KR20010023890A

KR20010023890A - Purine acyclonucleosides as antiviral agents

Info

Publication number: KR20010023890A
Application number: KR1020007002574A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠씨오세바스챤마리오; 자비스카렌엘리자베쓰
Original assignee: 월커 존 허버트; 커먼웰쓰 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 오가니제이션
Priority date: 1997-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2001-03-26
Also published as: EP1019404A1; NZ502994A; CN1269801A; WO1999012927A1; CA2302630A1; JP2001515900A; ID26937A; AUPO912997A0; EP1019404A4

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다:The present invention relates to a method of using the compound of formula (1) or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the treatment and / or prevention of hepatitis B virus infection.

화학식 1Formula 1

상기 식 중,In the above formula,

R¹은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이고,R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR',

R²은 수소, 할로겐, 히드록시, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 히드라지노, 히드록실아미노, 벤질옥시, NRR' 또는 NRCOR'이며,R ² is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR',

R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택된다.R and R 'are independently selected from hydrogen, alkyl and aryl.

Description

항비루스제로서의 퓨린 아시클로뉴클레오시드류{PURINE ACYCLONUCLEOSIDES AS ANTIVIRAL AGENTS}Purine acyclonucleosides as an antiviral agent {PURINE ACYCLONUCLEOSIDES AS ANTIVIRAL AGENTS}

인체 B형 간염 비루스에 의한 감염은 급성 및 만성 감염증을 일으키는 비루스의 성능으로 인해 대중 건강상 주요한 문제이다. 만성 B형 간염 비루스 감염증(이하에서는 HBV로 부름)은 인체에서 심각한 간 질병을 일으키는데 종종 경변증 및 간세포암을 초래한다. 현재, 만성 HBV 감염증을 성공적으로 다스리는 어떠한 효과적인 요법도 존재하지 않는다. 전세계적으로 2억 5천만을 넘는 HBV의 보균자들은 현재 시판하고 있는 백신에 효과를 보이지 않고 있다.Infection by human hepatitis B virus is a major public health problem due to its ability to cause acute and chronic infections. Chronic hepatitis B virus infection (hereinafter referred to as HBV) causes serious liver disease in the human body, often resulting in cirrhosis and hepatocellular carcinoma. At present, there are no effective therapies that successfully treat chronic HBV infection. More than 250 million carriers of HBV worldwide are not effective in the current vaccines.

HBV에 대하여 현재 가능한 처방법은 불충분한 수준의 약효를 제공하거나 혹은 유해한 부작용을 동반한다. 따라서, HBV의 효과적인 치료에 대한 요구가 종전부터 존재하여 왔다.Currently available recipes for HBV provide insufficient levels of efficacy or have adverse side effects. Thus, there has been a need for effective treatment of HBV.

최근, 하기 화학식 1의 화합물이 B형 간염 비루스에 대해 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.Recently, it has been found that the compound of formula 1 is active against hepatitis B virus.

본 발명은 B형 간염의 치료 및/또는 예방용 약제로서 퓨린 아시클로뉴클레오시드류를 사용하는 방법 및 이러한 용도의 약학 조성물 및 신규의 퓨린 아시클로뉴클레오시드류에 관한 것이다.The present invention relates to a method of using purine acyclonucleosides as a medicament for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis B, and to pharmaceutical compositions and novel purine acyclonucleosides for such uses.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법을 제공한다:Accordingly, the present invention provides a method of using the compound of formula 1 and salts or pharmaceutically acceptable derivatives thereof in the treatment and / or prophylaxis of hepatitis B virus infection.

상기 식 중,In the above formula,

이들 화합물은 항 B형 간염 분석 시 놀라울 정도로 우수한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.These compounds have been found to exhibit surprisingly good activity in anti-hepatitis B assays.

R¹은 히드록시 또는 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.R ¹ is preferably hydroxy or a group that can be converted to hydroxy in vivo.

R²는 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.R ² is preferably a group that can be converted to amino or amino in vivo.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체 유효량을 B형 간염 비루스 감염증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for treating or preventing hepatitis B virus infection comprising administering to a patient in need thereof a compound of formula 1, a salt thereof and a pharmaceutically acceptable derivative thereof. to provide.

또한, 본 발명은 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다.The present invention also provides a compound of formula (1), salts thereof and pharmaceutically acceptable derivatives thereof useful for the treatment or prevention of hepatitis B virus infection.

또한, 본 발명의 화합물은 HBV의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 HBV의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.In addition, the compounds of the present invention can be used in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of HBV. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of HBV comprising a compound of formula 1, a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable derivative and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 HBV의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method of using the compound of formula 1, a salt thereof, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of HBV.

화학식 1의 염은 약학적으로 허용 가능한 것이 바람직하나, 비약학적으로 허용 가능한 염도 본 발명의 범주에 드는 것으로 인식된다. 왜냐하면 이 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 중간체로서 유용하게 사용되기 때문이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물의 종래 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함할 수 있는데, 예컨대 이들은 유기 또는 무기 산 또는 염기로부터 형성될 수 있다. 그러한 산 첨가 염의 예로는 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 젖산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, 아스코르브산, 염산, 오르토인산, 황산 및 브롬화수소산을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다. 염기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 알킬암모늄과 함께 형성되는 것을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다. 이들은 화학식 1의 화합물을 적당한 금속수산화물로 처리함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기를 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물); 디알킬 설페이트(예, 디메틸 및 디에틸 설페이트) 등과 같은 시약으로 4차화할 수 있다.Salts of formula (I) are preferably pharmaceutically acceptable, but non-pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the present invention. This is also because it is usefully used as an intermediate in the preparation of pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts may include conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the compounds, for example they may be formed from organic or inorganic acids or bases. Examples of such acid addition salts include, but are not limited to, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, orthophosphoric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid. no. Base salts include, but are not limited to, those formed with pharmaceutically acceptable cations such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonium and alkylammonium. These can be formed by treating the compound of formula 1 with a suitable metal hydroxide. In addition, basic nitrogen-containing groups include lower alkyl halides (eg, methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromide and iodide); It may be quaternized with reagents such as dialkyl sulfates (eg dimethyl and diethyl sulfate) and the like.

본 발명의 화합물은 결정 형태 또는 용매화물(예, 수화물)로서 존재할 수 있는데, 이들 양 형태 모두 본 발명의 범주에 드는 것이다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.The compounds of the present invention may exist as crystalline forms or solvates (eg hydrates), both of which are within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the art.

약학적으로 허용 가능한 유도체란 일정한 대상에게 투여했을 때, 화학식 1의 화합물 또는 이것의 항비루스 활성 대사산물 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로)제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 전구 약물 또는 기타 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 반고리형 측쇄상의 히드록시기가 포스페이트 에스테르로 대체된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 유도체의 범주에 든다.A pharmaceutically acceptable derivative is any pharmaceutically acceptable salt, hydrate that, when administered to a subject, can provide (directly or indirectly) a compound of Formula 1 or an antiviral active metabolite or residue thereof. , Prodrugs or any other compound. For example, compounds in which the semicyclic side-chain hydroxy group is replaced by phosphate esters fall into the category of pharmaceutically acceptable derivatives.

상기 용어 "전구 약물"이란 가장 광범위한 의미로 사용되는 것으로서, 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체를 포괄하는 것이다. 이들 유도체는 당업자에게는 쉽게 인식될 수 있는 것으로, 예컨대 R¹이 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기이거나 또는 R²가 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 화합물; 또는 반고리 측쇄상의 유리 히드록시기가 특정한 기, 예컨대 에스테르, 카보네이트 또는 카바메이트로 전환되고, 생체내에서 히드록시기로 다시 전환될 수 있는 화합물을 들 수 있다. 전구 약물은 본 발명의 화합물의 작용기 중 하나 이상을 변형시킨 것을 포함할 수 있다.The term "prodrug" is used in the broadest sense and encompasses derivatives which are converted into the compounds of the invention in vivo. These derivatives are readily recognizable to those skilled in the art, such as compounds in which R ¹ is a group which can be converted to hydroxy in vivo or a group in which R ² can be converted to amino in vivo; Or compounds in which the semi-cyclic side chain free hydroxy group is converted to a specific group such as an ester, carbonate or carbamate and can be converted back to a hydroxy group in vivo. Prodrugs may include modifications of one or more of the functional groups of the compounds of the invention.

본 명세서를 통하여, 다른 작용기와 관련하여 사용된 문구인 "생체내에서 전환될 수 있는 기"란 포유류에게 투여했을 때 지정된 작용기로 전환될 수 있는 상기 기의 모든 작용기 또는 유도체를 포함한다. 당업자라면 통상의 효소적 연구 또는 동물 연구를 통해 어느 기가 지정된 작용기로 생체내에서 전환될 수 있는가를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.Throughout this specification, the phrase “groups that can be converted in vivo” as used in connection with other functional groups includes all functional groups or derivatives of those groups that can be converted to designated functional groups when administered to a mammal. Those skilled in the art will readily be able to determine which groups can be converted in vivo to designated functional groups through routine enzymatic or animal studies.

화학식 1의 화합물의 일부 유도체들은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 하나 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다고 생각된다. 본 발명은 이들 각각의 개별적인 형태 및 이들의 혼합물에까지 적용될 수 있다. 대안적으로, 개개의 이성질체들은 키랄성 중간체 또는 효소를 사용하여 비대칭 합성법으로 제조될 수도 있다.It is contemplated that some derivatives of compounds of Formula 1 may have asymmetric centers and therefore exist in one or more stereoisomeric forms. The invention can be applied to each of these individual forms and mixtures thereof. Alternatively, individual isomers may be prepared by asymmetric synthesis using chiral intermediates or enzymes.

R²은 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 바람직하다.R ² is preferably a group that can be converted to amino or amino in vivo.

화학식 1의 화합물의 일부는 신규한 바, 따라서 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 및 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공한다:Some of the compounds of formula (1) are novel and therefore the present invention provides compounds of formula (1a) and salts and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

상기 식 중,In the above formula,

R 및 R'은 독립적으로 수소, 알킬 및 아릴 중에서 선택되나,R and R 'are independently selected from hydrogen, alkyl and aryl,

단, 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌,Provided that 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine,

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-아데닌,9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -adenine,

9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-구아닌, 및9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -guanine, and

9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-아데닌은 상기 화학식 1a의 화합물로부터 제외한다.9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -adenine is excluded from the compound of Formula 1a.

화학식 1 중 R¹이 OH이고, R²가 NH₂인 화합물은 마틴(Martin)(1986) 등에 의해 단순 포진 비루스 타입 1에 대해 비활성이며 상기 비루스의 티미딘 키나아제에 대해 불량한 기질인 것이 보고되었다.Compounds in which R ¹ is OH and R ² is NH ₂ in Formula 1 have been reported by Martin (1986) and the like to be inactive against herpes simplex virus type 1 and to be a poor substrate for the thymidine kinase of the virus.

본 명세서를 통하여 사용된 용어 알킬은 단독으로 또는 화합물 명(예, 할로알킬 또는 알킬산) 중에서 사용되는데, 특별한 언급이 없는 한 직쇄 C_1-30알킬 또는 분지쇄 C_3-30알킬, 그리고 분지쇄 또는 비분지쇄 C_3-30시클로알킬을 모두 의미하는 것이다. 특별히 정의하지 않는한 상기 기들은 포화된 기일 수도 또는 불포화 기일 수도 있다.The term alkyl, as used throughout this specification, is used alone or in the compound name (eg haloalkyl or alkyl acid), unless stated otherwise straight chain C _1-30 alkyl or branched C _3-30 alkyl, and branched chain Or both unbranched C _3-30 cycloalkyl. Unless otherwise defined, the groups may be saturated or unsaturated groups.

상기 용어 "아릴"이란 1개 이상의 방향족 고리를 포함하거나 또는 1개 이상의 방향족 고리로 이루어진 임의의 화합물을 말한다. 방향족 고리는 카보시클릭, 헤테로시클릭 또는 유사방향족일 수 있으며 단일고리계 또는 다중고리계일 수 있고 탄소 원자수가 2 내지 20인 것이 바람직하다. 또한, 상기 방향족 고리는 N, S, O 및 P 중에서 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수도 있다. 적당한 고리의 예로는 벤젠, 비페닐, 테르페닐, 쿼터페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 안트라센, 디히드로안트라센, 벤즈안트라센, 디벤즈안트라센, 페난트라센, 페릴렌, 피리딘, 4-페닐피리딘, 3-페닐피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 나프토티오펜, 티안트렌, 퓨란, 피렌, 이소벤조퓨란, 크로멘, 크산텐, 페녹사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 이소티아졸, 이속사졸, 페녹사진 등을 들 수 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니며, 이들 각각은 임의로 치환 가능하다. 상기 용어 "유사방향족"이란 엄밀하게는 방향족은 아니지만 전자 편재화에 의해 안정화되어 방향족 고리와 유사하게 행동하는 고리계를 말한다. 유사방향족 고리의 예로는 퓨란, 티오펜, 피롤 등이 있으나, 이들에 국한하는 것은 아니다.The term "aryl" refers to any compound comprising at least one aromatic ring or consisting of at least one aromatic ring. The aromatic ring may be carbocyclic, heterocyclic or pseudoaromatic, may be monocyclic or polycyclic and preferably has 2 to 20 carbon atoms. The aromatic ring may also contain one or more heteroatoms selected from N, S, O and P. Examples of suitable rings include benzene, biphenyl, terphenyl, quarterphenyl, naphthalene, tetrahydronaphthalene, 1-benzylnaphthalene, anthracene, dihydroanthracene, benzanthracene, dibenzanthracene, phenanthracene, perylene, pyridine, 4 -Phenylpyridine, 3-phenylpyridine, thiophene, benzothiophene, naphthothiophene, thianthrene, furan, pyrene, isobenzofuran, chromate, xanthene, phenoxatine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine pyridine Midine, pyridazine, indole, indoliazine, isoindole, purine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthrol Lean, phenazine, isothiazole, isoxazole, phenoxazine and the like, but are not limited to these, each of which may be optionally substituted. The term "quasiaromatic" refers to a ring system that is not strictly aromatic but stabilizes by electron localization and behaves like an aromatic ring. Examples of pseudoaromatic rings include, but are not limited to, furan, thiophene, pyrrole and the like.

본 명세서를 통해 사용된 용어 알콕시란 단독으로 또는 화합물 명(예, 할로알콕시) 중에 사용되는데, 특별한 언급이 없는 한 직쇄 C_1-30알콕시 또는 분지쇄 C_3-30알콕시, 그리고 분지쇄 또는 비분지쇄 C_3-30시클로알콕시를 모두 의미하는 것이다. 특별히 정의하지 않는한 상기 기들은 포화된 기일 수도 또는 불포화 기일 수도 있다.The term alkoxy, as used throughout this specification, is used alone or in the compound name (e.g. haloalkoxy), unless stated otherwise straight chain C _1-30 alkoxy or branched C _3-30 alkoxy, and branched or unbranched Chain C _3-30 cycloalkoxy. Unless otherwise defined, the groups may be saturated or unsaturated groups.

특별히 언급하지는 않았으나, 상기 용어 "에스테르"란 알코올과 유기 산, 바람직하게는 카르복실산의 반응에 의해 형성되는 에스테르에 해당하는 화합물 또는 유도체를 의미하는 것이다. 에스테르를 형성할 수 있는 카르복실산으로는 아미노산 및 알킬산이 특히 바람직하다. 바람직한 아미노산은 지방족 아미노산, 예컨대 발린 및 이소루신인데, L-형인 것이 바람직하다. 바람직한 알킬산으로는 C₂-C₄알킬산, 및 C₁₁-C₂₂로부터 얻은 지방산, 예컨대 라우릴산 , 미리스토일산, 팔미토일산, 스테아로일산, 에이카사노일산, 베헤노일산, 미리스톨산, 미리스텔아이드산, 팔미토일산, 팔미텔라이드산, n6-옥타데센산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 또는 브래시드산이 있다.Although not specifically mentioned, the term "ester" means a compound or derivative corresponding to an ester formed by the reaction of an alcohol with an organic acid, preferably a carboxylic acid. Particular preference is given to carboxylic acids which can form esters with amino acids and alkyl acids. Preferred amino acids are aliphatic amino acids such as valine and isoleucine, preferably L-form. Preferred alkyl acids include C ₂ -C ₄ alkyl acids, and fatty acids obtained from C ₁₁ -C ₂₂ , such as lauryl acid, myristoyl acid, palmitoyl acid, stearoyl acid, ecasanoylic acid, behenolic acid, myristol Acids, myristic acid, palmitoyl acid, palmitlideic acid, n6-octadecenoic acid, oleic acid, ellideic acid, erucic acid or brasidic acid.

화학식 1 및 화학식 1a의 화합물들 및 화학식 1 및 화학식 1a의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 유도체 중 바람직한 그룹은 하기 화학식 4의 화합물 및 이것의 염이다:Preferred groups of the compounds of Formula 1 and Formula 1a and pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds of Formula 1 and Formula 1a are the compounds of Formula 4 and salts thereof:

상기 식 중,In the above formula,

X는 수소 또는 히드록시이고,X is hydrogen or hydroxy,

R⁵및 R⁶는 동일하거나 또는 상이하며 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 티오카보네이트, 바람직하게는 히드록시 또는 에스테르를 형성한다.R ⁵ and R ⁶ are the same or different and together with the oxygen atom to which they are attached form a hydroxy group, ester, carbonate, carbamate or thiocarbonate, preferably hydroxy or ester.

상기 화학식 4의 일부 화합물의 예가 하기 표 1에 수록되어 있다.Examples of some compounds of Formula 4 are listed in Table 1 below.

XX R⁵ R ⁵ R⁶ R ⁶ HH HH HH OHOH HH HH HH 아세틸Acetyl 아세틸Acetyl OHOH 아세틸Acetyl 아세틸Acetyl HH 아세틸Acetyl HH OHOH 아세틸Acetyl HH HH 발릴Ballyl 발릴Ballyl OHOH 발릴Ballyl 발릴Ballyl HH 발릴Ballyl HH OHOH 발릴Ballyl HH HH 발릴Ballyl 아세틸Acetyl OHOH 발릴Ballyl 아세틸Acetyl HH 이소루신Isoleucine 이소루신Isoleucine OHOH 이소루신Isoleucine 이소루신Isoleucine HH 이소루신Isoleucine 아세틸Acetyl OHOH 이소루신Isoleucine 아세틸Acetyl HH 발릴Ballyl 스테아릴Stearyl OHOH 발릴Ballyl 스테아릴Stearyl HH 발릴Ballyl 옥타데세닐Octadecenyl OHOH 발릴Ballyl 옥타데세닐Octadecenyl HH 이소루신Isoleucine 스테아릴Stearyl OHOH 이소루신Isoleucine 스테아릴Stearyl HH 이소루신Isoleucine 옥타데세닐Octadecenyl OHOH 이소루신Isoleucine 옥타데세닐Octadecenyl HH 발릴Ballyl 팔미틸Palmityl OHOH 발릴Ballyl 팔미틸Palmityl HH 발릴Ballyl 엘라이딜Elydil OHOH 발릴Ballyl 엘라이딜Elydil

XX R⁵ R ⁵ R⁶ R ⁶ HH 이소루신Isoleucine 팔미틸Palmityl OHOH 이소루신Isoleucine 팔미틸Palmityl HH 이소루신Isoleucine 엘라이딜Elydil OHOH 이소루신Isoleucine 엘라이딜Elydil HH HH 스테알릴Stearyl OHOH HH 스테아릴Stearyl HH HH 옥타데세닐Octadecenyl OHOH HH 옥타데세닐Octadecenyl HH HH 팔미틸Palmityl OHOH HH 팔미틸Palmityl HH HH 엘라이딜Elydil OHOH HH 엘라이딜Elydil HH HH 콜릴Collyl OHOH HH 콜릴Collyl HH 발릴Ballyl 콜릴Collyl OHOH 발릴Ballyl 콜릴Collyl HH 프로피오닐Propionyl 프로피오닐Propionyl OHOH 프로피오닐Propionyl 프로피오닐Propionyl HH 이소프로피오닐Isopropionyl 이소프로피오닐Isopropionyl OHOH 이소프로피오닐Isopropionyl 이소프로피오닐Isopropionyl HH HH 부티릴Butyryl OHOH HH 부티릴Butyryl HH 부티릴Butyryl 부티릴Butyryl OHOH 부티릴Butyryl 부티릴Butyryl

본 발명의 또 다른 일면에서는 화학식 1의 화합물, 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체의 제조 방법을 제공한다. 상기 화합물은 하기 화학식 2의 퓨린 유도체와 하기 화학식 3의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.In another aspect of the present invention there is provided a process for the preparation of a compound of formula 1, salts thereof and pharmaceutically acceptable derivatives. The compound may be prepared by reacting a purine derivative of Formula 2 with a compound of Formula 3 below.

화학식 2의 퓨린 유도체의 기 R¹은 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 R¹으로 수록된 모든 기 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 상기 기로 전환 가능한 모든 기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드가 될 수 있으며, R²는 상기 화학식 1의 화합물에 대하여 R²로 수록된 모든 기 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 상기 기로 전환 가능한 모든 기가 될 수 있다. 화학식 3에서, Z는 이탈기로서 적당한 임의의 기(예, 메탄 설포네이트 또는 브롬)일 수 있으며, R³및 R⁴는 히드록시 또는 히드록시로 전환될 수 있는 기, 예컨대 에테르 및 에스테르를 포함한다. 이같은 전환 반응법은 당업자에게 공지되어 있다. R³및 R⁴는 함께 결합하여 임의 치환된 5원 또는 6원 고리계를 형성할 수 있다.The group R ¹ of the purine derivative of formula 2 may be any group listed as R ¹ for the compound of formula 1 or any group convertible to the group according to methods known in the art, such as chlorine, bromine or iodine , R ² may be any group listed as R ² for the compound of Formula 1 or any group convertible to the group according to methods known in the art. In formula (3), Z can be any group suitable as leaving group (eg methane sulfonate or bromine), and R ³ and R ⁴ include hydroxy or groups which can be converted to hydroxy such as ethers and esters do. Such conversion reactions are known to those skilled in the art. R ³ and R ⁴ may be joined together to form an optionally substituted 5- or 6-membered ring system.

화학식 2의 화합물은 시판되는 것을 구입하거나 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 3의 화합물은 문헌에 기재된 방법 또는 실시예 1의 단계 A 내지 C 및 실시예 1의 대안적인 경로의 단계 A 내지 E에 기재된 과정(각 개요 1과 2 참조)에 따라 제조될 수 있다. 당업자라면 이 실제 예시된 방법에 다양한 변형을 가할 수 있을 것이다.Compounds of formula (2) can be purchased commercially or prepared using the methods described in the literature. Compounds of formula (3) can be prepared according to the processes described in the literature or the procedures described in steps A to C of Example 1 and steps A to E of the alternative route of Example 1 (see overview 1 and 2 respectively). Those skilled in the art will be able to make various modifications to this practically illustrated method.

실시예 1의 개요 1에 개략적으로 기재된 화학식 3의 화합물 제조 방법이 특히 유용하며, 특정 실시예에서 개략적으로 기재된 것보다 반고리 뉴클레오시드 유사물의 합성에 더 광범위하게 적용될 수 있다. 단계 B의 일반적인 과정은 본 발명의 또 다른 일면을 구성한다. 따라서, 트리알킬오르토에스테르, 바람직하게는 트리에틸오르토아세테이트 약 1 당량으로 적당한 조건하에 처리한 후, 적당한 조건하에서 물 약 1 당량으로 처리하고, 이어서 적당한 조건하에서 물로 처리함으로써 하기 화학식 5의 대칭 트리올, 바람직하게는 n이 1 또는 2인 대칭 트리올을 하기 화학식 6의 디에스테르로 전환시킬 수 있다. 그 후, 디에스테르를 종래의 방법으로 분리할 수 있는데, 상기 혼합물을 마일드한 염기(예, 중탄산나트륨)으로 조심스럽게 중화시킨 후, 유기 용매 내로 추출시킴으로써 분리하는 것이 편리하다. 당업자라면 선택된 특정 트리올 및 트리알킬오르토에스테르를 고려하여 어떤 조건이 적합한가를 쉽게 결정할 수 있을 것이다.Methods of preparing compounds of formula (3) outlined in outline 1 of Example 1 are particularly useful and may be applied more broadly to the synthesis of semicyclic nucleoside analogs than those outlined in certain examples. The general procedure of step B constitutes another aspect of the present invention. Thus, trialkylorthoesters, preferably triethylorthoacetate, are treated with about 1 equivalent under suitable conditions, followed by treatment with about 1 equivalent of water under appropriate conditions, followed by treatment with water under suitable conditions, thereby providing a symmetric triol of formula (5) Preferably, a symmetric triol in which n is 1 or 2 can be converted to the diester of the formula (6). The diester can then be separated by conventional methods, which is convenient to separate by carefully neutralizing the mixture with a mild base (eg sodium bicarbonate) and then extracting into an organic solvent. Those skilled in the art will be able to readily determine which conditions are suitable given the particular triol and trialkylorthoesters selected.

-OR = 에스테르-OR = ester

상기 화학식 6의 디에스테르 상의 잔류 히드록실기를 이탈기 Z으로 전환시켜서 상기 화학식 3의 n이 1인 디에스테르 화합물을 생성시킬 수 있다.Residual hydroxyl groups on the diester of Formula 6 may be converted to a leaving group Z to produce a diester compound of Formula 1 wherein n is 1.

화학식 6의 화합물(예, 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트) 및 화학식 3의 화합물을 비롯한 디에스테르 화합물(예, 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트)은 신규하므로 본 발명의 추가적인 일면을 구성한다. 화학식 5 및 6의 화합물에서 n이 1인 것이 바람직하다.Diester compounds including compounds of formula 6 (eg 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate) and compounds of formula 3 (eg 3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1- One methanesulfonate) is novel and constitutes an additional aspect of the present invention. It is preferred that n is 1 in the compounds of formulas (5) and (6).

당해 기술 분야에 공지된 종래의 방법에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물의 반고리 히드록실기는 상기 반고리 사슬상에서 에스테르, 에테르 또는 포스페이트 기 또는 이들 기들의 혼합물로 쉽게 전환될 수 있다. 몇몇 예에서는, 목적하는 최종 유도체를 제조하기 위해 화학식 1의 화합물의 보호된 중간체를 사용하는 것이 유용할 수 있다. 이러한 중간체들은 표준 방법에 따라 제조될 수 있으며 보호기가 더 이상 필요하지 않으면 표준 방법(예, 그린(Greene)에 의해 기재된 방법)에 따라 제거할 수 있다. 적당한 보호기의 예로는 트리메틸실릴 및 모노메톡시트리틸 기가 있다.According to the conventional methods known in the art, the semicyclic hydroxyl groups of the compound of formula 1 can be easily converted into ester, ether or phosphate groups or mixtures of these groups on the semicyclic chain. In some instances, it may be useful to use protected intermediates of the compound of formula 1 to prepare the desired final derivative. Such intermediates can be prepared according to standard methods and can be removed according to standard methods (eg, the method described by Greene) when protecting groups are no longer needed. Examples of suitable protecting groups are trimethylsilyl and monomethoxytrityl groups.

아실화 및 알킬화는 종래의 방법, 예컨대 당해 기술 분야에 공지된 방법 또는 윌리 인터사이언스(Wiley-Interscience)에서 발행한 마취(March)의 Advanced Organic Chemistry 3판에 기재되어 있거나 참고 인용하고 있는 방법에 의해 수행될 수 있다. 화학식 1의 화합물을 아실화시키는 데 적당한 아실화제의 예로는 카르복실산, 산 할라이드 및 산 무수물이 있다. 반응은 종래의 방법으로, 예컨대 피리딘, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매 중에서 임의로 커플링제(예, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드) 및 임으로 촉매 염기(예, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에 수행될 수 있다. 반응 생성물은 종래 방법으로 분리할 수 있다. 화학식 1의 화합물을 알킬화시키는 데 적당한 알킬화제의 예로는 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필 및 벤질 염화물, 브롬화물 및 요오드화물) 및 디알킬 설페이트(예, 디메틸 및 디에틸 설페이트)가 있다.Acylation and alkylation can be accomplished by conventional methods, such as those known in the art, or as described or cited in the Advanced Organic Chemistry 3rd Edition of March, published by Wiley-Interscience. Can be performed. Examples of suitable acylating agents for acylating the compound of formula 1 include carboxylic acid, acid halide and acid anhydride. The reaction is carried out in a conventional manner, for example in the presence of a coupling agent (e.g., N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) and optionally a catalyst base (e.g. 4-dimethylaminopyridine) in a solvent such as pyridine, dimethylformamide and the like. It can be performed under. The reaction product can be separated by conventional methods. Examples of alkylating agents suitable for alkylating compounds of Formula 1 include alkyl halides (eg methyl, ethyl, propyl and benzyl chlorides, bromide and iodide) and dialkyl sulfates (eg dimethyl and diethyl sulfate).

아미노산 또는 이것의 작용 등가물(예, 산 할라이드)의 경우, 부반응을 피하기 위해, 아미노산 또는 아미노산 등가물의 아미노 보호된 유도체, 예를 들면 벤질옥시카르보닐 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이같은 유도체는 시판되는 것을 구입할 수 있다. 보호기는 표준 방법을 사용하여 제거될 수 있다.In the case of amino acids or their functional equivalents (eg acid halides), it may be advantageous to use amino protected derivatives of amino acids or amino acid equivalents, such as benzyloxycarbonyl derivatives, to avoid side reactions. Such derivatives can be purchased commercially. Protecting groups can be removed using standard methods.

아실화 또는 알킬화 반응은 1개 이상의 아실 또는 알킬 기를 혼입한 화합물(1)의 단일한 유도체를 생성할 수 있거나 또는 하나 이상의 아실 또는 알킬 기룰 혼입한 화합물들의 혼합물을 생성할 수 있다. 생성량은 많은 요소, 예컨대 반응물들의 상대적인 양 및 화학적 성질, 반응의 물리적 조건 및 용매계에 좌우된다. 이러한 방식으로 생성된 임의의 혼합물은 표준 기법, 예컨대 크로마토그래피법을 사용하여 분리할 수 있다.The acylation or alkylation reaction may produce a single derivative of compound (1) incorporating one or more acyl or alkyl groups or may produce a mixture of compounds incorporating one or more acyl or alkyl groups. The amount produced depends on many factors, such as the relative amounts and chemical nature of the reactants, the physical conditions of the reaction and the solvent system. Any mixture produced in this manner can be separated using standard techniques, such as chromatography.

당업자라면 상이한 아실 및/또는 알킬 기들의 혼합물을 함유할 수 있는 화학식 1의 화합물의 유도체를 생성할 수 있을 것으로 생각된다. 이러한 유도체들은 본 발명의 범주에 속한다.It is contemplated that one of ordinary skill in the art would be able to produce derivatives of the compounds of formula 1 that may contain mixtures of different acyl and / or alkyl groups. Such derivatives fall within the scope of the present invention.

또한, 화학식 1의 화합물의 보호된 중간체를 사용하여 포스페이트 에스테르를 혼입한 화학식 1의 유도체를 제조할 수 있다.In addition, protected intermediates of the compounds of formula (1) may be used to prepare derivatives of formula (1) incorporating phosphate esters.

또한, 본 발명의 화합물은 비루스 감염증의 치료에 사용되는 공지된 항비루스제 또는 항레트로비루스제 또는 기타 약제와 유용하게 조합 사용될 수 있다. 이들 첨가되는 약제의 대표적인 예로는 면역조절제, 면역자극제 및 항생제를 들 수 있다. 항비루스제의 예로는 AZT, 3TC, 아사이클로비르, 팜시클로비르, ddI, ddC, 간시클로비르, 싸쿠아니비르, 로비라이드, 기타 비뉴클레오티드 역전사효소(RT) 저해제 및 프로테아제 저해제를 들 수 있다. 면역조절제 및 면역자극제의 예로는 다양한 인터루킨, 시토킨, 항체 제제, 혈액 이입제 및 세포 이입제가 있다. 항생제의 예로는 항진균제, 항세균제 및 항뉴모시스티스 카리니 시약을 들 수 있다.In addition, the compounds of the present invention can be usefully used in combination with known antiviral or antiretroviral agents or other agents used in the treatment of viral infections. Representative examples of these added agents include immunomodulators, immunostimulants and antibiotics. Examples of antiviral agents include AZT, 3TC, acyclovir, famcyclovir, ddI, ddC, gancyclovir, saquanivir, lobbyide, other nonnucleotide reverse transcriptase (RT) inhibitors and protease inhibitors. Examples of immunomodulators and immunostimulants include a variety of interleukins, cytokines, antibody preparations, hemotransmitters, and cytotransmitters. Examples of antibiotics include antifungal agents, antibacterial agents and antipneumocytis carini reagents.

정해진 투여량으로 배합하는 경우, 상기 조합 제품은 이하게 기술된 투여량 범위의 본 발명의 화합물과 검증된 투여량 범위 내의 기타 약학적 활성제를 사용한다. 조합 배합물이 적당하지 않은 경우, 본 발명의 화합물을 공지된 항비루스서, 항레트로비루스제 또는 약학적 시약과 순차적으로 사용할 수도 있다.When formulated at a fixed dosage, the combination product uses the compounds of the invention in the dosage ranges described below and other pharmaceutical actives within the validated dosage ranges. If a combination combination is not suitable, the compounds of the invention may be used sequentially with known antiviral agents, antiretroviral agents or pharmaceutical reagents.

유효량이란 환자에게 단위복용량을 일회 또는 수회 투여했을 때, 비루스 감염증(예, HBV)을 제어하거나 또는 비루스를 저해하는 것으로 알려진 활성 화합물의 환자 혈액 또는 조직내 농도를 얻는 데 효과적인 활성 화합물의 양을 의미하는 것으로서, 이는 화학적 화합물의 임상학적 항비루스 활성을 예측하는 것으로 알려진 분석법, 예컨대 코르바(Korba) 및 게린(Gerin)에 의해 기술된 분석법으로 정해진다.An effective amount refers to an amount of active compound that is effective when one or several doses are administered to a patient to control concentrations of active compounds known to inhibit viral infections (eg, HBV) or to inhibit the virus. As such, this is defined by assays known to predict the clinical antiviral activity of chemical compounds, such as those described by Korba and Gerin.

본 명세서에 사용된 용어인 "비루스 감염증 제어"란 비루스의 성장 또는 복제를 둔화시키거나, 방해하거나, 저지하거나 또는 중지시키는 것을 의미하는 것으로서, 반드시 비루스를 모두 제거하여야 하는 것은 아니다.As used herein, the term "virus infectious disease control" refers to slowing, disrupting, arresting or stopping the growth or replication of viruses, and does not necessarily remove all viruses.

비루스 감염증을 제어하는 것은 전술한 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.Controlling viral infections is useful for the treatment and / or prevention of viral infections described above.

본 발명의 화합물을 사람에게 투여하는 경우, 일일 복용량은 통상 내과 의사에 의해 정해지는데, 일반적으로 그 복용량은 환자의 연령, 체중 및 각 환자의 반응 뿐만아니라 환자의 증세의 경중에 따라 정해진다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적당한 일일투여량은 환자의 체중 1 ㎏당 0.1 내지 50 ㎎의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎎의 범위이다. 이 소정의 투여량을 하루동안 적당한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 서브 투여량으로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 이들 서브 투여량은 단위 복용량 형태, 예를 들면 매 단위 복용량 형태 당 활성 성분을 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 500 ㎎을 함유하는 형태로 투여할 수 있다.In the case of administering a compound of the present invention to a human, the daily dosage is usually determined by a physician, and the dosage is generally determined by the age, weight and response of each patient as well as the severity of the patient's condition. In general, suitable daily dosages of the compounds of the invention range from 0.1 to 50 mg, preferably from 0.5 to 10 mg, per kg of body weight of the patient. It is preferred that the predetermined dose be divided into two, three, four, five, six or more sub doses at appropriate intervals throughout the day. These sub doses may be administered in unit dosage form, eg, in a form containing 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg of the active ingredient per unit dosage form.

또한, 활성 성분인 본 발명의 화합물은 경구내, 직장내, 비강내, 국소용(예, 협측 및 설하내), 질내 및 비경구(예, 피하내, 근육내, 정맥내, 피내)를 비롯한 적당한 임의의 투여 경로를 통해 치료용으로 투여될 수 있다. 경구 투여하는 것이 바람직하나, 바람직한 투여 경로는 환자의 증상 및 연령, 본 발명의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 변화될 수 있음을 인식할 수 있을 것이다. 경구 투여하는 경우, 비변성 화합물보다는 더욱 효과적으로 흡수되는 활성 화합물의 전구 약물이 일반적으로 바람직하다.In addition, the compounds of the present invention as active ingredients include oral, rectal, intranasal, topical (eg buccal and sublingual), vaginal and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal) It may be administered for treatment via any suitable route of administration. While oral administration is preferred, it will be appreciated that the preferred route of administration may vary depending upon the condition and age of the patient, the nature of the present invention and the active ingredient selected. For oral administration, prodrugs of the active compounds that are absorbed more effectively than the unmodified compound are generally preferred.

본 발명의 조성물은 하기 화학식 1의 화합물, 임의로는 이것의 염 또는 기타약학적으로 허용 가능한 유도체와, 이에 대하여 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 1종 이상 및 기타 임의의 치료제를 포함한다. 담체, 희석제 또는 부형제는 각각 상기 조성물의 기타 성분들과 상용 가능하고 환자에게 해를 주지 않는다는 의미로서 약학적으로 허용 가능하여야 한다. 조성물은 경구내, 직장내, 비강내, 국소용(예, 협측 및 설하내), 질내 및 비경구(예, 피하내, 근육내, 정맥내, 피내) 투여용으로 적당한 것을 포함한다. 조성물은 단위 복용량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 포함하는 단량체, 희석제 또는 부형제와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 상기 조성물은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분 고형 담체 또는 이둘 모두와 균일하게, 그리고 철저히 혼합한 후, 필요에 따라 제품으로 성형함으로써 제조할 수 있다.The composition of the present invention comprises a compound of formula (1), optionally a salt or other pharmaceutically acceptable derivative thereof, one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients thereof, and any other therapeutic agent. Carriers, diluents or excipients should each be pharmaceutically acceptable, meaning they are compatible with the other ingredients of the composition and do not harm the patient. The compositions include those suitable for oral, rectal, intranasal, topical (eg buccal and sublingual), vaginal and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal) administration. The compositions may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by methods known in the art of pharmacy. Such methods include the step of mixing the active ingredient with a monomer, diluent or excipient comprising one or more accessory ingredients. Generally, the composition may be prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a liquid carrier or finely divided solid carrier or both, and then molding the product into a product as necessary.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 목적하는 분량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에낭(sachet) 또는 정제와 같은 이산 단위로; 분말 또는 과립형태로; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액 형태로; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션 형태로 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환제, 저제 또는 페이스트로 제형화될 수 있다.Compositions of the invention suitable for oral administration may be presented in discrete units, such as capsules, sachets or tablets, each containing the desired amount of active ingredient; In powder or granule form; In the form of a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; Or in an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. In addition, the active ingredient may be formulated as a pill, paste or paste.

정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분들과 함께 압착법 또는 모울딩법으로 제조될 수 있다. 압착 정제는 결합제[예, 비활성 희석제, 방부제, 붕해제(예, 나트륨전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제]와 임의 혼합되는 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유류 형태로 적당한 기계내에서 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 모울딩된 정제는 비활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말 화합물의 혼합물을 적당한 기계내에서 모울딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 내부의 활성 성분을 다양한 분율로 서서히 또는 조절 속도로 방출하여 소정의 방출 양상을 보이도록 임의로 피복하거나 또는 스코어링(scoring)하고, 제제화할 수 있다. 정제에는 임의로 위 이외의 기타 장 부분에서 활성 성분을 방출시키도록 장용피를 구비할 수 있다.Tablets may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may contain an active ingredient optionally mixed with a binder (e.g., an inert diluent, preservative, a disintegrant (e.g. sodium starch glycolate, crosslinked povidone, crosslinked sodium carboxymethylcellulose), a surface active agent or a dispersant). It can be produced by pressing in a suitable machine in the same free flow form. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent. Tablets may be optionally coated or scored and formulated, such as using hydroxypropylmethyl cellulose, to release the active ingredient therein in various fractions slowly or at a controlled rate to exhibit the desired release behavior. Tablets may optionally be provided with enteric skin to release the active ingredient in other intestinal parts other than the stomach.

입속에 국소 투여하기에 적합한 조성물은 풍미를 곁들인 기제(대개 수크로오즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 검) 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 비활성 기제(예, 젤라틴 및 글리세린) 또는 수크로오스 및 아카시아 검 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸; 및 적당한 액상 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세척제를 포함한다.Compositions suitable for topical administration in the mouth include lozenges comprising the active ingredient in a flavored base (usually sucrose and acacia or tragacanth gum); Pastilles comprising the active ingredient in an inert base (eg, gelatin and glycerin) or sucrose and acacia gum; And mouthwashes comprising the active ingredient in a suitable liquid carrier.

직장내 투여용으로 적합한 조성물은, 예컨대 코코아 버터를 포함하는 적당한 기제를 함유한 좌약 형태로 제공된다.Compositions suitable for rectal administration are provided in the form of suppositories containing suitable bases, including, for example, cocoa butter.

질내 투여용으로 적합한 조성물은 활성 성분외에도 당해 기술 분야에서 적당한 것으로 공지된 담체와 같은 것을 함유하는 페사리, 탐폰, 크리임, 겔, 페이스트, 포옴 또는 스프레이 제제 형태로 제공될 수 있다.Compositions suitable for vaginal administration may be presented in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations which contain, in addition to the active ingredient, carriers known in the art as suitable.

비경구 투여용으로 적합한 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물을 수용자의 혈액과 등장액으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 들 수 있다. 상기 조성물은 단일 투여량이 봉입된 컨테이너 또는 다중 투여량이 봉입된 컨테이너, 예컨대 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용직전 멸균 액상 담체, 예를 들면 주사용 물을 첨가하기만 하면 되는 동결 건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석(extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.Compositions suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injectable solutions that may contain antioxidants, buffers, bacteriostatics, and solutes that make the composition into the recipient's blood and isotonic solution; And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may include suspending agents and thickening agents. The composition may be provided in a single dose enclosed container or in a multiple dose enclosed container such as ampoules and vials, and stored in a lyophilized state just by the addition of a sterile liquid carrier such as water for injection, immediately before use. Can be. Extemporaneous injection solutions and suspensions can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the kind described above.

바람직한 단위 복용량 조성물은 활성 성분을 일일 투여량 또는 일일 투여 단위, 전술한 바와 같은 일일 서브투여량 또는 이들을 적당한 분율로 함유하는 것이다.Preferred unit dosage compositions are those which contain the active ingredient in a daily dosage or daily dosage unit, a daily subdosage as described above or a suitable fraction thereof.

또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 당해 기술 분야의 종래 방법에 의해 제조될 수 있는 수의학적 조성물의 형태로 제공될 수도 있다. 이러한 수의학적 조성물의 예로는,The compounds of the invention may also be provided in the form of veterinary compositions, which may be prepared, for example, by conventional methods in the art. Examples of such veterinary compositions include

(a) 경구 투여용, 외부 도포용 수의학적 조성물, 예컨대 물약(drench)(예, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액); 정제 또는 환괴; 사료와 배합하기 위한 분말, 과립 또는 펠릿; 혀에 도포하기 위한 페이스트,(a) veterinary compositions for oral administration, for external application, such as drunks (eg, aqueous or non-aqueous solutions or suspensions); Tablets or ingots; Powders, granules or pellets for blending with feed; Paste for applying to the tongue,

(b) 피하내, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것과 같은 비경구 투여용 수의학적 조성물, 예컨대 멸균 용액 또는 서스펜션의 형태,(b) veterinary compositions for parenteral administration, such as by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, such as in the form of sterile solutions or suspensions,

(c) 국소 도포용 수의학적 조성물, 예컨대 피부에 도포되는 크리임, 연고 또는 스프레이 형태, 또는(c) a veterinary composition for topical application, such as a cream, ointment or spray applied to the skin, or

(d) 질내 투여용 수의학적 조성물, 예컨대 페사리, 크리임 또는 포옴 형태가 있다.(d) Veterinary compositions for intravaginal administration, such as pesalis, creams or foams.

특히 위에서 언급한 성분외에도 본 발명의 조성물은 문제의 조성물 유형과 관련하여 당해 기술 분야에서 통상적인 기타 시약(예컨대, 경구 투여용으로 적합한 것으로는 감미제, 농후제 및 풍미제를 들 수 있다)을 포함할 수 있다.In particular, in addition to the components mentioned above, the compositions of the present invention include other reagents customary in the art with respect to the type of composition in question (eg, sweeteners, thickeners and flavoring agents suitable for oral administration). can do.

실시예들은 본 발명을 더 이해하는 데 도움을 주고자 제공된다. 특정 재료 및 사용된 조건은 본 발명을 예시하고자 하는 것으로서 발명의 합당한 범위를 제한하려는 것은 아니다.The examples are provided to help further understand the present invention. The specific materials and conditions used are intended to illustrate the invention and are not intended to limit the reasonable scope of the invention.

98% 순도의 2-아미노-6-클로로퓨린을 츄가이 보예키 컴패니 리미티드(Chugai Boyeki Co., Ltd.)로부터 구입하였다. 비사치(Bisacchi) 등의 방법에 따라 2-아미노-6-클로로퓨린을 2-아미노-6-요오도퓨린으로 전환시켰다. 달리 언급이 없는한, 참고 인용되지 않은 시약은 구입한 것이며 이를 그대로 사용하였다.2-amino-6-chloropurine in 98% purity was purchased from Chugai Boyeki Co., Ltd. 2-amino-6-chloropurine was converted to 2-amino-6-iodopurine according to the method of Bisacchi et al. Unless otherwise noted, reagents not cited were purchased and used as such.

모든 온도는 섭씨(℃)로 주어진다.All temperatures are given in degrees Celsius (° C.).

실시예 1Example 1

개요 1Overview 1

실시예 1에 기술된 반응 절차Reaction procedure described in example 1

단계 AStep A

2-히드록시메틸-1,3-프로판디올2-hydroxymethyl-1,3-propanediol

변형시킨 하른덴(Harnden) 등의 방법을 사용하였다. 질소 분위기하, 약한 환류 상태에서 톨루엔(65 ml)에 용해되어 있는 보레인 메틸설파이드 착물(10 M)(14 ml, 0.14 mol) 용액에 트리에틸메탄 트리카복실레이트(9.68 g, 0.0417 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 디메틸 설파이드의 증류하에 7.5시간 동안 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(40 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고 그 잔류물을 메탄올과 함께 반복적으로 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 25% 메탄올로 실리카상의 크로마토그래피법으로 처리하여 연레몬색 오일 상태의 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 (3.18 g, 72%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.60, 7중선, J = 5.5Hz, 1H; 3.40, t, J = 5.5Hz, 2H; 4.31,t,J = 5.5Hz, 3H.A modified Hardenden et al. Method was used. Triethylmethane tricarboxylate (9.68 g, 0.0417 mol) was added dropwise to a solution of borane methylsulfide complex (10 M) (14 ml, 0.14 mol) dissolved in toluene (65 ml) at low reflux under a nitrogen atmosphere. It was. The reaction mixture was refluxed for 7.5 hours under distillation of dimethyl sulfide. The reaction mixture was cooled to room temperature and methanol (40 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then the solvent was removed and the residue was repeatedly evaporated with methanol. The residue was treated by chromatography on silica with 25% methanol in dichloromethane to give 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol (3.18 g, 72%) as a light lemon oil. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.60, quartet, J = 5.5 Hz, 1H; 3.40, t, J = 5.5 Hz, 2H; 4.31, t, J = 5.5 Hz, 3H.

단계 BStep B

2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate

질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(35 ml)에 용해되어 있는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올(3.18 g, 0.03 mol), 트리플루오로아세트산(1.54 ml, 0.02 mol) 용액에 트리에틸오르토아세테이트(6.09 ml, 0.033 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반한 다음, 물(0.63 ml, 0.035 mol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1.5 시간동안 더 교반한 다음, 트리에틸오르토아세테이트(6.26 ml, 0.034 mol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 1.5시간동안 더 교반한 다음, 물(1.74 ml, 0.097 mol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물이 중성이 될 때까지 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하였다. 물을 첨가한 후, 이 용액을 디클로로메탄(3x)으로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 무색 오일 상태의 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트(4.50g, 79%)를 얻었다.¹H n.m.r.(CDCl₃) 2.06, s, 6H; 2.18, 7중선, J = 6Hz, 1H, 2.54, br s, 1H, 3.62, d, J = 6Hz, 2H; 4.15,d,J = 6Hz, 4H.2-hydroxymethyl-1,3-propanediol (3.18 g, 0.03 mol), trifluoroacetic acid (1.54 ml, 0.02 mol) dissolved in N, N-dimethylformamide (35 ml) under a nitrogen atmosphere Triethylorthoacetate (6.09 ml, 0.033 mol) was added to the solution. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and then water (0.63 ml, 0.035 mol) was added. The reaction mixture was further stirred for 1.5 h, then triethylorthoacetate (6.26 ml, 0.034 mol) was added. The reaction mixture was further stirred for 1.5 h, then water (1.74 ml, 0.097 mol) was added. After 1 hour, sodium bicarbonate was carefully added until the reaction mixture became neutral. After addition of water, the solution was extracted with dichloromethane (3x). The combined extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate (4.50 g, 79%) as a colorless oil. ¹ H nmr (CDCl ₃ ) 2.06, s, 6H; 2.18, quintet, J = 6Hz, 1H, 2.54, br s, 1H, 3.62, d, J = 6Hz, 2H; 4.15, d, J = 6 Hz, 4H.

단계 CStep C

3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate

질소 분위기하, 디클로로메탄(40 ml)에 용해되어 있는 2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 디아세테이트(4.49 g, 0.0236 mol) 용액을 -5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(4.93 ml, 0.0354 mol)을 첨가한 후, 디클로로메탄(20 ml)에 용해되어 있는 메탄설포닐 클로라이드(2.19 ml, 0.0283 mol) 용액을 적가하였다. 이 반응물을 03에서 2시간 더 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 1.5 M 염산(3x30 ml)로 세척하고, 중탄산나트륨 용액(30 ml)과 염수(30 ml)의 순으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 담갈색 오일 상태의 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트(5.02g, 79%)를 얻었다.¹H n.m.r.(CDCl₃) 2.0, s, 6H; 2.48, 7중선, J = 6Hz, 1H; 3.03, s, 3H; 4.07 - 4.24, m, 4H; 4.29, d, J = 6Hz, 2H.Under a nitrogen atmosphere, a 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate (4.49 g, 0.0236 mol) solution dissolved in dichloromethane (40 ml) was cooled to -5 ° C. Triethylamine (4.93 ml, 0.0354 mol) was added, followed by dropwise addition of a solution of methanesulfonyl chloride (2.19 ml, 0.0283 mol) dissolved in dichloromethane (20 ml). The reaction was stirred for 2 more hours at 03 and then warmed to room temperature. The reaction mixture was washed with 1.5 M hydrochloric acid (3x30 ml), washed with sodium bicarbonate solution (30 ml) and brine (30 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated to 3-acetoxy in light brown oil. 2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate (5.02 g, 79%) was obtained. ¹ H nmr (CDCl ₃ ) 2.0, s, 6H; 2.48, quintet, J = 6Hz, 1H; 3.03, s, 3 H; 4.07-4.24, m, 4H; 4.29, d, J = 6 Hz, 2H.

단계 DStep D

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine

질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(250 ml) 중의 3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트(5.02 g, 0.0187 mol), 2-아미노-6-요오도퓨린(4.66 g, 0.0178 mol) 및 탄산칼륨(7.38 g, 0.0534 mol)의 혼합물을 60℃에서 2 일간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 진공하에서 제거하였으며 물을 첨가하여 잔류물을 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하였다. 그 추출물을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 철저히 세척하면서 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 노랑색 고체 상태의 미정제 생성물(5.96 g)을 얻었다. 이것을 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 연레몬색 결정의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일] -2-아미노-6-요오도퓨린(4.43 g, 55%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.95, s, 6H; 2.56 - 2.78, m, 1H; 3.90 - 4.10, m, 4H; 4.12, d, J = 7Hz, 2H; 6.83, s, 2H; 8.09, s, 1H.3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate (5.02 g, 0.0187 mol), 2-amino-6-io, in N, N-dimethylformamide (250 ml) under nitrogen atmosphere A mixture of doprine (4.66 g, 0.0178 mol) and potassium carbonate (7.38 g, 0.0534 mol) was stirred at 60 ° C. for 2 days. N, N-dimethylformamide was removed under vacuum and the residue was extracted with ethyl acetate (3 x 100 ml) by addition of water. The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and filtered through a silica plug while being thoroughly washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated to give crude product (5.96 g) as a yellow solid. This was recrystallized from methanol and diethyl ether to give light lemon colored 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (4.43 g, 55 %) Was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.95, s, 6H; 2.56-2.78, m, 1 H; 3.90-4.10, m, 4H; 4.12, d, J = 7 Hz, 2H; 6.83, s, 2 H; 8.09, s, 1 H.

단계 EStep E

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine

1.5M 염산 중의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도류린(2.5 g, 0.00576 mol)을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수산화나트륨으로 pH를 14로 조정하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 더 교반한 후, 농축 염산을 사용하여 중성으로 만들었다. 얻어진 침전물을 여과 제거한 후, 물로부터 재결정화시켜 무색 솜털 모양의 결정으로서 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(1.267 g, 92%)를 얻었다. M.p. 294 - 296℃.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.9 - 2.05, m, 1H; 3.3, t, J = 5.5Hz, 4H; 3.95, d, J = 7.0Hz, 2H; 4.6, t, J = 5.5Hz, 2H; 6.5, s, 2H; 7.6, s, 1H; 10.1, s, 1H.9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodolyurine (2.5 g, 0.00576 mol) in 1.5 M hydrochloric acid was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the pH was adjusted to 14 with sodium hydroxide. The reaction mixture was further stirred for 1.5 hours and then neutralized with concentrated hydrochloric acid. The obtained precipitate was filtered off and then recrystallized from water to give 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (1.267 g, 92%) as colorless fuzzy crystals. Mp 294-296 ° C. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.9-2.05, m, 1H; 3.3, t, J = 5.5 Hz, 4H; 3.95, d, J = 7.0 Hz, 2H; 4.6, t, J = 5.5 Hz, 2H; 6.5, s, 2 H; 7.6, s, 1 H; 10.1, s, 1 H.

실시예 1 (대안적인 경로)Example 1 (Alternative Path)

개요 2Outline 2

대안적인 반응 절차의 개략도Schematic of an alternative reaction procedure

단계 AStep A

5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산5,5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane

변형된 엘리엘(Eliel) 등의 방법을 사용하여 5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산을 제조하였다. 페트롤륨 스피릿(50 ml) 중의 디에틸 비스(히드록시메틸)말로네이트(25.0 g, 0.113 mol), 이소부틸알데히드(0.226 mol, 20.6 ml) 및 p-톨루엔 설폰산(0.300 g)을 환류하에 가열하였으며, 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치에 수거하였다. 페트롤륨 스피릿을 제거하고, 생성물을 증류하여 무색 오일 상태의 5.5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(22.5 g, 73%)을 얻었다. B.p. 103/0.15 mmHg.¹H n.m.r.(CDCl₃) 0.9, d, J=6.9Hz, 6H; 1.2, t, J=6.9Hz, 3H; 1.3, t, J=6.9Hz, 3H; 1.7-1.85, m, 1H; 3.9, d, JAB=11.5Hz, 2H; 4.15, q, J=6.9Hz, 2H; 4.22, d, J=4.8Hz,¹H; 4.3, q, J=6.9 Hz, 2H; 4.7, d, JAB=11.5Hz, 2H.5,5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane was prepared using a modified Eliel et al. Method. Diethyl bis (hydroxymethyl) malonate (25.0 g, 0.113 mol), isobutylaldehyde (0.226 mol, 20.6 ml) and p-toluene sulfonic acid (0.300 g) in petroleum spirit (50 ml) were heated under reflux. The water was collected in a Dean-Stark apparatus. Petroleum spirit was removed and the product was distilled to give 5.5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane (22.5 g, 73%) as a colorless oil. Bp 103 / 0.15 mmHg. ¹ H nmr (CDCl ₃ ) 0.9, d, J = 6.9 Hz, 6H; 1.2, t, J = 6.9 Hz, 3H; 1.3, t, J = 6.9 Hz, 3H; 1.7-1.85, m, 1 H; 3.9, d, JAB = 11.5 Hz, 2H; 4.15, q, J = 6.9 Hz, 2H; 4.22, d, J = 4.8 Hz, ¹ H; 4.3, q, J = 6.9 Hz, 2H; 4.7, d, JAB = 11.5 Hz, 2H.

단계 BStep B

5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산5,5-dicarboxylic-2-isopropyl-1,3-dioxane

엘리엘 등의 방법에 따라 5,5-디카르복시에틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(20.0 g, 72.9 mmol)으로부터 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산을 합성하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 스피릿으로부터 재결정하여 무색 고체 상태의 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산(14.1 g, 80%)을 얻었다. M.p. 143.5 - 145℃.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.8, d, J=6.9Hz, 6H; 1.55-1.75, m, 1H; 3.8, d, JAB=11.3Hz, 2H; 4.3, d, J=4.8Hz, 1H; 4.5, d, JAB=11.3Hz, 2H; 12.8, br s, 2H.5,5-dicarboxy-2-isopropyl-1, from 5,5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane (20.0 g, 72.9 mmol) according to the method of Eliel et al. 3-dioxane was synthesized. The crude product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum spirit to give 5,5-dicarboxylic-2-isopropyl-1,3-dioxane (14.1 g, 80%) as a colorless solid. Mp 143.5-145 ° C. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.8, d, J = 6.9 Hz, 6H; 1.55-1.75, m, 1 H; 3.8, d, JAB = 11.3 Hz, 2H; 4.3, d, J = 4.8 Hz, 1H; 4.5, d, JAB = 11.3 Hz, 2H; 12.8, br s, 2H.

단계 CStep C

5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane

엘리엘 등의 방법에 따라 5,5-디카르복실릭-2-이소프로필-1,3-디옥산(15.7 g, 64.8 mmol)으로부터 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산을 합성하였다. 그 미정제 생성물을 에틸 아세테이트와 페트롤륨 스피릿으로부터 재결정하여 무색 고체 상태의 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(9.75 g, 76%)을 얻었다. M.p. 131 - 134℃.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.8, d, J=6.9Hz, 6H; 1.6 - 1.8, m, 1H; 2.7 - 2.85, m, 1H; 3.65, t, JAB=11.5Hz, 2H; 4.15, t, JAB=10.1Hz, 2H; 4.2. t, J=4.8 Hz, 1H.5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane from 5,5-dicarboxylic-2-isopropyl-1,3-dioxane (15.7 g, 64.8 mmol) according to the method of Eliel et al. Was synthesized. The crude product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum spirit to give 5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane (9.75 g, 76%) as a colorless solid. Mp 131-134 ° C. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.8, d, J = 6.9 Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1 H; 2.7-2.85, m, 1 H; 3.65, t, JAB = 11.5 Hz, 2H; 4.15, t, JAB = 10.1 Hz, 2H; 4.2. t, J = 4.8 Hz, 1H.

단계 DStep D

5-히드록시메틸-2-이소프로필-1,3-디옥산5-hydroxymethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane

질소 분위기하, 무수 디에틸 디에틸 에테르(65 ml)에 용해되어 있는 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(8.75 g, 44.1 mmol) 용액에 보레인 메틸설파이드 착물(9.0 ml, 10 M, 90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 가열하여 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물(20 ml)과 메탄올(30 ml)로 급냉시켰다. 메탄올을 제거하고 수성 상을 디에틸 에테르로 여러번 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하여 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 무색 오일 상태의 5-히드록시메틸-2-이소프로필-1,3-디옥산(6.50 g, 80%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.85, d, J=7Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1H; 1.85-2.05, m, 1H; 3.2, t, JAB=11.3Hz, 2H; 3.3-3.45, m, 4H; 4.15, d, J=4.8Hz, 1H.Borane methylsulfide complex (9.0 ml) in a 5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane (8.75 g, 44.1 mmol) solution dissolved in anhydrous diethyl diethyl ether (65 ml) under nitrogen atmosphere. , 10 M, 90 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour, then cooled to room temperature and quenched with water (20 ml) and methanol (30 ml). Methanol was removed and the aqueous phase was extracted several times with diethyl ether. The combined diethyl ether extracts were washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed to give 5-hydroxymethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane (6.50 g, 80) as colorless oil. %) Was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.85, d, J = 7 Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1 H; 1.85-2.05, m, 1 H; 3.2, t, JAB = 11.3 Hz, 2H; 3.3-3.45, m, 4H; 4.15, d, J = 4.8 Hz, 1 H.

단계 EStep E

2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산2-isopropyl-5- (methanesulfoxy) methyl-1,3-dioxane

3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일 메탄설포네이트에 대해 사용한 방법에 따라 5-카르복시-2-이소프로필-1,3-디옥산(7.30 g, 39.6 mmol)으로부터 2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산을 합성하여 무색 오일 상태의 생성물(10.1 1 g, 97%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.85, d, J=6.9Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1H; 2.15-2.35, m, 1H; 3.2, s, 3H; 3.5, t, JAB=11.3Hz, 2H; 4.0-4.15, m, 4H; 4.2, d, J=4.8Hz, 1H.2- from 5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane (7.30 g, 39.6 mmol) according to the method used for 3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate Isopropyl-5- (methanesulfoxy) methyl-1,3-dioxane was synthesized to give the product as a colorless oil (10.1 1 g, 97%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.85, d, J = 6.9 Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1 H; 2.15-2.35, m, 1 H; 3.2, s, 3 H; 3.5, t, JAB = 11.3 Hz, 2H; 4.0-4.15, m, 4H; 4.2, d, J = 4.8 Hz, 1 H.

단계 FStep F

2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린에 대해 사용된 방법에 따라 2-이소프로필-5-(메탄설폭시)메틸-1,3-디옥산(10.1 g, 38.5 mmol)로부터 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린을 합성하여 무색 고체 상태의 생성물(4.80 g, 40%)을 얻었다. M.p. 204∼205℃.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.85, d, J=7Hz, 6H; 1.6-1.75, m, 1H; 2.4-2.55, m, 1H; 3.45, t. J=11.3Hz, 2H; 3.85-4.0, m, 4H; 4.2, d, J=5Hz, 1H; 6.9, s, 2H; 8.1, s, 1H.¹³C n.m.r. (DMSO-d₆) 16.8, 31.9, 34.3, 41.4, 68.6, 104.5, 123.3, 143.1, 149.4, 154.2, 159.72-isopropyl-5- (methanesulfoxy) methyl according to the method used for 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine Colorless to synthesize 2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine from -1,3-dioxane (10.1 g, 38.5 mmol) A solid product (4.80 g, 40%) was obtained. Mp 204-205 캜. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.85, d, J = 7 Hz, 6H; 1.6-1.75, m, 1 H; 2.4-2.55, m, 1 H; 3.45, t. J = 11.3 Hz, 2H; 3.85-4.0, m, 4 H; 4.2, d, J = 5 Hz, 1 H; 6.9, s, 2 H; 8.1, s, 1 H. ¹³ C nmr (DMSO-d ₆ ) 16.8, 31.9, 34.3, 41.4, 68.6, 104.5, 123.3, 143.1, 149.4, 154.2, 159.7

질량 스펙트럼: m/z 312 ((M+1)+, 100%), 340 ((M+29)+, 15), 314 ((M+3)+, 30), 313 ((M+2)+, 18), 276(20). 정확한 질량: 실측치 312.1209 (M+1)+, C₁₃H₁₉N₅O₂Cl, 계산치 312. 1227.Mass spectrum: m / z 312 ((M + 1) +, 100%), 340 ((M + 29) +, 15), 314 ((M + 3) +, 30), 313 ((M + 2) +, 18), 276 (20). Exact Mass: Found 312.1209 (M + 1) < + >, C ₁₃ H ₁₉ N ₅ O ₂ Cl, calcd 312. 1227.

단계 GStep G

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1]-구아닌(전술한 단계 E)에 대해 사용된 방법에 따라 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸] 퓨린(1.28 g, 4.11 mmol)로부터 9-[1-히드록시-2-히드록시메틸프로필]구아닌을 합성하여 무색 고체 상태의 생성물(0.60 g, 61%)을 얻었다. M.p. 285℃ 분해.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.9-2.05, m, 1H; 3.3, t, J=5.5Hz, 4H; 3.95, d, JJ=7.0Hz, 2H; 4.6, t, J=5.5Hz, 2H; 6.5, s, 2H; 7.6, s, 1H; 10.1, s, 1H.¹³C n.m.r.(DMSO-d₅) 41.5, 43.6, 58.9, 116.3, 138.1, 151.3, 153.4, 156.8. 질량 스펙트럼 m/z 340 ((M+1)+, 100%), 368 ((M+29)+, 20), 341 ((M+2)+, 12).2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-, according to the method used for 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1] -guanine (step E described above) 9- [1-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl] guanine was synthesized from 1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine (1.28 g, 4.11 mmol) to give a colorless solid product (0.60 g, 61%). Mp 285 ° C. Decomposition. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.9-2.05, m, 1H; 3.3, t, J = 5.5 Hz, 4H; 3.95, d, J J = 7.0 Hz, 2H; 4.6, t, J = 5.5 Hz, 2H; 6.5, s, 2 H; 7.6, s, 1 H; 10.1, s, 1 H. ¹³ C nmr (DMSO-d ₅ ) 41.5, 43.6, 58.9, 116.3, 138.1, 151.3, 153.4, 156.8. Mass spectrum m / z 340 ((M + l) < + >, 100%), 368 ((M + 29) < + >, 20), 341 ((M + 2) < + >, 12).

실시예 2Example 2

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-메톡시퓨린9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-methoxypurine

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(307 ㎎, 0.708 mmol), 수산화나트륨(7.75 g, 194 mmol), 메탄올(30 ㎖) 및 물(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl로 중화시키고 회전 증발법으로 용매를 제거하였다. 이 잔류물에 고온 메탄올을 첨가하고 그 용액을 경사분리한 후 짧은 실리카 필름을 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 물로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-2-아미노 -6-메톡시퓨린(179 ㎎, 정량)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.93-2.16, m, 1H; 3.22-3.40, m, 4H; 3.95, s, 3H; 4.19, d, J=7Hz, 2H; 4,69, t, J=5Hz, 2H; 6.45, s, 2H; 7.79, s, 1H.9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1] -2-amino-6-iodopurine (307 mg, 0.708 mmol), sodium hydroxide (7.75 g, 194 mmol), methanol (30 mL) ) And water (3 mL) were stirred at rt for 18 h. The reaction mixture was neutralized with aqueous HCl and the solvent removed by rotary evaporation. To this residue hot methanol was added and the solution was decanted and filtered through a short silica film. The filtrate was concentrated and recrystallized from water to give 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-methoxypurine (179 mg, quantitative) as colorless crystals. Got it. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.93-2.16, m, 1H; 3.22-3.40, m, 4H; 3.95, s, 3 H; 4.19, d, J = 7 Hz, 2H; 4,69, t, J = 5 Hz, 2H; 6.45, s, 2 H; 7.79, s, 1 H.

실시예 3Example 3

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-히드라지노-퓨린9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-hydrazino-purine

질소 분위기하에 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(300 ㎎, 0.69 mmol), 히드라진 수화물(85%, 210 ㎕, 6.68 mmol) 및 에탄올(35 ㎖)의 혼합물을 환류하에 3 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 얻어진 무색 고형물을 여과 분리하여 에탄올로 잘 세척하고 진공 중에서 건조시켜 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-히드라지노-퓨린(196 ㎎, 84%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.98, s, 6H; 2.54-2.77, m, 1H; 3.87-4.08, m, 4H; 4.05, d, J=7Hz, 2H; 4.40, br s, 2H; 5.89, br s, 2H; 7.67, s, 1H; 8.40, s, 1H.9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (300 mg, 0.69 mmol) under a nitrogen atmosphere, hydrazine hydrate (85%, 210 μl, 6.68 mmol) and ethanol (35 mL) were stirred under reflux for 3 hours and then at room temperature for 16 hours. The resulting colorless solid was separated by filtration, washed well with ethanol and dried in vacuo to give 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-hydrazino-purine (196 mg, 84%) Got. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.98, s, 6H; 2.54-2.77, m, 1 H; 3.87-4.08, m, 4 H; 4.05, d, J = 7 Hz, 2H; 4.40, br s, 2H; 5.89, br s, 2 H; 7.67, s, 1 H; 8.40, s, 1 H.

실시예 4Example 4

2-아미노-6-히드라지노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린2-amino-6-hydrazino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine

질소 분위기하에 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(300 ㎎, 0.69 mmol), 히드라진 수화물(85%, 700 ㎕, 22.27 mmol) 및 에탄올(35 ㎖)의 혼합물을 환류하에 6 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 물로부터 재결정하여 크림색 결정 상태의 2-아미노-6-히드라지노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일] 퓨린(86 ㎎, 49%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.90-2.12, m, 1H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.98, d, J=7Hz, 2H; 4.42, br s, 2H; 4.74, t, J=5Hz, 2H; 5.98, s, 2H; 7.62, s, 1H; 8.45, s, 1H.9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (300 mg, 0.69 mmol) under a nitrogen atmosphere, hydrazine hydrate (85%, 700 μl, 22.27 mmol) and ethanol (35 mL) were stirred at reflux for 6 hours and then at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was recrystallized from water to give 2-amino-6-hydrazino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine (86 mg) in creamy crystalline form. , 49%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.90-2.12, m, 1H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.98, d, J = 7 Hz, 2H; 4.42, br s, 2 H; 4.74, t, J = 5 Hz, 2H; 5.98, s, 2 H; 7.62, s, 1 H; 8.45, s, 1 H.

실시예 5Example 5

2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-6-요오도퓨린2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -6-iodopurine

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(304 ㎎, 0.70 mmol) 및 메탄올성 암모니아(10 ㎖)의 혼합물을 마개 달린 플라스크에서 2 시간 동안 교반하였다. 마개를 열고 반응 혼합물을 16 시간동안 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하여 무색 침상 형태의 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-6-요오도퓨린(201 ㎎, 82%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.96-2.19, m, 1H; 3.25-3.43, m, 4H; 4.01, d, J=7Hz, 2H; 4.61, t, J=5Hz, 2H; 6.84, s, 2H; 8.02, s, 1H.Stopped mixture of 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (304 mg, 0.70 mmol) and methanolic ammonia (10 mL) Stir for 2 hours in the flask. The stopper was opened and the reaction mixture was left for 16 hours. The reaction mixture was filtered to give 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -6-iodopurine (201 mg, 82%) in the form of a colorless needle. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.96-2.19, m, 1 H; 3.25-3.43, m, 4H; 4.01, d, J = 7 Hz, 2H; 4.61, t, J = 5 Hz, 2H; 6.84, s, 2 H; 8.02, s, 1 H.

실시예 6Example 6

2,6-디아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린2,6-diamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine

100℃, 봄브 내에서 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(299 ㎎, 0.69 mmol) 및 메탄올성 암모니아(10 ㎖)의 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 1 시간 후 침전물이 형성되었다. 이것을 여과 분리하고 진공 중에서 건조시켜서 무색 결정 상태의 2,6-디아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린(128 ㎎, 78%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.90-2.10, m, 1H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.96, d, J=6.5Hz, 4.75, t, J=5Hz, 2H; 5.84, s, 2H; 6.70, s, 2H; 7.78, s, 1H.Of 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1] -2-amino-6-iodopurine (299 mg, 0.69 mmol) and methanolic ammonia (10 mL) at 100 ° C. in a bomb The mixture was stirred for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and a precipitate formed after 1 hour. This was separated by filtration and dried in vacuo to give 2,6-diamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine (128 mg, 78%) as colorless crystals. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.90-2.10, m, 1 H; 3.20-3.40, m, 4H; 3.96, d, J = 6.5 Hz, 4.75, t, J = 5 Hz, 2H; 5.84, s, 2 H; 6.70, s, 2 H; 7.78, s, 1 H.

실시예 7Example 7

2-(디메틸아미노메틸렌)아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌2- (dimethylaminomethylene) amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine

질소 분위기하의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1]-구아닌(200 ㎎, 0.84 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(1.5 ㎖, 11.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 60℃, 진공 중에서 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 2-(디메틸아미노메틸렌)아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(180 ㎎, 73%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.95-2.17, m, 1H; 3.03, s, 3H; 3.15, s, 3H; 3.21-3.47, m, 4H; 4.03, d, J=7Hz, 2H; 4.62, t, J=5Hz, 2H; 7.74, s, 1H; 8.53, s, 1H; 11.26 br s, 1H.9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1] -guanine (200 mg, 0.84 mmol), N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.5 mL, 11.3 mmol) and N in a nitrogen atmosphere; The mixture of N-dimethylformamide (20 mL) was stirred for 2 days at room temperature. The solvent was removed in vacuo at 60 ° C. and the residue was recrystallized from ethanol to give 2- (dimethylaminomethylene) amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine as colorless crystals. (180 mg, 73%) was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.95-2.17, m, 1 H; 3.03, s, 3 H; 3.15, s, 3 H; 3.21-3.47, m, 4H; 4.03, d, J = 7 Hz, 2H; 4.62, t, J = 5 Hz, 2H; 7.74, s, 1 H; 8.53, s, 1 H; 11.26 br s, 1 H.

실시예 8Example 8

2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린2-amino-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine

수소 분위기하에서 2-아미노-6-클로로-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(350 ㎎, 1.12 mmol), 트리에틸아민(172 ㎕, 1.23 mmol), 탄소상의 10% 팔라듐(35 ㎎) 및 에탄올(5 ㎖)의 혼합물을 3 일간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 반복 세척하면서 GFA 종이를 통해 여과하였다. 여과액을 건조 농축하여, 디클로로메탄 중에 용해하고, 물(2 x) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 농축하여 무색 고체 상태의 2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(260 ㎎, 84%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.83, d, J=7Hz, 6H; 2.35-2.63, m, 1H; 3.45, t, J=11Hz, 2H; 3.87, d, J=7Hz, 2H; 3.82-3.95, m, 2H; 4.17, d, J=5Hz, 1H; 6.53, s, 2H; 8.02, s, 1H; 8.57, s, 1H.2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine (350 mg, 1.12 mmol), triethylamine (172 μl, 1.23 under hydrogen atmosphere mmol), a mixture of 10% palladium on carbon (35 mg) and ethanol (5 mL) was stirred for 3 days. The reaction mixture was then filtered through GFA paper with repeated washing with dichloromethane. The filtrate was concentrated to dryness, dissolved in dichloromethane, washed with water (2 ×) and brine, dried over sodium sulfate and then concentrated to give 2-amino-9-[(2-isopropyl-) as a colorless solid. 1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine (260 mg, 84%) was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.83, d, J = 7 Hz, 6H; 2.35-2.63, m, 1 H; 3.45, t, J = 11 Hz, 2H; 3.87, d, J = 7 Hz, 2H; 3.82-3.95, m, 2 H; 4.17, d, J = 5 Hz, 1 H; 6.53, s, 2 H; 8.02, s, 1 H; 8.57, s, 1 H.

실시예 9Example 9

2-아미노-9-[(3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린2-amino-9-[(3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine

2-아미노-9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]퓨린(160 ㎎, 0.58 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ㎖) 중에 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 몇방울의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 용액을 농축 건조시키고 고온 메탄올을 첨가하였다. 그 용액을 경사분리하여 짧은 실리카 컬럼에 통과시켰다. 그 후, 미정제 물질을 용출 용매로서 2% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 hplc 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시켜서 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린(70 ㎎, 55%)을 무색 솜털 모양 고체 상태로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 2.00-2.20, m, 1H, 3.20-3.40, m, 4H; 4.06, d, J=7Hz, 2H; 4.68, br s, 2H; 6.53, s, 2H; 8.00, s, 1H; 8.57, s, 1H.2-amino-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine (160 mg, 0.58 mmol) was stirred in trifluoroacetic acid (5 mL) for 2 hours. Thereafter, a few drops of water were added and the reaction mixture was further stirred for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was neutralized with saturated sodium bicarbonate. The solution was concentrated to dryness and hot methanol was added. The solution was decanted and passed through a short silica column. The crude material was then treated by hplc chromatography using 2% acetonitrile aqueous solution as elution solvent. Fractions containing the desired product were combined and lyophilized to afford 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine (70 mg, 55%) as a colorless fuzzy solid state. Got it. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 2.00-2.20, m, 1H, 3.20-3.40, m, 4H; 4.06, d, J = 7 Hz, 2H; 4.68, br s, 2H; 6.53, s, 2 H; 8.00, s, 1 H; 8.57, s, 1 H.

실시예 10Example 10

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-]-구아닌 나트륨염9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-]-guanine sodium salt

수성 수산화나트륨(1.0 M, 616 ㎕, 0.616 mmol)에 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(147.5 ㎎, 0.616 mmol)을 용해시켰다. 그 용액을 여과하고, 소량의 물로 세척한 후, 동결 건조시켜서 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프 -1-일]-구아닌 나트륨염(160.7 ㎎, 정량)을 무색 솜털 모양 고체 상태로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.78-2.02, m, 1H; 3.06-3.29, m, 4H; 3.91, d, J=6Hz, 2H; 5.16, br s, 2H; 5.42, br s, 2H; 7.32, s, 1H.9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (147.5 mg, 0.616 mmol) was dissolved in aqueous sodium hydroxide (1.0 M, 616 μl, 0.616 mmol). The solution was filtered, washed with a little water and lyophilized to give 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine sodium salt (160.7 mg, quantitative) as a colorless fuzzy appearance. Obtained in a solid state. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.78-2.02, m, 1H; 3.06-3.29, m, 4H; 3.91, d, J = 6 Hz, 2H; 5.16, br s, 2H; 5.42, br s, 2 H; 7.32, s, 1 H.

실시예 11Example 11

9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌9- [3-acetoxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine

질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(1.0 g, 4.18 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(510 ㎕, 6.63 mmol) 및 트리에틸오르토아세테이트(790 ㎕, 4.31 mmol)를 첨가하여 탁한 혼합물을 얻었다. 반응을 hplc법(5% 아세토니트릴 수용액)으로 모니터하였으며 반응이 완결될 때까지 더 많은 분량의 트리에틸오르토아세테이트(720 ㎕, 3.92 mmol)을 적가하였다. 물(243 ㎕, 13.5 mmol)을 첨가하고 반응물을 1.5 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 용매를 실온에서 제거하였다. 미정제 생성물을 물로부터 재결정하여 무색 생성물(901 ㎎)을 얻었다. 이것을 예비흡착시키고 디클로로메탄 중의 10%, 15% 및 17%의 메탄올로 용출하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 무색 고체 상태의 9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(520 ㎎, 44%)을 무색 고체 상태로서 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.94, s, 3H; 2.20-2.40, m, 1H; 3.26-3.43, m, 2H; 3.84-4.03, m, 4H; 4.82, t, J=5Hz, 1H; 6.46, s, 2H; 7.64, s, 1H; 10.58, s, 1H.Trifluoroacetic acid in a solution of 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (1.0 g, 4.18 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) under nitrogen atmosphere. (510 μl, 6.63 mmol) and triethylorthoacetate (790 μl, 4.31 mmol) were added to form a turbid mixture. The reaction was monitored by hplc method (5% acetonitrile aqueous solution) and more portions of triethylorthoacetate (720 μl, 3.92 mmol) were added dropwise until the reaction was complete. Water (243 μl, 13.5 mmol) was added and the reaction stirred for 1.5 hours more. The reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate and the solvent was removed at room temperature. The crude product was recrystallized from water to give a colorless product (901 mg). This was presorbed and treated by flash chromatography on silica gel eluting with 10%, 15% and 17% methanol in dichloromethane. Fractions containing the purified product were combined and concentrated to give 9- [3-acetoxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (520 mg, 44%) as a colorless solid. . ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.94, s, 3H; 2.20-2.40, m, 1 H; 3.26-3.43, m, 2 H; 3.84-4.03, m, 4 H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1 H; 6.46, s, 2 H; 7.64, s, 1 H; 10.58, s, 1 H.

실시예 12Example 12

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌 트리포스페이트 테트라암모늄염9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine triphosphate tetraammonium salt

루드빅(Ludwig) 등의 방법을 사용하였다. 건조 디옥산(2 ㎖) 중의 2-클로로-4H-1,3,2-벤조디옥사포스포린-4-온(150 ㎎, 0.74 mmol) 용액을 건조 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 건조 피리딘(2 ㎖) 중의 교반한 9-[3-아세톡시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(187.8 ㎎, 0.668 mmol, 85℃에서 고 진공하에 약 7 내지 8 시간동안 건조시킴) 용액에 약 5 분간 첨가하였다. 0.75 시간동안 교반을 계속하였다. 그 후, 이 교반한 용액에 건조 n-Bu₃N(0.75 ㎖)를 함유하는 무수 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중에 용해시킨 비스[(트리-n-부틸)암모늄]피로포스페이트 헤미 DMF(590 ㎎, 1.0 mmol)을 적가하였다.Ludwig et al. Were used. A solution of 2-chloro-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-one (150 mg, 0.74 mmol) in dry dioxane (2 mL) was dried with N, N-dimethylformamide (10 mL). And stirred 9- [3-acetoxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (187.8 mg, 0.668 mmol, in high temperature at 85 ° C. for about 7-8 hours in dry pyridine (2 mL). Dried) to the solution for about 5 minutes. Stirring was continued for 0.75 hours. Then, this stirred solution was dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (2.5 mL) containing dry n-Bu ₃ N (0.75 mL), and bis [(tri-n-butyl) ammonium] pyrophosphate hemi DMF (590 mg, 1.0 mmol) was added dropwise.

실온에서 약 2.5 시간동안 교반한 후, 황색 반응 용액을 요오드(3.56 g)를 피리딘(200 ㎖)과 물(5 ㎖)에 용해시켜서 만든 요오드 용액(9.5 ㎖)을 적가하여 처리하였다. 첨가된 약간 과량의 요오드는 5% NaHSO₃용액 몇 방울을 첨가하자마자 분해되었다.After stirring for about 2.5 hours at room temperature, the yellow reaction solution was treated by dropwise addition of an iodine solution (9.5 mL) prepared by dissolving iodine (3.56 g) in pyridine (200 mL) and water (5 mL). Slight excess of iodine added degraded as soon as a few drops of 5% NaHSO ₃ solution was added.

실온에서 약 1.5 시간동안 교반한 후, 용매를 30℃ 미만의 온도에서 제거하여 오렌지-황색을 띤 오일을 얻었다. 이를 실온에서 1 시간동안 강하게 교반하면서 물 25 ㎖로 처리하였다. 농축 NH₄OH(50 ㎖)를 첨가하고 실온에서 3 시간동안 반응 혼합물을 교반한 후, 25℃에서 NH₄OH 용액을 제거하였다. 반 고체 상태의 생성물을 아세톤으로 2회 처리하여 연황색 고형물(0.56 g)을 얻었다.After stirring at room temperature for about 1.5 hours, the solvent was removed at a temperature below 30 ° C. to give an orange-yellow oil. It was treated with 25 mL of water with vigorous stirring for 1 hour at room temperature. Concentrated NH ₄ OH (50 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then the NH ₄ OH solution was removed at 25 ° C. The semisolid product was treated twice with acetone to give a pale yellow solid (0.56 g).

생성물(0.5 g)을 소량의 물 중에 용해하고, 원심분리하여 5 ㎖ 부피가 되게 한 후, 이를 0.5 ㎖의 로트 내에서 물을 용출물(유속 12 ㎖/분)로 하는 HPLC 크로마토그래피법으로 처리하였다. 13 ∼ 14 분 및 18 ∼ 19 분 사이의 분획들을 수거하고 이를 동결 건조시켜서 연황색 고형물(320 ㎎)을 얻었다.The product (0.5 g) was dissolved in a small amount of water and centrifuged to a volume of 5 ml, which was then treated by HPLC chromatography with 0.5 ml of water as eluent (flow rate 12 ml / min). It was. Fractions between 13-14 minutes and 18-19 minutes were collected and lyophilized to give a pale yellow solid (320 mg).

그 물질을 물(4 ㎖) 중에 용해하고 이를 0.5 ㎖ 로트 내에서 다시 크로마토그래피법으로 처리하였다. 각각의 분획에 대해 트리포스페이트를 함유하는 피크의 두부 구간과 후미 구간 분급물을 취하였다. 이것을 4회 더 반복하였다. 최종적으로 생성물을 투석(100 MWCO 관, 6.5 시간, H₂O)한 후, HPLC법으로 다시 정제하였다. 이 처리에 의해, 예측컨대 일부 무기 포스페이트로 인한 소량의 인 불순물(δ+ 0.93 에서 소형 P nmr 피크)을 제거하였다.The material was dissolved in water (4 mL) and it was chromatographed again in a 0.5 mL lot. For each fraction, head and tail sections of the peak containing triphosphate were taken. This was repeated four more times. Finally the product was dialyzed (100 MWCO tube, 6.5 h, H ₂ O) and then purified again by HPLC. By this treatment, a small amount of phosphorus impurities (small P nmr peak at δ + 0.93) due to some inorganic phosphates were predicted.

¹H nmr(D₂O); δ2.41, s, 1H; 3.60, d, J=5.38 Hz, 2H; 중첩 이중선 4.00, d, J=4.98 및 4.17 Hz, d, J=5.76 Hz, 4H; 7.87, s, 0.8H. ¹ H nmr (D ₂ O); δ 2.41, s, 1H; 3.60, d, J = 5.38 Hz, 2H; Overlapping doublet 4.00, d, J = 4.98 and 4.17 Hz, d, J = 5.76 Hz, 4H; 7.87, s, 0.8 H.

³¹P nmr(D₂O): 미정제 트리포스페이트의 nmr에서, 포스페이트 피크가 가장 잘 확인되었다; 즉, P_β(t, δ-21.16, J_PP=19.66Hz); P_α(β-9.87에서 삼중선의 이중선(J_PP19.40 Hz, J_PH5.39 Hz); Pα(d, δ-5.96; J_PP20.01 Hz).³¹P nmr 피크는 넓어졌으며, 이는 HPLC 정제에 따라 이동하여 정제된 시료는 δ-9.96(Pα+Pα) 및 δ-22.07(Pβ)가 2:1의 세기 비일 때 두개의 넓은³¹P 피크를 갖는다. ³¹ P nmr (D ₂ O): At nmr of crude triphosphate, phosphate peaks were best identified; That is, P _β (t, δ-21.16, J _PP = 19.66 Hz); P _α (double line of triplets at β-9.87 (J _PP 19.40 Hz, J _PH 5.39 Hz); Pα (d, δ-5.96; J _PP 20.01 Hz). ³¹ P nmr peaks widened, shifted by HPLC purification The purified sample has two broad ³¹ P peaks when δ-9.96 (Pα + Pα) and δ-22.07 (Pβ) are at an intensity ratio of 2: 1.

실시예 13Example 13

2-아미노-6-시클로프로필아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린2-amino-6-cyclopropylamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine

80℃, 봄브 내에서 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1]-2-아미노-6-요오도퓨린(557 ㎎, 1.24 mmol) 및 시클로프로필아민(1.0 ㎖, 14.4 mmol)의 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 미정제 오렌지색 오일(989 ㎎)을 얻었다. 그 후, 이것의 일부를 3% 아세토니트릴 수용액을 용출 용매로서 사용하는 hplc 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시켜서 방치 시 고화되는 황색 오일 상태의 2-아미노-6-시클로프로필아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.55-0.76, m, 4H; 1.91-2.12, m, 1H; 2.95-3.13, m, 1H; 3.21-3.45, m, 4H; 3.97, d, J=7Hz, 2H; 4.75, t, J=5Hz, 2H; 5.91, br s, 2H; 7.09, d, J=5Hz, 1H; 7.62, s, 1H.9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1] -2-amino-6-iodopurine (557 mg, 1.24 mmol) and cyclopropylamine (1.0 mL, 14.4 in 80 ° C., Bomb) mmol) was stirred for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give crude orange oil (989 mg). Thereafter, part of this was treated by hplc chromatography using 3% acetonitrile aqueous solution as elution solvent. 2-amino-6-cyclopropylamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] in the form of a yellow oil which solidifies upon standing by combining the fractions containing the desired product and freeze drying. Obtained Purine. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.55-0.76, m, 4H; 1.91-2.12, m, 1 H; 2.95-3.13, m, 1 H; 3.21-3.45, m, 4H; 3.97, d, J = 7 Hz, 2H; 4.75, t, J = 5 Hz, 2H; 5.91, br s, 2 H; 7.09, d, J = 5 Hz, 1 H; 7.62, s, 1 H.

실시예 14Example 14

9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -2-aminopurine

실시예 8의 방법에 따라 에탄올(200 ㎖) 중의 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(5.0 g, 11.5 mmol), 트리에틸아민(1.76 ㎖, 12.65 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(500 ㎎)으로부터 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린을 얻었다. 수율: 2.33 g(66%).¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.93, s, 6H; 2.59-2.80, m, 1H; 3.96, dd, J=5.6 ＆ 11.4 Hz, 2H; 4.03, dd, J=5.6 ＆ 11.4 Hz, 2H; 4.15, d, J=7Hz, 2H; 6.49; br s, 2H; 8.04, s, 1H; 8.57, s, 1H.9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (5.0 g, 11.5 mmol) in ethanol (200 mL) according to the method of example 8 , 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -2-aminopurine was obtained from triethylamine (1.76 mL, 12.65 mmol) and 10% palladium on carbon (500 mg). Yield: 2.33 g (66%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.93, s, 6H; 2.59-2.80, m, 1 H; 3.96, dd, J = 5.6 & 11.4 Hz, 2H; 4.03, dd, J = 5.6 & 11.4 Hz, 2H; 4.15, d, J = 7 Hz, 2H; 6.49; br s, 2 H; 8.04, s, 1 H; 8.57, s, 1 H.

실시예 15Example 15

9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-구아닌9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -guanine

아세트산 무수물(15 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(560 ㎎, 2.34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(50 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 물 및 클로로포름 사이에 분배시켰다. 얻어진 고형물을 여과 분리하고 메탄올로부터 재결정하여 무색 결정 상태의 9-[3-아세틸옥시-2-아세틸옥시메틸프로프-1-일]-구아닌(593 ㎎, 78%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.97, s, 6H; 2.53-2.70, m, 1H; 3.87-4.09, m, 6H; 6.42, br s, 2H; 7.67, s, 1H; 10.56, br s, 1H.A mixture of 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (560 mg, 2.34 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (50 mg) in acetic anhydride (15 mL) was stirred at room temperature. Stirred for 16 h. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue partitioned between water and chloroform. The obtained solid was separated by filtration and recrystallized from methanol to obtain 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -guanine (593 mg, 78%) in a colorless crystal state. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.97, s, 6H; 2.53-2.70, m, 1 H; 3.87-4.09, m, 6 H; 6.42, br s, 2 H; 7.67, s, 1 H; 10.56, br s, 1 H.

실시예 16 및 17Examples 16 and 17

9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]-구아닌 비스염산염 및 9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시프로프-1-일]-구아닌 염산염9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] -guanine bishydrochloride and 9- [3-hydroxy-2-L-valyloxyprop-1-yl] -Guanine hydrochloride

질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(75 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌(3.02 g, 12.6 mmol), N-벤질옥시카르보닐-L-발릴-N-카르복시 무수물(Z-L-발릴-NCA)(이소켐(Isochem) 또는 에스엔피이 노쓰 어메리칸 인코포레이티드(SNPE North American Inc.)에서 구입함)(3.69 g, 13.32 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(75 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. HPLC 분석으로 반응이 불완전함을 알아내었다. Z-L-발릴-NCA(1.84 g, 6.67 mmol)의 추가 분획을 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 더 교반하였다. 이것을 농축 건조시키고 에틸아세테이트를 첨가하여 미반응 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌을 침전시켰다. 여과액을 농축시키고, 실리카 상에서 예비흡착시킨 후, 디클로로메탄 중의 5%, 7%, 10% 및 15% 메탄올을 용출 용매로 사용하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 박층 크로마토그래피(tlc) 상의 단일 지점을 함유하는 분획들을 합하여 무색 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌(2.54 g)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.86, d, 12H; 1.85-2.15, m, 2H; 2.51-2.70, m, 1H; 3.80-4.18, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.41, br s, 2H; 7.31, br s, 10H; 7.59, s, 1H; 7.75, d, J=8Hz, 2H; 10.62, s, 1H.9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (3.02 g, 12.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (75 mL) under N atmosphere, N-benzyloxycarr Bonyl-L-valyl-N-carboxy anhydride (ZL-valyl-NCA) (purchased from Isochem or SNPE North American Inc.) (3.69 g, 13.32 mmol) And a mixture of 4-dimethylaminopyridine (75 mg) at room temperature for 16 hours. HPLC analysis found the reaction to be incomplete. An additional fraction of ZL-valyl-NCA (1.84 g, 6.67 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for a further 24 hours. It was concentrated to dryness and ethyl acetate was added to precipitate unreacted 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine. The filtrate was concentrated and preadsorbed on silica and then treated by flash chromatography on silica using 5%, 7%, 10% and 15% methanol in dichloromethane as the elution solvent. Fractions containing a single point on thin layer chromatography (tlc) were combined to give 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L in the colorless solid state. -Valyloxyprop-1-yl] guanine (2.54 g) ¹ H nmr (DMSO-d ₆ ) 0.86, d, 12H; 1.85-2.15, m, 2H; 2.51-2.70, m, 1H; 3.80 -4.18, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.41, br s, 2H; 7.31, br s, 10H; 7.59, s, 1H; 7.75, d, J = 8 Hz, 2H; 10.62, s, 1H.

나머지 분획들을 합한 후, 디클로로메탄 중의 5%, 7%, 10% 및 15% 메탄올을 용출 용매로 사용하는 크로마토그래피법으로 다시 처리하여 추가의 디발릴 화합물(229 ㎎) 및 무색 고형물(880 ㎎)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중에 용해한 후, ㅍ화 중탄산나트륨(2 x) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜서 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-히드록시프로프-1-일]구아닌(266 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.86, d, J=6.8Hz, 6H; 1.88-2.11, m, 1H; 2.20-2.39, m, 1H; 3.21-3.43, m, 2H; 3.78-4.10, m, 5H; 4.82, t, J=5Hz, 1H; 5.04, s, 2H; 6.46, br s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.61, d, J=3Hz, 1H; 7.65-7.75, m, 1H; 10.59, br s, 1H.The remaining fractions were combined and then treated again by chromatography using 5%, 7%, 10% and 15% methanol in dichloromethane as the elution solvent to give additional divalyl compound (229 mg) and a colorless solid (880 mg). Got. This was dissolved in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate (2 ×) and brine, dried over magnesium sulfate, and dried to a colorless form of 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) as a colorless foam. 3-hydroxyprop-1-yl] guanine (266 mg) was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.86, d, J = 6.8 Hz, 6H; 1.88-2.11, m, 1 H; 2.20-2.39, m, 1 H; 3.21-3.43, m, 2 H; 3.78-4.10, m, 5H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1 H; 5.04, s, 2 H; 6.46, br s, 2H; 7.34, br s, 5 H; 7.61, d, J = 3 Hz, 1 H; 7.65-7.75, m, 1 H; 10.59, br s, 1 H.

9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 비스염산염9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] guanine bishydrochloride

에탄올(50 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌(858 ㎎, 1.22 mmol), 1 M 수성 염산(2.44 ㎖, 2.43 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(215 ㎎)의 혼합물을 수소 대기하에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올로 반복 세척하면서 GFA 종이를 통해 여과하였다. 그 여과액을 40℃에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하고 GFA 종이, 셀라이트 577 및 더 많은 GFA 종이로 충전시킨 짧은 컬럼을 통해 여과하였다. 여과액을 동결 건조시켜서 크림색 고체 상태의 9-[2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 비스 염산염(517 ㎎, 83%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.87-1.02, m, 12H; 2.05-2.30, m, 2H; 2.60-2.80, m, 1H; 3.85, dd, J=4.6 ＆ 11.1Hz, 2H; 4.00-4.32, m, 6H; 6.59, s, 2H; 7.78, s, 1H; 8.63, br s, 6H; 10.78, br s, 1H.9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxyprop-1-yl] guanine (858 in ethanol (50 mL) Mg, 1.22 mmol), a mixture of 1 M aqueous hydrochloric acid (2.44 mL, 2.43 mmol) and 10% palladium on carbon (215 mg) was stirred under hydrogen atmosphere for 3 hours The reaction mixture was washed repeatedly with ethanol to remove GFA paper. The filtrate was concentrated to dryness at 40 ° C. The residue was filtered through a short column dissolved in water and packed with GFA paper, Celite 577 and more GFA paper The filtrate was lyophilized to cream Obtained 9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] guanine bis hydrochloride (517 mg, 83%) in the solid state ¹ H nmr (DMSO-d ₆ ) 0.87 -1.02, m, 12H; 2.05-2.30, m, 2H; 2.60-2.80, m, 1H; 3.85, dd, J = 4.6 & 11.1 Hz, 2H; 4.00-4.32, m, 6H; 6.59, s, 2H; 7.78, s, 1 H; 8.63, br s, 6 H; 10.78, br s, 1 H.

9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시메틸-3-L-발릴옥시프로프-1-일]구아닌 염산염9- [3-hydroxy-2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] guanine hydrochloride

에탄올(15 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-히드록시프로프-1-일]-구아닌(212 ㎎, 0.45 mmol), 1 M 수성 염산(0.45 ㎖, 0.45 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(56 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-히드록시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(162 ㎎, 96%)로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.96, dd, J=7.2 ＆ 11.9 Hz, 6H; 2.00-2.25, m, 1H; 2.25-2.47, m, 1H; 3.31-3.51, m, 2H; 3.82, dd, J=4.6 ＆ 13.5 Hz, 1H; 3.96-4.14, m, 4H; 4.91, br s, 1H; 6.59, br s, 2H; 7.69, s, 1H; 8.52, br s, 3H; 10.72, br s, 1H.9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3-hydroxyprop-1-yl] -guanine (212 mg, 0.45 mmol) in ethanol (15 mL), 1 M aqueous 9- [3-hydroxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride according to the method of Example 16 from hydrochloric acid (0.45 mL, 0.45 mmol) and 10% palladium on carbon (56 mg) Was obtained as a colorless fuzzy solid state product (162 mg, 96%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.96, dd, J = 7.2 & 11.9 Hz, 6H; 2.00-2.25, m, 1 H; 2.25-2.47, m, 1 H; 3.31-3.51, m, 2H; 3.82, dd, J = 4.6 & 13.5 Hz, 1H; 3.96-4.14, m, 4H; 4.91, br s, 1 H; 6.59, br s, 2 H; 7.69, s, 1 H; 8.52, br s, 3 H; 10.72, br s, 1 H.

실시예 18Example 18

9-[3-아세톡시-2-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌 염산염9- [3-acetoxy-2-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] -guanine hydrochloride

질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 9-[3-아세틸옥시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(330 ㎎, 1.17 mmol), Z-L-발릴-NCA(358 ㎎, 1.29 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30 ㎎)의 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜서, 잔류물을 실리카상에서 예비흡착시킨 뒤, 디클로메탄 중의 10% 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 소정의 생성물을 함유하는 분획을 합한 후, 건조시켜서 무색 고체 상태의 9-[3-아세톡시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시 메틸)프로프-1-일]구아닌(313 ㎎, 52%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.87, d, J=7Hz, 6H; 1.97, s, 3H; 1.88-2.13, m, 1H; 2.53-2.71, m, 1H; 3.82-4.15, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.43, br s, 2H; 7.35, br s, 5H, 7.63, d, J=3.6Hz, 1H; 7.75, d, J=8.1Hz, 1H.9- [3-acetyloxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (330 mg, 1.17 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL) under nitrogen atmosphere, ZL-valyl-NCA ( 358 mg, 1.29 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (30 mg) were stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was preadsorbed on silica and then treated by flash chromatography using 10% methanol in dichloromethane. Fractions containing the desired product were combined and then dried to give 9- [3-acetoxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy methyl) prop-1-yl] guanine (in a colorless solid). 313 mg, 52%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.87, d, J = 7 Hz, 6H; 1.97, s, 3 H; 1.88-2.13, m, 1 H; 2.53-2.71, m, 1 H; 3.82-4.15, m, 7H; 5.04, s, 2 H; 6.43, br s, 2 H; 7.35, br s, 5H, 7.63, d, J = 3.6 Hz, 1H; 7.75, d, J = 8.1 Hz, 1 H.

에탄올(10 ㎖) 중의 9-[3-아세톡시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌(201 ㎎, 0.39 mmol), 1 M 수성 염산(0.39 ㎖, 0.39 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(62 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-아세톡시-2-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]-구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(162 ㎎, 정량)로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.95, dd, J=3.8 ＆ 6.8 Hz, 6H; 1.99, s, 3H; 2.03-2.25, m, 1H; 2.57-2.78, m, 1H; 3.84, dd, J=4.7 ＆ 10.2Hz, 1H; 3.93-4.23, m, 6H; 6.54, br s, 2H; 7.71, s, 1H; 8.33, br s, 3H; 10.71, br s,1H.9- [3-acetoxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] -guanine (201 mg, 0.39 mmol) in ethanol (10 mL), 1 M aqueous 9- [3-acetoxy-2-L-valyloxymethyl) prop-1-yl]-according to the method of Example 16 from hydrochloric acid (0.39 mL, 0.39 mmol) and 10% palladium on carbon (62 mg)- Guanine hydrochloride was obtained as a colorless fuzzy solid state product (162 mg, quantitative). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.95, dd, J = 3.8 & 6.8 Hz, 6H; 1.99, s, 3 H; 2.03-2.25, m, 1 H; 2.57-2.78, m, 1 H; 3.84, dd, J = 4.7 & 10.2 Hz, 1H; 3.93-4. 23, m, 6H; 6.54, br s, 2 H; 7.71, s, 1 H; 8.33, br s, 3 H; 10.71, br s, 1 H.

실시예 19Example 19

9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌9- [3-hydroxy-2-palmityloxymethylprop-1-yl] guanine

염화팔미토일(2.07 g, 7.53 mmol)을 무수 디클로로메탄 중에 용해하고 부피 10 ㎖로 만들어 모액으로 사용하였다.Palmitoyl chloride (2.07 g, 7.53 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane and made up to 10 ml in volume to serve as mother liquor.

질소 분위기하에서 피리딘(20 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프 -1-일]구아닌(1.0 g, 4.18 mmol)의 현탁액에 염화팔미토일(3.5 ㎖)의 모액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 모액의 추가 분획(3.5 ㎖)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하고 모액의 마지막 분획을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 일 더 교반하고, 60℃, 진공하에 용매를 제거하였다. 미정제 고형물(3.7 g)을 예비흡착시킨 뒤, 디클로로메탄 중의 5% 내지 23% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 고체 상태의 9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌(599 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.85, t, J=6.8Hz, 3H; 1.12-1.38, m, 24H; 1.33-1.60, m, 2H; 2.19, q, J=7.2Hz, 2H; 3.32-3.40, m, 2H; 3.95, t, J=6Hz, 2H; 4.07-4.20, m, 2H; 4.87, br s, 1H; 6.65, br s, 2H; 7.63, s, 1H; 10.76, br s, 1H.Of 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1.0 g, 4.18 mmol) in pyridine (20 mL) and N, N-dimethylformamide (10 mL) under nitrogen atmosphere. To the suspension was added a mother liquor of palmitoyl chloride (3.5 mL). The reaction mixture was stirred at rt for 16 h and an additional fraction of the mother liquor (3.5 mL) was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours and the last fraction of mother liquor was added. The reaction mixture was stirred for 2 more days and the solvent was removed at 60 ° C. under vacuum. The crude solid (3.7 g) was presorbed and treated by flash chromatography on silica eluting with 5% to 23% methanol in dichloromethane. Fractions containing the purified product were combined to give 9- [3-hydroxy-2-palmityloxymethylprop-1-yl] guanine (599 mg) as a colorless solid. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.85, t, J = 6.8 Hz, 3H; 1.12-1.38, m, 24 H; 1.33-1.60, m, 2H; 2.19, q, J = 7.2 Hz, 2H; 3.32-3.40, m, 2H; 3.95, t, J = 6 Hz, 2H; 4.07-4.20, m, 2 H; 4.87, br s, 1 H; 6.65, br s, 2H; 7.63, s, 1 H; 10.76, br s, 1 H.

실시예 20Example 20

9-[3-팔미틸옥시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염9- [3-palmityloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride

질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 9-[3-히드록시-2-팔미틸옥시메틸프로프-1-일]구아닌(534 ㎎, 1.12 mmol), Z-L-발릴-NCA(620 ㎎, 2.24 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(25 ㎎)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 60℃ 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기 층들을 합하여 포화 중탄산나트륨 용액(2 x) 및 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축하여 무색 오일 상태의 미정제 생성물(509 ㎎)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[3-팔미틸옥시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌(290 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.75-0.95, m, 9H, 1.22, br s, 24H; 1.33-1.60, m, 2H; 1.90-2.15, m, 1H; 2.23, t, J=7.2Hz, 2H; 2.50-2.75, m, 1H; 3.85-4.14, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.45, br s, 5H; 7.62, d, J=3.8Hz, 1H; 7.74, d, J=8.2Hz, 1H; 10.66, br s, 1H.9- [3-hydroxy-2-palmityloxymethylprop-1-yl] guanine (534 mg, 1.12 mmol), ZL-valyl-NCA in N, N-dimethylformamide (25 mL) under nitrogen atmosphere. A mixture of (620 mg, 2.24 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (25 mg) was stirred at rt for 16 h. The solvent was removed in vacuo at 60 ° C. and the residue was partitioned between dichloromethane and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice more with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 ×) and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give crude product (509 mg) as a colorless oil. This was treated by flash chromatography on silica eluting with 5% methanol in dichloromethane. Fractions containing the purified product were combined to give 9- [3-palmityloxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] guanine (290 mg) as a colorless foamy solid. ) ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.75-0.95, m, 9H, 1.22, br s, 24H; 1.33-1.60, m, 2H; 1.90-2.15, m, 1 H; 2.23, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.50-2.75, m, 1 H; 3.85-4.14, m, 7H; 5.04, s, 2 H; 6.45, br s, 5H; 7.62, d, J = 3.8 Hz, 1 H; 7.74, d, J = 8.2 Hz, 1H; 10.66, br s, 1 H.

에탄올(10 ㎖) 중의 9-[3-팔미틸옥시-2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌(174 ㎎, 0.24 mmol), 1 M 수성 염산(0.24 ㎖, 0.24 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(50 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-팔미틸옥시-2-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양의 고체 상태 생성물(124 ㎎, 84%)로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.78-0.98, m, 9H; 1.22, br s, 24H; 1.37-1.58, m, 2H; 1.99-2.22, m, 1H; 2.25, t, J=7.2Hz, 2H; 2.55-2.76, m, 1H; 3.74, dd, J=4.8 ＆ 10.0Hz, 1H; 3.90-4.20, m, 6H; 6.51, br s, 2H; 7.30-8.10, br s, 3H; 7.69, s, 1H; 10.88, br s, 1H.9- [3-palmityloxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] guanine (174 mg, 0.24 mmol) in ethanol (10 mL), 1 M aqueous 9- [3-palmityloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine according to the method of Example 16 from hydrochloric acid (0.24 mL, 0.24 mmol) and 10% palladium on carbon (50 mg) Hydrochloride was obtained as a colorless fuzzy solid state product (124 mg, 84%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.78-0.98, m, 9H; 1.22, br s, 24 H; 1.37-1.58, m, 2H; 1.99-2.22, m, 1 H; 2.25, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.55-2.76, m, 1 H; 3.74, dd, J = 4.8 & 10.0 Hz, 1H; 3.90-4.20, m, 6H; 6.51, br s, 2H; 7.30-8.10, br s, 3 H; 7.69, s, 1 H; 10.88, br s, 1 H.

실시예 21Example 21

9-[3-히드록시-2-콜릴옥시메틸프로프-1-일]-구아닌9- [3-hydroxy-2-cholyloxymethylprop-1-yl] -guanine

10℃, 질소 분위기하에서, N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 중의 콜린산(1.71 g, 4.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(567 ㎎, 4.39 mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트(400 ㎕, 4.18 mmol)를 첨가하였다. 이것을 30 분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드(100 ㎎) 중의 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일] 구아닌(1.0 g, 4.18 mmol)의 혼합물을 첨가하고 반응 혼합물을 2 일 더 교반하였다. HPLC 분석(70% 메탄올 수용액)으로 약 20 내지 30%의 생성물이 형성되었다는 것을 알아내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 메탄올을 첨가하여 미반응 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌을 침전시켰다. 여과액을 농축 건조시켜서 황색 오일(2.0 g)을 얻었다. 이것을 70% 메탄올 수용액으로 용출하는 반-예비 HPLC 법으로 정제하여 무색 유리질 고체 상태의 9-[3-히드록시-2-콜릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌(124 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.70-2.40, m, 27H; 3.08-3.28, m, 2H; 3.37, d, J=5.2Hz, 2H; 3.61, s, 1H; 3.78, s, 1H; 3.87-4.05, m, 5H; 4.12, d, J=3.4Hz, 1H; 4.33, d, J=4.3Hz, 1H; 4.82, t, J=4.5Hz, 1H; 6.52, s, 2H; 7.63, s, 1H; 10.74, br s, 1H.Ethylchloroformate (400) in a solution of choline acid (1.71 g, 4.18 mmol) and diisopropylethylamine (567 mg, 4.39 mmol) in N, N-dimethylformamide (25 mL) at 10 ° C. under a nitrogen atmosphere. Μl, 4.18 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, a mixture of 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1.0 g, 4.18 mmol) in N, N-dimethylformamide (100 mg) was removed. Was added and the reaction mixture was stirred for 2 more days. HPLC analysis (70% aqueous methanol solution) found that about 20-30% of the product was formed. The reaction mixture was concentrated to dryness and methanol was added to precipitate unreacted 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine. The filtrate was concentrated to dryness to give a yellow oil (2.0 g). This was purified by semi-preparative HPLC eluting with 70% aqueous methanol solution to obtain 9- [3-hydroxy-2-cholyloxymethylprop-1-yl] guanine (124 mg) as a colorless glassy solid. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3 H; 0.70-2.40, m, 27 H; 3.08-3.28, m, 2 H; 3.37, d, J = 5.2 Hz, 2H; 3.61, s, 1 H; 3.78, s, 1 H; 3.87-4.05, m, 5H; 4.12, d, J = 3.4 Hz, 1 H; 4.33, d, J = 4.3 Hz, 1 H; 4.82, t, J = 4.5 Hz, 1 H; 6.52, s, 2 H; 7.63, s, 1 H; 10.74, br s, 1 H.

실시예 22Example 22

9-[3-콜릴옥시-2-L-발릴옥시-메틸프로프-1-일]구아닌 염산염9- [3-Colyloxy-2-L-valyloxy-methylprop-1-yl] guanine hydrochloride

N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 미정제 9-[3-히드록시-2-콜릴옥메틸프로프-1-일]-구아닌(1.21 g, 1.92 mmol), Z-L-발릴-NCA(0.99 g, 3.57 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(20 ㎎)으로부터 실시예 20의 방법에 따라 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴옥시메틸프로프-1-일]-구아닌을 제조하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴메틸프로프-1-일]구아닌(258 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.74 - 2.40, m, 34H; 2.50 - 2.78, m, 1H; 3.05 - 3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.83 - 4.20, m, 8H; 4.33, d, J=4.3Hz, 1H; 5.04, s, 2H; 6.44, br s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.62, d, J=3.7 Hz, 1H; 7.74, d, J=8.2Hz, 1H; 10.61, br s, 1H.Crude 9- [3-hydroxy-2-cholyloxymethylprop-1-yl] -guanine (1.21 g, 1.92 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL), ZL-valyl-NCA ( 0.99 g, 3.57 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (20 mg) according to the method of Example 20 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-colyloxymethylprop- 1-yl] -guanine was prepared The crude material was treated by flash chromatography on silica eluting with 10% methanol in dichloromethane The fractions containing the purified product were combined to give 9- [in a colorless solid form. 2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-colylmethylprop-1-yl] guanine (258 mg) was obtained: ¹ H nmr (DMSO-d ₆ ) 0.57, s, 3H; 0.80 , s, 3H; 0.74-2.40, m, 34H; 2.50-2.78, m, 1H; 3.05-3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.83-4.20, m, 8H; 4.33 , d, J = 4.3 Hz, 1H; 5.04, s, 2H; 6.44, br s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.62, d, J = 3.7 Hz, 1H; 7.74, d, J = 8.2 Hz, 1H; 10.61, br s, 1H.

에탄올(10 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-콜릴옥시메틸프로프-1-일]구아닌(248 ㎎, 0.29 mmol), 1 M 수성 염산(0.29 ㎖, 0.29 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(30 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[3-콜릴옥시-2-L-발릴옥시-메틸프로프-1-일]구아닌 염산염을 크림색 고체 상태의 생성물(185 ㎎, 84%)로 얻었다.9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-cholyloxymethylprop-1-yl] guanine (248 mg, 0.29 mmol) in ethanol (10 mL), 1 M aqueous hydrochloric acid ( 0.29 mL, 0.29 mmol) and 10% palladium on carbon (30 mg) were prepared according to the method of Example 16, according to the method of Example 16, to obtain 9- [3-collyloxy-2-L-valyloxy-methylprop-1-yl] guanine hydrochloride. Obtained as a cream solid product (185 mg, 84%).

¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.74 - 2.40, m, 34H; 2.50 - 2.78, m, 1H; 3.05 - 3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.85, dd, J=4.6 ＆ 10.5 Hz, 1H; 3.93 - 4.26, m, 7H; 4.34, d, J=4.0 Hz, 1H; 6.56, br s, 2H; 7.71, s, 1H; 8.25 - 8.80, br s, 3H; 10.72, br s, 1H. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.57, s, 3H; 0.80, s, 3 H; 0.74-2.40, m, 34H; 2.50-2.78, m, 1 H; 3.05-3.30, m, 2H; 3.60, s, 1 H; 3.77, s, 1 H; 3.85, dd, J = 4.6 & 10.5 Hz, 1H; 3.93-4.26, m, 7H; 4.34, d, J = 4.0 Hz, 1 H; 6.56, br s, 2 H; 7.71, s, 1 H; 8.25-8.80, br s, 3H; 10.72, br s, 1 H.

실시예 23Example 23

9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌9- [2-Elyridyloxy-3-hydroxy-methylprop-1-yl] guanine

무수 디클로로메탄(7 ㎖), 피리딘(25 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(12 ㎖) 중에 용해시킨 염화엘라이도일(3.1 g, 9.70 mmol) 및 9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]구아닌(1.3 g, 5.43 mmol)으로부터 실시예 19의 방법에 따라 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌을 제조하였다. 작업 후, 일부 엘라이드 산을 증류 제거하여 미정제 황색 고형물(2.14 g)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 7.5% 메탄올로 용출하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하였다. 정제 생성물을 함유하는 분획들을 합하여 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시-메틸프로프-1-일]구아닌(640 ㎎)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.84, t, J=6.7 Hz, 3H; 1.23, br s, 20H; 1.30 - 1.59, m, 2H; 1.85 - 2.00, m, 4H; 2.20, t, J=7.3 Hz, 2H; 2.22 - 2.41, m, 1H; 3.36, d, J=5.4 Hz, 2H; 3.85 - 4.07, m, 4H; 4.82, t, J=5 Hz, 1H; 5.23 - 5.48, m, 2H; 6.44, br s, 2H; 7.63, s 1H; 10.58, br s, 1H.Elidoyl chloride (3.1 g, 9.70 mmol) and 9- [3-hydroxy-2- dissolved in anhydrous dichloromethane (7 mL), pyridine (25 mL) and N, N-dimethylformamide (12 mL) 9- [2-Elyridyloxy-3-hydroxy-methylprop-1-yl] guanine was prepared from hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1.3 g, 5.43 mmol) according to the method of Example 19. Prepared. After operation, some of the elide acid was distilled off to give a crude yellow solid (2.14 g). This was treated by flash chromatography on silica eluting with 7.5% methanol in dichloromethane. Fractions containing the purified product were combined to give 9- [2-erylidyloxy-3-hydroxy-methylprop-1-yl] guanine (640 mg). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.84, t, J = 6.7 Hz, 3H; 1.23, br s, 20 H; 1.30-1.59, m, 2H; 1.85-2.00, m, 4H; 2.20, t, J = 7.3 Hz, 2H; 2.22-2.41, m, 1 H; 3.36, d, J = 5.4 Hz, 2H; 3.85-4.07, m, 4H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1 H; 5.23-5.48, m, 2H; 6.44, br s, 2 H; 7.63, s 1 H; 10.58, br s, 1 H.

실시예 24Example 24

9-[2-스테아로일옥시-3-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌 염산염9- [2-stearoyloxy-3-valyloxymethyl) prop-1-yl] guanine hydrochloride

질소 분위기하에서 9-[2-엘라이딜옥시-3-히드록시메틸프로프-1-일] 구아닌(200 ㎎, 0.40 mmol), Z-L-발릴-NCA(121 ㎎, 0.44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 추가량의 Z-L-발릴-NCA(40 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 6 시간동안 교반한 후, 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 60℃ 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 예비흡착시켰으며, 디클로로메탄 중의 6% 메탄올로 용출하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피법으로 처리하여 무색 포옴형 고체 상태의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시 -3-엘라이딜옥시-메틸)프로프-1-일]구아닌(174 ㎎, 60%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.78 - 0.93, m, 9H; 1.22, br s, 20H; 1.30 - 1.59, m, 2H; 1.89 - 2.13, m, 5H; 2.23, t, J=7.2 Hz, 2H; 2.50 - 2.72, m, 1H; 3.85 - 4.14, m, 6H; 5.04, s, 2H; 5.24 - 5.45, m, 2H; 6.43, s, 2H; 7.34, br s, 5H; 7.61, d, J=3.9 Hz, 1H; 7.74, d, J=8.1Hz, 1H; 10.64, br s, 1H.9- [2-erylidyloxy-3-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (200 mg, 0.40 mmol), ZL-valyl-NCA (121 mg, 0.44 mmol) and 4-dimethylamino under nitrogen atmosphere The mixture of pyridine (5 mg) was stirred for 3 days at room temperature. An additional amount of ZL-valyl-NCA (40 mg, 0.14 mmol) was added and the reaction stirred at 40 ° C. for 6 hours and then at room temperature for 16 hours. The solvent was removed in vacuo at 60 ° C., the residue was pre-adsorbed and treated by flash chromatography on silica eluting with 6% methanol in dichloromethane to give 9- [2- (N-benzyl) as a colorless solid. Oxycarbonyl-L-valyloxy-3-erylidyloxy-methyl) prop-1-yl] guanine (174 mg, 60%) was obtained. ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.78-0.93, m, 9H; 1.22, br s, 20 H; 1.30-1.59, m, 2H; 1.89-2.13, m, 5H; 2.23, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.50-2.72, m, 1 H; 3.85-4.14, m, 6H; 5.04, s, 2 H; 5.24-5.45, m, 2H; 6.43, s, 2 H; 7.34, br s, 5 H; 7.61, d, J = 3.9 Hz, 1 H; 7.74, d, J = 8.1 Hz, 1H; 10.64, br s, 1 H.

에탄올(10 ㎖) 중의 9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시-3-엘라이딜옥시-메틸)프로프-1-일]구아닌(162 ㎎, 0.21 mmol), 1 M 수성 염산(0.22 ㎖, 0.22 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(60 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 9-[2-스테아로일옥시-3-발릴옥시메틸)프로프-1-일]구아닌 염산염을 무색 솜털 모양 고체 상태의 생성물(108 ㎎, 77%)로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.84, t, J=6.3 Hz, 3H; 0.93, dd, J=3.2 ＆ 6.8 Hz, 6H; 1.22, br s, 28H; 1.36 - 1.57, m, 2H; 1.98 - 2.23, m, 1H; 2.25, t, J=7.3 Hz, 2H; 2.55 - 2.75, m, 1H; 3.77, dd, J=4.6 ＆ 10.0 Hz, 1H; 3.90 - 4.22, m, 6H; 6.51, br s, 2H; 7.69, s, 1H; 7.65 - 8.15, br s, 3H; 10.48 - 10.82, br s, 1H.9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-erylidyloxy-methyl) prop-1-yl] guanine (162 mg, 0.21 mmol), 1 M in ethanol (10 mL) 9- [2-stearoyloxy-3-valyloxymethyl) prop-1-yl] from aqueous hydrochloric acid (0.22 mL, 0.22 mmol) and 10% palladium on carbon (60 mg) according to the method of Example 16 Guanine hydrochloride was obtained as a colorless fuzzy solid product (108 mg, 77%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 0.84, t, J = 6.3 Hz, 3H; 0.93, dd, J = 3.2 & 6.8 Hz, 6H; 1.22, br s, 28 H; 1.36-1.57, m, 2H; 1.98-2.23, m, 1 H; 2.25, t, J = 7.3 Hz, 2H; 2.55-2.75, m, 1 H; 3.77, dd, J = 4.6 & 10.0 Hz, 1H; 3.90-4.22, m, 6 H; 6.51, br s, 2H; 7.69, s, 1 H; 7.65-8.15, br s, 3 H; 10.48-10.82, br s, 1 H.

실시예 25Example 25

2-아미노-9-[2-L-발릴옥시-3-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]퓨린 비스 염산염2-amino-9- [2-L-valyloxy-3-L-valyloxymethylprop-1-yl] purine bis hydrochloride

질소 분위기하에서 2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린 (9)(500 ㎎, 2.24 mmol), Z-L-발릴-NCA(1.30 ㎎, 4.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(5 ㎎)의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트를 용출 용매로 하는 실리카상의 크로마토그래피법으로 처리하여 벌꿀색 유리질 고체 상태의 2-아미노-9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]퓨린(1.12 g, 73%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.86, d, J=6.7 Hz, 12H; 1.85 - 2.15, m, 2H; 2.57 - 2.78, m, 1H; 3.83 - 4.19, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.49, s, 2H; 7.34, br s, 10H; 7.76, d, J=8.2 Hz, 2H; 7.96, s, 1H; 8.59, s, 1H.2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine (9) (500 mg, 2.24 mmol), ZL-valyl-NCA (1.30 mg, 4.70 mmol) under nitrogen atmosphere ) And 4-dimethylaminopyridine (5 mg) were stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was treated by chromatography on silica with ethyl acetate as the eluting solvent to give 2-amino-9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyl) as a honey colored glassy solid. Oxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxyprop-1-yl] purine (1.12 g, 73%) was obtained ¹ H nmr (DMSO-d ₆ ) 0.86, d, J = 6.7 Hz, 12H; 1.85-2.15, m, 2H; 2.57-2.78, m, 1H; 3.83-4.19, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.49, s, 2H; 7.34, br s, 10H; 7.76 , d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.96, s, 1H; 8.59, s, 1H.

에탄올(25 ㎖) 중의 2-아미노-9-[2-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시메틸)-3-(N-벤질옥시카르보닐-L-발릴옥시프로프-1-일]퓨린(500 ㎎, 0.73 mmol), 1 M 수성 염산(1.45 ㎖, 1.45 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(90 ㎎)으로부터 실시예 16의 방법에 따라 2-아미노-9-[2-L-발릴옥시-3-L-발릴옥시메틸프로프-1-일]퓨린 비스염산염을 무색 솜털 모양 고체 상태의 생성물(319 ㎎, 89%)로 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 0.87 - 1.03, m, 12H; 2.03 - 2.27, m, 2H; 2.70 - 2.80, m, 1H; 3.83, dd, J=4.8 ＆ 11.2 Hz, 2H; 4.07 - 4.42, m, 6H; 6.50, s, 2H; 8.15 - 8.88, br s, 3H; 8.20, s, 1H; 8.60, s, 1H.2-amino-9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxyprop-1-yl in ethanol (25 mL) ] Purine (500 mg, 0.73 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (1.45 mL, 1.45 mmol) and 10% palladium on carbon (90 mg) according to the method of Example 16 according to the method of Example 16 2-amino-9- [2-L- Valyloxy-3-L-valyloxymethylprop-1-yl] purine bishydrochloride was obtained as a colorless fuzzy solid product (319 mg, 89%), ¹ H nmr (DMSO-d ₆ ) 0.87-1.03 , m, 12H; 2.03-2.27, m, 2H; 2.70-2.80, m, 1H; 3.83, dd, J = 4.8 & 11.2 Hz, 2H; 4.07-4.42, m, 6H; 6.50, s, 2H; 8.15- 8.88, br s, 3 H; 8.20, s, 1 H; 8.60, s, 1 H.

실시예 26Example 26

9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-6-티오구아닌9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -6-thioguanine

질소 분위기하에서 에탄올(7 ㎖) 중의 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노-6-요오도퓨린(576 ㎎, 1.33 mmol) 및 티오우레아(100 ㎎, 1.33 mmol)의 혼합물을 1 시간동안 환류 가열하였다. 에탄올로 세척하면서 반응 혼합물을 냉각시키고 생성물을 여과 분리하였다. 연레몬색 고형물을 80℃, 진공 중에 건조시켜서 9-[3-아세톡시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-6-티오구아닌(288 ㎎, 64%)을 얻었다.¹H n.m.r.(DMSO-d₆) 1.98, s, 6H; 2.52 - 2.74, m, 1H; 3.87 - 4.13, m, 6H; 6.77, s, 2H; 7.88, s, 1H; 11.89, s, 1H.9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (576 mg, 1.33 mmol) and thiourea in ethanol (7 mL) under nitrogen atmosphere. 100 mg, 1.33 mmol) was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was cooled while washing with ethanol and the product was filtered off. The light lemon solid was dried in vacuo at 80 ° C. to obtain 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -6-thioguanine (288 mg, 64%). ¹ H nmr (DMSOd ₆ ) 1.98, s, 6H; 2.52-2.74, m, 1 H; 3.87-4.13, m, 6 H; 6.77, s, 2 H; 7.88, s, 1 H; 11.89, s, 1 H.

실시예 27Example 27

항비루스 활성Antiviral activity

B형 간염 비루스에 감염된 인체 세포에서의 항비루스 활성을 코르바(Korba) 및 게린(Gerin)의 방법에 따라 테스트하였다. 비루스 복제를 50% 및 90% 저해하는 유효 농도를 투여 응답 곡선을 통해 결정하였다. 본 발명의 일부 화합물에 대한 결과를 하기 표 2에 수록하였다.Antiviral activity in human cells infected with hepatitis B virus was tested according to the method of Korba and Gerin. Effective concentrations that inhibited viral replication by 50% and 90% were determined via the dose response curve. The results for some compounds of the invention are listed in Table 2 below.

테스트 화합물Test compound EC₅₀μMEC ₅₀ μM EC₉₀μMEC ₉₀ μM 실시예 1Example 1 0.160.16 1.91.9 실시예 13Example 13 4.44.4 1313

실시예 28Example 28

생체이용률 테스트Bioavailability Test

본 발명의 다양한 화합물의 경구적 생체이용률을 레트에서 비교하였다. 간단히 설명하면, 상기 화합물들을 체중 1 ㎏당 0.2 mmol의 경구 위관영양법으로 투여하였다. 그 화합물들을 1% 카르복시메틸셀룰로오스 및 0.05% Tween 80을 함유하는 수성 부형제 1 ㎖ 중에 현탁시켰다. 8 시간동안 플라스마를 샘플링하여 모(母) 화합물(이 경우, 실시예 1의 화합물)의 농도를 hplc법으로 정했다.Oral bioavailability of the various compounds of the invention was compared in the rats. Briefly, the compounds were administered by oral gavage at 0.2 mmol / kg body weight. The compounds were suspended in 1 ml of an aqueous excipient containing 1% carboxymethylcellulose and 0.05% Tween 80. Plasma was sampled for 8 hours to determine the concentration of the parent compound (in this case, the compound of Example 1) by the hplc method.

래트의 플라스마 분획(150 ㎕)들을 10% 트리클로로아세트산(37.5 ㎕)로 산성화시키고 3000 rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 상청액을 0.22 ㎛ 셀룰로오스 아세테이트 원심분리 여과기를 통해 여과하였다. 그 후, 샘플(100 ㎕)을 40℃에서 평형화시킨 C18 워터스 시메트리(Waters Symmetry) HPLC 컬럼(3.9 및 150 ㎜, 5 ㎛)에 주입하였다. 2성분 이동상(A - 증류되고, 탈이온화된 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산 및 20 mM 헵탄 설폰산; B - 증류되고, 탈이온화된 물 중의 0.05% 트리플루오로아세트산, 20 mM 헵탄 설폰산 및 70% 아세토니트릴)을 0.5 ㎖/분의 속도로 펌핑하였다. 이동상 성분 B의 %는 25 분간 0%에서 25%로 선형 증가하였다. 254 ㎚에서의 자외선 감지법으로 분석을 수행하였다. 모 화합물은 17 분에서 용출되었다.Plasma fractions of rats (150 μl) were acidified with 10% trichloroacetic acid (37.5 μl) and centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes. The supernatant was filtered through a 0.22 μm cellulose acetate centrifugal filter. Samples (100 μl) were then injected into C18 Waters Symmetry HPLC columns (3.9 and 150 mm, 5 μm) equilibrated at 40 ° C. Two-component mobile phase (A-0.05% trifluoroacetic acid and 20 mM heptane sulfonic acid in distilled, deionized water; B-0.05% trifluoroacetic acid, 20 mM heptane sulfonic acid in distilled, deionized water and 70% acetonitrile) was pumped at a rate of 0.5 ml / min. The% of mobile phase component B increased linearly from 0% to 25% for 25 minutes. Analysis was performed by ultraviolet detection at 254 nm. The parent compound eluted at 17 minutes.

약물 농도 대 시간 양상을 도시하여 곡선 아래의 면적을 측정하였다. 이것을 모 화합물의 나트륨 염을 정맥내 투여하여 얻어진 곡선 아래의 면적과 비교하여 총생체이용률의 측정값을 % 단위로서 제공하였다. 결과는 하기 표 3에 수록하였다.The area under the curve was measured by plotting drug concentration versus time pattern. This was compared to the area under the curve obtained by intravenous administration of the sodium salt of the parent compound to provide a measure of total bioavailability in%. The results are listed in Table 3 below.

테스트 화합물Test compound 생체이용률%Bioavailability% 실시예 1Example 1 2.82.8 실시예 9Example 9 53.753.7 실시예 14Example 14 66.266.2 실시예 16Example 16 16.316.3 실시예 17Example 17 33.133.1 실시예 18Example 18 6.56.5 실시예 20Example 20 2121

당업자라면 본 발명의 정신을 벗어나지 않는한 본 발명에 다양한 변형 및/또는 수정을 가할 수 있을 것이다. 그러므로, 본 실시예들 및 구체적인 상술은 본발명을 모든 방면에서 설명하는 것으로 간주되는 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.Those skilled in the art may make various changes and / or modifications to the present invention without departing from the spirit of the invention. Therefore, the present embodiments and the detailed description are to be considered in all respects as illustrative of the present invention and are not intended to limit the present invention.

단계, 특징, 조성물 및 화합물은 개별적으로, 종합적으로, 그리고 상기 단계 또는 특징들 중 어느 둘 이상의 조합으로 발명의 상세한 설명 및/또는 특허청구범위에 개시되었거나 또는 언급되었거나 또는 지시되어 있다.The steps, features, compositions and compounds are disclosed, referred to or indicated in the description and / or claims of the invention individually, in combination and in any two or more of the above steps or features.

본 명세서 및 후술한 특허 청구 범위를 통하여, 특별한 언급이 없다면, "포함하다(comprise)" 또는 이것의 변형인 "포함하는"이란 표현은 명세서에 개시된 구성 요소 혹은 단계 또는 그 구성 요소들 혹은 단계들의 군을 말하는 것으로 이해하여야 하나 기타의 구성 요소 혹은 단계 또는 그 구성 요소들 혹은 단계들의 군을 배제하는 것은 아니다.Throughout this specification and the appended claims, unless otherwise indicated, the expression "comprise" or a variation thereof, "comprising" means that a component or step disclosed in the specification or components or steps thereof is disclosed. It is to be understood as referring to a group, but does not exclude other elements or steps or groups of elements or steps.

참고 문헌references

컬렌 등의 Antimicrob. Agents Chemother., 41(10), 2076-82(1997)Antimicrob of Cullen et al. Agents Chemother., 41 (10), 2076-82 (1997)

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그린 티.더블유.의 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.(1991)Green T. Double U., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. (1991)

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하른덴 등의 J. Med. Chem. 33, 187-196(1990)Harden et al. J. Med. Chem. 33, 187-196 (1990)

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엘리엘 등의 J. Am. Chem. Soc. 94(1), 171-176(1972)Eliel et al. J. Am. Chem. Soc. 94 (1), 171-176 (1972)

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루드빅 등의 J. Org. Chem., 54, 631-635(1989)Ludwig et al. J. Org. Chem., 54, 631-635 (1989)

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 및 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 및/또는 예방에 사용하는 방법:A method of using the compound of formula 1 or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the treatment and / or prevention of hepatitis B virus infection:

화학식 1Formula 1

상기 식 중,In the above formula,

제1항에 있어서,The method of claim 1,

R¹은 히드록시 또는 생체내에서 히드록시로 전환될 수 있는 기인 것이 특징인 방법.R ¹ is a hydroxy or a group which can be converted to hydroxy in vivo.

제1항 또는 제2항에 있어서,The method according to claim 1 or 2,

R²는 아미노 또는 생체내에서 아미노로 전환될 수 있는 기인 것이 특징인 방법.R ² is characterized in that it is amino or a group which can be converted to amino in vivo.

제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 3,

상기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체는 하기 화학식 4의 화합물 또는 이것의 염인 것이 특징인 방법:Wherein the compound of Formula 1 or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is a compound of Formula 4 or a salt thereof:

화학식 4Formula 4

상기 식 중,In the above formula,

X는 수소 또는 히드록시이고,X is hydrogen or hydroxy,

R⁵및 R⁶는 동일하거나 또는 상이하며, 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 또는 티오카보네이트를 형성한다.R ⁵ and R ⁶ are the same or different and together with the oxygen atom to which they are attached form a hydroxy group, ester, carbonate, carbamate or thiocarbonate.

제4항에 있어서,The method of claim 4, wherein

R⁵및 R⁶는 동일하거나 또는 상이하며, 이들이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 히드록시기 또는 에스테르를 형성하는 것이 특징인 방법.R ⁵ and R ⁶ are the same or different and are characterized in that together with the oxygen atom to which they are attached form a hydroxy group or an ester.

제1항에 있어서,The method of claim 1,

R¹은 히드록시이고, R²는 아미노인 것이 특징인 방법.R ¹ is hydroxy and R ² is amino.

B형 간염 비루스 감염 환자에 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 투여하는 것이 특징인 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방 방법:A method of treating or preventing hepatitis B virus infection characterized by administering to a patient with hepatitis B virus infection an effective amount of a compound of formula (1) or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof:

화학식 1Formula 1

상기 식 중,In the above formula,

하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체를 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 사용하는 방법:A method of using a compound of formula 1 or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of hepatitis B virus infection:

화학식 1Formula 1

상기 식 중,In the above formula,

하기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체와 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 B형 간염 비루스 감염증의 치료 또는 예방용 약학 조성물:A pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of hepatitis B virus infection comprising a compound of formula 1 or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent:

화학식 1Formula 1

상기 식 중,In the above formula,

하기 화학식 1a의 화합물 또는 이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체:A compound of Formula 1a or a salt or pharmaceutically acceptable derivative thereof:

화학식 1aFormula 1a

상기 식 중,In the above formula,

단, 상기 화학식의 화합물 중,However, among the compounds of the formula

9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]-구아닌,9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine,

9-[(2-이소프로필-1,3-디옥산-5-일)메틸]-아데닌은 제외한다.9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -adenine is excluded.

제10항에 있어서,The method of claim 10,

2-아미노-9-[3-히드록시-2-히드록시메틸프로프-1-일]퓨린,2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine,

9-[3-아세틸옥시-2-아세톡시메틸프로프-1-일]-2-아미노퓨린, 또는9- [3-acetyloxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-aminopurine, or

이것의 염 또는 약학적으로 허용 가능한 유도체인 것이 특징인 화합물.A compound characterized by being a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

제10항에 의한 화학식 1a의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것이 특징인 약학 조성물.A pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1a according to claim 10 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

제7항에 있어서,The method of claim 7, wherein

상기 화학식 1의 화합물 또는 이것의 염 또는 유도체를 비루스 감염증의 치료에 사용되는 또 다른 약제와 함께 투여하는 것이 특징인 방법.A method of administering a compound of Formula 1 or a salt or derivative thereof, together with another agent used for the treatment of viral infection.

제7항에 있어서,The method of claim 7, wherein

경구 투여되는 것이 특징인 방법.Oral administration.