KR20010022924A - 페네틸아민 유도체 - Google Patents

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KR20010022924A
KR20010022924A KR1020007001529A KR20007001529A KR20010022924A KR 20010022924 A KR20010022924 A KR 20010022924A KR 1020007001529 A KR1020007001529 A KR 1020007001529A KR 20007001529 A KR20007001529 A KR 20007001529A KR 20010022924 A KR20010022924 A KR 20010022924A
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사또쯔또무
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나가야마 오사무
쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, 모티린 리셉터 안타고니스트 작용 등을 나타내고, 의약으로서 유용한 하기 화학식 (1)의 페네틸아민 유도체를 제공하는 것이다:
[화학식 1]
(식중, A 는 아미노산 잔기 등, R1은 R6-CO- 등, R2는 수소원자 등, R3은 -CO-R7등, R4는 알킬기 등, R5는 수산기 등, R6은 알킬기 등, R7은 아미노기 등을 나타낸다).

Description

페네틸아민 유도체 {PHENETHYLAMINE DERIVATIVES}
소화관 호르몬의 하나인 모티린은 22 개의 아미노산으로 이루어지는 직쇄의 펩톤으로서, 인간을 포함한 포유동물의 소화관운동을 조절하는 것은 잘 알려져 있다. 외인성에 주는 모티린은 인간 및 개에게 공복기 전파성 수축(Int erdigestive Migrating Contractions, IMC)과 동일한 수축을 일으키고, 위 배출을 촉진하는 것으로 보고되고 있다(Itoh et al., Scand. J. Gastroenterol., 11, 93-110(1976); Peeters et al., Gastroenterology 102, 97-101(1992)). 따라서, 모티린아고니스트인 에리스로마이신 유도체가 소화관 운동기능 촉진제로서 개발되고 있다(Satoh et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 271, 574-579(1994); Lartey et al., J. Med. Chem., 38, 1793-1798(1995); Drug of the Future, 19, 910-912(1994)).
한편, 모티린 리셉터 안타고니스트로서 펩티드 및 폴리펩티드의 유도체가 보고되고 있다(Depoortere et al., Eur. J.Pharmacol., 286, 241-247(1995); Poitras et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205, 449-454(1994); Takanashi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273, 624-628(1995)). 이것들은 모티린의 소화관 운동에 대한 작용연구 또는 본 분야에 있어서의 의약품의 개발연구에 있어서 약리학적인 도구로서 사용되고 있다.
모티린 리셉터는 십이지장에 주로 존재하는 것으로 알려져 있었으나, 최근, 하부 소화관의 대장에도 존재하는 것으로 인정되고(William et al., Am. J. Physiol., 262.G50-G55(1992)), 상부 소화관 운동뿐만 아니라, 하부 소화관 운동에도 모티린이 관여할 가능성이 나타나 있다.
또한, 설사증상을 과민성 장증후군 환자 또는 스트레스 하의 과민성 장증후군 환자가 고(高)모티린 혈증을 나타내는 것으로 보고되어 있고(Preston et al., Gut, 26, 1059-1064(1995); Fukudo et al., Tohoku J. Exp. Med., 151, 373-385(1987)), 본 병태에 혈중 모티린의 상승이 관여하는 가능성이 시사되어 있다. 그밖에도 고모티린 혈증이 보고되고 있는 병태로서, 클론병, 위궤양성대장염, 췌염, 당뇨병, 비만, 흡수불량증후군, 세균성 설사증, 위축성위염, 위장절제술후 등이 있다. 따라서, 모티린 리셉터 안타고니스트는 과민성 장증후군 등의 혈중 모티린이 상승되어 있는 병태를 개선할 수 있는 가능성이 있다.
본 발명은 모티린 리셉터 안타고니스트 작용 등을 나타내고, 의약으로서 유용한 페네틸아민 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 모티린 리셉터 안타고니스트의 작용을 가지고, 의약으로서 유용한, 페네틸아민 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 우수한 모티린 리셉터 안타고니스트 작용을 가지는 화합물의 개발을 목적으로 하여 예의 연구를 거듭한 결과, 화학식 (1)로 표시되는 페네틸아민 유도체가 우수한 모티린 리셉터 안타고니스트인 것을 알아내고 이 지식을 토대로 하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 제공하는 것이다
(식중, A 는 아미노산 잔기, 또는 Nα-치환 아미노산 잔기를 나타낸다. 여기에서 A 는 -NR2- 와 아미드를 형성하도록 결합되어 있다.
R1은, R6-CO-, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기를 나타낸다.
R2는, 수소원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타낸다.
R3은, -C0-R7, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기를 나타낸다.
R4는, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 또는 화학식 (2)
를 나타낸다.
R5는, 수소원자, 또는 -OR8을 나타낸다.
R6은, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 12 의 포화 또는 불포화의 복소환, -N(R9)R10, 또는 -OR11을 나타낸다.
R7은, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, -N(R12)R13, -OR14를 나타낸다.
R8은, 수소원자, 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 형상의 알킬기를 나타낸다.
R9및 R10은, 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환을 나타낸다.
R11은, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환을 나타낸다.
R12및 R13은, 동일하거나 상이하며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 나타낸다.
R14는, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 나타낸다.
R15는, 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.
R16및 R17은, 하나가 되어 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타낸다).
또한, 본 발명은 화학식 (1)로 나타내어지는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약을 제공한다. 나아가, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 모티린 리셉터 안타고니스트를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 소화관 운동 억제제도 제공한다. 나아가, 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 고모티린 혈압제어제도 제공한다.
화학식 (1)로 나타내어지는 화합물의 정의에 있어서, A 에 있어서의 아미노산 잔기는, 통상적으로 알려진 아미노산 잔기이면 어느 것이나 상관없다. 예를 들어, α-, β-, γ-아미노산 잔기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들어 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 바린(Val), 로이신(Leu), 이소로이신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 히스티딘(His), 아스파라긴(Asn), 글루타민(Gln), 아스파라긴산(Asp), 글루타민산(Glu), 리진(Lys), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 메티오닌(Met), 프롤린(Pro), β-알라닌(β-Ala), 히드록시프롤린(Hyp), 시톨린(Cit), 올니틴(Orn), 페닐글리신(Phg), 노르발린(Nva), 아미노이소부틸산(Aib), 호모페닐알라닌(Hph), 2-티오닐알라닌(Thi), γ-아미노부틸산(γ-Abu), 시클로헥실글리신(Chg), 시클로헥실알라닌(Cha), tert-로이신(Tle), 아미노아디핀산(Aad), 디아미노부틸산(Dab), 호모세린(Hse), 아미노부틸산(Abu), 2-아미노벤조산(2-Abz), 티오프롤린(Thz), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복실산(Tiq), 1-아미노시클로프로판카르복실산(Apc), 1-아미노시클로부탄카르복실산, 1-아미노시클로펜탄카르복실산, 1-아미노시클로헥산카르복실산(Ahc), 등을 들 수 있고, 바린(Val), 로이신(Leu), 이소로이신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 페닐글리신(Phg), 히드록시프롤린(Hyp), 호모페닐알라닌(Hph), 시클로헥실글리신(Chg), 시클로헥실알라닌(Cha), tert-로이신(Tle), 2-티에닐알라닌(Thi)이 바람직하고, 바린(Val), 로이신(Leu), 이소로이신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 페닐글리신(Phg), 시클로헥실알라닌(Cha)이 더욱 바람직하다. 이들 아미노산 잔기 및 Nα-아미노산 잔기는 L 체, D 체, DL 체의 어느 것일 수도 있는데, L 체가 바람직하다.
A 에 있어서의 Nα-치환 아미노산 잔기는, 상기 α-아미노산 잔기의 α위의 아미노기의 수소원자가 치환되어 있는 것을 말한다. Nα-치환 아미노산 잔기에 있어서의 치환기로는 벤젠환 등으로 치환될 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기 등을 들 수 있고, 메틸기가 바람직하다.
A 에 있어서의 Nα-치환 아미노산 잔기의 α아미노산 잔기로는, 상기 아미노산을 들 수 있고, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Phg, Chg, Cha, Tle, Thi 가 바람직하고, Val, Leu, Ile, Phe, Phg, Cha 이 더욱 바람직하다.
A 에 있어서의 Nα-치환 아미노산 잔기로는, N-메틸바린(N-Me-Val), N-메틸로이신(N-Me-Leu), N-메틸이소로이신(N-Me-Ile), N-메틸페닐알라닌(N-Me-Phe), N-메틸티로신(N-Me-Tyr), N-메틸트립토판(N-Me-Trp), N-메틸페닐글리신(N-Me-Phg), N-메틸시클로헥실글리신(N-Me-Chg), N-메틸시클로헥실알라닌(N-Me-Cha), N-메틸tert-로이신(N-Me-Tle), N-메틸-2-티에닐알라닌(N-Me-Thi)등을 들 수 있고, N-Me-Val, N-Me-Leu, N-Me-Ile, N-Me-Phe, N-Me-Phg, N-Me-Cha 가 바람직하고, N-Me-Val, N-Me-Phg 가 더욱 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 2 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 더욱 바람직하고, 에틸기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기의 알케닐기로는 탄소수 4 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기의 알키닐기로는 탄소수 4 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 의 치환기로는 예를 들어 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 트리메틸암모늄기, 수산기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 아미노카르보닐아미노기, 피리딜티오기, 메틸티오기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 3-이미다졸릴기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 아미노기, 메틸아미노기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 시클로헥실기가 바람직하고, 아미노기, 페닐기가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있는 탄소수 2 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 1-아미노-2-페닐에틸기, 1-메틸아미노-2-페닐에틸기, 1-아미노-2-(3-인돌린)에틸기, 1-아미노-2-(4-히드록시)페닐에틸기, 1-아미노-2-(3-티에닐)에틸기, 1-아미노-2-(2-푸릴)에틸기, 1-아미노-2-시클로헥실에틸기, 2-페닐프로필기가 바람직하고, 1-아미노-2-페닐에틸기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는, 상기 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는, 상기 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기의 복소환으로는, 예를 들어 O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 또는 6 원환을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는, 벤젠환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 1-벤조시클로부틸기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 방향환으로는, 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 치환기로는, 수산기, 메톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기, tert-부틸옥시기. 아미노기, 페녹시기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 방향환은 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 12 의 포화 또는 불포화의 복소환의 치환기로는, O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 ∼ 10 원의 단환 또는 축합환을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로이소퀴놀린, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 퀴놀린, 인돌, 벤조이미다졸, 벤조푸란 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 12 의 포화 또는 불포화의 복소환의 치환기로는, 수산기, 메톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기, tert-부틸옥시기. 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 복소환은 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 12 의 포화 또는 불포화의 복소환으로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가질 수 있는 상기 복소환을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 2 의 직쇄 형상의 알킬기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기의 알케닐기로는, 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기의 알키닐기로는, 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 의 치환기로는 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 아미노카르보닐아미노기, 피리딜티오기, 메틸티오기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 3-이미다졸릴기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 아미노기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 시클로헥실기가 바람직하고, 페닐기가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는, 상기 치환기를 가지고 있는 메틸기가 바람직하고, 그 중에서도 벤질기, 3-인돌릴메틸기, P-히드록시벤질기, 2-티에닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기가 바람직하고, 벤질기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기의 복소환으로는, 예를 들어 O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 또는 6 원환을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 말한다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기로는 벤젠환 또는 상기 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기를 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 방향환으로는, 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 치환기로는, 아미노기, 수산기, 메톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기, tert-부틸옥시기. 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 방향환은 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -N(R9)R10의 R9및 R10은 이상과 같은 정의를 가지나, -N(R9)R10으로는 벤질아미노기, 벤질메틸아미노기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 2 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기의 알케닐기로는, 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기의 알키닐기로는, 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 의 치환기로는 예를 들어 아미노기, 수산기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 아미노카르보닐아미노기, 피리딜티오기, 메틸티오기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 3-이미다졸릴기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 아미노기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 시클로헥실기가 바람직하고, 페닐기가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 상기 치환기를 가지고 있는 메틸기가 바람직하고, 그 중에서도 벤질기, 3-인돌릴메틸기, P-히드록시벤질기, 2-티에닐메틸기, 2-푸릴메틸기, 시클로헥실메틸기가 바람직하고, 벤질기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는 탄소수 3 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기의 복소환으로는, 예를 들어 O, N 또는 S 에서 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 함유하는 지방족 또는 방향족의 5 또는 6 원환을 들 수 있고, 구체적으로는 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸 등을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기를 말한다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기로는, 벤젠환 또는 상기 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기를 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 방향환으로는, 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환의 치환기로는, 수산기, 메톡시기, 페녹시기, 벤질옥시기, tert-부틸옥시기. 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 방향환은 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환으로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가질 수 있는 벤젠환, 나프탈렌환을 들 수 있다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6에 있어서의, -OR11의 R11은 이상에서와 같은 정의를 가지나, -OR8로는 벤질옥시기가 바람직하다.
R1에 있어서의, R6-CO- 의 R6은 이상에서와 같은 정의를 가지나, R6으로는 1-아미노-2-페닐에틸기, 1-메틸아미노-2-페닐에틸기, 1-아미노-2-(3-인돌린)에틸기. 1-아미노-2-(4-히드록시)페닐에틸기. 1-아미노-2-(3-티에닐)에틸기. 1-아미노-2-(2-푸릴)에틸기. 1-아미노-2-시클로헥실에틸기. 2-페닐프로필기, 1-벤조시클로부틸기, 벤질아미노기, 벤질옥시기가 바람직하고, 1-아미노-2-페닐에틸기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는, 탄소수 3 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 프로필기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기의 알케닐기로는, 탄소수 4 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 5 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 더욱 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기의 알키닐기로는, 탄소수 3 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하고, 탄소수 5 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 더욱 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 의 치환기로는 예를 들어 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 수산기, 카르복실기, 아미노카르보닐기, 아미노카르보닐아미노기, 피리딜티오기, 메틸티오기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 3-이미다졸릴기, 시클로헥실기 등을 들 수 있고, 아미노기, 페닐기, 3-인돌릴기, 4-히드록시페닐기, 2-티에닐기, 2-푸릴기, 시클로헥실기가 바람직하고, 아미노기, 페닐기가 더욱 바람직하다. 또한, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있는 탄소수 3 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 2-아미노-3-페닐프로필기, 2-메틸-3-(3-인돌릴)프로필기, 2-아미노-3-(4-히드록시)페닐프로필기, 2-아미노-3-(4-티에닐)프로필기, 2-아미노-3-(4-푸릴)프로필기, 2-아미노-3-시클로헥실기, 3-페닐부틸기가 바람직하고, 2-아미노-3-(4-페닐프로필기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는, 상기 치환기를 가질 수 있는 탄소수 4 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는, 상기 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R1은, 이상에서와 같은 정의를 가지고 있으나, R1으로는, 페닐알라닐기, N-Me-페닐알라닐기, β-(3-인돌릴)알라닐기, 티로실기, β-(2-티에닐)알라닐기, β-(2-푸릴)알라닐기, β-시클로헥실알라닐기, 3-페닐부티릴기, 1-벤조시클로부틸카르보닐기, 벤질아미노카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기가 바람직하고, 페닐알라닐기가 특히 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기. 이소프로필기를 나타내고, 메틸기, 에틸기가 바람직하며 메틸기가 더욱 바람직하다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기의 치환기로는, 페닐기, 수산기, 아미노기, 카르복실기 등을 들 수 있다. 또한, 상기 알킬기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기의 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R1에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
R2는 이상과 같은 정의를 가지고 있으나, R2로는 수소원자, 메틸기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 치환기로는, 예를 들어 할로겐, 아미노기, 수산기, 알콕시기 등을 들 수 있고, 할로겐이 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 또는 그 이상의 도일한 상기 치환기를 가지고 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 플루오로메틸기, 클로로메틸기가 더욱 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -N(R12)R13의 R12및 R13에 있어서의, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 2 의 직쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -N(R12)R13의 R12및 R13에 있어서의, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -N(R12)R13의 R12및 R13에 있어서의, R12및 R13으로는, 동일하거나 상이하여, 수소원자 또는 메틸기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -N(R12)R13의 R12및 R13은 이상과 같은 정의에 가지나, -N(R9)R10으로는 아미노기, 메틸아미노기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -OR14의 R14에 있어서의, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 2 의 직쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -OR14의 R14에 있어서의, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기. 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 말하는데, 시클로프로필기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7의 R7에 있어서의, -OR14의 R14는 이상에서와 같은 정의를 가지나, -OR14로는, 수산기, 메톡시기가 바람직하다.
R3에 있어서의, -CO-R7이상에서와 같은 정의를 가지나, -CO-R7로는 아미드기, N-메틸아미드기가 바람직하다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는, 탄소수 2 ∼ 3 의 직쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는, 탄소수 2 ∼ 3 의 직쇄 형상의 알키닐기가 바람직하다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 의 치환기로는 아미노기, 알킬아미노기, 수산기, 알콕시기, 카르복실기, 할로겐 등을 들 수 있고, 아미노기가 특히 바람직하다. 또한, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 1 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 상기 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 메틸기, 아미노메틸기가 바람직하다.
R3은, 이상과 같은 정의를 가지고 있으나, R3으로는 아미드기, N-메틸아미드기, 메틸기, 아미노메틸기가 바람직하고, 아미드기, 메틸기가 특히 바람직하다.
R4에 있어서의, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄 형상의 알킬기가 더욱 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
R4에 있어서의, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는, 탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 형상의 분지쇄 형상의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄 형상의 알케닐기가 더욱 바람직하다.
R4에 있어서의, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기로는, 탄소수 3 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기가 바람직하고, 탄소수 3 ∼ 5 의 분지쇄 형상의 알키닐기가 더욱 바람직하다.
R3에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
R4에 있어서의, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기로는, 탄소수 2 ∼ 3 의 직쇄 형상의 알케닐기가 바람직하다.
R4에 있어서의, 화학식 (2)에 있어서의 R15로는 메틸기가 바람직하다.
R4에 있어서의, 화학식 (2)에 있어서의 R16및 R17이 하나로 되어 형성되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는, 탄소수 3 ∼ 5 의 시클로알킬기가 바람직하다.
R4에 있어서의, 화학식 (2)에 있어서의 R16및 R17이 하나로 되어 형성되는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알케닐기로는, 탄소수 4 ∼ 6 의 시클로알케닐기가 바람직하다.
R4에 있어서의, 이소프로필기, tert-부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기가 바람직하고, tert-부틸기가 특히 바람직하다.
R5에 있어서의, -OR12의 R12에 있어서의, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로는 메틸기, 에틸기가 바람직하고, 메틸기가 더욱 바람직하다.
R5로는, 수산기, 메톡시기가 바람직하고, 수산기가 특히 바람직하다.
화학식 (1)
[화학식 1]
(식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기와 동일한 의미를 가진다)로 표시되는 화합물로는, Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-메톡시)-NH2, Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2, Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(α-메틸히드로신나밀)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(α-메틸히드로신나밀)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-OH, N-(3페닐부티릴)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(벤질아미노카르보닐)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(벤질옥시카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(벤질아미노카르보닐)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(S)-3-페닐부티릴-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-((R)-3-페닐부티릴)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, L-α(3-메틸-2-부테닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드, Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-[N-메틸-N-(N-Me-페닐알라닐)아미노]부탄아미드가 바람직하고, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2, Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-(벤질아미노카르보닐)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(S)-3-페닐부티릴-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드, Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-[N-메틸-N-(N-Me-페닐알라닐)아미노]부탄아미드가 더욱 바람직하다.
염을 형성하는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 및 아세트산, 옥살루르산, 말레인산, 푸마르산, 구연산, 타르타르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 광학이성체가 존재하는데, 각각의 광학이성체, 및 이들 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 얻을 수도 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
화학식 (1)
[화학식 1]
(식중, A, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기와 동일한 의미를 표시한다) 로 나타내어지는 화합물은 디펩티드 또는 트리펩티드를 함유하는 아미노산 유도체이고, 그 제조는 고상법, 액상법의 어느 것으로도 행할 수 있다. 고상법으로 제조할 때에는 자동 유기합성장치를 사용할 수 있는데, 매뉴얼 조작으로 할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 구성하는 아미노산은 거의 시판되고 있어 용이하게 구입할 수 있으나, 시판되지 않은 경우에는 일반적으로 잘 알려진 방법, 예를 들어 Strecker 법, Bucherer 법, 아세토아미드마론산 에스테르법, 또는 아미노기 보호 글리신에스테르화하는 방법 등으로 제조할 수 있다.
p-히드록시-m-치환 페닐알라닌에스테르는, 예를 들어 시판되거나 또는 티로신을 에스테르화함으로써 티로신에스테르(Tyr-OR14(식중, R14는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)에서, 통상의 유기화학적 방법, 예를 들어 플로톤산, 루이스산 등의 산촉매의 존재하에서의 프리델크래프트 반응에 의하여 m 위에 치환기 R4(여기에서, R4는 상기 정의 중, 알킬기, 알케닐기, 또는 알키닐기의 경우를 나타낸다. 이하에서, 이 단락에 있어서 동일하다)를 도입하여 제조할 수 있다. 또한, 치환기 R4의 도입은 이 단락에 한정되지 않고, 제조상 가능한 어떠한 단락에서도 행할 수 있다.
p-히드록시-m-치환 페닐알라닌에스테르의 α-아미노기를, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 보호된 후, O-알킬화를 행함으로써 -OR8의 R8이 알킬기의 것을 얻을 수 있다. R5가 수소원자 및 알콕시기의 것에 관해서는 계속하여 Nα-알킬화를 행하고, R2가 알킬기의 것을 얻을 수 있다. R5의 수산기를, 예를 들어 벤질기 등, 이후의 단락에서 제거하기 쉬운 것으로 보호한 후, N-알킬화를 행하고, 탈보호를 행함으로써 R2가 알킬기로 R5가 수산기의 것을 얻을 수 있다.
R3에 관해서는, 아미노기 등이 적절히 보호된 치환 페닐알라닌에스테르의 에스테르를 이용하여, 여러 가지로 변환시킴으로써 소망하는 구조의 것을 얻을 수 있다.
예를 들어, R3이 아미드인 경우에는, α-아미노기 보호 치환 페닐알라닌에스테르를 직접 아민 HN(R12)R13과 반응시킴으로써, 또는 카르복실산으로 변환한 후에 상법에 따라서 아민 HN(R12)R13와 축합시킴으로써, α-아미노기 보호 치환 페닐알라닌아미드로 변환시킬 수 있다.
예를 들어, R3이 치환알킬기인 경우에는, α-아미노기 보호 치환 페닐알라닌에스테르의 에스테르를 환원시켜 얻어지는 알데히드 또는 알코올에서, 할로겐 치환 알킬기, 히드록시알킬기, 아미노알킬기, 메틸기 등으로 변환시킬 수 있다.
Nα-치환 아미노산은, 거의가 시판되고 있어 용이하게 구입할 수 있는데, 시판되지 않는 경우에는 일반적으로 잘 알려진 방법, 예를 들어 α-브로모카르복실산 유니트와 일급 아민을 반응시키는 방법(J. Med. Chem., 37, 2678(1994)), 또는 아미노기 보호 아미노산 또는 그 에스테를 염기 및 알킬화제로 처리함으로써, N-알킬화하는 방법, 등에 의하여 제조할 수 있다.
아미노산의 Nα-아미노기, β-Ala, γ-Abu 의 아미노기 보호는 플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc)기, tert-부톡시카르보닐(Boc)기, 벤질옥시카르보닐(Z)기, 등으로 행하는 것이 효율적이다. 고상 합성에 있어서 바람직한 아미노기의 보호기로는, 예를 들어 Fmoc 기를 들 수 있다. 측쇄 관능기의 보호는 예를 들어 Asp, Glu, Aad 잔기의 카르복실산의 보호인 경우에는 tert-부틸에스테르(OtBu)로서, Ser, Thr, Tyr 잔기의 수산기의 보호인 경우에는 트리페닐메틸(Trt)기이고, His 잔기의 이미다졸기, Dab, Orn, Lys 잔기의 측쇄 아미노기 또는 트립토판잔기의 인돌릴기의 보호인 경우에는 Boc 기로 행한다. 또한, 아미노산 잔기의 보호는 상기 이외의 보호기를 사용할 수도 있다.
카르복실기의 활성화법으로는, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(Boc)를 사용하는 방법, O-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용하는 방법, 디이소프로필카르보디이미드(DIC)를 사용하는 방법, N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드(WSCI)를 사용하는 방법, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용하는 방법, 디페닐포스포릴아지드(DPPA)를 사용하는 방법, 각각 이들 시약과 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT)또는 N-히드록시숙신이미드(HONSu)를 조합하여 사용하는 방법, 이소부틸클로로포르메이트 등을 사용하는 혼합산 무수물법, 또는 아미노산으로서 α-카르복실기가 p-니트로페닐에스테르(OPfp), 아미노산으로서 α-카르복실기가 p-니트로페닐에스테르(ONp), 아미노산으로서 α-카르복실기가 N-히드록시숙신이미드에스테르(OSu)를 사용하는 방법, 각각 이것들과 HOBT 를 조합하여 사용하는 방법, 등이 있다. 또한, 필요에 따라서 트리에틸아민(TEA), 디이소프포필에틸아민(DIEA), N-메틸모르포린(NMM), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)등의 염기를 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다.
R1이 N(R9)R10-CO- 인 화합물(R9및 R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)은, 아미노산(A)의 아미노기와 N,N'-카르보닐디이미다졸, 포스겐, 트리포스겐, 클로로탄산 p-니트로페닐 등의 시약과 혼합하여 교반한 후, HN(R9)R10을 첨가하는 방법, 또는 디펩티드 유니트와 R9(R10)N=C=O, 또는 R9(R10)NC(=O)Cl 을 반응시키는 방법, 등에 의하여 제조할 수 있다.
R1이 R11O-CO- 인 화합물은, 치환 페닐알라닌아미드와 N-(CO2R11)-아미노산을 커플링시키는 방법, 또는 아미노산(A)의 아미노기를 ClCO2R11과 반응시키는 방법, 등에 의하여 제조할 수 있다.
R1이 알킬기, 알케닐기, 알키닐기인 화합물은, 필요에 따라서 치환 관능기가 보호된 상당하는 알킬할라이드 또는 알데히드를 사용하여, 아미노산(A)의 아미노기를 상법에 따라서 알킬화하고, 필요에 따라서 탈보호함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 구체적인 제조방법을 응용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 출원이 주장하는 우선권의 기초가 되는 특허출원인 일본 공개특허공보 평9-255879 호, 일본 공개특허공보 평10-186802 호의 명세서에 기재된 내용은 모두 인용에 의하여 본 명세서 중에 들어 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조에 대하여 실시예를 토대로 하여, 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 이 때, 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 이하의 실시예에 있어서 아미노산 잔기 및 Nα-아미노산 잔기는 특별히 표시하지 않는 한, L 체를 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물의 유용성을 설명하기 위하여, 본 발명의 화합물의 대표적 화합물인 모티린 리셉터 안타고니스트 작용에 관한 약리시험결과를 시험예에 나타낸다. 표 A-1 ∼ A-7 및 표 B-1 ∼ 11 에 실시예 화합물의 화학구조식 또는 화학명을 나타낸다.
또한, 이하의 실시예에 있어서의 HPLC 에 의한 유지시간(RT: min.) 의 측정은 이하의 a 법 ∼ e 법의 어느 한 방법을 사용하였다.
a 법: HLPC 는 히타찌 L-6300, 칼럼은 Waters μBONDASPHERE 5 μC18 300 Å(300 옹스트롬, 3.9 ×150 ㎜)을 사용하였다. 용출액은 A 액: 0.1 % 트리플루오로아세트산(TFA)증류수, B 액: 0.1 % TFA 아세토니트릴(MeCN)로 직선 구배, B DOR, B 액: 0 ∼ 70 %, 35 분간, 유속 1 ㎖/min 으로 행하고, 280 ㎚(UV)으로 검출하였다.
b 법: a 법에 따라서, 직선 구배 B 법: 0 ∼ 60 %, 30 분간, 유속 1 ㎖/min 으로 행하였다.
c 법: a 법에 따라서, 직선 구배 B 법: 20 ∼ 60 %, 40 분간, 유속 1 ㎖/min 으로 행하였다.
d 법: a 법에 따라서, 칼럼은 Waters μBONDASPHERE 5 μC18 100 Å(100 옹스트롬, 3.9 ×150 ㎜)을 사용하였다.
e 법: a 법에 따라서, HPLC 에 시마츠 LC-10AD 를 사용하였다.
또한, 필요에 따라서, 조생성물의 정제를 이하의 HPLC 를 사용하여 행하였다. HPLC: Waters 600E 또는 Gilson 306, 칼럼: YMC-Pack ODS(120 옹스트롬, 250 ×20 ㎜ I. D.). 용출액은 A 액: 0.1 % TFA 증류수, B 액 : 0.1 % TFA MeCN 으로 직선 구배. 유속 10 ㎖/min 으로 행하고, 280 ㎚(UV)으로 검출하였다.
질량 스펙트럼(MS)은, EI-MS 시마츠 GCMS-QP 1000 또는 GCMS-QP 5050 A 를 사용하여 FAB-MS 는 JASCO 70-250 SEQ 를 사용하여 각각 측정하였다.
NMR 은 이하의 f 법 또는 g 법에 의하여 측정하였다.
f 법: Burucher DX-500(500 ㎒)을 사용하여 측정.
g 법: JEOL JNM-EX0270(270 ㎒)을 사용하여 측정
고상으로 사용하는 수지는, 시판품 예를 들어 NovaBiochem 사에서 제조한 Rick, Amide Resin, Bachem 사에서 제조한 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxymethyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin, 또는 와타나베 화학사에서 제조한 Wang Resin 을 사용하는 것이 편리하여 이하의 실시예에서 적절히 사용하였다.
고상합성에 있어서의 커플링 방법으로는, 이하의 제 1 법 ∼ 제 5 법이 편리하여, 이하의 실시예에서 적절히 사용하였다.
제 1 법: 수지에 대하여 1.5 ∼ 2 당량의 산성분(예를 들어, 아미노산, Nα-치환 아미노산, 카르복실산), 3 당량의 BOP, 3 당량의 HOBT, 수지 0.1 mmol 에 대하여 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 및 6 당량의 NMM 을 사용하여 1.5 ∼ 2 시간 동안 진탕하는 방법.
제 2 법: 수지에 대하여 1.5 ∼ 2 당량의 산성분, 3 당량의 HATU, 수지 0.1 mmol 에 대하여 3 ㎖ 의 DMF, 및 6 당량의 NMM 을 사용하여 1.5 ∼ 2 시간 동안 진탕하는 방법.
제 3 법: 수지에 대하여 1.5 ∼ 2 당량의 산성분, 3 당량의 HOBT, 수지 0.1 mmol 에 대하여 3 ㎖ 의 DMF, 및 3.2 당량의 DIC 를 사용하여 2 시간 동안 진탕하는 방법.
제 4 법: 수지에 대하여 5 당량의 산성분, 0.1 당량의 DMAP, 수지 0.1 mmol 에 대하여 3 ㎖ 의 DMF, 및 5 당량의 DIC 를 사용하여 4 시간 동안 진탕하는 방법.
제 5 법: 수지에 대하여 2 당량의 산성분의 활성 에스테르(예를 들어, Pfp 에스테르), 3 당량의 HOBP, 수지 0.1 mmol 에 대하여 3 ㎖ 의 DMF 를 사용하여 2 시간 동안 진탕하는 방법.
Nα-치환 아미노산 잔기의 구축에 대해서는, 아래에 나타내는 제 6 법 등을 편리하여 아래의 실시예에 있어서 적절하게 사용하였다.
제 6 법: 10 당량의 치환 또는 무치환 브로모아세트산, 수지 0.1 mmol 에 대하여 3 ㎖ 의 DMF, 및 13 당량의 DIC 를 사용하여 30 분 동안 진탕하고, 여과시킨 후, 동일 조건에서 다시 아실화시킨 후, DMF 로 반복하여 세정하고, 여기에 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시킨 60 당량의 아민을 첨가하고, 2 시간 동안 진탕하는 방법.
고상합성에 있어서의 구체적인 조작의 일례는 아래와 같다. 반응용기에 고상으로서 사용하는 수지, 예를 들어 Rink Amide Resin 을 넣고, 여기에 적당한 용매, 예를 들어 DMF 를 첨가하여 팽윤시키고, 이어서 여기에 20 % 피레리딘/DMF 를 첨가하여 진탕하고, 다시 DMF 로 반복하여 세정한다. 여기에 산성분을 제 1 법에 따라서 커플링시킨다. 이 조작을 제 1 법 ∼ 제 6 법의 커플링 방법을 사용하여 결합시키는 산성분의 수만큼 반복한다. 얻어진 수지의 탈보호 및 분해의 순번은 적절하게 바꾸어 넣고, 또는 동시에 행할 수 있다. 분해 공정은 95 % TFA 수용액 중에, 실온에서 30 ∼ 45 분 동안 진탕하여 완료한다. 분해 공정의 종료후, 수지를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하여 농축, 건조시킴으로써 페닐알라닌 유도체를 얻는다.
고상합성에 있어서의 아미노산의 탈보호는, 구체적으로는 이하의 방법으로 행할 수 있다. Fmoc 기는, 수지 0.025 ∼ 0.1 mmol 을 이용한 경우에는 수지 0.1 mmol 에 대하여 20 피페리딘/DMF 5 ㎖ 를 첨가하여 5 분 동안 진탕하고, 여과 후 새로이 5 ㎖ 를 첨가하여 20 ∼ 30 분 동안 진탕한 후, 여과, DMF 세정을 반복함으로써 제거할 수 있고, 또한 수지 0.2 mmol 을 사용하는 경우에는 20 % 피페리딘/DMF 7 ㎖ 를 첨가하여 5 분 동안 여과시킨 후, 새로이 7 ㎖ 를 첨가하여 30 ∼ 45 분 동안 진탕시킨 후, 여과하고, DMF 로 반복하여 세정함으로써 제거할 수 있다. Boc 기, tBu 기, Trt 기는 분해 공정에서 분해와 동시에 제거할 수 있다.
실시예 1
Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Tyr-OMeㆍHCl 25.0 g (0.108 mol)의 아세트산 tert-부틸 500 ㎖ 용액에, 70 % HClO418 ㎖ (0.204 mol)를 첨가하고 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 400 ㎖ 에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3수용액 800 ㎖ 에 주입하고 교반하였다. 유기층을 취하여 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사에 에테르 500 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, Tyr(3-tBu)-OMe 10.8 g (40 %)을 얻었다.
(2) Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 2.0 g (8.0 mmol)의 메탄올 40 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 1 N 수산화나트륨 수용액 8.8 ㎖ (8.8 mmol)를 적하하고, 2 시간 동안 교반한 후에 실온에서 다시 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하여 농축하고, 빙냉하에서 1 N 염산을 첨가하여 pH 를 9 로 한 반응액에, Fmoc-OSu 3.0 g (8.8 mmol)의 1,4-디옥산 40 ㎖ 의 용액과 포화탄산수소나트륨 수용액을, 반응액의 pH 8 ∼ 9 를 유지하면서 번갈아 적하한 후, 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응액은 염산산성으로 한 후 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하여 농축시켰다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1, 및 아세트산을 첨가한 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, 다시 용출에 사용한 아세트산을 제거하기 위하여 분획을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하여 농축하고, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 2.3 g (수율: 61 %)을 얻었다.
(3) Phe-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
반응용기에 Rink Amide Resin(0.45 mmol/g)222 ㎎ (0.1 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Boc-Phe-OH 를 제 2 법에 따라서 커플링하였다. 반응종료후, 여과하여 DMF 로 세정하고, 다시 염화메틸렌(DCM)으로 세정하고, 95 % TFA 수용액 3 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 TFA 수용액 2 ㎖ 에 용해하고 HPLC 로 정제하였다. 분획마다 모아서 농축한 후 동결건조시키고, 표제화합물인 TFA 염 23.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 2
Phe-Tic-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 1 의 Fmoc-Hyp-OH 대신에 Fmoc-Tic-OH 를 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 34.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 3
Phe-Thz-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 1 의 Fmoc-Hyp-OH 대신에 Fmoc-Thz-OH 를 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 20.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 4
Phe-2-Abz-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 1 의 Fmoc-Hyp-OH 대신에 Fmoc-2-ABz-OH 를 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 6.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 5
Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 1 의 Fmoc-Hyp-OH 대신에 Fmoc-Phg-OH 를 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Phg-OH, Boc-Phe-OH 의 커플링은 제 1 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 6.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 6
Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) D-Hyp-OH 262 ㎎ (2.0 mmol)을 포화탄산수소나트륨 수용액 5 ㎖ 에 교반용해하고, 빙냉하에서 Fmoc-OSu 742 ㎎ (2.2 mmol), 1,4-디옥산 10 ㎖ 의 혼합액을 적하한 후, 반응온도를 실온까지 되돌리고 3 일 동안 교반하였다. 이 동안에 반응액의 pH 가 8 ∼ 9 로 유지되도록 적절히 포화탄산수소나트륨 수용액을 추가하였다. 반응액은 빙냉하에서 염산산성으로 한 후에 아세트산에틸로 추출조작하였다. 아세트산에틸층은 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압하여 농축하였다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름, 및 아세트산을 첨가한 클로로포름:메탄올=10:1)로 분리정제하여, 다시 용출에 사용된 아세트산을 제거하기 위하여 한번 분획을 감압하여 농축하고, 다시 아세트산에틸로 용해시킨 후에 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하여 농축하고, 무색분말 660 ㎎ (93 %)을 얻었다.
(2) Phe-D-Hyp-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
반응용기에 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Phe-OH 를 제 2 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, DCM 으로 세정하고, 95 % TFA 수용액 3 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 DMF 2 ㎖ 에 용해하여 HPLC 로 정제하였다. 분획마다 모아 농축한 후 동결건조시키고, 표제화합물인 TFA 염 21.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 7
Phe-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 6(2) 의 Fmoc-D-Hyp-OH 대신에 Fmoc-Pro-OHㆍAcOEt 를 사용하여 실시예 6(2)와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 27.0 ㎎ 을 얻었다.
실시예 8
Phe-D-Pro-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 6(2)의 Fmoc-D-Hyp-OH 대신에 Fmoc-D-Pro-OHㆍAcOEt 를 사용하여 실시예 6(2)와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 33.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 9
Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-메톡시)-NH2
(1) Z-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 1.1 g 의 H2O 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 NaHCO30.7 g (6.57 mmol), Z-Cl 0.92 ㎖ (657 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2)에 사용하고, Z-Tyr(3-tBu)-OMe 1.44 g (85 %)을 얻었다.
(2) Z-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 0.4 g 의 아세톤 3 ㎖ 용액에, 실온하에서 K2CO30.22 g (1.56 mmol), 요오드화메틸 0.65 ㎖ (10.4 mmol)를 첨가하고, 5 시간 동안 가열환류하였다. 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2)에 사용하고, Z-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 0.10 g (24 %)을 얻었다.
(3) Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 의 합성
Z-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 0.17 g 의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 실온하에서 10 % 팔라듐탄소 0.02 g 을 첨가하고, 수소분위기하에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸)에 사용하고, Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 88 ㎎ (77 %)을 얻었다.
(4) Fmoc-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 의 합성
Phe(3-tBu-4-메톡시)-OMe 87 ㎎ (0.33 mmol)의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 1 N 수산화나트륨 수용액 0.4 ㎖ (0.4 mmol)를 적하하고, 1 시간 동안 교반한 후에 실온에서 다시 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하여 농축하고, 빙냉하에서 1 N 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 9 로 한 반응액에, Fmoc-OSu 122 ㎎ (0.36 mmol)의 1,4-디옥산 2 ㎖ 용액을 적하한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액은 염산산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 아세트산에틸층은 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하여 농축하였다. 얻어진 조생성물은 프레파라티브 박상 크로마토그래피 (전개용매 CHCl3및 CHCl3:메탄올=4:1)로 정제하고, Fmoc-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OH 125 ㎎ (80 %)을 얻었다.
(5) Phe-Phg-Phe(3-tBu-4-메톡시)-NH2의 합성
실시예 5 의 Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 대신에 Fmoc-Phe(3-tBu-4-메톡시)-OH 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 18.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 10
Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-Phe-OH 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g) 213 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 20.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 11
Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-Val-OH 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g) 213 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 28.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 12
Phe-Phg-Tyr-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 대신에 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 21.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 13
Phe-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 6(2)의 Fmoc-D-Hyp-OH 대신에 Fmoc-Ala-OHㆍH2O 를 사용하여 실시예 6(2)와 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Ala-OHㆍH2O, Fmoc-Phe-OH 의 커플링은 제 1 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 27.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 14
Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 13 의 Fmoc-Ala-OHㆍH2O 대신에 Fmoc-Leu-OH 를 사용하여 실시예 13 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 31.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 15
Val-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 6(2)의 Fmoc-Phe-OH 대신에 Fmoc-Val-OH 를, Fmoc-D-Hyp 대신에 Fmoc-Phg-OH 를 사용하여 실시예 6(2)와 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Phg-OH 의 커플링은 제 1 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 18.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 16
Leu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 6(2)의 Fmoc-Phe-OH 대신에 Fmoc-Leu-OH 를, Fmoc-D-Hyp 대신에 Fmoc-Phg-OH 를 사용하여 실시예 6(2)와 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Phg-OH 의 커플링은 제 1 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 19.3 ㎎ 을 얻었다.
실시예 17
Phe-Gly-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-Gly-OPfp 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Gly-OPfp 의 커플링은 제 5 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 20.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 18
18A: Phe-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
18B: Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, α-브로모페닐아세트산, 40 % 메틸아민 수용액을 사용하여 제 6 법에 따라서 커플링하고, Nα-치환 아미노산 잔기를 구축하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, Boc-Phe-OH 를 제 2 법에 따라서 커플링하였다. 반응종료후, 여과하고 DMF 로 세정하고 DCM 으로 세정하고, 95 % TFA 수용액 3 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 DMF 2 ㎖ 에 용해하여 HPLC 로 정제하였다. 분획마다 모아 농축한 후 동결건조시키고, 표제화합물인 TFA 염 21.9 ㎎ (18A), 및 12.9 ㎎ (18B)을 각각 얻었다.
실시예 19
N-벤질-N-(A-피리딜티오아세틸))-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)213 ㎎ (0.1 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, α-브로모페닐아세트산, 벤질아민을 사용하여 제 6 법에 따라서 커플링하고, Nα-치환 아미노산 잔기를 구축하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, DMF 1.5 ㎖, NMM 1.5 ㎖, 4-피리딜티오아세트산 34 ㎎ (0.2 mmol)의 혼합액, HATU 114 ㎎ (0.3 mmol)을 첨가하여 2 시간 동안 진탕하고 커플링하였다. 반응종료후, 여과하고 DMF 로 세정하고 DCM 으로 세정하고, 메탄올로 세정하여 수지를 건조시켰다. 95 % TFA 수용액 3 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 DMF 2 ㎖ 에 용해하여 HPLC 로 정제하였다. 분획마다 모아 농축한 후 동결건조시키고, 표제화합물인 TFA 염 19.8 ㎎ (18A)을 부분 입체 이성질체 혼합물로 얻었다.
실시예 20
Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-OH
실시예 5 의 수지로서 Rink Amide Resin(0.73 mmol/g)274 ㎎ (0.2 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 4 법에 따라서 커플링하였다), 표제화합물인 TFA 염 31.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 21
Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 를, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)107 ㎎ (0.05 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하고(단, 분해 처리후의 반응액은 감압하여 농축한 후에 강도를 메탄올 3 ㎖ 에 용해한 후, 다시 감압하여 농축하였다), 표제화합물인 TFA 염 15.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 22
Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Hph-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 19.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 23
Phe-Thi-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Thi-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 21.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 24
Phe-β-Ala-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-β-Ala-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 29.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 25
Phe-γ-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-γ-Abu-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 34.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 26
Phe-Aib-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-β-Aib-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 27.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 27
Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Ile-OPfp 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고(Fmoc-Ile-OPfp 의 커플링은 제 5 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 18.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 28
Phe-Chg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH 를 사용하여, 실시예 21 과 동일하게 조작하였다. 그리고 조생성물을 DMOS 에 용해하여 HPLC 로 정제하고, 분획은 모아서 농축한 후에 동결건조하고, 표제화합물인 TFA 염 10.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 29
Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH 를 사용하여, 실시예 21 과 동일하게 조작하였다. 그리고 조생성물을 DMOS 에 용해하여 HPLC 로 정제하고, 분획은 모아서 농축한 후에 동결건조하고, 표제화합물인 TFA 염 10.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 30
Phe-Tle-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Tle-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 23.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 31
Phe-Asp-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Asp(OtBu)-OH 를, 나머지 용제에는 메탄올 대신에 MeCN 을 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 30.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 32
Phe-Glu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 를, 나머지 용제에는 메탄올 대신에 MeCN 을 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 28.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 33
Phe-Aad-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Aad(OtBu)-OH 를, 나머지 용제에는 메탄올 대신에 MeCN 을 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 31.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 34
Phe-Asn-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Asn-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 21.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 35
Phe-Gln-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Gln-OPfp 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고(단, Fmoc-Gln-OPfp 의 커플링은 제 5 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 TFA 염 27.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 36
Phe-Cit-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Cit-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 25.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 37
Phe-Dab-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Dab(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 29.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 38
Phe-Orn-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Orn(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 33.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 39
Phe-Lys-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Lys(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 29.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 40
Phe-Ser-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Ser(tBu)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 25.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 41
Phe-Hse-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Hse(Trt)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하였다. 분해 칵테일 농축후, 디에틸에테르로 재침전시켜 표제화합물인 TFA 염 7.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 42
Phe-Thr-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Thr(tBu)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 24.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 43
Phe-Abu-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Abu-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 19.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 44
Phe-Nva-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Nva-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 19.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 45
Phe-Met-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Met-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 24.3 ㎎ 을 얻었다.
실시예 46
Phe-His-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-His(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 26.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 47
Phe-Trp-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Trp(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 14.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 48
Phe-Tiq-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 21 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Tiq-OH 를 사용하여 실시예 21 과 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 23.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 49
N-(4-피리딜티오아세틸)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxy methyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin(0.55 mmol/g)91 ㎎ (0.05 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Phg-OH 를 제 3 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, DMF 1.5 ㎖, NMM 0.5 ㎖, 4-피리딜티오아세트산 17 ㎎ (0.1 mmol)의 혼합액, HOBT 23 ㎎ (0.15 mmol)및 DIS 25(0.1 mmol)㎖ 를 첨가하여 2 시간 동안 진탕하고 커플링하였다. 반응종료후, 여과하고 DMF 로 세정하고 DCM 으로 세정하고, 메탄올로 세정하고 이어서 수지를 건조시켰다. 95 % TFA 수용액 2 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 메탄올 3 ㎖ 에 용해한 후, 다시 감압하고 농축하여 표제화합물인 TFA 염 27.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 50
N-(1-벤조시클로부탄카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 49 의 4-피리딜티오아세트산 대신에 1-벤조시클로부탄카르복실산을 사용하여 실시예 49 과 동일하게 조작하고(단, 1-벤조시클로부탄카르복실산의 커플링은 제 3 법에 따라서 행하였다), 표제화합물인 23.8 ㎎ 을 부분 입체 이성질체 혼합물로서 얻었다.
실시예 51
N-(2-인돌카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 50 의 1-벤조시클로부탄카르복실산 대신에 2-인돌카르복실산을 사용하여 실시예 50 과 동일하게 조작하고(단, 1-벤조시클로부탄카르복실산의 커플링은 제 3 법에 따라서 행하였다), 표제화합물 8.0 ㎎을 얻었다.
실시예 52
Tyr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxy methyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin(0.55 mmol/g)91 ㎎ (0.05 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Phg-OH 를 제 3 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리하였다. 반응종료후, DCM 으로 세정하고, 메탄올로 세정하고, 이어서 수지를 건조시켰다. 95 % TFA 수용액 2 ㎖ 로 분해하였다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 메탄올 3 ㎖ 에 용해한 후, 다시 감압하고 농축하여 표제화합물인 TFA 염 26.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 53
Phg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 52 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Phg-OH 를 사용하여 실시예 52 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 23.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 54
Thi-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 52 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Thi-OH 를 사용하여 실시예 52 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 27.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 55
Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 52 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-Trp(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 52 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 20.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 56
His-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 52 의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 대신에 Fmoc-His(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 52 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 14.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 57
N-((±)-3-페닐부티릴)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 50 의 1-벤조시클로부탄카르복실산 대신에(±)-3-페닐부틸산을, 수지로서 Rink Amide Resin(0.47 mmol/g)107 ㎎ (0.05 mmol)을 사용하여 실시예 50 과 동일하게 조작하였다. 단, Fmoc-Phg-OH 는 제 1 법에 따라서 3-페닐부틸산은 제 2 법에 따라서 커플링하였다. 표제화합물 18.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 58
N-(2-비페닐카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 57 의 3-페닐부틸산 대신에 2-비페닐카르복실산을 사용하여 실시예 57 과 동일하게 조작하고, 표제화합물 15.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 59
β-Ala-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxy methyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin(0.55 mmol/g)91 ㎎ (0.025 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를 제 1 법에 따라서 커플링하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-Phg-OH 를 제 3 법에 따라서 커플링하였다. DMF 로 세정하고, DCM 으로 세정하고, 메탄올로 세정하고, 이어서 수지를 건조시켰다.
건조시킨 수지는 ACT-496 MOS(Advanced Chemtech 사 제조)의 반응용기로 옮겼다. 수지는 DMF 로 팽윤시킨 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하였다. 이어서, Fmoc-β-Ala-OH, HOBT, DMF 의 혼합액 0.5 mmol (Fmoc-β-Ala-OH 0.050 mmol, HOBT 0.075 mmol), DIC/DMF 0.25 ㎖ (DIC 0.080 mmol)를 첨가하여 2 시간 동안 진탕하였다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리하였다. 반응종료후, DCM 으로 세정하고, 95 % TFA 수용액 1 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 진탕하였다. 여과액은 합쳐서 감압하고 농축한 후, 잔사에 메탄올 3 ㎖ 를 첨가하여 용해하고, 다시 농축하여 표제화합물인 TFA 염 13.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 60
Aib-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Aib-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 15.3 ㎎ 을 얻었다.
실시예 61
Ile-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Ile-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 15.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 62
Chg-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Chg-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 12.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 63
Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Cha-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 16.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 64
Tle-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Tle-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 14.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 65
Asp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하였다. 단, Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp 를 커플링할 때, DIC/DMF 0.25 ㎖ 는 첨가하지 않았다. 표제화합물인 TFA 염 18.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 66
Aad-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Aad(OtBu)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 163.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 67
Asn-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Asn-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 17.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 68
Gln-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 65 의 Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp 대신에 Fmoc-Gln-OPfp 를 사용하여 실시예 65 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 69
Cit-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Cit-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.3 ㎎ 을 얻었다.
실시예 70
Dab-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Dab(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.3 ㎎ 을 얻었다.
실시예 71
Lys-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Lys(Boc)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 16.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 72
Ser-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Ser(tBu)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 73
Hse-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Hse(Trt)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 24.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 74
Thr-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Thr(tBu)-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.5 ㎎ 을 얻었다.
실시예 75
Abu-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Abu-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 13.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 76
Nva-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Nva-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 13.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 77
Met-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Met-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 11.6 ㎎ 을 얻었다.
실시예 78
Pro-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Pro-OHㆍAcOEt 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 14.8 ㎎ 을 얻었다.
실시예 79
Hyp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Hyp-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 11.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 80
Tic-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Tic-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 16.1 ㎎ 을 얻었다.
실시예 81
Tiq-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Tiq-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 14.7 ㎎ 을 얻었다.
실시예 82
2-Abz-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-2-Abz-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 15.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 83
Hph-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 Fmoc-Hph-OH 를 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 16.0 ㎎ 을 얻었다.
실시예 84
N-(α-메틸히드로신나모일)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 59 의 Fmoc-β-Ala-OH 대신에 α-메틸히드로계피산을 사용하여 실시예 59 와 동일하게 조작하고(단, 분해 전의 탈 Fmoc 처리는 필요 없으므로 행하지 않았다), 표제화합물 15.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 85
N-(α-메틸신나모일)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 84 의 α-메틸히드로계피산 대신에 α-메틸계피산을 사용하여 실시예 84 와 동일하게 조작하고, 표제화합물 16.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 86
N-(3-퀴놀린카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 84 의 α-메틸히드로계피산 대신에 3-퀴놀린카르복실산을 사용하여 실시예 84 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 16.9 ㎎ 을 얻었다.
실시예 87
N-(3-푸란아크릴로일)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 84 의 α-메틸히드로계피산 대신에 3-푸란아크릴산을 사용하여 실시예 84 와 동일하게 조작하고, 표제화합물인 TFA 염 8.2 ㎎ 을 얻었다.
실시예 88
Phe-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 5 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-D-Phg-OH를, 수지로서 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxymethyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin (0.55 mmol/g)182 ㎎ (0.1 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일하게 조작하였다. 단, Fmoc-D-Phg-OH, Boc-Phe-OH 의 커플링은 제 3 법에 따라서 행하였다. 표제화합물인 TFA 염 15.4 ㎎ 을 얻었다.
실시예 89
Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Z-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 15.3 g (39.8 mmol)을 1,4-디옥산 100 mmol의 용액으로 하고, 2 N 수산화나트륨 수용액 100 mmol 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 반 동안 교반하였다. 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 DMF 100 ㎖ 의 용액으로 하고, -15 ℃ 에서 NMM 4.77 ㎖ (43.4 mmol)및 클로로탄산에틸 4.15 ㎖ (43.4 mmol)를 첨가하였다. 반응액에 암모니아가스를 거품내면서 1 시간 반 동안 교반하고, 실온에서 방치한 후에 반응액을 아세트산에틸로 희석시켜 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올=100:1)에 사용하고, Z-Tyr(3-tBu)-NH21O.9 g (74 %)을 얻었다.
(2) Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 9.89 g (26.7 mmol)의 메탄올 350 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐탄소 3.5 g 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올=20:1)에 사용하고, Tyr(3-tBu)-NH25.11 g (81 %)을 얻었다.
(3) Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-OH 400 ㎎ (1.52 mmol), Tyr(3-tBu)-NH2300 ㎎ (1.27 mmol), 및 HOBT 230 ㎎ (1.52 mmol)의 DMF 7 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.24 ㎖ (1.52 mmol)을 적하하고, 실온에서 15 시간 반 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=100:3:1)에 사용하고, Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2810 ㎎ 을 얻었다.
(4) Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2810 ㎎, 및 10 % 팔라듐탄소 300 ㎎ 의 메탄올 50 ㎖ 용액을 수소기류하에서 13 시간 반 동안 교반하였다. 반응액을 여과하여 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2470 ㎎ (1.35 mmol), Boc-Phe-OH 390 ㎎ (1.48 mmol), 및 HOBT 230 ㎎ (1.48 mmol)의 DMF 12 ㎖의 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.23 ㎖ (1.48 mmol)를 적하하고, 실온에서 13 시간 반 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=100:3:1)로 정제하고, Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2380 ㎎ (47 %)을 얻었다.
(5) Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2380 ㎎ (0.638 mmol)의 TFA 15 ㎖ 를 실온에서 1 시간 반 동안 교반하였다. 감압하에서 반응액을 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=100:10:1)에 사용하고, Phe-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2240 ㎎ (76 %)을 얻었다.
실시예 90
N-(α-메틸히드로신나모일)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Phg-OH 3.28 g (11.0 mmol), Tyr(3-tBu)-NH22.16 g (9.17 mmol), 및 HOBT 1.40 g (9.17 mmol)의 DMF 60 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 1.42 ㎖ (9.17 mmol)를 적하하고, 빙냉하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=100:5:1)에 사용하고, Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH24.03 g (85 %)을 얻었다.
(2) N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH24.03 g, 및 10 % 팔라듐탄소 2.0 g 의 메탄올 200 ㎖ 용액을 수소분위기하에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=100:5:1)에 사용하고, N-Me-Phg-Tyr(3-t-Bu)-NH21.48 g (50 %)및 N-Me-D-Phg-Tyr(3-t-Bu)-NH2920 g (31 %)을 얻었다.
(3) N-(α-메틸히드로신나모일)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
α-메틸히드로계피산 141 ㎎ 의 염화티오닐 10 ㎖ 용액에, DMF 0.01 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해한 후, N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2300 ㎎ (0.78 mmol), NaHCO3260 ㎎ (3.13 mmol)의 H2O 6 ㎖ 용액에 첨가하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=4:1)에 사용하고, N-(α-메틸히드로신나모일)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2210 ㎎ (51 %)을 얻었다.
실시예 91
Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 1.05 g (2.73 mmol)의 DMF 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 수소화나트륨(60 %, in oil)120 ㎎ (3.00 mmol)및 벤질브로미드 0.357 ㎖ (3.00 mmol)를 첨가하여 4 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:5)에 사용하고, Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 688 g (53 %)을 얻었다.
(2) Z-N-Me-Phe(3-tBu-벤질옥시)-OMe 의 합성
Z-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 680 ㎎ (143 mmol)의 DMF 8 ㎖ 용액에 빙냉하에서 수소화나트륨(60 % in oil)74.4 ㎎ (1.86 mmol)및 요오드화메틸 0.134 ㎖ (2.15 mmol)를 첨가하여 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:5)에 사용하고, Z-N-Me-Phe(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 659 g (94 %)을 얻었다.
(3) N-Me-Tyr(3-tBu-4-벤질옥시)-OMe 655 ㎎ (1.34 mmol)의 1,4-디옥산 8 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 2 N 수산화나트륨 수용액 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 만들고 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 DMF 5 ㎖ 의 용액으로 하고, -15 ℃ 에서 NMM 0.183 ㎖ (1.66 mmol)및 클로로탄산에틸 0.159 ㎖ (1.66 mmol)를 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 반응액에 암모늄가스를 거품내면서 더욱 30 분 동안 교반하고, 실온에서 방치한 후에 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 메탄올 7 ㎖ 의 용액으로 하고, 20 % 수산화팔라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2314 ㎎ (94 %)을 얻었다.
(4) Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2120 ㎎ (0.480 mmol), Boc-Val-OH 156 ㎎ (0.718 mmol)및 HOBT 110 ㎎ (0.718 mmol)의 DMF 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.111 ㎖ (0.718 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2147 ㎎ (68 %)을 얻었다.
(5) Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2146 ㎎ (0.325 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 TFA 염의 DMF 2 ㎖에, 빙냉하에서 TFA 0.1 ㎖, Z-Phe-ONp 219 ㎎ (0.348 mmol)및 DMAP 93.5 ㎎ (0.765 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2189 ㎎ (92 %)을 얻었다.
(6) Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2183 ㎎ (0.290 mmol)의 메탄올 3 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=10:1)에 사용하고, Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2108 ㎎ (75 %)을 얻었다.
실시예 92
Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe
(1) Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 10.6 g (42.0 mmol)의 메탄올 80 ㎖ 용액에, 40 % 메틸아민/메탄올 용액 80 ㎖ 와 시안화나트륨 0.41 g 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해한 후, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름: 메탄올: 암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, Tyr(3-tBu)-NHMe 73.3 g (70 %)을 얻었다.
(2) Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Boc-Phg-OH 150 ㎎ (0.597 mmol), Tyr(3-tBu)-NHMe 136 ㎎ (0.542 mmol), HOBT 110 ㎎ (0.813 mmol)및 DMAP 99 ㎎ (0.813 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCI 156 ㎎ (0.813 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 3 ㎖ 용액으로하고, TFA 2 ㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 염화메틸렌에 용해하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 TFA 염 TFA 염 0.44 g, Boc-Phe-OH 158 ㎎ (0.597 mmol), HOBT 110 ㎎ (0.813 mmol)및 DMAP 165 ㎎ (1.36 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCl 156 ㎎ (0.813 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 나머지의 염화메틸렌 4 ㎖ 용액에, TFA 4 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 158 ㎎ (4 공정 55 %)을 얻었다.
실시예 93
Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe
(1) Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Apc-OH 206 ㎎ (0.877 mmol), Tyr(3-tBu)-NHMe 219 ㎎ (0.876 mmol), HOBT 178 ㎎ (1.32 mmol)및 DMAP 214 ㎎ (1.75 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCl 252 ㎎ (1.31 mmol)을 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:n-헥산=1:1)에 사용하고, Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 205 ㎎ (50 %)을 얻었다.
(2) Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 201 ㎎ (0.430 mmol)의 메탄올 3 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 을 넣고, 수소분위기하에서, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 DMF 3 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서 Boc-Phe-OH 228 ㎎ (0.859 mmol), BOP 380 ㎎ (0.859 mmol)및 NMM 0.472 ㎖ (4.30 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 헥산:아세트산에틸=1:1)에 사용하고, Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 108 ㎎ (43 %)을 얻었다.
(3) Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Boc-Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 103 ㎎ (0.178 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, TFA 1 ㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:0:0.1)에 사용하고, Phe-Apc-Tyr(3-tBu)-NHMe 68.4 ㎎ (80 %)을 얻었다.
실시예 94
Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe
(1) Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Ahc-OH 400 ㎎ (1.44 mmol), Tyr(3-tBu)-NHMe 360 ㎎ (1.44 mmol), HOBT 389 ㎎ (2.88 mmol)및 DMAP 351 ㎎ (2.88 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCl 552 ㎎ (2.88 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2)에 사용하고, Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 203 ㎎ (28 %)을 얻었다.
(2) Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 192 ㎎ (0.377 mmol)의 메탄올 2 ㎖-1,4-디옥산 1 ㎖ 의 혼합용액에 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 DMF 2 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서 Z-Phe-ONp 190 ㎎ (0.452 mmol), DMAP 69.1 ㎎ (0.566 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 217 ㎎ (88 %)을 얻었다.
(3) Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 192 ㎎ (0.320 mmol)의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1)에 사용하고, Phe-Ahc-Tyr(3-tBu)-NHMe 136 ㎎ (81 %)을 얻었다.
실시예 95
N-아세틸-transHyp(O-벤질)-Tyr(3-tBu)-NHMe
(1) Bpc-transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Boc-transHyp(O-benzyl)-OH 300 ㎎ (0.933 mmol), Tyr(3-tBu)-OMe 281 ㎎ (1.12 mmol), HOBT 189 ㎎ (1.40 mmol)및 DMAP 171 ㎎ (1.40 mmol)의 DMF 7 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCl 268 ㎎ (1.40 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, Boc-transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-OMe 505 ㎎ (97 %)을 얻었다.
(2) transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Boc-transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-OMe 500 ㎎ (0.901 mmol)의 메탄올 5 ㎖ 용액에, 40 % 메틸아민/메탄올 용액 5 ㎖ 와 시안화나트륨 10 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해한 후, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 5 ㎖ 용액으로 하고, TFA 아세트산 3 ㎖ 을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-NHMe 380 ㎎ (93 %)을 얻었다.
(3) N-아세틸-transHyp(O-벤질)-Tyr(3-tBu)-NHMe
transHyp(O-benzyl)-Tyr(3-tBu)-NHMe 104 ㎎ (0.229 mmol)의 염화메틸렌 1 ㎖ 1 ㎖ 용액에, 피리딘 1 ㎖ 와 염화아세틸 0.024 ㎖ (0.344 mmol)를 첨가하고, 40 분 동안 교반하였다. 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, N-아세틸-transHyp(O-벤질)-Tyr(3-tBu)-NHMe 94 ㎎ (81 %)을 얻었다.
실시예 96
Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2
(1) N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-t-부틸페닐알라닌의 합성
칼륨 t-부톡시드 1.78 g (15.8 mmol)의 THF 30 ㎖ 용액에, 질소분위기하, -78 ℃ 에서 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리신에틸에스테르(Angew. Chem. Internat. Edit., 14, 426(1975))3.28 g (15.8 mmol)및 3-t-부틸벤질브로미드(Eur. J. Med. Chem., 23.477(1988))2.36 g (10.5 mmol)의 THF 10 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 물 10 ㎖ 를 첨가한 후, 2 N 수산화나트륨 수용액 5 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 다시 1 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 반응액에 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸)에 사용하고, N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-t-부틸페닐알라닌 577 ㎎ (16 %)을 얻었다.
(2) Phe-(3-tBu)-NH2의 합성
N-[비스(메틸티오)메틸렌]-3-t-부틸페닐알라닌 492 ㎎ (1.51 mmol)의 DMF 용액 5 ㎖ 에, -15 ℃ 에서 NMM 0.183 ㎖ (1.66 mmol)및 클로로탄산에틸 0.159 ㎖ (1.66 mmol)를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 암모니아가스를 거품내면서 다시 30 분 동안 교반하고, 실온에서 방치한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 1,4-디옥산 3 ㎖ 에 녹이고, 2 N 염산 1 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 포화 NaHOC3물로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1)에 사용하고, Phe(3-tBu)-NH2210 ㎎ (63 %)을 얻었다.
(3) Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2의 합성
Phe(3-tBu)-NH2205 ㎎ (0.932 mmol), Boc-Cha-OH 351 ㎎ (1.21 mmol), HOBT 164 ㎎ (1.21 mmol)및 DMAP 148 ㎎ (1.21 mmol)의 DMF 4 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 WSCIㆍHCI 232 ㎎ (1.21 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용액을 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2326 ㎎ (74 %)을 얻었다.
(4) Z-Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2의 합성
Boc-Cha-Phe(3-tBu)-NH2322 ㎎ (0.681 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, TFA 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 Cha-Phe(3-tBu)-NH2의 TFA 염의 DMF 2 ㎖ 에, 빙냉하에서 TEA 0.1 ㎖, Z-Phe-ONp 343 ㎎ (0.817 mmol)및 DMAF 125 ㎎ (1.02 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1)에 사용하고, Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2192 ㎎ (43 %)을 얻었다.
(5) Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH2188 ㎎ (0.287 mmol)의 메탄올 3 ㎖ 용액에 10 % 팔라듐탄소 100 ㎖ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1)에 사용하고, Phe-Cha-Phe(3-tBu)-NH269.0 ㎎ (46 %)을 얻었다.
실시예 97
N-(벤질디아미노카르보닐)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
벤질아민 27 ㎎ 의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 트리포스겐 74 ㎎ (0.25 mmol), DIEA 0.04 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해한 후, N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2100 ㎎ (0.26 mmol), NaHCO384 ㎎ (0.99 mmol)의 H2O 2 ㎖ 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 염화에틸렌으로 희석하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1)에 사용하고, N-(벤질아미노카르보닐)-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH270 ㎎ (54 %)을 얻었다.
실시예 98
N-(벤질옥시카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe
(1) Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Z-Phg-OSu 640 ㎎ 의 DMF 10 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, Tyr(3-tBu)-OMe 463 ㎎ (1.84 mmol)및 DMAF 408 ㎎ (3.34 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정, 물로 세정, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe 905 ㎎ (quant.)을 얻었다.
(2) N-(벤질옥시카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 의 합성
Z-Phg-Tyr(3-tBu)-OMe 900 ㎎ (1.73 mmol)의 메탄올 10 ㎖ 용액에, 40 % 메틸아민/메탄올 용액 10 ㎖ 와 시안화나트륨 10 ㎎ 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 염화메틸렌에 용해한 후, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, N-(벤질옥시카르보닐)-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe 737 ㎎ (82 %)을 얻었다.
실시예 99
N-(벤질옥시카르보닐)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Tyr(3-tBu)-NH21.70 g (7.20 mmol), Z-N-Me-Val-OH 2.10 g (7.92 mmol), HOBT 1.07 g (7.92 mmol)및 DMAP 970 ㎎ (7.94 mmol)의 DMF 20 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, WSCIㆍHCl 1.52 g (7.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정, 물로 세정, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, N-(벤질옥시카르보닐)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH23.30 g (95 %)을 얻었다.
실시예 100
N-((R)-3-페닐부티릴)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
반응용기에 Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(carboxy methyloxy)-benzhydrylamine linked to Aminomethyl Resin(0.55 mmol/g)182 ㎎ (0.1 mmol)을 넣고, DMF 로 수지를 팽윤시킨 후 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하고, 이어서 Fmoc-Tyr(3-tBu)-OH 를(제 1 법)에 따라서 커플링한다. 여과하고 DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 탈 Fmoc 처리하고, 이어서 Fmoc-Phg-OH 를(제 3 법)에 따라서 커플링한다. 여과하고, DMF 로 세정한 후, 피페리딘으로 다시 탈 Fmoc 처리한다. 이어서,(R)-3-페닐부틸산을(제 3 법)에 따라서 커플링한다. 반응종료후, 여과하고, DMF 로 세정하고, DCM 으로 세정한 수지를 건조한다. 95 % TFA 수용액 2 ㎖ 로 분해한다. 반응액은 감압하여 농축한 후, 잔사를 메탄올 3 ㎖ 에 분해한다. 반응액은 감압에 의하여 농축한 후, 잔사를 1 ㎖ 에 용해하고, HPLC 로 정제한다. 분획마다 모아서 농축한 후, 동결건조히고, 표제화합물 15.6 ㎎ 을 얻는다.
실시예 101
N-((S)-3-페닐부티릴)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 100 의 (R)-3-페닐부틸산 대신에 (S)-3-페닐부틸산을 사용하여 실시예 100 과 동일하게 조작하고, 표제화합물 13.3 ㎎ 을 얻는다.
실시예 102
N-((R)-3-페닐부티릴)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 100 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-D-Phg-OH 를 사용하여 실시예 100 과 동일하게 조작하고, 표제화합물 7.2 ㎎ 을 얻는다.
실시예 103
N-((S)-3-페닐부티릴)-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 101 의 Fmoc-Phg-OH 대신에 Fmoc-D-Phg-OH 를 사용하여 실시예 101 과 동일하게 조작하고, 표제화합물 16.1 ㎎ 을 얻는다.
실시예 104
L-α-(3-메틸-2-부테닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
실시예 89 에서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2228 ㎖ (0.653 mmol), Boc-L-α-(3-메틸-2-부테닐)글리시딘(Bioorg. Med. Chem.Lett., 2,387(1992))340 ㎖ (1.40 mmol), 및 HOBT 189 ㎎ (1.40 mmol)의 DMF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.22 ㎖ (1.40 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1 일 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=50:1:0.1)에 사용하고, Boc-L-α-(3-메틸-2-부테닐)글리실-N-Me-Val- Tyr(3-tBu)-NH20.17 g (45 %)을 얻었다.
이어서, Boc-L-α-(3-메틸-2-부테닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH20.17 g 의 메틸렌 2 ㎖ 용액에, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 대하여, L-α-(3-메틸-2-부테닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2131 ㎎ (93 %)을 얻었다.
실시예 105
α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-DL-α-(4-펜티닐)글리신의 합성
칼슘 t-부톡시드 0.45 g (4.00 mmol)의 THF 6 ㎖ 용액에, 질소분위기하, -78 ℃ 에서 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리신에틸에스테르 690 ㎎ (3.33 mmol)의 THF 2 ㎖ 를 첨가했다. 15 분 동안 교반한 후, 5-요오드-1-펜틴(J. Chem. Soc. Perkin Trans Ⅰ, 2909(1990))777 ㎎ (4.00 mmol)의 THF 2 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 디옥산 2 ㎖-물 4 ㎖ 의 용액으로 하고, 10 % 염산-메탄올 4 ㎖ 를 첨가하여 실올에서 밤새 교반하였다. 그후, 2 N NaOH 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 수층에 디옥산 5 ㎖ 으로 2탄산 디tert부틸 1.5 g 을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 2 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 조 Boc-DL-α-(4-펜티닐)글리신 0.46 g 을 얻었다.
(2) Boc-α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
조 Boc-DL-α-(4-펜티닐)글리신 0.34 g (1.41 mmol), 실시예 89 에 따라서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2200 ㎎ (0.572 mmol), 및 HOBT 150 ㎎ (1.14 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.18 ㎖ (1.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=50:1:0.1)에 사용하고, Boc-α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2를, 저극성 화합물로서 202 ㎎ (61 %)를, 고극성 화합물로서 65 ㎎ (20 %)를 얻었다.
(3) α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2의 합성
상기의 저극성 화합물 195 ㎎ 및 고극성 화합물 60 ㎎ 각각을 염화메틸렌 2 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, α-(4-펜티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2를, 저극성 화합물에서는 101 ㎎ (63 %)을, 고극성 화합물에서는 17 ㎎ (34 %)을 얻었다.
저극성 화합물
고극성 화합물
실시예 106
α-(4-부티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Boc-DL-α-(2-부티닐)글리신에틸에스테르의 합성
칼륨 t-부톡시드 0.40 g (3.55 mmol)의 THF 6 mmol 용액에, 질소분위기하에서 -78 ℃ 에서 [비스(메틸티오)메틸렌]글리신에틸에스테르 610 ㎎ (2.96 mmol)의 THF 2 ㎖ 를 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 1-요오드-2-부틴(Chem. Lett., 621(1981))640 ㎎ (3.55 mmol)의 THF 2 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기용매를 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 디옥산 2 ㎖-물 4 ㎖ 의 용액으로 하고, 10 % 염산-메탄올 4 ㎖ 를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 2 N NaOH 수용액을 첨가하여 중화시키고, 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류제거하였다.
얻어진 나머지의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액에, 2탄산 디tert부틸 0.65 g 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:6)에 사용하고, Boc-DL-α-(2-부티닐)글리신에틸에스테르 575 ㎎ (76 %)을 얻었다.
(2) Boc-α-(2-부티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2의 합성
Boc-DL-α-(2-부티닐)글리신에틸에스테르570 ㎎ (2.33 mmol)의 메탄올 6 ㎖-물 2 ㎖ 용액에, 수산화나트륨 1 수화물 140 ㎎ (3.35 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 2 N 염산으로 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, Boc-DL-α-(2-부티닐)글리신 0.50 g (정량적)을 얻었다.
Boc-DL-α-(2-부티닐)글리신 123 ㎎ (0.541 mmol), 실시예 89 에 따라서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2378 ㎎ (1.08 mmol), 및 HOBT 146 ㎎ (1.08 mmol)의 DMF 4 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.13 ㎖ (0.811 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=50:1:0.1)에 사용하고, Boc-α-(2-부티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2를, 저극성 화합물로서 138 ㎎ 을, 고극성 화합물로서 59 ㎎ 을 얻었다.
(3) α-(2-부티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2의 합성
상기의 저극성 화합물 138 ㎎ 및 고극성 화합물 59 ㎎ 을 각각 염화메틸렌 2 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하였다. 감압하에 유기층을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, α-(2-부티닐)글리실-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2를 저극성 화합물에서는 80 g, 고극성 화합물에서는 47 ㎎ 얻었다.
저극성 화합물
고극성 화합물
실시예 107
N-((S)-3-페닐부티릴)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2
(S)-3-페닐-n-부티르 0.11 ㎖ (0.736 mmol), 실시예 89 에 따라서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2234 ㎎ (0.670 mmol), 및 HOBT 99 ㎎ (0.736 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.11 ㎖ (0.736 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 25 시간 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=50:1:0.1)에 사용하고, N-((S)-3-페닐부티릴)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2259 ㎎ (78 %)을 얻었다.
실시예 108
N-((R)-3-페닐부티릴)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2
(R)-3-페닐-n-부티르 0.085 ㎖ (0.558 mmol), 실시예 89 에 따라서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2150 ㎎ (0.429 mmol), 및 HOBT 75 ㎎ (0.558 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.087 ㎖ (0.558 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 25 시간 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=50:1:0.1)에 사용하고, N-((R)-3-페닐부티릴)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2186 ㎎ (87 %)을 얻었다.
실시예 109
N-(β-아미노히드로신나모일)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2
β-아미노히드로계피산 0.67 g (4.05 mmol), 탄산나트륨 0.45 g (4.26 mmol), 2 N NaOH 2.5 ㎖, 물 8 ㎖, 및 디옥산 8 ㎖ 의 혼합물에, 빙냉하에서 2탄산 디tert부틸 0.93 g (4.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 짙은 염을 첨가하여 산성으로 하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하고, N-Boc-β-아미노히드로계피산 1.14 g 을 얻었다.
N-Boc-β-아미노히드로계피산 0.27 g (1.03 mmol), 실시예 89 에 따라서 얻어진 N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH20.24 g (0.687 mmol), 및 HOBT 0.23 ㎎ (1.72 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.27 ㎖ (1.72 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 일 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=60:1:0.1)에 사용하고, N-(N-Boc-β-아미노히드로신나모일-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2291 ㎎ (71 %)을 얻었다.
N-(N-Boc-β-아미노히드로신나모일)-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2285 ㎎ 을 염화메틸렌 2 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, N-(β-아미노히드로신나모일-N-Me-Val-Tyr(3--tBu)-NH2197 ㎎ (83 %)을 얻었다.
실시예 110
N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
Phg-Tyr(3--tBu)-NH2120 ㎖ (0.325 mmol)및 Z-페닐아라니날(J.Org.Chem., 57, 28(1992))112 ㎎ (0.396 mmol)의 MeCN 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, 아세트산 0.1 ㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 41.5 ㎎ (0.661 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸을 추출하고, 물로 세정하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=20:1)에 사용하고, N-(2-벤족시카르보닐아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3--tBu)-NH2187 ㎎ (89 %)을 얻었다.
N-(2-벤족시카르보닐아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3--tBu)-NH240.0 ㎎ (0.0664 mmol)의 메탄올 1 ㎖ 용액에, 10 % 의 팔라듐탄소 15.0 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH229.0 ㎎ (92 %)을 얻었다.
실시예 111
N-(2-아미노-3-페닐프로필)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2
N-(2-벤족시카르보닐아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH260.0 ㎎ (0.0943 mmol)의 MeCN 1 mmol 용액에, 빙냉하에서, 35 % 포름알데히드액, 0.081 ㎖ (0.94 mmol), 아세트산 0.1 ㎖, 수소화시아노붕소나트륨 18.7 ㎎ (0.283 mmol)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올 1 ㎖ 용액으로 하고, 팔라듐탄소 15.0 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-N-Me-Phg-Tyr(3-tBu)-NH229.7 ㎎ (61 %)을 얻었다.
실시예 112
N-(페닐피루비노일)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
페닐피루빈산 179 ㎎ (1.09 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, 염화메틸렌 0.079 ㎖ (1.1 mmol)를 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌 2 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서 N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2190 ㎎ (0.544 mmol)및 트리에틸아민 0.152 ㎖ (1.09 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=20:1:0.1)에 사용하고, N-(페닐피루비노일)-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH250.7 ㎎ (19 %)을 얻었다.
실시예 113
N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Boc-N-페닐-Gly 108 ㎎ (0.430 mmol)의 THF 1 ㎖ 용액에, -15 ℃에서, N-메틸모르포린 0.048 ㎖ (0.44 mmol), 클로로탄산이소부틸 0.056 ㎖ (0.43 mmol), N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2100 ㎎ (0.287 mmol)의 DMF 1 ㎖ 용액 및 트리에틸아민 0.060 ㎖ (0.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, Boc-N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2139 ㎎ (83 %)을 얻었다.
Boc-N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2130 ㎎ (0.223 mmol)의 염화메틸렌 1 ㎖ 용액에, TFA 1 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH269.7 ㎎ (65 %)을 얻었다.
실시예 114
N-Me-N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Z-N-페닐-Gly 184 ㎎ 184 ㎎ (0.646 mmol)의 THF 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, NMM 0.071 ㎖ (0.65 mmol), 클로로탄산이소부틸 0.084 ㎖ (0.65 mmol), 클로로탄산이소부틸 0.084 ㎖ (0.65 mmol), N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2150 ㎎ (0.430 mmol)의 DMF 2 ㎖ 용액 및 트리에틸아민 0.090 ㎖ (0.65 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, Z-N-(페닐)-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2186 ㎎ (70 %)을 얻었다.
Z-N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH2180 ㎎ (0.292 mmol)의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 35 % 포름알데히드 0.50 ㎖ (5.83 mmol)을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 다시 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 적출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=2:1)에 사용하고, N-Me-N-페닐-Gly-N-Me-Val-Tyr(3-tBu)-NH232.2 ㎎ (22 %)을 얻었다.
실시예 115
N-(3-페닐부틸)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Val-Tyr(3-tBu)-NH2330 ㎎ (0.980 mmol)및 3-페닐부틸알데히드 146 ㎎ (0.986 mmol)의 MeCN 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, 아세트산에틸 0.1 및 수소화시아노붕소나트륨 124 ㎎ (1.97 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=10:1)에 사용하고, N-(3-페닐부틸)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2236 ㎎ (51 %)을 얻었다.
실시예 116
N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2
Val-Tyr(3-tBu)-NH2106 ㎎ (0.316 mmol) 및 Z-페닐아라니날 90.0 ㎎ (0.318 mmol)의 THF 2 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, 황산마그네슘 300 ㎎ 및 수소화시아노붕소나트륨 40.0 ㎎ (0.637 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=20:1)에 사용하고, N-[2-(벤족시카르보닐아미노)-3-페닐프로필]-Val-Tyr(3-tBu)-NH295.7 ㎎ (50 %)을 얻었다.
N-[2-(벤족시카르보닐아미노)-3-페닐프로필]-Val-Tyr(3-tBu)-NH294.1 ㎎ (0.156 mmol)의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 팔라듐탄소 50.0 ㎎ 을 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, N-(2-아미노-3-페닐프로필-Val-Tyr(3-tBu)-NH247.0 ㎎ (64 %)을 얻었다.
실시예 117
2-[(2-아미노-3-페닐프로필)아미노]-N-[2-아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]-3-메틸부탄아미드
(1) N-[2-(벤족시카르보닐아미노)-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-2-(tert 부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미드의 합성
Tyr(3-tBu)-OMe 2.00 g (7.97 mmol)의 1.4-디옥산 15 ㎖, 물 15 ㎖ 의 혼합용액에, 탄산나트륨 929 ㎎ (8.76 mmol)및 2탄산 디tert부틸 1.91 g (8.75 mmol)을 첨가하여 2 시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서, 포화 NH4Cl 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, [1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]-2-히드록시에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르 2.26 g (88 %)을 얻었다.
[1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸)-2-히드록시에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르 2.26 g (7.00 mmol)의 THF 25 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 트리페닐포스핀 3.67(14.0 mmol), 프탈이미드 2.06 g (14.0 mmol)및 이소프로필아조디카르복시레이트 2.76 ㎖ (14.0 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2)에 사용하고, [1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르를 함유하는 혼합물을 얻었다.
이 [1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸)-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르를 함유하는 혼합물의 메탄올 15 ㎖ 용액에 히드로진 1 수화물 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, [2-아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르 1.55 g (69 %)을 얻었다.
[2-아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르 1.53 g (4.75 mmol)의 염화메틸렌 20 ㎖ 용액에, 트리에틸아민 0.725 ㎖ (5.23 mmol)및 클로로포름탄산벤질 0.746 ㎖ (5.23 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수를 첨가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, [2-(벤족시카르보닐아미노)-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]카르바미드산 tert부틸에스테르 1.78 g (82 %)을 얻었다.
[2-(벤족시카르보닐아미노)-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]카르바미드산 tert-부틸에스테르 402 ㎎ (0.882 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에 TFA 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 얻어진 잔사를 DMF 3 ㎖ 에 용해하고, 빙냉하에서 Boc-Val 287 ㎎ (1.32 mmol), HOBT 179 ㎎ (1.32 mmol), DMAP 162 ㎎ (1.33 mmol)및 WSCIㆍHCl 254 ㎎ (1.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, [2-(벤족시카르보닐아미노)-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-2-(tert부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미드 363 ㎖ (74 %)을 얻었다.
(2) 2-[(2-아미노-3-페닐프로필)아미노]-N-[2-아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-3-메틸부탄아미드의 합성
N-[2-(벤족시카르보닐아미노)-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-2-(tert부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미드 436 ㎎ (0.786 mmol)의 염화메틸렌 2 ㎖ 용액에, TFA 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류제거하고, 빙냉하에서 잔사에 포화 NaHCO3수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 MeCN 3 ㎖ 용액으로 하고, 빙냉하에서, Z-페닐아라니날 245 ㎎ (0.833 mmol), 아세트산 0.1 ㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 98.8 ㎎ (1.57 mmol)을 첨가하여 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 클로로포름을 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후에. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:1)에 사용하고, N-[2-벤족시카르보닐아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-2-[[2-(벤족시카르보닐아미노)-3-페닐프로필]아미노]-3-메틸부탄아미드 282 ㎖ (50 %)을 얻었다.
N-[2-벤족시카르보닐아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-2-[[2-(벤족시카르보닐아미노)-3-페닐프로필아미노]-3-메틸부탄아미드 132 ㎎ (0.183 mmol)의 메탄올 2 ㎖ 용액에, 10 % 팔라듐탄소 80 ㎎ 를 첨가하고, 수소분위기하에서, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 여과 후, 감압하에서 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=10:1:0.1)에 사용하고, 2-[(2-아미노-3-페닐프로필)아미노]-N-[2-아미노-1-[(3-tert부틸-4-히드록시페닐)메틸]에틸]-3-메틸부탄아미드 24.2 ㎎ (29 %)을 얻었다.
실시예 118
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드
(1) Z-N,O-디벤질-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Z-Tyr(3-tBu)-OMe 3.0 g (7.78 mmol)의 DMF 20 ㎖ 용액에, 빙냉하에서, 수소화나트륨 0.68 g (17.1 mmol)을 첨가하여 15 분 동안 교반한 후, 벤질브로미드 2.3 ㎖ (19.5 mmol)를 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응액에 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:5)에 사용하고, Z-N,O-디벤질-Tyr(3-tBu)-OMe 4.14 g (94 %)을 얻었다.
(2) N-벤질-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)에틸아민의 합성
Z-N,O-디벤질-Tyr(3-tBu)-OMe 4.14 g (7.32 mmol)의 에탄올 36 ㎖-THF 6 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 2 M 수소화붕소리튬-THF 용액 11.0 ㎖ (22.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매로 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 50 ㎖ 의 용액으로 하고, 빙냉하에서 트리에틸렌아민 2.0 ㎖ (14.4 ㎖ ), 이어서 메탄술포닐크로미드 0.72 ㎖ (9.36 mmol)를 첨가하여 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 THF 10 ㎖ (28.0 mmol)를 첨가하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:5)에 사용하고, N-벤질-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)에틸아민 2.35 g (61 %)을 얻었다.
(3) 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아민의 합성
N-벤질-2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-1-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)에틸아민 2.35 g (4.50 mmol)및 20 % 수산화팔라듐-탄소촉매 0.50 g (4.50 mmol)의 메탄올 30 ㎖ 현탁액을 수소분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아민 0.90 g (96 %)을 얻었다.
(4) N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드의 합성
2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸아민)-1-메틸에틸아민 0.31 g (1.50 mmol), Z-N-Me-Val-OH 0.40 g (1.50 mmol), 및 HOBT 0.30 g (2.25 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.35 ㎖ (2.25 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=125:1)에 사용하고, 2-[N-벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸부탄아미드 0.55 g (81 %)을 얻었다.
2-[N-벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸부탄아미드 0.54 g (1.19 mmol)및 20 % 수산화팔라듐-탄소촉매 0.10 g 의 메탄올 8 ㎖ 현탁액을, 수소분위기하에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 0.36 g (95 %)을 얻었다.
(5) N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 0.36 g (1.12 mmol), Boc-Phe-OH 0.75 g (2.81 mmol), 및 HOBT 0.38 g (2.81 mmol)의 DMF 5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.44 ㎖ (2.81 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=80:1)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-3-메틸부탄아미드 333 ㎎ (52 %)을 얻었다.
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-3-메틸부탄아미드 333 ㎎ 을 염화메틸렌 4 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 2 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를(전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=75::0.11)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드 164 ㎎ (60 %)을 얻었다.
실시예 119
Phe-N-Me-Val-N-M-Tyr(3-tBu)-NH2
(1) Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 의 합성
Z-N-Me-Val-OH 3.25 g, N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 2.2 g, HOBT 1.88 g 의 DMF 30 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 1.9 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10:1)에 사용하고, Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 1.96 g (47 %)을 얻었다.
(2) Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OMe 1.96 g, 1,4-디옥산 40 ㎖ 의 용액에, 실온하에서 2 N NaOH 5 ㎖ 를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 묽은 염산으로 pH 3 으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후에 얻은 Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-OH 의 THF 20 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 클로로탄산에틸 0.40 ㎖, NMM 0.46 ㎖ 을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아가스를 5 분 동안 불어넣었다. 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거하여 석출한 염을 여과제거하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세트산에틸=2:3)에 사용하고, Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.17 g (61 %)을 얻었다.
(3) N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH21.17 g, 20 % 수산화팔라듐탄소 0.24 g 의 메탄올 20 ㎖ 혼합물을 실온하에서, 수소분위기하에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=100:10;1)에 사용하고, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2609 g (71 %)을 얻었다.
(4) Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe-OH 742 ㎎ 의 THF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 클로로탄산이소부틸0.32 ㎖, NMM 0.27 ㎖ 을 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 이어서, N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2600 ㎎ 의 THF 3 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온하에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 n-헥산:아세톤=3:2)에 사용하고, Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2611 ㎎ (58 %)을 얻었다.
(5) Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2의 합성
Z-Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2610 ㎎, 10 % 팔라듐탄소 100 ㎎ 의 메탄올 15 ㎖ 혼합물을 실온하에서, 수소분위기하에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸)에 사용하고, Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2431 ㎎ (89 %)을 얻었다.
실시예 120
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-(N-Me-페닐알라닐)아미노]부탄아미드
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 115 ㎎ (0.359 mmol), Boc-N-Me-Phe-OH 170 ㎎ (0.610 mmol)의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 BOP 318 ㎎ (0.718 mmol), 이어서 TEA 0.10 ㎖ (0.718 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=150:1)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-3-메틸부탄아미드 149 ㎎ (71 %)을 얻었다.
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-N-Me-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-3-메틸부탄아미드 145 ㎎ 을 염화메틸렌 2 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=80:1:0.1)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-(N-Me-페닐알라닐)아미노]부탄아미드 86 ㎎ (72 %)을 얻었다.
실시예 121
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐)아미노]부탄아미드
(1) 2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-N-(벤질옥시카르보닐)-N-Me-1-메틸에틸아민의 합성
실시예 91 에 따라서 얻어진 Z-N-Me-Phe(3-tBu-벤질옥시)-OMe 1.60 g (3.27 mmol)의 에탄올 18 ㎖-THF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 2 M 수소화붕소리튬-THF 용액 4.9 ㎖ (9.80 mmol)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 염화메틸렌 15 ㎖ 의 용액으로 하고, 빙냉하에서 트리에틸아민 0.88 ㎖ (6.32 mmol), 이어서 메탄술포닐클로리드 0.27 ㎖ (3.47 mmol)을 첨가하여 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:2)에 사용하고, 메시라이트 0.88 g (50 %, 2 공정)을 얻었다. 이 메시라이트 0.88(1.62 mmol)의 THF 5 ㎖ 의 용액에, 1 M 수소화트리에틸붕소리튬-THF 5.8 ㎖ (5.8 mmol)를 첨가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 빙냉하에서 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:5)에 사용하고, 2-(4-벤질옥시-3-tert부틸페닐)-N-(벤질옥시카르보닐)-N-Me-1-메틸에틸아민 0.50 g (68 %)을 얻었다.
(2) 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-N-Me-1-메틸에틸아민의 합성
2-(4-벤질옥시-3-tert-부틸페닐)-N-(벤질옥시카르보닐)-N-Me-1-메틸에틸아민 0.49 g (1.09 mmol)및 20 % 수산화팔라듐-탄산촉매 0.10 g 의 메탄올 5 ㎖ 현탁액을, 수소분위기하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-N-Me-1-메틸에틸아민 0.23 g (96 %)을 얻었다.
(3) N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-메틸아미노부탄아미드의 합성
2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-N-Me-1-메틸에틸아민 0.22 g (0.994 mmol), Z-N-Me-Val-OH 0.55 ㎎ (2.09 mmol), 및 HOBT 0.30 g (1.99 mmol)의 DMF 3 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 DIC 0.31 ㎖ (1.99 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 38 시간 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 아세트산에틸:n-헥산=1:4)에 사용하고, 2-[N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸부탄아미드 155 ㎎ (33 %)을 얻었다.
2-[N-벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노]-N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-N-Me-3-메틸부탄아미드 150 ㎎ (0.320 mmol)및 20 % 수산화팔라듐-탄소촉매 0.02 g 의 메탄올 2 ㎖ 현탁액을, 수소분위기하에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과분리한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 97 ㎎ (92 %)을 얻었다.
(4) N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드의 합성
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드 93 ㎎ (0.278 mmol), Boc-Phe-OH 125 ㎎ (0.473 mmol)의 염화메틸렌 1.5 ㎖ 용액에, 빙냉하에서 BOP 246 ㎎ (0.556 mmol), 이어서 TEA 0.077 ㎖ (0.556 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 일 동안 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올=150:1)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-N-Me-3-메틸부탄아미드 108 ㎎ (67 %)을 얻었다.
N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-2-[N-(N-Boc-페닐알라닐)-N-메틸아미노]-N-Me-3-메틸부탄아미드 108 ㎎ 을 염화메틸렌 2 ㎖ 의 용액으로 하고, TFA 1 ㎖ 를 첨가하여, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 세정하였다. 유기층을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개용매 클로로포름:메탄올:암모니아수=60:1:0.1)에 사용하고, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-N-Me-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드 71 ㎎ (80 %)을 얻었다.
시험예 1
모티린 수용체 결합시험
모티린 수용체 결합시험은 다음과 같은 방법으로 행해졌다 [Bormanse et al., Regul. Peptiodes, 15, 143 {1986)]. 도살한 토끼에서 십이지장을 꺼내고, 점막을 박리한 후, 50 nM Tris-HCl 완충액 중에 homogenize 하여 수용체 시료로 하였다. 수용체 시료를126I 모티린 25 pM 과 함께 인큐베이터한 후에, 수용체에 결합된 방사활성을 측정하였다. 인큐베이터액 중에 약물 대신에 DMSO(1 %)를 첨가할 때의 방사활성에서, 대과잉의 모티린(10-7M)을 첨가할 때의 방사활성을 뺀 차이를 특이적 결합으로 하였다. 약물의 활성은 특이적 결합을 50 % 로 감소시키는 농도(IC50, nM)로 나타내었다. 결과를 표 C-1 에 나타낸다.
시험예 2
토끼에서 꺼낸 십이지장 종주근 표본의 수축에 대한 작용
모티린에 의한 토끼에서 꺼낸 십이지장 표본(3 ×10 ㎜)을, 28 ℃ 로 온도를 높인 Krebs 용액을 채운 항온조(organ bath 10 ㎖)중에 종주근 방향으로 현수했다. 혼합가스(95 % O2, 5 % CO2)를 Krebs 용액에 연속적으로 통기하고, 십이지장 표본의의 수축은, isotonic transducer(TD-111T, 니혼코덴(주))를 이용하여 등장성(等張性)(부하 1 g)에 기록했다. 수축 정도는 아세틸콜린 10-4M 의 농도에 의한 수축을 100 % 로 하여, 그에 대한 비율로 나타내었다. 약물의 활성은, 항온조 내에 첨가된 모티린에 의한 농도 의존적 수축에 대한 영향을, pA2치로 하여 계산하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 번호 모티린 수용체 결합시험IC50(nM) 수축억제 시험pA2
5 12 7.81
18B 3.7 8.58
118 1.9 8.43
119 4.3 8.59
본 발명의 화합물은, 모티린 리셉터 안타고니스트 작용 등을 가지는 것으로서, 과민성 장증후군 치료약 등의 의약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (1) 로 나타내어지는 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 :
    [화학식 1]
    (식중, A 는 아미노산 잔기, 또는 Nα-치환 아미노산 잔기를 나타내고, 여기에서 A 는 -NR2- 와 아미드를 형성하도록 결합되며,
    R1은, R6-CO-, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 8 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기를 나타내고,
    R2는, 수소원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 3 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기를 나타내며,
    R3은, -C0-R7, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기를 나타내고,
    R4는, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 또는 화학식 (2)
    [화학식 2]
    를 나타내며,
    R5는, 수소원자, 또는 -OR8을 나타내고,
    R6은, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 ∼ 12 의 포화 또는 불포화의 복소환, -N(R9)R10, 또는 -OR11을 나타내며,
    R7은, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, -N(R12)R13, -OR14를 나타내고,
    R8은, 수소원자, 또는 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 형상의 알킬기를 나타내며,
    R9및 R10은, 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환을 나타내고,
    R11은, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 ∼ 5 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알키닐기, 벤젠환 또는 복소환과 축합될 수 있는 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6 ∼ 12 의 방향환을 나타내며,
    R12및 R13은, 동일하거나 상이하며, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 나타내고,
    R14는, 수소원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 형상의 알킬기, 또는 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기를 나타내며,
    R15는, 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
    R16및 R17은, 하나가 되어 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, A 가, 바린(Val), 로이신(Leu), 이소로이신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 페닐글리신(Phg), 히드록시프롤린(Hyp), 호모페닐알라닌(Hph), 시클로헥실글리신(Chg), 시클로헥실알라닌(Cha), tert-로이신(Tle), 2-티에닐알라닌(Thi), N-메틸바린(N-Me-Val), N-메틸로이신(N-Me-Leu), N-메틸이소로이신(N-Me-Ile), N-메틸페닐알라닌(N-Me-Phe), N-메틸페닐글리신(N-Me-Phg), N-메틸시클로헥실알라닌(N-Me-Cha), 또는 N-메틸tert-로이신(N-Me-Tle) 인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R1이, 페닐알라닐기, N-Me-페닐알라닐기, β-(3-인돌릴)알라닐기, 티로실기, β-(2-티에닐)알라닐기, β-(2-푸릴)알라닐기, β-시클로헥실알라닐기, 3-페닐부티릴기, 1-벤조시클로부틸카르보닐기, 벤질아미노카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R2가, 수소원자 또는 메틸기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R3이, 아미드기, N-메틸아미드기, 메틸기, 또는 아미노메틸기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R4가, 이소프로필기, tert-부틸기(tBu), 1,1-디메틸프로필기, 또는 1,1-디메틸-2-프로페닐기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, R5가, 수산기 또는 메톡시기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1)에 있어서, A 가, 바린(Val), 로이신(Leu), 이소로이신(Ile), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 트립토판(Trp), 페닐글리신(Phg), 히드록시프롤린(Hyp), 호모페닐알라닌(Hph), 시클로헥실글리신(Chg), 시클로헥실알라닌(Cha), tert-로이신(Tle), 2-티에닐알라닌(Thi), N-메틸바린(N-Me-Val), N-메틸로이신(N-Me-Leu), N-메틸이소로이신(N-Me-Ile), N-메틸페닐알라닌(N-Me-Phe), N-메틸페닐글리신(N-Me-Phg), N-메틸시클로헥실알라닌(N-Me-Cha), 또는 N-메틸tert-로이신(N-Me-Tle) 이고; R1이, 페닐알라닐기, N-Me-페닐알라닐기, β-(3-인돌릴)알라닐기, 티로실기, β-(2-티에닐)알라닐기, β-(2-푸릴)알라닐기, β-시클로헥실알라닐기, 3-페닐부티릴기, 1-벤조시클로부틸카르보닐기, 벤질아미노카르보닐기, 또는 벤질옥시카르보닐기이고; R2가, 수소원자 또는 메틸기이고; R3이, 아미드기, N-메틸아미드기, 메틸기, 또는 아미노메틸기이고; R4가, 이소프로필기, tert-부틸기(tBu), 1,1-디메틸프로필기, 또는 1,1-디메틸-2-프로페닐기이고; R5가, 수산기 또는 메톡시기인 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-N-Me-D-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Cha-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Leu-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Tyr-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Hph-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Ile-Tyr(3-tBu)-NH2, Trp-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Cha-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, Phe-Phg-Tyr(3-tBu)-NHMe, N-(벤질아미노카르보닐)-N-Me-D-Phe-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(S)-3-페닐부티릴-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Phg-Tyr(3-tBu)-NH2, N-(2-아미노-3-페닐프로필)-Val-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-페닐알라닐아미노)부탄아미드, Phe-N-Me-Val-N-Me-Tyr(3-tBu)-NH2, N-[2-(3-tert부틸-4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]-3-메틸-2-(N-메틸-N-(N-Me-페닐알라닐)아미노]부탄아미드로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물, 그 수화물, 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 함유하는 모티린 리셉터 안타고니스트.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 소화관운동 억제제.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유하는 고(高)모티린 혈증 치료제.
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