KR20010031911A - 약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물 - Google Patents

약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물 Download PDF

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나까도미 히로다카
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Abstract

하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는,
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1은 아르알킬기 또는 알킬기, R2및 R3는 각각 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도를 각각 나타냄]
비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제 및 그 약제용 서방화제와 지질저하제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물.

Description

약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물{RELEASE-SUSTAINING AGENT FOR DRUGS AND SUSTAINED-RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
종래, 활성성분을 이온교환수지에 결합한 방법이 몇몇 특허에서 개시되어 있다. 예컨대, 영국 특허 제 857,193 호에 기재 따르면 활성성분이 양이온성 또는 음이온성 폴리스티렌-디비닐벤젠수지에 고정되어 있다. 또한, 몇몇 특허에서 활성성분-수지복합체를 코팅하는 방법이 기재되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 3,138,525 호는 앰프로토핀 (amprotopine) 의 맛을 은폐하기 위해 양이온성 수지와의 복합체를 형성하고 납 (蠟) 으로 코팅하는 방법을 개시하고 있다. 또, 영국 특허 제 1,218,102 호는 양이온성 활성성분을 음이온성 수지에 고정한 복합체를 예컨대 유동공기상 장치로 코팅하는 방법을 기재하고 있다. 그리고, 일본 공개특허공보 평3-52824 호는 활성성분-이온교환수지 복합체에 이 수지의 극성에 대해 반대인 극성을 갖는 이온성 폴리머를 피복하여 이루어진 활성성분의 방출속도를 조절할 수 있는 서방성 약제를 기재하고 있다.
본 발명은 약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 특정한 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제 및 그 약제용 서방화제와 지질저하작용을 갖는 약제를 함유한 고지혈증 예방 또는 치료에 유용한 서방성 의약조성물에 관한 것이다.
도 1 은 혈중 콜레스테롤 상승억제시험 1 의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 혈중 콜레스테롤 상승억제시험 2 의 결과를 나타낸 그래프이다.
발명의 개시
그러나, 활성성분이 음이온성 약제와 지용성 약제인 경우에 충분한 서방작용을 하는 서방화제로 충분한 것은 아직 개발되지 않았고, 특히 종래에는 부작용을 충분히 회피하면서 복수의 지질저하약제를 조합하여 사용하는 것이 어려웠던 고지혈증 예방 또는 치료용 약제의 서방화에 유용한 서방화제의 개발이 요구되었다.
본 발명은 상기 종래기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 활성성분이 음이온성 약제와 지용성 약제인 경우에 충분한 서방작용을 할 수 있고, 특히 고지혈증 예방 또는 치료용 약제의 서방화에 유용한 서방화제 (sustainedly releasing agent ; 서방화 보조제) 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물 (sustainedly released medicinal composition) 을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 지견을 발견하여 본 발명을 완성하는데에 이르렀다. 즉, 본 발명자들에 의해 담즙산 흡착제의 결점을 해결하는 혈중 콜레스테롤 저하제로서 개발된 일본 공개특허공보 평8-208750 호에 기재된 하기 화학식 Ⅱ 로 표시되는,
[식중, R1는 벤질기 또는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기, R2및 R3는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도 10 ∼ 10,000 을 각각 나타냄]
비가교형 음이온교환수지가, 의외로 비가교형 음이온교환수지이면서 소수기도 갖고 있어 활성성분을 특히 음이온성 약제, 지용성 약제로 한 경우에 약제용 서방화제로서 유효함을 발견하여 본 발명에 도달하였다.
즉, 본 발명의 약제용 서방화제는 하기 화학식Ⅰ 로 표시되는,
[식중, R1는 탄소수 7 ∼ 10 의 아르알킬기 및 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 기, R2및 R3는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도를 각각 나타냄]
비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제이다.
또, 본 발명의 서방성 의약조성물은 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제와 지질저하작용을 갖는 약제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물이다.
그리고, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지를 약제용 서방화제로 사용한다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 약제용 서방화제는 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 것이다. 상기 화학식 Ⅰ 중에서 치환기 (R1) 는 탄소수 7 ∼ 10 의 아르알킬기 또는 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기이고, 아르알킬기의 아릴기는 치환기를 갖고 있어도 되지만 무치환된 것이 바람직하고, 또 알킬기는 직쇄형 또는 분지형이어도 된다. 이러한 아르알킬기로는 벤질기, 페닐에틸기 등을 들 수 있고, 또한 이러한 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, 헥실기, 도데실기, 옥타데실기, 에이코실 (eicosyl) 기 등을 들 수 있으나, 더욱 바람직하게는 벤질기이다.
치환기 (R2및 R3) 는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기이고, 직쇄형 또는 분지형이어도 된다. 이러한 저급 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기 등을 들 수 있으나, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
치환기 (R4) 는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, 저급 알킬기는 직쇄형 또는 분지형이어도 되고, 이러한 저급 알킬기로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기 등을 들 수 있다. 이런 치환기 (R4) 는 더욱 바람직하게는 수소원자이다.
짝이온 (X-) 은 생리학적으로 허용되는 짝이온이면 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 할로겐 ; 황산염, 탄산수소염, 탄산염 등의 무기산염 ; 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 아스코르브산염, 술폰산염, 인산염, 글루쿠론산염, 아미노산염 (예컨대 아스파라긴산염, 글루타민산염) 등의 유기산염의 음이온을 들 수 있고, 그 중에서도 황산이온, 인산이온, 할라이드이온 (예컨대 염소이온, 브롬이온, 불소이온) 이 바람직하며 특히 염소이온이 바람직하다.
그리고, 메틸렌기 (-CH2-) 의 구조단위인 n 은 1 ∼ 3 의 정수이고, 바람직하게는 2 이다. 또, 상기 화학식 Ⅰ 에서의 p 는 평균중합도를 나타내고, 이러한 평균중합도 (p) 가 10 ∼ 50,000 이면 약제에 대한 서방화 작용이 높아지는 경향이 있어 바람직하고 더욱 바람직하게는 20 ∼ 30,000 이고, 매우 바람직하게는 20 ∼ 20,000 이다.
이러한 본 발명에 관한 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지의 구체예로는 예컨대 하기의 것 :
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-헥실암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-헥실암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-도데실암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-도데실암모늄클로라이드),
폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-옥틸암모늄클로라이드),
폴리(메타크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-옥틸암모늄클로라이드)
를 들 수 있고, 폴리(아크릴로일옥시에틸-N,N-디메틸-N-벤질암모늄클로라이드) 가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 관한 비가교형 음이온교환수지의 제조방법은 특별히 제한되지 않지만, 예컨대 대응하는 모노머의 4급 암모늄염을 조제하고 이것을 라디칼중합제 등의 중합개시제의 존재하에서 중합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 약제용 서방화제는 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 것으로, 그 단독 또는 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있으나, 본 발명의 약제용 서방화제와 약제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물로서 사용하는 것이 바람직하다. 또, 본 발명의 서방성 의약조성물에서는 상기 약제용 서방화제와 약제가 함유되어 있으면 되고, 이들 형태는 특별히 제한되지 않지만, 상기 약제용 서방화제 중에 약제가 분산, 바람직하게는 거의 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다.
이러한 약제로는 특별히 한정되지 않지만, 본 발명에 관한 상기 비가교형 음이온교환수지 자체에서도 콜레스테롤 저하작용이 있어, 지질저하작용을 갖는 약제 (이하, 경우에 따라「지질저하제」라고 함) 와 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 고지혈증 예방 또는 치료용 약제와 상기 화학식 Ⅰ 에 나타낸 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제와 조합하여 사용하는 경우, 혈중 콜레스테롤 저하작용의 상승효과를 얻을 수 있어 더욱 바람직하다.
상기 화학식 Ⅰ 의 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제와 조합하여 사용하는 지질저하제로는 비가교형 음이온교환수지와 같은 담즙산 흡착제와는 작용 기서가 전혀 다른 것이 바람직하다. 이러한 지질저하제로는 프로브콜 (probucol), 크로피브레이트계 약제, 니코틴산 제제, 스쿠알린 신타제 (squalene synthase) 저해제, 스쿠알린에폭시다아제 저해제, 히드록시메틸글루타릴코엔자임A (HMG-CoA) 리덕타제 (reductase) 저해제 및 아실코엔자임 A : 콜레스테롤아실트랜스페라아제 (ACAT) 저해제 등을 들 수 있고, HMG-CoA 리덕타제 저해제가 더욱 바람직하다.
특히, HMG-CoA 리덕타제 저해제는 최근 빈번히 사용되고 있으며, 혈청 총 콜레스테롤을 약 15 ∼ 20 % 저하시키는 등 혈청 콜레스테롤의 콘트롤은 비교적 쉬워졌다. 이러한 HMG-CoA 리덕타제 저해제로는 프라바스타틴 (미국 특허 No.4346227 및 동 No.4410629), 세리바스타틴 (미국 특허 No.5006530 및 동 No.5177080), 로바스타틴 (미국 특허 No.4231938 및 동 No.4294926), 풀바스타틴 (미국 특허 No.473973 및 동 No.5354772), 안트로바스타틴 (미국 특허 No.5273995) 및 신바스타틴 (미국 특허 No.4450171) 등을 들 수 있고, 프라바스타틴과 같은 음이온성 약물이 보다 지속적으로 효과를 나타내기 때문에 더욱 바람직하다.
또한, 혈청 총 콜레스테롤이 300 ㎖/㎗ 을 초과하는 중증예는 많고 단제에 의한 콜레스테롤 저하에서는 만족할 수 없다. 이것은 예컨대 일링워스 ·D.R. 논문「Clin. Chem.」(34, No.8, 증보, B123-B132, 1988년), 표제「콜레스테롤 과잉 혈증의 약물요법」에서 「심한 콜레스테롤 과잉 혈증에서 작용기구가 다른 2 또는 3 종의 약물 조합을 사용할 수 있다. 심한 콜레스테롤 과잉 혈증을 지닌 환자에게 현재 입수할 수 있는 약물은 혈장 콜레스테롤을 충분히 저하시켜 조기 아테롬 (atheroma) 경화의 경과를 변화시킬 수 있는 것이 결론지어진다」와 같이 기재되어 있는 점에서도 알 수 있다. 따라서, 서방화 작용과 함께 그 자체에도 콜레스테롤 저하작용이 있는 상기 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제를 상기 지질저하제와 조합하여 사용되는 본 발명의 서방성 의약조성물은 고지혈증 예방 또는 치료를 위한 약제를 조합하여 사용한다는 관점에서도 유용하다.
또, 경우에 따라서는 지질저하제를 조합하여 사용하는 경우에는 부작용을 수반할 가능성이 있다. 이것은 예컨대 노만·D.J. 들이 「N. Engl. J. Med.」 (Vol. 318, No. 1, 46 및 47 페이지, 1988년 1월 7일) 중에서 로바스타틴을 니코틴산과 조합하여 수용한 심장 이식자에게 근육융해 및 급성 신부전이 일어나는 것을 개시하고 있는 것에서도 알 수 있다. 따라서, 서방화 작용과 함께 그 자체에도 콜레스테롤 저하작용이 있는 상기 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제를 상기 지질저하제와 조합하여 사용하는 본 발명의 서방성 의약조성물은 이러한 부작용을 감소시키는데에도 유효하다.
본 발명의 서방성 의약조성물에서는 약제의 서방화 작용을 갖는 상기 비가교형 음이온교환수지가 의약적 유효량의 약제 (바람직하게는 상기 지질저하제) 와 조합되어 바람직하게는 경구용으로 사용된다.
사용되는 지질저하제와 비가교형 음이온교환수지의 중량비는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.001:1 ∼ 10:1 범위, 더욱 바람직하게는 0.01:1 ∼ 5:1 범위내에서 적절하게 처방된다.
본 발명의 서방성 의약조성물은 그 유효성분의 각각을 단독 사용으로 얻을 수 있는 효과를 넘어서 추가된 항콜레스테롤 혈중효과를 부여할 수 있다는 점에서 고지혈증 치료에서 의외이면서 유닉한 효과를 나타낸다. 따라서, 약제 (바람직하게는 지질저하제) 및 상기 비가교형 음이온교환수지의 각각의 용량은 감소시켜도 이들의 상승작용으로 원하는 약리효과가 달성되고 부작용도 경감시킬 수 있다. 또한, 상기 본 발명에 관한 비가교형 음이온교환수지는 조합하여 사용하는 약제의 서방화 작용을 가지며 그 효과에 지속성을 부여하기 위해, 원하는 약리효과가 보다 장기간에 걸쳐 더욱 효과적으로 달성된다.
상기 화학식 Ⅰ 의 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제가 이러한 서방화 작용을 하는 이유는 확실하지 않지만, 본 발명자들은 하기와 같이 생각한다. 즉, 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지는 물리적 성질로서 흡수성을 나타내고, 흡수하면 겔형이 되며 최종적으로는 물에 용해된다. 또, 적당한 물 양에 적당한 점성을 가져 체내에서의 유동성을 유지할 수 있다. 따라서, 이러한 물리적 성질에서 기인하여 약제 (바람직하게는 지질저하제) 에서 서방화라는 목적이 의외로 달성된다. 요컨대, 약제와 상기 화학식 Ⅰ 로 표시되는 비가교형 음이온교환수지 (본 발명의 서방화제) 를 혼합하여 제제를 처방하고, 예컨대 경구 투여함으로써 그 제제는 체내에서 정제 형태가 붕괴되고 체내 수분을 정제 중의 서방화 기제가 서서히 흡수하여 겔형이 되고, 그 중에 약제인 약효성분이 함유된 상태를 형성한다. 또한, 체내 수분을 흡수함으로써 약효성분의 함유는 약해져 체내의 위 또는 하부 소화관내에서 약물이 서서히 방출된다. 따라서, 본 발명의 서방화제는 약효성분의 서방화를 목적으로 한 기제로서 충분히 유효하다고 생각할 수 있다.
본 발명의 약제용 서방화제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물을 사용하여 치료함에 있어서 포유동물, 예컨대, 원숭이, 개, 고양이, 쥐, 인간 등에 투여해도 되고, 이러한 서방성 의약조성물은 통상적인 경구 투여용 제형, 예컨대 정제, 과립제, 캡슐제 등의 제형으로 조합할 수 있고, 경구 투여용 정제 또는 캡슐제가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 제형을 형성함에 있어서 필요에 따라 담체물질, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 완충제, 항균제, 증량제, 산화방지제 등을 포함시켜도 된다.
본 발명의 서방성 의약조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 증상 그리고 투여경로, 투여제형, 생활규제 및 원하는 결과에 따라 주위깊게 조정해야한다. 즉, 경구 투여의 경우, 만족스러운 결과를 얻는데에는 HMG-CoA 리덕타제 저해제가 예컨대 프라바스타틴인 경우 1 ∼ 100 ㎎ 범위내의 용량으로 사용하고 이것과 조합하여 이루어진 비가교형 음이온교환수지를 1 ∼ 2000 ㎎, 바람직하게는 1 ∼ 500 ㎎ 범위내의 용량으로 사용하면 된다. 이 경우 HMG-CoA 리덕타제 저해제와 비가교형 음이온교환수지는 동일한 경구 투여용 제형중에서 사용되는 것이 바람직하다. 본 발명의 약제용 서방화제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물은 상술한 제형으로 하루에 1 회 용량 또는 2 ∼ 4 회 용량의 분할 용량으로 투여할 수 있다. 환자에게 투여하는 양은 저용량으로 시작하고 그 후에 서서히 고용량으로 하는 것이 이롭다.
본 발명의 약제용 서방화제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물에서는 유효성분의 1 종 또는 복수 종을 상기 범위 용량으로 함유하고 나머지는 생리학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 통상적인 의약실무에서 허용되는 다른 물질인 것이 바람직하고, 예컨대 전체중량 2 ∼ 2000 ㎎ 의 각종 치수의 정제를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 서방성 의약조성물을 동일한 방법으로 젤라틴캡슐로도 할 수 있고, 이러한 투여제형은 하루에 1 ∼ 4 회 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 약제용 서방화제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물을 조합할 때에 상기 양의 유효성분을 개개의 타입의 단위 투여용 제형에서 통상적인 의약실무에 따라 생리학적으로 허용할 수 있는 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정제, 플레이버 등과 함께 배합할 수 있다. 정제에 첨가할 수 있는 어듀밴드의 구체예로는 트라가칸트 고무, 아라비아 고무, 결정셀룰로오스, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제 ; 무수인산수소칼슘, 락토오스, 셀룰로오스 등의 부형제 ; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 마그네슘 등의 윤활제 ; 스크로스, 아스팔템, 사카린 등의 감미제 ; 오렌지, 페파민트, 윈터그린오일 (冬綠油), 체리 등의 플레이버를 들 수 있다. 또, 단위 투여용 제형이 캡슐일 때에 캡슐제는 상기 종류의 물질에 첨가하여 지방유 등의 액체담체를 함유해도 된다. 또, 단위 투여용 제형의 물리적 형태를 개선하기 위해, 혹은 코팅 으로서 다른 여러 물질을 공존시켜도 된다. 예컨대 정제 또는 캡슐제에 셸랙 (shellac) 또는 설탕 또는 양쪽을 도포해도 된다.
또한, 상기 유효성분의 몇몇은 일반적으로 공지된 것으로 의약적으로 허용할 수 있는 염, 예컨대 알칼리 금속염 및 다른 일반적 염기성염 또는 산부가염을 형성한다. 따라서, 본 명세서에서의 기본물질에 관한 언급은, 기재되어 있는 화합물과 실질적으로 등가 (等價) 로 간주할 수 있는 일반적인 그 화합물의 염을 함유한 것을 의도한다.
본 발명의 서방성 의약조성물은 장기간에 걸쳐, 즉 4 주간 ∼ 6 개월 또는 그 이상, 예컨대 혈청 콜레스테롤값이 높은 한 투여되어도 된다. 또, 주 2 회, 주 1 회, 월 1 회의 비율로 특정 용량을 투여할 수 있는 서방성 의약조성물로서 사용할 수도 있고, 최소한도의 유효를 얻는데에는 적어도 1 ∼ 2 주간의 투여기간이 바람직하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되는 것은 아니다.
비가교형 음이온교환수지의 조제
환류냉각기 및 적하 깔대기를 장착한 2 구 플라스크 내에 아크릴로일옥시에틸 N,N 디메틸아민 85.9g (0.6 몰), 아세톤 160g, 중합방지제로서 하이드로퀴논모노메틸에테르 0.1g 을 더하여, 균일하게 혼합한다. 얻어진 혼합액에 염화벤질 75.9g (0.6 몰) 을 약 15분동안 적하하고 교반하면서 실온에서 하룻밤 방치한다. 얻어진 반응물을 아세톤 500 ㎖ 로 세정하여, 아크릴로일옥시에틸N,N디메틸벤질암모늄클로라이드의 결정을 얻는다.
얻어진 아크릴로일옥시에틸N,N디메틸벤질암모늄클로라이드의 결정 150g 을, 환류냉각기를 장착한 3 구 세파러블 플라스크 내에서 정제수 280g 에 용해하고 플라스크 내를 5시간 질소치환한다. 얻어진 용액의 반응온도를 65℃ 로 유지하여, 중합개시제로서 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 염산염 0.01g 을 첨가하여, 약 20 시간 반응시킨 후에, 얻어진 반응물을 아세톤 중에서 재침전시켜 이하의 구조식 Ⅲ 으로 표시되는,
본 발명에 관한 비가교형 음이온교환수지를 얻는다. 이와 같은 방법으로 얻어진 비가교형 음이온교환수지를, 이하의 실시예 및 비교예에서 사용한다.
비교예 1
성분 중량부
프라바스타틴 10
락토오스 64
미결정 셀룰로오스 20
크로스카르메로오스ㆍ나트륨 2
스테아르산 마그네슘 1
산화마그네슘 3
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 프라바스타틴 제제를 이하의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 프라바스타틴, 산화마그네슘 및 락토오스의 일부 (30%) 를, 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 얻어진 혼합물을 ＃12 ∼ ＃40 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 미결정 셀룰로오스, 크로스카르메로오스ㆍ나트륨 및 남은 락토오스를 더하여, 혼합물을 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 더하여, 혼합을 1 ∼ 3 분간 게속한다. 이어서, 얻어진 균질혼합물을 타정 (打錠) 하여, 10 ㎎ 의 프라바스타틴을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
비교예 2
성분 중량부
프라바스타틴 27
락토오스 47
미결정 셀룰로오스 20
크로스카르메로오스ㆍ나트륨 2
스테아르산 마그네슘 1
산화마그네슘 3
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 프라바스타틴 제제를 이하의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 프라바스타틴, 산화마그네슘 및 락토오스의 일부 (30%) 를, 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 얻어진 혼합물을 ＃12 ∼ ＃40 메쉬 크기의 스크린에 통과시킨다. 미결정 셀룰로오스, 크로스카르메로오스ㆍ나트륨 및 남은 락토오스를 더하여, 혼합물을 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 스테아르산 마그네슘을 더하여, 혼합을 1 ∼ 3 분간 계속한다. 이어서, 얻어진 균질혼합물을 타정하여, 54 ㎎ 의 프라바스타틴을 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
비교예 3
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 89
미결정 셀룰로오스 10
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 비가교형 음이온교환수지 제제를 이하의 절차에 따라 제조한다. 즉, 미결정 셀룰로오스와 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하여 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여, 200 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
비교예 4
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 75
미결정 셀룰로오스 24
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 비가교형 음이온교환수지 제제를 아래 절차에 따라 제조한다. 즉, 미결정 셀룰로오스와 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하고 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여, 150 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
실시예 1
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 89
프라바스타틴 0.89
미결정 셀룰로오스 9.11
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제를 이하의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 프라바스타틴, 미결정 셀룰로오스, 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하여 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여, 2 ㎎ 의 프라바스타틴과 200 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
실시예 2
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 75
프라바스타틴 6.75
미결정 셀룰로오스 17.25
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제를 하기의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 프라바스타틴, 미결정 셀룰로오스, 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하여 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여, 13.5 ㎎ 의 프라바스타틴과 150 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
실시예 3
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 64
크로피브레이트 24
미결정 셀룰로오스 11
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 크로피브레이트 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제를 하기의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 크로피브레이트, 미결정 셀룰로오스, 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하여 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여, 75 ㎎ 의 크로피브레이트와 200 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
실시예 4
성분 중량부
비가교형 음이온교환수지 70
니코몰 21
미결정 셀룰로오스 8
경질 무수규소산 0.5
스테아르산 마그네슘 0.5
상기의 모든 성분을 함유하는 정제 형상의 니코몰 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제를 하기의 절차에 따라 제조한다. 즉, 상기 니코몰, 미결정 셀룰로오스, 경질 무수규소산을 적당한 믹서로 2 ∼ 10 분간 혼합한다. 이어서 비가교형 음이온교환수지의 총량을 4 분할하고 각각 5 분간씩으로 나눠 상기 혼합물 중에 첨가하여 혼합한다. 그 후, 스테아르산 마그네슘을 취하여 믹서에 넣어 1 분간 혼합한다. 이어서, 얻어지는 균질혼합물을 타정하여 60 ㎎ 의 니코몰과 200 ㎎ 의 비가교형 음이온교환수지를 함유하는 고지혈증 예방 또는 치료용 정제를 얻는다.
시험예 1 (프라바스타틴정과 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지함유 정제의 생체외 용출시험)
비교예 1 에서 제조한 프라바스타틴정과 실시예 1 에서 제조한 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제를 사용하여, 소위 「용출시험법 (패들법)」 에 따라 프라바스타틴의 용출시험을 행한다. 또한, 시험중의 교반속도는 50 rpm 으로 한다. 얻어진 결과를 하기의 표 1 에 나타낸다.
용출액 용출율 도달시간(*1) 프라바스타틴(비교예1) 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지함유 정제(실시예1)
pH1.2액(일국 제1액) T75%T95% 6.1(분)7.9(분) 197.0(분)237.1(분)
pH4.0액 0.1M(일국 제1액) T75%T95% 4.3(분)5.6(분) 165.35(분)209.2(분)
pH6.8액(일국 제2액) T75%T95% 7.0(분)9.8(분) 165.1(분)210.4(분)
(*1)프라바스타틴의 용출율이 75% 및 95% 에 도달하기까지의 시간을 각각 구하여, 75% 에 도달하기까지의 시간을 T75%, 95% 에 도달하기까지의 시간을 T95% 로 한다.
표 1 에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이, 프라바스타틴정을 단독으로 사용한 경우 (비교예 1) 와 비교하여, 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지함유 정제를 사용한 경우 (실시예 1) 에는 프라바스타틴의 용출이 늦었다. 즉, 본 발명에 관한 비가교형 음이온교환수지는 프라바스타틴을 서방화시키고 있으며, 프라바스타틴의 약효는 보다 지속적으로 발현되어 있음이 확인되었다.
시험예 2 (콜레스테롤 부하 (負荷) 급식 NZW 수컷 토끼에 의한 혈중 콜레스테롤 상승억제시험 1)
콜레스테롤 부하 급식 NZW 토끼를 사용하여, 비교예1 에서 제조한 프라바스타틴 10 ㎎ 정 (1정/일) 을 사용한 경우, 비교예 3 에서 제조한 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 정 (5정/일) 을 사용한 경우, 실시예 1 에서 제조한 프라바스타틴 2 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 함유 정제 (5정/일) 를 사용한 경우, 및 비교예 1 에서 제조한 프라바스타틴 10 ㎎ 정 (1정/일) 과 비교예 3 에서 제조한 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 정 (5정/일) 을 병용한 경우에 있어서의 혈중 콜레스테롤 상승억제효과에 대하여 하기와 같이 실험을 한다.
즉, NZW 수컷 토끼에 0.67% 의 콜레스테롤을 함유하는 사료를 21일간 준다. 콜레스테롤 부하 개시후 7일째에 NZW 수컷 토끼를 각군의 혈청중 총콜레스테롤값이 대략 같아지도록 군으로 분할하며, 콜레스테롤 부하 개시후 8일째부터 상기 각 의약조성물을 각각 14일간 계속 경구 투여한다. 약제투여개시일 및 14일째에 채혈하여 혈청중 총콜레스테롤값을 측정하여 비교한다. 얻어진 결과를 도 1 에 나타낸다.
도 1 에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이, 프라바스타틴 2 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 함유 정제 (5정/일) 를 사용한 경우 (실시예 1) 에는, 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 정 (5정/일) 만을 사용한 경우 (비교예 3), 또는 프라바스타틴 10 ㎎ 정 (1정/일) 과 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 정 (5정/일) 을 병용한 경우 (비교예 1 ＋ 비교예3) 와 비교하여 혈중 콜레스테롤 상승억제작용에 특별히 차이는 없다. 한편, 프라바스타틴 10 ㎎ 정 (1정/일) 만을 사용한 경우 (비교예 1) 와의 비교에서는, 프라바스타틴 2 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 200 ㎎ 함유 정제 (5정/일) 를 사용한 경우 (실시예 1) 에는 혈중 콜레스테롤 상승억제작용이 더욱 크다. 따라서, 본 발명에 관한 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지함유 정제는, 프라바스타틴정 단독에 비교하여, 혈중 콜레스테롤 상승을 현저하게 억제할 수 있어, 고지혈증 치료에 매우 유효함이 확인되었다.
시험예 3 (콜레스테롤 부하 급식 NZW 수컷 토끼에 의한 혈중 콜레스테롤 상승억제시험2)
콜레스테롤 부하 급식 NZW 토끼를 사용하여, 비교예 2 에서 제조한 프라바스타틴 54 ㎎ 정 (1정/일) 을 사용한 경우, 비교예 4 에서 제조한 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 정 (4정/일) 을 사용한 경우, 실시예 2 에서 제조한 프라바스타틴 13.5 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 함유 정제 (4정/일) 를 사용한 경우, 및 비교예 2 에서 제조한 프라바스타틴 54 ㎎정 (1정/일) 과 비교예 4 에서 제조한 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 정 (4정/일) 을 병용한 경우에 있어서의 혈중 콜레스테롤 상승억제효과에 대하여 하기와 같이 실험을 한다.
즉, NZW 수컷 토끼에 0.67% 의 콜레스테롤을 함유하는 사료를 21일간 준다. 콜레스테롤 부하 개시후 7일째에 NZW 수컷 토끼를 각군의 혈청중 총콜레스테롤값이 거의 같아지도록 군을 분할하며, 콜레스테롤 부하 개시후 8일째부터 상기 각 의약조성물을 각각 14일간 계속하여 경구 투여한다. 약제투여개시일 및 14일째에 채혈하여 혈청중 총콜레스테롤값을 측정하여 비교한다. 얻어진 결과를 도 2 에 나타낸다.
도 2 에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이, 프라바스타틴 13.5 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 함유 정제 (4정/일) 를 사용한 경우 (실시예 2) 에는, 프라바스타틴 54 ㎎ 정 (1정/일) 만을 사용한 경우 (비교예 2), 및 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 정 (4정/일) 만을 사용한 경우 (비교예 4) 와 비교하여 유의한 혈중 콜레스테롤 상승억제작용을 나타낸다. 또한, 프라바스타틴 54 ㎎ 정 (1정/일) 과 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 정 (4정/일) 을 병용한 경우 (비교예 2 ＋ 비교예 4) 와 비교하여도, 프라바스타틴 13.5 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 함유 정제 (4정/일) 를 사용한 경우 (실시예 2) 는 혈중 콜레스테롤 상승억제작용이 더욱 컸다. 따라서, 본 발명에 관한 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지함유 정제는, 프라바스타틴정 단독, 비가교형 음이온교환수지정 단독, 프라바스타틴정과 비가교형 음이온교환수지정의 병용에 비교하여, 혈중 콜레스테롤 상승을 현저하게 억제할 수 있어 고지혈증 치료에 매우 유효함이 확인되었다.
시험예 4 (NZW 수컷 토끼에 의한 프라바스타틴 혈중 농도 추이측정)
NZW 수컷 토끼에, 비교예 2 에서 제조한 프라바스타틴 54 ㎎ 정 (1정), 실시예 2 에서 제조한 프라바스타틴 13.5 ㎎ 및 비가교형 음이온교환수지 150 ㎎ 함유 정제 (4정) 를 각각 일회에 경구 투여하고 프라바스타틴의 혈청중 농도를 측정하여 AUC (ng/㎖·h), Tmax (h) 를 구한다.
그 결과, 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제는 프라바스타틴정 단독과 비교하여 AUC 는 거의 변화가 없고 Tmax 는 커진다. 따라서, 프라바스타틴 및 비가교형 음이온교환수지 함유 정제에 있어서 비가교형 음이온교환수지는 프라바스타틴을 서방화시키고 있고, 프라바스타틴의 약효는 보다 지속적으로 발현되고 있음이 확인되었다.
본 발명에 관련되는 비가교형 음이온교환수지는, 비가교형 음이온교환수지이면서 소수기도 갖고 있기 때문에, 상기 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 본 발명의 서방화제에 의하면, 활성성분을 특히 음이온성 약제, 지용성 약제로 한 경우에도 이와 같은 약제를 보다 장기간에 걸쳐 보다 확실하게 서방화시킬 수 있게 된다.
또, 본 발명에 관한 비가교형 음이온교환수지는, 상기 서방화 작용과 함께 그 자체로도 콜레스테롤 상승억제작용을 갖고 있으므로, 이 비가교형 음이온교환수지로 이루어진 서방화제를 지질저하제와 조합하여 사용하는 본 발명의 서방성 의약조성물에 의하면, 상기 양쪽 성분에 의한 혈중 콜레스테롤 저하작용의 상승효과를 얻을 수 있음과 동시에 지질저하제의 효과를 장기간에 걸쳐 보다 확실하게 지속시킬 수 있게 된다

Claims (11)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는,
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1은 탄소수 7 ∼ 10 의 아르알킬기 및 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기, R2및 R3는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도를 각각 나타냄]
    비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 벤질기, R2는 메틸기, R3는 메틸기, R4는 수소원자, X-는 염소이온, n 은 2 인 약제용 서방화제.
  3. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는,
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1은 탄소수 7 ∼ 10 의 아르알킬기 및 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기, R2및 R3는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도를 각각 나타냄]
    비가교형 음이온교환수지로 이루어진 약제용 서방화제 및 지질저하작용을 갖는 약제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 R1은 벤질기, R2는 메틸기, R3는 메틸기, R4는 수소원자, X-는 염소이온, n 은 2 인 서방성 의약조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 지질저하작용을 갖는 약제가 프로브콜, 크로피브레이트계 약제, 니코틴산 제제, 스쿠알린신타아제 저해제, 스쿠알린에폭시다아제 저해제, 히드록시메틸글루타릴코엔자임A 리덕타제 저해제 및 아실코엔자임A : 콜레스테롤아실트랜스페라아제 저해제로 이루어진 군에서 선택된 하나이상의 약제인 서방성 의약조성물.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 지질저하작용을 갖는 약제와 상기 비가교형 음이온교환수지의 중량비가 0.001:1 ∼ 10:1 범위내에 있는 서방성 의약조성물.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 지질저하작용을 갖는 약제가 상기 비가교형 음이온교환수지 중에 분산되어 있는 서방성 의약조성물.
  8. 하기 화학식 Ⅰ 로 표시되는,
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1은 탄소수 7 ∼ 10 의 아르알킬기 및 탄소수 1 ∼ 20 의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 기, R2및 R3는 동일하거나 상이하여도 되고, 각각 탄소수 1 ∼ 4 의 저급 알킬기, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기, X-는 생리학적으로 허용되는 짝이온, n 은 1 ∼ 3, p 는 평균중합도를 각각 나타냄]
    비가교형 음이온교환수지의 약제용 서방화제로서의 사용.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 R1은 벤질기, R2는 메틸기, R3는 메틸기, R4는 수소원자, X-는 염소이온, n 은 2 인 사용.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 약제가 지질저하작용을 갖는 약제인 사용.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 비가교형 음이온교환수지를 이 비가교형 음이온교환수지와 상기 약제를 함유하여 이루어진 서방성 의약조성물로서 사용하는 사용.
KR1020007005013A 1997-11-10 1998-10-30 약제용 서방화제 및 그것을 함유한 서방성 의약조성물 KR20010031911A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

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