KR20010032514A - 0.5밀리리터 미만의 부피를 투여하기 위한, 동결건조된단백질 조성물을 포함하는 일회 투여용 주사기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1.4mg 미만의 양의 단백질, 아미노산 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 실(이때, 단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비는 1.5 미만이고, 제 1 실의 건조 성분 중량 대 압분체 부피의 비는 12mg/ml 이상이다), 및 0.5ml 미만의 주사 부피의 수성 재구성 용액을 갖는 제 2 실을 포함하는 일회 투여용 주사기에 관한 것이다.
Description
액체중의 저장에 대해 종종 민감한 단백질은 일반적으로 동결건조되고 주사 직전에 환자에 의해 재구성된다.
환자를 위해 치료 효과량의 단백질을 갖는 이런 주사기를 제조할 때 중요한 점은 다음과 같다:
· 재구성전에 분말이 허용가능한 안정성을 가져야한다. 제제는 적어도 시판시 동결건조된 제품으로서 우수한 품질을 가져야만한다. 건조된 제품은 적어도 일정 기간동안 실온에서 저장할 수 있어야한다.
· 예를 들면 등장성 용액 및 작은 주사 부피를 이용함으로써 환자에게 투여시 통증이 없어야한다.
· 재구성 시간이 허용가능해야한다.
분해에 민감한 물질의 주사 용액을 준비하기위한 디바이스는 미국 특허 제 4,968,299 호에 개시되어 있고 등록 상표 카비펜(KabiPen)으로 시판되고 있다. 카비펜을 이용하면 환자는 취급이 다소 간단한 디바이스를 갖게 된다. 디바이스는 격실중 하나에 동결건조된 분말로서 hGH(인간 성장 호르몬)를 함유하고 다른 격실에는 재구성 용액을 함유하는 2실 앰플, 제노믹스(등록상표, Genomix)를 포함한다. 환자는 사용전에 제품을 재구성한다. 재구성된 제품은 2 내지 8℃에서 저장시 3주동안 안정하다. 이 디바이스는 다중 투여용 주사기이다.
또한 0.5ml 이상의 주사 부피를 갖는, 성장 호르몬에 대한 일회용 투여 디바이스, 카비퀵(등록 상표, KabiQuick)이 시판되고 있다.
지넨텍(Genenteck)의 국제특허출원 공개 제 WO 89/09614 호에서는, 글리신, 만니톨 및 완충 물질을 함유하는 hGH의 안정화된 제제가 개시되고 있고, 바람직한 양태에서는 폴리소르베이트 80과 같은 비이온성 계면활성제가 첨가된다. 인산 나트륨이 완충 물질로서 제시되었다. 제제는 동결건조된 제제로서 및 재구성시 증가된 안정성을 갖는다. 성분의 최종 비는 겔 여과 칼럼상의 완충 물질 교환에 의해 수득된다.
환자에게 투여되는 부피 및 단백질의 양에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
국제특허출원 공개 제 WO 91/18621 호(지넨텍)에서 만니톨은 일반적으로 GH 및 IGF의 안정성을 위한 담체로서 언급된다.
국제특허출원 공개 제 WO 94/03198 호(지넨텍)는 GH+완충 물질+계면활성제+만니톨의 수성 제제를 개시하고 있다.
투여당 0.5ml 미만의 주사 부피 및 낮은 양의 단백질을 갖고, 제조 문제 없이 동결건조에 의해 제조될 수 있는 일회 투여용 주사기가 필요하다.
작은 주사 부피에 소량의 단백질을 갖는 일회 투여용 주사기를 제조할 때, 주사기의 제 1 실의 용액이 동결건조될 때 문제점이 발생하는 것이 주목되어 왔다.
동결건조된 압분체의 매트릭스는 응집성이 없고 이는 결과적으로 놀랍게도 분출된다. 압분체는 실에서 파열되어 단백질이 손실된다. 이는 고가의 단백질을 포함하는 약제의 제조시, 제조상의 이유뿐만 아니라 경제적 이유로도 허용가능하지 않다. 따라서, 이 문제에 대한 해결책이 발견되어야만 한다.
카비퀵 또는 다른 동결건조된 단백질 제품을 제조할 때에는 이 문제점이 발생하지 않았다. 이들 제품은 다량의 단백질 및 아미노산을 가짐에 주목해야만 한다. 투여시 단백질의 양이 작은 경우 발생하는 문제가 이제 본 발명에 의해 해결된다.
본 발명은 1.4mg 미만의 양의 단백질, 아미노산 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 실(이때, 단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비는 1.5 미만이고, 제 1 실의 건조 성분의 중량 대 압분체 부피의 비는 12mg/ml 이상이다), 및 0.5ml 미만의 주사 부피의 수성 재구성 용액을 갖는 제 2 실을 포함하는 일회 투여용 주사기에 관한 것이다.
본 발명자는 첨부된 특허청구범위에 따라 일정 양의 성장 호르몬, 건조물 함량, 및 단백질과 추가의 성분의 함량 비를 조합함으로써, 소량의 단백질 및 작은 주사 부피를 갖는 바람직한 일회 투여용 주사기를 제조하는 하나의 가능한 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 본 발명은 1.4mg 미만의 양의 단백질, 아미노산 및 안정화제를 포함하는 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 실(이때, 단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비는 1.5 미만이고, 제 1 실의 건조 성분의 중량 대 압분체 부피의 비는 12mg/ml 이상이다), 및 0.5ml 미만의 주사 부피의 수성 재구성 용액을 갖는 제 2 실을 포함하는 일회 투여용 주사기에 관한 것이다.
상기 청구된 신규한 조성물을 갖는 신규한 디바이스는 복잡하지 않게 제조되고 우수한 안정성으로 저장될 수 있다.
단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비는 바람직하게는 1.3이하이다. 수성 재구성 용액은 바람직하게는 0.3ml 미만의 주사 부피를 갖는다. 용액은 방부제 및/또는 완충 물질을 함유할 수 있다.
안정화제는 부피증가제 매트릭스 증량제 및/또는 압분체 형성제, 예를 들면 만니톨, 또한 아미노산을 의미하고, 아미노산은 바람직하게는 글리신이지만, 알라닌과 같은 다른 아미노산도 또한 사용할 수 있다.
등장화제는 주사 용액의 정확한 삼투압을 수득하기 위한 물질을 의미한다.
단백질은 바람직하게는 인간 및 동물 둘 모두 일 수 있는 재조합 또는 천연의 성장 호르몬, 예를 들면 인간 성장 호르몬(hGH), 소의 성장 호르몬(bGH) 및 돼지의 성장 호르몬(pGH)이다.
HGH는 191개의 아미노산의 단일 쇄로 구성된 단백질이다. 분자는 2개의 디설파이드 브릿지에 의해 가교결합되어 있고 단량체 형태는 22kDa의 분자량을 갖는다.
2가지의 유형의 치료학적으로 유용한 재조합 hGH 제제가 시판되고 있다. 하나는 진정한 것, 예를 들면 파마시아 앤드 업존 에이비의 제노트로핀(등록 상표, Genotropin)이고 다른 것은 N-말단의 끝에 추가의 메티오닌 잔기가 있는 유사체, 예를 들면 소마토놈(등록상표, Somatonorm)이다.
hGH는 뇌하수체기능 저하성 왜소발육증 또는 터너 증후군을 가진 환자의 키 성장을 촉진시키는데 사용되지만, 다른 징후는 제안되지 않았다.
본 발명은 하기 표 1 내지 4에 개시된 상이한 조성 및 부피로 동결건조된 상이한 제제 A 내지 K를 이용한 하기 실시예에서 개시된다.
하기 실시예에서는 재조합 제조된 hGH가 사용되었다(GH).
충진을 위한 hGH 용액은 벌크 용액 정제 방법의 최종 겔 여과 단계에서 수득되었다. 최종 부형제 농도를 조절하기 위해 완충 물질이 첨가되었고, 그런 다음 용액을 정확한 단백질 농도가 되도록 완충 물질로 희석하였다.
압분체 부피는 동결건조 전에 조제된 부피를 의미한다. 사용되는 용매는 물이다.
실시예 F, I 및 K는 본 발명의 예이다.
| 제제 | A | B |
| 제 1 실, mg/실린더 | ||
| GH | 0.35 | 0.34 |
| 글리신 | 0.19 | 0.23 |
| 만니톨 | 0.95 | 1.14 |
| 인산 나트륨 | 0.02 | 0.05 |
| 인산 이나트륨 | 0.01 | 0.03 |
| 압분체 부피, ml | 0.25 | 0.3 |
| 건조 물질의 중량, mg | 1.5 | 1.8 |
| 중량/압분체 부피의 비 | 6.1 | 6.0 |
| 중량비 | ||
| GH + 글리신 | 0.539 | 0.570 |
| 만니톨 | 0.950 | 1.140 |
| (GH + 글리신): 만니톨 | 0.567 | 0.5 |
| 압분체 관찰 | 분출됨 | 분출됨 |
제제 A 및 B는 결과적으로 분출되었다.
분출 문제를 피하기위해 하기 표 2에 개시된 바와 같이 만니톨을 첨가하여 중량/압분체 부피의 비를 증가시켰다.
| 제제 | C | D | E |
| 제 1 실, mg/실린더 | |||
| GH | 0.33 | 0.31 | 0.33 |
| 글리신 | 0.23 | 0.23 | 0.23 |
| 만니톨 | 1.37 | 2.67 | 1.14 |
| 인산 나트륨 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 인산 이나트륨 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 압분체 부피, ml | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 건조 물질의 중량, mg | 2.0 | 3.3 | 1.8 |
| 중량/압분체 부피의 비 | 6.7 | 11.0 | 5.9 |
| 중량비 | |||
| GH + 글리신 | 0.560 | 0.541 | 0.560 |
| 만니톨 | 1.374 | 2.670 | 1.140 |
| (GH + 글리신): 만니톨 | 0.407 | 0.202 | 0.491 |
| 압분체 관찰 | 분출됨 | 분출됨 | 분출됨 |
그러나, 분출 문제는 남아있었다. 제제 C, D 및 E는 모두 분출되었다.
중량/압분체 부피의 비를 증가시키기 위해 대신 압분체 부피를 감소시켰다.
| 제제 | F | G | H |
| 제 1 실, mg/실린더 | |||
| GH | 0.32 | 0.33 | 0.32 |
| 글리신 | 0.33 | 0.23 | 0.23 |
| 만니톨 | 1.65 | 1.14 | 1.14 |
| 인산 나트륨 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 인산 이나트륨 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 압분체 부피, ml | 0.1 | 0.15 | 0.2 |
| 건조 물질의 중량, mg | 2.4 | 1.8 | 1.8 |
| 중량/압분체 부피의 비 | 23.8 | 11.8 | 8.9 |
| 중량비 | |||
| GH + 글리신 | 0.651 | 0.560 | 0.555 |
| 만니톨 | 1.650 | 1.140 | 1.140 |
| (GH + 글리신): 만니톨 | 0.394 | 0.49 | 0.486 |
| 압분체 관찰 | 좋음 | 분출됨 | 분출됨 |
결과는 부피를 감소시킬수록 압분체의 외관이 우수해진다는 것이다. 결론은 소량의 성장 호르몬의 경우 충진 부피를 감소시킴으로써 중량/압분체 부피의 비를 증가시켜야한다는 것이다. 만니톨의 양을 증가시켜 비를 증가시키는 것은 성공하지 못하였다.
이들 결과는 하기 표 4에 개시된 바와 같은 2개의 추가의 실험에 의해 확인되었다.
| 제제 | I | K |
| 제 1 실, mg/실린더 | ||
| GH | 0.35 | 1.06 |
| 글리신 | 0.23 | 0.23 |
| 만니톨 | 1.14 | 1.14 |
| 인산 나트륨 | 0.05 | 0.05 |
| 인산 이나트륨 | 0.03 | 0.03 |
| 압분체 부피, ml | 0.1 | 0.15 |
| 건조 물질의 중량, mg | 1.8 | 2.5 |
| 중량/압분체 부피의 비 | 18.0 | 16.7 |
| 중량비 | ||
| GH + 글리신 | 0.586 | 1.288 |
| 만니톨 | 1.140 | 1.140 |
| (GH + 글리신): 만니톨 | 0.567 | 1.129 |
| 압분체 관찰 | 좋음 | 좋음 |
결론:
중량/압분체 부피의 비를 증가시키기 위해서는 압분체 부피를 감소시켜야만 한다는 관찰이 확인되었다. 부피가 더 작을수록, 압분체의 외관은 더 우수하였다. 따라서, 소량의 성장 호르몬의 경우, 충진 부피를 감소시킴으로써 중량/압분체 부피의 비를 증가시켜야만 한다. 만니톨의 양을 증가시켜서 비를 증가시키는 것은 성공하지 못하였다.
이는 단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비가 1.5 미만인 제제에 대해서 유효하다.
Claims (8)
- i) 1.4mg 미만의 양의 단백질, 아미노산 및 안정화제를 포함하며, 이때, 단백질 및 아미노산 대 안정화제의 중량 비가 1.5 미만이고, 건조 성분의 중량 대 압분체 부피의 비가 12mg/ml 이상인, 동결건조된 조성물을 갖는 제 1 실, 및ii) 0.5ml 미만의 주사 부피의 수성 재구성 용액을 갖는 제 2 실을 포함하는,일회 투여용 주사기.
- 제 1 항에 있어서,제 1 실의 건조 성분의 중량 대 압분체의 부피의 비가 15mg/ml 이상인 주사기.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,단백질이 성장 호르몬, 바람직하게는 인간 성장 호르몬인 주사기.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,아미노산이 글리신인 주사기.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,안정화제가 만니톨인 주사기.
- 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,제 1 실이 완충 물질, 예를 들면 인산 나트륨을 포함하는 주사기.
- 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,제 2 실이 등장화제를 포함하는 주사기.
- 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,제 1 실이 만니톨 및 완충 물질, 예를 들면 인산 나트륨을 포함하는 주사기.
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