KR20000068711A - Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제로서의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 이를 유효 성분으로 함유하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고,
X는 그룹 NR5R6또는 그룹 OR7(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
Description
세포내 제2 전령자 cAMP 또는 cGMP는 적어도 Ⅰ 내지 Ⅶ형으로 분류되는 포스포디에스테라제(PDE)에 의해 분해되고 탈활성화된다. PDE는 체내 조직 및 기관에 널리 분포되어 있다. 이 중에서, Ⅳ형 포스포디에스테라제는 선택적으로 cAMP을 분해하고 중추 조직과 심장, 폐, 신장 및 기타 기관 및 다양한 혈구 성분 등에서 발견된다. 또한, 이는 IL-1과 IL-6, TNF-α 및 기타 다양한 사이토킨의 유도에 관련되는 것으로 알려져 있다.
상기 효소의 선택적인 억제제인 것으로 알려진, 롤리프람과 같은 카테콜형 유도체, 니트라쿠아존과 같은 퀴나졸린형 유도체, 테오필린 및 덴부필린과 같은 크산틴형 유도체 등이 항우울제, 항천식제, 소염제 등으로 사용되거나 개발되고 있다. 그러나 기타 동위효소와의 선택성 및 각종 부작용과 같은 문제점을 해결하는 약제는 아직 개발되지 않았다. 약효를 수득하기 위해 상기 효소를 억제하는 작용을 주요 메카니즘으로 갖는 만족스러운 치료제는 존재하지 않는다.
또한, PDE IV 억제 작용 및 나프틸리디논 골격을 갖는 화합물로서, 예를 들어 1,8-나프틸리딘 골격의 2위치에 카보닐 그룹을 갖는 화합물로서, 문헌[참조: JP-A 제55-164682호, WO-A 제94-12499호, WO-A 제96-06843호 등]에 기재된 화합물이 알려져 있다.
또한, PDE IV 억제 작용 및 1,8-나프틸리딘 골격의 4-위치에 카보닐 그룹을 갖는 화합물로서, 1-위치의 치환체 그룹이 에틸 그룹인 화합물이 문헌[참조: WO-A 제97-04775호]에 기재되어 있다. 또한, 상기 공보에 기재된 합성 방법으로서, 문헌[참조: J. Med. Chem. 1968, 11, 160]의 방법을 기본으로 하는 하기 반응도로 제시된 방법이 사용된다. 그러나, 이러한 방법에 기재된 1-위치의 치환체 그룹은 단지 알킬 그룹이다.
상기 반응 공정에서, 반응성이 풍부한 알킬 할라이드(A-CH2-Y)를 사용하는 치환 반응만이 사용될 수 있으므로, 1-위치에 도입될 수 있는 치환체 그룹은 제한된다.
본 발명은 선택적인 Ⅳ형 포스포디에스테라제(즉, "PDE") 억제제로서의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체, 이의 염 및 용매화물, 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약제학적 조성물 및 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제 뿐만 아니라 사이토킨 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 Ⅳ형 포스포디에스테라제를 선택적으로 억제하고 TNF-α의 생성을 추가로 억제함으로써, 기관지 천식, 만성 기관지염 및 기타 호흡기 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 관련된 학습, 기억 및 인지 장해 등과 같은 신경계 이상에 관련된 질환, 조울증과 정신분열증과 같은 정신 이상에 관련된 질환, 아토피성 피부염, 결막염, 후천성 면역 질환 증후군 및 기타 염증, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 기타 전신 또는 국소 관절 질환, 류마티스성 관절염, 패혈증, 크론병 및 종양 괴사 인자(TNF-α)와 같은 각종 사이토킨에 관련된 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 유용한 화합물, 이의 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서, 화학식 Ⅰ의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물이 제공된다:
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고,
X는 그룹 NR5R6또는 그룹 OR7(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 화학식 Ⅰ'의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물이 또한 제공된다:
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,
R2', R3'및 R4'는 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹을 나타내고,
X'는 그룹 NR5R6(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
본 발명에 따라서, 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에 제시된 바와 같은 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 함유하는, 약제학적 조성물 및 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제 뿐만 아니라 사이토킨 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제가 또한 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에 제시된 바와 같은 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체의 제조에 유용한 합성 중간체를 제공할 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최상의 방식
본 발명자들이 우수한 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 작용을 갖는 화합물 및 이의 제조방법을 개발하기 위해 집중적인 조사에 몰두해온 결과, 1,8-나프틸리딘 골격의 4-위치에 카보닐 그룹 및 1-위치의 치환체 그룹으로서 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'의 화합물이 우수한 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 작용을 가짐을 밝혀냈고, 이로써 본 발명이 완성되었다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 및 Ⅰ'에서 R1이 나타내는 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 중 아릴 그룹의 바람직한 예는 C6내지 C14아릴 그룹, 예를 들어, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 인데닐 그룹, 안트릴 그룹 등이다. 보다 바람직한 예는 페닐 그룹이다. 아릴 그룹에 대한 치환체의 바람직한 예는 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 산소 원자, 황 원자, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
본원에서, "저급"은 달리 언급이 없는한, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미한다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에서 R1이 나타내는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹 중 헤테로아릴 그룹의 바람직한 예는 2 내지 8개의 탄소 원자 및 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자의 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원의 환을 갖는 일환 또는 다환 헤테로아릴 그룹, 예를 들어, 피롤 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹 등이 언급될 수 있다. 보다 바람직한 예는 피리딜 그룹이다. 헤테로아릴 그룹 중 바람직한 치환체 그룹의 예는 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 산소 원자, 황 원자, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
화학식 Ⅰ에서 R2, R3또는 R4, 또는 화학식 Ⅰ'에서 R2', R3'또는 R4'가 나타내는 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹 등과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 화학식 Ⅰ에서 R2, R3또는 R4가 나타내는 할로겐 원자의 바람직한 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. R2, R3및 R4의 배합물, 또는 R2', R3'및 R4'의 배합물의 바람직한 예는 모두 수소 원자이다.
화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에서 R5또는 R6이 나타내는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 중 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹 등과 같은 C1내지 C6직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹 중 치환체 그룹의 바람직한 예는 바람직하게는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹 및 사이클로헥실 그룹과 같은 C3내지 C6사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹과 같은 C6내지 C14아릴 그룹, 비닐 그룹 등과 같은 저급 알케닐 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에서 R5또는 R6이 나타내는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹 중 사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등과 같은 C3-C6사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬 그룹에 대한 치환체 그룹의 바람직한 예는 페닐 그룹과 같은 C6내지 C14아릴 그룹, 비닐 그룹 등과 같은 저급 알케닐 그룹, 하이드록실 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모이 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에서 R5또는 R6이 나타내는 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 중 아릴 그룹의 바람직한 예는 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 인데닐 그룹, 아트릴 그룹 등과 같은 C6내지 C14아릴 그룹이다. 보다 바람직한 예는 페닐 그룹이다. 또한, 아릴 그룹에 대한 치환체 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹 및 t-부틸 그룹과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 페닐 그룹 및 나프틸 그룹과 같은 C6-C14아릴 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미도 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
또한, 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에서 R5또는 R6이 나타내는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹 중 헤테로아릴 그룹의 바람직한 예는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 포함하는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원의 환을 갖는 일환 또는 다환 헤테로아릴 그룹, 예를 들어 피롤 그룹, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 이미다졸릴 그룹, 티아졸릴 그룹, 피리딜 그룹, 피라지닐 그룹, 인돌릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 벤즈이미다졸릴 그룹, 벤즈티아졸릴 그룹 등이다. 보다 바람직한 예는 4-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹, 2-피리딜 그룹, 티아졸릴 그룹 등이다. 헤테로아릴 그룹에 대한 바람직한 치환체 그룹의 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 페닐 그룹과 같은 C6-C14아릴 그룹, 나프틸 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다. R5또는 R6이 나타내는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹의 바람직한 예는 4-피리딜 그룹, 3-피리딜 그룹, 3,5-디클로로피리딘-4-일 그룹 등이다.
화학식 Ⅰ에서 R7이 나타내는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 중 저급 알킬 그룹의 바람직한 예는 메틸 그룹, 에틸 그룹, n-프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹, t-부틸 그룹 등과 같은 C1-C6직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹 중 치환체 그룹의 바람직한 예는 페닐 그룹과 같은 C6-C14아릴 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 비닐 그룹 등과 같은 저급 알케닐 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹이다.
화학식 Ⅰ에서 R7이 나타내는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹에 대한 사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹 등과 같은 C3-C6사이클로알킬 그룹이다. 사이클로알킬 그룹에 대한 치환체 그룹의 바람직한 예는 페닐 그룹 등과 같은 C6-C14아릴 그룹, 비닐 그룹 등과 같은 저급 알케닐 그룹, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 아미노 그룹, 알킬아미노 그룹, 아미드 그룹, 아실 그룹, 아실옥시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 아르알킬옥시카보닐 그룹, 카바모일 그룹, 티올 그룹, 알킬티오 그룹, 설포닐 그룹 등이다.
본 발명의 상기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'에 기술된 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체의 특정한 예는 하기와 같다.
(a) R2, R3및 R4, 또는 R2', R3'및 R4'가 모두 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(b) R1이 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(c) R1이 톨릴 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(d) R1이 아니실 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(e) R1이 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(f) R1이 피리딜 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(g) R1이 티아졸릴 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(h) R5또는 R6중 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(i) R5또는 R6중 하나가 4-피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(j) R5또는 R6중 하나가 3-피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(k) R5또는 R6중 하나가 2-피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(l) R5또는 R6중 하나가 2,6-디클로로페닐 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(m) R5또는 R6중 하나가 3,5-디클로로피리딘-4-일 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
(n) X가 그룹 NR5R6인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 이를 기본으로 하여, (R)-이성체, (S)-이성체 및 기타 광학 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 등이 존재한다. 또한, 치환체 그룹의 유형에 따라, 이중 결합이 존재하고, 따라서 (Z)-이성체, (E)-이성체 및 기타 기하 이성체가 또한 존재한다. 본 발명은 이러한 이성체를 서로 분리되거나 혼합물로 포함한다.
본 발명의 화합물은 산으로 염을 형성할 수 있는 화합물을 포함한다. 염으로서, 염산, 취화수소산, 옥화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 피크르산, 메탄술폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아스파라트산, 글루탐산과 같은 유기산을 사용한 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 수화물, 에탄올, 이소프로판올, 또는 기타 용매화물 또는 각종 결정성 물질로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 또는 Ⅰ'의 화합물은 예를 들어, 하기의 방법으로 합성될 수 있다.
상기 반응도에서,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같고,
R7'는 수소 원자 또는 벤질 그룹, 알릴 그룹 등과 같은 카복실산의 보호 그룹을 제외한 상기 정의된 바와 같은 R7을 나타낸다.
당해 방법을 수행하기 위해, 화합물 Ⅴ는 공지된 방법[참조 문헌: J. Med. Chem. 1986, 29, 2363, ibid. 1985, 28, 1558]에 따라 화합물 Ⅵ로부터 수득된다. 이러한 반응은 화합물 Ⅵ를 기본으로 하여, 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5당량의 트리에틸포르메이트 등과 같은 트리알킬포르메이트를 100 내지 140℃에서 10 내지 20당량의 무수 아세트산내 화합물 Ⅵ에 작용시키고 반응 종료 후에 용매를 증류 제거시켜 목적하는 화합물 Ⅴ을 수득한다. 필요할 경우, 제조된 생성물을 진공 증류 등으로 정제할 수 있다.
출발 물질, 즉 화합물 Ⅵ는 공지된 화합물이거나 에틸 말로네이트 마그네슘 염, 2-클로로니코틴산, 2,6-디클로로니코틴산, 2-클로로-6-메틸니코틴산 또는 공지된 방법[참조 문헌: J. Med. Chem. 1986, 29, 2363]에 따라 수득됨을 명심한다. 화합물 Ⅳ를 공지된 방법[참조 문헌: J. Med. Chem. 1986, 29, 2363, ibid. 1985, 28, 1558]에 따라 수득된 화합물 Ⅴ로부터 수득할 수 있다. 화합물 Ⅴ와 관련하여, 시판 중인(또는 공지된) 1급 아릴아민 또는 헤테로아릴아민(Ⅶ)(예를 들면, 아닐린, 아미노나프탈렌, 아미노피리딘, 아미노클로로피리딘, 아미노플루오로피리딘, 니트로아닐린, 페닐렌디아민 등) 1당량을 0℃ 내지 실온에서 염화메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소 또는 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 이들의 혼합물에 사용한다. 반응 종료후에, 수득된 생성물을 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 희석시킨 후에 물 및 포화 살린으로 연속적으로 세정한다. 이어서 용매를 증류 제거시키는데, 이때 목적하는 화합물 Ⅳ를 수득할 수 있다. 필요할 경우, 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
수득된 화합물 Ⅳ를 공지된 방법[참조 문헌: J. Med. Chem. 1986, 29, 2363, ibid. 1985, 28, 1558]]에 의해 제조하여 화합물 Ⅲ을 수득할 수 있다. 화합물 Ⅳ를 기본으로 하여, 수소화나트륨, 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물 또는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 기타 강염기, 바람직하게는 수소화나트륨 1 내지 1.2당량을 0℃ 내지 실온에서 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소 또는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 이들의 혼합물에 사용한다. 반응 종료후에, 수득된 생성물을 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 희석시킨 후에 물 및 포화 살린으로 연속적으로 세정한다. 이어서 용매를 증류 제거시키는데, 이때 목적하는 화합물 Ⅲ을 수득할 수 있다. 필요할 경우, 수득된 생성물을 칼럼 크로마토그래피 등으로 정제할 수 있다.
이렇게 수득된 화합물 Ⅲ을 공지된 방법에 따라 가수분해시켜 화합물 Ⅱ를 수득한다. R7'에 따라 방법이 상이하나, 일반적으로 염기성 조건[참조 문헌: J. Med. Chem. 1984, 27, 292] 또는 산성 조건[참조 문헌: J. Med. Chem. 1986, 29, 2363]하에 수행될 수 있다.
염기성 조건하에, 화합물 Ⅲ을 기본으로 하여 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 1 내지 1.2당량을 실온 내지 60℃에서 물 또는 에탄올, 메탄올과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르 또는 이들에 혼합물로 사용한다. 반응 종료후에, 반응 용액을 약산성으로 하고, 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 희석시킨 후에 물 및 포화 살린으로 연속적으로 세정한다. 이어서 용매를 증류 제거시켜 목적하는 화합물 Ⅱ를 수득한다. 필요할 경우, 수득된 생성물을 재결정화 등으로 정제할 수 있다. 산성 조건하에, 황산, 염화수소와 같은 산 촉매를 60℃ 내지 100℃에서 물 또는 에탄올, 메탄올과 같은 알콜, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르 또는 이들의 혼합물에 작용시킨다. 반응 종료후에, 용매를 증류 제거시켜 목적하는 화합물 Ⅱ를 수득한다. 필요할 경우, 수득된 생성물을 재결정화 등으로 정제할 수 있다.
특정 치환체 그룹을 화학식 Ⅵ의 R7'에서 카복실산의 보호 그룹으로 사용할 경우, 물질을 또한 중성 조건하에 치환체 그룹에 의해 화합물 Ⅱ로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R7'에서 벤질 그룹을 사용할 경우, 물질을 중성 조건하에 가수분해에 의해 화합물 Ⅱ로 전환시킬 수 있다. 알릴 그룹이 R7'에서 사용될 경우, 이를 Pd(O) 착물의 존재하에 포름산에 의해 화합물 Ⅱ로 전환시킬 수 있다. 수득된 화합물 Ⅱ를 사용하여 공지된 방법[참조 문헌: 4th, Experimental Chemical Seminar, vol. 22, p.137, published MARUZEN]에 따라 본 발명의 화학식 Ⅰ(여기서, X는 그룹 NR5R6이다)의 화합물에서 화합물 Ⅰa를 수득할 수 있다.
반응은 카복실산 Ⅱ 및 시판되거나 공지된 아민 성분 Ⅷ(예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 벤질아민, 페닐에틸아민, 아닐린, 톨루이딘, 아미노벤조산, 아미노아세토페논, 디클로로아닐린, 아미노나프탈렌, 아미노피리딘, 아미노디클로로피리딘, 아미노플루오로피리딘, 페닐렌디아민, 디아미노피리딘, 니트로아닐린 등)로부터 산 아미드를 합성한다. 이를 다양한 방법으로 수행할 수 있으나, 이는 3가지 그룹으로 대략 분류될 수 있다. 첫번째는 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제를 사용하여 카복실산 Ⅱ 및 아민 성분 Ⅷ 간에 반응을 일으키는 방법이다. 두번째는 카복실산 Ⅱ를 산 할로겐화물로 전환시킨 후에 아민 성분 Ⅷ과 반응하도록 하는 방법이다. 세번째는 카복실산 Ⅱ를 산 무수물로 전환시킨 후에 아민 성분 Ⅷ과 반응하도록 하는 방법이다.
예를 들어, 산 할로겐화물을 통해 진행되는 방법으로 카복실산 Ⅱ을 기본으로 하여 염화티오닐, 염화옥살릴, 오염화인과 같은 산 할로겐화제 1 내지 5당량을 실온 내지 100℃에서 용매없이 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠과 같은 클로로포름 방향족 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물에 사용한다. 반응 종료후에, 용매를 증류 제거시켜 산 할로겐화물을 수득한다. 산 할로겐화물은 후속 반응을 위해 정제할 필요없이 그 자체로 사용될 수 있다. 산 할로겐화물을 기본으로 하여 2 내지 3당량의 아민 성분 Ⅷ은 0℃ 내지 실온에서 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 톨루엔, 벤젠과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸 에테르와 같은 에테르 또는 이들의 혼합물에 반응되거나, 1 내지 1.5당량의 아민 성분 Ⅷ은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘과 같은 1 내지 3당량의 아민 존재하에 반응되거나 아민 성분 Ⅷ은 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알카리 금속 수소화물과 반응한 후에 산 할로겐화물 성분과 반응하여 상응하는 아민 금속 염을 형성할 수 있다. 반응 종료후에, 물질을 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 희석시킨 후에 물 및 포화 살린으로 연속적으로 세정한다. 이어서 용매를 증류 제거하여 목적하는 화합물 Ⅰa를 수득한다. 필요할 경우, 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 정제시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서, 도입하기가 어려운 R1치환체 그룹을 아민 성분 Ⅶ의 형성시 이를 사용함으로써 도입할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 활성은 하기 시험에 의해 확인된다:
(1) Ⅳ형의 측정 방법
포스포디에스테라제 억제 활성
하기 분석을 사용하여 문헌[참조: Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994)]에 따라, 본 발명의 화합물이 Ⅳ형 포스포디에스테라제를 억제하는 능력을 평가한다.
1) Ⅳ형 포스포디에스테라제 활성 부분을 하기와 같이 제조한다. 사람 조직구 림프종 세포주 U937을 10% 치사 소 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지에 배양하여 109개의 U937 세포를 수득한다. 세포를 원심분리에 의해 회수하고 완충액 A(20mM 비스-트리스, 5mM 2-머캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 2mM EDTA, 0.1mM 4-(2-아미노에틸)벤젠설포닐 하이드로클로라이드, 50mM 아세트산나트륨, pH=6.5) 40㎖에 현탁시킨다. 세포를 초음파 파쇄기로 파괴하고 원심분리(4℃, 10,000G, 10분)시켜 상등액을 수득한다. 이를 0.45㎛ 여과기로 여과하여 가용성 분획을 수득한다.
수득된 가용성 분획을 완충액 A로 평형화된 1×10㎝ DEAE 세파로즈(Sepharose) 칼럼에 적용시킨다. 0.05 내지 1M 아세트산나트륨의 선형 구배 용액을 함유하는 완충액 A 120㎖를 사용하여 포스포디에스테라제를 분리하고 24개의 5㎖ 분획을 회수한다. 분획을 각각 cAMP 포스포디에스테라제 활성에 대해 측정한다. 30μM 롤리프람(선택적인 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제)에 의해 억제될 수 있는 cAMP 포스포디에스테라제 활성을 갖는 분획을 수집하고 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 활성 검사용 저장 용액으로 사용한다.
2) 시험 화합물을 20mM 트리스-HCl(pH 7.5), 1mM MgCl2, 100μM EDTA, 330㎍/㎖ 소 혈청 알부민, 10㎍/㎖ 5'-뉴클레오티다제, 0.4μCi3H-cAMP(0.28mM cAMP) 및 Ⅳ형 포스포디에스테라제 저장 용액을 함유하는 반응 혼합물에서 목적하는 농도로 30℃에서 30분간 반응시킨다. 10mM 헤페스(hepes)-Na(pH 7.0)에 현탁된 QAE-세파덱스(Sephadex)를 반응 혼합물에 가한 후에 5분간 정치시킨 다음, 상등액을 수득하고 QAE-세파덱스를 추가로 상등액에 가하고 5분간 정치시키도록한 후에 상등액을 수득하여 방사능을 측정한다.
IC50을 각각의 화합물에 대해 Ⅳ형 포스포디에스테라제 활성을 50% 억제하는시험 화합물의 농도로 측정한다.
(2) 다양한 화합물의 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 활성
상기 측정 방법에 의해 수득된 포스포디에스테라제 억제 활성 IC50이 하기 표 Ⅰ에 제시된다. 전형적인 조절제로서, 롤리프람[제조원: Tocris]을 사용한다.
또한, 비교예로서 문헌[참조: WO-A 제97-04775호(1997), 17면, 실시예 1]에 기재된 화합물 N-(2-(4-피리딜)에틸)-1-에틸-7-메틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복시아미드를 합성하고 억제 활성에 대해 유사하게 측정한다. 수득된 포스포디에스테라제 억제 활성 IC50이 표 Ⅰ에 제시된다.
포스포디에스테라제 억제 활성에 대한 시험 결과로서, 본 발명에 따른 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체가 탁월한 억제 효과를 나타냄이 확인되었다.
LPS 자극된 거대파지에 의한 TNF-α 생성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 하기 시험에 의해 확인된다:
(1) LPS 자극된 거대파지에 의한 TNF-α 생성 억제 활성의 측정 방법
하기 분석을 사용하여 본 발명의 화합물이 문헌[참조: Immuno pharmacol. 29, 121-127(1995)]에 따라 LPS 자극된 거대파지에 의한 TNF-α 생성을 억제하는 능력을 평가한다.
1) 생후 6 내지 10주된 암컷 BALB/c 마우스를 사용하고, 티오글리코레이트 분획 2㎖를 복강내 투여하고, 4일 후에 복강을 PBS 10㎖로 세정하여 마우스 1마리당 1 내지 2×107개의 복막 세포를 수득한다. 이를 혈구 용액(0.75% 염화암모늄, 17mM 트리스-하이드로클로레이트 완충액, pH 7.2)에 현탁시키고 원심분리시킨 후에 10% 치사 소 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지에 재현탁시키고 1×105세포/50㎕/웰의 밀도에서 96-웰 세포 배양판에 접종시킨다. 이러한 세포는 조직 배양판에 강하게 부착되어 있고 비특이적 에스테라제 염색법에 양성이므로 마우스 복막 거대파지로 시험에 사용한다. 마우스 복막 거대파지를 실험동안 5% CO2내 37℃에서 밤새 예비배양시킨다.
2) E. Coli(혈청 유형 055:B5) 유도된 LPS를 1㎎/㎖ 농도에서 PBS에 용해시킨 후에 여과에 의해 멸균시킨다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 사용할 최종 농도의 1000배 농도의 용액을 제조한다. 상기 LPS 저장 용액(최종 농도 10μg/㎖) 10㎕ 및 시험할 물질 저장 용액 1㎕를 가하고 10% 치사 소 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 0.5㎖에 혼합시킨다. 이를 50㎕/웰로 상기 세포에 가하고 8시간동안 배양한다. 배양된 상등액을 각각의 웰로부터 회수하고 TNF-α 농도를 ELISA 방법(CytoscreenRImmunoassay Kit Mouse TNF-α, BioSource International)에 의해 측정한다.
3) IC50을 각각의 화합물에 대해 LPS 자극에 의해 야기되는 TNF-α 생성을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도로 측정한다.
(2) LPS 자극된 거대파지에 의한 TNF-α 생성 억제 활성
상기 방법에 의해 수득된 TNF-α 생성 억제 활성에 대한 IC50값이 하기 표 Ⅱ에 제시되어 있다. 비교예는 상기 언급된 문헌[참조: WO-A 제97-04775호, 실시예 1]에 기재된 화합물이다.
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물이 TNF-α 생성을 억제하는 탁월한 활성을 나타냄이 확인되었다.
본 발명의 화합물은 Ⅳ형 포스포디에스테라제를 선택적으로 억제하고 TNF-α의 생성을 추가로 억제함으로써, 기관지 천식, 만성 기관지염 및 기타 호흡기 질환, 알츠하이머병, 파킨스병 등과 같은 신경계 이상에 관련된 질환, 조울증과 같은 정신 이상에 관련된 질환, 아토피성 피부염, 후천성 면역 질환 증후군과 같은 염증성 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염과 같은 전신 또는 국소 관절 질환, 크론병, 패혈증, 내독소 쇼크 및 종양 괴사 인자(TNF-α) 또는 기타 각종 사이토킨(IL-1, IL-6 등)에 관련된 기타 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서 유용하다.
본 발명의 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제는 구체적으로 호흡기 질환(예를 들어, 기관지 천식, 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 성인 호흡 긴박병 증후군 등), 신경계 이상에 관련된 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨스병 등과 관련된 학습, 기억 및 인지 장해, 다발성 측색 경화증, 노인성 치매, 근위축성 측색 경화증, 근 디스트로피(distrophy) 등), 정신 이상에 관련된 질환(예를 들어, 조울증, 정신분열증, 불안증 등), 염증성 질환(예를 들어, 아토피성 피부염, 결막염, 후천성 면역 질환 증후군, 켈로이드 등), 전신 및 국소 관절 질환(예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 기타 전신 또는 국소 관절 질환, 요산염 관절염, 류마티스성 관절염, 절상 류마티스 등), 종양 괴사 인자(TNF) 및 기타 사이토킨(IL-1, IL-6 등) 관련 질환(예를 들어, 건선, 류마티스성 관절염, 크론병, 패혈증, 패혈, 내독소 쇼크, 신장염, 폐렴, 박테리아성 또는 바이러스성 감염, 심부전, 동맥경화증, 심근 경색증 등) 등의 예방 또는 치료용 약제로서 유용하다.
본 발명의 유효 성분을 약제 또는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 유형을 제조할 수 있고 통상적인 방법에 따른 투여 방법에 적합한 제제로 형성할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용으로 캡슐, 정제, 과립, 분말, 시럽, 무수 시럽, 및 기타 제제를 언급할 수 있는 반면, 비경구 투여용으로 주사 및 또한 직장 좌약, 고환초막 좌약, 및 기타 좌약, 분무제 및 또한 기타 비강 약제, 연고, 경피성 흡수형 테잎, 및 기타 경피성 흡수제를 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물의 임상학적 투여량은 화합물이 투여되는 환자의 증상, 중증도, 연령, 합병증에 따라 상이하고 또한 제제에 따라 상이하나, 경구 투여의 경우에 일반적으로 유효 성분으로 일일 성인 1인당 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 500㎎, 보다 바람직하게는 5 내지 100㎎이고, 비경구 투여의 경우에 경구 투여의 경우의 10분의 1 내지 2분의 1이다. 투여량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적합하게 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Ⅳ형 포스포디에스테라제에 대한 선택적인 억제제이고 기타 포스포디에스테라제 동위효소(즉, PDE Ⅰ 내지 Ⅲ, Ⅴ 및 Ⅶ)에 대해 10배의 선택성을 갖는다. 이로 인해, 기타의 포스포디에스테라제 동위효소를 억제하는 작용으로 인한 부작용은 거의 없을 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 독성이 낮다. 화합물은 안정성이 높을 것으로 기대된다. 예를 들어, 실시예 99, 102, 103, 106, 139 및 141의 화합물을 일일 10㎎/㎏씩 28일동안 마우스에게 투여할 경우에 죽지 않았다.
본 발명의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 Ⅳ형 포스포디에스테라제를 포함하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서 유용하다. Ⅳ형 포스포디에스테라제를 포함하는 질환의 구체적인 예는 예를 들어, 호흡기 질환(예를 들어, 기관지 천식, 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 성인 호흡 긴박병 증후군 등), 신경계 이상에 관련된 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨스병 등과 관련된 학습, 기억 및 인지 장해, 다발성 측색 경화증, 노인성 치매, 근위축성 측색 경화증, 근 디스트로피 등), 정신 이상에 관련된 질환(예를 들어, 조울증, 정신분열증, 불안증 등), 염증성 질환(예를 들어, 아토피성 피부염, 결막염, 후천성 면역 질환 증상, 켈로이드 등), 전신 및 국소 관절 질환(예를 들어, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 기타 전신 또는 국소 관절 질환, 요산염 관절염, 류마티스성 관절염, 절상 류마티스 등), 종양 괴사 인자(TNF) 및 기타 사이토킨(IL-1, IL-6 등) 관련 질환(예를 들어, 건선, 류마티스성 관절염, 크론병, 패혈증, 패혈, 내독소 쇼크, 신장염, 폐렴, 박테리아성 또는 바이러스성 감염, 심부전, 동맥경화증, 심근 경색증 등) 등을 언급할 수 있다.
이제 본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 상세히 설명될 것이나, 이에 제한되는 것은 결코 아니다.
실시예 1
에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
트리에틸포르메이트(449㎕, 2.7m㏖)내 에틸 2-클로로니코티노일 아세테이트(410㎎, 1.8m㏖) 및 무수아세트산(2.04㎖, 21.6m㏖)의 혼합 용액을 가열하고 130℃에서 1시간동안 교반한다. 용액을 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 증류 제거시켜 오일성 물질을 수득한다. 상기 오일성 물질을 염화메틸렌(7㎖)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(188㎕, 1.98m㏖)을 실온에서 가하고, 용액을 당해 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 이어서, 용매를 진공하에 증류 제거하고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=2/1)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(510㎎, 81%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 2
에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
수소화나트륨(약 60% 오일 현탁액 429㎎, 10.7m㏖)을 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일) 아크릴레이트(3.56g, 10.2m㏖)의 테트라하이드로푸란(45㎖) 용액에 0℃에서 가하고 용액을 당해 온도에서 5분동안 교반한다. 이를 실온에서 1시간동안 추가로 교반한 후에, 물(100㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출한다. 이어서, 유기층을 포화 살린(50㎖)으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정하고 여과에 의해 결정을 수득하여 상기 표제 화합물(2.84g, 89%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 3
1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
1N 수산화나트륨 용액(5.3㎖, 5.3m㏖)을 테트라하이드로푸란(40㎖)내 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트(1.5g, 4.8m㏖) 및 에탄올(50㎖)의 혼합 용액에 실온에서 가하고 용액을 당해 온도에서 1.5시간동안 교반한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고 1N 염산(5.5㎖)을 가한다. 유기상을 물(30㎖) 및 포화 살린(30㎖)으로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정한 후에 여과에 의해 결정을 수득하여 상기 표제 화합물(1.2g, 88%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 4
에틸 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
트리에틸포르메이트(500㎕, 3.0m㏖)내 에틸 2-클로로니코티노일 아세테이트(455㎎, 2m㏖) 및 무수아세트산(2.4㎖)의 혼합 용액을 가열하고 130℃에서 1.5시간동안 교반한다. 용액을 냉각시킨 후에 용매를 진공하에 증류 제거시켜 오일성 물질을 수득한다. 상기 오일성 물질을 염화메틸렌(7㎖)에 용해시키고, 아닐린(200㎕, 2.2m㏖)을 실온에서 가하고, 용액을 1.5시간동안 교반한다. 수소화나트륨(약 60% 오일 현탁액 90㎎, 2.25m㏖)을 빙냉 후에 가하고 용액을 당해 온도에서 5분동안 교반한다. 이를 실온에서 1시간동안 추가로 교반하고 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출한다. 이어서, 유기층을 포화 살린(10㎖)으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 진공하에 증류 제거한다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정한 후에 여과에 의해 결정을 수득하여 상기 표제 화합물(411㎎, 70%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 5
1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(348㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 6
에틸 3-(4-톨릴)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-톨루이딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.25g, 83%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 7
에틸 1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(4-톨릴)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.00g, 94%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 8
1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(782㎎, 91%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 9
에틸 3-(4-메톡시페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아니시딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.59g, 84%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 10
에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(4-메톡시페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.16g, 86%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 11
1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(835㎎, 91%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 12
에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-클로로아닐린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.09g, 87%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 13
에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.09g, 87%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 14
1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(960㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 15
에틸 3-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸아닐린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.47g, 88%)을 황색의 오일성 생성물로 수득한다.
실시예 16
에틸 1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.14㎎, 88%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 17
1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(810㎎, 79%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 18
에틸 3-(3-니트로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-니트로아닐린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(300㎎, 67%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 19
에틸 1-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(3-니트로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(190㎎, 76%)을 분홍색 결정으로 수득한다.
실시예 20
1-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(98㎎, 95%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 21
에틸 3-(N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.51g, 99%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 22
에틸 1-(N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(950㎎, 71%)을 엷은 오렌지색 결정으로 수득한다.
실시예 23
1-(N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 4에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(N-3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(620㎎, 95%)을 오렌지색 결정으로 수득한다.
실시예 24
에틸 1-(3-아세토페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 4에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노아세토페논을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(670㎎, 67%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 25
1-(3-아세토페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(3-아세토페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(551㎎, 90%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 26
에틸 3-(2-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노피리딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.0g, 91%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 27
에틸 1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(2-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(0.67g, 82%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 28
1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(345㎎, 64%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 29
에틸 3-(3-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노피리딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(210㎎, 18%)을 갈색 결정으로 수득한다.
실시예 30
에틸 1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(3-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(161㎎, 99%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 31
1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(110㎎, 99%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 32
에틸 3-(4-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노피리딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.09g, 94%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 33
에틸 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(4-피리딜아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(610㎎, 63%)을 분홍색 결정으로 수득한다.
실시예 34
1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(460㎎, 83%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 35
에틸 3-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 5-아미노-2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.47g, 83%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 36
에틸 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸-3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.33g, 정량)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 37
1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(890㎎, 87%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 38
에틸 3-(2-벤질옥시피리딘-5-일아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 5-아미노-2-벤질옥시피리딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.81g, 94%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 39
에틸 1-(2-벤질옥시피리딘-5-일아미노)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(2-벤질옥시피리딘-5-일아미노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.34g, 86%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 40
1-(2-벤질옥시피리딘-5-일아미노)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(2-벤질옥시피리딘-5-일아미노)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(794㎎, 95%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 41
에틸 1-(이소퀴놀린-1-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 4에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-아미노이소퀴놀린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(660㎎, 63%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 42
1-(이소퀴놀린-1-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(이소퀴놀린-1-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(376㎎, 68%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 43
에틸 1-(퀴놀린-8-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 4에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 8-아미노퀴놀린을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(660㎎, 63%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 44
1-(퀴놀린-8-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(퀴놀린-8-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(381㎎, 66%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 45
에틸 3-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-(3급-부틸옥시카보닐)-5-아미노피리미딘을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(850㎎, 54%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 46
에틸 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(830㎎, 정량)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 47
1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(170㎎, 91%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 48
에틸 3-(2-티아졸릴)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트의 합성
실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노티아졸을 4-플루오로아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(1.06g, 95%)을 갈색의 오일성 생성물로 수득한다.
실시예 49
에틸 1-(2-티아졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트의 합성
실시예 2에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-(2-티아졸릴)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트를 에틸 3-(4-플루오로아닐리노)-2-(2-클로로니코티노일)아크릴레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(310㎎, 37%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 50
1-2-티아졸릴-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산의 합성
실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 1-(2-티아졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트를 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트 대신 사용하여 상기 표제 화합물(91㎎, 40%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 51
1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
염화티오닐(13.3㎕, 0.18m㏖)을 실온에서 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(26㎎, 0.09m㏖)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 용액에 가하고 용액을 75℃에서 1시간동안 교반한다. 용액을 진공하에 증류 제거함으로써, 무색 결정을 산 염화물로서 수득한다. 이어서, 수산화암모늄(28% 수용액, 27.8㎕, 0.46m㏖)을 실온에서 상기 산 염화물의 테트라하이드로푸란(1.5㎖) 용액에 가하고 용액을 당해 온도에서 20분동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 물(5㎖) 및 포화 살린(5㎖)으로 연속적으로 세정한 후에 용매를 진공하에 증류 제거한다. 침전된 결정을 디이소프로필 에테르로 세정한 후에 여과에 의해 결정을 수득하여 상기 표제 화합물(14㎎, 54%)을 담갈색 결정으로 수득한다.
실시예 52
1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
40% 메틸아민 에탄올 용액(4㎖)을 실온에서 에틸 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실레이트(31㎎, 0.10m㏖)에 가하고 용액을 밤새 정치시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수득하고 에탄올로 세정하여 상기 표제 화합물(26㎎, 87%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 53
1-(4-플루오로페닐)-N-이소프로필-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
염화티오닐(14.6㎕, 0.20m㏖)을 실온에서 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(30㎎, 0.10m㏖)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 용액에 가하고 용액을 75℃에서 1시간동안 교반한다. 용액을 진공하에 증류 제거시켜 무색 결정을 산 염화물로서 수득한다. 이어서, 이소프로필아민(19㎕, 0.22m㏖) 및 트리에틸아민(55㎕, 0.40m㏖)을 실온에서 상기 산 염화물의 디클로로메탄(2㎖) 용액에 가하고 용액을 당해 온도에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 용액을 물(5㎖) 및 포화 살린(5㎖)으로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류 제거한다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정한 후에 여과에 의해 결정을 수득하여 상기 표제 화합물(29㎎, 42%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 54
N-알릴-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 알릴아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(36㎎, 55%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 55
1-(4-플루오로페닐)-N-이소부틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 이소부틸아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(29㎎, 57%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 56
N-사이클로프로필메틸-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 아미노메틸사이클로프로판을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(35㎎, 69%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 57
N-사이클로헥실-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 아미노사이클로헥산을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(33㎎, 66%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 58
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 아미노에탄올을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(77㎎, 67%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 59
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 메톡시에틸아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(91㎎, 76%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 60
N-(2,2-디메틸아미노에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 디메틸아미노에틸아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(57㎎, 46%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 61
N-벤질-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 벤질아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(58㎎, 77%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 62
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-피리딜)메틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노메틸피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(44㎎, 78%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 63
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-피리딜)메틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노메틸피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(46㎎, 82%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 64
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리딜)메틸-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노메틸피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(35㎎, 62%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 65
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-페닐에틸)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 β-페네틸아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(42㎎, 72%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 66
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-페닐피페라질)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(42㎎, 0.15m㏖)의 염화메틸렌(3㎖) 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72㎎, 0.165m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(24㎎, 0.15m㏖), 트리에틸아민(42㎕, 0.30m㏖) 및 4-페닐피페라진(25㎕, 0.165m㏖)을 실온에서 가한 후에 동일 온도에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10㎖) 및 포화 나트륨 수소 카복실레이트 수용액(10㎖), 포화 살린수(10㎖)로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 진공하에 증류 제거한다. 잔사를 실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(57㎎, 89%)을 무색의 오일성 결정으로 수득한다.
실시예 67
N-페닐-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
염화티오닐(13.8㎕, 0.19m㏖)을 실온에서 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(27㎎, 0.095m㏖)의 테트라하이드로푸란(2㎖) 용액에 가하고 용액을 1.5시간동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류 제거함으로써, 산 염화물의 무색 결정을 수득한다. 이어서, 트리에틸아민(40㎕, 0.285m㏖) 및 아닐린(10.4㎕, 0.114m㏖)을 실온에서 상기 산 염화물의 염화메틸렌(2㎖) 용액에 가하고 용액을 당해 온도에서 30분동안 교반시킨다. 이를 50℃에서 2시간동안 추가로 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 물(5㎖) 및 포화 살린(5㎖)으로 연속적으로 세정한 후에 진공하에 증류 제거한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수득하여 상기 표제 화합물(34㎎, 정량)을 담황색의 결정으로 수득한다.
실시예 68
N-메틸-N-페닐-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 N-메틸아닐린을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(40㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 69
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 o-톨루이딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(61㎎, 81%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 70
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 m-톨리이딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(35㎎, 63%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 71
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 p-톨루이딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(57㎎, 76%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 72
1-(4-플루오로페닐)-N-(2,6-크실리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(28㎎, 0.10m㏖)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 용액에 염화옥살릴(10㎕, 0.114m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10㎕)를 0℃의 온도에서 가한 후에 당해 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 진공하에서 용매의 증류 제거시, 산 염화물을 무색 결정으로 수득한다. 2,6-크실리딘(14㎕, 0.12m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 및 수소화나트륨(60% 오일 현탁액 약 5.0㎎)에 용해시킨 다음, 70℃에서 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 산 염화물을 가하고 당해 온도에서 19시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 물(5㎖), 포화 나트륨 수소 카복실레이트 수용액(5㎖) 및 포화 살린수(5㎖)로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 이어서 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 잔사를 디에틸에테르로 현탁시키고 침전물을 여과시켜 상기 표제 화합물(17㎎, 44%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 73
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 o-아미노페놀을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(21㎎, 28%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 74
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 m-아미노페놀을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(47㎎, 84%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 75
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 p-아미노페놀을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(50㎎, 89%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 76
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 o-아니시딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(67㎎, 86%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 77
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 m-아니시딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(51㎎, 91%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 78
N-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노벤질-3급-부틸디메틸실릴 에테르를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(157㎎, 89%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 79
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
N-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드(140㎎, 0.28m㏖)의 테트라하이드로푸란(2㎖) 용액에 테트라하이드로푸란(495㎕, 0.50m㏖)내 아세트산(19㎕, 0.33m㏖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액을 실온에서 가한 후에 동일 온도에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 수성 염화암모늄(10㎖) 및 포화 살린수(10㎖)로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 침전된 결정을 디에틸에테르로 세정하고 결정을 여과에 의해 수득한다. 결정을 소량의 디클로로메탄으로 추가로 세정한 후에 여과에 의해 상기 표제 화합물(59㎎, 55%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 80
N-(2-아세토페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노아세토페논을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(54㎎, 68%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 81
N-(3-아세토페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노아세토페논을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(50㎎, 83%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 82
에틸 2-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카복실}아미노]벤조에이트의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 2-아미노벤조에이트를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(118㎎, 91%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 83
2-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조산의 합성
에틸 2-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조에이트(39㎎, 0.09m㏖)을 에탄올 2㎖에 용해시키고 1N 수산화나트륨(110㎕, 0.11m㏖)을 이에 가한 후에 환류하에 8시간동안 가열한다. 냉각 후, 1N 염산(120㎕, 0.12m㏖) 및 물(10㎖)을 가하고 침전물을 여과에 의해 수득한다. 따라서, 상기 표제 화합물(37㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 84
N-[2-(아미노카보닐)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노벤즈아미드를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(65㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 85
에틸 3-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조에이트의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 에틸 3-아미노벤조에이트를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(118㎎, 91%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 86
3-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조산의 합성
에틸 3-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조에이트(39㎎, 0.09m㏖)을 N,N-디메틸 포름아미드 1㎖에 용해시키고 1N 수산화나트륨(110㎕, 0.11m㏖)을 이에 가한 후에 실온에서 19시간동안 교반한다. 1N 염산(120㎕, 0.12m㏖) 및 물(10㎖)을 가하고 분리된 침전물을 여과에 의해 수득한다. 따라서, 상기 표제 화합물(38㎎, 정량)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 87
N-[3-(아미노카보닐)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노벤즈아미드를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(52㎎, 87%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 88
메틸 4-[{[1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]카보닐}아미노]벤조에이트의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 메틸 4-아미노벤조에이트를 o-아미노페놀 대신 사용하여 상기 표제 화합물(105㎎, 84%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 89
N-[4-(아미노카보닐)페닐]-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-일]-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노벤즈아미드를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(33㎎, 55%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 90
N-(2-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 o-페닐렌디아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(53㎎, 94%)을황색 결정으로 수득한다.
실시예 91
N-(3-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 m-페닐렌디아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(18㎎, 32%)을 담갈색 결정으로 수득한다.
실시예 92
N-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 p-페닐렌디아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(33㎎, 59%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 93
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 o-니트로아닐린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(32㎎, 52%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 94
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 m-니트로아닐린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(43㎎, 70%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 95
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 p-니트로아닐린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(50㎎, 82%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 96
N-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-(3급-부틸옥시카보닐)아미노벤즈아미드를 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(163㎎, 93%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 97
N-(벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
N-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드(20㎎, 0.04m㏖)의 디클로로메탄(0.5㎖) 용액에 4N 염산-디옥산(2㎖, 8m㏖)을 실온에서 가한 후에 48시간동안 교반한다. 용매를 진공하에 증류 제거한다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 상기 표제 화합물(16㎎, 94%)을 여과에 의해 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 98
1,N-비스-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-플루오로아닐린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(61㎎, 92%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 99
N-(2,6-디클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2,6-디클로로아닐린을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(17㎎, 56%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 100
N-(2-비스페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노비페닐을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(41㎎, 39%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 101
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노피리딘을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(32㎎, 32%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 102
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노피리딘을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(70㎎, 69%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 103
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노피리딘을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(17㎎, 67%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 104
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸피리딘-4-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노-3-피콜린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(32㎎, 86%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 105
N-(2-클로로피리딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노-2-클로로피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(49㎎, 83%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 106
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
염화티오닐(54㎕, 0.74m㏖)을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(70㎎, 0.25m㏖)의 테트라하이드로푸란(2㎖) 용액에 실온에서 가하고 용액을 1시간동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증류 제거시킴으로써, 산 염화물의 무색 결정을 수득한다. 이어서, 트리에틸아민(103㎕, 0.74m㏖), 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(44㎎, 0.271m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(2㎎)을 실온에서 산 염화물의 염화메틸렌(2㎖) 용액에 가하고 용액을 당해 온도에서 19시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 물(5㎖) 및 포화 살린(5㎖)으로 연속적으로 세정한 후에 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1.5/1)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(52㎎, 49%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 107
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-피리미딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노피리미딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(38㎎, 70%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 108
1-(4-플루오로페닐)-N-(4,6-디클로로피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 106에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 5-아미노-4,6-디클로로피리미딘을 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 대신 사용하여 상기 표제 화합물(14㎎, 16%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 109
1-(4-플루오로페닐)-N-피라지닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
염화티오닐(51㎕, 0.70m㏖)을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(80㎎, 0.28m㏖)의 톨루엔(2㎖) 용액에 실온에서 가하고 용액을 95℃에서 1.5시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증류 제거시킴으로써, 산 염화물의 무색 결정을 수득한다. 이어서, N,N-디메틸아미노피리딘(2㎎) 및 아미노피라진(29.4㎎, 0.31m㏖)을 실온에서 상기 산 염화물의 피리딘(2㎖) 용액에 가하고 용액을 60℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 물(10㎖)로 희석시키고, 이때 결정이 침전된다. 침전된 결정을 여과에 의해 수득하고 결정을 디에틸 에테르로 세정하여 상기 표제 화합물(70㎎, 69%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 110
1-(4-플루오로페닐)-N-(1-이소퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-아미노이소퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(43㎎, 69%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 111
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(58㎎, 71%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 112
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(60㎎, 73%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 113
1-(4-플루오로페닐)-N-(5-퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 5-아미노퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(57㎎, 92%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 114
1-(4-플루오로페닐)-N-(5-이소퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 5-아미노이소퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(49㎎, 79%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 115
1-(4-플루오로페닐)-N-(5-퀴놀릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 8-아미노퀴놀린을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(54㎎, 87%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 116
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-티아졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노티아졸을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(45㎎, 82%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 117
1-(4-플루오로페닐)-N-(2-벤즈이미다졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 2-아미노벤즈이미다졸을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(32㎎, 52%)을 황색 결정으로 수득한다.
실시예 118
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(27㎎, 0.10m㏖)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 용액에 염화티오닐(15㎕, 0.20m㏖) 및 N,N-디메틸 포름아미드(10㎕)를 가한 후에 환류하에 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증류 제거시켜 산 염화물의 무색 결정을 수득한다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(18㎎, 0.11m㏖)을 N,N-디메틸 포름아미드(2㎖)에 용해시키고 수소화나트륨(약 60% 오일 현탁액 5.0㎎, 0.125m㏖)을 이에 가한 다음, 동일 온도에서 19시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시키고 물(5㎖), 포화 나트륨 수소 카복실레이트 수용액(5㎖) 및 포화 살린수(5㎖)로 연속적으로 세정하고 무수 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 증류 제거시킨다. 잔사를 에테르에 현탁시켜 상기 표제 화합물(30㎎, 73%)을 여과에 의해 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 119
1-페닐-N-[2-(4-피리딜)에틸]-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노에틸피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(9㎎, 28%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 120
N-(4-피리딜)-1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(162㎎, 85%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 121
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-톨릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(186㎎, 82%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 122
1-(4-메톡시페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(163㎎, 86%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 123
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(120㎎, 54%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 124
1-(4-클로로페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필 아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(230㎎, 92%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 125
1-(4-클로로페닐)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-클로로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(230㎎, 78%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 126
1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산(250㎎, 0.61m㏖)의 디클로로메탄(12㎖) 용액에 트리에틸아민(212㎕, 1.52m㏖) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(134㎎, 0.79m㏖)을 실온에서 가한 후에 동일 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(40㎖)으로 희석시키고 포화 황산수소나트륨 수용액(10㎖) 및 물(10㎖)로 연속적으로 세정하고 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후에 진공하에 증류 제거시킨다. 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정하고 결정을 여과시켜 상기 표제 화합물(138㎎, 47%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 127
1-(3-하이드록시메틸페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드(120㎎, 0.25m㏖)의 테트라하이드로푸란(2㎖) 용액에 아세트산(17㎕, 0.30m㏖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액(370㎕, 0.37m㏖)을 실온에서 가하고 동일 온도에서 45간동안 교반시킨다. 또한, N,N-디메틸 포름아미드(2㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(185㎕, 0.19m㏖)의 1.0M 테트라하이드로푸란 용액을 동일 온도에서 이에 가한 후에 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 증류 제거시키고 수득된 결정을 디에틸 에테르로 세정하고 결정을 여과에 의해 회수한다. 결정을 에틸 아세테이트로 추가로 세정하고 결정을 여과시켜 상기 표제 화합물(76㎎, 83%)을 무색의 결정으로 수득한다.
실시예 128
N-(2,6-디클로로페닐)-1-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고, 2,6-디클로로아닐린을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(11㎎, 24%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 129
1-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 126에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(69㎎, 58%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 130
1-(벤즈아미딘-3-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 97에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드를 N-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 대신 사용하여 상기 표제 화합물(44㎎, 94%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 131
1-(2-피리딜)-N-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 66에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 3-아미노피리딘을 4-페닐피페라진 대신 사용하여 상기 표제 화합물(20㎎, 29%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 132
N-(4-피리딜)-1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(54㎎, 65%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 133
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(19㎎, 19%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 134
1,N-비스-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 66에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 3-아미노피리딘을 4-페닐피페라진 대신 사용하여 상기 표제 화합물(9㎎, 13%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 135
1-(3-피리딜)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 66에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 페닐피페라진 대신 사용하여 상기 표제 화합물(20㎎, 29%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 136
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(3-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(30㎎, 24%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 137
N-(2,6-디클로로페닐)-1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 2,6-디클로로아닐린을 4-아미노-3,5-디클로로피리딘 대신 사용하여 상기 표제 화합물(12㎎, 10%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 138
N-(3-피리딜)-1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 66에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 3-아미노피리딘을 4-페닐피페라진 대신 사용하여 상기 표제 화합물(137㎎, 40%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 139
1,N-비스-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 67에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고, 또한 4-아미노피리딘을 아닐린 대신 사용하여 상기 표제 화합물(55㎎, 53%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 140
N-(3-메틸피리딘-4-일)-1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고, 또한 4-아미노-3-메틸피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(64㎎, 60%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 141
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-페닐-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(83㎎, 59%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 142
1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 126에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(20㎎, 23%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 143
1-(2-아미노피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 97에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 N-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 대신 사용하여 상기 표제 화합물(8㎎, 53%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 144
1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고, 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(193㎎, 80%)을 엷은 오렌지색 결정으로 수득한다.
실시예 145
1-(2-하이드록시피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드(120㎎, 0.27m㏖), 에탄올(13㎖) 및 테트라하이드로푸란(7㎖)의 혼합 용액에 10% Pd-C(50㎎)을 가하고 실온에서 44시간동안 수소 기체 대기하에 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 여액으로부터 진공하에 증류 제거한다. 이후에, 침전된 결정을 디에틸 에테르로 세정하고 결정을 여과하여 상기 표제 화합물(75㎎, 78%)을 엷은 녹색 결정으로 수득한다.
실시예 146
1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(339㎎, 81%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 147
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(2-하이드록시피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 145에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드를 1-(2-벤질옥시피리딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 대신 사용하여 상기 표제 화합물(170㎎, 89%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 148
1-(1-이소퀴노닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(1-이소퀴노닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(21㎎, 54%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 149
1-(8-퀴노닐)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(8-퀴노닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하고 또한 4-아미노피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(20㎎, 51%)을 오렌지색 결정으로 수득한다.
실시예 150
1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 126에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(42㎎, 29%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 151
N-(4-피리딜)-1-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 97에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-3급-부틸옥시카보닐아미노피리미딘-5-일)-N-(4-피리딜)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드를 N-(3급-부틸옥시카보닐벤즈아미딘-3-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드 대신 사용하여 상기 표제 화합물(16㎎, 88%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 152
N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-1-(2-티아졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 118에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 1-(2-티아졸릴)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산을 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복실산 대신 사용하여 상기 표제 화합물(37㎎, 34%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 153
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-아미노-1-프로판올을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(190㎎, 79%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 154
1-(4-플루오로페닐)-N-[(R)-2-하이드록시프로필]-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(166㎎, 86%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 155
1-(4-플루오로페닐)-N-[(S)-2-하이드록시프로필]-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(153㎎, 80%)을 담황색 결정으로 수득한다.
실시예 156
1-(4-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시부틸)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노-1-부탄올을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(189㎎, 95%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 157
1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메톡시프로필)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 3-메톡시프로필아민을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(189㎎, 95%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 158
N-(3-클로로피리딘-4-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노-3-클로로피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(235㎎, 85%)을 무색 결정으로 수득한다.
실시예 159
N-(3-클로로피리딘-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로[1,8]나프틸리딘-4-온-3-카복스아미드의 합성
실시예 53에서와 동일한 반응을 수행하되, 단 4-아미노-3-클로로피리딘을 이소프로필아민 대신 사용하여 상기 표제 화합물(207㎎, 75%)을 무색 결정으로 수득한다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 및 이의 염 및 용매화물은 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제 작용을 가짐으로써 호흡기 질환, 신경계 이상에 관련된 질환, 정신 이상에 관련된 질환, 염증성 질환, 관절염, 각종 사이토킨 관련 질환 등의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물로서 효과적이다.
Claims (31)
- 화학식 Ⅰ의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.화학식 Ⅰ상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고,X는 그룹 NR5R6또는 그룹 OR7(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R2, R3및 R4가 모두 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R1이 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R1이 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 할로겐 원자 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R1이 치환되거나 비치환된 피리딜 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R1이 치환되거나 비치환된 피라지닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R1이 치환되거나 비치환된 티아졸릴 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 치환되거나 비치환된 피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 2,6-디클로로페닐 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 3,5-디클로로피리딘-4-일 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ에서 R5또는 R6중의 하나가 4-피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.
- 화학식 Ⅰ'의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.화학식 Ⅰ'상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,R2', R3'및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹을 나타내고,X'는 그룹 NR5R6(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
- 제14항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R2', R3'및 R4'가 모두 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 저급 알킬 그룹으로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 저급 알콕시 그룹으로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 할로겐 원자로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 니트로 그룹으로 치환된 페닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 치환되거나 비치환된 피리딜 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 치환되거나 비치환된 피라지닐 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R1이 치환되거나 비치환된 티아졸릴 그룹인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 치환되거나 비치환된 피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 2,6-디클로로페닐 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 3,5-디클로로피리딘-4-일 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 제14항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ'에서 R5또는 R6중의 하나가 4-피리딜 그룹이고 다른 하나가 수소 원자인 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물.
- 화학식 Ⅰ'의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 Ⅳ형 포스포디에스테라제 억제제.화학식 Ⅰ'상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,R2', R3'및 R4'는 독립적으로 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹을 나타내고,X'는 그룹 NR5R6(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
- 화학식 Ⅰ의 1-아릴-1,8-나프틸리딘-4-온 유도체 또는 이의 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는, 사이토킨 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.화학식 Ⅰ상기식에서,R1은 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고,R2, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자를 나타내고,X는 그룹 NR5R6또는 그룹 OR7(여기서, R5및 R6은 독립적으로 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹, 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 그룹을 나타내고, R7은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 그룹 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낸다.
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