KR20000069678A - 알도즈 환원효소 저해제로서 니트로메틸티오벤젠 유도체 - Google Patents

알도즈 환원효소 저해제로서 니트로메틸티오벤젠 유도체 Download PDF

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뒤마헤르베
라르디끌로드
뒤르방필리페
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규 화합물, 이의 토토머 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서 P, T1, T2, X 및 n은 특허청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 이 화합물의 제조 방법 및 의약으로서 용도에 관한 것이다. 이 화합물은 알도즈 환원효소를 저해하고 말초 및 자율 신경계의 당뇨 합병증, 신장 질환 및, 백내장과 망막증과 같은 눈 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

Description

알도즈 환원효소 저해제로서 니트로메틸티오벤젠 유도체 {NITROMETHYLTHIOBENZENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ALDOSE REDUCTASE}
당뇨병은 혈액중의 상승된 글루코즈 농도를 특징으로 한다. 글루코즈는 일반적으로 글리콜라이시스의 제 1 단계에서 효소 헥소카이네이즈에 의해 대사되어 결과적으로 피루베이트로 분해된다. 글루코즈의 농도가 너무 상승되면, 헥소카이네이즈가 포화되고, 글루코즈의 물질 대사의 제 2 경로가 작동하기 시작한다. 이는 2개의 연속적인 효소가 개입하는 폴리올 경로가 중요하다. 알도즈 환원효소는 글루코즈를 소르비톨로 변환시키고 소르비톨 데하이드로게네이즈는 소르비톨을 프럭토즈로 변환시킨다. 당뇨병에서는, 과량의 글루코즈가 소르비톨의 형성을 촉진시켜 축적시키는 경향이 있다. 이것은 물질 대사를 교란시키고, 예를 들면 삼투압을 증가시키고, 조직이 퇴화되기 쉽게한다. 알도즈 환원효소의 저해제는 당뇨에 의한 합병증의 일부를 치료 또는 예방하는 데 이용된다.
생체 외 및 생체내에서의 알도즈 환원효소의 활성 저해제로서 다수의 물질이 문헌에 공지되어 있다. 이들은 주로 하이단토인, 숙신이미드 및 아세트산의 유도체이다. 더욱 최근 유럽 특허 제 304,190 호에는 (페닐설포닐)니트로메탄의 유도체가 개시되어 있고 특히 국제특허공개 제 WO 90/08761에는 화합물 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린이 개시되어 있다. 후자의 화합물은 유럽 특허 제 469,887 호의 N-아실화의 생성물 및 유럽 특허 제 469,889 호의 (옥스아미도- 및 우레이도-페닐설포닐)니트로메탄와 같은 다수의 일련의 유도체들을 생성시킨다.
본 발명은 니트로메틸티오벤젠의 신규한 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 주로 약제, 특히 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 니트로메틸티오벤젠 유도체, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
P는 라디칼 (i) -(CO-NH)m-SO2-R,
라디칼 (ii)
또는 라디칼 (iii)
이고,
R은 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 나프틸, 사이클로알킬알킬(여기에서 알킬 부분은 C1-C4이고 사이클로알킬 부분은 C3-C7및 스티릴이다) 중에서 선택된 라디칼이며, 이때 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있거나,
R은 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자 하나 또는 두 개를 포함하는 C3-C5방향족 헤테로사이클 라디칼이고, 이때 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있으며, 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐 고리 하나 또는 두 개에 융합될 수 있거나,
또는 R은 임의로 동일 또는 상이한 할로겐 원자 하나이상으로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬이며,
Z는 할로겐 원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C5)알킬아미노, (C1-C4)알킬설포닐, (C1-C4)알킬티오 및 페닐기 중에서 선택되고,
X는 수소 또는 할로겐 원자이며,
m은 0 또는 1이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
T1및 T2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고,
u는 0 또는 1이고,
A는 C1-C8알킬렌 또는
이며, 이때, y는 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택된 정수이고;
P가 라디칼 (ii)인 경우 A는 단일 결합일 수 있다.
본원에서 "C1-C4알킬"이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소계 라디칼이다. 알콕시기는 알킬-O-이며 여기서 알킬은 상기 의미를 가진다.
O, S 및 N 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원소를 포함하는 C3-C5지방족 헤테로사이클의 구체적인 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진을 들 수 있으며, 피리딘 및 티오펜이 바람직하다.
본원에서 사용되는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자이다.
사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기를 들 수 있다. 본 발명에 따르면, 사이클로알킬알킬기는 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
"알킬렌 라디칼"이라는 용어는, -CH2-, -CH2-CH2-CH2-, 또는 -CH2-CH(CH3)-CH2- 과 같은 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소계 포화 사슬이다.
일반식
의 기는 하기 일반식 중의 하나에 해당한다:
상기 식에서 y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명에 따르면, P가 하기 일반식의 라디칼 (ii)
인 경우에는, A는 단일 결합, C1-C8알킬렌 라디칼, 및 하기 일반식의 기이다:
상기 식에서 y는 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택된 정수이다.
한편, P가 -(CO-NH)m-SO2-R 또는 하기 일반식의 라디칼 (iii)
인 경우에는 A는 C1-C8알킬렌 라디칼 및 하기 일반식의 라디칼 중에서 선택될 수 있다:
상기 식에서 y는 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 가능한 토토머 형태도 본 발명에 포함된다.
또한 X가 수소 원자이고 n이 1 또는 2인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염이 본 발명에 포함되며, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 알루미늄염, 암모니움 염 또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 유기 염기의 염이 있다.
바람직한 화합물의 제 1 군은, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, R이 페닐, 디페닐메틸, 나프틸 및 스티릴 중에서 선택된 라디칼이며 이때 상기 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환되거나, R이 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 포함하는 C3-C5지방족 헤테로사이클 라디칼이고 이때 상기 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환되고 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나 이상으로 치환된 페닐 고리 하나 또는 두 개와 융합되거나, R이 임의로 동일 또는 상이한 할로겐 원소 하나이상으로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)-알킬이고, Z, X, m 및 n이 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물로 이루어진다.
바람직한 화합물의 제 2 군은, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 벤질, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 벤질, 동일 또는 상이한 할로겐 원소 하나이상으로 임의로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴 또는 디페닐메틸이고, Z가 할로겐 원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C5)알킬아미노, (C1-C4)알킬설포닐 및 페닐기 중에서 선택되며, X, m 및 n이 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 포함한다.
제 2 군의 바람직한 화합물 중에서, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 벤질, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 벤질, 메틸, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴, 디페닐메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, Z가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 메틸설포닐 및 페닐 중에서 선택되고, X가 수소 또는 염소이며, m 및 n이 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화합물들이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물의 제 3 군은, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 메틸, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴, 디페닐메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, Z가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 메틸설포닐 및 페닐 중에서 선택되며, X가 수소 또는 염소이고, m 및 n이 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물로 이루어진다.
바람직한 화합물의 제 4 군은 P가
이고, A는 단일 결합 또는 C1-C8알킬렌이고, u, n, X, T1및 T2가 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물로 이루어진다.
바람직한 화합물의 제 5 군은, P가
이고, A가
이며, n, X, y, T1및 T2가 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물로 이루어진다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
3,4-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
3-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-플루오로벤젠설폰아미드;
N-[3,5-디메틸-4-[(니트포메틸)설포닐]페닐]-3-플루오로벤젠설폰아미드;
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-페닐메탄설폰아미드;
2,3-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
3,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-플루오로벤젠설폰아미드, 및 하기 화합물:
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,8-옥탄디아미드;
N,N'-비스[4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-에탄디아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-우레아;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,4-부탄디아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-프로판디아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디설폰아미드;
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디메탄설폰아미드.
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조된다.
(A) P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, X가 수소 원자이며, m이 0이고, n이 2인 경우에는, 적절한 염기 존재하에 일반식 RSO2Cl(식중 R은 상기에서 정의한 바와 같다)의 설포닐 클로라이드를 하기 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, T1과 T2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 10 ℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행한다.
특히 적절한 염기의 구체적인 예로는 탄산칼슘(방법 A1) 또는 피리딘(방법 A2)를 들 수 있다.
(B) P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, X가 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이며, m이 0이고 n이 2인 경우에는, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 유리 라디칼 발생제 존재하에 적절한 N-할로숙신이미드를 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, R, T1및 T2는 상기 화학식 1에서 정의된 의미를 갖는다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 사염화탄소와 같은 할로rps화탄화수소 중에서 환류시키면서 수행한다.
(C) P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, X가 수소 원자이며, m이 1이고 n이 2인 경우에는, 일반식 R-SO2-N=C=O(식중 R은 상기에서 정의된 의미를 가진다)의 설포닐 이소시아네이트를 상기 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화탄화수소중에서 실온 범위의 온도에서 수행한다.
(D) P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, X가 수소 원자이며 m 및 n이 0인 경우에는, 적절한 염기존재하에 일반식 RSO2Cl(식중 R은 상기에서 정의된 의미를 갖는다)의 설포닐 클로라이드를 하기 화학식 10의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서, T1및 T2는 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 실온 범위의 온도에서 수행된다. 특히 적절한 염기는 예를 들어 탄산칼슘이다.
(E) P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고, X가 수소 원자이며 m이 0이고 n이 1과 같은 경우에는, m-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 하기 화학식 4의 화합물과 반응시킨다.
상기 식에서 R, T1및 T2는 상기에서 정의된 의미를 가진다.
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 클로로포름중에서 실온 범위의 온도에서 수행한다.
(F) P가 라디칼 (ii)
이고, u가 1이며, X가 수소 원자이고, n이 2인 경우에는, 염기 존재하에 하기 화학식 5의 디클로라이드를 적어도 2 몰 당량의 상기 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
Cl-(CO-A)u-COCl
상기 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 10 ℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행한다.
특히 적합한 염기의 구체적인 예로는 탄산칼슘(방법 F1) 또는 피리딘(방법 F2)를 들 수 있다.
화학식 5의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰비는 바람직하게는 2 내지 4이다. 그러나 다량의 아닐린 유도체가 역효과 없이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
(G) P가 라디칼 (iii)
이고, X가 수소 원자이며 n이 2인 경우에는, 염기존재하에 하기 화학식 6의 설포닐 디클로라이드를 적어도 2 몰 당량의 상기 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
Cl-SO2-A-SO2-Cl
여기에서도 탄산칼슘(방법 G1)과 피리딘(방법 G2)이 적절한 염기의 바람직한 예이다.
상기 반응은 극성 비양성자성 용매중에서 10 ℃ 내지 용매의 끓는점에서 수행되는 것이 바람직하다.
비록 다량의 화학식 2의 화합물이 반응에 유해하지는 않지만, 2 내지 4 몰 당량의 화학식 2의 화합물을 화학식 6의 디클로라이드와 반응시키는 것으로도 충분하다.
(H) P가 라디칼 (ii)
(식중, u가 0이다), X가 수소 원자이며 n이 2인 경우에는, 염기 존재하에 트리클로로메틸 클로로포메이트를 적어도 2 몰 당량의 상기 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
상기 반응은 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 10 ℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행한다.
특히 적절한 염기의 구체적인 예로는 탄산칼슘을 들 수 있다. 트리클로로메틸 클로로포메이트에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비는 바람직하게는 2 내지 4이다.
상기 화학식 2의 중간체 화합물은 국제특허공개 제 WO 90/08761 호에 기재된 바와 같이 일반식 9의 화합물의 염기성 가수분해에 의해 얻을 수 있다. 후자 화합물은 특히 니트로메탄소디움을 아릴 티오시아네이트(화합물 7)과 반응시켜 화합물 8을 얻는 신규 반응을 사용한, 하기 반응식 1에 따라 제조되었다:
화학식 10의 중간체 화합물은 일반식 8의 화합물의 염기성 가수분해에 의해 하기 반응식 2에 따라 얻을 수 있다.
본 발명 방법의 특정 구현예로는 T1및 T2가 -CH3인 화학식 2의 화합물에 해당하는 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린의 제조를 들 수 있다.
알도즈 환원효소의 저해 및 솔비톨의 축적의 감소는 하기 표준화 실험실 시험으로 입증될 수 있다:
1) 시험관내 시험: 알도즈 환원효소의 저해
사용된 알도즈 환원효소는 헤이만 등(S. Hayman et al., Journal of Biological Chemistry 240, p. 877, 1965)에 의해 변형된 방법에 따라 수컷 위스타 래트의 수정체로부터 얻었다. 효소 추출물을 NADPH 존재하에 인산 완충용액와 다양한 농도의 시험 물질 중에서 희석하였다. 반응은 L-글리세르알데하이드로 유발하고 반응 속도를 분광광도계로 340 ㎚에서 NADPH의 소멸을 추적함으로써 측정하였다. 반응 속도를 각 농도의 물질에 대해 계산하고 이어서 반응 속도를 50% 감소시키는 데 필요한 농도(IC50)를 선형 내삽법으로 결정하였다.
2) 시험관외 시험: 솔리톨의 축적의 감소
체중이 200 내지 250 g인 수컷 위스타 래트에 스트렙토조토신(60㎎/㎏)를 정맥 주사하여 당뇨병을 유발하였다. 이어서 스트렙토조토신 주사후 4 시, 30 시 및 52 시에 시험 물질을 현탁액의 형태로 경구 투여하였다. 최종 경구 처리후 18 시에 래트를 희생시키고 참수하여 좌골 신경을 분리하였다. 추출 후, 신경내 솔비톨 농도를 버그메이어(H.J. Bergmeyer, Methods of enzymatic analysis, H.U. Bergmeyer ed., Academic Press New York 3, p.1323, 1974)에 의해 기재된 효소 방법에 따라 측정하였다. 당뇨가 유발되지 않은 래트의 좌골 신경내 솔비톨 농도를 참조하여, 당뇨 동물에 대한 각 물질에 대해 보호 백분율을 계산하였다.
예를 들어 몇몇 시험 물질에 대해 얻은 결과는 하기 표에 나타내었다:
물질 실시예 번호 시험관내에서 알도즈 환원효소의 저해 IC50(nM) 솔비톨 증가에 대한 보호(%) (5 ㎎/㎏/일 경구투여)
1 8 65
10 7 66
13 8 70
14 7 70
24 8 80
25 7 85
26 6 104
29 7 71
30 8 87
34 9 69
본 발명의 화합물은 알도즈 환원효소의 저해제로서 그리고 특히, 백내장, 망막증, 신경병증, 신장병증 및 몇몇 혈관 질환과 같은 당뇨 합병증의 치료에 의약품으로 사용될 수 있다.
이들 의약품은 경구 투여될 수 있다. 서방출 정제, 젤라틴 캅셀 또는 과립의 형태로 경구 투여되거나, 주사 용액으로 형태로 정맥 주사 투여되거나, 접착 경피 장치의 형태로 경피 투여되거나, 안약, 용액, 크림 또는 겔의 형태로 국소 투여될 수 있다.
활성 성분은 다양한 약학적 부형제와 혼합된다. 1일 투여량은 활성 성분 5 ㎎ 내지 200 ㎎의 범위일 수 있다.
예로서 다수의 약학적 제형을 하기에 나타내었으나 이에 한정되지는 않는다:
즉시 방출 정제 조성물
활성 성분 100 ㎎
부형제: 락토즈, 밀 전분, 폴리비돈, 활석, 마그네슘 스테아레이트
서방출 정제 조성물
활성 성분 100 ㎎
부형제: 락토즈, 폴리비돈, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 폴리머(셀룰로즈 유도체 또는 아크릴 또는 메타크릴 유도체 또는 비닐 또는 글리세라이드 유도체)
젤라틴 캅셀 조성물
활성 성분 100 ㎎
부형제: 락토즈, 밀 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트
주사 용액 바이알 조성물
활성 성분 200 ㎎
부형제: 만니톨, 주사 제제용 물
크림 조성물(크림 100 g에 대한 조성물)
활성 성분 2 g
부형제: 자동 유화하는 세틸스테아릴 알콜, 세틸아릴 옥타노에이트, 니파솔, 소르브산, 프로필렌 글리콜, 카보폴
안약 조성물
활성 성분 15 ㎎
부형제: 소디움 클로라이드, 벤즈알코니움 클로라이드, 주사 제제용 물
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하나 본 발명이 이에 한정하지 않는다.
하기 약어는 핵자기공명(NMR) 자료에 사용된다: s는 단일선의 약어이고, d는 이중선의 약어이고, t는 삼중선의 약어이며, q는 사중선의 약어이고, m은 복합 다중선의 약어이며 화학적 이동 δ는 ppm으로 나타내었다.
실시예 1(방법 A1)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
질소 분위기 하에 7.85 g(78.4 mmol)의 탄산칼슘 및 7.45 ㎖(58.4 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를, 9.5 g(38.9 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 180 ㎖의 테트라하이로푸란에 가한 혼합물에 차례로 가하였다. 반응 매질을 8시간 동안 환류시켰다. 2.5 ㎖(19.6 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를 가한 후, 6 시간동안 계속 환류시켰다. 다시 2.5 ㎖(19.6 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를 가하고 22 시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 600 ㎖의 물에 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 반죽같은 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 결정화하여 정제하여 6.2 g(41%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 129-131 ℃(헥산/메틸렌 클로라이드)
원소 분석: C15H16N2O6S2(M=384.41)
C% H% N% S%
계산치 46.86 4.20 7.29 16.68
실측치 47.16 4.14 7.38 16.87
출발물질 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린은 하기 단계 1 내지 5를 차례로 수행하여 얻었다.
단계 1:
질소 분위기하에 251.2g(3.30 mol)의 암모니움 티오시아네이트를, 121.2g(1 mol)의 3,5-디메틸아닐린을 1.75 ℓ의 무수 N,N-디메틸포름아미드중에 녹인 용액에 신속하게 가하였다. 온도를 18 ℃에서 35 ℃까지 승온시켰다. 1시간 반 후에 용액의 온도를 실온으로 복귀시키고 263.3 g(1.65 mol)의 무수 황산구리를 신속하게 가하였다. 반응 매질을 실온에서 3일동안 교반하고 이어서 8 ℓ의 물에 넣었다. 550 g(6.55 mol)의 중탄산나트륨을 가하여 pH를 7.5가 되도록 하였다. 이어서 매질을 여과하고, 고형분은 에틸 아세테이트로 세척하고 액상 부분은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기상을 500 ㎖의 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨 다음 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 반죽같은 잔사를 500 ㎖의 헥산으로 결정화하여 128.8 g(72%)의 4-아미노-2,6-디메틸페닐 티오시아네이트를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
질소 분위기하에 46.9 g(463 mmol)의 트리에틸아민을 75.2 g(422 mmol)의 4-아미노-2,6-디메틸페닐 티오시아네이트를 500 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 가한 혼합물에 신속하게 가한 후, 32.8 g(418 mmol)의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 온도를 41 ℃까지 승온시키고 침전물을 형성시켰다. 다음 날, 반응 매질을 400 ㎖의 물에 넣었다. 불용성 부분을 여과하여 분리하고 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음 건조시켰다. 기본적으로 4-아세트아미도-2,6-디메틸페닐 티오시아네이트로 이루어진, 융점이 204-206 ℃인, 자극성 및 최루성인 베이지 색 고체 61.8 g(67%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3:
질소 분위기하에 9.4 g(174 mmol)의 소디움 메톡사이드를 6.95 ㎖(128 mmol)의 니트로메탄을 140 ㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 용액에 신속하게 가하였다. 온도는 저절로 35 ℃까지 승온되었고 반응 매질을 40 ℃까지 승온시킨 후 이 온도를 1 시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후 12.9 g(58.6 mmol)의 4-아세트아미도-2,6-디메틸페닐 티오시아네이트를 140 ㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 용액을 1 시간 20 분 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 1ℓ의 물에 넣었다. 얻어진 약 pH 10의 용액을 500 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고 이어서 묽은 염산으로 pH 7로 중화하였다. 이 중성 수용액을 500 ㎖의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 고형 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 2/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하여 정제하여, 기본적으로 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]아세트아미드로 이루어진, 융점이 160-163 ℃인 고체 8.3 g(56%)을 얻었다.
단계 4:
18.6 g(118 mmol)의 과망간산 칼륨을 500 ㎖의 물에 녹이고 50 ℃로 가열된 용액을, 10.0 g(39.3 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]아세트아미드를 1 ℓ의 초산에 녹인 용액에 신속하게 가하였다. 반응 매질을 65 ℃에서 30 분 동안 유지시킨 후 얼음조에서 실온으로 냉각시켰다. 이어서 포화 소디움 메타바이설파이트 수용액(약 25 ㎖)을 탈색될 때까지 가하였다. 혼합물을 2.5 ℓ의 물에 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리해내고 물로 세척한 후 건조시켜, 기본적으로 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]아세트아미드로 이루어진, 융점이 180-182 ℃인 흰 고체 6.1g(54%)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5:
13.1 g(45.8 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]아세트아미드와 10.6 g(265 mmol)의 수산화나트륨 펠렛을 150 ㎖의 물에 넣은 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 850 ㎖의 물에 넣었다. 초산(약 20 ㎖)으로 pH 5까지 산화시켜 고체 침전물을 만들고 이를 여과하여 분리하였다. 이 고체를 50 ㎖의 물로 2회 세척한 후 건조시켜, 기본적으로 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린으로 이루어진, 융점이 128-130 ℃인 베이지 색 고체 10.6 g(95%)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
분석 시료는 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 얻었다.
융점: 130-132 ℃
원소 분석: C9H12N2O4S (M=244.26)
C% H% N% S%
계산치 44.25 4.95 11.47 13.13
실측치 44.24 4.95 11.55 13.15
실시예 2 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 1.08 g(6.11 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를, 1.0 g(4.09 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린 및 수산화칼륨으로 건조시킨 0.65 g(8.22 mmol)의 피리딘을 19 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 가한 혼합물에 신속히 가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음날, 이 매질을 물과 얼음의 혼합물에 가하고 1N 염산으로 산화시켰다. 이어서 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨 다음 건조될 때까지 감압농축하였다.
얻어진 오일상의 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 결정화하여 정제하여, 실시예 1에서 얻은 화합물과 모든 점에서 동일한 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 1.1 g(70%)을 얻었다.
실시예 3 (방법 D)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 0.75 g(7.49 mmol)의 탄산칼슘 및 1.0 g(5.66 mmol)의 벤젠설포닐 클로라이드를, 0.80 g(3.77 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]아닐린을 30 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 3일 동안 교반한 후 물에 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다.
얻어진 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여, 0.9 g(68%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 146-148 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H16N2O4S2(M=352.41)
C% H% N% S%
계산치 51.12 4.58 7.95 18.19
실측치 50.95 4.54 8.03 18.05
출발물질 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]아닐린은 하기 방법에 따라 얻었다:
1.6 g(6.29 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]아세트아미드 및 1.44 g(36.0 mmol)의 수산화나트륨 펠렛을 20 ㎖의 물에 넣은 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하여, 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]아닐린으로 이루어진 오일 0.8 g(60%)을 얻었다.
실시예 4 (방법 E)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설피닐]페닐]벤젠설폰아미드
1.3 g(5.46 mmol)의 70-75% m-클로로퍼벤조산을, 2.2 g(6.24 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]벤젠설폰아미드를 79 ㎖의 무수 클로로포름에 녹인 용액에 신속히 가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 0.33 g(3.93 mmol)의 중탄산나트륨 용액에 넣었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 연속된 실리카 칼럼 크로마토그래피(첫번째 크로마토그래피의 용출액: 메틸렌 클로라이드; 두 번째 크로마토그래피의 용출액: 2/1 헥산/에틸 아세테이트)하고 헥산으로 결정화하여, 0.98 g(42%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설피닐]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 〉 50 ℃(130 ℃에서 분해)
원소 분석: C15H16N2O5S2(M=368.41)
C% H% N% S%
계산치 48.90 4.38 7.60 17.40
실측치 48.96 4.66 7.47 17.58
실시예 5 (방법 A1)
4-클로로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
1.45 g(14.5 mmol)의 탄산칼슘과 2.3 g(10.9 mmol)의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 1.8 g(7.37 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 45 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 27 시간 동안 교반한 후 200 ㎖의 물에 넣었다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 클로로포름으로 재결정화하여, 0.44 g(14%)의 4-클로로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 160-162 ℃(클로로포름)
원소 분석: C15H15ClN2O5S2(M=418.86)
C% H% N%
계산치 43.01 3.61 6.69
실측치 42.99 3.59 6.72
실시예 6 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-메틸벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 건조된 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘과 2.3 g(12.1 mmol)의 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 1 시간 동안 유지시킨 다음 100 ㎖의 물과 100 g의 얼음의 혼합물에 넣었다. 이 혼합물에 1N 염산을 가해 pH 3까지 산화시킨 후 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 100 ㎖의 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여 2.3 g(71%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 179-181 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O5S2(M=398.44)
C% H% N% S%
계산치 48.23 4.55 7.03 16.09
실측치 48.21 4.61 7.06 15.99
실시예 7 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-메틸벤젠설폰아미드
2.3 g(12.1 mmol)의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
40 ℃에서 가열 기간: 3시간
수율: 0.31 g(10%)
융점: 163-165 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O5S2(M=398.44)
C% H% N% S%
계산치 48.23 4.55 7.03 16.09
실측치 48.27 4.66 6.97 15.83
실시예 8 (방법 A2)
2,4-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
수산화칼륨으로 건조된 0.65 g(8.22 mmol)의 피리딘과 1.3 g(6.11 mmol)의 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 약 10 ℃로 냉각된, 1.0 g(4.09 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 20 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 20 시간 동안 유지시킨 다음 100 ㎖의 물에 넣었다. 이 혼합물에 진한 염산을 가해 pH 3까지 산화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여, 0.38 g(22%)의 2,4-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 154-156 ℃(톨루엔)
원소 분석: C15H14F2N2O6S2(M=420.40)
C% H% F% N% S%
계산치 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25
실측치 42.81 3.41 8.80 6.69 15.26
실시예 9 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
3.0 g(12.3 mmol)의 3-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
40 ℃에서 가열 기간: 4 시간
수율: 1.7 g(46%)
융점: 146-148 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H15F3N2O5S2(M=452.42)
C% H% F% N% S%
계산치 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17
실측치 42.80 3.41 12.23 6.26 14.50
실시예 10 (방법 A2)
3,4-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.3 g(16.4 mmol)의 피리딘 및 2.6 g(12.2 mmol)의 3,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하고, 실시예 8에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 반응 매질을 차례로 10 ℃에서 1 시간 동안, 실온에서 19 시간 동안, 50 ℃에서 3 시간 동안, 그리고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다.
수율: 1.2 g(35%)
융점: 158-160 ℃(톨루엔)
원소 분석: C15H14F2N2O6S2(M=420.40)
C% H% F% N% S%
계산치 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25
실측치 42.72 3.33 8.83 6.73 15.37
실시예 11 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-메톡시벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 건조된 1.33 ㎖(16.4 mmol)의 피리딘과 2.54 g(12.3 mmol)의 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 24 시간 동안 교반하고 40 ℃에서 1 시간 동안 유지시킨 다음 물과 얼음의 혼합물에 넣었다. 얻어진 수용액에 1N 염산을 가해 pH 1이 되도록 한 후 메틸렌 클로라이드로 1회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여, 1.1 g(33%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-메톡시벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 141-142 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O7S2(M=414.44)
C% H% N% S%
계산치 46.37 4.38 6.76 15.47
실측치 46.40 4.38 6.89 15.22
실시예 12 (방법 A1)
4-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.0 g(20.0 mmol)의 탄산칼슘과 3.8 g(14.9 mmol)의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 2.4 g(9.83 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 45 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 400 ㎖의 물에 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여 1.1 g(24%)의 4-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 164-166 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15BrN2O5S2(M=463.32)
C% H% Br% N% S%
계산치 38.88 3.26 17.25 6.05 13.84
실측치 39.07 3.38 17.00 5.93 13.70
실시예 13 (방법 A1)
3-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
3.8 g(14.9 mmol)의 3-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 12에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
환류 기간: 40 시간
수율: 0.8 g(18%)
융점: 156-158 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15BrN2O5S2(M=463.32)
C% H% Br% N%
계산치 38.88 3.26 17.25 6.05
실측치 39.17 3.45 17.00 5.91
실시예 14 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
2.0 g (8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 38 ㎖의 테트라하이트로푸란에 녹인 용액, 1.32 ㎖(16.3 mmol)의 피리딘 및 3.0 g(12.3 mmol)의 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하고, 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
40 ℃에서 가열 기간: 8 시간
수율: 0.7 g(19%)
융점: 171-173 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H15F3N2O6S2(M=452.42)
C% H% F% N% S%
계산치 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17
실측치 42.61 3.35 12.32 6.21 14.55
실시예 15 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-나프탈렌설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 건조된 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘과 2.8 g(12.4 mmol)의 2-나프탈렌설포닐 클로라이드를 차례로, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 이어서 2일 동안 방치한 후 200 ㎖의 물에 넣었다. 이 혼합물에 묽은 염산을 가하여 pH 1이 되도록 하고 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 건조될 때까지 감압농축하였다.
얻어진 고형 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여 3.0 g(84%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-나프탈렌설폰아미드를 얻었다.
융점: 208-215 ℃(에틸 아세테이트) -215 ℃에서 분해
원소 분석: C19H18N2O6S2(M=434.47)
C% H% N% S%
계산치 52.52 4.18 6.45 14.76
실측치 52.62 4.29 6.45 14.42
실시예 16 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-(2-니트로페닐)메탄설폰아미드
2.9 g(12.3 mmol)의 (2-니트로페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실온에서 교반 기간: 26 시간
수율: 2.6 g(72%)
융점: 189-190 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H17N3O8S2(M=443.44)
C% H% N% S%
계산치 43.33 3.86 9.48 14.46
실측치 43.67 3.82 9.60 14.32
실시예 17 (방법 A2)
2-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.5 g(9.78 mmol)의 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 이어서 추가로 0.6 g(2.35 mmol)의 2-브로모벤젠설포닐 클로라이드를 가하고 실온에서 4 시간 동안 계속 교반하였다.
수율: 1.6 g(42%)
융점: 140-142 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15BrN2O6S2(M=463.32)
C% H% Br% N%
계산치 38.88 3.26 17.25 6.05
실측치 39.07 3.15 17.25 6.05
실시예 18 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 건조된 1.31 ㎖(16.2 mmol)의 피리딘과 2.5 g(9.82 mmol)의 4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 1.6 g(6.55 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 2일 동안 교반한 후 200 ㎖의 물에 넣었다. 이 혼합물에 1N 염산을 가해 pH 3이 되도록 하고 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 2/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 0.78 g(26%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페 닐]-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 192-194 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O8S3(M=462.50)
C% H% N% S%
계산치 41.55 3.92 6.06 20.80
실측치 41.39 4.02 5.90 20.76
실시예 19(방법 A2)
(E)-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]스티렌설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.31 ㎖(16.2 mmol)의 피리딘 및 2.5 g(12.3 mmol)의 트랜스-β-스티렌설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 18에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질을 실온에서 3일 동안 교반하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다.
수율: 1.5 g(45%)
융점: 174-176 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C17H18N2O6S2(M=410.45)
C% H% N% S%
계산치 49.74 4.42 6.83 15.62
실측치 50.06 4.45 6.84 15.35
실시예 20 (방법 C)
1-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-[(2-메틸페닐)설포닐]우레아
질소 분위기하에 0.77 ㎖(5.09 mmol)의 o-톨루엔설포닐 이소시아네이트를 7.7 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을, 1.3 g(5.32 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 25.6 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액에 적가하였다. 반응 매질의 온도는 저절로 7 ℃까지 상승하였다. 초기 얻어진 용액에 침전물이 형성되었다. 실온에서 1 시간 동안 계속 교반한 후 여과하여 고체를 분리하고 헥산으로 세척하여 1.9 g(수율=68%)의 1-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-[(2-메틸페닐)설포닐]우레아를 얻었다.
융점: 194-196 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C17H19N3O7S2(M=441.47)
C% H% N% S%
계산치 46.25 4.34 9.52 14.52
실측치 46.40 4.44 9.31 14.34
실시예 21 (방법 C)
1-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-[(4-메틸페닐)설포닐]우레아
질소 분위기하에 1.55 ㎖(10.2 mmol)의 o-톨루엔설포닐 이소시아네이트를 15.5 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을, 2.6 g(10.6 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 52 ㎖의 무수 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액에 적가하였다. 반응 매질의 온도는 저절로 2 ℃까지 상승하였다. 실온에서 30 분 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응 매질을 건조될 때까지 감압농축하고 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드 및 이어서 9/1 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물)하고 메틸렌 클로라이드로 결정화하여 2.5 g(57%)의 1-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-[(4-메틸페닐)설포닐]우레아를 얻었다.
융점: 150-155 ℃
원소 분석: C17H19N3O7S2(M=441.47)
C% H% N% S%
계산치 46.25 4.34 9.52 14.52
실측치 46.40 4.44 9.31 14.12
실시예 22(방법 A1)
N-[4-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐설파모일]페닐]아세트아미드
질소 분위기 하에서 2.9 g(12.4 mmol)의 N-아세틸설파닐릴 클로라이드를, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린과 1.6 g(16.0 mmol)의 탄산칼슘을 40 ㎖의 테트라하이로푸란에 가한 혼합물에 부분 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 6시간 동안 교반하고 이어서 2 시간 동안 환류시킨 다음 200 ㎖의 물에 넣었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 저작하여 결정화하였다. 이 결정을 실온에서 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물로 세척한 후 환류하에 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하고 마지막으로 실온에서 에탄올로 세척하여, 0.26 g(7.2%)의 N-[4-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐설파모일]페닐]아세트아미드를 얻었다.
융점: 209-210 ℃
원소 분석: C17H19N3O7S2(M=441.47)
C% H% N% S%
계산치 46.25 4.34 9.52 14.52
실측치 46.25 4.43 9.78 14.25
실시예 23 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드
1.5 g(6.14 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 0.97 ㎖(12.0 mmol)의 피리딘 및 1.0 ㎖(9.04 mmol)의 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 18에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
크로마토그래피 용출액은 메틸렌 클로라이드였다.
수율: 1.6 g(68%)
융점: 168-170 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C11H13F3N2O6S2(M=390.35)
C% H% F% N% S%
계산치 33.84 3.36 14.60 7.18 16.43
실측치 34.14 3.44 14.25 7.35 16.19
실시예 24 (방법 A1)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-플루오로벤젠설폰아미드
1.65 g(16.5 mmol)의 탄산칼슘을, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하고, 이어서 2.4 g(12.3 mmol)의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 부분 적가하였다. 반응 매질을 50 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 200 ㎖의 물에 넣고 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 100 ㎖의 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여, 1.2 g(36%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-플루오로벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 152-154 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15FN2O6S2(M=402.41)
C% H% F% N% S%
계산치 44.77 3.76 4.72 6.96 15.93
실측치 44.76 3.85 4.43 6.93 15.84
실시예 25 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-플루오로벤젠설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.29 g(16.3 mmol)의 피리딘 및 2.4 g(12.3 mmol)의 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 2 시간 동안, 이어서 40 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다.
수율: 1.3 g(40%)
융점: 135-137 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15FN2O6S2(M=402.41)
C% H% F% N% S%
계산치 44.77 3.76 4.72 6.96 15.93
실측치 44.62 3.63 4.65 6.91 16.21
실시예 26 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]페닐메탄설폰아미드
3.0 g(12.3 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 57 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 2.0 ㎖(24.7 mmol)의 피리딘 및 3.5 g(18.4 mmol)의 페닐메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 11에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 20 시간 동안, 이어서 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 헥산과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 결정화하였다.
수율: 0.42 g(8.6%)
융점: 124-126 ℃(헥산/메틸렌 클로라이드)
원소 분석: C16H18N2O6S2(M=398.44)
C% H% N% S%
계산치 48.23 4.55 7.03 16.09
실측치 48.49 4.59 7.03 16.04
실시예 27 (방법 A2)
4-브로모-2,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 1.3 g(16.4 mmol)의 피리딘과 3.6 g(12.3 mmol)의 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가하였다. 반응 매질을 실온에서 7시간 30분 동안 교반한 후 11 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 300 ㎖의 물에 넣은 후 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 고형 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여, 5 몰%의 에틸 아세테이트를 포함하는 4-브로모-2,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 0.24 g(6.2%)을 얻었다.
융점: 167-169 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H13BrF2N2O6S2(M=499.31), 5% C4H8O2
C% H% Br% F% N% S%
계산치 36.24 2.68 15.86 7.54 5.56 12.73
실측치 36.50 2.75 15.47 7.39 5.51 12.80
실시예 28 (방법 A2)
2,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.6 g(12.2 mmol)의 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 20 시간 동안, 이어서 후처리 전 5 일 동안 방치하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 1.1 g(32 %)
융점: 132-134 ℃(톨루엔)
원소 분석: C15H14F2N2O6S2(M=420.40)
C% H% F% N% S%
계산치 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25
실측치 43.09 3.43 9.05 6.69 15.40
출발물질 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드는 하기 방법에 따라 얻었다:
12.9 g(99.9 mmol)의 2,5-디플루오로아닐린을, 카디스(cardice)를 포함한 에탄올 수조에서 -10 ℃이하로 냉각된, 33 ㎖의 진한 염산과 10 ㎖의 초산의 혼합물에 신속하게 가하고, 이어서 7.4 g(107 mmol)의 아질산나트륨을 15 ㎖의 물에 녹인 용액을 적가하였다. 적가 후 45 분 동안 -10 내지 -25 ℃의 온도에서 계속 교반하였다.
약 -25 ℃로 유지된 이 용액을, 얼음조에서 10 ℃로 냉각된, 100 ㎖의 초산을 이산화황으로 포화시킨 후 2.5 g(25.3 mmol)의 염화제1구리를 가하여 얻은 혼합물에 부분 적가하였다. 상당량의 질소가 발생되었다. 반응 매질을 실온으로 복귀시키고 이 온도로 2 시간 동안 유지한 후 물과 얼음의 혼합물 450 ㎖에 넣고, 에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 에테르 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 얻어진 오일상의 잔사를 감압증류하여, 기본적으로 2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 포함하는 액체 14.3 g(87%)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
융점: 0.5 ㎜Hg에서 65-70 ℃
실시예 29 (방법 A2)
2,3-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.6 g(12.2 mmol)의 2,3-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 암조건하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 후처리 전 3 일 동안 방치하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 1.1 g(32 %)
융점: 166-168 ℃(톨루엔)
원소 분석: C15H14F2N2O6S2(M=420.40)
C% H% F% N% S%
계산치 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25
실측치 43.07 3.51 8.98 6.61 15.01
출발물질 2,3-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드는, 한편으로는 22 ㎖의 진한 염산, 7.7 ㎖의 초산, 10.0 g(77.5 mmol)의 2,3-디플루오로아닐린 및 5.8 g(84.1 mmol)의 아질산나트륨을 12 ㎖의 물에 녹인 용액 및, 다른 한편으로는 이산화황으로 포화된 초산 77 ㎖ 및 1.9 g(19.2 mmol)의 염화제1구리를 사용하고 실시예 28에 기재된 방법에 따라 얻었다.
융점: 8.5 g(52%)
융점: 0.5 ㎜ Hg에서 60-80 ℃
실시예 30 (방법 A2)
3,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드
2.6 g(12.2 mmol)의 3,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 20 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액으로 가하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 암조건하에 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 전처리 전 3 일 동안 방치하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 1.8 g(5.2 %)
융점: 187-190 ℃(톨루엔)
원소 분석: C15H14F2N2O6S2(M=420.40)
C% H% F% N% S%
계산치 42.85 3.36 9.04 6.66 15.25
실측치 43.21 3.44 9.85 6.50 15.01
출발물질 3,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드는, 한편으로는 22 ㎖의 진한 염산, 7.7 ㎖의 초산, 10.0 g(77.5 mmol)의 3,5-디플루오로아닐린 및 5.8 g(84.1 mmol)의 아질산나트륨을 15 ㎖의 물에 녹인 용액 및, 다른 한편으로는 이산화황으로 포화된 초산 77 ㎖ 및 1.9 g(19.2 mmol)의 염화제1구리를 사용하고 실시예 28에 기재된 방법에 따라 얻었다.
융점: 7.1 g(43%) - 흰색 고체
융점: 0.9 ㎜ Hg에서 60-120 ℃
실시예 31 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1-나프탈렌설폰아미드
2.8 g(12.4 mmol)의 1-나프탈렌설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 15에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 26 시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 1.4 g(39%)
융점: 170-172 ℃(톨루엔)
원소 분석: C19H18N2O6S2(M=434.47)
C% H% N% S%
계산치 52.52 4.18 6.45 14.76
실측치 52.65 3.89 6.51 14.72
실시예 32 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-티오페닐설폰아미드
3.0 g(12.3 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 60 ㎖의 테트라하이드로푸란 및 1.95 ㎖(24.1 mmol)의 피리딘의 혼합물로부터 출발하고, 여기에 2.8 g(15.3 mmol)의 2-티오페닐설포닐 클로라이드를 신속하게 가하고, 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 톨루엔으로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 0.8 g(17%)
융점: 158-159 ℃(톨루엔)
원소 분석: C13H14N2O6S3(M=390.44)
C% H% N% S%
계산치 39.99 3.61 7.18 24.63
실측치 40.07 3.68 7.29 24.46
실시예 33 (방법 B)
N-[4-[(디클로로니트로메틸)설포닐]-3,5-디메틸페닐]벤젠설폰아미드
0.96 g(2.50 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드, 0.66 g(4.94 mmol)의 N-클로로숙신이미드 및 10 ㎎(0.06 mmol)의 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 20 ㎖의 사염화탄소에 가한 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후 여과하여 불용성 부분을 제거하고 용액을 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 반죽같은 잔사를 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 결정화하여 정제하여, 0.28 g(25%)의 N-[4-[(디클로로니트로메틸)설포닐]-3,5-디메틸페닐]벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 112-114 ℃(헥산/메틸렌 클로라이드)
원소 분석: C15H14Cl2N2O6S2(M=453.31)
C% H% Cl% N% S%
계산치 39.74 3.11 15.64 6.18 14.14
실측치 40.24 3.20 15.71 6.29 13.70
실시예 34 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-플루오로벤젠설폰아미드
질소 분위기하에 수산화칼륨으로 건조시킨 1.29 g(16.3 mmol)의 피리딘 및 2.4 g(12.3 mmol)의 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드를 차례로, 2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 신속하게 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 이어서 40 ℃에서 12 시간 동안 유지하였다. 반응 매질을 냉각시킨 후 100 ㎖의 물과 100 g의 얼음의 혼합물에 넣고, 1N 염산으로 pH 2까지 산화시킨 다음 100 ㎖의 메틸렌 클로라이드로 3 회 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 100 ㎖의 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 반죽같은 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 정제하여, 1.5 g(수율=46%)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-플루오로벤젠설폰아미드를 얻었다.
융점: 175-177 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C15H15FN2O6S2(M=402.41)
C% H% F% N% S%
계산치 44.77 3.76 4.72 6.96 15.93
실측치 44.99 3.61 4.66 6.95 15.81
실시예 35 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
3.0 g(12.3 mmol)의 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 34에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 반응 매질은 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다.
수율: 1.5 g(35%)
융점: 187-188 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H15F3N2O6S2(M=452.42)
C% H% F% N% S%
계산치 42.47 3.34 12.60 6.19 14.17
실측치 42.73 3.39 12.42 6.13 14.00
IR: ν = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 ㎝-1
1H NMR (DMSO d6): δ=2.42(6H, s); 6.40(2H, s, CF3COOD와 교환가능함); 6.95(2H, s); 7.95(2H, d, J=8.4 Hz); 8.05(2H, d, J=8.3 Hz); 11.26(1H, s, CF3COOD와 교환가능함).
C% H% F% N% S%
계산치 37.98 2.34 20.03 5.91 13.52
실측치 37.94 2.38 19.65 5.75 13.40
실시예 38 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-디벤조푸란설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 38 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘 및 3.3 g(12.3 mmol)의 2-디벤조푸란설포닐 클로라이드[M. Janczewski 및 Maziarczyk, Rocz. Chem. 47 (11), 2055-2069 (1973)에 따라 제조됨]로부터 출발하여, 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 45 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 0.48 g(12%)
융점: 214-215 ℃(헥산/에틸 아세테이트)(분해)
원소 분석: C21H18N2O7S2(M=474.49)
C% H% N% S%
계산치 53.15 3.82 5.90 13.51
실측치 52.88 3.91 5.92 13.46
실시예 36 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드
3.1 g(12.7 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 62.4 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 2.05 g(25.9 mmol)의 피리딘 및 5.0 g(19.2 mmol)의 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 11에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 1.8 g(29%)
융점: 180-182 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H15F3N2O7S2(M=468.42)
C% H% F% N% S%
계산치 41.02 3.23 12.17 5.98 13.69
실측치 41.06 3.29 11.81 6.13 13.41
실시예 37 (방법 A1)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠설폰아미드
1.3 g(5.32 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.1 g(11.0 mmol)의 탄산칼슘 및 2.1 g(7.88 mmol)의 펜타플루오로벤젠설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 5에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 반응 매질은 실온에서 68 시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여 정제하였다.
수율: 0.4 g(16%)
융점: 128-130 ℃(헥산/메틸렌 클로라이드)
원소 분석: C15H11F5N2O6S2(M=474.37)
실시예 39 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-비페닐설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 38 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘 및 3.1 g(12.3 mmol)의 4-비페닐설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 0.68 g(18%)
융점: 206-208 ℃(헥산/에틸 아세테이트)(분해)
원소 분석: C21H20N2O6S2(M=460.51)
C% H% N% S%
계산치 54.77 4.38 6.08 13.92
실측치 54.90 4.43 6.05 13.58
실시예 40 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]메탄설폰아미드
질소 분위기하에 1.7 g(14.8 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 5 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을, 2.7 g(11.0 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린 및 수산화칼륨으로 건조된 1.6 g(20.2 mmol)의 피리딘을 50 ㎖의 무수 테트라하이로푸란에 녹인 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 30 분 동안 교반한 후 4 시간 동안 환류시켰다. 이어서 1.1 g(9.60 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 가한 후, 1 시간 30 분 동안 계속 환류시켰다. 다시 1.1 g(9.60 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 가하고 4 시간 동안 계속 환류시켰다. 반응 매질을 냉각시킨 후 냉수에 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 혼합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 감압농축하였다. 얻어진 반죽같은 잔사를 헥산과 메틸렌 클로라이드의 냉각된 혼합물로 결정화하고 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정화하여 정제하여, 14 몰%의 에틸 아세테이트를 포함하는 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]메탄설폰아미드 1.1 g(수율=22%)을 얻었다.
융점: 138-140 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C10H14N2O6S2(M=322.35), 14% C4H8O2
C% H% N% S%
계산치 38.18 4.61 8.32 19.05
실측치 37.90 4.55 8.12 18.62
실시예 41 (방법 C)
1-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-(페닐설포닐)우레아
2.8 g(11.5 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 56 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 현탁액 및 2.0 g(10.9 mmol)의 벤젠설포닐 이소시아네이트를 15 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액으로부터 출발하여, 실시예 20에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
최종 생성물을 메틸렌 클로라이드 중에서 2 시간 동안 환류시켜 잔류하는 에틸 아세테이트를 제거하였다.
수율: 4.5 g(96%)
융점: 140-142 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H17N3O7S2(M=427.44)
C% H% N% S%
계산치 44.96 4.01 9.83 15.00
실측치 45.15 4.16 10.15 14.71
실시예 42 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]-3-디벤조푸란설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 40 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.29 g(16.3 mmol)의 피리딘 및 3.0 g(12.3 mmol)의 3-디벤조푸란설포닐 클로라이드[M. Janczewski 및 H. Maziaczyk, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919(1974)에 따라 제조됨]로부터 출발하여, 실시예 6에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하고 헥산과 에틸 아세테이트로 재결정화하여 정제하였다.
수율: 2.1 g(54%)
융점: 206-208 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C21H18N2O7S2(M=474.49)
C% H% N%
계산치 53.15 3.82 5.90
실측치 53.34 3.95 5.68
실시예 43 (방법 A1)
N-[2-클로로-4-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐설파모일]페닐]아세트아미드
3.3 g(12.3 mmol)의 4-아세트아미도-3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 22에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
반응 매질은 실온에서 7 시간 30 분 동안 교반하고 이어서 7 시간 30 분 동안 환류시켰다. 감압농축 후 얻어진 고형 잔사를 헥산으로 저작하고 이어서 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척한 후 마지막으로 에탄올로 세척하였다.
수율: 0.1 g(2.6%)
융점: 209-211 ℃
원소 분석: C17H18ClN3O7S2(M=475.92)
C% H% Cl% N% S%
계산치 42.90 3.81 7.45 8.83 13.47
실측치 42.75 3.91 7.75 8.77 13.01
실시예 44 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐-2-메톡시벤젠설폰아미드
2.0 g(8.19 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 50 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.31 ㎖(16.2 mmol)의 피리딘 및 2.53 g(12.2 mmol)의 2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드[H. Meerwein et al., Chem. Ber. 90, 841-852 (1957)에 따라 제조됨]로부터 출발하고 실시예 18에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
최종 생성물을 실리카 칼럼 크라마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드)하여 정제하였다.
수율: 1.8 g(53%)
융점: 172-174 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O7S2(M=414.44)
C% H% N% S%
계산치 46.37 4.38 6.76 15.47
실측치 46.34 4.29 6.74 15.29
실시예 45 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-메틸벤젠설폰아미드
2.6 g(10.6 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 65 ㎖의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액, 1.69 ㎖(20.9 mmol)의 피리딘 및 3 g(15.7 mmol)의 오르토-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 27에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 40 ℃에서 8 시간 동안 가열하고 이어서 실온에서 24 시간 동안 방치하였다.
수율: 0.29 g(6.8%)
융점: 118-120 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O6S2(M=398.44)
C% H% N% S%
계산치 48.23 4.55 7.03 16.09
실측치 48.37 4.40 7.10 15.77
NMR 자료는 오르토-메틸 이성질체(약 50%)가 시판 오르토-톨루엔설포닐 클로라이드(TCI)가 사실 이성질체의 혼합물(NMR 스펙트럼에 나타낸 바와 같다)이라는 사실에서 나타난 메타- 및 파라-이성질체(두 이성질체에 대해 약 50%)와 혼합되어 존재한다는 점을 나타낸다.
실시예 46 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-메톡시벤젠설폰아미드
2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 테트라하이드로푸란, 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘 및 2.5 g(12.3 mmol)의 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(M. Ludwig et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1984, 49, (5), 1182에 따라 제조됨)로부터 출발하고 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
수율: 0.83 g(24.7%)
융점: 166-168 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C16H18N2O7S2(M=414.44)
C% H% N% S%
계산치 46.37 4.38 6.76 15.47
실측치 46.37 4.48 6.70 15.31
실시예 47 (방법 A1)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-3-피리딘설폰아미드
1.7 g(7 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 40 ㎖의 테트라하이드로푸란, 2.8 g(28 mmol)의 CaCO3및 1.9 g(10.5 mmol)의 3-피리딘설포닐 클로라이드(Fuerst et al., J. Prakt. Chem., 1967, 36, 160에 따라 제조됨)로부터 출발하고 실시예 5에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
조생성물을 CH2Cl2/MeOH 혼합물로 실리카 칼럼 크로마토그래피하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정하였다.
수율: 0.11 g(4%)
융점: 191-192 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C14H15N3O6S2(M=385.42)
C% H% N% S%
계산치 43.63 3.92 10.90 16.64
실측치 43.62 3.99 10.91 16.76
실시예 48 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄설폰아미드
3 g(12.28 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 57 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란, 2 ㎖(24.7 mmol)의 피리딘 및 4.8 g(18.5 mmol)의 (2-트리플루오로메틸페닐)메탄설포닐 클로라이드(Hamer et al., J. Pharm. Sci., 1975, 64, 1961에 따라 제조됨)로부터 출발하고 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 1.37 g(24%)
융점: 146-148 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C17H17F3N2O6S2
C% H% F% N% S%
계산치 43.77 3.67 12.22 6.01 13.75
실측치 43.72 3.90 11.97 6.03 13.65
실시예 49 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-(3-플루오로페닐)메탄설폰아미드
3 g(12.28 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 57 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란, 2 ㎖(24.7 mmol)의 피리딘 및 3.85 g(18.4 mmol)의 (3-플루오로페닐)메탄설포닐 클로라이드(미국 특허 제 3,471,474 호에 따라 제조됨)로부터 출발하고, 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.45 g(8.8%)
융점: 172-174 ℃(헥산/에틸 아세테이트)
원소 분석: C17H17FN2O6S2(M=416.45)
C% H% F% N% S%
계산치 46.15 4.11 4.56 6.73 15.40
실측치 45.96 4.05 4.62 6.73 15.44
실시예 50 (방법 A2)
N-[3-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐아미노]설포닐]페닐]아세트아미드
2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란, 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘 및 3.8 g(16.2 mmol)의 3-아세틸아미노벤젠설포닐 클로라이드(Barco et al., Synthesis, 1974, 877에서 제조됨)를 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액으로부터 출발하고 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 추출 용매를 증발시킨 후 잔사를 용출액으로서 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 실리카 크로마토그래피하고 이어서 메틸렌 클로라이드로 재결정화하였다.
수율: 0.775 g(21.4%)
융점: 108-110 ℃(CH2Cl2)
원소 분석: C17H19N3O7S2(M=441.48)
C% H% N% S%
계산치 46.25 4.34 9.52 14.53
실측치 46.15 4.5 9.29 14.17
실시예 51 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-(2-메틸페닐)메탄설폰아미드
2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 38 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란, 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘 및 2.5 g(12.2 mmol)의 (2-메틸페닐)메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
추출 용매를 증발시킨 후 잔사를 용출액으로서 메틸렌 클로라이드로 첫 번째 실리카 크로마토그래피하고 이어서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(1:)을 사용하여 두 번째 실리카 크로마토그래피하였다.
마지막으로, 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 재결정화하였다.
수율: 0.19 g(5.6%)
융점: 167-169 ℃(헥산/EtOAc)
원소 분석: C17H20N2O6S2(M=412.49)
C% H% N%
계산치 49.50 4.89 6.79
실측치 49.73 4.90 6.55
출발 물질 (2-메틸페닐)메탄설포닐 클로라이드는 알파-클로로-오르토-크실렌으로부터 문헌[J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553]의 방법에 따라 제조하였다.
수율: 31%
융점: 46-48 ℃
실시예 52 (방법 A2)
4-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-(2-플루오로페닐)메탄설폰아미드
3 g(12.28 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 57 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란, 2 ㎖(24.7 mmol)의 피리딘 및 5.3 g(19.78 mmol)의 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하고 실시예 2에서와 동일하게 실시하여 표제 화합물을 얻었다. 추출 용매를 증발시킨 후 잔사를 용출액으로서 CH2Cl2로 실리카 크로마토그래피를 2회하고 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 2회 재결정화하였다.
수율: 1.1 g(18%)
융점: 152-154 ℃(헥산/EtOAc)
원소 분석: C16H16BrFN2O6S2(M=495.35)
C% H% Br% F% N% S%
계산치 38.80 3.26 16.13 3.84 5.66 12.95
실측치 38.64 3.22 16.15 3.30 5.50 12.86
출발 물질 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄설포닐 클로라이드는 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드로부터 문헌[J. Nakayama et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40), 4553]의 방법에 따라 제조하였다.
수율: 90%
CH2Cl2로 용출한 실리카 크로마토그래피에 의해 정제된 오일
1H NMR(CDCl3) δ=4.8(2H, s); 7.2 to 7.4(4H, m)
실시예 53 (방법 A2)
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]사이클로헥실메탄설폰아미드
질소 분위기하에 3.2 g(16.1 mmol)의 사이클로헥실메탄설포닐 클로라이드(J.F. King et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743)를, -20 ℃로 냉각된, 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.3 ㎖(16.1 mmol)의 피리딘의 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 -20 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 밤새 방치한 후, 이어서 실온까지 승온시키고 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음 13 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 물에 넣은 후 1N HCl로 pH 3이 되도록 산화시키고 CH2Cl2로 추출한 다음 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과한 다음 진공증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 용출하는 실리카 크로마토그래피하고 이어서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.085 g(2.5 %)
융점: 126-128 ℃
원소 분석: C16H24N2O6S2+ 17% C6H14(M = 404.51 + 0.17 x 86.18)
C% H% N% S%
계산치 48.77 6.34 6.68 15.30
실측치 48.53 6.20 6.66 14.91
실시예 54
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 나트륨염
0.34 g(0.884 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 및 0.149 g(1.77 mmol)의 중탄산나트륨을 15 ㎖의 증류수에 넣은 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다.
얻어진 용액을 고진공하에 30 ℃ 이상의 온도에서 증발시켰다. 고형 잔사를 에테르로 세척하고 진공건조한 후 메탄올/에테르 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.22 g(58 %)
융점: 253-255 ℃ (MeOH/Et2O)
원소 분석: C15H14N2Na2O6S2+ 0.65% H2O (M=440.11)
C% H% N% Na% S%
계산치 40.94 3.50 6.37 10.45 14.57
실측치 41.18 3.43 6.46 10.52 14.25
실시예 55
N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 칼슘염
0.34 g(0.88 mmol)의 N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드 및 0.033 g(0.88 mmol)의 수산화칼슘을 20 ㎖의 탈이온수에 가한 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안, 이어서 70 ℃에서 15 분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 가열하면서 여과한 후 및 진공증발하였다. 잔류하는 고체를 메탄올/에테르 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.08 g(22 %)
융점: 195-197 ℃ (MeOH/Et2O)
원소 분석: C30H30CaN4O12S4+ 2H2O (M=842.93)
C% H% Ca% N% S%
계산치 42.75 4.06 4.75 6.65 15.21
실측치 42.52 4.17 4.74 6.40 14.81
실시예 56 (방법 F1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,8-옥탄디아미드
질소 분위기하에 0.8637 g(4.09 mmol)의 수버로일 클로라이드를 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.64 g(16.3 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물에 넣고 묽은 염산으로 pH 3이 되도록 산화시키고 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트를 추출하고 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 진공증발시켰다. 얻어진 잔사를 첫 번째 불용성 물질과 합한 후 에탄올/디메틸포름아미드(DMF) 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.79 g(15.4 %)
융점: 235-238 ℃ (EtOH/DMF)
원소 분석: C26H34N4O10S2(M=626.68)
C% H% N% S%
계산치 49.83 5.47 8.94 10.23
실측치 49.96 5.60 9.16 9.86
실시예 57 (방법 F1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드
질소 분위기하에 0.691 g(4.09 mmol)의 글루타릴 디클로라이드를, 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.64 g(16.3 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하고 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 넣고 묽은 염산으로 pH 3이 되도록 산화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공증발시켰다. 얻어진 고체를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.49 g(20 %)
융점: 207-210 ℃(헥산/EtOAc)
원소 분석: C23H28N4O10S2(M=584.606)
C% H% N% S%
계산치 47.25 4.83 9.58 10.97
실측치 47.06 4.87 9.46 10.65
실시예 58 (방법 G1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디설폰아미드
질소 분위기하에 1.1 g(4.09 mmol)의 1,3-벤젠디설포닐 클로라이드를 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 38 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.63 g(16.1 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 한 번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안, 이어서 50 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다.
이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물에 넣고 CH2Cl2로 추출한 다음 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 진공증발시켰다. 출발 물질을 제거하기 위해 CH2Cl2로, 이어서 예측되는 생산물을 얻기 위해 CH2Cl2/EtOAc 혼합물(3:1)로 잔사를 실리카 크로마토그래피(-30 ℃의 온도에서)하여 정제한 후 먼저 헥산/CH2Cl2혼합물로, 이어서 EtOAc/헥산/CH2Cl2혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.4 g(14 %)
융점: 191-192 ℃(EtOAc/헥산/CH2Cl2)
원소 분석: C24H26N4O12S4+ 0.18 CH3COOEt (M=706.62)
C% H% N% S%
계산치 42.02 3.91 7.93 18.15
실측치 42.22 3.99 7.96 17.75
실시예 59 (방법 F1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]에탄디아미드
질소 분위기하에 0.35 ㎖(4.09 mmol)의 옥살릴 클로라이드를, 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.63 g(16.2 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후 물에 넣었다. 얻어진 침전물을 여과한 후 물로 세척하고 진공건조시킨 다음 에틸/디메틸포름아미드 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 1.62 g(73 %)
융점: 246-248 ℃(EtOH/DMF)
원소 분석: C20H22N4O10S2(M=542.528)
C% H% N% S%
계산치 44.27 4.09 10.33 11.82
실측치 44.35 4.23 10.34 11.62
실시예 60 (방법 F1)
N,N'-비스[4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드
질소 분위기하에 0.78 g(4.63 mmol)의 글루타릴 디클로라이드를, 2 g(9.25 mmol)의 4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린(미국 특허 제 5,153,227 호), 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.85 g(18.5 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후 40 ℃에서 24 시간 동안 그리고 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물과 얼음의 혼합물에 넣은 후 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척한 후 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 진공증발시켰다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정화하였다.
수율: 0.88 g(37 %)
융점: 203-205 ℃(EtOAc)
원소 분석: C19H20N4O10S2(M=528.52)
C% H% N% S%
계산치 44.18 3.81 10.60 12.13
실측치 43.20 3.94 10.42 11.92
실시예 61 (방법 F1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,4-부탄디아미드
질소 분위기하에 0.64 g(4.14 mmol)의 숙시닐 클로라이드를 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.6 g(16.3 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 넣고 1N HCl로 pH 3이 되도록 산화시킨 후 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 진공건조하였다. 얻어진 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척한 후 에탄올로 재결정화하였다.
수율: 0.115 g(4.8 %)
융점: 226-228 ℃(EtOH)
원소 분석: C22H26N4O10S2+ 0.06 EtOH + 0.5 H2O (M=580.199)
C% H% N% S%
계산치 45.63 4.74 9.62 11.01
실측치 46.03 4.63 9.63 10.53
실시예 62 (방법 F1)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-프로판디아미드
질소 분위기하에 0.58 g(4.14 mmol)의 말로닐 디클로라이드를, 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 50 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 1.6 g(16.3 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 넣고 1N HCl로 pH 3이 되도록 산화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 진공증발시켰다. 얻어진 고체를 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 재결정화하였다.
수율: 0.2 g(9.8 %)
융점: 197-199 ℃(헥산/EtOAc)
원소 분석: C21H24N4O10S2+ 0.5 EtOH + 0.1 EtOAc (M=574.396)
C% H% N% S%
계산치 44.75 4.53 9.75 11.17
실측치 44.88 4.56 9.62 10.78
실시예 63 (방법 H)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]우레아
질소 분위기하에 0.5 ㎖(4.09 mmol)의 트리클로로메틸 클로로포메이트를 2 g(8.18 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 60 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 0.54 g(5.39 mmol)의 탄산칼슘의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 8 시간 동안 환류시키고 실온에서 4 일 동안 방치하였다. 이 혼합물을 물에 넣고 얻어진 침전물을 여과한 후 건조시키고 에탄올로 재결정화하였다.
수율: 0.48 g(20 %)
융점: 224-226 ℃(EtOH)
원소 분석: C19H22N4O9S2+ 0.3 EtOH + 0.3 H2O (M=533.765)
C% H% N% S%
계산치 44.11 4.61 10.50 12.02
실측치 44.43 4.43 10.75 11.76
실시예 64 (방법 G2)
N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디메탄설폰아미드
질소 분위기하에 2.5 g(8.2 mmol)의 1,3-벤젠디메탄설포닐 디클로라이드(J. Lichtenberger et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 369에 따라 제조됨)를, 4 g(16.3 mmol)의 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린, 76 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 5.2 ㎖(64.3 mmol)의 피리딘의 혼합물에 한 번에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 500 ㎖의 물에 넣고 1N HCl로 산화시킨 후 CH2Cl2로 추출하고 물로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 진공증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2로 용출하는 실리카 크로마토그래피하고 CH2Cl2/헥산 혼합물로 재결정화한 후 다시 EtOAc/헥산 혼합물(1:1)로 용출하는 실리카 크로마토그래피하였다.
수율: 0.35 g(6 %)
융점: 124-130 ℃(EtOAc/헥산)
원소 분석: C26H30N4O12S4+ 0.3 EtOAc + 0.2 H2O (M=748.847)
C% H% N% S%
계산치 43.63 4.41 7.48 17.13
실측치 43.96 4.44 7.27 17.05

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    P는 라디칼 (i) -(CO-NH)m-SO2-R,
    라디칼 (ii)
    또는 라디칼 (iii)
    이고,
    R은 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 나프틸, 사이클로알킬알킬(여기에서 알킬 부분은 C1-C4이고 사이클로알킬 부분은 C3-C7및 스티릴이다) 중에서 선택된 라디칼이며 이때 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있거나,
    R은 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자 하나 또는 두 개를 포함하는 C3-C5방향족 헤테로사이클 라디칼이며, 이때 라디칼은 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있으며, 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐 고리 하나 또는 두 개에 융합될 수 있거나,
    또는 R은 임의로 동일 또는 상이한 할로겐 원자 하나이상으로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬이며,
    Z는 할로겐 원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C5)알킬아미노, (C1-C4)알킬설포닐, (C1-C4)알킬티오 및 페닐기 중에서 선택되고,
    X는 수소 또는 할로겐 원자이며,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    T1및 T2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고,
    u는 0 또는 1이고;
    A는 C1-C8알킬렌 또는
    이며, 이때, y는 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택된 정수이고;
    P가 라디칼 (ii)인 경우 A는 단일 결합일 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고; R이 페닐, 디페닐메틸, 나프틸 및 스티릴 중에서 선택된 라디칼이며 이때 라디칼이 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있거나, R이 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로 원자 하나 또는 두 개를 포함하는 C3-C5방향족 헤테로사이클 라디칼이고 이때 라디칼이 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환될 수 있으며, 임의로 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐 고리 하나 또는 두 개에 융합될 수 있거나, R이 임의로 동일 또는 상이한 할로겐 원자 하나이상으로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬이며; Z, X, m 및 n이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고; R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 벤질, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 벤질, 동일 또는 상이한 할로겐 원자 하나 이상으로 임의로 치환된 C1-C4알킬, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴 또는 디페닐메틸이며; Z는 할로겐 원자, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C2-C5)알킬아미노, (C1-C4)알킬설포닐 및 페닐기 중에서 선택되고; X, m 및 n이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고; R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 벤질, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 벤질, 메틸, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴, 디페닐메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, Z가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 메틸설포닐 및 페닐 중에서 선택되고; X가 수소 또는 염소이고; m 및 n가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  5. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고; R이 페닐, 동일 또는 상이한 Z기 하나이상으로 치환된 페닐, 메틸, C3-C7사이클로알킬, 사이클로(C3-C7)알킬(C1-C4)알킬, 스티릴, 티에닐, 피리딜, 나프틸, 디벤조푸릴, 디페닐메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며; Z가 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 메틸설포닐 및 페닐 중에서 선택되고; X가 수소 또는 염소이고; m 및 n이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
    3,4-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
    3-브로모-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-4-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트포메틸)설포닐]페닐]-3-플루오로벤젠설폰아미드;
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-페닐메탄설폰아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드;
    3,5-디플루오로-N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]벤젠설폰아미드; 및
    N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-2-플루오로벤젠설폰아미드 중에서 선택된 화학식 1의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    P가
    이고;
    A가 단일 결합 또는 C1-C8알킬렌이며; u, n, X, T1및 T2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    P가
    이고;
    A가
    이며;
    n, X, y, T1및 T2가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 이의 토토머 형태 및 이의 약학적으로 허용가능한 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,8-옥탄디아미드;
    N,N'-비스[4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,5-펜탄디아미드;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-에탄디아미드;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-우레아;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,4-부탄디아미드;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-프로판디아미드;
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디설폰아미드; 및
    N,N'-비스[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]페닐]-1,3-벤젠디메탄설폰아미드중에서 선택된 화학식 1의 화합물.
  10. 하기 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 일반식 RSO2Cl(식중 R은 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 설포닐 클로라이드로 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고 X가 수소 원자이며 m이 0이고 n이 2인 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    상기 식에서, T1및 T2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 하기 화학식 3의 화합물을 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 유리 라디칼 발생제 존재하에 적절한 N-할로숙신이미드로 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고 X가 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이며 m이 0이고 n이 2인 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 3
    상기 식에서 R, T1및 T2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  12. 하기 화학식 2의 화합물을 일반식 RSO2NCO의 설포닐 이소시아네이트(식중 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)로 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고 X가 할로겐 원자이며 m이 1이고 n이 2인 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    상기식에서, T1및 T2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 하기 화학식 10의 화합물을 염기 존재하에 일반식 RSO2Cl의 설포닐 클로라이드(식중 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다)로 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고 X가 할로겐 원자이며 m 및 n이 0인 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 10
    상기 식에서, T1및 T2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  14. 하기 화학식 4의 화합물을 m-클로로벤조산과 같은 산화제로 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 -(CO-NH)m-SO2-R이고 X가 할로겐 원자이며 m이 0이고 n이 1인 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 4
    상기 식에서 R, T1및 T2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  15. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]아세트아미드가 일반식 NaCH2NO2의 니트로메탄소디움을 4-아세트아미도-2,6-디메틸페닐 티오시아네이트와 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는, N-[(3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)티오]페닐]아세트아미드를 염기성 가수분해하여 3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)설포닐]아닐린을 제조하는 방법.
  16. 하기 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 하기 화학식 5의 디클로라이드로, 화학식 5의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰비를 적어도 2로 하여 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 라디칼 (ii)
    이고 u가 1이며 X가 수소 원자이며 n이 2인 제 1 항, 제 7 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    화학식 5
    Cl-(CO-A)u-COCl
    상기 식에서, T1, T2, A 및 u는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  17. 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 화학식 6의 디클로라이드로, 화학식 6의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰비를 적어도 2로 하여 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 라디칼 (iii)
    이고 X가 수소 원자이며 n이 2인 제 1 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    상기 식에서, T1및 T2가 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 6
    Cl-SO2-A-SO2-Cl
  18. 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에 트리클로로메틸 클로로포메이트로, 트리클로로메틸 클로로포메이트에 대한 화학식 2의 화합물의 몰비를 적어도 2로 하여 처리하는 것을 특징으로 하는, P가 라디칼 (ii)
    이고 X가 수소 원자이며 n이 2이고 u가 0인 제 1 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    상기 식에서 T1및 T2가 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  19. 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나이상의 유효량을, 약학적으로 허용가능한 담체 하나이상과 함께 포함하는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    즉시 방출 정제, 서방출 정제, 젤라틴 캅셀, 주사 용액, 크림 또는 안약의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 알도즈 환원 효소 저해용 의약품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 백내장, 망막증, 신경병증, 신장병증 및 혈관 질환과 같은 당뇨 합병증 치료용 의약품의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 9 항중 한 항에 따른 화합물의 용도.
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