KR20010014006A - 보리코나졸 함유 제약 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 보리코나졸 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 하기 화학식 I의 시클로덱스트린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제를 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서, R^1a-g, R^2a-g및 R^3a-g는 독립적으로는 OH 또는 O(CH₂)₄SO₃H를 나타낸다.

Description

보리코나졸 함유 제약 제제 {Pharmaceutical Formulations Containing Voriconazole}

본 발명은 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 갖는 보리코나졸의 신규한 제약 제제에 관한 것이다.

보리코나졸은 유럽 특허 출원 제0440372호 (실시예 7 참조)에 개시되어 있다. 이것은 하기 식

을 가지며, 진균 감염의 치료에 유용하다. 보리코나졸은 수성 용해도가 낮고 (pH 3에서 0.2 mg/ml), 물에 안정하지 않다 (불활성 에난티오머가 가수분해의 레트로알돌 생성물의 재결합으로부터 형성됨). 그러므로, 충분한 저장 수명을 지닌 수성 정맥내 제제의 개발이 어렵다. 이러한 문제점들은 화합물의 반극성 (semi-polar nature, log D = 1.8)에 의해 확대되며, 이는 일반적으로 오일, 계면활성제 또는 물 혼화성 공용매 등의 통상적인 수단에 의하여 가용화되지 않는다는 것을 의미한다.

유럽 특허 출원 제0440372호는 개시하고 있는 화합물들이 시클로덱스트린으로 제형될 수 있는 것으로 언급하지만, 현재에는 비파생 또는 비대사 시클로덱스트린이 신체에 독성 효능을 지녀서 특히 비경구로 투여될 때 제약 부형제로는 부적합한 것으로 생각된다.

국제 특허 출원 공개 WO91/11172호는 하기 화학식 A의 술포알킬에테르 시클로덱스트린 유도체를 개시하고 있다.

상기 식에서,

n은 4, 5 또는 6이고,

R_1-9는 독립적으로는 O^-또는 O-(C_2-6알킬렌)-SO^-를 나타내되, 단 R₁및 R₂중 적어도 하나는 O-(C_2-6알킬렌)-SO^-이고,

S_1-9는 독립적으로는 제약상 허용되는 양이온 (H⁺또는 Na⁺등)을 나타낸다.

물 중의 보리코나졸의 용해도는 국제 특허 출원 공개 WO91/11172호에 개시된 종류의 술포알킬에테르 시클로덱스트린 유도체, 특히 n이 5이고 (β-시클로덱스트린 유도체), 시클로덱스트린 고리가 술포부틸기로 치환되어 있는 유도체를 사용한 분자 캡슐화에 의하여 증가될 수 있는 것으로 드디어 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명은 보리코나졸을 포함하는 제약 제제 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 하기 화학식 I의 시클로덱스트린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서,

R^1a-g, R^2a-g및 R^3a-g는 독립적으로는 OH 또는 O(CH₂)₄SO₃H이되, 단 R^1a-g중 적어도 하나는 O(CH₂)₄SO₃H이다.

특별한 관심 대상인 제약상 허용되는 염은 O(CH₂)₄SO₃H기의 염, 예컨대 나트륨염 등의 알칼리 금속염이다.

바람직하게는, 화학식 I의 분자당 O(CH₂)₄SO₃H기의 평균수는 6.5와 같은 6.1-6.9 범위이다. 이는 보리코나졸 용해도를 높이는 분자 캡슐화를 강화시킨다. 이러한 효과는 치환도 증가가 시클로덱스트린의 공동 주위에서 입체 장애를 증가시키기 때문에 예상되지 않았고, 착물형성 효율을 감소시키는 것으로 예상되었다.

존재하는 각 O(CH₂)₄SO₃H는 알칼리 금속염 (나트륨염 등)의 형태인 것이 바람직하다. 이는 보리코나졸이 하전되어 있지 않기 때문에 예기치 않았던 보리코나졸에 대한 분자의 친화력을 높인다.

바람직하게는, 제제는 정맥내 투여 등의 비경구 투여용이다.

보리코나졸-시클로덱스트린 유도체 착물의 수성 안정성은 동결건조에 의하여 더욱 강화된다. 본 발명에 따른 제제에 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 완결된 동결건조된 생성물이 안정성에 해로운 영향을 미치지 않으면서 높은 수준의 수분 (3.0% 이하)을 수용하는 것을 가능하게 한다. 또한, 이러한 시클로덱스트린 유도체를 사용하는 것은 보리코나졸의 비활성 에난티오머의 형성을 억제하고 최소화한다.

일반적으로는, 본 발명에 따른 수성 정맥내 및 근육내 제제에서, 보리코나졸은 5 mg/ml 내지 50 mg/ml, 예를 들면 10 mg/ml 내지 30 mg/ml의 농도로 존재할 것이다. 화학식 I의 시클로덱스트린 유도체는 보리코나졸:시클로덱스트린 유도체가 1:1 내지 1:10, 예를 들면, 1:2 내지 1:7, 구체적으로는 1:2 내지 1:3의 몰비로 존재할 것이다. 제제는 사용하기 전에 저장을 위하여 동결건조되고, 필요한 경우 물로 조제될 수 있다.

다음 실시예에서, 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린은 시클로덱스트린 분자 당 평균 6.5개의 술포부틸에테르 치환체를 포함하고, 각 술포부틸에테르 단위는 그의 나트륨염으로 존재한다.

<실시예 1>

보리코나졸의 정맥내 제제

성분 규정 mg/ml

보리코나졸 화이자 (Pfizer) 10,000

술포부틸에테르 β-시클로덱스트린 화이자 (Pfizer) 160,000

주사용 물 Ph. Eur. 총 1,000 ml가

되도록 하는 양

합계 1,000 ml

방법

1. 일정하게 교반하면서 술포부틸에테르 β 시클로덱스트린 (SBECD)를 주사용 물의 최종 부피의 80%까지 가하고, SBECD가 모두 용해될 때까지 계속 교반하였다.

2. 보리코나졸을 가하고 교반시키면서 용해시켰다.

3. 주사용 물을 가하여 최종 부피로 용액을 조제하였다.

4. 생성된 용액을 멸균 0.2 mm 나일론 필터를 통하여 멸균 용기 내로 여과하였다.

5. 멸균 동결건조 바이알에 20 ml 부피를 채우고, 마개를 닫은 후, 동결건조시켰다.

Claims (7)

1. 보리코나졸 또는 그의 제약상 허용되는 유도체, 및 하기 화학식 I의 시클로덱스트린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 제제.

   <화학식 I>

   상기 식에서,

   R^1a-g, R^2a-g및 R^3a-g는 독립적으로는 OH 또는 O(CH₂)₄SO₃H이되, 단 R^1a-g중 적어도 하나는 O(CH₂)₄SO₃H이다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 분자당 O(CH₂)₄SO₃H기의 평균수는 6.1-6.9 범위인 제약 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 존재하는 각각의 O(CH₂)₄SO₃H가 알칼리 금속염의 형태인 제약 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 제약 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 시클로덱스트린 유도체가 보리코나졸:시클로덱스트린 유도체의 몰비 1:1 내지 1:10으로 존재하는 제약 제제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 물 중의 용액인 제약 제제.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조된 제약 제제.