ES2281142T3 - Procedimiento de produccion de una jeringa monodosis, que comprende una composicion de proteina secada por congelacion para la administracion de un volumen inferior a 0,5 ml. - Google Patents
Procedimiento de produccion de una jeringa monodosis, que comprende una composicion de proteina secada por congelacion para la administracion de un volumen inferior a 0,5 ml. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la producción de una jeringa monodosis que comprende una proteína secada por congelación en una primera cámara y una solución de reconstitución acuosa en una segunda cámara. caracterizado por las etapas de - rellenar la primera cámara con una composición que comprende una proteína en una cantidad de menos de 1, 4 mg, estabilizante y aminoácido donde la relación de peso entre proteína y aminoácido respecto al estabilizante es menos de 1, 5 - secar por congelación la primera cámara para formar la torta en la que la relación del peso del componente seco respecto al volumen de torta está por encima de 12 mg/m, - rellenar la segunda cámara con una solución de reconstitución acuosa con un volumen inyectable de menos de 0, 5 ml.
Description
Procedimiento de producción de una jeringa
monodosis, que comprende una composición de proteína secada por
congelación para la administración de un volumen inferior a 0,5
ml.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de una jeringa monodosis que comprende una proteína
secada por congelación en una primera cámara y una solución de
reconstitución acuosa en una segunda cámara, caracterizado por las
etapas de llenar la primera cámara con una composición que comprende
una proteína en una cantidad menor que 1,4 mg de aminoácido y
estabilizador cuando la relación de peso entre proteína y aminoácido
contra estabilizador es menos de 1,5, secando por congelación la
primera cámara para formar la torta en la que la relación del peso
del componente seco respecto del volumen de la torta en la primera
cámara está por encima de 12 mg/ml y la carga de la segunda cámara
con una solución de reconstitución acuosa con un volumen inyectable
de menos de
0,5 ml.
0,5 ml.
Las proteínas, que a menudo son sensibles al
almacenamiento en líquidos, normalmente se secan por congelación y
se reconstituyen por el paciente un poco antes de la inyección.
Cuando se prepara tal jeringa con una cantidad
terapéutica de una proteína para el paciente, los criterios
importantes son:
- -
- Estabilidad aceptable del polvo antes de la reconstitución. La preparación debe tener al menos tan buena calidad como los productos secados por congelación del mercado. El producto seco debe de ser capaz de almacenarse a temperatura ambiente, al menos durante cierto tiempo.
- -
- Sin dolor cuando se proporciona a pacientes, por ejemplo usando una solución isotónica y un pequeño volumen de inyección.
- -
- Tiempo de reconstitución aceptable.
Un dispositivo para la preparación de una
solución inyectable de sustancias sensibles a la degradación se
describe en el documento US 4968299, y que se denomina KabiPen® en
el mercado. Con KabiPen® el paciente ha conseguido un dispositivo
que es más fácil de manejar. El dispositivo comprende una ampolla de
dos cámaras Genomix® que contiene hGH (hormona de crecimiento
humano) como un polvo liofilizado en uno de los compartimientos y
una solución de reconstitución en la otra. El paciente reconstituye
el producto antes de uso. El producto reconstituyente es por lo
tanto estable cuando se almacena a 2 - 8ºC. El dispositivo es una
jeringa de dosis múltiple.
En el mercado existe un dispositivo monodosis
para la hormona de crecimiento, KabiQuick®, que tiene un volumen de
inyección de 0,5 ml o más.
En la solicitud de patente WO 89/09614,
Genentech, se describe una formulación estabilizada de hGH que
comprende glicina, manitol y un tampón y en una realización
preferida se añade un tensioactivo no iónico tal como polisorbato
80. Se sugiere fosfato de sodio como sustancia tampón. La
formulación tiene una estabilidad incrementada en una formulación
liofilizada y tras la reconstitución. La relación final de los
ingredientes se obtiene mediante intercambio de tampón sobre una
columna de filtración.
No se menciona nada sobre el volumen inyectado
al paciente, ni la cantidad de la proteína.
En la solicitud de patente WO 91/18621
(GENENTECH) se menciona el manitol en general como vehículo para
estabilidad de la GH e IGF.
La solicitud de patente WO 94/03198 (GENENTCH)
describe una formulación acuosa con GH + tampón + tensioactivo +
manitol.
Ha sido un deseo encontrar una jeringa
monodosis, que tenga un volumen inyectable de menos de 0,5 ml y una
baja cantidad de proteína por dosis y que se puede producir mediante
secado por congelación sin problema de producción.
Se ha observado que cuando se produjo una
jeringa monodosis con proteína es una baja cantidad en un volumen
pequeño de inyección, surgen problemas cuando la solución en la
primera cámara de la jeringa se seca por congelación.
La matriz de la torta secada por congelación no
era coherente, y esto dio sorprendentemente como resultado
reventamiento. La torta estalló en la cámara y de esta manera la
proteína de perdió. Esto no es aceptable, no solamente por razón de
producción, sino también por razones económicas cuando se produce un
medicamento que incluye una proteína cara. Por lo tanto se debe
encontrar una solución a este problema.
Este problema no se produce cuando se producen
KabiQuick u otros productos de proteína secados por congelación. Se
ha observado que estos productos tienen una alta cantidad de
proteína y aminoácido. El problema que surge de una baja cantidad
de proteína por dosis se ha solucionado ahora mediante la presente
invención.
Los inventores han encontrado ahora una forma
posible de producir la jeringa monodosis deseada con una pequeña
cantidad de proteína y un pequeño volumen inyectable, es para
combinar la cantidad de hormona de crecimiento, el contenido seco y
relación de contenido de la proteína y los componentes adicionales
de acuerdo con las reivindicaciones anexas.
De este modo la presente se refiere a un
procedimiento para la producción de una jeringa monodosis llenada
previamente que comprende una proteína secada por congelación en una
primera cámara y una solución de reconstitución acuosa en una
segunda cámara caracterizada por las etapas de carga de la primera
cámara con una composición que comprende una proteína en una
cantidad de menos de 1,4 mg, estabilizante y aminoácido donde la
relación de peso entre la proteína y aminoácido contra
estabilizante es menos de 1,5 secando por congelación la primera
cámara para formar la torta en la que la relación del peso del
componente seco contra el volumen de torta es aproximadamente 12
mg/ml, y cargando la segunda cámara con una solución de
reconstitución acuosa con un volumen inyectable de menos de 0,5
ml.
Este nuevo dispositivo reivindicado con la nueva
composición se puede producir sin complicaciones y se almacenó con
buena estabilidad.
La relación de peso entre proteína y aminoácido
contra estabilizante es preferiblemente igual o menor de 1,3. La
solución de reconstitución acuosa tiene preferiblemente un volumen
inyectable de menos de 0,3 ml. La solución puede contener un
conservante y o un tampón.
Por estabilizante se entiende un constructor de
la matriz de agentes de carga y/o formador de torta, por ejemplo,
manitol pero no un aminoácido y por aminoácido se usa
preferiblemente glicina pero también se puede usar otros
aminoácidos tal como alanina.
Por agente isotónico se entiende una sustancia
para lograr la osmolaridad correcta de la solución de inyección.
La proteína es preferiblemente la hormona de
crecimiento, recombinante o natural, que puede tanto humana como
animal tal como hormona de crecimiento humana (hGH), hormona de
crecimiento bovina (bGH) y hormona de crecimiento porcina
(pGH).
HGH, es una proteína constituida por una sola
cadena de 191 aminoácidos. La molécula se reticula mediante dos
puentes disulfuro y la forma monomérica tiene un peso molecular de
22 kDa.
Están presentes en el mercado dos tipos de
preparaciones de hGH recombinante terapéuticamente útiles: la
auténtica, por ejemplo, Genotropin ®, Pharmacia & Upjohn AB, y
un análogo con un resto de metionina adicional en el extremo
N-terminal, por ejemplo Somatonorm ®, hGH se usa
para estimular el crecimiento lineal en pacientes con enanismo dipo
pituitario de síndrome de Turner pero también se han sugerido otras
indicaciones. hGHse usa para estimular el crecimiento lineal en
pacientes con enanismo hipo pituitario del síndrome de Turner pero
también se han sugerido otras indicaciones.
La invención se describe en el siguiente ejemplo
con diferentes formulaciones A - K en los que se secaron por
congelación diferentes composiciones y volúmenes, véanse las tablas
más adelante.
En los ejemplos a continuación se ha usado hGH
producida recombinante (GH).
La solución de hGH para llenado se obtiene a
partir de la etapa de filtración de gel final del procedimiento de
purificación de solución de volumen. Se añade tampón para el ajuste
de la concentración de excipiente final y después la solución se
diluye con tampón hasta la correcta concentración de proteína.
Por volumen de torta se entiende volumen
dispensado antes de secado por congelación. El disolvente usado es
agua.
Los ejemplos F, I y K son de acuerdo con la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones A y B dan como resultado
reventamiento.
Con el fin de evitar el reventamiento se
incrementó la relación de peso/volumen de torta mediante la adición
de manitol, véase la tabla a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, permanecía el problema de
reventamiento. Las formulaciones C, D y E dio como resultado el
reventamiento.
En lugar del volumen de torta se redujo con el
fin de incrementar la relación de peso/volumen de torta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El resultado fue, cuanto más bajo es el volumen
mejor es la apariencia de la torta. La conclusión era que para
pequeñas cantidades de la hormona de crecimiento la relación de
peso/volumen de torta se ha de incrementar mediante la reducción
del volumen de carga. El aumento mediante incremento de la cantidad
de manitol no es
exitoso.
exitoso.
Estos resultados se confirmaron en dos
experimentos más, véase la tabla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se confirmó la observación que el volumen de
torta se debe reducir con el fin de incrementar la relación de
peso/volumen de torta. Cuanto menor es el volumen, mejor es la
apariencia de la torta. Para pequeñas cantidades de la hormona de
crecimiento de este modo la relación de peso/volumen de torta tenía
que elevarse reduciendo el volumen de carga. El aumento mediante
incremento de la cantidad de manitol no es exitoso.
Esto es válido para formulaciones en las que la
relación de peso entre proteína y aminoácido contra estabilizante
es menos de 1,5.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la producción de una
jeringa monodosis que comprende una proteína secada por congelación
en una primera cámara y una solución de reconstitución acuosa en una
segunda cámara.
caracterizado por las etapas de
- -
- rellenar la primera cámara con una composición que comprende una proteína en una cantidad de menos de 1,4 mg, estabilizante y aminoácido donde la relación de peso entre proteína y aminoácido respecto al estabilizante es menos de 1,5
- -
- secar por congelación la primera cámara para formar la torta en la que la relación del peso del componente seco respecto al volumen de torta está por encima de 12 mg/m,
- -
- rellenar la segunda cámara con una solución de reconstitución acuosa con un volumen inyectable de menos de 0,5 ml.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la relación de componente seco respecto
al volumen de la torta en la primera cámara está por encima de 15
mg/ml.
3. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que la proteína es la
hormona de crecimiento, preferiblemente hormona de crecimiento
humana.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que el aminoácido es
glicina.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que el estabilizante es
manitol.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que la primera cámara
comprende un tampón, tal como fosfato de sodio.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que la segunda cámara
comprende un agente isotónico.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que la primera cámara
comprende manitol y un tampón, tal como fosfato de sodio.
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