JP3702313B2 - ゴナドトロピン含有薬剤組成物 - Google Patents
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Description
高度に精製されたたんぱく質は経時的に不安定であり、たとえばラクトースおよびマンニトールのような糖と混合するか、さもなければたとえばアルブミンおよびグリシンのようなたんぱく質およびアミノ酸と混合して安定化するということは知られている。他の生物起源の高分子量化合物、たとえば海洋コロイド、デキストランおよび他の多糖類およびリン脂質はしばしば同様に十分に働く。いずれにしても、本発明のゴナドトロピンは腸管外投与されるので、これらの賦形剤は、これらのアレルギー誘因性またはその不十分な溶解性のために、そしてある場合にはこれらの強力な毒性またはこれらの効果の集合性のために注射用組成物には適さない。
凍結乾燥したたんぱく質の組成物は、エム.ジェイ.ピカール(M.J.Pikal),BioPharm,1990年10月、25〜30に記載されている。ここには、たとえばマンニトール、グリシン、アルギニンおよびラクトースのような安定化賦形剤を用いて配合されたたんぱく質の例、たとえば成長ホルモンおよびリボヌクレアーゼAが報告されている。
特に、非晶質状態の様々な物質たとえば、糖質の存在下にたんぱく質を凍結乾燥することが記載されており、これにより圧潰温度が上昇しそして凍結乾燥時間が短かくなる。しかしながら、著者によれば、全てのたんぱく質についての標準的配合物を予知することは不可能であり、最も良い配合物の選択は大変な選択作業を必要とする。
ドイツ国特許第3520228号には、マルトトリオースの繰り返し単位を含む多糖類を用いて安定化された配合物中の生物学的に活性なたんぱく質、たとえばリンフォカイン、インターフェロン、TNF(腫瘍壊死因子)、インシュリン、成長ホルモンが記載されている。安定剤としてのスクロースの使用は、たとえば米国特許第3,637,640号に記載されているように凍結乾燥したオルゴテインの配合物において公知である。国際特許出願第89/10407号には、M−SCF(マクロファージ−コロニー刺激因子)のスクロースを用いた配合物が記載されている:国際特許出願第89/09610号には、代わって、アルブミン、デキストラン、ポリエチレングリコール、80ポリソルベートPVP、ラクトース、トリアロースまたはスクロースでも安定化されたTNFの配合物が記載されている。
ゴナドトロピンの注射用製剤は、これらを凍結乾燥して乾燥粉末を得ることを含む方法により得られうる。ゴナドトロピンは凍結乾燥工程の間に非常に変性しやすく、そしてこれらを室温で貯蔵する場合、より長いライフサイクルを維持することのできる安定な配合物を得ることが望まれる。
ヨーロッパ特許第448146号は凍結乾燥ゴナドトロピン含有製品について記載しており、これは二カルボン酸塩、たとえばクエン酸、酒石酸およびアスパラギン酸を用いて安定化されるものである。市場で見られるゴナドトロピンは糖を用いて安定化されており、たとえばhCGはマンニトール(プロファシ(Profasi)R、セロノ(SERONO))を用いて安定化されており、FSHはラクトース(メトロジン(Metrodin)R、セロノ)を用いて安定化されている。
我々はここにおいてスクロースがゴナドトロピンの配合物、特に組み換えDNA技術で調製されたこれら糖たんぱく質の形のものへより良い安定性を与えることを見出した。
本発明の主な目的は、ゴナドトロピンたとえばFSH、LHまたはhCGと、単独または他の安定剤と組み合わせたスクロースの安定化量との固体均質混合物を含む薬剤組成物を提供するものである。
別の目的は前記薬剤組成物の調製方法を提供するものであり、成分の水溶液を凍結乾燥する工程を提供するものである。別の目的は、使用前に貯蔵するのに適しそして注射用物質のための混合物を再溶解するのに適する容器内に滅菌条件下に密閉された前記固体混合物を含む前記薬剤組成物の提示形を提供するものである。
別の目的は、注射溶液に再溶解された前記固体混合物のための溶液を提供するものである。有効成分の安定性における賦形剤の効果を評価するために、バイアルあたり150I.U.を含む組み換え体FSHの様々な配合物が様々な賦形剤とともに調製された:ラクトース、スクロース、グリシン、スクロース+グリシン、ラクトース+アルブミンおよびラクトース+グリシン。すべての配合物は、pH7の燐酸塩緩衝液中で賦形剤を溶かすことにより調製されるが、ただしラクトース(10mg)を用いた配合物は注射用のH2Oに溶かされそしてpH6.4に調整された。
サンプルを45℃で貯蔵し、決まった間隔での生物学的分析により試験した。表1および2は、バッチ1についての二週間後および四週間後(表1)の、およびバッチ2についての一週間後および三週間後(表2)の、異なった賦形剤の存在下に組み換え体FSHの二つの異なったバッチにおいて行った試験の結果を示す。
生物学的試験はヨーロッパ薬局方(European Pharmacopoeia)の規則にしたがって実施され、二回行った。FSHおよびLHについての試験は、“メノトロピン”専門誌に報告され、一方hCGについての試験は“絨毛性性腺刺激ゴナドトロピン”専門誌で報告されている。
その結果により、試験されたもののうち最も安定な配合物はスクロースを含むもの、すなわちスクロース単独およびスクロース+グリシンを有する配合物であることがわかる。驚くべきことに、スクロースはゴナドトロピンの変性に対する効果的安定剤であることを示す。
本発明組成物に用いられる安定剤は、従って、スクロースを単独でまたは他の賦形剤、好ましくはグリシンのようなアミノ酸と組み合わせて含有する。特に組み換え体FSHおよび組み換え体LHの安定性が研究された。
組み換え体DNAの技術にしたがって作られるゴナドトロピンは非ヒト起源の汚染因子を避けるために高純度化工程を経なければならず、そしてこの高純度により相当する尿由来のゴナドトロピンより安定性が低下することになる。
本発明の組み換え体ゴナドトロピンは、ヨーロッパ特許第160699号およびヨーロッパ特許第211894号に記載の技術にしたがって、相当する組み換え体DNAで形質転換されたCHO(チャイニーズ ハムスター卵巣)細胞にて発現させることにより調製された。
組み換え体FSH含有配合物の綿密な研究は、表3の割当にしたがって、それぞれa)ラクトース、b)スクロース、c)スクロース+グリシンを含む異なった組成物を用いて行った:。
凍結乾燥物の調製は、注射用の水(“a”配合物)または0.01M燐酸塩緩衝液(“b”および“c”配合物)中に賦形剤が溶解している溶液でゴナドトロピンのバルクを希釈して200I.U./mlの濃度とし、ラクトース含有配合物についてはpHを6.4に調整し、スクロース含有またはスクロース+グリシン含有配合物についてはpHを7に調整することにより行った。溶液を濾過し、賦形剤の残りの溶液で最終容量にし濃度150I.U./mlとしそして凍結乾燥した。
これらの配合物の促進された安定性が研究され、これによりより高い温度(+37℃;+45℃;+50℃)でのデータから外挿することにより、室温でこれらを容器内に貯蔵する場合同じものの安定性を予測した。
FSH配合物の促進条件下での安定性は、一定間隔で行われる生物学的活性試験を通して測定され、これは相当する表に報告されている。
HMG(メノトロピン)の二つのアムプル製剤を標準溶液として使用し、第一は101.3I.U.FSH/アンプルおよび85.6I.U.LH/アンプルの生物学的濃度を有し、第二は103.1I.U.FSH/アンプルおよび82.3I.U.LH/アンプルの生物学的濃度を有する。濃度0.5;1.0および2.0I.U./mlのサンプルおよび標準HMG溶液を、連続する三日間一日当たり二回0.5ml/ラットを皮下注射することにより、各々5匹のラットからなる三つの異なった群へ投与する。各動物はさらに一緒に40I.U.hCGの投与量を受ける。
表4で報告されたデータは、5mlバイアルに、ラクトース10mg(組成物a)、スクロース30mg(組成物b)およびスクロース20mg+グリシン10mg(組成物c)の存在下に、150I.U./mlFSHを含む組み換え体FSHの三つの異なったバッチの配合物に関する。試験は温度37℃、45℃および50℃にて行われた。
全ての試験温度および三つのバッチ全てについてラクトース含有配合物に関する分解が著しい。これと対照的に、同じ温度にてバッチ1のスクロース含有配合物についてなんら著しい変化は見られない。第一のバッチに関するスクロース+グリシン含有配合物について、明らかな変化は50℃で観察されただけである。。残りのバッチのスクロースまたはスクロース+グリシンを有する配合物について、ラクトース含有配合物のものよりもいくらか低い分解が観察される。
表5は、3mlバイアル中の150I.U./mlFSHおよび30mgスクロースを含む組み換え体FSH配合物の二つの異なったバッチ(バッチ1およびバッチ2)について生物学的活性データにより誘導されるさらに促進条件下での安定性データを示す。
50℃の温度で5週間、または45℃の温度で10週間、または37℃の温度で12週間貯蔵したバイアルにおいて研究を行った。ここでも、両方のバッチについて全ての試験温度でなんらの活性変化も見られなかった。
表6で与えられそしてギャレット法(ギャレット イー.アール.(Garret E.R.,J.Pharm.Sci.,51:811,1962)にしたがって表5の促進条件下での安定性データから推測される室温における安定性の予測は、ラクトース含有配合物についてそれぞれ4℃および25℃で2年間貯蔵後に約35%および80%分解することを示している。
スクロースまたはスクロース+グリシンを有する配合物については4℃で分解しないと予測され、一方スクロース含有配合物については25℃で2年後にわずか6%の低下だけであると予測される。
安定性は、50mgスクロース(組成物a)および50mgラクトース(組成物b)を有する組み換え体LH配合物(75I.U.)のものを研究した。
組み換え体LH配合物の正確な組成を表7に示す。
I.U.で測定された生物学的活性試験を介して測定された37℃、45℃および50℃で貯蔵されたこのような配合物の促進条件下での安定性の研究(表8)はFSH配合物についてすでに観察されたものを示す:スクロース含有製剤の分解は非常に低く、一方ラクトース含有配合物の分解はさらに明白である。
ギャレット法(ギャレット イー.アール.(Garret E.R.,J.Pharm.Sci.,51:811,1962)にしたがって表8の促進条件下での安定性データから推測される室温における安定性の予測を、表9に示す。
分解は、4℃および25℃で2年間貯蔵したラクトース配合物についてそれぞれ約20%および8%であると計算される。スクロース含有配合物は4℃で2年間変化せずそして同じ配合物について25℃で2年後わずか9%の低下が計算される。
研究はまた、500I.U./バイアルのhCGを含む3mlバイアル中に安定剤としてスクロース(配合物“a”、30mgスクロース)、ラクトース(配合物“b”、10mgラクトース)またはマンニトール(配合物“c”、20mgマンニトール)を用いた尿由来のhCG配合物においても行われた。
表10には、55℃の温度で貯蔵した前記hCG配合物についての異なった時間で行った生物学的分析により導かれる計算値を示す。
ここでも、スクロースは、hCG安定性を保持するために最も適した賦形剤であること、すなわちFSHまたはLHの場合と比較して三つの配合物についての安定性の差があまり強くないとはいえ、マンニトールよりも一層良好でありラクトースよりも良好である賦形剤であることが示される。
薬剤製造の例
材料:高純度スクロースPh Eur,BP,PH Nord,NF(メルク);ラクトースRPE ACS(カルロ エルバ);分析用のグリシン(メルク)、分析用のNA2HPO4.2H2O(メルク)、NaH2PO4.H2O RPE(カルロ エルバ);85%燐酸RPE ACS(カルロ エルバ);0.1M NaOH(メルク);注射用水。
容器として、ゴムファスナー(フラダグラーダ ペテナティ アンド ファルマグミ(Fradagrada Pettenati and Pharmagummi),ブチル混合物)およびアルミニウム環を有する3または5mlガラスバイアル(タイプIホウケイ酸ガラス)を使用した。
スクロース含有組み換え体FSH溶液(各々150I.U.FSHを含む1,200バイアル)の調製
スクロース(36g)、Na2HPO4.2H2O(1.33g)およびNaH2PO4.H2O(0.54g)を注射用水(1,200ml)に溶かし、出発スクロース溶液を得る。組み換え体FSH(180,000I.U.)のバルクを溶液で希釈してFSH溶液を200I.U./mlで得る。
FSH溶液および残留スクロース溶液のpHを、0.1M NaOHまたはH3PO4を用いて7に調整する。FSH含有溶液をデュラポア0.22μm滅菌フィルターに通して濾過し、同じデュラポアフィルターを通して濾過した残留賦形剤溶液で最終容量までとする。この方法の間、溶液温度を4℃と8℃の間に保つ。
スクロース含有組み換え体LH溶液(各々75I.U.LHを含む1,200バイアル)の調製
スクロース(57.3g)、Na2HPO4.2H2O(0.99g)およびNaH2PO4.H2O(0.62g)を注射用水(600ml)に溶かし、出発スクロース溶液を得る。組み換え体LHバルク(90,000I.U.)をスクロース溶液で希釈してLH溶液を300I.U./mlで得る。
LH溶液および残留スクロース溶液のpHを、0.1M NaOHまたはH3PO4を用いて8に調整する。LH含有溶液を0.22μmデュラポア滅菌フィルターに通して濾過し、同じデュラポアフィルターを通して濾過した残りの賦形剤溶液で最終容量までとする。この方法の間、溶液温度を4℃と8℃の間に保つ。
異なった賦形剤を含む溶液を同様な方法で調製した。
充填および凍結乾燥
3mlまたは5mlバイアルをFSH溶液1mlまたはLH溶液0.5mlで充填し、凍結乾燥器に移し、そして−45℃で少なくとも6時間冷却する。凍結乾燥を、0.07減圧下に−45℃の温度で始める。加熱を以下の計画に従って行う:+20℃で20時間,ついで+35℃でサイクルの最後まで。
戻した溶液において、通常の品質管理を行った。
本発明を特定の例を用いて説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく変法を導入することができることは理解される。
Claims (9)
- ゴナドトロピンおよびグリシンと組み合わせたスクロースとの固体均質混合物を含む薬剤組成物。
- 固体均質混合物が凍結乾燥物である、請求項1記載の薬剤組成物。
- ゴナドトロピンがFSH,LHまたはhCGである、請求項1または2記載の薬剤組成物。
- ゴナドトロピンが組換え体である、請求項1−3のいずれか1項記載の薬剤組成物。
- 75または150I.U.のFSHおよび30mgのスクロースを含むか、または150I.U.のhCGおよび47.75mgのスクロースを含む、請求項1−4のいずれか1項記載の薬剤組成物。
- 成分の水溶液を調製し、任意にそれらを容器内に分配し、成分を乾燥または凍結乾燥し、そして任意に容器内へそれらを分配することを含む、請求項1−5のいずれか1項記載の薬剤組成物の調製方法。
- 溶液のpHが6.5から8.5の間である、請求項6記載の方法。
- 溶液のpHがFSH製剤に関しては7である、請求項7記載の方法。
- 溶液のpHがLH製剤に関しては8である、請求項7記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5828979A (en) * | 1994-09-01 | 1998-10-27 | Harris Corporation | Automatic train control system and method |
BR9510567A (pt) * | 1995-03-21 | 1998-06-23 | Applied Research Systems | Formulaçoes líquidas de hcg |
US6319504B1 (en) | 1996-06-24 | 2001-11-20 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Treatment and prevention of HIV infection by administration of derivatives of human chorionic gonadotropin |
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TW518235B (en) * | 1997-01-15 | 2003-01-21 | Akzo Nobel Nv | A gonadotropin-containing pharmaceutical composition with improved stability on prolong storage |
PL346127A1 (en) * | 1998-07-23 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Fsh and fsh variant formulations, products and methods |
US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
US7112341B1 (en) | 1999-04-13 | 2006-09-26 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
EA006605B1 (ru) * | 2000-02-22 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | СПОСОБ ОЧИСТКИ РЕКОМБИНАНТНОГО чХГ |
UA92145C2 (en) * | 2000-02-22 | 2010-10-11 | Мерк Сероно С.А. | Purified lh |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
RS51505B (sr) * | 2001-09-12 | 2011-06-30 | Laboratoires Serono Sa. | Korišćenje lh u kontrolisanoj hiperstimulaciji ovarijuma |
CA2474698C (en) * | 2002-02-08 | 2009-07-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Polymer-based compositions for sustained release |
KR101105486B1 (ko) * | 2003-04-02 | 2012-01-13 | 아레스 트레이딩 에스.에이. | Fsh 및 lh과 비이온성 계면활성제의 액상 약제학적 제제 |
JP4871124B2 (ja) * | 2003-06-20 | 2012-02-08 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 凍結乾燥fsh/lh製剤 |
KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
SI2219607T1 (sl) * | 2007-11-01 | 2012-09-28 | Merck Serono Sa | Tekoäśe formulacije lh |
CN101269215B (zh) * | 2008-05-15 | 2011-03-23 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种糖蛋白激素组合物 |
KR101483165B1 (ko) * | 2009-12-22 | 2015-01-15 | 샹하이 테크웰 바이오파마슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 인간폐경성선자극호르몬의 조성물 |
JP6426410B2 (ja) * | 2013-09-11 | 2018-11-21 | 第一三共株式会社 | 室温保存用凍結乾燥製剤 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3637640A (en) * | 1970-05-04 | 1972-01-25 | Diagnostic Data Inc | Orgotein stabilized with saccharide process and products |
US3816617A (en) * | 1972-07-25 | 1974-06-11 | American Home Prod | Method for inducing menses |
DD141996A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-06-04 | Ingrid Wolf | Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen |
JPS59109862A (ja) * | 1982-12-15 | 1984-06-25 | Takeda Chem Ind Ltd | 凍結乾燥感作血球の製造法 |
EP0957167A1 (en) * | 1983-11-02 | 1999-11-17 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Production of heterodimeric human fertility hormones |
JPS60258125A (ja) * | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物 |
IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
US5215743A (en) * | 1988-04-13 | 1993-06-01 | Maninder Singh | Tumor necrosis factor formulations |
AU629549B2 (en) * | 1988-04-29 | 1992-10-08 | Genetics Institute Inc. | Homogeneous dimeric m-csf and storage stable formulations thereof |
JPH02121933A (ja) * | 1988-10-28 | 1990-05-09 | Kagaku Shiryo Kenkyusho:Kk | 動物用油性ホルモン顆粒剤 |
US5087615A (en) * | 1989-03-17 | 1992-02-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Novel method of ovulation induction in humans |
IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
-
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102309747A (zh) * | 2008-09-17 | 2012-01-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物 |
CN102309747B (zh) * | 2008-09-17 | 2013-04-17 | 上海天伟生物制药有限公司 | 高纯度绝经期促性腺素冻干针剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US5650390A (en) | 1997-07-22 |
AU677773B2 (en) | 1997-05-08 |
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---|---|---|
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