중, Ω는 상기와 동일)로 표시되는 옥시 유도체와 반응시킨다. 여기에서 옥시 유도체 및 탈수제의 사용량은 모두 화합물 (1h)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 0 ℃ 내지 실온 정도에서 약 5 내지 100시간 만에 완료된다.

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 상기와 동일하고, Σ는 수소 원자, 저급 알킬기, 벤질기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기, 할로페닐기 또는 1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸기를 나타낸다.

상기 Σ로 표시되는 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기로서는 (C_1-6-알콕시) 카르보닐 (C_1-6-알킬기)를 예시할 수 있다. 할로페닐기로서는 페닐환상에 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택되는 할로겐 원자를 갖는 페닐기를 예시할 수 있다. 또한, 1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸기로서는 1-(C_1-6-알콕시)카르보닐-2-페닐에틸기를 예시할 수 있다.

반응식 8에 나타낸 화합물 (1h)의 화합물 (1j)로의 변환 반응은 이하의 방법에 따라 행해진다. 즉, 화합물 (1h)를 THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 등의 불활성 용매 중에서 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디메틸아닐린, 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘 등의 3급 아민의 존재하에 클로로포름산 이소부틸, 클로로포름산 메틸 등의 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 혼합 산무수물로 한 후, 화학식 Σ-NH₂(식 중, Σ는 상기와 동일)로 표시되는 아민 유도체와 반응시킴으로써 행해진다. 상기 탈리기 화합물, 3급 아민 및 아민 유도체의 사용량은 각각 화합물 (1h)에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량으로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 조건으로서는 탈리기 화합물과의 처리에서는 통상 0 ℃ 내지 실온에서 10분 내지 1시간 정도, 아민 유도체와의 처리에서는 통상 0 ℃ 내지 실온에서 30분 내지 10시간 정도를 각각 채용할 수 있다. 또한, 상기 일련의 반응은 계속하여 동일 반응 용기 내에서 행할 수도 있다.

또한, 상기 반응식 8에 나타낸 화합물 (1h)의 화합물 (1j)로의 변환 반응은 상기 반응식 7에 나타낸 (2)의 옥시 유도체와의 반응에 준하여, 화합물 (1h)를 탈수제의 존재하에 Σ-NH₂(식 중, Σ는 상기와 동일)로 표시되는 아민 유도체와 반응시킴으로써도 행할 수 있다. 여기에서 아민 유도체 및 탈수제의 사용량 및 반응 조건은 모두 반응식 7의 (2)에 나타낸 반응과 동일한 것으로 할 수 있다.

상기 식에서, R¹은 저급 알킬기, 티에닐기 또는 페닐기, R^2b및 R^3a중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 나프틸기, 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수있는 페닐기를 각각 나타낸다.

반응식 9에 나타낸 화합물 (1k)의 산화 반응은 아세트산, 디클로로메탄, 사염화탄소 등의 불활성 용매 중에서 산화제로서 과산화수소, m-클로로과벤조산, 과요오드산 나트륨 등을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 산화제의 사용량을 원료 화합물에 대하여 당량 내지 약간 과잉 당량 사용하고, 0 ℃ 내지 실온 정도의 온도에서 15분 내지 10시간 정도 반응시키면, 이 산화 반응에 의해 술피닐 화합물 (n=1)을 얻을 수 있다. 술포닐 화합물 (n= 2)을 얻을 경우에는 상기 산화제의 사용량을 원료 화합물에 대하여 2 당량 내지 그보다 과잉량으로 사용하고, 필요에 따라 텅스텐산 나트륨 등의 촉매를 더 첨가 사용하고, 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도 정도에서 15분 내지 10시간 정도 반응을 행하면 된다.

또한, n=2인 목적 화합물 (술포닐 화합물)은 상기에서 얻어진 n=1인 화합물 (술피닐 화합물)을 다시 동일하게 산화 반응시킴으로써도 얻을 수 있다. 이 때, 채용될 수 있는 조건은 상술한 것 중 어느 하나일 수 있다.

상기 식에서, R¹, R⁵, Q 및 Z는 상기와 동일하다.

반응식 10에 나타낸 화합물 (4)와 공지의 살리실알데히드 유도체 (15)의 반응은, 상기 반응식 3에서의 화합물 (11)과 알데히드 유도체 (6)의 반응과 동일하게 하여 행할 수 있다. 용매나 반응 조건 등에 대해서도 동일하게 할 수 있다. 또한, 본 반응에 있어서는 필요에 따라 18-크라운-6 등의 크라운 에테르류를 당량 내지 약간 과잉 당량 첨가 사용할 수도 있다.

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 상기와 동일하고, R^4c는 N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기 또는 N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기를 나타내고, R^4d는 N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기 또는 N-(1-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일기를 나타낸다.

반응식 11에 따르면, 예를 들어 상기 반응식 8에 나타낸 방법에 따라 얻어지는 화합물 (1n)의 가수 분해 반응에 의해 화합물 (1p)를 얻을 수 있다. 이 화합물 (1n)의 가수 분해 반응은 상기 반응식 5에서의 화합물 (1f)의 가수 분해 반응과 동일하게 실시할 수 있다. 이렇게 하여 대응하는 가수 분해된 기를 가진 화합물 (1p)를 얻을 수 있다.

상기 식에서, R¹및 R⁴는 상기와 동일하고, R^2c및 R^3c중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 1 내지 3개의 벤질옥시기를 가지며, 또한 저급 알콕시기 중의 1개 내지 2개를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고, R^2d및 R^3d는 상기 R^2c및 R^3c의 페닐기의 치환기인 벤질옥시기가 히드록시기로 변환된 기 (즉, 히드록시기 중의 1 내지 3개를 가지며, 또한 저급 알콕시기 중의 1개 내지 2개를 가질 수 있는 페닐기)를 나타낸다.

반응식 12에 나타낸 바와 같이, 벤질옥시기로 치환된 페닐기를 갖는 화합물 (1q)는 이것을 가수소 분해 반응에 사용함으로써 상기 벤질옥시기를 히드록시기로 변환시킬 수 있다. 이 반응은 예를 들면 에탄올, 메탄올, 아세트산 에틸 등의 적당한 불활성 용매 중에서 촉매량의 팔라듐-탄소, 산화 백금, 라니-니켈 등의 촉매의 존재하에 이론량 이상의 수소 중에서 0 ℃ 내지 실온 정도의 온도 조건하에서 약 5분 내지 1시간 정도를 요하여 실시할 수 있고, 이렇게 하여 화합물 (1r)을 수득할 수 있다.

또한, 상기 반응에 있어서는 원료 화합물의 R^2c및 R^3c가 결합하고 있는 탄소 원자의 이중 결합까지 수소가 첨가되지 않도록, 이론량의 수소가 소비된 시점에서 반응을 신속히 정지시키는 것이 바람직하다.

상기 각 반응 공정식에 나타낸 각 공정에서의 목적 화합물은 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 상기 수단으로서는 예를 들면 흡착 크로마토그래피, 예비 박층 크로마토그래피, 재결정, 용매 추출 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 화합물은 의약적으로 허용되는 산부가염으로 할 수 있으며, 이들 염도 본 발명에 포함된다. 상기 산부가염을 형성시킬 수 있는 산으로서는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 예시할 수 있고, 이 산부가염의 형성 반응은 상법에 따를 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 이것을 상법에 따라 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 기타 구리염 등으로 할 수 있고, 이들 염도 또한 본 발명에 포함된다.

본 발명의 화합물의 일부에는 부제 탄소 원자를 갖는 것이 있으며, 본 발명은 광학 활성체인 R체 및 S체 및 라세미체 모두를 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상 제제 담체를 사용하여 일반적인 의약 제제 조성물 형태가 되어 실용화된다. 이 제제 담체로서는 제제의 사용 형태에 따라 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 예시할 수 있고, 이들은 얻어지는 제제의 투여 단위 형태에 따라 적절히 선택 사용된다.

상기 의약 제제의 투여 단위 형태로서는 각종 형태를 치료 목적에 따라 선택할 수 있고, 그 대표적인 것으로서는 정제, 환제, 분말제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제 (액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다.

정제 형태로 성형할 때에는 상기 제제 담체로서 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 인산칼륨 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 건조 전분, 아르긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘 등의 붕괴제, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산 모노 글리세리드 등의 계면 활성제, 백당, 스테아르, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제4급 암모늄염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤활제 등을 사용할 수 있다.

또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 입힌 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.

환제의 형태로 성형할 때에는 제제 담체로서 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오 기름, 경화 식물유, 카올린, 활석 등의 부형제, 아라비아 고무 분말, 트래가칸트(tragacanth) 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란(laminaran), 한천 등의 붕해제 등을 사용할 수 있다.

좌제의 형태로 성형할 때에는 제제 담체로서 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오 기름, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 상법에 따라 통상 본 발명의 화합물을 상기에서 예시한 각종 제제 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조정된다.

상기 의약 제제가 액제, 유제, 현탁제 등의 주사제로서 제조되는 경우, 이들은 살균되며 동시에 혈액과 등장인 것이 바람직하고, 이들의 형태로 성형할 때에는 희석제로서 예를 들면 물, 에틸알코올, 매크로골(macrogol), 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우 등장성의 용액을 조정하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시킬 수도 있고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가할 수도 있다.

또한, 의약 제제 중에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시킬 수도 있다.

페이스트, 크림, 겔 등의 연고제 형태로 성형할 때에는 희석제로서 예를 들면 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 본 발명의 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 중, R⁴가 카르복실기인 화합물은 이것을 유효 성분으로서 적당한 산성 중합체와 혼합할 때에는, 얻어지는 혼합물 (조성물)이 그 경구 투여에 의한 유효 성분의 장관막 투과성이 향상되는 것을 발견하였다. 상기에서 사용되는 산성 중합체로서는 그 수용액 내지 물 현탁액의 pH가 6 이하의 것을 들 수 있다. 구체예로서는, 예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 메타크릴산·메타크릴산 에스테르 공중합체 등을 예시할 수 있다. 이들 중에서도 특히 메타크릴산·메타크릴산 에스테르 (1:1) 공중합체 (예를 들면 상품명: 오이드래기드(Eudragit) L100, 롬파머사(Rohm Pharm. Co., Ltd.) 제조)가 바람직하다.

상기 의약 제제 중에 함유되어야 하는 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물 (유효 성분)의 양은 특히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상 의약 제제 중에 약 1 내지 70 중량% 정도 함유되게 하는 것이 바람직하다.

상기 의약 제제의 투여 방법은 특히 제한되지 않고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여되고, 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여되고, 좌제는 직장내 투여된다.

상기 의약 제제의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되지만, 통상 유효 성분인 본 발명 화합물의 양이 하루 성인 1 인당 체중 1 kg 당 약 0.5 내지 20 mg 정도로 하는 것이 바람직하며, 이 제제는 하루에 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 본 발명 화합물의 제조예를 실시예로서 설명한다. 또한, 본 발명 화합물의 제조를 위한 원료 화합물 (중간체)의 제조예를 참고예로서 나타내었다.

＜참고예 1＞

60 % 수소화나트륨 12.0 g을 DMF 100 ml 중에 첨가하여 O ℃로 냉각하고, 여기에 포스포노아세트산 트리에틸 7O.6 g을 첨가하여 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 4시간 교반하였다. 이것을 다시 0 ℃로 냉각하고, 5-n-부틸-7-클로로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘 30 g의 DMF 20 ml 용액을 적하하여 0 ℃에서 30분, 계속해서 실온에서 65시간 교반하였다. 반응액을 빙수 2 리터 중에 넣어 수층을 n-헥산 600 ml로 2회 세정하고, 5 % 수산화나트륨 수용액 100 ml로 추출하였다. 추출액에 아세트산 에틸 300 ml와 시트르산 42 g을 첨가하여 실온에서 30분 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:1)로 정제하여 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸의 유상물 41 g을 얻었다.

상기와 동일하게 하여, 하기의 각 화합물을 제조하였다.

·(5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

·(5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

·(5-n-프로필 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

·(5-n-펜틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

·(5-n-헥실 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

·[5-(2-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 포스포노아세트산 트리에틸

·[5-(3-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 포스포노아세트산 트리에틸

· (5-페닐 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸

＜참고예 2＞

참고예 1에서 얻은 (5-n-부틸 피라졸로[1.5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸 5 g에 2 %의 수산화나트륨 수용액 50 ml를 첨가하고, 60 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하고, 시트르산 1.75 g을 더 첨가하여 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모아 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:2→2:1)로 정제하고, 디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트의 유상물 2.6 g을 얻었다.

상기와 동일하게 하여, 하기의 각 화합물을 제조하였다.

·디에틸 (5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

·디에틸 (5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-프로필 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-펜틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-헥실 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

·디에틸 [5-(2-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 메틸포스포네이트

·디에틸 [5-(3-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 메틸포스포네이트

·디에틸 (5-페닐 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트

＜실시예 1＞

(E)-5-n-부틸-7-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘의 제조

참고예 2에서 얻은 디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트 1.0 g 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 0.66 g을 에탄올 5.0 ml에 용해하여 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 5 % 수산화칼륨 수용액 3.8 ml를 첨가하고, 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출한 결정을 여취하여 10 % 에탄올 수용액으로 세정하고, 더욱 에탄올로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.72 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 2 내지 7＞

실시예 1과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 8 및 9＞

(E) 및 (Z)-5-n-부틸-7-[2-(4-클로로페닐)에테닐] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘의 제조

참고예 2에서 얻은 디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸포스포네이트 및 4-클로로벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1과 동일한 반응을 행하고, 얻어진 조생성물을 에탄올-물로 재결정하여 E체 (순품)를 얻었다. 계속해서 모액을 아세트산 에틸로 추출하고, 물로 세정한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:4)로 정제하여 Z체 (순품, 무색 유상물)를 얻었다. 얻어진 각 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 10 및 11＞

실시예 8 및 9와 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜참고예 3＞

n-부틸리튬 (1.63 M, n-헥산 용액) 30.7 ml를 THF 35 ml로 희석하고, 이 희석액을 아르곤 기류 중에서 -78 ℃로 냉각하고, 여기에 디에틸메틸티오메틸포스포네이트 10.4 g의 THF 10 ml 용액을 첨가하여 -78 ℃에서 1시간 교반하였다. 여기에 5-n-부틸-7-클로로 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 5 g의 THF 5 ml 용액을 적하하여 -78 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:3→1:l)로 정제하고, 디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트의 유상물 5.9 g을 얻었다.

상기와 동일하게 하여, 하기의 각 화합물을 제조하였다.

·디에틸 (5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-프로필 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-펜틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-헥실 피라졸로[1.5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 [5-(2-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 [5-(3-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-페닐 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-n-프로필티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-n-부틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-n-펜틸티오메틸포스포네이트

·디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-n-헥실티오메틸포스포네이트

＜실시예 12＞

(Z)-5-n-부틸-7-[1-메틸티오-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐] 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘의 제조

참고예 3에서 얻은 디에틸 (5-n-부틸 피라졸로[1.5-a] 피리미딘-7-일) 메틸티오메틸포스포네이트 5.5 g을 디메톡시에탄 25 ml에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 칼륨-t-부톡시드 2.0 g을 첨가하여 0 ℃에서 15분 교반하고, 이어서 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 3.2 g를 첨가하여 실온에서 15분, 60 ℃에서 3시간 더 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:2)로 정제하고, 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 1.7 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 13 내지 26＞

참고예 1에서 얻은 각 화합물을 원료로서 사용하고, 실시예 12와 동일하게 하여 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜비교예 4＞

디에틸 에틸포스포네이트 및 5-n-부틸-7-클로로 피라졸로[1,5-a] 피리미딘을 사용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트를 얻었다.

상기와 동일하게 하여, 하기의 각 화합물을 제조하였다.

·디에틸 1-(5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-프로필 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-펜틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-헥실 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-[5-(2-티에닐) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 에틸포스포네이트

·디에틸 1-[5-(3-티에틸) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일] 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-페닐 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 프로필포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 부틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 펜틸포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 헥실포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 헵틸포스포네이트

＜실시예 27＞

(E)-5-n-부틸-7-[1-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로펜-2-일] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘의 제조

참고예 4에서 얻은 디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 에틸포스포네이트를 원료로서 사용하고, 실시예 12와 동일하게 하여 표 1에 기재한 화합물을 제조하였다.

＜실시예 28 및 29＞

(E) 및 (Z)-에틸 2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(4-클로로페닐) 아크릴레이트의 제조

참고예 1에서 얻은 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리에틸 및 4-클로로벤즈알데히드를 사용하고, 실시예 12와 동일한 반응을 행하고, 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:10→1:3)로 정제하고, 전의 분획으로부터 Z체를, 후의 분획으로부터 E체를 얻었다. 얻어진 각 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 30 내지 39＞

실시예 28 및 29와 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 4O＞

(E)-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐) 아크릴산의 제조

실시예 31의 화합물 18.0 g을 에탄올 180 ml에 용해하고, 5 %의 수산화나트륨 수용액 36 ml를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물 및 시트르산 6.38 g을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고 감압 농축하였다. 잔사를 실온하에서 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 117 내지 120 ℃의 분해 융점을 나타내는 목적 화합물의 결정 13.65 g을 얻었다.

또한, 이 결정을 아세트산 에틸에 용해하여 고온욕 중에서 가열하면서 n-헥산을 서서히 첨가하자 결정이 석출되었다. 이 결정은 153 ℃ 이상의 분해 융점을 나타내는 것이며, 상기 화합물과 동일 구조를 갖는 것이었다.

얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

또한, 실시예 30에서 얻은 화합물을 상기와 동일한 가수 분해 반응에 사용했더니, 동일한 화합물을 얻을 수 있었다.

＜실시예 41 내지 59＞

실시예 40과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 6O＞

(E)-5-n-부틸-7-[2-(4-메틸티오페닐)에테닐] 피라졸로[1,5-a] 피리미딘의 제조

실시예 44에서 얻은 화합물 0.50 g을 톨루엔 10 ml에 용해하고, 티오페놀 0.1 ml 및 DBU 0.1 ml를 첨가하여 1시간 환류하였다. 반응액을 방냉하여 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후 감압 농축하였다. 잔사를 n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.28 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 61 내지 69＞

실시예 60과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 70＞

(E)-에틸-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴레이트의 제조

실시예 40에서 얻은 화합물 2.0 g을 DMF 10 ml에 용해하고, 트리에틸아민 1.O ml 및 요오드화 에틸 0.78 ml를 첨가하여 60 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하여 잔사의 결정을 여과 분리하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 이 여과액 및 세정액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:4→ 1:1)로 정제하고, 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물 (실시예 31과 동일한 화합물)의 결정 1.55 g을 얻었다.

＜실시예 71 내지 75＞

실시예 70과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 76＞

(E)-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-4-클로로페닐-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-아크릴레이트의 제조

실시예 40에서 얻은 화합물 0.50 g 및 4-클로로페놀 0.16 g을 디클로로메탄 4 ml에 용해하여 0 ℃로 냉각하고, 여기에 DCC 0.25 g의 디클로로메탄 1 ml 용액을 첨가하여 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 60시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸로 희석하여 불용물을 여과 분리한 후, 여과액을 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:4→1:2)로 정제하고, 더욱 디에틸에테르-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.48 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 77 내지 79＞

실시예 76과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 80＞

(E)-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-N-에틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)아크릴아미드의 제조

실시예 40에서 얻은 화합물 0.70 g을 THF 5 ml에 용해하여 0 ℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민 0.28 ml 및 클로로포름산 이소부틸 0.24 ml를 첨가하여 0 ℃에서 30분 교반하였다. 이어서, 2 M 에틸아민 THF 용액 0.94 ml를 2 ml의 THF로 희석한 액을 0 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 1시간, 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여 감압 농축하였다. 잔사의 조결정을 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.62 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 81 내지 87＞

실시예 80과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 88＞

(Z)-5-n-부틸-7-[1-메틸술피닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐] 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘의 제조

실시예 12에서 얻은 화합물 0.50 g을 아세트산 5 ml에 용해하고, 30 %의 과산화수소수 0.14 ml를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:1→아세트산 에틸→디클로로메탄-메탄올=10:1)로 정제하고, 더욱 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.38 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 89＞

(E)-5-n-부틸-7-[1-메틸술포닐-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에테닐] 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘의 제조

실시예 12에서 얻은 화합물 0.50 g을 아세트산 3 ml에 용해하고, 30 %의 과산화수소수 0.34 ml를 첨가하여 60 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸: n-헥산=2:3)로 정제하고, 더욱 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.24 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 90＞

5-n-부틸-7-(6,7,8-트리메톡시쿠마린-3-일) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘의 제조

3,4,5-트리메톡시살리실알데히드 0.21 g를 THF 3 ml에 용해하고, 칼륨-t-부톡시드 0.12 g를 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 참고예 1에서 얻은 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)포스포노아세트산 트리에틸 0.35 g의 THF 2 ml 용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 18-크라운-6 0.28 g을 첨가하여 실온에서 120시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…아세트산 에틸:n-헥산=1:2)로 정제하고, 더욱 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 0.14 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 1에 기재하였다.

＜실시예 91＞

실시예 90과 동일하게 하여, 표 1에 기재한 화합물을 제조하였다.

＜NMR 데이타＞

＜실시예 92＞

참고예 1과 동일하게 하여 얻은 화합물을 원료로서 사용하고, 실시예 60과 동일하게 하여 표 2에 기재한 화합물을 제조하였다.

＜실시예 93 및 94＞

실시예 8 및 9와 동일하게 하여, 표 2에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 95 내지 98＞

참고예 3과 동일하게 하여, 이하의 각 화합물을 제조하였다.

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 벤질포스포네이트

·디에틸 1-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-(4-클로로벤질)포스포네이트

상기 각 화합물 및 참고예 1과 동일하게 하여 얻은 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리메틸로부터 실시예 12와 동일하게 하여 표 2에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 99 및 100＞

실시예 85 및 실시예 86의 각 화합물을 각각 실시예 40과 동일한 가수 분해 반응에 사용하여, 표 2에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 101 내지 105＞

참고예 1과 동일하게 하여 얻은 (5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리메틸, (5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리메틸 및 (5-n-프로필 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리메틸로부터 실시예 12와 동일하게 하여, 이하의 각 화합물을 제조하였다.

·(E)-메틸-2-(5-메틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐) 아크릴레이트

·(E)-메틸-2-(5-에틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐) 아크릴레이트

·(E)-메틸-2-(5-n-프로필 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐) 아크릴레이트

상기 각 화합물 및 실시예 97 및 실시예 98에서 얻은 각 화합물을 각각 실시예 4O과 동일하게 하여 가수 분해 반응에 사용하고, 표 2에 나타낸 각 화합물을 얻었다.

＜실시예 106 내지 108＞

실시예 101 내지 103의 각 화합물을 각각 실시예 60과 동일한 탈탄산 반응에 사용하여, 표 2에 기재한 각 화합물을 제조하였다.

＜실시예 109＞

(E)-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시페닐) 아크릴산의 제조

실시예 105의 화합물 2 g을 에탄올 20 ml에 용해하고, 5 %의 팔라듐-탄소 0.2 g을 첨가하여 반응계 내를 수소로 치환하고, 실온에서 30분간 교반하였다 (수소 소비량: 약 94 ml). 반응 종료 후, 5 %의 팔라듐-탄소를 셀라이트로 여과 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액…클로로포름→클로로포름:메탄올=25:1)로 정제하고, 더욱 아세트산 에틸-n-헥산으로부터 재결정하여 목적 화합물의 결정 1.5 g을 얻었다. 얻어진 화합물의 구조 및 물성을 표 2에 기재하였다.

＜실시예 110＞

참고예 1과 동일하게 하여 얻은 (5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일) 포스포노아세트산 트리메틸과 3-벤질옥시-4,5-디메톡시벤즈알데히드를 실시예 12와 동일하게 반응시켜 (E)-메틸-2-(5-n-부틸 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7-일)-3-(3-벤질옥시-4,5-디메톡시페닐)아크릴산을 얻었다.

이어서, 이 화합물을 실시예 109와 동일한 가수소 분해 반응에 사용하여 표 2에 기재한 화합물을 얻었다.

이하, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물의 제조예를 제제예로서 나타내었다.

＜제제예 1＞ 정제의 조제

유효 성분으로서 실시예 10에서 얻은 본 발명의 화합물을 사용하고, 1 정 당 250 mg를 함유하는 정제 (1000정)를 이하의 처방에 따라 조제하였다.

성분	양 (g)
실시예 10에서 얻은 본 발명의 화합물	250
유당 (일본 약전 제품)	33.5
옥수수 전분 (일본 약전 제품)	16.5
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(일본 약전 제품)	12.5
메틸셀룰로오스 (일본 약전 제품)	6.0
스테아르산 마그네슘 (일본 약전 제품)	1.5
합계	320.0

즉, 상기 처방에 따라 실시예 10에서 얻은 본 발명의 화합물, 유당, 옥수수 전분 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 충분히 혼합하고, 메틸셀룰로오스 수용액을 사용하여 혼합물을 과립화하고, 24 메쉬의 체를 통과시켜 이것을 스테아르산 마그네슘과 혼합하여 정제로 압축하고 목적하는 정제를 얻었다.

＜제제예 2＞ 캡슐제의 조제

유효 성분으로서 실시예 40에서 얻은 본 발명의 화합물을 사용하고, 1 캡슐 당 250 mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐 (1000개)을 이하의 처방에 따라 조제하였다.

성분	양 (g)
실시예 40에서 얻은 본 발명의 화합물	250
결정 셀룰로오스 (일본 약전 제품)	30
옥수수 전분 (일본 약전 제품)	17
활석 (일본 약전 제품)	2
스테아르산 마그네슘 (일본 약전 제품)	1
합계	300

즉, 상기 처방에 따라 각 성분을 잘게 분말로 하고, 균일한 혼합물이 되도록 혼화한 후, 원하는 칫수를 갖는 경구 투여용 젤라틴 캡슐에 충전하여 목적하는 캡슐제를 얻었다.

이하, 본 발명의 화합물에 대해서 행해진 약리 시험예를 설명한다.

＜약리 시험예 1＞

6주된 S.D.계 수컷 래트 1군 7마리를 사용하고, 우선 각 래트의 왼쪽 발바닥 뒷편의 동통 임계치를 압자극 진통 효과 측정 장치 (유니콤사 제조)를 사용하여 랜달·셀리토법 [Randall, L. O. and Sellitto. J.J., Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409(1957)]에 준하여 측정하였다. 얻어진 값을 "전치"라고 한다.

상기 전치의 측정 1 시간 후에 실험군에는 본 발명 화합물의 5 % 아라비아 고무 현탁액을, 대조군에는 5 % 아라비아 고무 현탁액 (본 발명의 화합물을 포함하지 않음)을 각각 1O ml/kg의 비율로 경구 투여하였다.

상기 경구 투여 1시간 후에 물질 (substance) P의 생리 식염수 용액 25 ng/0.1 ml를 래트의 왼쪽 발바닥 뒷편 피하에 주사하였다.

이어서, 물질 P를 주사하고 소정 시간 경과 후, 각 군의 래트의 왼쪽 발바닥 뒷편의 동통 임계치를 상기와 동일하게 하여 측정하고, 이것을 "후치"라고 하였다.

각 군의 측정치 (후치)와 전치로부터 동통 임계치 회복률 (%)을 다음 식에 따라 산출하였다.

회복률 (%)={[(실험군 평균 후치)-(대조군 평균 후치)]/[(대조군 평균 전치)-(대조군 평균 후치)]}×100

얻어진 결과 (최대 회복률)를 하기 표 3에 나타내었다.

상기 표 3으로부터 본 발명의 화합물은 우수한 진통 작용을 나타내는 것이 명확하였다.

본 발명에 의해 제공되는 피라졸로[1,5-a] 피리디민 유도체는 특히 진통 작용을 가지며, 진통제로서 유용하다.

Claims

화학식 1로 표시되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.

＜화학식 1＞

상기 식에서,

R¹은 저급 알킬기, 페닐기 또는 티에닐기를 나타내고,

R²및 R³중 하나는 수소 원자를 나타내고, 다른 하나는 나프틸기; 푸릴기; 피리딜기; 스티릴기; 페닐에티닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기; 또는 치환기로서 저급 알킬티오기, N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 페닐기, 니트로기, 메틸렌디옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 가질 수 있는 페닐기를 나타내고,

R⁴는 수소 원자; 저급 알킬티오기; 저급 알킬술피닐기; 저급 알킬술포닐기; 카르복실기; 저급 알콕시카르보닐기; 저급 알킬기; 페닐티오메톡시카르보닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기; 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기; 카르바모일기; N-저급 알킬카르바모일기; N-벤질카르바모일기; N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기; N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기; N-할로페닐카르바모일기; N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기; N- (1-카르복시-2-페닐에틸)카르바모일기; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기; 또는 기(식 중, R¹, R²및 R³은 상기와 동일함)를 나타내고,

또한, R²가 수소 원자일 때, R³및 R⁴는 서로 결합하여 기(식 중, R⁵는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타냄)를 나타낼 수 있다.
제1항에 있어서,

(i) R¹이 저급 알킬기인 화합물, 및 (ii) R¹이 페닐기 또는 티에닐기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 화합물로부터 선택되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제2항에 있어서,

(1a) R¹이 저급 알킬기이고, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 (i)에 기재한 화합물,

(1b) R¹이 저급 알킬기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 저급 알킬티오기; 저급 알킬술피닐기; 저급 알킬술포닐기; 저급 알킬기; 페닐티오메톡시카르보닐기; 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기; 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기; 카르바모일기; N-저급 알킬카르바모일기; N-벤질카르바모일기; N-(저급 알콕시카르보닐 저급 알킬)카르바모일기; N-(카르복시 저급 알킬)카르바모일기; N-할로페닐카르바모일기; N-(1-저급 알콕시카르보닐-2-페닐에틸)카르바모일기; 또는 기(식 중, R¹, R²및 R³은 상기와 동일함)인 (i)에 기재한 화합물 및

(1c) R¹이 저급 알킬기이고, R²가 수소 원자이고, R³및 R⁴가 서로 결합하여 기(식 중, R⁵는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타냄)를 나타내는 것인 (i)에 기재한 화합물로부터 선택되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제3항에 있어서, R¹이 n-부틸기인 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제2항에 있어서, R¹이 페닐기 또는 티에닐기이고, R²및 R³중 하나가 수소 원자이고, 다른 하나가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기이며, R⁴가 수소 원자, 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 (ii)에 기재한 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘 유도체.
제1항에 있어서,

(i) R¹이 n-부틸기이고, R²가 수소 원자이고, R³이 나프틸기; 피리딜기; 치환기로서 저급 알콕시기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기; 또는 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐기이며, R⁴가 수소 원자 또는 저급 알킬티오기인 화합물, 및

(ii) R¹이 n-프로필기 또는 n-부틸기이고, R²가 치환기로서 저급 알콕시기, 페닐 저급 알콕시기 및 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 N,N-디 저급 알킬아미노기, 할로겐 치환 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 가질 수 있는 페닐기이고, R³이 수소 원자이고, R⁴가 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 페닐티오메톡시카르보닐기, 치환기로서 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 중의 1 내지 3개를 갖는 벤질옥시카르보닐기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페녹시카르보닐기 또는 기(식 중, R^l, R²및 R³은 상기와 동일함)인 화합물로부터 선택되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제6항에 있어서,

(i) R³이 피리딜기이고, R⁴가 수소 원자인 (i)에 기재한 화합물 및

(ii) R¹이 n-부틸기이고, R²가 치환기로서 저급 알콕시기 중의 3개를 갖는 페닐기 또는 치환기로서 저급 알콕시기 중의 2개와 히드록시기를 갖는 페닐기인 (ii)에 기재한 화합물로부터 선택되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제7항에 있어서,

(i) R³이 2-피리딜기인 (i)에 기재한 화합물, 및

(ii) R²가 3,4,5-트리메톡시페닐기이고, R⁴가 카르복시기인 (ii)에 기재한 화합물로부터 선택되는 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체.
제1항에 기재한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 유효량을 제제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 의약 조성물.
제9항에 있어서, 진통제인 의약 조성물.
환자의 통증을 완화하기 위한 제1항에 기재한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체의 용도.
진통제 제조를 위한 제1항에 기재한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체의 용도.
통증의 완화를 필요로 하는 환자에게 제1항에 기재한 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체의 유효량을 투여하는 진통 방법.