KR100377138B1 - Cyclin's Zonkinase Inhibitor with Purine Structure, Methods for Making the Same, and Anticancer Compositions Containing the Same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 퓨린 구조를 갖는 싸이클린 의존 키나아제(cyclin dependent kinase) 저해제, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a cyclin dependent kinase inhibitor having a purine structure of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomers thereof, a method for preparing the same, and an anticancer composition containing the same as an active ingredient. .
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서 ,Where
R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 1 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted benzyl or substituted or unsubstituted aryl,
R2는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,R 2 represents substituted or unsubstituted alkyl,
R3는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 3 represents substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl,
n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2.
Description
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 화학식 1의 퓨린 구조를 갖는, 신규한 싸이클린 의존 키나아제(cyclin dependent kinase, 이하 'CDK"라 한다) 저해제, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체, 그 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a compound of formula (1), more particularly, a novel cyclin dependent kinase (hereinafter referred to as 'CDK') inhibitor having a purine structure of formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, Hydrates, solvates and isomers, methods for preparing the same, and anticancer compositions containing the same as active ingredients.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 1 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted benzyl or substituted or unsubstituted aryl,
R2는 치환제거나 비치환된 알킬을 나타내며,R 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl,
R3는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 3 represents substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl,
n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2.
세포분열 과정의 분자 수준에서의 본격적인 연구는 1980년대 후반경 개구리 난자의 분열에 관한 연구, 효모의 세포성장 또는 방사성 돌연변이의 특성분석 및 종양 억제자인 Rb의 연구를 통하여 활발해지기 시작했다. 세포분열의 조절기작은 1990년대에 들어 더욱 상세히 규명되기 시작하였는데, 소(小) 세포성장 조절인자가 그의 세포성장 조절기능을 통하여 세포의 성장, 분화, 발생, 노화 및 고사(apoptosis)를 중심적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 이 연구 결과들은 이미 여러 질병의 병적 현상들을 좀 더 정확히 이해하는데 큰 도움을 주었으며, 그 대표적인 예가 암이다. 정상세포가 암세포로 변형되는 과정에서 세포성장의 조절기능을 상실한 경우가 빈번하게 발견된다. 암세포의 분석은 세포성장 조절인자의 활성이 정상세포와 상이한 경우를 많이 나타내었으며, 특히 암 병리학에서 가장 문제시되는 침입(invasion) · 전이(metastasis)와 깊은 상관관계를 나타내는 경우도 있다. 형질전환 동물을 이용하여 세포성장 조절인자의 과량발현(overexpression) 또는 녹-아웃(knock-out)을 유도하는 경우 이들 실험동물에 암이 유발되는 것은 세포주기의 조절해제(deregulation)가 암을 생성하는 직접적인 요인이 된다는 것을 증명하고 있다.The full-scale study at the molecular level of cell division began to develop in the late 1980s through the study of the division of frog eggs, characterization of cell growth or radioactive mutations in yeast, and the study of Rb, a tumor suppressor. Regulatory mechanisms of cell division began to be elucidated in the 1990s. Small cell growth regulators regulate cell growth, differentiation, development, aging and apoptosis through their cell growth regulation functions. Turned out to be. These findings have already helped to better understand the pathological phenomena of many diseases, and cancer is a prime example. In the process of transforming normal cells into cancer cells, the loss of the regulation of cell growth is frequently found. The analysis of cancer cells showed that the activity of cell growth regulators was different from that of normal cells, and in particular, there was a strong correlation with invasion and metastasis, which is the most problematic problem in cancer pathology. Induction of Overexpression or Knock-out of Cell Growth Regulators Using Transgenic Animals The induction of cancer in these animals is caused by cell cycle deregulation. Is a direct factor.
세포성장 과정은 다른 생물학적 조절과 동일하게 정(正) 조절(positive regulation) 및 부(負) 조절(negative regulation)을 받게 된다. 현재까지 알려진세포주기 조절의 주요 골격은 CDK의 활성에 의하여 그 진행이 결정되며, CDK의 활성은 세포가 처한 환경에 따라 정 또는 부 조절을 받게 된다. 많은 암세포 또는 발암기전의 연구 결과, 이 정 또는 부 조절에 문제가 발생하는 경우가 많이 발견되었다. 즉 필요 이상의 지나친 정 효과 또는 부 조절의 상실, 및 세포성장 조절의 중요한 측면인 적시(適時) 조절(timely regulation)의 착오가 암세포에서 문제점으로 지적되었다.The cell growth process is subject to positive and negative regulation just like any other biological regulation. The main framework of cell cycle regulation known to date is determined by the activity of CDK, and the activity of CDK is positive or negative depending on the environment in which cells are located. Many studies of cancer cells or carcinogenic mechanisms have found problems with this regulation or side regulation. In other words, excessive excessive positive effects or loss of side regulation and timely regulation, an important aspect of cell growth regulation, have been pointed out as problems in cancer cells.
포유류에서 대표적인 CDK는 3가지로 대별할 수 있는 바, 세포주기의 중-G1기에서 활성을 갖는 CDK4, 증-G1기 및 S기에서 활성을 갖는 CDK2 및 G2-M기에서 활성을 갖는 CDK1(CDC2)이다. 이 중, CDK4 및 CDK2는 G1-S 세포주기 체크 포인트(check point)에 의해 그 활성이 조절되며 CDC2는 G2-M 체크 포인트에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 여러 암세포에서 CDK4와 CDK2 및 CDC2(CDK1)의 조절기작에 이상을 나타내고, 실제로 형질전환 동물에서 인위적으로 유도한 이들의 이상이 암을 유발하였다. 이것은 여러 CDK 중 CDK4와 CDK2 및 CDC2(CDK1)가 항암제로서 가장 유망한 표적임을 증명하는 것이다.Representative CDKs in mammals can be classified into three types: CDK4, which is active in the medium-G1 phase of the cell cycle, CDK1, which is active in the CDK2 and G2-M phases, which are active in the phase-G1 and S phases. CDC2). Among them, CDK4 and CDK2 are known to be regulated by G1-S cell cycle check point and CDC2 is regulated by G2-M check point. Various cancer cells show abnormalities in the regulatory mechanisms of CDK4, CDK2 and CDC2 (CDK1), and in fact, artificially induced abnormalities in transgenic animals caused cancer. This proves that, among other CDKs, CDK4 and CDK2 and CDC2 (CDK1) are the most promising targets as anticancer agents.
CDK4의 경우에 대해 상술하면, CDK4 활성의 이상적 조절과 암 유발과의 연관성은 여러 암조직에서 잘 나타난다. 여러 암에서 p16및 p15의 결실이 보고되었고 특히 싸이클린 D1의 과량발현이 여러 암에서 나타나며, 특히 유방암의 전이와 연관되는 것을 나타낸다. 이는 조절해제된 CDK4의 활성이 암세포의 악성 표현형의 요인이 되는 가능성을 제시한다. p16 녹-아웃 마우스가 p53 녹-아웃 마우스 만큼 암을 잘 일으킨다는 보고는 p16의 CDK4 조절기능 상실이 암의 원인이 됨을 증명하며,ras나 src를 과량발현시킨 NIH 3T3 세포에 있어서 하부(downstream)에서 그 역할을 수행할 가능성을 보여준다고 할 수 있다. 역으로 p16 또는 P21을 ras로 형질전환시킨 변형된 표현형이 정상적인 표현형으로 전환되는 것이 관찰되었다. 상기한 실험적 증거들은 CDK4 활성의 조절해제가 암을 유도하는 원인이 됨이 명백한 사실임을 입증하며, 나아가 암세포의 표현형을 유지하는 역할을 할 가능성을 보여주는 것이다. 따라서 CDK4의 저해제는 탁월한 항암효과를 가질 가능성이 매우 높은 것으로 추측된다.With respect to the case of CDK4, the association between the ideal regulation of CDK4 activity and the induction of cancer is well demonstrated in various cancer tissues. Deletion of p16 and p15 has been reported in several cancers, in particular overexpression of Cyclin D1 is seen in several cancers, in particular associated with metastasis of breast cancer. This suggests that the activity of deregulated CDK4 is a factor in the malignant phenotype of cancer cells. The report that p16 knock-out mice are as cancerous as p53 knock-out mice demonstrates that p16 CDK4 dysregulation is responsible for cancer, and that downstream of NIH 3T3 cells overexpressing ras or src. This shows the possibility of playing that role in. Conversely, it was observed that the modified phenotype transforming p16 or P21 to ras was converted to the normal phenotype. The experimental evidence above demonstrates the clear fact that deregulation of CDK4 activity is a cause of cancer and further shows the possibility of playing a role in maintaining the phenotype of cancer cells. Therefore, it is assumed that inhibitors of CDK4 are very likely to have excellent anticancer effects.
CDK2의 경우, 일부 유방암에서 싸이클린 E의 과량발현이 관찰되었으며 이는 유방암의 전이와 깊은 연관이 있음이 잘 알려져 있다. 싸이클린 E의 과량발현이 저(低) 혈청 조건하에서 세포의 고사를 저해하며, 고착 비의존적 성장(anchorage independent growth)를 유발하는 것으로 제안되었다. MMTV 프로모터를 이용한 CDK2 과량발현 형질전환 동물에서 유방 상피세포의 이상증식(hyperproliferation, neoplasia)이 관찰되었다. 이러한 사실은 CDK2 활성이 세포변형 과정 또는 그것의 유지에 관여함을 강하게 시사하며, CDK2 저해제의 항암제로의 높은 가능성을 증명한다고 할 수 있다.In the case of CDK2, overexpression of Cycline E has been observed in some breast cancers, and it is well known that it is strongly associated with metastasis of breast cancer. Overexpression of Cycline E has been proposed to inhibit cell death under low serum conditions and to cause anchorage independent growth. Hyperproliferation (neoplasia) of breast epithelial cells was observed in CDK2 overexpressing transgenic animals using the MMTV promoter. This strongly suggests that CDK2 activity is involved in the process of cell transformation or its maintenance, demonstrating the high potential of CDK2 inhibitors as anticancer agents.
이밖에도, CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등도 세포분열 과정의 각 단계에서 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌으며, 동일한 싸이클린 CDKs의 훼밀리로 구분된다. 또한 싸이클린의 경우에도, 싸이클린 D1 또는 싸이클린 E 이외에 싸이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, 및 싸이클린. G 또한 동일한 훼밀리에 속한다.In addition, CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7, etc. have also been found to play an important role in each step of the cell division process, and is divided into families of the same Cyclin CDKs. Also for cyclins, in addition to cyclin D1 or cyclin E, cyclins A, B, C, D2, D3, D4, F, and cyclin. G also belongs to the same family.
이렇게 축적된 연구 결과를 기초로 항암제의 표적으로서 이들 CDK를 효과적으로 억제하는 저해제를 개발하고자 하는 연구가 최근에 와서 이루어지기 시작하였다. 현재까지 효과적인 CDK 저해제로 개발된 대표적인 화합물로는, 화학식 2의 플라보피리돌(flavopiridol)이 유럽특허공개 제 0,241,003 호(1987) 및 제 0,366,061호(1990)에 개시되어 있다.Based on the accumulated research results, recent researches have been conducted to develop inhibitors that effectively inhibit these CDKs as targets of anticancer drugs. Representative compounds that have been developed as effective CDK inhibitors to date, flavopyridols of formula (2) are disclosed in EP 0,241,003 (1987) and 0,366,061 (1990).
[화학식 2][Formula 2]
또한, 화학식 3의 퓨린 구조를 갖는 CDK 저해제가 국제특허공개 제 WO 97/16447 호에 개시된 바 있다.In addition, CDK inhibitors having a purine structure of Formula 3 have been disclosed in WO 97/16447.
[화학식 3][Formula 3]
이에 본 발명자들은 이들 CDK의 저해제, 특히 퓨린 계열 화합물에 대한 집중적인 연구를 수행한 결과, 지금까지 알려졌던 퓨린 계열 화합물들이 모두 2번 위치가 질소 원자로 연결된 구조를 가지고 있는 것과 비교하여, 2번 위치가 황 원자로치환된 구조를 갖는 신규한 화학식 1의 화합물이 CDK를 매우 효과적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.Therefore, the present inventors conducted intensive studies on inhibitors of these CDKs, in particular, purine-based compounds. As a result, all of the known purine-based compounds have a structure in which position 2 is connected to a nitrogen atom. The novel compound of formula (I) having a sulfur-substituted structure was found to inhibit CDK very effectively and to complete the present invention.
따라서, 본 발명의 목적은 퓨린 구조를 갖는 신규한 화학식 1의 CDK 저해제, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체와 그의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a novel CDK inhibitor of formula (I) having a purine structure, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomers thereof, and methods for their preparation.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공하기 위한 것이다.Still another object of the present invention is to provide an anticancer composition containing the compound of Formula 1 as an active ingredient.
첫째, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체를 제공한다.First, the present invention provides a compound of formula 1, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomers thereof.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서,Where
R1은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 1 represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted benzyl or substituted or unsubstituted aryl,
R2는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,R 2 represents substituted or unsubstituted alkyl,
R3는 치환되거나 비치환된 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴을 나타내고,R 3 represents substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl,
n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2.
상기 식에서, R1은 치환되거나 비치환된 벤질 또는 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내고, R2는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며, R3는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내는 것이 바람직하며, 그 중에서도 R1은 알콕시로 치환된 벤질, 또는 할로, 카르복시 또는 할로 및 카르복시로 치환된 페닐을 나타내고, R2는 비치환된 알킬을 나타내며, R3는 하이드록시 또는 아미노로 치환된 알킬을 나타내는 것이 더욱 바람직하다.Wherein R 1 represents substituted or unsubstituted benzyl or substituted or unsubstituted phenyl, R 2 represents substituted or unsubstituted alkyl, R 3 preferably represents substituted or unsubstituted alkyl, and Among them, R 1 represents benzyl substituted with alkoxy or phenyl substituted with halo, carboxy or halo and carboxy, R 2 represents unsubstituted alkyl, and R 3 represents alkyl substituted with hydroxy or amino. desirable.
본 발명에 따른 대표적인 화합물로서는, 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-에탄올; 1-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-2-올; 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1,2-디올; 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1-올; 2-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-에탄올; (2-아미노에틸설파닐-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일)-(4-메톡시-벤질)-아민; 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설피닐]-에탄올; 3-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-2-올; 3-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1,2-디올; 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설포닐]-에탄올; 2-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설피닐]에탄올; 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1-올; 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-부탄-1-올; 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-3-메틸부탄-1-올; 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-부탄-1-올; 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-펜탄-1-올; 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-4-메틸펜탄-1-올; 2-[6-(3-클로로-4-카르복실-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-에탄올; 3-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1-올; 또는 3-[6-(3-클로로-4-카르복실-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1-올을 들 수 있다.Representative compounds according to the invention include 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -ethanol; 1- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-2-ol; 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propane-1,2-diol; 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-1-ol; 2- [6- (3-Chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -ethanol; (2-aminoethylsulfanyl-9-isopropyl-9H-purin-6-yl)-(4-methoxy-benzyl) -amine; 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfinyl] -ethanol; 3- [6- (3-Chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-2-ol; 3- [6- (3-chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propane-1,2-diol; 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfonyl] -ethanol; 2- [6- (3-chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfinyl] ethanol; 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-1-ol; 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -butan-1-ol; 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -3-methylbutan-1-ol; 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -butan-1-ol; 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -pentan-1-ol; 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -4-methylpentan-1-ol; 2- [6- (3-Chloro-4-carboxyl-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -ethanol; 3- [6- (3-Chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-1-ol; Or 3- [6- (3-chloro-4-carboxyl-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-1-ol.
둘째, 본 발명은 항암 유효량의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물을 제공한다.Secondly, the present invention provides an anticancer agent composition containing an effective anticancer compound of Formula 1 as an active ingredient.
셋째, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하고, 화학식 6의 화합물을 염기 존재하에서 화학식 7의 화합물과 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하고, 화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.Third, the present invention is prepared by reacting a compound of formula 4 with a compound of formula 5 in the presence of a base to prepare a compound of formula 6, and reacting a compound of formula 6 with a compound of formula 7 in the presence of a base to prepare a compound of formula 8 It provides a process for the preparation of the compound of formula (1) comprising the step of reacting a compound of formula (8) with a compound of formula (9).
[화학식 4][Formula 4]
[화학식 5][Formula 5]
[화학식 6][Formula 6]
[화학식 7][Formula 7]
[화학식 8][Formula 8]
[화학식 9][Formula 9]
상기 식에서, R1, R2, R3및 상기에서 정의한 바와 동일하고,Wherein R 1 , R 2 , R 3 and the same as defined above,
X는 할로겐을 나타낸다.X represents a halogen.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명에서 CDK라 함은 CDK2, CDK4, CDC2(CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7 등을 포함하며, 싸이클린은 싸이클린 D1과 싸이클린 E 및 싸이클린 A, B, C, D2, D3, D4, F, G를 모두 포함하는 개념이다.In the present invention, CDK includes CDK2, CDK4, CDC2 (CDK1), CDK3, CDK5, CDK6, CDK7, and the like. The concept includes both G and.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있는데, 이러한 약제학적으로 허용가능한 염에는 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다.The compounds of formula (1) according to the invention may form pharmaceutically acceptable salts, such pharmaceutically acceptable salts include acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example Inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc. Acid addition salts formed by sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid and the like.
또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 라세미 화합물, 부분 입체 이성체 혼합물 또는 개개의 부분 입체 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 형태도 본 발명의 범위에 포함된다.In addition, the compound of formula 1 according to the present invention may have an asymmetric carbon center and therefore may exist as racemic compounds, diastereomeric mixtures or individual diastereomers, all of these isomeric forms are also within the scope of the present invention.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물로부터 화학식 6의 화합물 및 화학식 8의 화합물을 거쳐 n=0인 화합물로 제조될 수 있다.As shown in Scheme 1, the compound of Formula 1 according to the present invention may be prepared from the compound of Formula 4 to the compound of Formula 6 and the compound of Formula 8 to n = 0.
[반응식 1]Scheme 1
상기 식에서, R1, R2, R3및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above.
즉, 화학식 4의 화합물을 이 반응에서 생성되는 염산을 중화시킬 수 있는 염기 존재하에서 1∼1.5당량의 R1을 갖는 아민(화학식 5)과 노말 부탄올과 같은 용매를 사용하여 90℃에서 3∼17시간 동안 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득한다. 이 화합물을 소디움 하이드라이드(NaH)와 같은 염기 존재하에 R2를 갖는 할로겐 물질(화학식 7)과 함께 디메틸포름아미드(DMF) 용매에서 80℃에서 1∼20시간 동안 반응시켜 화학식 8의 화합물을 수득한다. 이 화합물을 노말 부탄올, 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리딘 등과 같이 끓는점이 높은 용매중에서 동일한 당량 내지 용매와 동일한 부피의 R3를 갖는 티올(화학식 9)과 50∼170℃에서 1∼48시간 동안 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다. 이렇게 수득한 화학식 1의 화합물은 n=0인 화합물이다.That is, the compound of formula 4 is 3 to 17 at 90 ° C. using a solvent such as amine (Formula 5) and normal butanol having 1 to 1.5 equivalents of R 1 in the presence of a base capable of neutralizing the hydrochloric acid produced in this reaction. Reaction for a time gives a compound of formula 6. The compound was reacted with a halogen substance having R 2 in the presence of a base such as sodium hydride (NaH) (Formula 7) in a dimethylformamide (DMF) solvent at 80 ° C. for 1 to 20 hours to obtain a compound of Formula 8 do. This compound was reacted with thiol (Formula 9) having the same equivalent to the same volume of solvent as R 3 in a high boiling point solvent such as normal butanol, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidin for 1 to 48 hours at 50 to 170 ° C. Reaction to give the compound of formula 1. The compound of formula 1 thus obtained is a compound of n = 0.
또한, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, n=0인 화학식 1의 화합물을 여러 가지 산화제로 산화시킴으로써 n=1 또는 2인 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 수득할 수 있다.In addition, as shown in Scheme 2, a sulfoxide or sulfone compound having n = 1 or 2 may be obtained by oxidizing a compound of Formula 1 having n = 0 with various oxidizing agents.
[반응식 2]Scheme 2
상기 식에서, R1, R2, R3는 상기에서 정의한 바와 같다.Wherein R 1 , R 2 , and R 3 are as defined above.
즉, n=0인 화합물을 m-클로로퍼벤조산, 옥손, 티부틸하이드로퍼옥사이드, 과산화수소수, 소디움 퍼아이오디네이트(NaIO4) 등과 같은 산화제를 사용하여 반응시키면 n이 1 또는 2인 화합물을 수득할 수 있다.That is, when n = 0 is reacted with an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid, oxone, thibutylhydroperoxide, hydrogen peroxide, sodium periodinate (NaIO 4 ), etc. Can be obtained.
본 반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그라피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.After completion of the reaction, the product can be separated and purified by conventional workup methods such as chromatography, recrystallization and the like.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 강력한 CDK 저해 활성을 가지므로 그를 함유하는 조성물은 항암제로서 유용하게 사용될 수 있다. 상기 목적을 위하여 화학식 1의 화합물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로치제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시 주사용 증류수로 재조제하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태의 주사용 제제, 연고제. 크림제, 액제 등의 국소적용형 제제 등, 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 담체로는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를 들면 경구투여용 제제의 경우, 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 또는 향료 등이 있으며, 주사제의 경우 보존제, 무통화제, 가용화제 또는 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여되거나, 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내 투여 또는 국소적용될 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형 제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수 있다.Since the compound of the formula (1) according to the present invention has a potent CDK inhibitory activity, the composition containing it can be usefully used as an anticancer agent. For this purpose, the compound of formula (1) is combined with a carrier which is commonly accepted in the pharmaceutical field, and conventional formulations in the pharmaceutical field, such as tablets, capsules, troches, solutions, suspensions or the like preparations. Injectable preparations, ointments in the form of injectable solutions or suspensions, or ready-to-use injectable dry powders which can be prepared by injection into distilled water for injection. It can be formulated into various formulations, such as topical formulations such as creams and solutions. Carriers which can be used in the present invention are conventional in the pharmaceutical field, for example, in the case of oral preparations, binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, pigments or There are fragrances, and in the case of injectables, there are preservatives, analgesics, solubilizers or stabilizers, and in the case of topical administration, there are bases, excipients, lubricants or preservatives. The pharmaceutical preparations thus prepared may be administered orally or parenterally, for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically. In addition, in order to prevent the decomposition of the drug by gastric acid during oral administration, an antacid may be used in combination, or a solid preparation for oral administration such as tablets may be formulated into a formulation coated with enteric skin.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 투여량은 체내에서의 활성 성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택된다. 이렇게 제형화된 단위투여형은 필요에 따라 약제의 투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하거나, 일정 시간 간격으로 수회 분할 투여할 수 있다.The dosage of the compound of formula 1 according to the present invention to the human body is appropriately selected depending on the absorption of the active ingredient in the body, the rate of inactivation and excretion, the age, sex and condition of the patient, the severity of the disease to be treated and the like. The unit dosage form thus formulated may be divided into several divided doses at regular time intervals or by using a specialized dosage method according to the judgment of an expert who monitors or observes the administration of the drug as needed and the needs of the individual.
[실시예]EXAMPLE
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명의 범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.The present invention is explained in more detail by the following examples and experimental examples, but the scope of the present invention is not limited in any way by these.
[제조예 1] (2-클로로-9H-퓨린-6-일)-(4-메톡시-벤질)-아민의 합성Preparation Example 1 Synthesis of (2-Chloro-9H-purin-6-yl)-(4-methoxy-benzyl) -amine
2,6-디클로로퓨린 1g(5.29mmol)과 4-메톡시벤질아민 0.87g(1.2m당량) 및 트리에틸아민 1.5㎖를 노말 부탄올 30㎖에 가한 후 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압농축시키고, 에틸아세테이트 50㎖로 희석시킨 후 물 10㎖로 2회 세척하였다. 무수 마그네슘설페이트로 유기층을 건조시키고 여과 후 농축하였다. 수득한 고체를 소량의 에틸아세테이트를 가하여 교반한 후 여과하여 백색의 목적 화합물 1.4g(수율 92%)을 수득하였다.1 g (5.29 mmol) of 2,6-dichloropurine, 0.87 g (1.2 m equivalent) of 4-methoxybenzylamine and 1.5 ml of triethylamine were added to 30 ml of normal butanol, followed by stirring at 90 ° C. for 5 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with 50 ml of ethyl acetate, and washed twice with 10 ml of water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated. The obtained solid was added with a small amount of ethyl acetate and stirred, followed by filtration to obtain 1.4 g of a white target compound (yield 92%).
[제조예 2] (2-클로로-9H-퓨린-6-일)-(3-클로로-페닐)-아민의 합성Preparation Example 2 Synthesis of (2-Chloro-9H-purin-6-yl)-(3-chloro-phenyl) -amine
제조예 1에서, 4-메톡시벤질아민 대신 3-클로로아닐린 0.8g(1.2mol당량)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물 1g(수율 70%)을 수득하였다.In Preparation Example 1, 1 g (yield 70%) of the target compound was obtained by reacting the same method using 0.8 g (1.2 mol equivalent) of 3-chloroaniline instead of 4-methoxybenzylamine.
[제조예 3] (2-클로로-이소프로필-9H-퓨린-6-일)-(4-메톡시-벤질)-아민의 합성Preparation Example 3 Synthesis of (2-Chloro-isopropyl-9H-purin-6-yl)-(4-methoxy-benzyl) -amine
제조예 1로부터 수득한 화합물 0.5g(1.7mmol)을 DMF 20㎖에 용해시키고 2-브로모프로판 0.25g(1.2mol당량)을 가하였다. 여기에 NaH 0.1g(1.5mol당량)을 상온에서 가하고 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 강압농축하고 에틸아세테이트 50㎖로 희석시켰다. 이 유기용액을 0.1N 염산수용액 5㎖와 물 20㎖로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 여과한 후 농축하여 얻은 고체에 소량의 에틸아세테이트를 가하여 잘 교반한 후 여과하여 백색 고체의 목적 화합물 0.5g(수율 89%)을 수득하였다.0.5 g (1.7 mmol) of the compound obtained in Preparation Example 1 was dissolved in 20 mL of DMF, and 0.25 g (1.2 mol equivalent) of 2-bromopropane was added thereto. 0.1 g (1.5 mol equivalent) of NaH was added thereto at room temperature, followed by stirring at 80 ° C. for 17 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with 50 ml of ethyl acetate. The organic solution was washed with 5 ml of 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution and 20 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering, a small amount of ethyl acetate was added to the solid obtained by concentrating, stirring well, and filtering to obtain 0.5 g (yield 89%) of the target compound as a white solid.
[제조예 4] (2-클로로-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일)-(3-클로로-페닐)-아민의 합성Preparation Example 4 Synthesis of (2-Chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-yl)-(3-chloro-phenyl) -amine
제조예 3에서, 제조예 1로부터 수득한 화합물 대신 제조예 2로부터 수득한 화합물을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물 0.35g(수율 63%)을 수득하였다.In Preparation Example 3, the compound obtained from Preparation Example 2 was used instead of the compound obtained in Preparation Example 1, and reacted in the same manner to obtain 0.35 g (yield 63%) of the title compound.
[실시예 1] 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-에탄올의 합성Example 1 Synthesis of 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -ethanol
제조예 3으로부터 수득한 화합물 0.1g(0.3mmol)을 용매 N-메틸피롤리딘 1㎖와 시약 머캅토에탄올 0.5㎖에 용해시키고 170℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 에틸아세테이트 10㎖로 희석시킨 후, 0.1N 염산수용액 1㎖와 물 1㎖로 5회 세척하였다. 농축후 수득한 혼합물을 회수용 판 크로마토그라피(전개액 에틸아세테이트-헥산=1:1 부피비)를 이용하여 정제하였다. 그 결과 백색 고체의 목적 화합물 51mg(수율 45%)을 수득하였다.0.1 g (0.3 mmol) of the compound obtained in Preparation Example 3 was dissolved in 1 ml of solvent N-methylpyrrolidine and 0.5 ml of reagent mercaptoethanol, and stirred at 170 ° C. for 20 hours. The reaction was cooled and diluted with 10 ml of ethyl acetate, and then washed 5 times with 1 ml of 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution and 1 ml of water. The mixture obtained after concentration was purified using recovery plate chromatography (eluate ethyl acetate-hexane = 1: 1 volume ratio). As a result, 51 mg (45%) of the title compound as a white solid were obtained.
[실시예 2] 1-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-2-올의 합성Example 2 Synthesis of 1- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-2-ol
실시예 1에서, 머캅토에탄올 대신 시약 1-머캅토-2-프로판올을 사용하여 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물 37mg(수율 32%)을 수득하였다.In Example 1, 37 mg (yield 32%) of the title compound were obtained by reacting in the same manner using the reagent 1-mercapto-2-propanol instead of mercaptoethanol.
[실시예 3] 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1,2-디올의 합성Example 3 Synthesis of 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propane-1,2-diol
실시예 1에서, 머캅토에탄올 대신 시약 3-머캅토-1,2-프로판디올을 사용하여 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물 41mg(수율 34%)을 수득하였다.In Example 1, 41 mg (yield 34%) of the target compound were obtained by reacting in the same manner using the reagent 3-mercapto-1,2-propanediol instead of mercaptoethanol.
[실시예 4] 3-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1-올의 합성Example 4 Synthesis of 3- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-1-ol
실시예 1에서, 머캅토에탄올 대신 시약 1-머캅토-3-프로판올을 사용하여 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물 55mg(수율 47%)을 수득하였다.In Example 1, 55 mg of the target compound (yield 47%) was obtained by reacting in the same manner using the reagent 1-mercapto-3-propanol instead of mercaptoethanol.
[실시예 5] 2-[6-(클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-에탄올의 합성Example 5 Synthesis of 2- [6- (chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -ethanol
실시예 1에서, 제조예 3으로부터 수득한 화합물 대신 제조예 4로부터 수득한 화합물 0.1g(0.31mmol)을 사용하여 동일한 방법으로 반응시킴으로써 목적 화합물47mg(수율 42%)을 수득하였다.In Example 1, 47 mg of the target compound (yield 42%) was obtained by reacting in the same manner using 0.1 g (0.31 mmol) of the compound obtained from Preparation Example 4 instead of the compound obtained from Preparation Example 3.
[실시예 6] (2-아미노에틸설파닐-9-이소프로필-9H-퓨린-6-일)-(4-메톡시-벤질)-아민의 합성Example 6 Synthesis of (2-Aminoethylsulfanyl-9-isopropyl-9H-purin-6-yl)-(4-methoxy-benzyl) -amine
실시예 1에서, 머캅토에탄올 대신 시약 1-머캅토-2-에틸아민을 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 여기서 정제과정 중에 염산수용액으로 세척하는 것은 생략하였으며, 그 결과 목적 화합물 59mg(수율 53%)을 수득하였다.In Example 1, the reaction was carried out in the same manner using reagent 1-mercapto-2-ethylamine instead of mercaptoethanol. Here, the washing with an aqueous hydrochloric acid solution was omitted during the purification, and as a result, 59 mg (yield 53%) of the title compound was obtained.
[실시예 7] 2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설피닐]-에탄올의 합성Example 7 Synthesis of 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfinyl] -ethanol
실시예 1로부터 수득한 화합물 10mg(0.027mmol)을 메틸렌클로라이드 2㎖에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA) 13mg(2mol당량)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하고 관 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 그 결과 백색 고체의 목적 화합물 5.4mg(수율 52%)을 수득하였다.10 mg (0.027 mmol) of the compound obtained in Example 1 was dissolved in 2 ml of methylene chloride, 13 mg (2 mol equivalent) of m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, it was concentrated and purified using column chromatography. As a result, 5.4 mg (yield 52%) of the title compound as a white solid were obtained.
[실시예 8] 3-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-2-올의 합성Example 8 Synthesis of 3- [6- (3-chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propan-2-ol
실시예 5와 동일한 방법에 따라 제조예 4에서 수득한 출발물질을 1-머캅토-2-프로판올과 반응시켜 목적 화합물 47mg(수율 39%)를 수득하였다.According to the same method as in Example 5, the starting material obtained in Preparation Example 4 was reacted with 1-mercapto-2-propanol to obtain 47 mg (yield 39%) of the title compound.
[실시예 9] 3-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설파닐]-프로판-1,2-디올의 합성Example 9 Synthesis of 3- [6- (3-chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfanyl] -propane-1,2-diol
실시예 5와 동일한 방법에 따라 제조예 4에서 수득한 출발물질을 3-머캅토-1,2-프로판디올과 반응시켜 목적 화합물 29mg(수율 22%)를 수득하였다.According to the same method as in Example 5, the starting material obtained in Preparation Example 4 was reacted with 3-mercapto-1,2-propanediol to obtain 29 mg (yield 22%) of the title compound.
[실시예 10]2-[9-이소프로필-6-(4-메톡시-벤질아미노)-9H-퓨린-2-일설포닐]-에탄올의 합성Example 10 Synthesis of 2- [9-isopropyl-6- (4-methoxy-benzylamino) -9H-purin-2-ylsulfonyl] -ethanol
실시예 1에서 합성한 화합물 10mg(0.027mmol)을 메탄올 2㎖에 용해시키고 소디움 퍼아이오디네이트(NaIO4) 58mg(10mol당량)을 가하고 10시간 동안 가열환류하였다. 반응이 완결된 후 온도를 갖추고 농축한 후 관 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 백색 고체의 목적 화합물을 2.7mg(수율 25%)을 수득하였다.10 mg (0.027 mmol) of the compound synthesized in Example 1 was dissolved in 2 ml of methanol, and 58 mg (10 mol equivalent) of sodium periodinate (NaIO 4 ) was added thereto, followed by heating to reflux for 10 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated to a temperature and purified using column chromatography. 2.7 mg (25% yield) of the title compound as a white solid were obtained.
[실시예 11] 2-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-이소프로필-9H-퓨린-2-일설피닐]-에탄올의 합성Example 11 Synthesis of 2- [6- (3-chloro-phenylamino) -9-isopropyl-9H-purin-2-ylsulfinyl] -ethanol
실시예 5에서 합성한 화합물 20mg(0.057mmol)을 메틸렌 클로라이드 3㎖에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산(m-CPBA) 30mg(2mol당량)을 가하고 상온에서 1시간 동안교반하였다. 반응이 완결된 후 농축하고 관 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 백색 고체의 목적 화합물을 10.5mg(수율 54%)을 수득하였다.20 mg (0.057 mmol) of the compound synthesized in Example 5 was dissolved in 3 ml of methylene chloride, 30 mg (2 mol equivalent) of m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, it was concentrated and purified using column chromatography. 10.5 mg (54% yield) of the title compound as a white solid were obtained.
[실험예 1] CDK2 및 CDK4의 억제활성Experimental Example 1 Inhibitory Activity of CDK2 and CDK4
CDK2 억제효과의 분석실험은 키타가와 방법(Kitagawa, M. et al.; Oncogene, 9: 2549, 1994)을 따랐으며, CDK2로는 CDK2 유전자를 발현하는 바큘로바이러스(baculovirus)와 싸이클린 A 유전자를 발현하는 바큘로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포 추출액 또는 이로부터 정제된 활성효소를 사용하였고, CDK2의 기질로는 히스톤 H1이나 Rb 단백질을 사용하였다.Assays of CDK2 inhibitory effect followed the Kitagawa method (Kitagawa, M. et al .; Oncogene, 9: 2549, 1994), and CDK2 expresses baculovirus and cyclin A genes that express the CDK2 gene. Insect cell extracts infected with baculovirus or purified active enzymes were used, and histone H1 or Rb protein was used as a substrate of CDK2.
CDK4 억제효과의 분석실험은 칼슨 방법(Carlson, B. A. et al.; Cancer Research 56: 2473, 1996)을 따랐으며, CDK4로는 CDK4 유전자를 발현하는 바큘로바이러스와 싸이클린 D1 유전자를 발현하는 바큘로바이러스를 동시에 감염시킨 곤충세포 추출액 또는 이로부터 정제된 활성효소를 사용하였고, CDK4의 기질로는 Rb 단백질을 사용하였다.Assays of CDK4 inhibitory effects were followed by Carlson's method (Carlson, BA et al .; Cancer Research 56: 2473, 1996), and CDK4 was characterized by baculoviruses expressing the CDK4 gene and baculoviruses expressing the Cycline D1 gene. Simultaneously infected insect cell extract or an activator purified therefrom was used, and Rb protein was used as a substrate of CDK4.
농도별로 희석한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 가하고 적당량의 CDK2/싸이클린 A 또는 CDK4/싸이클린 D1, 기질 단백질 및-32P 라벨된 ATP를 가하고 반응시킨 후 기질을 분리하여 기질에 포함된 방사성 활성을 측정하였다.A compound of formula 1 according to the present invention diluted in concentration was added and an appropriate amount of CDK2 / Cyclin A or CDK4 / Cyclin D1, substrate protein, and 32 P labeled ATP was added and reacted, and then the substrate was separated to determine the radioactivity contained in the substrate.
상기한 방법에 따라 CDK2와 CDK4에 대해 측정된 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 효소활성 저해능력을 IC50값으로 나타내었다. 그 결과는 표 1이 나타낸 바와 같다. 실시예에 포함되어 있지 않은 화합물(화합물 11~화합물 19)들도 실시예와 동일한 방법으로 합성, 정제하여 IC50값을 측정하였다.According to the above method, the enzyme activity inhibition capacity of the compound of formula 1 according to the present invention measured for CDK2 and CDK4 is expressed as an IC 50 value. The results are as shown in Table 1. Compounds not included in the Examples (Compounds 11 to 19) were also synthesized and purified in the same manner as in Example to determine IC 50 values.
[표 1]TABLE 1
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 CDK2 및 CDK4에 대한 IC50값이 <1∼<250 μM로 나타나, 탁월한 CDK 저해 활성을 가짐을 알 수 있다.As shown in Table 1, the compound of Formula 1 according to the present invention exhibits an IC 50 value of <1 to <250 μM for CDK2 and CDK4, which shows excellent CDK inhibitory activity.
[실험예 2] 급성 경구 독성 시험Experimental Example 2 Acute Oral Toxicity Test
실시예 1 및 4로부터 수득한 화합물의 급성 경구 독성을 측정하기 위하여 상기 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 웅성 마우스에게 1kg당 10㎖의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 투여 후, 치사율 및 7일간의 증상을 관찰하고 리츠필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 따라 중등 치사량치(LD50, mg/kg)를 계산하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.In order to measure the acute oral toxicity of the compounds obtained in Examples 1 and 4, solutions containing the compounds in different concentrations were orally administered to male mice of the ICR strain at a dose of 10 ml per kg. After oral administration, mortality and 7 days of symptoms were observed and the median lethal dose (LD 50 , mg / kg) was calculated according to the Litchfield-Wilcoxon method, and the results are shown in Table 2.
표 2에 나타낸 바와 같이 LD50값이 >3,000으로, 본 발명에 따른 화합물이 안전한 화합물임을 알 수 있다.As shown in Table 2, the LD 50 value is> 3,000, indicating that the compounds according to the invention are safe compounds.
본 발명에 따른 화학식 1의 퓨린 구조를 갖는 CDK 저해제, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성체는 기존에 공지된 퓨린 계열의 CDK 저해제과 비교하여 신규한 구조를 갖는 것으로서, 탁월한 CDK 저해 활성을 가지므로 항암제로 유용하게 사용될 수 있다.CDK inhibitors having a purine structure of Formula 1 according to the present invention, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates and isomers thereof have a novel structure as compared to the previously known purine-based CDK inhibitors, and have excellent CDK inhibition. Because of its activity, it can be usefully used as an anticancer agent.
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Patent Citations (4)
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