JP2001515900A - Antiviral drugs - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および／または予防における、下記式（１）で表わされる化合物またはその塩および医薬として許容される誘導体の使用に関する： 【化１】 式中、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；およびＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。 (57) Summary The present invention relates to the use of a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the treatment and / or prevention of hepatitis B virus infection: Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、プリン非環状ヌクレオシド化合物のＢ型肝炎の処置および／または
予防における薬剤としての使用、このような治療に使用するための医薬組成物お
よび新規プリン非環状ヌクレオシド化合物に関する。 ヒトＢ型肝炎ウイルスによる感染は、このウイルスが急性および慢性感染能力
を有することから、主要な公共健康上の問題である。慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染
（以下の記載において、ＨＢＡと称する）は、ヒトにおいて重篤な肝臓病を発病
させ、多くの場合に、肝硬変症および肝細胞癌を発症させる。現在、慢性ＨＢＶ
感染を充分に管理するための効果的な治療法は存在していない。世界中の＞２５
０万人の慢性ＨＢＶキャリアは、現時点で入手できる市販のワクチンからの利益
を享受することはできない。 現時点で利用することができるＨＢＶ治療法は、不十分なレベルの効果を提供
するか、または有害な副作用を伴う。従って、効果的なＨＢＶ用処置の必要性が
存在する。The present invention relates to the use of a purine acyclic nucleoside compound as a medicament in the treatment and / or prevention of hepatitis B, a pharmaceutical composition for use in such treatment, and a novel purine acyclic nucleoside compound. Infection by the human hepatitis B virus is a major public health problem because of its acute and chronic infectious potential. Chronic hepatitis B virus infection (hereinafter referred to as HBA) causes severe liver disease in humans, often leading to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Currently, chronic HBV
No effective treatment exists to adequately control the infection. > 25 worldwide
0,000 chronic HBV carriers cannot benefit from currently available commercial vaccines. Currently available HBV treatments provide inadequate levels of efficacy or are associated with adverse side effects. Therefore, there is a need for an effective treatment for HBV.

【０００２】 ここに、式（１）で表わされる化合物が、Ｂ型肝炎ウイルスに対する活性薬剤
であることが発見された。 従って、一態様において、本発明はＢ型肝炎ウイルス感染の処置および／また
は予防における、下記式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬
として許容される誘導体の使用を提供する：[0002] Here, it has been discovered that the compound represented by the formula (1) is an active drug against hepatitis B virus. Accordingly, in one aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (1), or a salt or pharmaceutically acceptable derivative thereof, in the treatment and / or prevention of hepatitis B virus infection:

【化７】 Embedded image

【０００３】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。 これらの化合物は、抗Ｂ型肝炎試験において、驚くほど良好な活性を示すこと
が見出された。 好ましくは、Ｒ¹は、ヒドロキシ基であるか、またはインビボでヒドロキシに 変換することができる基である。 好ましくは、Ｒ²は、アミノ基であるか、またはインビボでアミノに変換する ことができる基である。Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² Is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently , Hydrogen, alkyl and aryl. These compounds were found to show surprisingly good activity in anti-hepatitis B tests. Preferably, R ¹ is a hydroxy group or a group that can be converted to hydroxy in vivo. Preferably, R ² is an amino group or a group that can be converted to amino in vivo.

【０００４】 本発明はまた、Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防方法を提供し、この方
法は、有効量の式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬として
許容される誘導体を、これを必要とする患者に投与することを包含する。 本発明はまた、ＨＢＶの処置または予防に使用するための式（１）で表わされ
る化合物、もしくはその塩または医薬として許容される誘導体を提供する。 本発明の化合物はまた、ＨＢＶの処置または予防用の医薬の製造に使用するこ
とができる。従って、本発明は、上記処置または予防用の医薬組成物を提供し、
この組成物は式（１）で表わされる化合物、その塩または医薬として許容される
誘導体を、医薬上で許容される担体または稀釈剤とともに含有する。 本発明はまた、ＨＢＶの処置または予防に使用するための医薬の製造における
、式（１）で表わされる化合物、その塩または医薬として許容される誘導体の使
用を提供する。The present invention also provides a method for treating or preventing hepatitis B virus infection, comprising the steps of: administering an effective amount of a compound of formula (1), or a salt or pharmaceutically acceptable derivative thereof, Administering to a patient in need thereof. The present invention also provides a compound represented by formula (1), or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, for use in treating or preventing HBV. The compounds of the present invention can also be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of HBV. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition for the above treatment or prevention,
The composition comprises a compound of formula (1), a salt or pharmaceutically acceptable derivative thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The present invention also provides the use of a compound of formula (1), a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for use in treating or preventing HBV.

【０００５】 式（１）で表わされる化合物の塩は好ましくは、医薬として許容される塩であ
るが、医薬として許容されない塩もまた、これらが医薬として許容される塩の製
造における中間体として有用であることから、本発明の範囲内に包含される。医
薬として許容される塩には、これらの化合物の通常の無毒の塩または四級アンモ
ニウム塩が包含され、これらの塩は、例えば有機または無機の酸または塩基から
形成することができる。このような酸付加塩の例には、これらに制限されないも
のとして、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、塩酸、オルト
リン酸、硫酸および臭化水素酸などの医薬として許容される酸を用いて生成され
る塩が包含される。塩基塩には、これらに制限されないものとして、ナトリウム
、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキ
ルアンモニウムなどの医薬として許容されるカチオンを用いて生成される塩が包
含される。[0005] Salts of the compounds of formula (1) are preferably pharmaceutically acceptable salts, but non-pharmaceutically acceptable salts are also useful as intermediates in the manufacture of pharmaceutically acceptable salts. Therefore, they are included in the scope of the present invention. Pharmaceutically acceptable salts include the usual non-toxic salts or quaternary ammonium salts of these compounds, which can be formed, for example, from organic or inorganic acids or bases. Examples of such acid addition salts include, but are not limited to, acetic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, hydrochloric acid, orthophosphoric acid, Included are salts formed with pharmaceutically acceptable acids such as sulfuric acid and hydrobromic acid. Base salts include, but are not limited to, salts formed with pharmaceutically acceptable cations such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, ammonium and alkylammonium.

【０００６】 これらの塩は、式（１）で表わされる化合物を対応する金属水酸化物で処理す
ることによって生成させることができる。また、塩基性窒素含有基を、低級アル
キルハライド、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロ
マイドおよびヨウダイド；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよびジエチル
などの反応剤を用いて四級化することができる。 本発明の化合物は、結晶形態であることができ、または溶媒和物（例えば、水
化物）であることができ、これら両形態は、本発明の範囲内にあるものとする。
溶媒化方法は、当技術内で一般に公知である。 医薬として許容される誘導体は、すべての医薬として許容される塩、水化物、
プロドラッグ、または対象に投与されると、式（１）で表わされる化合物もしく
はその抗ウイルス活性代謝物または残留物を提供する（直接にまたは間接的に）
ことのできるその他の化合物を包含することができる。例えば、非環状側鎖上の
ヒドロキシ基がホスフェートエステルにより置き換えられている化合物は、医薬
として許容される誘導体の範囲内にある。[0006] These salts can be formed by treating a compound of formula (1) with a corresponding metal hydroxide. Also, the basic nitrogen-containing group can be quaternized with a reactant such as a lower alkyl halide such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide; dialkyl sulfates such as dimethyl and diethyl sulfate. The compounds of the invention may be in crystalline form or may be in the form of a solvate (eg hydrate), both forms being within the scope of the invention.
Solvation methods are generally known within the art. Pharmaceutically acceptable derivatives are all pharmaceutically acceptable salts, hydrates,
Provide (directly or indirectly) a prodrug or a compound of formula (1) or an antiviral active metabolite or residue thereof when administered to a subject
Other compounds that can be included can be included. For example, compounds in which a hydroxy group on an acyclic side chain has been replaced by a phosphate ester are within the scope of pharmaceutically acceptable derivatives.

【０００７】 「プロドラッグ」の用語は、最も広い意味で使用されており、インビボで本発
明の化合物に変換される誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者にとっ
て容易に想定されるものであり、例えばその分子中のＲ¹がインビボでヒドロキ シに変換することができる基である化合物、またはその分子中のＲ²がインビボ でアミノに変換することができる基である化合物、またはその非環状側鎖上の遊
離ヒドロキシ基がインビボでヒドロキシに変換することができる基である化合物
、例えばエステル、カーボネートまたはカルバメートに変換されている化合物を
包含する。プロドラッグは、本発明の化合物中に存在する１個または２個以上の
官能性基に対する修飾を包含することができる。 本明細書全体をとおして、もう一つの官能性基に関連して使用されている「イ
ンビボで変換することができる基」の用語は、これらの官能性基または哺乳動物
に投与されると、上記官能性基に変換することができるような基の誘導体の全部
を包含する。[0007] The term "prodrug" is used in the broadest sense and encompasses those derivatives that are converted in vivo to the compounds of the invention. Such derivatives are readily envisioned by those skilled in the art, for example, a compound in which R ¹ in the molecule is a group that can be converted to a hydroxy in vivo, or R ² in the molecule is in vivo. Or a compound wherein the free hydroxy group on its acyclic side chain can be converted to hydroxy in vivo, such as an ester, carbonate or carbamate. Compounds. Prodrugs can include modifications to one or more functional groups present in a compound of the present invention. Throughout this specification, the term "in vivo convertible group" as used in reference to another functional group refers to those functional groups or, when administered to a mammal, Includes all derivatives of such groups that can be converted to the functional groups.

【０００８】 その基がインビボで上記官能性基に変換することができる基であるか否かは、
常習的な酵素試験または動物実験によって、当業者が容易に決定することができ
る。 式（１）で表わされる化合物の中の或る種の誘導体は、不斉中心を有しており
、従って１種よりも多くの立体異性体形態で存在することができる。本発明は、
これらの形態のそれぞれを別々に包含し、またラセミ体を包含するその混合物を
包含する。これらの異性体は、クロマトグラフイ法により、または分割剤を用い
て、容易に分離することができる。別法として、各異性体は、キラル中間体また
は酵素を用いる不斉合成により製造することができる。 好ましくは、Ｒ¹は、ヒドロキシであるか、またはインビボでヒドロキシに変 換することができる基である。 Ｒ²は、アミノであるか、またはインビボでアミノに変換することができる基 である。 式（１）で表わされる化合物の一部は、新規であり、従って、本発明は下記式
（１ａ）で表わされる化合物ならびにその塩およびその医薬上で許容される誘導
体をまた、提供する：[0008] Whether the group is a group that can be converted to the above functional group in vivo,
One of ordinary skill in the art can readily determine this through routine enzyme tests or animal studies. Certain derivatives of the compounds of formula (1) have asymmetric centers and therefore can exist in more than one stereoisomeric form. The present invention
Each of these forms is included separately, as well as mixtures thereof, including the racemates. These isomers can be easily separated by chromatography or by using a resolving agent. Alternatively, each isomer can be prepared by asymmetric synthesis using chiral intermediates or enzymes. Preferably, R ¹ is hydroxy or a group that can be converted to hydroxy in vivo. R ² is amino or a group that can be converted to amino in vivo. Some of the compounds of formula (1) are novel and, therefore, the present invention also provides compounds of formula (1a) and salts thereof and pharmaceutically acceptable derivatives thereof:

【０００９】[0009]

【化８】 Embedded image

【００１０】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される； ただし下記の化合物は除外される： ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン
、９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−アデニン
、９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−グア
ニン、および９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチ
ル］−アデニン。[0010] formula, R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, be NRR' or NRCOR'; R ² Is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently , Hydrogen, alkyl and aryl; with the exception of the following compounds: 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine, 9- [3-hydroxy-2-hydroxy Methylprop-1-yl] -adenine, 9-[(2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -guanine and 9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -adenine.

【００１１】 Ｒ¹がＯＨであり、およびＲ²がＮＨ₂である化合物は、ヘルペスシンプレック スウイルス タイプ１に対して不活性であるものとして、またこのウイルスのチ
ミジンキナーゼに対する貧弱な基質であるものとして、Martin等により報告され
ている（１９８６）。 本明細書全体をとおして、単独でもしくはハロアルキルまたはアルキル酸など
のように組み合わせ用語として使用されているアルキルの用語は、別段の記載が
ないかぎり、直鎖状Ｃ_1-30アルキルまたは分枝鎖状Ｃ_3-30アルキルの両方、およ
び分枝したまたは非分枝のＣ_3-30シクロアルキルを意味するものとする。別段の
記載がないかぎり、これらの基は、飽和または不飽和であることができる。本明
細書で使用されているものとして、「アリール」の用語は、１個または２個以上
の芳香族環を含有するか、またはこのような環からなる化合物の全部に関連する
。芳香族環は、炭素環、ヘテロ環または偽似芳香族環であることができ、また一
環状または多環状環系であることができ、好ましくは炭素原子２〜２０個を有す
る。Compounds in which R ¹ is OH and R ² is NH ₂ are inactive against herpes simplex virus type 1 and are poor substrates for thymidine kinase in this virus. As reported by Martin et al. (1986). Throughout this specification, the term alkyl used alone or in combination as a haloalkyl or alkyl acid and the like, unless otherwise indicated, refers to straight chain C _1-30 alkyl or branched chain. both Jo C _3-30 alkyl, and branched or shall mean C _3-30 cycloalkyl unbranched. Unless otherwise stated, these groups can be saturated or unsaturated. As used herein, the term "aryl" refers to all compounds that contain or consist of one or more aromatic rings. The aromatic ring can be a carbocyclic, heterocyclic or pseudo-aromatic ring, and can be a monocyclic or polycyclic ring system, preferably having 2 to 20 carbon atoms.

【００１２】 芳香族環はまた、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＰから選択される１個または２個以上のヘ
テロ原子を含有することができる。適当な環の例には、これらに制限されないも
のとして、ベンゼン、ビフェニル、ターフェニル、クオーターフェニル、ナフタ
レン、テトラヒドロナフタレン、１−ベンジルナフタレン、アントラセン、ジヒ
ドロアントラセン、ベンズアントラセン、ジベンズアントラセン、フェナントラ
セン、ペリレン、ピリジン、４−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、チ
オフェン、ベンゾチオフェン、ナフトチオフェン、チアントレン、フラン、ピレ
ン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イ
ミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イ
ンドリジン、イソインドール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、
キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナン
トリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、イソチアゾール、イソ
オキサゾール、フェノキサジンなどが包含され、これらの環はそれぞれ、任意に
置換されていてもよい。The aromatic ring can also contain one or more heteroatoms selected from N, S, O and P. Examples of suitable rings include, but are not limited to, benzene, biphenyl, terphenyl, quarterphenyl, naphthalene, tetrahydronaphthalene, 1-benzylnaphthalene, anthracene, dihydroanthracene, benzanthracene, dibenzanthracene, phenanthracene , Perylene, pyridine, 4-phenylpyridine, 3-phenylpyridine, thiophene, benzothiophene, naphthothiophene, thianthrene, furan, pyrene, isobenzofuran, chromene, xanthene, phenoxatin, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, Indole, indolizine, isoindole, purine, quinoline, isoquinoline, phthalazine,
It includes quinoxaline, quinazoline, pteridine, carbazole, carbolin, phenanthridine, acridine, phenanthroline, phenazine, isothiazole, isoxazole, phenoxazine, and the like, and each of these rings may be optionally substituted.

【００１３】 「偽似芳香族環」の用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によ
り安定化され、芳香族環に類似する挙動を示す環系を表わす。偽似芳香族環の例
には、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロールなどが
包含される。 本明細書全体をとおして、単独でまたはハロアルコキシなどのように組み合わ
せ用語として使用されているアルコキシの用語は、別段の記載がないかぎり、直
鎖状Ｃ_1-30アルコキシまたは分枝鎖状Ｃ_3-30アルコキシの両方、および分枝した
または非分枝のＣ_3-30シクロアルコキシを意味する。別段の記載がないかぎり、
これらの基は、飽和または不飽和であることができる。 別段の記載がないかぎり、「エステル」の用語は、アルコールと有機酸、好ま
しくはカルボン酸との反応によって形成されるエステルに相当する化合物または
誘導体を意味するものとする。エステルを形成することができる、特に好適なカ
ルボン酸は、アミノ酸およびアルキル酸を包含する。好適アミノ酸は、バリンお
よびイソロイミンのような脂肪族アミノ酸、好ましくはＬ−形のものである。The term “pseudo-aromatic ring” refers to a ring system that is not strictly aromatic, but is stabilized by electron delocalization and exhibits behavior similar to aromatic rings. Examples of pseudoaromatic rings include, but are not limited to, furan, thiophene, pyrrole, and the like. Throughout this specification, the term alkoxy used alone or as a combination such as haloalkoxy, unless stated otherwise, refers to linear C _1-30 alkoxy or branched C _1-30 alkoxy or branched C _1-30 alkoxy. _It refers to both _3-30 alkoxy and branched or unbranched C _3-30 cycloalkoxy. Unless otherwise noted,
These groups can be saturated or unsaturated. Unless stated otherwise, the term "ester" is intended to mean a compound or derivative corresponding to the ester formed by the reaction of an alcohol with an organic acid, preferably a carboxylic acid. Particularly suitable carboxylic acids capable of forming esters include amino acids and alkyl acids. Preferred amino acids are aliphatic amino acids such as valine and isoleumine, preferably in the L-form.

【００１４】 好適アルキル酸は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキル酸およびＣ₁₁〜Ｃ₂₂脂肪酸、例えばラウ
リル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイカサノイル、ベヘノイ
ル、ミリストレイン、ミリストエライジン、パルミトオレレン、パルミトエライ
ジン、ｎ６−オクタデセン、オレイン、エライジン、エルカまたはブラシジン酸
を包含する。 好適群の式（１）および式（１ａ）で表わされる化合物、ならびに式（１）お
よび式（１ａ）で表わされる化合物の医薬として許容される誘導体は、下記式（
４）で表わされる化合物およびその塩である：Preferred alkyl acids are C ₂ -C ₄ alkyl acids and C ₁₁ -C ₂₂ fatty acids, such as lauryl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, eicasanoyl, behenoyl, myristrein, myristoelaidin, palmitoorelen, palmitoelaidin, n6 -Including octadecene, olein, elaidin, elka or brassic acid. Preferred groups of the compounds represented by the formulas (1) and (1a) and the pharmaceutically acceptable derivatives of the compounds represented by the formulas (1) and (1a) are represented by the following formula (
A compound represented by 4) and a salt thereof:

【００１５】[0015]

【化９】 Embedded image

【００１６】 式中、 Ｘは、水素またはヒドロキシであり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または相違しており、これらが結合している酸素原子と
一緒になって、ヒドロキシ基、エステル、カーボネート、カルバメート、または
チオカーボネートを形成しており、好ましくはヒドロキシまたはエステルである
。 式（４）で表わされる化合物の一部の例を下記表１に示す。Wherein X is hydrogen or hydroxy; R ⁵ and R ⁶ are the same or different and, together with the oxygen atom to which they are attached, form a hydroxy group, an ester, a carbonate, It forms a carbamate or thiocarbonate, preferably a hydroxy or ester. Some examples of the compound represented by the formula (4) are shown in Table 1 below.

【００１７】[0017]

【表１】 [Table 1]

【００１８】[0018]

【表２】 [Table 2]

【００１９】 さらにもう一つの態様において、本発明は、式（１）で表わされる化合物、そ
れらの塩および医薬として許容される誘導体の製造方法を提供する。これらの化
合物は、プリン誘導体（２）と式（３）で表わされる化合物との反応によって製
造することができる。プリン誘導体（２）の基Ｒ¹は、式（１）で表わされる化 合物にかかわりＲ¹について挙げられている基のいずれかであることができ、ま たは当技術で公知の方法によって、このような基に変換することができる基のい
ずれかであることができる。このような基には、塩素、臭素またはヨウ素が包含
される。Ｒ²は、式（１）で表わされる化合物にかかわりＲ²について挙げられて
いる基のいずれかであることができ、または当技術で公知の方法によって、この
ような基に変換することができる基のいずれかであることができる。化合物（３
）において、Ｚは、いずれか適当な離脱性基、例えばメタンスルホネートまたは
臭素であり、そしてＲ³およびＲ⁴は、ヒドロキシであるか、またはヒドロキシ基
に変換することができる基であり、このような基には、エーテルおよびエステル
が包含される。このような変換方法は、当業者に公知である。Ｒ³およびＲ⁴は一
緒に結合して、置換されていてもよい５または６員の環系を形成していてもよい
。In still another aspect, the present invention provides a method for producing a compound represented by formula (1), a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable derivative. These compounds can be produced by reacting a purine derivative (2) with a compound represented by the formula (3). The group R ¹ of the purine derivative (2) can be any of the groups mentioned for R ¹ in relation to the compound of formula (1), or by methods known in the art. , Can be any of the groups that can be converted to such groups. Such groups include chlorine, bromine or iodine. R ² can be any of the groups listed for R ² for compounds of formula (1) or can be converted to such groups by methods known in the art. Can be any of the groups. Compound (3
In), Z is any suitable leaving group, such as methanesulfonate or bromine, and R ³ and R ⁴ are hydroxy or a group that can be converted to a hydroxy group, such that Such groups include ethers and esters. Such conversion methods are known to those skilled in the art. R ³ and R ⁴ may be linked together to form an optionally substituted 5- or 6-membered ring system.

【００２０】[0020]

【化１０】 Embedded image

【００２１】 式（２）で表わされる化合物は、市販されており、または刊行物に記載の方法
により製造することができる。式（３）で表わされる化合物は、刊行物に記載の
方法またはそれぞれ反応経路１および２を参照して、例１の工程Ａ〜Ｃ、例１へ
の別経路の工程Ａ〜Ｅに記載の方法に従い製造することができる。実際に例示さ
れている方法に対して多くの変更をなすことができることは、当業者にとって明
白である。 例１、反応経路１に概略が示されている式（３）で表わされる化合物の製造方
法は、特に有用であり、特定の例に概略が示されている以外の非環状ヌクレオシ
ド類縁化合物の合成に広く適用することができる。工程Ｂの一般的方法は、本発
明のもう一つの態様を構成する。従って、対称トリオール（５）、好ましくはｎ
が１または２である化合物は、適当な条件下に、約１当量のトリアルキルオルト
エステル、好ましくはトリエチルオルトアセテートで処理し、次いで適当な条件
下に、約１当量の水で処理し、次いで適当な条件下に、水で処理することによっ
てジエステル（６）に変換することができる。The compound represented by the formula (2) is commercially available or can be produced by a method described in a publication. Compounds of formula (3) can be prepared by the methods described in the literature or by referring to Reaction Routes 1 and 2 respectively, as described in Steps A to C of Example 1 and Steps A to E of an alternative route to Example 1. It can be manufactured according to the method. It will be apparent to those skilled in the art that many changes can be made to the method actually illustrated. Example 1, the process for the preparation of the compound of formula (3) outlined in Reaction Scheme 1, is particularly useful, and the synthesis of acyclic nucleoside analogs other than outlined in the specific examples. Can be widely applied to. The general method of Step B constitutes another aspect of the present invention. Thus, a symmetric triol (5), preferably n
Is 1 or 2 is treated under appropriate conditions with about 1 equivalent of a trialkyl orthoester, preferably triethyl orthoacetate, then under appropriate conditions with about 1 equivalent of water, It can be converted to diester (6) by treatment with water under appropriate conditions.

【００２２】 このジエステルは次いで、常習的方法、好ましくは混合物を温和な塩基、例え
ば重炭酸ナトリウムにより注意して中性化し、次いで有機溶剤中に抽出すること
によって分離することができる。選択された特定のトリオールおよびトリアルキ
ルオルトエステルの観点から適当な条件は、当業者が容易に決定することができ
ることである。The diester can then be separated off in a customary manner, preferably by carefully neutralizing the mixture with a mild base, for example sodium bicarbonate, and then extracting into an organic solvent. Appropriate conditions in view of the particular triol and trialkyl orthoester selected are those that can be readily determined by one skilled in the art.

【化１１】 Embedded image

【００２３】 ジエステル（６）に存在する残りのヒドロキシル基は、離脱性基Ｚに変換し、
ジエステル化合物、すなわちｎが１である一般式（３）で表わされる化合物に変
換することができる。 式（６）で表わされる化合物、例えば２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパ
ンジオールジアセテートおよび一般式（３）で表わされる化合物を包含するジエ
ステル、例えば３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イルメタン
スルホネートは、新規化合物であり、本発明のもう一つの態様を構成する。好ま
しくは、化合物（５）および（６）において、ｎは１である。 当業者に公知の常習的方法に従い、式（１）で表わされる化合物中に存在する
非環状ヒドロキシル基は、非環状鎖上のエステル、エーテルまたはホスフェート
基もしくはこれらの基の混合物に、容易に変換することができる。幾つかの場合
、所望の最終生成物を製造するために、式（１）で表わされる化合物の保護中間
体を用いると有利であることがある。The remaining hydroxyl groups present in diester (6) are converted to leaving groups Z,
It can be converted to a diester compound, that is, a compound represented by the general formula (3) wherein n is 1. Diesters including compounds represented by formula (6), for example, 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate and compounds represented by general formula (3), for example, 3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1 -Ylmethanesulfonate is a novel compound and forms another aspect of the present invention. Preferably, in the compounds (5) and (6), n is 1. According to routine methods known to those skilled in the art, the acyclic hydroxyl groups present in the compounds of the formula (1) can be easily converted into ester, ether or phosphate groups on the acyclic chain or mixtures of these groups. can do. In some cases, it may be advantageous to use a protected intermediate of a compound of formula (1) to produce the desired end product.

【００２４】 このような中間体は、標準的方法により製造することができ、また保護基がも
はや不必要な場合、標準的方法、例えばGreeneにより開示された方法によって分
離することができる。適当な保護基の例は、トリメチルシリル基およびモノメト
キシトリチル基である。 アシル化およびアルキル化は、当技術で一般に知られている方法またはWiley-
Interscienceにより発行されたThird Edition of March´s Advanced organic C
hemistry に開示または引用されている方法などの常習的方法のいずれかを用い て行うことができる。式（１）で表わされる化合物のアシル化方法に適するアシ
ル化剤の例には、カルボン酸、酸ハライドおよび酸無水物がある。この反応は、
慣用の方法で、例えばピリジン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、場合に
よりカップリング剤、例えばＮ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下に、および場合により触媒性塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在
下に、行うことができる。この反応の生成物は、慣用の方法で分離することがで
きる。[0024] Such intermediates can be prepared by standard methods, and can be separated by standard methods, for example, those disclosed by Greene, when protecting groups are no longer needed. Examples of suitable protecting groups are trimethylsilyl and monomethoxytrityl. Acylation and alkylation may be performed by methods generally known in the art or by Wiley-
Third Edition of March´s Advanced organic C published by Interscience
This can be done using any of the routine methods such as those disclosed or cited in the hemistry. Examples of suitable acylating agents for the process for acylating compounds of formula (1) include carboxylic acids, acid halides and acid anhydrides. This reaction is
In a customary manner, for example in a solvent such as pyridine, dimethylformamide, optionally in the presence of a coupling agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, and optionally the presence of a catalytic base such as 4-dimethylaminopyridine Below, you can do. The products of this reaction can be separated in a customary manner.

【００２５】 式（１）で表わされる化合物のアルキル化方法に適するアルキル化剤の例には
、アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびベンジルクロラ
イド、ブロマイドおよびヨウダイド）および硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメ
チルおよびジエチル）がある。 アミノ酸またはそれらの官能性対応化合物（equivalents）、例えば酸ハライ ドの場合、副反応を回避するために、アミノ酸およびアミノ酸対応化合物のアミ
ノ保護誘導体、例えばベンジルオキシカルボニル誘導体を用いると有利であるこ
とがある。このような誘導体は、市販されている。このような保護基は、標準的
方法により分離することができる。 アシル化およびアルキル化反応は、１個または２個以上のアシルまたはアルキ
ル基が導入されている化合物（１）の１種の誘導体を生成させることができ、ま
たはアシルまたはアルキル基が導入されている化合物の混合物を生成させること
ができる。収量は、多くの因子、例えば反応剤の相対量および化学的性質、反応
の物理的条件、および溶媒系に依存する。この方法で生成された混合物はいずれ
も、標準的技術、好ましくはクロマトグラフイを用いて分離することができる。Examples of suitable alkylating agents for the method of alkylating compounds of formula (1) include alkyl halides (eg, methyl, ethyl, propyl and benzyl chloride, bromide and iodide) and dialkyl sulfates (eg, sulfuric acid) Dimethyl and diethyl). In the case of amino acids or their functional equivalents, such as acid halides, it may be advantageous to use amino-protected derivatives of amino acids and amino acid corresponding compounds, such as benzyloxycarbonyl derivatives, in order to avoid side reactions. is there. Such derivatives are commercially available. Such protecting groups can be separated by standard methods. The acylation and alkylation reactions can produce one derivative of compound (1) into which one or more acyl or alkyl groups have been introduced, or have an acyl or alkyl group introduced. A mixture of compounds can be formed. The yield depends on many factors, such as the relative amounts and chemistry of the reactants, the physical conditions of the reaction, and the solvent system. Any mixture produced in this way can be separated using standard techniques, preferably by chromatography.

【００２６】 相違するアシル基および／またはアルキル基の混合して有することができる式
（１）で表わされる化合物の誘導体を製造することができることは、当業者にと
って明白である。このような誘導体は、本発明の範囲内にある。 式（１）で表わされる化合物の保護中間体はまた、ホスフェートエステルが導
入されている化合物（１）の誘導体の製造に使用することができる。 本発明の化合物はまた、公知の抗ウイルス薬または抗レトロウイルス薬と、も
しくはウイルス感染の処置に使用される別種の医薬と組み合わせても有用である
ことができる。これらの追加の医薬の代表例には、免疫調節剤、免疫刺激剤、お
よび抗生物質が包含される。代表的抗ウイルス薬には、ＡＺＴ、３ＴＣ、アシク
ロビル（acyclovir ）、ファムシクロビル（famciclovir ）、ｄｄＩ、ｄｄＣ、
ガンシクロビル（ganciclovir ）、サクアニビル（saquanivir）、ロビライド（
loviride）、その他の非ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ（ＲＴ）抑制剤お
よびプロテアーゼ抑制剤がある。It is obvious to a person skilled in the art that it is possible to prepare derivatives of the compounds of the formula (1) which can have a mixture of different acyl and / or alkyl groups. Such derivatives are within the scope of the present invention. The protected intermediate of the compound of formula (1) can also be used for the preparation of a derivative of compound (1) into which a phosphate ester has been introduced. The compounds of the present invention can also be useful in combination with known antiviral or antiretroviral drugs, or with other medicaments used to treat viral infections. Representative examples of these additional medicaments include immunomodulators, immunostimulants, and antibiotics. Representative antivirals include AZT, 3TC, acyclovir, famciclovir, ddI, ddC,
Ganciclovir (ganciclovir), saquanivir (saquanivir), Robilide (
loviride), other non-nucleotide reverse transcriptase (RT) inhibitors and protease inhibitors.

【００２７】 代表的免疫調節剤および免疫刺激剤には、種々のインターロイキン類、サイト
カイン類、抗体製剤、血液輸液および細胞輸液が包含される。代表的抗生物質は
、抗カビ剤、抗細菌剤および抗ニューモシスティス剤（anti-Pneumocystis cari
nii agents）を包含する。 固定用量で調剤する場合、このような組み合わせ製剤は、以下に記載する用量
範囲の本発明の化合物および承認されている用量範囲の別種の医薬活性剤を使用
する。組み合わせ処方が不適である場合、本発明の化合物は、公知の抗ウイルス
薬、抗レトロウイルス薬または医薬と連続して使用することができる。 有効量の用語は、患者に単次または多回投与することによって、ＨＢＶなどの
ウイルス感染を制御するのに有効であるか、または化学化合物の臨床的抗ウイル
ス活性の予知に公知である試験法において、ＨＢＶなどのウイルスの抑制を示す
化合物の濃度に相当する血液または組織レベルを達成するのに有効な化合物量を
意味する。この試験法は、例えばKorba およびGerin により開示されている。[0027] Representative immunomodulators and stimulants include various interleukins, cytokines, antibody preparations, blood and cell infusions. Representative antibiotics include anti-fungal, anti-bacterial and anti-Pneumocystis cari
nii agents). When formulated in a fixed dose, such combination preparations employ a dose range of a compound of the invention and an approved dose range of another pharmaceutically active agent as set forth below. If the combination formulation is unsuitable, the compounds of the invention can be used sequentially with known antivirals, antiretrovirals or medicaments. The term effective amount refers to a test method that is effective in controlling a viral infection, such as HBV, by single or multiple administration to a patient, or that is known for predicting the clinical antiviral activity of a chemical compound. , Means an amount of a compound effective to achieve blood or tissue levels corresponding to the concentration of the compound that exhibits viral suppression, such as HBV. This test method is disclosed, for example, by Korba and Gerin.

【００２８】 本明細書で使用されているものとして、ウイルス感染を制御するという表現は
、その増殖または複製の妨害、阻止または停止を表わし、ウイルスの総合的排除
を必ずしも意味するものではない。 ウイルス感染の制御は、このようなウイルス感染の処置および／または予防に
有用である。 本発明の化合物をヒト対象に投与する場合、一日薬用量は通常、担当医師によ
り決定され、その用量は一般に、各患者の年齢、体重および応答、ならびに患者
の症状の重篤度に従い変化する。一般に、本発明の化合物の適当な用量は、０．
１〜５０ｍｇ／摂取者の体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．５〜１０ｍｇ／摂
取者の体重ｋｇ／日の範囲である。望ましい用量は、一日中の適当な間隔で、２
回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割用量で投与すると好ましい。
これらの分割用量は、例えば単位剤型あたりで活性成分１〜１０００ｍｇ、好ま
しくは１０〜５００ｍｇを含有する単位剤型で投与することができる。As used herein, the phrase controlling a viral infection refers to interfering, preventing or arresting its growth or replication, and does not necessarily imply total elimination of the virus. Control of viral infections is useful for treating and / or preventing such viral infections. When administering a compound of the present invention to a human subject, the daily dosage will generally be determined by the attending physician, and the dosage will generally vary according to the age, weight and response of each patient, and the severity of the patient's symptoms. . In general, a suitable dose of a compound of the present invention will be
It is in the range of 1-50 mg / kg of body weight of the user / day, preferably in the range of 0.5-10 mg / kg of body weight of the user. The desired dose is to be administered at appropriate intervals throughout the day.
Preferably, it is administered in divided doses of 1, 3, 4, 5, 6, or more.
These divided doses can be administered, for example, in a unit dosage form containing 1 to 1000 mg, preferably 10 to 500 mg, of the active ingredient per unit dosage form.

【００２９】 本明細書において、活性成分とも称されている本発明による化合物は、経口、
直腸、鼻、局所（口腔または舌下を包含する）、膣および非経口（皮下、筋肉内
、血管内および皮内を包含する）を包含するいずれか適当な経路により投与する
ことができる。経口経路が好適であるが、好適経路は摂取者の状態および年齢、
本発明の種類および選択される活性成分により変化するものと見做される。経口
経路により投与する場合、非修飾化合物に比較して、さらに効果的に吸収される
活性化合物のプロドラッグが一般に好ましい。 本発明による組成物は、場合により、塩または医薬として許容される誘導体と
しての式（１）で表わされる化合物を、組成物用の１種または２種以上の医薬上
で許容される担体、稀釈剤または助剤、ならびに別種の治療剤とともに含有する
。担体、稀釈剤または賦形剤はそれぞれ、組成物中のその他の成分に適合し、ま
た患者に有害ではないという観点から、医薬上で「許容」されるものでなければ
ならない。組成物は、経口、直腸、鼻、局所（口腔または舌下を包含する）、膣
または非経口（皮下、筋肉内、血管内および皮内を包含する）投与に適する組成
物を包含する。The compounds according to the invention, also referred to herein as active ingredients, are orally,
Administration can be by any suitable route, including rectal, nasal, topical (including buccal or sublingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravascular and intradermal). The oral route is preferred, but the preferred route is the condition and age of the ingestor,
It is considered to vary with the nature of the invention and the active ingredient chosen. When administered by the oral route, prodrugs of the active compound that are more effectively absorbed as compared to the unmodified compound are generally preferred. The composition according to the invention may optionally comprise a compound of formula (1) as a salt or a pharmaceutically acceptable derivative, one or more pharmaceutically acceptable carriers for the composition, a diluent. Agents or auxiliaries, as well as other types of therapeutic agents. Each carrier, diluent or excipient must be pharmaceutically acceptable in view of being compatible with the other ingredients in the composition and not harmful to the patient. Compositions include compositions suitable for oral, rectal, nasal, topical (including buccal or sublingual), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravascular and intradermal) administration.

【００３０】 これらの組成物は、単位剤型で提供すると好ましく、また調剤技術で周知の方
法により調製することができる。このような方法は、活性成分を担体、稀釈剤ま
たは１種または２種以上の補助成分を包含する賦形剤と配合する工程を包含する
。一般に、組成物は、活性成分を液状担体または微粉砕した固形担体と均一に、
また緊密に配合し、次いで必要に応じて、この生成物を成型することによって製
造する。 経口投与に適する本発明の組成物は、それぞれが予め定められた量の活性成分
を含有するカプセル剤、サシェ剤または錠剤などの分離した単位として、粉末ま
たは顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、水中油型
液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンとして提供することができる
。活性成分はまた、大粒の丸剤、舐剤またはペーストとして提供することもでき
る。 錠剤は、任意に１種または２種以上の補助成分とともに圧縮または成型するこ
とによって製造することができる。These compositions are preferably presented in unit dosage form and can be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. Such methods include the step of bringing into association the active ingredient with carriers, diluents or excipients which include one or more accessory ingredients. In general, the composition is homogeneous with the liquid carrier or finely divided solid carrier of the active ingredient,
It is also produced by intimately compounding and then, if necessary, shaping the product. Compositions of the present invention suitable for oral administration include, as discrete units, such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient, as powders or granules, in aqueous or non-aqueous liquids. It can be provided as a solution or suspension as an oil-in-water liquid emulsion or a water-in-oil liquid emulsion. The active ingredient can also be presented as a large pill, electuary or paste. A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients.

【００３１】 圧縮製剤は、結合剤（例えば、不活性稀釈剤）、保存剤、崩壊剤（例えば、ナ
トリウムデンプングリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボ
キシメチルセルロース）、界面活性剤または分散剤と混合されていてもよい、粉
末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、適当な機械で圧縮することによ
って製造することができる。成型錠剤は、不活性液状稀釈剤により湿らせた粉末
状化合物の混合物を、適当な機械で成型することによって形成することができる
。これらの錠剤は任意に、被覆することができ、または刻印を入れることができ
、またそこに用いられる活性性分の遅延または制御された放出が得られるように
、例えば所望の放出プロフィールを得るために、種々の割合でヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを用いて、処方することができる。錠剤は任意に、腸溶被覆
を備えていることができ、これにより胃以外の腸の部分における放出を得ること
ができる。 口に局所投与するのに適する組成物は、風味を有する基剤、通常ショ糖および
アラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ；ゼラチ
ンおよびグリセリンなどの不活性基剤中に活性成分を含有するペストリイ；およ
び適当な液状担体中に活性成分を含有する口腔洗浄剤を包含する。The compressed formulation is mixed with a binder (eg, an inert diluent), a preservative, a disintegrant (eg, sodium starch glycolate, cross-linked povidone, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), a surfactant or dispersant. The active ingredient, which may be in free-flow form, such as a powder or granules, can be prepared by compression with a suitable machine. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. These tablets can optionally be coated or imprinted with and used to provide a delayed or controlled release of the active ingredient employed, e.g., to obtain a desired release profile. The composition can be formulated using hydroxypropylmethylcellulose in various ratios. Tablets may optionally be provided with an enteric coating, to provide release in parts of the gut other than the stomach. Compositions suitable for topical administration in the mouth include a flavoring base, a troche containing the active ingredient usually in sucrose and acacia or tragacanth; an active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin. And a mouthwash containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

【００３２】 直腸投与の組成物は、例えばカカオ脂を含有する適当な基剤とともに座薬とし
て提供することができる。 膣投与に適する組成物は、活性成分に加えて、当技術で適当であることが知ら
れているような担体を含有するペッサリイ、タンポン、クリーム、ゲル、ペース
ト、フォームまたはスプレイ組成物として提供することができる。 非経口投与に適する組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を意
図する摂取者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性等
張無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性および
非水性無菌懸濁液を包含する。これらの組成物は、単次用量または多回用量のシ
ールされた容器、例えばアンプルおよびバイアルとして提供することができ、ま
た使用の直前に、無菌液状担体、例えば注射用水を添加するのみを要する凍結乾
燥（真空凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液または懸濁液
は、無菌の前記の種類の錠剤、顆粒および粉末から製造することができる。[0032] Compositions for rectal administration may be presented as a suppository with a suitable base comprising, for example, cocoa butter. Compositions suitable for vaginal administration are provided as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray compositions containing, in addition to the active ingredient, carriers as are known in the art to be suitable. be able to. Compositions suitable for parenteral administration include sterile injectable aqueous and non-aqueous solutions which may contain antioxidants, buffers, bactericides and solutes which are isotonic with the blood of the intended recipient of the composition. And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending and thickening agents. These compositions may be presented in single or multi-dose sealed containers, such as ampules and vials, and require only a sterile liquid carrier, e.g., water for injection, to be added immediately before use. It can be stored in a dry (vacuum freeze-dried) state. Extemporaneous injection solutions or suspensions can be prepared from sterile tablets, granules and powders of the kind previously described.

【００３３】 好適単位剤型組成物は、活性成分の上記の一日用量または単位、もしくは一日
分割用量、または相当するその一部を含有するものである。 本発明による化合物はまた、動物用組成物の形態で使用するものとして提供す
ることもできる。これらは、例えば当技術で常習的方法により製造することがで
きる。このような動物用組成物の例には、下記のものが包含される： （ａ）経口投与、外用、例えばドレンチ（例えば、水性または非水性溶液また
は懸濁液）；錠剤または大粒の丸剤；飼料と混合するための粉末、顆粒またはペ
レット；舌に施用するためのペースト； （ｂ）例えば無菌溶液または懸濁液として、例えば皮下、筋肉内または血管内
注射による非経口投与； （ｃ）例えば皮膚に施用されるクリーム、軟膏またはスプレイとしての局所施
用；または （ｄ）例えばペッサリイ、クリームまたはフォームとしての膣投与。Preferred unit dosage compositions are those containing the daily dose or unit, or daily sub-dose, or the corresponding part thereof, of the active ingredient as described above. The compounds according to the invention can also be provided for use in the form of veterinary compositions. These can be produced, for example, by conventional methods in the art. Examples of such veterinary compositions include: (a) oral administration, topical, eg, drench (eg, aqueous or non-aqueous solutions or suspensions); tablets or large pills Powders, granules or pellets for mixing with feed; pastes for application to the tongue; (b) parenteral administration, for example as a sterile solution or suspension, for example by subcutaneous, intramuscular or intravascular injection; Topical application, for example as a cream, ointment or spray applied to the skin; or (d) vaginal administration, for example as pessary, cream or foam.

【００３４】 特に上記した成分に加えて、本発明の組成物は、問題の種類の組成物に関連し
て当技術で慣用のその他の成分を含有することができ、例えば経口投与に適する
組成物は、甘味剤、増粘剤および風味付与剤などのような追加の成分を含有する
ことができる。 （例） 本発明をさらに理解する補助として例を挙げる。使用されている特定の物質お
よび条件は、本発明を説明しようとするものであって、本発明の妥当な範囲を制
限するものではない。 ２−アミノ−６−クロロプリンは、Chugai Boyeki Co.,Ltd から９８％の純度
で市場から得た。２−アミノ−６−クロロプリンは、Bisacchi等の方法に従い、
２−アミノ−６−ヨウドプリンに変換した。参照表示されていない反応剤は、市
場で入手し、別段の記載がないかぎり、そのまま使用した。 温度は全部が、摂氏度で示されている。例１ 反応経路１ 例１に記載の反応順序：In addition to the components specifically mentioned above, the compositions according to the invention can contain other components customary in the art in relation to the type of composition in question, for example compositions suitable for oral administration May contain additional ingredients such as sweeteners, thickeners and flavoring agents. (Examples) Examples are provided to assist in further understanding the present invention. The particular materials and conditions used are intended to illustrate the invention, but not to limit the reasonable scope of the invention. 2-Amino-6-chloropurine was obtained from Chugai Boyeki Co., Ltd. with 98% purity from the market. 2-Amino-6-chloropurine is prepared according to the method of Bisacchi et al.
Converted to 2-amino-6-iodopurine. Reagents not listed by reference were obtained commercially and used as received unless otherwise stated. All temperatures are given in degrees Celsius. Example 1 Reaction Scheme 1 Reaction sequence as described in Example 1:

【００３５】[0035]

【化１２】 Embedded image

【００３６】 工程Ａ ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール Harnden等の修正方法を使用した。トルエン（６５ｍｌ）中のボラン−メチル スルフィド錯体（１０Ｍ）（１４ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気
下に穏やかに還流させながら、トリエチルメタントリカルボキシレート（９．６
８ｇ，０．０４１７ｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を、ジメチル
スルフィドを蒸留しながら、７．５時間還流させた。この反応混合物を室温まで
冷却させ、次いでメタノール（４０ｍｌ）を滴下して添加した。この反応混合物
を室温で一夜にわたり撹拌し、次いで溶媒を分離し、残留物をメタノールととも
に繰り返し共蒸発させた。この残留物を、シリカ上でジクロロメタン中２５％メ
タノールを用いるクロマトグラフイに付し、２−ヒドロキシメチル−１，３−プ
ロパンジオールを、淡レモン色油状物として得た（３．１８ｇ，７２％）。¹Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６０，セプテット，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ ；３．４０，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ；４．３１，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ
。Step A A modified method such as 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol Harnden was used. To a solution of the borane-methyl sulfide complex (10M) (14 ml, 0.14 mol) in toluene (65 ml) was added a solution of triethylmethanetricarboxylate (9.6) under gentle reflux under a nitrogen atmosphere.
(8 g, 0.0417 mol) was added dropwise. The reaction mixture was refluxed for 7.5 hours while distilling dimethyl sulfide. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, then methanol (40 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then the solvent was separated and the residue was repeatedly co-evaporated with methanol. The residue was chromatographed on silica using 25% methanol in dichloromethane to give 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol as a pale lemon oil (3.18 g, 72%). ). ¹ H n. m. r. (DMSO-d ₆₎ 1.60, septet, J = 5.5Hz, 1H; 3.40 , t, J = 5.5Hz, 2H; 4.31, t, J = 5.5Hz, 3H
.

【００３７】 工程Ｂ ２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールジアセテート Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−１，
３−プロパンジオール（３．１８ｇ，０．０３ｍｏｌ）、三フッ化酢酸（１．５
４ｍｌ，０．０２ｍｏｌ）の溶液中に、窒素雰囲気下に、トリエチルオルトアセ
テート（６，０９ｍｌ，０．０３３ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１
．５時間撹拌し、次いで水（０．６３ｍｌ，０．０３５ｍｏｌ）を添加した。こ
の反応混合物を、さらに１．５時間撹拌し、次いでトリエチルオルトアセテート
（６．２６ｍｌ，０．０３４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、さらに１
．５時間撹拌し、次いで水（１．７４ｍｌ，０．０９７ｍｏｌ）を添加した。１
時間後、反応混合物が中性になるまで、重炭酸ナトリウムを注意して添加した。
水を添加し、この溶液をジクロロメタンで抽出した（３回）。この抽出液を集め
、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、２−ヒドロキシ
メチル−１，３−プロパンジオールジアセテートを、無色油状物として得た（４
．５０ｇ，７９％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）２．０６，ｓ，６Ｈ；２．１８，セプテット，
Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ；２．５４，広いｓ，１Ｈ，３．６２，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ
；４．１５，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ。Step B 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate 2-Hydroxymethyl-1,3 in N, N-dimethylformamide (35 ml)
3-propanediol (3.18 g, 0.03 mol), trifluoroacetic acid (1.5
(4 ml, 0.02 mol) under a nitrogen atmosphere was added triethyl orthoacetate (6,09 ml, 0.033 mol). The reaction mixture is
. Stir for 5 hours, then add water (0.63 ml, 0.035 mol). The reaction mixture was stirred for another 1.5 hours, and then triethyl orthoacetate (6.26 ml, 0.034 mol) was added. The reaction mixture is added for an additional 1
. Stir for 5 hours, then add water (1.74 ml, 0.097 mol). 1
After time, sodium bicarbonate was carefully added until the reaction mixture was neutral.
Water was added and the solution was extracted with dichloromethane (3 times). The extracts were collected, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate as a colorless oil (4
. 50 g, 79%). ¹ Hn. m. r. _{(CDCl 3) 2.06, s,} 6H; 2.18, septet,
J = 6 Hz, 1H; 2.54, wide s, 1H, 3.62, d, J = 6 Hz, 2H
4.15, d, J = 6 Hz, 4H.

【００３８】 工程Ｃ ３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル メタンスルホネー ト ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オールジアセテート（４．４９ｇ，０．０２３６ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気
下に、−５゜に冷却させた。トリエチルアミン（４．９３ｍｌ，０．０３５４ｍ
ｏｌ）を添加し、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロ
ライド（２．１９ｍｌ，０．０２８３ｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。こ
の反応混合物を、０゜でさらに２時間撹拌し、次いで室温まで温めた。この反応
混合物を、１．５Ｍ塩酸（３×３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍ
ｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次
いで濃縮し、３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル メタン
スルホネートを、淡褐色油状物として得た（５．０２ｇ，７９％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）２．０，ｓ，６Ｈ；２．４８，セプテット，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ；３．０３，ｓ，３Ｈ；４．０７〜４．２４，ｍ，４Ｈ；４．２
９，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ。Step C 3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate 2-hydroxymethyl-1,3-propanediol diacetate (4.49 g, 0.0236 mol) in dichloromethane (40 ml) Was cooled to −5 ° C. under a nitrogen atmosphere. Triethylamine (4.93 ml, 0.0354 m
ol) and then a solution of methanesulfonyl chloride (2.19 ml, 0.0283 mol) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° for a further 2 hours and then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was combined with 1.5 M hydrochloric acid (3 × 30 ml), saturated sodium bicarbonate solution (30 m
1) and brine (30 ml), dried over magnesium sulfate and then concentrated to give 3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl methanesulfonate as a pale brown oil (5.02 g) , 79%). ¹ Hn. m. r. _{(CDCl 3) 2.0, s,} 6H; 2.48, septet, J
= 6 Hz, 1H; 3.03, s, 3H; 4.07 to 4.24, m, 4H; 4.2
9, d, J = 6 Hz, 2H.

【００３９】 工程Ｄ ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ ノ−６−ヨウドプリン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中の３−アセトキシ−２−アセ
トキシメチルプロプ−１−イル メタンスルホネート（５．０２ｇ，０．０１８
７ｍｏｌ）、２−アミノ−６−ヨウドプリン（４．６６ｇ，０．０１７８ｍｏｌ
）および炭酸カリウム（７．３８ｇ，０．０５３４ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰
囲気下に６０゜で２日間、撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧で除
去し、水を添加し、次いで残留物を酢酸エチルにより抽出した（３×１００ｍｌ
）。この抽出液を、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いでシリカのプラグに通して濾過し、次いで酢酸エチルで充分に洗浄した。
この濾液を濃縮し、粗製生成物を黄色固形物として得た（５．９６ｇ）。 この生成物を、メタノールおよびジエチルエーテルから再結晶させ、９−［３
−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミノ−６−ヨ
ウドプリンを淡レモン色結晶として得た（４．４３ｇ，５５％）。¹Ｈｎ．ｍ． ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９５，ｓ，６Ｈ；２．５６〜２．７８，ｍ，１Ｈ； ３．９０〜４．１０，ｍ，４Ｈ；４．１２，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；６．８３，
ｓ，２Ｈ；８．０９，ｓ，１Ｈ。Step D 3-acetoxy-2-acetoxymethyl in 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine N, N-dimethylformamide (250 ml) Prop-1-yl methanesulfonate (5.02 g, 0.018
7 mol), 2-amino-6-iodopurine (4.66 g, 0.0178 mol)
) And potassium carbonate (7.38 g, 0.0534 mol) were stirred at 60 ° for 2 days under a nitrogen atmosphere. The N, N-dimethylformamide was removed under reduced pressure, water was added, and the residue was extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml).
). The extract was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, then filtered through a plug of silica, and washed well with ethyl acetate.
The filtrate was concentrated to give the crude product as a yellow solid (5.96g). The product was recrystallized from methanol and diethyl ether to give 9- [3
-Acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine was obtained as pale lemon crystals (4.43 g, 55%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.95,} s, 6H; 2.56~2.78, m, 1H; 3.90~4.10, m, 4H; 4.12, d, J = 7Hz, 2H; 6.83,
s, 2H; 8.09, s, 1H.

【００４０】 工程Ｅ ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン １．５Ｍ塩酸中の９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−
イル］−２−アミノ−６−ヨウドプリン（２．５ｇ，０．００５７６ｍｏｌ）を
、３時間、加熱還流させた。この反応混合物を、室温まで冷却させ、次いでｐＨ
を、水酸化ナトリウムにより１４に調整した。この反応混合物を、さらに１．５
時間撹拌し、次いで濃塩酸により中和した。 生成する沈殿を濾別し、次いで水から再結晶させ、９−［３−ヒドロキシ−２
−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニンを無色の綿毛状結晶として得
た（１．２６７ｇ，９２％）。融点：２９４〜２９６゜。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）１．９〜２．０５，ｍ，１Ｈ；３．３，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４ Ｈ；３．９５，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ；４．６，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ
；６．５，ｓ，２Ｈ；７．６，ｓ，１Ｈ；１０．１，ｓ，１Ｈ。Step E 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine 9- [3-Acetoxy-2-acetoxymethylprop-1- in 1.5 M hydrochloric acid
Il] -2-Amino-6-iodopurine (2.5 g, 0.00576 mol) was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then
Was adjusted to 14 with sodium hydroxide. The reaction mixture is added for an additional 1.5
Stirred for hours then neutralized with concentrated hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off and then recrystallized from water to give 9- [3-hydroxy-2
-Hydroxymethylprop-1-yl] -guanine was obtained as colorless fluffy crystals (1.267 g, 92%). Melting point: 294-296 °. ¹ Hn. m. r. _{(D MSO-d 6) 1.9~2.05} , m, 1H; 3.3, t, J = 5.5Hz, 4 H; 3.95, d, J = 7.0Hz, 2H; 4. 6, t, J = 5.5Hz, 2H
6.5, s, 2H; 7.6, s, 1H; 10.1, s, 1H.

【００４１】例１（別経路） 反応経路２ 別の反応順序の図解図 Example 1 (Alternate Route) Illustrated Diagram of Reaction Sequence for Alternative Route 2

【００４２】[0042]

【化１３】 Embedded image

【００４３】 工程Ａ ５，５−ジカルボキシエチル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサン Eliel等の修正方法に従い、５，５−ジカルボキシエチル−２−イソプロピル −１，３−ジオキサンを製造した。石油スピリット（５０ｍｌ）中のジエチルビ
ス（ヒドロキシメチル）マロネート（２５．０ｇ，０．１１３ｍｏｌ）、イソブ
チルアルデヒド（０．２２６ｍｏｌ，２０．６ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（０．３００ｇ）の溶液を、加熱還流させ、次いで水をディーン−スターク
装置で採取した。石油スピリットを除去し、生成物を蒸留し、５，５−ジカルボ
キシエチル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサンを無色油状物として得た（
２２．５ｇ，７３％）。沸点：１０３／０．１５ｍｍＨｇ。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ ＣＤＣｌ₃） ０．９，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ；１．２，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ ｚ，３Ｈ；１．３，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ；１．７〜１．８５，ｍ，１Ｈ；
３．９，ｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ；４．１５，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ；４．２２，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ；４．３，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ
；４．７，ｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ。Step A 5,5-Dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane 5,5-Dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane was produced according to a modified method such as Eliel. A solution of diethyl bis (hydroxymethyl) malonate (25.0 g, 0.113 mol), isobutyraldehyde (0.226 mol, 20.6 ml) and p-toluenesulfonic acid (0.300 g) in petroleum spirit (50 ml) was heated. Reflux, then water was collected on a Dean-Stark apparatus. The petroleum spirit was removed and the product was distilled to give 5,5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane as a colorless oil (
22.5 g, 73%). Boiling point: 103 / 0.15 mmHg. ¹ Hn. m. r. _{(CDCl 3) 0.9, d,} J = 6.9Hz, 6H; 1.2, t, J = 6.9H z, 3H; 1.3, t, J = 6.9Hz, 3H; 1.7 １1.85, m, 1H;
3.9, d, JAB = 11.5 Hz, 2H; 4.15, q, J = 6.9 Hz, 2
H; 4.22, d, J = 4.8 Hz, 1H; 4.3, q, J = 6.9 Hz, 2H
4.7, d, JAB = 11.5 Hz, 2H.

【００４４】 工程Ｂ ５，５−ジカルボキシル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサン Eliel等の方法に従い、５，５−ジカルボキシエチル−２−イソプロピル−１ ，３−ジオキサン（２０．０ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）から、５，５−ジカルボキ
シル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサンを合成した。粗製生成物を、酢酸
エチルおよび石油スピリットから再結晶させ、５，５−ジカルボキシル−２−イ
ソプロピル−１，３−ジオキサンを無色固形物として得た（１４．１ｇ，８０％
）。融点：１４３．５〜１４５゜。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ０．８
，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ；１．５５〜１．７５，ｍ，１Ｈ；３．８，ｄ，Ｊ
ＡＢ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ；４．３，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ；４．５，ｄ，
ＪＡＢ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ；１２．８，広いｄ，２Ｈ。Step B 5,5-Dicarboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane According to the method of Eliel et al., 5,5-dicarboxyethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane (20.0 g, 72 5.9 mmol) to give 5,5-dicarboxyl-2-isopropyl-1,3-dioxane. The crude product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum spirit to give 5,5-dicarboxyl-2-isopropyl-1,3-dioxane as a colorless solid (14.1 g, 80%
). Melting point: 143.5-145 °. ¹ Hn. m. r. (DMSO-d ₆₎ 0.8
, D, J = 6.9 Hz, 6H; 1.55-1.75, m, 1H; 3.8, d, J
AB = 11.3 Hz, 2H; 4.3, d, J = 4.8 Hz, 1H; 4.5, d,
JAB = 11.3 Hz, 2H; 12.8, wide d, 2H.

【００４５】 工程Ｃ ５−カルボキシ−２−イソプロピル−１，３−ジオキサン Eliel等の方法に従い、５，５−ジカルボキシル−２−イソプロピル−１，３ −ジオキサン（１５．７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）から、５−カルボキシ−２−イ
ソプロピル−１，３−ジオキサンを合成した。粗製生成物を、酢酸エチルおよび
石油スピリットから再結晶させ、５−カルボキシ−２−イソプロピル−１，３−
ジオキサンを無色固形物として得た（９．７５ｇ，７６％）。融点：１３１〜１
３４゜。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆） ０．８，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６
Ｈ；１．６〜１．８，ｍ，１Ｈ；２．７〜２．８５，ｍ，１Ｈ；３．６５，ｔ，
ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ；４．１５，ｔ，ＪＡＢ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ；４
．２，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ。Step C 5-Carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane From 5,5-dicarboxyl-2-isopropyl-1,3-dioxane (15.7 g, 64.8 mmol) according to the method of Eliel et al. , 5-carboxy-2-isopropyl-1,3-dioxane was synthesized. The crude product was recrystallized from ethyl acetate and petroleum spirit to give 5-carboxy-2-isopropyl-1,3-
Dioxane was obtained as a colorless solid (9.75 g, 76%). Melting point: 131-1
34 ゜. ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.8,} d, J = 6.9Hz, 6
H; 1.6 to 1.8, m, 1H; 2.7 to 2.85, m, 1H; 3.65, t,
JAB = 11.5 Hz, 2H; 4.15, t, JAB = 10.1 Hz, 2H; 4
. 2, t, J = 4.8 Hz, 1H.

【００４６】 工程Ｄ ５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサン 無水ジエチルエーテル（６５ｍｌ）中の５−カルボキシ−２−イソプロピル−
１，３−ジオキサン（８．７５ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下
に、ボランメチルスルフィド錯体（９．０ｍｌ，１０Ｍ，９０ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応混合物を、１時間、加熱還流させ、室温まで冷却させ、次いで水
（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）で冷却させた。メタノールを除去し
、この水性相を、ジエチルエーテルで数回抽出した。このジエチルエーテル抽出
液を集め、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
溶媒を除去し、５−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−１，３−ジオキサン
を無色油状物として得た（６．５０ｇ，８０％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ −ｄ₆）０．８５，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ；１．６〜１．８，ｍ，１Ｈ；１．８ ５〜２．０５，ｍ，１Ｈ；３．２，ｔ，ＪＡＢ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ；３．３〜
３．４５，ｍ，４Ｈ；４．１５，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ。Step D 5-Hydroxymethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane 5-carboxy-2-isopropyl- in anhydrous diethyl ether (65 ml)
A borane methyl sulfide complex (9.0 ml, 10 M, 90 mmol) was added to a solution of 1,3-dioxane (8.75 g, 44.1 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was heated at reflux for 1 hour, allowed to cool to room temperature, and then cooled with water (20 ml) and methanol (30 ml). The methanol was removed and the aqueous phase was extracted several times with diethyl ether. The diethyl ether extract was collected, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed to give 5-hydroxymethyl-2-isopropyl-1,3-dioxane as a colorless oil ( 6.50 g, 80%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO -d 6) 0.85, d} , J = 7Hz, 6H; 1.6~1.8, m, 1H; 1.8 5~2.05, m, 1H; 3.2, t, JAB = 11.3 Hz, 2H;
3.45, m, 4H; 4.15, d, J = 4.8 Hz, 1H.

【００４７】 工程Ｅ ２−イソプロピル−５−（メタンスルホキシ）メチル−１，３−ジオキサン ３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イルメタンスルホネート
にかかわり用いられた方法に従い、５−カルボキシ−２−イソプロピル−１，３
−ジオキサン（７．３０ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）から、２−イソプロピル−５−
（メタンスルホキシ）メチル−１，３−ジオキサンを合成し、生成物を無色油状
物として得た（１０．１ｇ，９７％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．
８５，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ；１．６〜１．８，ｍ，１Ｈ；２．１５〜２．
３５，ｍ，１Ｈ；３．２，ｓ，３Ｈ；３．５，ｔ，ＪＡＢ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ
；４．０〜４．１５，ｍ，４Ｈ；４．２，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ。Step E 2-Isopropyl-5- (methanesulfoxy) methyl-1,3-dioxane 5-Carboxy-Acid 2-isopropyl-1,3
-Dioxane (7.30 g, 39.6 mmol) from 2-isopropyl-5-
(Methanesulfoxy) methyl-1,3-dioxane was synthesized to give the product as a colorless oil (10.1 g, 97%). ¹ Hn. m. r. (DMSO-d ₆₎ 0.
85, d, J = 6.9 Hz, 6H; 1.6-1.8, m, 1H; 2.15-2.
35, m, 1H; 3.2, s, 3H; 3.5, t, JAB = 11.3 Hz, 2H
4.0-4.15, m, 4H; 4.2, d, J = 4.8 Hz, 1H.

【００４８】 工程Ｆ ２−アミノ−６−クロロ−９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン− ５−イル）メチル］プリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリンにかかわり使用された方法に従い、２−イソプロピル−５
−（メタンスルホキシ）メチル−１，３−ジオキサン（１０．１ｇ，３８．５ｍ
ｍｏｌ）から、２−アミノ−６−クロロ−９−［（２−イソプロピル−１，３−
ジオキサン−５−イル）メチル］プリンを合成し、生成物を無色固形物として得
た（４．８０ｇ，４０％）。融点：２０４〜２０５゜。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）０．８５，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ；１．６〜１．７５，ｍ，１Ｈ； ２．４〜２．５５，ｍ，１Ｈ；３．４５，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ；３．８
５〜４．０，ｍ，４Ｈ；４．２，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；６．９，ｓ，２Ｈ；８
．１，ｓ，１Ｈ。¹³Ｃｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１６．８，３１．９，３ ４．３，４１．４，６８．６，１０４．５，１２３．３，１４３．１，１４９．
４，１５４．２，１５９．７。 質量スペクトル：ｍ／ｚ３１２（（Ｍ＋１）＋，１００％），３４０（（Ｍ＋
２９）＋，１５），３１４（（Ｍ＋３）＋，３０），３１３（（Ｍ＋２）＋，１
８），２７６（２０）。正確な質量：実測値：３１２．１２０９（Ｍ＋１）＋。
Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂Ｃｌは、３１２．１２２７を要求する。Step F 2-Amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl 2-isopropyl-5 according to the method used for 2-amino-6-iodopurine.
-(Methanesulfoxy) methyl-1,3-dioxane (10.1 g, 38.5 m
mol) from 2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3-
Dioxan-5-yl) methyl] purine was synthesized to give the product as a colorless solid (4.80 g, 40%). Melting point: 204-205 °. ¹ Hn. m. r. _{(DM SO-d 6) 0.85} , d, J = 7Hz, 6H; 1.6~1.75, m, 1H; 2.4~2.55, m, 1H; 3.45, t, J = 11.3 Hz, 2H; 3.8
5-4.0, m, 4H; 4.2, d, J = 5 Hz, 1H; 6.9, s, 2H; 8
. 1, s, 1H. ¹³ Cn. m. r. _{(DMSO-d 6) 16.8,31.9,3 4.3,41.4,68.6,104.5,123.3,143.1,149} .
4,154.2,159.7. Mass spectrum: m / z 312 ((M + 1) +, 100%), 340 ((M +
29) +, 15), 314 ((M + 3) +, 30), 313 ((M + 2) +, 1
8), 276 (20). Exact mass: found: 312.1209 (M + 1) +.
_{C 13 H 19 N 5 O 2} Cl requires a 312.1227.

【００４９】 工程Ｇ ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン
にかかわり使用された方法（上記工程Ｅ）に従い、２−アミノ−６−クロロ−９
−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］プリン（１
．２８ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）から、９−［１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメ
チルプロピル］−グアニンを合成し、生成物を無色固形物として得た（０．６０
ｇ，６１％）。融点：２８５゜（分解）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９〜２．０５，ｍ，１Ｈ；３．３，ｔ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ；３．９５，ｄ，ＪＪ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ；４．６，ｔ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ；６．５，ｓ，２Ｈ；７．６，ｓ，１Ｈ；１０．１，ｓ
，１Ｈ。¹³Ｃｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）４１．５，４３．６，５８．９， １１６．３，１３８．１，１５１．３，１５３．４，１５６．８。質量スペクト
ル：ｍ／ｚ３４０（（Ｍ＋１）＋，１００％），３６８（（Ｍ＋２９）＋，２０
），３１４（（Ｍ＋２）＋，１２）。Step G 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine The method used in connection with 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine ( According to step E) above, 2-amino-6-chloro-9
-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine (1
. From 28 g, 4.11 mmol), 9- [1-hydroxy-2-hydroxymethylpropyl] -guanine was synthesized to give the product as a colorless solid (0.60).
g, 61%). Melting point: 285 DEG (decomposition). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.9~2.05,} m, 1H; 3.3, t
, J = 5.5 Hz, 4H; 3.95, d, JJ = 7.0 Hz, 2H; 4.6, t
, J = 5.5 Hz, 2H; 6.5 s, 2H; 7.6 s, 1H; 10.1, s
, 1H. ¹³ Cn. m. r. _{(DMSO-d 6) 41.5,43.6,58.9,} 116.3,138.1,151.3,153.4,156.8. Mass spectrum: m / z 340 ((M + 1) +, 100%), 368 ((M + 29) +, 20
), 314 ((M + 2) +, 12).

【００５０】 例２ ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ ノ−６−メトキシプリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（３０７ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム
（７．７５ｇ，１９４ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）および水（３ｍｌ）
の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、水性ＨＣｌにより中
性にし、次いで溶媒を回転蒸発により除去した。この残留物に、熱いメタノール
を添加し、この溶液をデカンテーションに付し、次いで短いシリカカラムに通し
て濾過した。この濾液を濃縮し、次いで水から再結晶させ、９−［３−ヒドロキ
シ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミノ−６−メトキシプリ
ンを無色結晶として得た（１７９ｍｇ，定量的）。 ¹Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９３〜２．１６，ｍ，１Ｈ；３．２２〜３
．４０，ｍ，４Ｈ；３．９５，ｓ，３Ｈ；４．１９，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４
．６９，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ；６．４５，ｓ，２Ｈ；７．７９，ｓ，１Ｈ。Example 2 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-methoxypurine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl]- 2-amino-6-iodopurine (307 mg, 0.708 mmol), sodium hydroxide (7.75 g, 194 mmol), methanol (30 ml) and water (3 ml)
Was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was neutralized with aqueous HCl, and the solvent was removed by rotary evaporation. To this residue, hot methanol was added, the solution was decanted and then filtered through a short silica column. The filtrate was concentrated and then recrystallized from water to give 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-methoxypurine as colorless crystals (179 mg, quantitative ). _{^{1 H nmr (DMSO-d 6}} ) 1.93~2.16, m, 1H; 3.22~3
. 40, m, 4H; 3.95, s, 3H; 4.19, d, J = 7 Hz, 2H;
. 69, t, J = 5 Hz, 2H; 6.45, s, 2H; 7.79, s, 1H.

【００５１】 例３ ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ ノ−６−ヒドラジノ−プリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ヒドラジンヒドレー
ト（８５％，２１０μｌ，６．６８ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５ｍｌ）の
混合物を、窒素雰囲気下に３時間、次いで室温で１６時間、還流させながら撹拌
した。生成する無色の固形物を濾別し、エタノールで充分に洗浄し、次いで減圧
で乾燥させ、９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］
−２−アミノ−６−ヒドラジノ−プリンを得た（１９６ｍｇ，８４％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９８，ｓ，６Ｈ；２．５４〜２．７７
，ｍ，１Ｈ；３．８７〜４．０８，ｍ，４Ｈ；４．０５，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ
；４．４０，広いｓ，２Ｈ；５．８９，広いｓ，２Ｈ；７．６７，ｓ，１Ｈ；８
．４０，ｓ，１Ｈ。Example 3 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-hydrazino-purine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] A mixture of -2-amino-6-iodopurine (300 mg, 0.69 mmol), hydrazine hydrate (85%, 210 μl, 6.68 mmol) and ethanol (35 ml) was added under a nitrogen atmosphere for 3 hours and then at room temperature for 16 hours And stirred under reflux. The resulting colorless solid is filtered off, washed thoroughly with ethanol and then dried under reduced pressure to give 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl].
2-Amino-6-hydrazino-purine was obtained (196 mg, 84%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.98,} s, 6H; 2.54~2.77
, M, 1H; 3.87-4.08, m, 4H; 4.05, d, J = 7 Hz, 2H
4.40, wide s, 2H; 5.89, wide s, 2H; 7.67, s, 1H;
. 40, s, 1H.

【００５２】 例４ ２−アミノ−６−ヒドラジノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル プロプ−１−イル］プリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（３００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ヒドラジンヒドレー
ト（８５％，７００μｌ，２２．２７ｍｍｏｌ）およびエタノール（３５ｍｌ）
の混合物を、窒素雰囲気下に６時間、次いで室温で１６時間、還流させながら撹
拌した。この反応混合物を、濃縮乾燥させ、残留物を水から再結晶させ、２−ア
ミノ−６−ヒドラジノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−
１−イル］プリンをクリーム色結晶として得た（８６ｍｇ，４９％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９０〜２．１２，ｍ，１Ｈ；３．２０
〜３．４０，ｍ，４Ｈ；３．９８，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４．４２，広いｓ，
２Ｈ；４．７４，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ；５．９８，ｓ，２Ｈ；７．６２，ｓ，
１Ｈ；８．４５，ｓ，１Ｈ。Example 4 2-amino-6-hydrazino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2 -Amino-6-iodopurine (300 mg, 0.69 mmol), hydrazine hydrate (85%, 700 μl, 22.27 mmol) and ethanol (35 ml)
Was stirred at reflux under a nitrogen atmosphere for 6 hours and then at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is recrystallized from water to give 2-amino-6-hydrazino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-
1-yl] purine was obtained as cream crystals (86 mg, 49%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.90~2.12,} m, 1H; 3.20
９８3.40, m, 4H; 3.98, d, J = 7 Hz, 2H; 4.42, wide s,
2H; 4.74, t, J = 5 Hz, 2H; 5.98, s, 2H; 7.62, s,
1H; 8.45, s, 1H.

【００５３】 例５ ２−アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル
］−６−ヨウドプリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（３０４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびメタノール性ア
ンモニア（１０ｍｌ）の混合物を、栓をしたフラスコ中で２時間撹拌した。栓を
取り除き、次いでこの反応混合物を、１６時間放置した。この反応混合物を濾過
し、２−アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イ
ル］−６−ヨウドプリンを無色針状物として得た（２０１ｍｇ，８２％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９６〜２．１９，ｍ，１Ｈ；３．２５
〜３．４３，ｍ，４Ｈ；４．０１，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４．６１，ｔ，Ｊ＝
５Ｈｚ，２Ｈ；６．８４，ｓ，２Ｈ；８．０２，ｓ，１Ｈ。Example 5 2-Amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -6-iodopurine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2- A mixture of amino-6-iodopurine (304 mg, 0.70 mmol) and methanolic ammonia (10 ml) was stirred in a stoppered flask for 2 hours. The stopper was removed and the reaction mixture was left for 16 hours. The reaction mixture was filtered to give 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -6-iodopurine as colorless needles (201 mg, 82%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.96~2.19,} m, 1H; 3.25
-3.43, m, 4H; 4.01, d, J = 7 Hz, 2H; 4.61, t, J =
5 Hz, 2H; 6.84, s, 2H; 8.02, s, 1H.

【００５４】 例６ ２，６−ジアミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１ −イル］プリン ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（２９９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびメタノール性ア
ンモニア（１０ｍｌ）の混合物を、ボンベ中で１００゜において１８時間撹拌し
た。この反応混合物を、室温まで冷却させ、１時間後に、沈殿が生成された。こ
の生成物を濾別し、次いで減圧で乾燥させ、２，６−ジアミノ−９−［３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］プリンを無色結晶として得た
（１２８ｍｇ，７８％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９０〜２．１０，ｍ，１Ｈ；３．２０
〜３．４０，ｍ，４Ｈ；３．９６，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４．７５，ｔ，Ｊ＝５
Ｈｚ，２Ｈ；５．８４，ｓ，２Ｈ；６．７０，ｓ，２Ｈ；７．７８，ｓ，１Ｈ。Example 6 2,6-Diamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino A mixture of -6-iodopurine (299 mg, 0.69 mmol) and methanolic ammonia (10 ml) was stirred in a bomb at 100 ° for 18 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and after 1 hour, a precipitate formed. The product was filtered off and dried under reduced pressure to give 2,6-diamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine as colorless crystals (128 mg, 78%). . ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.90~2.10,} m, 1H; 3.20
３3.40, m, 4H; 3.96, d, J = 6.5 Hz, 4.75, t, J = 5
Hz, 2H; 5.84, s, 2H; 6.70, s, 2H; 7.78, s, 1H.

【００５５】 例７ ２−（ジメチルアミノメチレン）アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロ キシメチルプロプ−１−イル］グアニン ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン
（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（１．５ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下に、室温で２日間撹拌した。溶媒を
、減圧で６０゜において除去し、残留物をエタノールから再結晶させ、２−（ジ
メチルアミノメチレン）アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
プロプ−１−イル］グアニンを無色結晶として得た（１８０ｍｇ，７３％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９５〜２．１７，ｍ，１Ｈ；３．０３
，ｓ，３Ｈ；３．１５，ｓ，３Ｈ；３．２１〜３．４７，ｍ，４Ｈ；４．０３，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４．６２，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ；７．７４，ｓ，１Ｈ
；８．５３，ｓ，１Ｈ；１１．２６，広いｓ，１Ｈ。Example 7 2- (Dimethylaminomethylene) amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (200 mg, 0.84 mmol), a mixture of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (1.5 ml, 11.3 mmol) and N, N′-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 days. did. The solvent is removed at reduced pressure at 60 ° and the residue is recrystallized from ethanol to give 2- (dimethylaminomethylene) amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine as colorless crystals. (180 mg, 73%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.95~2.17,} m, 1H; 3.03
, S, 3H; 3.15, s, 3H; 3.21 to 3.47, m, 4H;
d, J = 7 Hz, 2H; 4.62, t, J = 5 Hz, 2H; 7.74, s, 1H
8.53, s, 1H; 11.26, wide s, 1H.

【００５６】 例８ ２−アミノ−９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メ チル］プリン ２−アミノ−６−クロロ−９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−
５−イル）メチル］プリン（３５０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１７２μｌ，１．２３ｍｍｏｌ）、カーボン上１０％パラジウム（３５ｍｇ
）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を、水素窒素雰囲気下に３日間撹拌した
。この反応混合物を次いで、豊富なジクロロメタンで洗浄しながら、ＧＦＡ紙に
通して濾過した。この濾液を、濃縮乾燥させ、ジクロロメタンに溶解し、水（２
回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、
２−アミノ−９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチ
ル］プリンを無色固形物として得た（２６０ｍｇ，８４％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８３，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ；２．３
５〜２．６３，ｍ，１Ｈ；３．４５，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ；３．８７，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；３．８２〜３．９５，ｍ，２Ｈ；４．１７，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
，１Ｈ；６．５３，ｓ，２Ｈ；８．０２，ｓ，１Ｈ；８．５７，ｓ，１Ｈ。Example 8 2-amino-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine 2-amino-6-chloro-9-[(2-isopropyl-1,3 -Dioxane-
5-yl) methyl] purine (350 mg, 1.12 mmol), triethylamine (172 μl, 1.23 mmol), 10% palladium on carbon (35 mg
) And ethanol (5 ml) were stirred under a hydrogen nitrogen atmosphere for 3 days. The reaction mixture was then filtered through GFA paper, washing with rich dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness, dissolved in dichloromethane and treated with water (2
Times) and brine, dried over magnesium sulfate, then concentrated,
2-Amino-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] purine was obtained as a colorless solid (260 mg, 84%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.83,} d, J = 7Hz, 6H; 2.3
5.2.63, m, 1H; 3.45, t, J = 11 Hz, 2H; 3.87, d,
J = 7 Hz, 2H; 3.82 to 3.95, m, 2H; 4.17, d, J = 5 Hz
6.53, s, 2H; 8.02, s, 1H; 8.57, s, 1H.

【００５７】 例９ ２−アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル
］ プリン ２−アミノ−９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メ
チル］プリン（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を、三フッ化酢酸（５ｍｌ）中
で２時間撹拌した。この時間の後に、数滴の水を添加し、この反応混合物を、さ
らに３時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムで中
和した。この溶液を濃縮乾燥させ、次いで熱いメタノールを添加した。この溶液
をデカンテーションに付し、次いで短いシリカカラムに通した。この粗製生成物
を次いで、溶出剤として水中の２％アセトニトリルを用いるｈｐｌｃクロマトグ
ラフイに付した。 所望の生成物を含有するフラクションを集め、次いで凍結乾燥させ、２−アミ
ノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］プリンを
綿毛状無色固形物として得た（７０ｍｇ，５５％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆ ）２．００〜２．２０，ｍ，１Ｈ；３．２０〜３．４０，ｍ，４Ｈ；４
．０６，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４．６８，広いｓ，２Ｈ；６．５３，ｓ，２Ｈ
；８．００，ｓ，１Ｈ；８．５７，ｓ，１Ｈ。Example 9 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine 2-amino-9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl ] Purine (160 mg, 0.58 mmol) was stirred in trifluoroacetic acid (5 ml) for 2 hours. After this time, a few drops of water were added and the reaction mixture was stirred for a further 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was neutralized with saturated sodium bicarbonate. The solution was concentrated to dryness, then hot methanol was added. The solution was decanted and then passed through a short silica column. The crude product was then subjected to hplc chromatography using 2% acetonitrile in water as eluent. The fractions containing the desired product were collected and then lyophilized to give 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine as a fluffy colorless solid (70 mg, 55%). ¹ Hn. m. r. _{(DMS O-d 6) 2.00~2.20} , m, 1H; 3.20~3.40, m, 4H; 4
. 06, d, J = 7 Hz, 2H; 4.68, wide s, 2H; 6.53, s, 2H
8.00, s, 1H; 8.57, s, 1H.

【００５８】 例１０ ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン ナトリウム塩 ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン
（１４７．５ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）を、水性水酸化ナトリウム（１．０Ｍ
，６１６μｌ，０．６１６ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を濾過し、少量の水
で洗浄し、次いで凍結乾燥させ、９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
プロプ−１−イル］−グアニン ナトリウム塩を綿毛状無色固形物として得た（
１６０．７ｍｇ，定量的）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．７８〜２．０２，ｍ，１Ｈ；３．０６
〜３．２９，ｍ，４Ｈ；３．９１，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ；５．１６，広いｓ，
２Ｈ；５．４２，広いｓ，２Ｈ；７．３２，ｓ，１Ｈ。Example 10 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine sodium salt 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (147.5 mg, 0.616 mmol) with aqueous sodium hydroxide (1.0 M
, 616 μl, 0.616 mmol). The solution was filtered, washed with a small amount of water, and then lyophilized to give 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine sodium salt as a fluffy colorless solid (
160.7 mg, quantitative). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.78~2.02,} m, 1H; 3.06
3.29, m, 4H; 3.91, d, J = 6 Hz, 2H; 5.16, wide s,
2H; 5.42, wide s, 2H; 7.32, s, 1H.

【００５９】 例１１ ９−［３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン Ｎ，Ｎ´−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の９−［３−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ
）の溶液に、窒素雰囲気下に、三フッ化酢酸（５１０μｌ，６．６３ｍｍｏｌ）
およびトリエチルオルトアセテート（７９０μｌ，４．３１ｍｍｏｌ）を添加し
、濁った混合物を生成した。この反応は、ｈｐｌｃ（水中５％アセトニトリル）
により追跡し、反応が完了するまで、追加のトリエチルオルトアセテート（７２
０μｌ，３．９２ｍｍｏｌ）を、少しづつ添加した。水（２４３μｌ，１３．５
ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を、さらに１．５時間撹拌した。こ
の反応混合物を、重炭酸ナトリウムで中性にし、次いで溶媒を室温で除去した。Example 11 9- [3-Acetoxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine 9- [3-Hydroxy-2-in N, N′-dimethylformamide (5 ml)
Hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (1.0 g, 4.18 mmol
) In a solution of trifluoroacetic acid (510 μl, 6.63 mmol)
And triethyl orthoacetate (790 μl, 4.31 mmol) were added, producing a cloudy mixture. The reaction is hplc (5% acetonitrile in water)
And additional triethyl orthoacetate (72
0 μl, 3.92 mmol) was added in small portions. Water (243 μl, 13.5
mmol) was added and the reaction mixture was then stirred for a further 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate, then the solvent was removed at room temperature.

【００６０】 この粗製生成物を水から再結晶させ、無色の生成物を得た（９０１ｍｇ）。こ
の生成物を、予備吸着させ、次いでシリカ上でフラッシュクロマトグラフイに付
し、ジクロロメタン中の１０％、１５％および１７％メタノールにより溶出した
。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、次いで濃縮し、９−［３−アセ
トキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニンを無色固形物とし
て得た（５２０ｍｇ，４４％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９４，
ｓ，３Ｈ；２．２０〜２．４０，ｍ，１Ｈ；３．２６〜３．４３，ｍ，２Ｈ；３
．８４〜４．０３，ｍ，４Ｈ；４．８２，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；６．４６，ｓ
，２Ｈ；７．６４，ｓ，１Ｈ；１０．５８，ｓ，１Ｈ。[0060] The crude product was recrystallized from water to give a colorless product (901 mg). The product was pre-adsorbed and then flash chromatographed on silica, eluting with 10%, 15% and 17% methanol in dichloromethane. The fractions containing the pure product were collected and concentrated to give 9- [3-acetoxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine as a colorless solid (520 mg, 44%). ¹ Hn. m. r. (DMSO-d ₆₎ 1.94,
s, 3H; 2.20 to 2.40, m, 1H; 3.26 to 3.43, m, 2H;
. 84-4.03, m, 4H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1H; 6.46, s
, 2H; 7.64, s, 1H; 10.58, s, 1H.

【００６１】 例１２ ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン トリホスフェート テトラアンモニウム塩 その製造方法は、Ludwig等の方法に従った。乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中の２
−クロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（１５０ｍ
ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）および乾燥ピリジン（２ｍｌ）中で撹拌されている９−［３−アセトキシ−
２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン（１８７．８ｍｇ，０．６
６８ｍｍｏｌ，高減圧下に８５゜で約７〜８時間乾燥させた）に、約５分間かけ
て滴下して添加した。撹拌を、０．７５時間継続した。この撹拌されている溶液
に、乾燥ｎ−Ｂｕ₃ Ｎ（０．７５ｍｌ）を含有する乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２．５ｍｌ）中に溶解したビス［（トリ−ｎ−ブチル）アンモニウム］
ピロホスフェート ヘミＤＭＦ（５９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を次いで、滴下
して添加した。Example 12 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine triphosphate tetraammonium salt The production method followed Ludwig et al. 2 in dry dioxane (2 ml)
-Chloro-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-one (150 m
g, 0.74 mmol) in dry N, N-dimethylformamide (10 m
l) and 9- [3-acetoxy- stirred in dry pyridine (2 ml).
2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (187.8 mg, 0.6
(68 mmol, dried under high vacuum at 85 ° for about 7-8 hours) was added dropwise over about 5 minutes. Stirring was continued for 0.75 hours. The solution to which this stirred, dried containing dry _{n-Bu 3 N (0.75ml)} N, was dissolved in N- dimethylformamide (2.5 ml) bis [(tri -n- butyl) ammonium]
Pyrophosphate hemi-DMF (590 mg, 1.0 mmol) was then added dropwise.

【００６２】 室温で２．５時間撹拌した後、この黄色反応溶液を、ピリジン（２００ｍｌ）
および水（５ｍｌ）にヨウ素（３．５６ｇ）を溶解することによって形成された
ヨウ素溶液（９．５ｍｌ）の滴下により処理した。僅かに過剰の添加ヨウ素を、
数滴の５％ＮａＨＳＯ₃溶液の添加により分解させた。 室温で約１．５時間撹拌した後、溶媒を３０゜以下で分離し、得られた帯黄オ
レンジ色油状物を、室温で１時間、強力に撹拌しながら処理した。濃ＮＨ₄ＯＨ （５０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで２５゜
でＮＨ₄ ＯＨ溶液を分離した。半固形の生成物を、アセトンで２回、処理し、淡
黄色固形物を得た（０．５６ｇ）。 この生成物（０．５ｇ）を、少量の水に溶解し、遠心分離処理し、次いで容量
を５ｍｌにし、０．５ｍｌのロットで水で溶出するＨＰＬＣクロマトグラフイに
付した（流速：１２ｍｌ／分）。１３〜１４分ないし８〜１９分の間のフラクシ
ョンを採取し、次いで凍結乾燥させ、淡黄色固形物を得た（３２０ｍｇ）。After stirring at room temperature for 2.5 hours, the yellow reaction solution was added to pyridine (200 ml).
And treated dropwise with an iodine solution (9.5 ml) formed by dissolving iodine (3.56 g) in water (5 ml). A slight excess of added iodine,
Degradation was achieved by the addition of a few drops of a 5% NaHSO ₃ solution. After stirring at room temperature for about 1.5 hours, the solvent was separated at 30 ° or less and the resulting yellowish-orange oil was treated at room temperature for 1 hour with vigorous stirring. Concentrated NH ₄ OH (50 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then the NH ₄ OH solution was separated at 25 °. The semi-solid product was treated twice with acetone to give a pale yellow solid (0.56 g). The product (0.5 g) was dissolved in a small amount of water, centrifuged and then made up to 5 ml in volume and chromatographed on a 0.5 ml lot eluting with water (flow rate: 12 ml / ml). Minutes). The fraction between 13-14 minutes and 8-19 minutes was collected and then lyophilized to give a pale yellow solid (320 mg).

【００６３】 この生成物を、水（４ｍｌ）に溶解し、次いで０．５ｍｌのロットで再クロマ
トグラフイに付した。各フラクションについて、トリホスフェートを含有するピ
ークの先導区分および末尾区分は切り捨てた。この操作を、さらに４回反復した
。最後に、生成物を透析し（１００ＭＷＣＯ管、６．５時間、Ｈ₂Ｏ）、次いで ＨＰＬＣにより再度、精製した。この処理により、若干の無機ホスフェートによ
るものと見做される少量のリン夾雑物（δ＋０．９３に小さい³¹Ｐｎｍｒピーク
）が除去された。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（Ｄ₂Ｏ）：δ２．４１，ｓ，１Ｈ；３．６０，ｄ，Ｊ＝５．
３８Ｈｚ，２Ｈ；重複ダブルレット４．００，ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚおよび４．
１７，ｄ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，４Ｈ；７．８７，ｓ，０．８Ｈ。 ³¹Ｐｎｍｒ（Ｄ₂Ｏ）：粗製トリホスフェートのｎｍｒにおいて、ホスフェー トピークは、最高に限定されていた；ｖｉｚ．The product was dissolved in water (4 ml) and then rechromatographed in 0.5 ml lots. For each fraction, the leading and trailing sections of the peak containing triphosphate were truncated. This operation was repeated four more times. Finally, dialysed product (100MWCO tube, 6.5 hours, H ₂ O), followed again by HPLC, and purified. This treatment removed small amounts of phosphorus contaminants (small ³¹ P nmr peak at δ + 0.93), which may be due to some inorganic phosphate. ¹ Hn. m. r. (D ₂ O): δ 2.41, s, 1H; 3.60, d, J = 5.
38 Hz, 2H; overlapping doublelets 4.00, d, J = 4.98 Hz and 4.
17, d, J = 5.76 Hz, 4H; 7.87, s, 0.8H. ³¹ P nmr (D ₂ O): In nmr of crude triphosphate, the phosphate peak was most limited; viz.

【外１】 （ｔ，δ−２１．１６，Ｊ_PP＝１９．６６Ｈｚ），[Outside 1] (T, δ-21.16, J _PP = 19.66 Hz),

【外２】 （β−９．８７にトリプレットのダブルレット（Ｊ_PP＝１９．４０Ｈｚ；Ｊ_PH＝
５．３９Ｈｚ）；Ｐ_α （ｄ，δ−５．９６；Ｊ_PP＝２０．０１Ｈｚ）。³¹Ｐｎ ｍｒピークは、ＨＰＬＣ精製で拡大され、また移動された。すなわち、精製試料
は、２個の広い³¹Ｐピークを、２：１の強度でδ−９．９６（Ｐα＋Ｐα）およ
びδ−２２．０７（Ｐβ）に有した。[Outside 2] (Beta-9.87 triplet double let the _{(J PP = 19.40Hz; J PH} =
_{5.39Hz); P α (d,} δ-5.96; J PP = 20.01Hz). ^{The 31} Pn mr peak was expanded and shifted by HPLC purification. That is, the purified sample had two broad ³¹ P peaks at δ-9.96 (Pα + Pα) and δ-22.07 (Pβ) with 2: 1 intensity.

【００６４】 例１３ ２−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロ キシメチルプロプ−１−イル］プリン ９−［３−アセチルオキシ−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］−
２−アミノ−６−ヨウドプリン（５５７ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびシクロ
プロピルアミン（１．０ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ボンベ中で８０
゜において１８時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで冷却させ、次いで濃
縮し、粗製オレンジ色油状物を得た（９８９ｍｇ）。この生成物の一部を次いで
、溶出溶剤として水中３％アセトニトリルを用いるｈｐｌｃクロマトグラフイに
付した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、次いで凍結乾燥させ、２
−アミノ−６−シクロプロピルアミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ
メチルプロプ−１−イル］プリンを、黄色油状物として得た。この生成物は、放
置すると固化した。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．５５〜０．７６，ｍ，４Ｈ；１．９１
〜２．１２，ｍ，１Ｈ；２．９５〜３．１３，ｍ，１Ｈ；３．２１〜３．４５，
ｍ，４Ｈ；３．９７，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ；４．７５，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ
；５．９１，広いｓ，２Ｈ；７．０９，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；７．６２，ｓ，
１Ｈ。EXAMPLE 13 2-Amino-6-cyclopropylamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl ]-
A mixture of 2-amino-6-iodopurine (557 mg, 1.24 mmol) and cyclopropylamine (1.0 ml, 14.4 mmol) was added to a bomb in a bomb.
The mixture was stirred at ゜ for 18 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then concentrated to give a crude orange oil (989 mg). A portion of this product was then subjected to hplc chromatography using 3% acetonitrile in water as the elution solvent. The fractions containing the desired product are collected and then lyophilized,
-Amino-6-cyclopropylamino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine was obtained as a yellow oil. The product solidified on standing. ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.55~0.76,} m, 4H; 1.91
-2.12, m, 1H; 2.95 to 3.13, m, 1H; 3.21 to 3.45,
m, 4H; 3.97, d, J = 7 Hz, 2H; 4.75, t, J = 5 Hz, 2H
5.91, wide s, 2H; 7.09, d, J = 5 Hz, 1H; 7.62, s,
1H.

【００６５】 例１４ ９−［３−アセチルオキシ−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］− ２−アミノプリン ９−［３−アセチルオキシ−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］−
２−アミノプリンを、例８の方法に従い、エタノール（２００ｍｌ）中の９−［
３−アセチルオキシ−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］−２−アミ
ノ−６−ヨウドプリン（５．０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１
．７６ｍｌ，１２．６５ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（５００
ｍｇ）から製造した。収量：２．３３ｇ（６６％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９３，ｓ，６Ｈ；２．５９〜２．８０
，ｍ，１Ｈ；３．９６，ｄｄ，Ｊ＝５．６ ＆ １１．４Ｈｚ，２Ｈ；４．０３
，ｄｄ，Ｊ＝５．６ ＆ １１．４Ｈｚ，２Ｈ；４．１５，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ；６．４９，広いｓ，２Ｈ；８．０４，ｓ，１Ｈ；８．５７，ｓ，１Ｈ。Example 14 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -2-aminopurine 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl]-
2-Aminopurine was prepared according to the method of Example 8 using 9- [
3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -2-amino-6-iodopurine (5.0 g, 11.5 mmol), triethylamine (1
. 76 ml, 12.65 mmol) and 10% palladium on carbon (500
mg). Yield: 2.33 g (66%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.93,} s, 6H; 2.59~2.80
, M, 1H; 3.96, dd, J = 5.6 & 11.4 Hz, 2H; 4.03
, Dd, J = 5.6 & 11.4 Hz, 2H; 4.15, d, J = 7 Hz, 2
H; 6.49, broad s, 2H; 8.04, s, 1H; 8.57, s, 1H.

【００６６】 例１５ ９−［３−アセチルオキシ−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］− グアニン 無水酢酸（１５ｍｌ）中の９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロ
プ−１−イル］−グアニン（５６０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（５０ｍｇ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応
混合物を、濃縮乾燥させ、残留物を水とクロロホルムとに分配した。生成する固
形物を、濾別し、次いでメタノールから再結晶させ、９−［３−アセチルオキシ
−２−アセチルオキシメチルプロプ−１−イル］−グアニンを、無色結晶として
得た（５９３ｍｇ，７８％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．９７，ｓ，６Ｈ；２．５３〜２．７０
，ｍ，１Ｈ；３．８７〜４．０９，ｍ，６Ｈ；６．４２，広いｓ，２Ｈ；７．６
７，ｓ，１Ｈ；１０．５６，広いｓ，１Ｈ。Example 15 9- [3-Acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -guanine 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] in acetic anhydride (15 ml) A mixture of -guanine (560 mg, 2.34 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (50 mg) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the residue was partitioned between water and chloroform. The resulting solid was filtered off and then recrystallized from methanol to give 9- [3-acetyloxy-2-acetyloxymethylprop-1-yl] -guanine as colorless crystals (593 mg, 78%). ). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 1.97,} s, 6H; 2.53~2.70
, M, 1H; 3.87-4.09, m, 6H; 6.42, wide s, 2H; 7.6.
7, s, 1H; 10.56, wide s, 1H.

【００６７】 例１６および１７ ９−［２−Ｌ−バリルオキシメチル−３−Ｌ−バリルオキシプロプ−１−イル
］ −グアニンビス塩酸塩および９−［３−ヒドロキシ−２−Ｌ−バリルオキシ
メ チルプロプ−１−イル］−グアニン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中の９−［３−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン（３．０２ｇ，１２．６ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−カルボン酸無水物（Ｚ
−Ｌ−バリル−ＮＣＡ）（この化合物は、Isochem またはSNPE North American
Inc.から購入した）（３．６９ｇ，１３．３２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルア
ミノピリジン（７５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室温で１６時間、撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析は、不完全な反応を示した。Examples 16 and 17 9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] -guanine bishydrochloride and 9- [3-Hydroxy-2-L-valyloxymethylprop-1 -Yl] -guanine hydrochloride 9- [3-Hydroxy-2- in N, N-dimethylformamide (75 ml)
Hydroxymethylprop-1-yl] -guanine (3.02 g, 12.6 mmol
l), N-benzyloxycarbonyl-L-valyl-N-carboxylic anhydride (Z
-L-valyl-NCA) (this compound is available from Isochem or SNPE North American
A mixture of (purchased from Inc.) (3.69 g, 13.32 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (75 mg) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. HPLC analysis showed an incomplete reaction.

【００６８】 追加のＺ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（１．８４ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、
この反応混合物を、さらに２時間撹拌した。濃縮乾燥させ、次いで酢酸エチルを
添加し、未反応９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル
］−グアニンを沈殿させた。濾液を濃縮し、シリカ上に予備吸着させ、次いで溶
出溶剤としてジクロロメタン中５％、７％、１０％および１５％メタノールを用
い、シリカ上でフラッシュクロマトグラフイに付した。ｔｌｃで単一のスポット
を含有するフラクションを集め、９−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−バリルオキシメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル
オキシプロプ−１−イル］グアニンを、無色固形物として得た（２．５４ｇ）。 ¹ Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８６，ｄ，１２Ｈ；１．８５〜２．１５
，ｍ，２Ｈ；２．５１〜２．７０，ｍ，１Ｈ；３．８０〜４．１８，ｍ，８Ｈ；
５．０４，ｓ，４Ｈ；６．４１，広いｓ，２Ｈ；７．３１，広いｓ，１０Ｈ；７
．５９，ｓ，１Ｈ；７．７５，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ；１０．６２，ｓ，１Ｈ。[0068] Additional ZL-valyl-NCA (1.84g, 6.67mmol) was added,
The reaction mixture was stirred for another 2 hours. Concentrate to dryness, then remove ethyl acetate
9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl
] -Guanine was precipitated. The filtrate is concentrated, pre-adsorbed on silica and then dissolved.
5%, 7%, 10% and 15% methanol in dichloromethane as solvent
And flash chromatographed on silica. Single spot at tlc
Are collected and 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-
L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyl
Oxyprop-1-yl] guanine was obtained as a colorless solid (2.54 g). ¹ Hn. m. r. (DMSO-d₆) 0.86, d, 12H; 1.85 to 2.15
, M, 2H; 2.51-2.70, m, 1H; 3.80-4.18, m, 8H;
5.04, s, 4H; 6.41, wide s, 2H; 7.31, wide s, 10H; 7
. 7.75, d, J = 8 Hz, 2H; 10.62, s, 1H.

【００６９】 残りのフラクションを集め、溶出溶剤としてジクロロメタン中５％、７％、１
０％および１５％メタノールを用いる再クロマトグラフイに付し、追加のジバリ
ル化合物２２９ｍｇおよび無色固形物（８８０ｍｇ）を得た。この生成物を、ジ
クロロメタン中に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（２回）およびブライン
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、９−［２−（Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−３−ヒドロキシプロプ−１−イル
］グアニンを、無色泡状固形物として得た（２６６ｍｇ）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８６，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ；１．８８〜２．１１， ｍ，１Ｈ；２．２０〜２．３９，ｍ，１Ｈ；３．２１〜３．４３，ｍ，２Ｈ；３
．７８〜４．１０，ｍ，５Ｈ；４．８２，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；５．０４，ｓ
，２Ｈ；６．４６，広いｓ，２Ｈ；７．３４，広いｓ，５Ｈ；７．６１，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ，１Ｈ；７．６５〜７．７５，ｍ，１Ｈ；１０．５９，広いｓ，１Ｈ。The remaining fractions were collected and 5%, 7%,
Rechromatography using 0% and 15% methanol gave additional 229 mg of the divalyl compound and a colorless solid (880 mg). The product is dissolved in dichloromethane, then washed with saturated sodium bicarbonate (twice) and brine, then dried over magnesium sulfate and treated with 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy). Methyl) -3-hydroxyprop-1-yl] guanine was obtained as a colorless foamy solid (266 mg). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.86,} d, J = 6.8Hz, 6H; 1.88~2.11, m, 1H; 2.20~2.39, m, 1H; 3.21~3. 43, m, 2H; 3
. 78-4.10, m, 5H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1H; 5.04, s
, 2H; 6.46, wide s, 2H; 7.34, wide s, 5H; 7.61, d, J
= 3 Hz, 1H; 7.65 to 7.75, m, 1H; 10.59, wide s, 1H.

【００７０】 ９−［２−Ｌ−バリルオキシメチル−３−Ｌ−バリルオキシプロプ−１−イル
］ グアニンビス塩酸塩 エタノール（５０ｍｌ）中の９−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−バリルオキシメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオ
キシプロプ−１−イル］グアニン（８５８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性
塩酸（２．４４ｍｌ，２．４３ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（
２１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下に３時間、撹拌した。この反応混合物を
、豊富なエタノールで洗浄しながら、ＧＦＡ紙に通して濾過した。この濾液を、
４０゜で濃縮乾燥させた。この残留物を、水に取り入れ、次いでＧＦＡ紙、セラ
イト５７７、次いでさらにＧＦＡ紙を詰めた短いカラムに通して濾過した。この
濾液を、凍結乾燥させ、９−［２−Ｌ−バリルオキシメチル−３−Ｌ−バリルオ
キシプロプ−１−イル］グアニンビス塩酸塩を、クリーム色固形物として得た（
５１７ｍｇ，８３％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）０．８７〜１．０２，ｍ，１２Ｈ；２．０
５〜２．３０，ｍ，２Ｈ；２．６０〜２．８０，ｍ，１Ｈ；３．８５，ｄｄ，Ｊ
＝４．６および１１．１Ｈｚ，２Ｈ；４．００〜４．３２，ｍ，６Ｈ；６．５９
，ｓ，２Ｈ；７．７８，ｓ，１Ｈ；８．６３，広いｓ，６Ｈ；１０．７８，広い
ｓ，１Ｈ。9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] guanine bis hydrochloride 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L) in ethanol (50 ml)
-Valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxyprop-1-yl] guanine (858 mg, 1.22 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (2.44 ml, 2.43 mmol) and 10 on carbon. %palladium(
(215 mg) was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was filtered through GFA paper, washing with rich ethanol. This filtrate is
It was concentrated and dried at 40 °. The residue was taken up in water and then filtered through a short column packed with GFA paper, Celite 577 and then further GFA paper. The filtrate was lyophilized to give 9- [2-L-valyloxymethyl-3-L-valyloxyprop-1-yl] guanine bis hydrochloride as a cream solid (
517 mg, 83%). ¹ Hn. m. r. ^{(DMSO-d 6) 0.87~1.02,} m, 12H; 2.0
5-2.30, m, 2H; 2.60-2.80, m, 1H; 3.85, dd, J
= 4.6 and 11.1 Hz, 2H; 4.00-4.32, m, 6H; 6.59.
S, 2H; 7.78, s, 1H; 8.63, wide s, 6H; 10.78, wide s, 1H.

【００７１】 ９−［３−ヒドロキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］グア ニン塩酸塩 例１６の方法に従い、エタノール（１５ｍｌ）中の９−［２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−３−ヒドロキシプロプ−１−イ
ル］グアニン（２１２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（０．４５ｍｌ
，０．４５ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（５６ｍｇ）から、９
−［３−ヒドロキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］グアニン
塩酸塩を、無色の綿毛状固形物として得た（１６２ｍｇ，９６％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９６，ｄｄ，Ｊ＝７．２および１１．
９Ｈｚ，６Ｈ；２．００〜２．２５，ｍ，１Ｈ；２．２５〜２．４７，ｍ，１Ｈ
；３．３１〜３．５１，ｍ，２Ｈ；３．８２，ｄｄ，Ｊ＝４．６および１３．５
Ｈｚ，１Ｈ；３．９６〜４．１４，ｍ，４Ｈ；４．９１，広いｓ，１Ｈ；６．５
９，広いｓ，２Ｈ；７．６９，ｓ，１Ｈ；８．５２，広いｓ，３Ｈ；１０．７２
，広いｓ，１Ｈ。9- [3-Hydroxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride Following the method of Example 16, 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl) in ethanol (15 ml) -L-valyloxymethyl) -3-hydroxyprop-1-yl] guanine (212 mg, 0.45 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (0.45 ml)
, 0.45 mmol) and 10% palladium on carbon (56 mg) to give 9
-[3-Hydroxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride was obtained as a colorless fluffy solid (162 mg, 96%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.96,} dd, J = 7.2 and 11.
9Hz, 6H; 2.00 to 2.25, m, 1H; 2.25 to 2.47, m, 1H
3.31-3.51, m, 2H; 3.82, dd, J = 4.6 and 13.5
Hz, 1H; 3.96 to 4.14, m, 4H; 4.91, wide s, 1H; 6.5.
9, wide s, 2H; 7.69, s, 1H; 8.52, wide s, 3H; 10.72
, Wide s, 1H.

【００７２】 例１８ ９−［３−アセトキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］−グ アニン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の９−［３−アセトキシ−２−
ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（３３０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ
）、Ｚ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（３５８ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）および４−ジメ
チルアミノピリジン（３０ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室温で２日間、撹
拌した。Example 18 9- [3-acetoxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] -guanine hydrochloride 9- [3-acetoxy-2-in N, N-dimethylformamide (20 ml)
[Hydroxymethylprop-1-yl] guanine (330 mg, 1.17 mmol
), ZL-valyl-NCA (358 mg, 1.29 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (30 mg) were stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 days.

【００７３】 この反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物をシリカに予備吸着させ、次いでジク
ロロメタン中１０％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフイに付した。
所望の生成物を含有するフラクションを集め、次いで濃縮し、９−［３−アセト
キシ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）プロプ
−１−イル］グアニンを、無色固形物として得た（３１３ｍｇ，５２％）。¹Ｈ ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８７，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ；１．９７， ｓ，３Ｈ；１．８８〜２．１３，ｍ，１Ｈ；２．５３〜２．７１，ｍ，１Ｈ；３
．８２〜４．１５，ｍ，７Ｈ；５．０４，ｓ，２Ｈ；６．４３，広いｓ，２Ｈ；
７．３５，広いｓ，５Ｈ；７．６３，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ；７．７５，ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ。The reaction mixture was concentrated to dryness, the residue was preadsorbed on silica and then subjected to flash chromatography using 10% methanol in dichloromethane.
The fractions containing the desired product were collected and then concentrated to give 9- [3-acetoxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] guanine as a colorless solid. (313 mg, 52%). ¹ H n. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.87,} d, J = 7Hz, 6H; 1.97, s, 3H; 1.88~2.13, m, 1H; 2.53~2.71, m, 1H; 3
. 82-4.15, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.43, wide s, 2H;
7.35, wide s, 5H; 7.63, d, J = 3.6 Hz, 1H; 7.75, d
, J = 8.1 Hz, 1H.

【００７４】 例１６の方法に従い、エタノール（１０ｍｌ）中の９−［３−アセトキシ−２
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）プロプ−１−イ
ル］グアニン（２０１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（０．３９ｍｌ
，０．３９ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（６２ｍｇ）から、９
−［３−アセトキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチル）プロプ−１−イル］グアニ
ンを製造し、生成物を無色の綿毛状固形物として得た（１６２ｍｇ，定量的）。 ¹ Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．９５，ｄｄ，Ｊ＝３．８および６．８Ｈ
ｚ，６Ｈ；１．９９，ｓ，３Ｈ；２．０３〜２．２５，ｍ，１Ｈ；２．５７〜２
．７８，ｍ，１Ｈ；３．８４，ｄｄ，Ｊ＝４．７および１０．２Ｈｚ，１Ｈ；３
．９３〜４．２３，ｍ，６Ｈ；６．５４，広いｓ，２Ｈ；７．７１，ｓ，１Ｈ；
８．３３，広いｓ，３Ｈ；１０．７１，広いｓ，１Ｈ。According to the method of Example 16, 9- [3-acetoxy-2 in ethanol (10 ml)
-(N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-i
Ru] guanine (201 mg, 0.39 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (0.39 ml)
, 0.39 mmol) and 10% palladium on carbon (62 mg) to give 9
-[3-acetoxy-2-L-valyloxymethyl) prop-1-yl] guani
The product was obtained as a colorless fluffy solid (162 mg, quantitative). ¹ Hn. m. r. (DMSO-d₆) 0.95, dd, J = 3.8 and 6.8H
z, 6H; 1.99, s, 3H; 2.03 to 2.25, m, 1H; 2.57 to 2
. 78, m, 1H; 3.84, dd, J = 4.7 and 10.2 Hz, 1H; 3
. 93-4.23, m, 6H; 6.54, wide s, 2H; 7.71, s, 1H;
8.33, wide s, 3H; 10.71, wide s, 1H.

【００７５】 例１９ ９−［３−ヒドロキシ−２−パルミチルオキシメチルプロプ−１−イル］グア
ニン パルミトイルクロライド（２．０７ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロ
メタン中に溶解し、容積を１０ｍｌにし、ストック溶液として使用した。 ピリジン（２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の
９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（１
．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、パルミトイルクロライドのストック溶
液（３．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次い
で追加量のストック溶液（３．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、２４時
間撹拌し、さらに追加量のストック溶液を添加した。この反応混合物を、さらに
２日以上撹拌し、溶媒を減圧で６０゜において除去した。Example 19 9- [3-Hydroxy-2-palmityloxymethylprop-1-yl] guanine palmitoyl chloride (2.07 g, 7.53 mmol) was dissolved in dry dichloromethane to a volume of 10 ml. Used as stock solution. 9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1 in pyridine (20 ml) and N, N-dimethylformamide (10 ml)
. (0 g, 4.18 mmol) was added a stock solution of palmitoyl chloride (3.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours, then an additional amount of stock solution (3.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours and an additional amount of stock solution was added. The reaction mixture was stirred for two more days and the solvent was removed at 60 ° under reduced pressure.

【００７６】 この粗製固形物（３．７ｇ）を、予備吸着させ、次いでシリカ上でフラッシュ
クロマトグラフイに付し、ジクロロメタン中５％〜２３％メタノールにより溶出
した。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、９−［３−ヒドロキシ−２
−パルミチルオキシメチルプロプ−１−イル］グアニンを、無色固形物として得
た（５９５ｍｇ）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８５，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，３Ｈ；１．１２〜１．３８，ｍ，２４Ｈ；１．３３〜１．６０，ｍ，２
Ｈ；２．１９，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ；３．３２〜３．４０，ｍ，２Ｈ；３
．９５，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ；４．０７〜４．２０，ｍ，２Ｈ；４．８７，広
いｓ，１Ｈ；６．６５，広いｓ，２Ｈ；７．６３，ｓ，１Ｈ；１０．７６，広い
ｓ，１Ｈ。The crude solid (3.7 g) was pre-adsorbed and then flash chromatographed on silica, eluting with 5% to 23% methanol in dichloromethane. Fractions containing pure product were collected and 9- [3-hydroxy-2
-Palmityloxymethylprop-1-yl] guanine was obtained as a colorless solid (595 mg). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.85,} t, J = 6.
8 Hz, 3H; 1.12 to 1.38, m, 24H; 1.33 to 1.60, m, 2
H; 2.19, q, J = 7.2 Hz, 2H; 3.32 to 3.40, m, 2H; 3
. 95, t, J = 6 Hz, 2H; 4.07 to 4.20, m, 2H; 4.87, wide s, 1H; 6.65, wide s, 2H; 7.63, s, 1H; 76, wide s, 1H.

【００７７】 例２０ ９−［３−パルミチルオキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル
］ グアニン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の９−［３−ヒドロキシ−２−
パルミチルオキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（５３４ｍｇ，１．１２ｍ
ｍｏｌ）、Ｚ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（６２０ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）および４
−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室温で１６
時間、撹拌した。溶媒を減圧で６０゜において除去し、残留物をジクロロメタン
と水とに分配した。層を分離させ、この水性層をジクロロメタンにより２回以上
、抽出した。この有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２回）およびブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製生成物を、
無色油状物として得た（５０９ｍｇ）。この生成物を、シリカ上でフラッシュク
ロマトグラフイに付し、ジクロロメタン中５％メタノールにより溶出した。純粋
な生成物を含有するフラクションを集め、９−［３−パルミチルオキシ−２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）プロプ−１−イル］
グアニンを、無色泡状た固形物として得た（２９０ｍｇ）。Example 20 9- [3-palmityloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride 9- [3-Hydroxy-2- in N, N-dimethylformamide (25 ml)
Palmityloxymethylprop-1-yl] guanine (534 mg, 1.12 m
mol), ZL-valyl-NCA (620 mg, 2.24 mmol) and 4
-Dimethylaminopyridine (25 mg) at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours.
Stirred for hours. The solvent was removed at 60 ° under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane and water. The layers were separated and the aqueous layer was extracted twice more with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate solution (twice) and brine, dried over magnesium sulfate, and then concentrated to give the crude product,
Obtained as a colorless oil (509 mg). The product was flash chromatographed on silica, eluting with 5% methanol in dichloromethane. Fractions containing the pure product were collected and 9- [3-palmityloxy-2- (
N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop-1-yl]
Guanine was obtained as a colorless foamy solid (290 mg).

【００７８】 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．７５〜０．９５，ｍ，９Ｈ；１．２２
，広いｓ，２４Ｈ；１．３３〜１．６０，ｍ，２Ｈ；１．９０〜２．１５，ｍ，
１Ｈ；２．２３，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ；２．５０〜２．７５，ｍ，１Ｈ；
３．８５〜４．１４，ｍ，７Ｈ；５．０４，ｓ，２Ｈ；６．４５，広いｓ，５Ｈ
；７．６２，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ；７．７４，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ
；１０．６６，広いｓ，１Ｈ。 例１６の方法に従い、エタノール（１０ｍｌ）中の９−［３−パルミチルオキ
シ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）プロプ−
１−イル］グアニン（１７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（０．２
４ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（５０ｍｇ）か
ら、９−［３−パルミチルオキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イ
ル］グアニン塩酸塩を製造し、生成物を無色の綿毛状固形物として得た（１２４
ｍｇ，８４％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）０．７８〜０．９８，ｍ，９Ｈ；１．２ ２，広いｓ，２４Ｈ；１．３７〜１．５８，ｍ，２Ｈ；１．９９〜２．２２，ｍ
，１Ｈ；２．２５，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ；２．５５〜２．７６，ｍ，１Ｈ
；３．７４，ｄｄ，Ｊ＝４．８および１０．０Ｈｚ，１Ｈ；３．９０〜４．２０
，ｍ，６Ｈ；６．５１，広いｓ，２Ｈ；７．３０〜８．１０，広いｓ，３Ｈ；７
．６９，ｓ，１Ｈ；１０．８８，広いｓ，１Ｈ。 ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.75~0.95,} m, 9H; 1.22
, Wide s, 24H; 1.33 to 1.60, m, 2H; 1.90 to 2.15, m,
1H; 2.23, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.50 to 2.75, m, 1H;
3.85-4.14, m, 7H; 5.04, s, 2H; 6.45, wide s, 5H
7.62, d, J = 3.8 Hz, 1H; 7.74, d, J = 8.2 Hz, 1H
10.66, wide s, 1H. According to the method of Example 16, 9- [3-palmityloxy-2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) prop- in ethanol (10 ml).
1-yl] guanine (174 mg, 0.24 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (0.2
9- [3-palmityloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride was prepared from 4 ml, 0.24 mmol) and 10% palladium on carbon (50 mg), and the product was colorless. Obtained as a fluffy solid (124
mg, 84%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.78~0.98,} m, 9H; 1.2 2, broad s, 24H; 1.37~1.58, m, 2H; 1.99~2.22, m
, 1H; 2.25, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.55 to 2.76, m, 1H
3.74, dd, J = 4.8 and 10.0 Hz, 1H; 3.90-4.20
, M, 6H; 6.51, wide s, 2H; 7.30 to 8.10, wide s, 3H;
. 69, s, 1H; 10.88, wide s, 1H.

【００７９】 例２１ ９−［３−ヒドロキシ−２−コリルオキシメチルプロプ−１−イル］グアニン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中のコール酸（１．７１ｇ，４．
１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６７ｍｇ，４．３９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下に１０゜において、エチルクロロホーメート（４
００μｌ，４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これを、３０分間撹拌し、次いでＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の９−［３−ヒドロキシ−２−ヒ
ドロキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の
混合物を添加し、この反応混合物を、さらに２日間撹拌した。Example 21 9- [3-Hydroxy-2-cholyloxymethylprop-1-yl] guanine Cholic acid (1.71 g, 4.11 g) in N, N-dimethylformamide (25 ml).
18 mmol) and diisopropylethylamine (567 mg, 4.39 mm)
ol) in ethyl chloroformate (4) under a nitrogen atmosphere at 10 °.
00 μl, 4.18 mmol) was added. This is stirred for 30 minutes and then N 2
A mixture of 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1.0 g, 4.18 mmol) in, N-dimethylformamide (100 ml) was added and the reaction mixture was further treated with 2 more portions. Stirred for days.

【００８０】 ＨＰＬＣ分析（水中７０％メタノール）は、２０〜３０％の生成物が生成され
たことを示した。この反応混合物を、濃縮乾燥させ、次いでメタノールを添加し
、未反応９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］グア
ニンを沈殿させた。濾液を濃縮乾燥させ、黄色油状物を得た（２．０ｇ）。 この生成物を、水中７０％メタノールにより溶出する、半−調製クロマトグラ
フイにより精製した。９−［３−ヒドロキシ−２−コリルオキシメチルプロプ−
１−イル］グアニンを、無色ガラス状固形物として得た（１２４ｍｇ）。¹Ｈｎ ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）０．５７，ｓ，３Ｈ；０．８０，ｓ，３Ｈ；０．
７０〜２．４０，ｍ，２７Ｈ；３．０８〜３．２８，ｍ，２Ｈ；３．３７，ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ；３．６１，ｓ，１Ｈ；３．７８，ｓ，１Ｈ；３．８７〜
４．０５，ｍ，５Ｈ；４．１２，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ；４．３３，ｄ，Ｊ
＝４．３Ｈｚ，１Ｈ；４．８２，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ；６．５２，ｓ，２
Ｈ；７．６３，ｓ，１Ｈ；１０．７４，広いｓ，１Ｈ。HPLC analysis (70% methanol in water) indicated that 20-30% of the product had been formed. The reaction mixture was concentrated to dryness, and then methanol was added to precipitate unreacted 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine. The filtrate was concentrated to dryness to give a yellow oil (2.0 g). The product was purified by semi-preparative chromatography, eluting with 70% methanol in water. 9- [3-hydroxy-2-cholyloxymethylprop-
1-yl] guanine was obtained as a colorless glassy solid (124 mg). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.57,} s, 3H; 0.80, s, 3H; 0.
70-2.40, m, 27H; 3.08-3.28, m, 2H; 3.37, d,
J = 5.2 Hz, 2H; 3.61, s, 1H; 3.78, s, 1H;
4.05, m, 5H; 4.12, d, J = 3.4 Hz, 1H; 4.33, d, J
= 4.3 Hz, 1H; 4.82, t, J = 4.5 Hz, 1H; 6.52, s, 2
H; 7.63, s, 1H; 10.74, wide s, 1H.

【００８１】 例２２ ９−［３−コリルオキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］− グアニン塩酸塩 例２０の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の粗製９
−［３−ヒドロキシ−２−コリルオキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（１
．２１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（０．９９ｇ，３．５
７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）から、９−［２−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−コリルオキシメチ
ルプロプ−１−イル］グアニンを製造した。この粗製生成物を、シリカ上でフラ
ッシュクロマトグラフイに付し、ジクロロメタン中１０％メタノールにより溶出
した。純粋な生成物を含有するフラクションを集め、９−［２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−コリルオキシメチルプロプ−１−
イル］グアニンを、無色泡状固形物として得た（２５８ｍｇ）。Example 22 9- [3-cholyloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] -guanine hydrochloride Following the procedure of Example 20, crude 9 in N, N-dimethylformamide (10 ml)
-[3-hydroxy-2-cholyloxymethylprop-1-yl] guanine (1
. 21 g, 1.92 mmol), ZL-valyl-NCA (0.99 g, 3.5)
7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (20 mg) from 9- [2-
(N-Benzyloxycarbonyl-L-valyloxy) -3-cholyloxymethylprop-1-yl] guanine was produced. The crude product was flash chromatographed on silica, eluting with 10% methanol in dichloromethane. The fractions containing the pure product were collected and 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy) -3-cholyloxymethylprop-1-.
Il] guanine was obtained as a colorless foamy solid (258 mg).

【００８２】 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．５７，ｓ，３Ｈ；０．８０，ｓ，３Ｈ
；０．７４〜２．４０，ｍ，３４Ｈ；２．５０〜２．７８，ｍ，１Ｈ；３．０５
〜３．３０，ｍ，２Ｈ；３．６０，ｓ，１Ｈ；３．７７，ｓ，１Ｈ；３．８３〜
４．２０，ｍ，８Ｈ；４．３３，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ；５．０４，ｓ，２
Ｈ；６．４４，広いｓ，２Ｈ；７．３４，広いｓ，５Ｈ；７．６２，ｄ，Ｊ＝３
．７Ｈｚ，１Ｈ；７．７４，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ；１０．６１，広いｓ，
１Ｈ。 例１６の方法に従い、エタノール（１０ｍｌ）中の９−［２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ）−３−コリルオキシメチルプロプ−１−
イル］グアニン（２４８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（０．２９ｍ
ｌ，０．２９ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（３０ｍｇ）から、
９−［３−コリルオキシ−２−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］グア
ニン塩酸塩を製造し、生成物をクリーム色固形物として得た（１８５ｍｇ，８４
％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．５７，ｓ，３Ｈ；０．８０，ｓ，３Ｈ
；０．７４〜２．４０，ｍ，３４Ｈ；２．５０〜２．７８，ｍ，１Ｈ；３．０５
〜３．３０，ｍ，２Ｈ；３．６０，ｓ，１Ｈ；３．７７，ｓ，１Ｈ；３．８５，
ｄｄ，Ｊ＝４．６および１０．５Ｈｚ，１Ｈ；３．９３〜４．２６，ｍ，７Ｈ；
４．３４，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ；６．５６，広いｓ，２Ｈ；７．７１，ｓ
，１Ｈ；８．２５〜８．８０，広いｓ，３Ｈ；１０．７２，広いｓ，１Ｈ。 ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.57,} s, 3H; 0.80, s, 3H
0.74 to 2.40, m, 34H; 2.50 to 2.78, m, 1H; 3.05
3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H;
4.20, m, 8H; 4.33, d, J = 4.3 Hz, 1H; 5.04, s, 2
H; 6.44, wide s, 2H; 7.34, wide s, 5H; 7.62, d, J = 3
. 7.74, d, J = 8.2 Hz, 1H; 10.61, wide s,
1H. According to the method of Example 16, 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy) -3-cholyloxymethylprop-1- in ethanol (10 ml).
Il] guanine (248 mg, 0.29 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (0.29 m
1, 0.29 mmol) and 10% palladium on carbon (30 mg)
9- [3-Coryloxy-2-L-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride was prepared to give the product as a cream solid (185 mg, 84
%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.57,} s, 3H; 0.80, s, 3H
0.74 to 2.40, m, 34H; 2.50 to 2.78, m, 1H; 3.05
3.30, m, 2H; 3.60, s, 1H; 3.77, s, 1H; 3.85,
dd, J = 4.6 and 10.5 Hz, 1H; 3.93-4.26, m, 7H;
4.34, d, J = 4.0 Hz, 1H; 6.56, wide s, 2H; 7.71, s
, 1H; 8.25-8.80, wide s, 3H; 10.72, wide s, 1H.

【００８３】 例２３ ９−［２−エライジルオキシ−３−ヒドロキシ−メチルプロプ−１−イル］グ アニン 例１９の方法に従い、乾燥ジクロロメタン（７ｍｌ）、ピリジン（２５ｍｌ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解した９−［３−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］グアニン（１．３ｇ，５．４３
ｍｍｏｌ）、エライドイルクロライド（３，１ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）から、９
−［２−エライジルオキシ−３−ヒドロキシ−メチルプロプ−１−イル］グアニ
ンを製造した。Example 23 9- [2-Eridyloxy-3-hydroxy-methylprop-1-yl] guanine According to the method of Example 19, dry dichloromethane (7 ml), pyridine (25 ml)
And 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] guanine (1.3 g, 5.43) dissolved in N, N-dimethylformamide (12 ml).
mmol) and elideyl chloride (3.1 g, 9.70 mmol) to give 9
-[2-Eridyloxy-3-hydroxy-methylprop-1-yl] guanine was produced.

【００８４】 仕上げ処理後、若干のエライジン酸を、蒸留により除去し、粗製黄色固形物を
得た（２．１４ｇ）。この生成物を、シリカ上でクロマトグラフイに付し、ジク
ロロメタン中７．５％メタノールにより溶出した。純粋な生成物を含有するフラ
クションを集め、９−［２−エライジルオキシ−３−ヒドロキシメチルプロプ−
１−イル］グアニンを得た（６４０ｍｇ）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
０．８４，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ；１．２３，広いｓ，２０Ｈ；１．３０〜
１．５９，ｍ，２Ｈ；１．８５〜２．００，ｍ，４Ｈ；２．２０，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ；２．２２〜２．４１，ｍ，１Ｈ；３．３６，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ
，２Ｈ；３．８５〜４．０７，ｍ，４Ｈ；４．８２，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ；５
．２３〜５．４８，ｍ，２Ｈ；６．４４，広いｓ，２Ｈ；７．６３，ｓ，１Ｈ；
１０．５８，広いｓ，１Ｈ。After work-up, some elaidic acid was removed by distillation to give a crude yellow solid (2.14 g). The product was chromatographed on silica, eluting with 7.5% methanol in dichloromethane. The fractions containing the pure product were collected and 9- [2-Eridyloxy-3-hydroxymethylprop-
1-yl] guanine was obtained (640 mg). ¹ Hn. m. r. (DMSO-d ₆₎
0.84, t, J = 6.7 Hz, 3H; 1.23, wide s, 20H; 1.30-
1.59, m, 2H; 1.85 to 2.00, m, 4H; 2.20, t, J = 7.
3 Hz, 2H; 2.22 to 2.41, m, 1H; 3.36, d, J = 5.4 Hz
, 2H; 3.85 to 4.07, m, 4H; 4.82, t, J = 5 Hz, 1H;
. 23-5.48, m, 2H; 6.44, wide s, 2H; 7.63, s, 1H;
10.58, wide s, 1H.

【００８５】 例２４ ９−［２−ステアロイルオキシ−３−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］ グアニン塩酸塩 ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の９−［２−エライジルオキシ−３−ヒドロキ
シメチルプロプ−１−イル］グアニン（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、Ｚ−
Ｌ−バリル−ＮＣＡ（１２１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室温で３日間撹拌した。追加
のＺ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応
混合物を、４０゜で６時間、次いで室温で１６時間、撹拌した。溶媒を減圧で６
０゜において除去し、残留物を予備吸着させ、次いでシリカ上でフラッシュクロ
マトグラフイに付し、ジクロロメタン中６％メタノールで溶出した。純粋な生成
物を含有するフラクションを集め、９−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリルオキシ−３−エライジルオキシメチル）プロプ−１−イル］グアニ
ンを、無色泡状固形物として得た（１７４ｍｇ，６０％）。Example 24 9- [2-Stearoyloxy-3-valyloxymethylprop-1-yl] guanine hydrochloride 9- [2-Eridyloxy-3-hydroxymethylprop-1- in dichloromethane (20 ml) Il] guanine (200 mg, 0.40 mmol), Z-
A mixture of L-valyl-NCA (121 mg, 0.44 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg) was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3 days. Additional ZL-valyl-NCA (40 mg, 0.14 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 40 ° for 6 hours, then at room temperature for 16 hours. Solvent at reduced pressure 6
Removed at 0 °, the residue was pre-adsorbed and then flash chromatographed on silica, eluting with 6% methanol in dichloromethane. The fractions containing the pure product were collected to give 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-elaidyloxymethyl) prop-1-yl] guanine as a colorless foamy solid. (174 mg, 60%).

【００８６】 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．７８〜０．９３，ｍ，９Ｈ；１．２２
，広いｓ，２０Ｈ；１．３０〜１．５９，ｍ，２Ｈ；１．８９〜２．１３，ｍ，
５Ｈ；２．２３，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ；２．５０〜２．７２，ｍ，１Ｈ；
３．８５〜４．１４，ｍ，６Ｈ；５．０４，ｓ，２Ｈ；５．２４〜５．４５，ｍ
，２Ｈ；６．４３，ｓ，２Ｈ；７．３４，広いｓ，５Ｈ；７．６１，ｄ，Ｊ＝３
．９Ｈｚ，１Ｈ；７．７４，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ；１０．６４，広いｓ，
１Ｈ。 例１６の方法に従い、エタノール（１０ｍｌ）中の９−［２−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシ−３−エライジルオキシメチル）プロプ−
１−イル］グアニン（１６２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（０．２
２ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）およびカーボン上１０％パラジウム（６０ｍｇ）か
ら、９−［２−ステアロイルオキシ−３−バリルオキシメチル）プロプ−１−イ
ル］グアニンを製造し、生成物を無色の綿毛状固形物として得た（１０８ｍｇ，
７７％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８４，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ；０
．９３，ｄｄ，Ｊ＝３．２および６．８Ｈｚ，６Ｈ；１．２２，広いｓ，２８Ｈ
；１．３６〜１．５７，ｍ，２Ｈ；１．９８〜２．２３，ｍ，１Ｈ；２．２５，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ；２．５５〜２．７５，ｍ，１Ｈ；３．７７，ｄｄ，
Ｊ＝４．６および１０．０Ｈｚ，１Ｈ；３．９０〜４．２２，ｍ，６Ｈ；６．５
１，広いｓ，２Ｈ；７．６９，ｓ，１Ｈ；７．６５〜８．１５，広いｓ，３Ｈ；
１０．４８〜１０．８２，広いｓ，１Ｈ。 ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.78~0.93,} m, 9H; 1.22
, Wide s, 20H; 1.30 to 1.59, m, 2H; 1.89 to 2.13, m,
5H; 2.23, t, J = 7.2 Hz, 2H; 2.50 to 2.72, m, 1H;
3.85-4.14, m, 6H; 5.04, s, 2H; 5.24-5.45, m
, 2H; 6.43, s, 2H; 7.34, wide s, 5H; 7.61, d, J = 3.
. 9.74, 1H; 7.74, d, J = 8.1 Hz, 1H; 10.64, wide s,
1H. According to the method of Example 16, 9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxy-3-elaidyloxymethyl) prop- in ethanol (10 ml).
1-yl] guanine (162 mg, 0.22 mmol), 1 M aqueous hydrochloric acid (0.2
9- [2-stearoyloxy-3-valyloxymethyl) prop-1-yl] guanine from 2 ml, 0.22 mmol) and 10% palladium on carbon (60 mg) to produce the product as a colorless fluffy solid. (108 mg,
77%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.84,} t, J = 6.3Hz, 3H; 0
. 93, dd, J = 3.2 and 6.8 Hz, 6H; 1.22, wide s, 28H
1.36 to 1.57, m, 2H; 1.98 to 2.23, m, 1H; 2.25,
t, J = 7.3 Hz, 2H; 2.55 to 2.75, m, 1H; 3.77, dd,
J = 4.6 and 10.0 Hz, 1H; 3.90-4.22, m, 6H; 6.5.
7.69, s, 1H; 7.65 to 8.15, wide s, 3H;
10.48-10.82 Wide s, 1H.

【００８７】 例２５ ２−アミノ−９−［２−Ｌ−バリルオキシ−３−Ｌ−バリルオキシメチルプロ プ−１−イル］プリン ビス塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−アミノ−９−［３−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］プリン（９）（５００ｍｇ，
２．２４ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｌ−バリル−ＮＣＡ（１．３０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ
）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に室
温で１８時間、撹拌した。Example 25 2-amino-9- [2-L-valyloxy-3-L-valyloxymethylprop-1-yl] purine bis-hydrochloride 2-amino in N, N-dimethylformamide (10 ml) -9- [3-Hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine (9) (500 mg,
2.24 mmol), ZL-valyl-NCA (1.30 g, 4.70 mmol)
) And 4-dimethylaminopyridine (5 mg) were stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 18 hours.

【００８８】 この反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフイに付し
、溶出溶剤として酢酸エチルを用いた。純粋な生成物を含有するフラクションを
集め、次いで濃縮し、２−アミノ−９−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−バリルオキシメチル）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ
ルオキシプロプ−１−イル］プリンを、蜂蜜色ガラス状固形物として得た（１．
１２ｇ，７３％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８６，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，１２Ｈ；１．８５〜２．１５，ｍ，２Ｈ；２．５７〜２．７８，ｍ，１
Ｈ；３．８３〜４．１９，ｍ，８Ｈ；５．０４，ｓ，４Ｈ；６．４９，ｓ，２Ｈ
；７．３４，広いｓ，１０Ｈ；７．７６，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ；７．９６
，ｓ，１Ｈ；８．５９，ｓ，１Ｈ。 例１６の方法に従い、エタノール（２５ｍｌ）中の２−アミノ−９−［２−（
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシメチル）−３−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−バリルオキシプロプ−１−イル］プリン（５００ｍｇ
，０．７３ｍｍｏｌ）、１Ｍ水性塩酸（１．４５ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）およ
びカーボン上１０％パラジウム（９０ｍｇ）から、２−アミノ−９−［２−Ｌ−
バリルオキシ−３−Ｌ−バリルオキシメチルプロプ−１−イル］プリン ビス塩
酸塩を、無色の綿毛状固形物として得た（３１９ｍｇ，８９％）。 ¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）０．８７〜１．０３，ｍ，１２Ｈ；２．０
３〜２．２７，ｍ，２Ｈ；２．７０〜２．８０，ｍ，１Ｈ；３．８３，ｄｄ，Ｊ
＝４．８および１１．２Ｈｚ，２Ｈ；４．０７〜４．４２，ｍ，６Ｈ；６．５０
，ｓ，２Ｈ；８．１５〜８．８８，広いｓ，３Ｈ；８．２０，ｓ，１Ｈ；８．６
０，ｓ，１Ｈ。The reaction mixture was concentrated to dryness, the residue was chromatographed on silica, using ethyl acetate as the eluting solvent. The fractions containing the pure product were collected, then concentrated and 2-amino-9- [2- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyl Oxyprop-1-yl] purine was obtained as a honey colored glassy solid (1.
12g, 73%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.86,} d, J = 6.
7Hz, 12H; 1.85 to 2.15, m, 2H; 2.57 to 2.78, m, 1
H; 3.83 to 4.19, m, 8H; 5.04, s, 4H; 6.49, s, 2H.
7.34, wide s, 10H; 7.76, d, J = 8.2 Hz, 2H; 7.96
, S, 1H; 8.59, s, 1H. According to the method of Example 16, 2-amino-9- [2- (2-
N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxymethyl) -3- (N-benzyloxycarbonyl-L-valyloxyprop-1-yl] purine (500 mg
, 0.73 mmol), 1M aqueous hydrochloric acid (1.45 ml, 1.45 mmol) and 10% palladium on carbon (90 mg) from 2-amino-9- [2-L-.
Valyloxy-3-L-valyloxymethylprop-1-yl] purine bis hydrochloride was obtained as a colorless fluffy solid (319 mg, 89%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO-d 6) 0.87~1.03,} m, 12H; 2.0
3.2-2.27, m, 2H; 2.70-2.80, m, 1H; 3.83, dd, J
= 4.8 and 11.2 Hz, 2H; 4.07-4.42, m, 6H; 6.50.
, S, 2H; 8.15 to 8.88, wide s, 3H; 8.20, s, 1H; 8.6.
0, s, 1H.

【００８９】 例２６ ９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−６−チオ グアニン エタノール（７ｍｌ）中の９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロ
プ−１−イル］−２−アミノ−６−ヨウドプリン（５７６ｍｇ，１．３３ｍｍｏ
ｌ）およびチオ尿素（１００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気
下に１時間、加熱還流させた。この反応混合物を冷却させ、次いで生成物を濾別
し、エタノールで洗浄した。淡いレモン色の固形物を、減圧で８０゜において乾
燥させ、９−［３−アセトキシ−２−アセトキシメチルプロプ−１−イル］−６
−チオグアニンを得た（２８８ｍｇ，６４％）。¹Ｈｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ− ｄ₆）１．９８，ｓ，６Ｈ；２．５２〜２．７４，ｍ，１Ｈ；３．８７〜４．１ ３，ｍ，６Ｈ；６．７７，ｓ，２Ｈ；７．８８，ｓ，１Ｈ；１１．８９，ｓ，１
Ｈ。Example 26 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -6-thioguanine 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] in ethanol (7 ml) -2-Amino-6-iodopurine (576 mg, 1.33 mmol
A mixture of 1) and thiourea (100 mg, 1.33 mmol) was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool, then the product was filtered off and washed with ethanol. The pale lemon solid is dried at 80 ° C. under reduced pressure to give 9- [3-acetoxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -6.
-Thioguanine was obtained (288 mg, 64%). ¹ Hn. m. r. _{(DMSO- d 6) 1.98, s} , 6H; 2.52~2.74, m, 1H; 3.87~4.1 3, m, 6H; 6.77, s, 2H; 7.88 , S, 1H; 11.89, s, 1
H.

【００９０】 例２７ 抗ウイルス活性 Ｂ型肝炎に感染したヒト細胞における抗ウイルス活性試験を、Korba およびGe
rinの方法に従い行った。このウイルスの複製の５０％および９０％抑制にかか わる有効濃度を、投与量応答曲線から測定した。数種の本発明の化合物にかかわ
る結果を、表２に示す。Example 27 Antiviral Activity Testing of antiviral activity in human cells infected with hepatitis B was performed using Korba and Ge.
Performed according to the method of rin. Effective concentrations for 50% and 90% inhibition of replication of the virus were determined from dose response curves. The results for several compounds of the invention are shown in Table 2.

【表３】 [Table 3]

【００９１】 例２８ 生体利用性試験 本発明の種々の化合物の経口生体利用性を、ラットで比較した。簡単に言えば
、被験化合物を、０．２ｍｍｏｌ／体重ｋｇで、経口ガベージにより投与した。
化合物は、１％カルボキシメチルセルロースおよび０．０５％ツィーン（Tween
）８０を含有する水性媒質１ｍｌ中に懸濁した。血漿試料を、８時間の期間にわ
たり採取し、被験化合物（この場合、例１の化合物）の濃度を、ｈｐｌｃにより
測定した。 一定量のラット血漿（１５０μｌ）を、１０％三塩化酢酸（３７．５μｌ）に
より酸性にし、次いで１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した。この上清を、
０．２２μｍセルロースアセテート遠心分離フィルターに通して濾過した。試料
（１００μｌ）を次いで、４０℃で平衡にされているC18 Waters Symmetry ＨＰ
ＬＣカラム（３．９および１５０ｍｍ、５μｍ）上に注入した。Example 28 Bioavailability Test The oral bioavailability of various compounds of the invention was compared in rats. Briefly, test compounds were administered by oral garbage at 0.2 mmol / kg body weight.
Compounds were 1% carboxymethylcellulose and 0.05% Tween (Tween
) Suspended in 1 ml of an aqueous medium containing 80. Plasma samples were collected over a period of 8 hours, and the concentration of the test compound (in this case, the compound of Example 1) was measured by hplc. An aliquot of rat plasma (150 μl) was acidified with 10% trichloroacetic acid (37.5 μl) and then centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes. This supernatant is
Filtered through a 0.22 μm cellulose acetate centrifuge filter. The sample (100 μl) was then applied to a C18 Waters Symmetry HP equilibrated at 40 ° C.
Injected onto LC column (3.9 and 150 mm, 5 μm).

【００９２】 ２種の成分、すなわち移動層（Ａ−蒸留した脱イオン水中の０．０５％三フッ
化酢酸および２０ｍＭヘプタンスルホン酸；Ｂ−蒸留した脱イオン水中の０．０
５％三フッ化酢酸、２０ｍＭヘプタンスルホン酸および７０％アセトニトリル）
を、移動層成分Ｂが２５分間で０〜２５％まで直線的に増加するようなパーセン
テージで用いて、０．５ｍｌ／分でポンプ供給した。被験化合物は、１７分の時
点で溶出した。 医薬濃度対経過時間プロフィールをグラフに描き、曲線の下の面積を測定した
。これを、被験化合物のナトリウム塩の静脈投与により得られた曲線の下の面積
と比較した。これにより、総合生体利用性の測定値が、パーセンテージとして提
供される。結果を、表３に示す。The two components were: moving bed (A-0.05% trifluoroacetic acid and 20 mM heptanesulfonic acid in distilled deionized water; B-0.0% in distilled deionized water).
5% trifluoroacetic acid, 20 mM heptanesulfonic acid and 70% acetonitrile)
Was pumped at 0.5 ml / min with the percentage that moving bed component B increased linearly from 0 to 25% over 25 minutes. The test compound eluted at 17 minutes. Drug concentration versus elapsed time profiles were graphed and the area under the curve was measured. This was compared with the area under the curve obtained by intravenous administration of the sodium salt of the test compound. This provides a measure of overall bioavailability as a percentage. Table 3 shows the results.

【００９３】[0093]

【表４】 [Table 4]

【００９４】 本発明の精神または範囲から逸脱することなく、上記発明に対して、多くの変
更および／または修正をなしうることは、当業者にとって明白であると見做され
る。従って、上記例および特定の詳細は、本発明を説明するものであると理解さ
れるべきであり、本発明を制限するものではない。 工程、特徴、組成物および化合物は、それぞれ、総合的に、またこれらの工程
または特徴のいずれか二つまたは三つ以上の組み合わせのいずれかおよび全部に
ついて、本明細書に記載されているか、または本明細書および／または本出願の
特許請求の範囲で引用または指示されている。 本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、「包含する」の用語および「
包含する」（単数の場合）および「包含」などのその文法上で変化する用語は、
別段の記載がないかぎり、記述されている数字または工程もしくは一群の数字ま
たは工程が、いずれかその他の数字または工程もしくは一群の数字または工程を
包含することを表わし、排除する意味を有するものではないものと理解されるべ
きである。It will be apparent to those skilled in the art that many changes and / or modifications can be made to the above-described invention without departing from the spirit or scope of the invention. Therefore, the above examples and specific details should be understood as illustrative of the present invention, but not limiting. The steps, features, compositions and compounds are each described herein collectively and for any and all combinations of any two or more of any of these steps or features, or It is cited or indicated in the specification and / or claims of this application. Throughout this specification and claims, the terms "comprising" and "
Terms that vary in its grammar, such as "include" (in the singular) and "include",
Unless stated otherwise, a stated number or step or group of numbers or step is meant to include any other number or step or group of numbers or steps and is not meant to be excluded. Should be understood.

【００９５】 引用文献： Cullen等によるAntimicrob.Agents Chemother.,41(10),2076〜82(1997) Martin等によるJ.Med.Chem.,29,1384〜1389(1986) Greene T.W. によるProtective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and
Sons,Inc.(1991) Bisacchi等によるJ.Org.Chem.,60,2902〜2905(1995) Harnden 等によるJ.Med.Chem.,33,187〜196(1990) Korba およびGerin によるAntiviral Research,19,55〜70(1992) Eliel 等によるJ.Am.Chem.Soc.,94(1),171〜176(1972) Dunn等によるJ.Org.Chem.,55,6368〜6373(1990) Ludwig等によるJ.Org.Chem.,54,631〜635(1989)References: Antimicrob. Agents Chemother. By Cullen et al., 41 (10), 2076-82 (1997) J. Med. Chem. By Martin et al., 29, 1384-1389 (1986) Protective Groups in Greene TW Organic Synthesis, John Wiley and
Sons, Inc. (1991) Bisacchi et al., J. Org.Chem., 60, 2902-2905 (1995) Harnden et al., J. Med.Chem., 33, 187-196 (1990) Korba and Gerin, Antiviral Research, 19, 55-70 (1992) J. Am. Chem. Soc. By Eliel et al., 94 (1), 171-176 (1972) J. Org.Chem. By Dunn et al., 55, 6368-6373 (1990) Ludwig et al. J. Org. Chem., 54, 631-635 (1989)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 473/24 Ｃ０７Ｄ 473/24 473/32 473/32 473/40 473/40 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 MA52 NA14 ZA75 ZB33 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) C07D 473/24 C07D 473/24 473/32 473/32 473/40 473/40 (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE , ES, FI, GB, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD , MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW F term (reference) 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 MA52 NA14 ZA75 ZB33

Claims (14)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および／または予防における、
下記式（１）で表わされる化合物またはその塩および医薬として許容される誘導
体の使用： 【化１】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。1. A method for treating and / or preventing hepatitis B virus infection,
Use of a compound represented by the following formula (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable derivative: Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl. 【請求項２】 Ｒ¹が、ヒドロキシであるか、またはインビボでヒドロキシ に変換することができる基である、請求項１に記載の使用。2. The use according to claim 1, wherein R ¹ is hydroxy or a group capable of being converted to hydroxy in vivo. 【請求項３】 Ｒ²が、アミノであるか、またはインビボでアミノに変換す ることができる基である、請求項１または２のいずれかに記載の使用。3. The use according to claim 1, wherein R ² is amino or a group capable of being converted to amino in vivo. 【請求項４】 式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬と
して許容される誘導体が、下記式（４）で表わされる化合物またはその塩である
、請求項１〜３のいずれかに記載の使用： 【化２】 式中、 Ｘは、水素またはヒドロキシであり； Ｒ⁵およびＲ⁶は、同一または相違しており、これらが結合している酸素原子と
一緒になって、ヒドロキシ基、エステル、カーボネート、カルバメート、または
チオカーボネートを形成している。4. The compound according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1), or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, is a compound represented by the following formula (4) or a salt thereof. Use of the description: Wherein X is hydrogen or hydroxy; R ⁵ and R ⁶ are the same or different and, together with the oxygen atom to which they are attached, form a hydroxy group, ester, carbonate, carbamate, or Forming thiocarbonate. 【請求項５】 Ｒ⁵およびＲ⁶が、同一または相違しており、これらが結合し
ている酸素原子と一緒になって、ヒドロキシ基またはエステルを形成している、
請求項４に記載の使用。5. R ⁵ and R ⁶ are the same or different and together with the oxygen atom to which they are attached, form a hydroxy group or an ester,
Use according to claim 4. 【請求項６】 Ｒ¹が、ヒドロキシであり、およびＲ²が、アミノである、請
求項１に記載の使用。6. The use according to claim 1, wherein R ¹ is hydroxy and R ² is amino. 【請求項７】 ウイルス感染に対するＢ型肝炎の処置または予防方法であっ
て、有効量の下記式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬とし
て許容される誘導体を、これを必要とする患者に投与することを包含する方法： 【化３】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。7. A method for treating or preventing hepatitis B against viral infection, which requires an effective amount of a compound represented by the following formula (1), or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. A method comprising administering to a patient: Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl. 【請求項８】 Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防用の医薬の製造にお
ける下記式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬として許容さ
れる誘導体の使用： 【化４】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。8. Use of a compound represented by the following formula (1), or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing hepatitis B virus infection. Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl. 【請求項９】 Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置または予防用医薬組成物であっ
て、下記式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または医薬として許容さ
れる誘導体を、医薬上で許容される担体または稀釈剤とともに含有する医薬組成
物： 【化５】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。9. A pharmaceutical composition for treating or preventing hepatitis B virus infection, comprising a compound represented by the following formula (1), or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, which is pharmaceutically acceptable: Pharmaceutical composition containing carrier or diluent: Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl. 【請求項１０】 下記式（１ａ）で表わされる化合物もしくはその塩または
医薬として許容される誘導体、ただし下記化合物： ９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−グアニン
、９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル］−アデニン
、９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル］−グア
ニン、および９−［（２−イソプロピル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチ
ル］−アデニンを除く： 【化６】 式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり； Ｒ²は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルア
ミノ、ベンジルオキシ、ＮＲＲ´またはＮＲＣＯＲ´であり；および ＲおよびＲ´は、独立して、水素、アルキルおよびアリールから選択される。10. A compound represented by the following formula (1a) or a salt thereof or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, provided that the following compound: 9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -guanine, 9 -[3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] -adenine, 9-[(2-isopropyl-1,3-dioxan-5-yl) methyl] -guanine, and 9-[(2-isopropyl -1,3-dioxan-5-yl) methyl] -adenine: Wherein R ¹ is hydrogen, halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR ′ or NRCOR ′; R ² is hydrogen , Halogen, hydroxy, azido, alkoxy, aryloxy, thio, alkylthio, amino, alkylamino, hydrazino, hydroxylamino, benzyloxy, NRR 'or NRCOR'; and R and R 'are independently hydrogen, Selected from alkyl and aryl. 【請求項１１】 ２−アミノ−９−［３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ルプロプ−１−イル］プリン、９−［３−アセチルオキシ−２−アセトキシメチ
ルプロプ−１−イル］−２−アミノプリン、もしくはその塩または医薬として許
容される誘導体である、請求項１０に記載の化合物。11. Amino 2-amino-9- [3-hydroxy-2-hydroxymethylprop-1-yl] purine, 9- [3-acetyloxy-2-acetoxymethylprop-1-yl] -2-amino 11. The compound according to claim 10, which is a purine, or a salt or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 【請求項１２】 請求項１０に記載の式（１ａ）で表わされる化合物を、医
薬上で許容される担体または稀釈剤とともに含有する医薬組成物。12. A pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (1a) according to claim 10 together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 【請求項１３】 式（１）で表わされる化合物、もしくはその塩または誘導
体を、ウイルス感染の処置に使用される別種の医薬と組み合わせて投与する、請
求項７に記載の方法。13. The method according to claim 7, wherein the compound represented by the formula (1) or a salt or derivative thereof is administered in combination with another drug used for treating a viral infection. 【請求項１４】 投与が、経口による、請求項７に記載の方法。14. The method of claim 7, wherein the administering is oral.