CN1239478A - 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1－芳基－1,8－二氮杂萘－4－酮衍生物 - Google Patents

作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1－芳基－1,8－二氮杂萘－4－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1239478A
CN1239478A CN98801295A CN98801295A CN1239478A CN 1239478 A CN1239478 A CN 1239478A CN 98801295 A CN98801295 A CN 98801295A CN 98801295 A CN98801295 A CN 98801295A CN 1239478 A CN1239478 A CN 1239478A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naphthyridine
ketone
aryl
dihydro
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98801295A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1158281C (zh
Inventor
岛本哲男
井上英和
林靖浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Publication of CN1239478A publication Critical patent/CN1239478A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1158281C publication Critical patent/CN1158281C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)1－芳基－1，8－二氮杂萘－4－酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，R2,R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或卤原子；X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以及R7表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的环烷基。本发明还提供了包含上述式(Ⅰ)化合物作为有效成分的Ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂。

Description

作为IV型磷酸二酯酶抑制剂的 1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物
技术领域
本发明涉及用作选择性IV型磷酸二酯酶(即“PDE”)抑制剂的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物及其盐和溶剂化物，含有它们作为有效成分的药物组合物和IV型磷酸二酯酶抑制剂，以及预防或治疗与细胞因子有关疾病的药剂。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)(至少可分为I-VII型七种不同种类)能够分解并失活胞内第二信使cAMP或cGMP。PDE广泛分布在生物体的组织和器官内。其中，IV型磷酸二酯酶能选择性地分解cAMP，并见于中枢组织和心、肺、肾、以及其它器官内，还见于各种不同血细胞之内。另外，众所周知，它还与IL-1和IL-6，TNF-α，以及其它各种细胞因子的衍化有关。
儿茶酚类衍生物如环戊苯吡酮(一种已知的这种酶选择性抑制剂)，喹唑啉类衍生物如硝喹宗，黄嘌呤类衍生物如茶碱和旦布茶碱等被用作或被研制成抗抑郁药，镇咳药，消炎药等。然而，至今尚未研制开发出能解决诸如对其它同工酶和各种副作用具有选择性的药物，也不存在具有这种酶抑制作用作为获得药理作用主要机理的令人满意药物。
另一方面，作为具有PDE IV抑制作用和1，8-二氮杂萘酮骨架的化合物，例如在1，8-二氮杂萘骨架的2-位上具有羰基的化合物，已知的那些记载于JP-A-55-164682，WO-A-94-12499，WO-A-96-06843等文献中。
另外，作为具有PDE IV抑制作用和1，8-二氮杂萘骨架的4-位上具有羰基的化合物，WO-A-97-04775中记载了一种其1-位取代基为乙基的化合物。进一步地，作为这一文献中所记载的合成方法，应用了下列反应式中所示方法，这一方法以Kaminsky等人的方法为基础(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1968，11，160)。但是，这一方法中所公开的1-位取代基仅为烷基。
Figure A9880129500081
在上述反应方法中，只有使用高反应性烷基卤(A-CH2-Y)才能进行取代反应，从而限制了可以导入1-位上的取代基种类。
发明公开
本发明的目的是提供通过选择性抑制IV型磷酸二酯酶和进一步抑制TNF-α的产生可用作预防或治疗下述疾病的药物的化合物或其盐或溶剂化物：支气管哮喘，慢性支气管炎，和其它呼吸器官疾病，与神经***异常有关的疾病如与早老性痴呆病、帕金森氏病等有关的学习、记忆和认知的障碍，与精神异常有关的疾病如躁狂性抑郁症和精神***症，特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫缺陷综合症和其它炎性疾病，骨关节炎，类风湿性关节炎，和其它全身或局部性关节病，类风湿性关节炎，脓毒症，克罗恩氏病以及与各种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)等有关的疾病。
本发明提供了式(I)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：
Figure A9880129500082
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或卤原子，
X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以及R7表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的环烷基。
本发明还提供了式(I′)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R2′，R3′，和R4′独立地表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基，
X′表示基团NR5R6，
R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
本发明还提供了包含上述式(I)或(I′)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其可药用盐或溶剂化物作为有效组分的药物组合物和IV型磷酸二酯酶抑制剂、以及预防或治疗与细胞因子有关疾病的药剂。
另外，本发明还提供了可用于生产上述式(I)或(I′)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物的合成中间体。
实施发明的最佳方式
为研制具有优越的IV型磷酸二酯酶抑制作用的化合物和生产它们的方法，本发明人进行了广泛研究，结果发现，式(I)或(I′)化合物，即1，8-二氮杂萘骨架的4-位上具有羰基和1-位取代基为芳基或杂芳基的化合物具有优越的IV型磷酸二酯酶抑制作用，从而完成了本发明。
在本发明式(I)和(I′)中，R1所示的取代或未取代芳基基团中的芳基实例优选为C6-C14芳基，例如苯基，萘基，茚基，蒽基等。更优选的实例为苯基。芳基上的取代基实例优选为羟基，低级烷基，卤原子如氟，氯，溴或碘原子，氧原子，硫原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
在本说明书中，除非另有说明，术语“低级”是指1-8个碳原子，优选1-6个碳原子。
在本发明式(I)或(I′)中，R1所示的取代或未取代杂芳基基团中的杂芳基实例优选为包含2-8个碳原子和1-4个杂原子的具有5-7元环的单环或多环杂芳基基团(其中杂原子选自氧原子，氮原子，或硫原子)，可提及的包括例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基等。更优选的实例为吡啶基。杂芳基上的优选取代基实例包括羟基，低级烷基，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，氧原子，硫原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
式(I)中R2、R3或R4或式(I′)中R2′、R3′或R4′所示的低级烷基实例优选为C1-C6直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基等。式(I)中R2、R3或R4所示的卤原子的优选实例为氟、氯、溴、和碘。R2、R3与R4，或R2′、R3′与R4′的组合实例优选均为氢原子。
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代低级烷基中的烷基实例优选为C1-C6直链或支链烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基等。低级烷基上的取代基实例优选为C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，C6-C14芳基如苯基，低级链烯基如乙烯基等，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代环烷基中的环烷基实例优选为C3-C6环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基基团上的取代基实例优选为C6-C14芳基如苯基，低级链烯基如乙烯基等，羟基，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代芳基中的芳基实例优选为C6-C14芳基如苯基，萘基，茚基，蒽基等。更优选的实例为苯基。另外，芳基上的取代基实例优选为C1-C6直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基和叔丁基，C6-C14芳基如苯基和萘基，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
进一步地，式(I)或(I′)中R5或R6所示的取代或未取代杂芳基中的杂芳基实例优选为包含1-4个杂原子(包括氧原子，氮原子，或硫原子)的具有5-7元环的单环或多环杂芳基，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基等。更优选的实例为4-吡啶基，3-吡啶基，2-吡啶基，噻唑基等。杂芳基上的优选取代基实例包括C1-C6直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基，C6-C14芳基如苯基、萘基，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。R5或R6所示的取代或未取代杂芳基的优选实例为4-吡啶基，3-吡啶基，3，5-二氯吡啶-4-基等。
式(I)中R7所示的取代或未取代低级烷基中的低级烷基优选实例为C1-C6直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基等。低级烷基上取代基的优选实例为C6-C14芳基如苯基，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，低级链烯基如乙烯基等，氰基，硝基，氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基。
式(I)中R7所示的取代或未取代环烷基中的环烷基优选实例为C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基上的取代基实例优选为C6-C14芳基如苯基等，低级链烯基如乙烯基等，卤原子如氟、氯、溴或碘原子，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，酰氨基，酰基，酰氧基，羧基，低级烷氧羰基，芳烷氧基羰基，氨基甲酰基，巯基，烷硫基，磺酰基等。
在本发明的上述式(I)或(I′)中，1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物的具体实例如下：
(a)其中R2、R3、和R4或R2′、R3′和R4′均为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(b)其中R1为苯基的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(c)其中R1为甲苯基的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(d)其中R1为茴香偶酰基(anisil group)的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(e)其中R1为卤原子取代苯基的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(f)其中R1为吡啶基的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(g)其中R1为噻唑基的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(h)其中R5或R6之一为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(i)其中R5或R6之一为4-吡啶基而另一个为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(j)其中R5或R6之一为3-吡啶基而另一个为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(k)其中R5或R6之一为2-吡啶基而另一个为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(l)其中R5或R6之一为2，6-二氯苯基而另一个为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(m)其中R5或R6之一为3，5-二氯吡啶-4-基而另一个为氢原子的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物，
(n)其中X为基团NR5R6的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。
本发明化合物具有一个或多个不对称碳原子。基于此，从而存在有(R)-异构体，(S)-异构体，和其它光学异构体，外消旋体，非对映体等。此外，依据取代基类型，其中可以存在有双键，因而还存在有(Z)-异构体，(E)-异构体，以及其它几何异构体。本发明包括这些彼此分离的异构体或其混合物形式。
本发明化合物包括能与酸成盐的化合物。作为盐，包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有机酸(例如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，苦味酸，甲磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，天冬氨酸，谷氨酸)所成的酸加成盐。进一步地，本发明化合物还可以以水合物、乙醇化物、丙醇化物、或其它溶剂化物或各种结晶物形式分离得到。
本发明式(I)或(I′)化合物可按照例如下述方法合成：
Figure A9880129500141
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义同上，且R7′表示如上定义的R7，但不为氢原子，或表示羧酸的保护基如苄基，烯丙基等。
为实施本发明方法，可按照已知方法(例如，药物化学杂志1986，29，2363，同上，1985，28，1558)由化合物(VI)制备化合物(V)。这一反应是在100-140℃下，在10-20当量乙酐中使1-3当量，优选1.5当量(基于化合物(VI))原甲酸三烷基酯与化合物(VI)反应来进行，在反应结束后蒸除溶剂，得到所需化合物(V)。如果需要的话，所得产物可通过真空蒸馏等方式纯化。
应当注意的是，原料即化合物(VI)或者是已知化合物，或者可按照已知方法(例如，药物化学杂志，1986，29，2363)由下列化合物制得：丙二酸乙酯镁盐，2-氯烟酸，2，6-二氯烟酸，2-氯-6-甲基烟酸等。化合物(IV)可以由按照已知方法(例如，药物化学杂志1986，29，2363，同上，1985，28，1558)得到的化合物(V)制得。在0℃-室温下，在卤代烃如二氯甲烷或芳烃如甲苯，苯，或醚如***，四氢呋喃或其混合物中使用1当量(相对于化合物(V))市售(或已知)伯芳胺或杂芳胺(VII)(例如苯胺，氨基萘，氨基吡啶，氨基氯吡啶，氨基氟吡啶，硝基苯胺，苯二胺等)。反应结束后，将所得产物用与水不混溶的有机溶剂洗涤，然后依次用水和饱和盐水洗涤。继之蒸除溶剂，从而可以得到所需化合物(IV)。如果需要的话，所得产物可通过柱色谱等方式纯化。
利用已知方法(例如药物化学杂志1986，29，2363，同上1985，28，1558)处理所得化合物(IV)，可以得到化合物(III)。在0℃-室温下，在卤代烃如二氯甲烷，芳烃如甲苯，苯或醚如***，四氢呋喃，或其混合物中使用1-1.2当量(基于化合物(IV))碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾，或二异丙基氨化锂，六甲基二硅烷基氨基锂，或其它强碱，优选氢化钠。反应结束后，将所得产物用不与水混溶的有机溶剂稀释，然后依次用水和饱和盐水洗涤。随后蒸除溶剂，从而可以得到所需化合物(III)。如果需要的话，将所得产物通过柱色谱等方式纯化。
按照已知方法水解如此得到的化合物(III)，得到化合物(II)。该水解方法依据R7′的性质而改变，但通常都可以在碱性条件下进行(例如，药物化学杂志，1984，27，292)或酸性条件下进行(药物化学杂志，1986，29，2363)。
在碱性条件下，在室温-60℃下在水或醇如乙醇，甲醇，或醚如***，四氢呋喃，二噁烷，或它们的混合物中使用1-1.2当量(基于化合物(III))碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾。反应结束后，调节反应溶液呈弱酸性，然后用不与水混溶的有机溶剂稀释，继之依次用水和饱和盐水洗涤。随后蒸除溶剂，得到所需化合物(II)。如果需要的话，可以将所得产物通过重结晶等方式纯化。在酸性条件下，于60℃-100℃温度下，酸催化剂如硫酸，氯化氢在水或醇如乙醇，甲醇，或醚如***，四氢呋喃，二噁烷，或它们的混合物中引起反应。反应结束后，蒸除溶剂，得到所需化合物(II)。如果需要的话，可以将所得产物通过重结晶等方式纯化。
当采用特殊取代基作为式(VI)中R7′的羧酸保护基时，还可以根据取代基性质在中性条件下将所述物质转化为化合物(II)。例如，当在R7′中采用苄基基团时，可以在中性条件下通过水解将所述物质转化为化合物(II)。而当在R7′中采用烯丙基基团时，则可以在Pd(0)配合物存在下利用甲酸将其转化为化合物(II)。根据已知方法(第四届实验化学研讨班，vol.22，p.137，MARUZEN出版)，可以将所得化合物(II)转化为化合物(Ia)，即其中X为基团NR5R6的式(I)化合物。
由羧酸(II)与市售或已知胺组分(VIII)(例如，甲胺，乙胺，异丙胺，苄胺，苯乙胺，苯胺，甲苯胺，氨基苯甲酸，氨基苯乙酮，二氯苯胺，氨基萘，氨基吡啶，氨基二氯吡啶，氨基氟吡啶，苯二胺，二氨基吡啶，硝基苯胺等)反应合成酰胺。这一反应可按照各种不同方法来进行，不过这些方法可大致分为三类。第一类是其中利用缩合剂如二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑使羧酸(II)与胺组分(VIII)反应的方法。第二类是其中先将羧酸(II)转化为酰卤，然后再与胺组分(VIII)反应的方法。第三类是其中先将羧酸(II)转化为酸酐，然后再与胺组分(VIII)反应的方法。
例如，作为通过酰卤而进行的方法，是在室温-100℃下使用1-5当量(基于羧酸(II))酸卤化剂如亚硫酰氯，草酰氯，五氯化磷，其中使用溶剂卤代烃如二氯甲烷，氯仿，芳烃如甲苯，苯，醚如四氢呋喃，1，4-二噁烷，或它们的混合物，或者不使用溶剂。反应结束后，蒸除溶剂，得到酰卤。所得酰卤可不经纯化而直接用于下步反应。然后在0℃-室温下，使2-3当量胺组分(VIII)与酰卤在卤代烃如二氯甲烷，芳烃如甲苯，苯，醚如***，或其混合物中反应，或者在有1-3当量胺如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶存在下用1-1.5当量胺组分(VIII)来进行反应，或者在胺组分(VIII)与碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾反应形成相应的胺金属盐之后再与酰卤组分反应。反应结束后，将所得产物用不与水混溶的有机溶剂稀释，继之依次用水和饱和盐水洗涤。然后蒸除溶剂，得到所需化合物(Ia)。如果需要的话，可以将所得产物通过柱色谱，重结晶等方式纯化。
在本发明方法中，通过利用胺组分(VII)，可以导入通常难以导入的R1取代基。
本发明化合物的IV型磷酸二酯酶抑制活性可按照下列试验证实。
(1)测量IV型磷酸二酯酶抑制活性的方法
按照生化药理学杂志(Biochemical.Pharmcol.)48(6)，1219-1223(1994)所述，采用下列试验评估本发明化合物抑制IV型磷酸二酯酶的能力。
1)IV型磷酸二酯酶活性成分的制备如下：将人组织细胞淋巴瘤细胞系U937在包含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中培养，得到109U937细胞。通过离心回收细胞，然后悬浮在40ml缓冲液A(20mM bis-tris，5mM2-巯基乙醇，2mM苄脒，2mM EDTA，0.1 mM4-(2-氨基乙基)苯磺酰盐酸盐，50mM乙酸钠，pH＝6.5)。用超声波破碎细胞，离心(4℃，10，000G，10分钟)得到上清液。然后将上清液通过0.45μm滤器过滤，得到可溶部分。
将所得可溶部分施加到1×10cm DEAE Sepharose柱内，样品上柱前先将柱用缓冲液A平衡。使用120ml包含0.05-1M乙酸钠线性梯度液的缓冲液A分离磷酸二酯酶，并回收24个5-ml级分。测定各级分的cAMP磷酸二酯酶活性。收集具有cAMP磷酸二酯酶活性的级分(所述活性可被30μM环戊苯吡酮抑制)，用作测试IV型磷酸二酯酶抑制活性的贮存液。
2)使试验化合物在包含20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml胎牛血清，10μg/ml5′-核苷酸酶，0.4μCi3H-cAMP(0.28mM cAMP)和IV型磷酸二酯酶贮存液的反应混合物中以所需浓度在30℃下反应30分钟。将悬浮在10mM肝素钠(hepes-Na)(pH-7.0)中的QAE-Sephadex加入到反应混合物内，然后放置5分钟，得到上清液，进一步向上清液中加入QAE-Sephadex，放置5分钟，随后得到上清液，测量放射性。
测量每一化合物的IC50值，即抑制50％IV型磷酸二酯酶活性时的受试化合物浓度。
(2)各种不同化合物对IV型磷酸二酯酶的抑制活性
按照上述测量方法得到的磷酸二酯酶抑制活性IC50示于下表I内。作为典型的对照剂，使用环戊苯吡酮(Tocris)。
另外，作为对比实施例，合成WO-A-97-04775(1997)，第17页，实施例1中所记载的化合物N-(2-(4-吡啶基)乙基)-1-乙基-7-甲基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，并类似地测定其抑制活性。所得磷酸二酯酶抑制活性IC50显示在表I内。
             表I
   化合物 PDE IV-IC50(μM)
实施例19实施例24实施例51     0.930.601.40
实施例52实施例53实施例54实施例55实施例56实施例57实施例58实施例59实施例61实施例62实施例63实施例64实施例65实施例67实施例69实施例70实施例72实施例73实施例74实施例75实施例76实施例77实施例79实施例80实施例81实施例85实施例86实施例87实施例90     0.150.0270.0350.0310.0260.710.420.640.391.601.200.120.270.0600.0130.610.180.810.420.100.500.180.0550.110.110.550.0320.0720.096
实施例91实施例92实施例93实施例94实施例97实施例98实施例99实施例100实施例102实施例103实施例104实施例105实施例106实施例107实施例108实施例109实施例113实施例114实施例118实施例119实施例120实施例121实施例122实施例123实施例124实施例125实施例127实施例130实施例131     0.0520.140.0160.350.470.160.00340.650.0350.0590.0190.0850.00040.520.00460.400.0440.210.00020.250.0990.00310.0580.00060.110.00080.0560.260.59
实施例132实施例133实施例134实施例135实施例136实施例137实施例138实施例139实施例140实施例141实施例143实施例144实施例145实施例146实施例147实施例149实施例152环戊苯吡酮对比实施例     0.760.00640.470.130.00080.00490.0440.0700.0360.00050.140.140.400.00170.00110.940.00590.462.5
根据上述磷酸二酯酶试验的结果，可以确认本发明的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物具有优越的抑制效果。
利用下述试验证实本发明化合物对LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的抑制活性。
(1)测定LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的抑制活性的方法按照免疫药理学杂志(Immuno.Pharmacol.)29 121-127(1995)所述，采用下述测定评估本发明化合物抑制LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的能力。
1)采用6-10周龄雌性BALB/c鼠，腹膜内给药2ml巯乙酸盐溶液，4天后，用10ml PBS冲洗腹腔，从而得到1至2×107腹膜细胞/鼠。将这些细胞悬浮在血细胞溶液(0.75％氯化铵，17mM tris-盐酸盐缓冲液，pH7.2)内，离心，然后再悬浮于包含10％胎牛血清的RPMI1640培养基内，并接种到96孔培养板内，密度为1×105细胞/50μl/孔。由于这些细胞强烈粘附于组织培养板上，并且在非特异性酯酶染色中呈阳性，因而它们可作为小鼠腹膜巨噬细胞用于试验。试验前将小鼠腹膜巨噬细胞在5％CO2中于37℃下预培养过夜。
2)将大肠杆菌(E.Coli.)(血清类型055：B5)衍生LPS溶于PBS，浓度1mg/ml，然后过滤除菌。将受试化合物溶于DMSO，形成1000倍于最终使用浓度的浓溶液。在0.5 ml包含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中加入10μl上面的LPS贮存液(最终浓度为10μg/ml)和1μl受试化合物的贮存液并混合。将形成的这一溶液加到上述细胞内，每孔50μl，培养8小时。从每一孔中回收培养的上清液，利用ELISA法(CytoscreenImmunoasay Kit Mouse TNF-α，BioSource International)测量TNF-α浓度。
3)计算每一化合物的IC50值，即抑制50％LPS刺激所致的TNF-α产生时的受试化合物浓度。
(2)对LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的抑制活性
按照上述方法得到的表示抑制TNF-α产生的活性的IC50值示于下表II内。对比实施例为上文所提及的WO-A-97-04775，实施例1中记载的化合物。
              表II
    化合物 抑制TNF-α产生的活性IC50(μM)
实施例51实施例53实施例54实施例55实施例56     0.400.0100.100.100.004
实施例57实施例58实施例61实施例64实施例65实施例67实施例69实施例70实施例72实施例73实施例74实施例75实施例77实施例79实施例80实施例81实施例86实施例87实施例90实施例91实施例92实施例93实施例94实施例98实施例99实施例102实施例103实施例104实施例105     1.00.421.00.100.600.700.101.00.011.00.400.200.100.300.100.500.400.200.500.100.200.0300.501.00.0250.100.100.0030.40
实施例106实施例107实施例108实施例109实施例113实施例114实施例118实施例119实施例122实施例125实施例127实施例132实施例133实施例134实施例135实施例136实施例137实施例138实施例139实施例140实施例141实施例143实施例144实施例146实施例147实施例150实施例152环戊苯吡酮对比实施例     0.011.01.00.400.060.100.00040.700.0010.00050.301.00.0040.800.500.0030.0040.400.100.0050.0010.150.700.0100.0200.400.0300.465.20
根据上述结果，可以确认本发明化合物具有优越的抑制TNF-α产生的活性。
本发明化合物通过选择性抑制IV型磷酸二酯酶和进一步抑制TNF-α的产生可用作预防或治疗下述疾病用的药物组合物：支气管哮喘，慢性支气管炎，和其它呼吸器官疾病，与神经***异常有关的疾病如早老性痴呆病、帕金森氏病，与精神异常有关的疾病如躁狂性抑郁症，炎性疾病如特应性皮炎，获得性免疫缺陷综合症，全身或局部性关节病如骨关节炎，类风湿性关节炎，克罗恩氏病，脓毒症，内毒素休克以及其它与肿瘤坏死因子(TNF-α)或其它各种细胞因子(IL-1，IL-6等)有关的疾病。
本发明的IV型磷酸二酯酶抑制剂可用作预防或治疗下述疾病用的药剂：特别是呼吸器官疾病(例如支气管哮喘，慢性支气管炎，肺炎性疾病，成人呼吸窘迫综合症等)，与神经***异常有关的疾病(例如，与早老性疾呆病，帕金森氏病等神经***疾病有关的学习、记忆和认知障碍，多发性脊髓侧索硬化症，老年性痴呆症，肌萎缩性侧索硬化，肌营养不良(muscular distrophy)等)，与精神异常有关的疾病(例如躁狂性抑郁症，精神***症，神经官能症等)，炎性疾病(例如特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫缺陷综合症，瘢痕瘤等)，全身和局部性关节病(例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，和其它全身或局部性关节病，痛风性关节炎，类风湿性关节炎，结节性风湿病等)，与肿瘤坏死因子(TNF)和其它细胞因子(IL-1，IL-6等)有关的疾病(例如，牛皮癣，类风湿性关节炎，克罗恩氏病，败血症，脓毒症，内毒素休克，肾炎，肺炎，细菌或病毒感染，心机能不全，动脉粥样硬化，心肌梗塞等)。
作为本发明的药物或IV型磷酸二酯酶抑制剂的有效成分，可以将一种或多种本发明化合物配制和形成适合于常规给药方法用的制剂。例如，对于口服给药，可提及的制剂有胶囊剂，片剂，颗粒剂，粉剂，糖浆，干糖浆，以及其它制剂，而对于非口服给药，可提及的制剂有注射剂，还有直肠栓剂，***栓剂，以及其它栓剂，喷雾剂和其它鼻用剂，软骨剂，透皮吸收膏药，以及其它透皮吸收剂。
本发明化合物的临床剂量随疾病症状、疾病的严重程度、施用化合物的患者的年龄、和并发症而变化，并且依据制剂种类而变化，但对成人而言口服施用剂量为通常为每天1-1000mg，优选1-500mg，更优选5-100mg活性成分，而在非口服施用的情况下，其剂量为口服给药剂量的1/10-1/2。剂量可根据患者的年龄、症状等因素适当调整。
本发明化合物是选择性的IV型磷酸二酯酶抑制剂，并且具有十倍于其它磷酸二酯酶同工酶(即PDE I-III，V和VII)的选择性。因此，可以预料，本发明化合物将具有较低的抑制其它磷酸二酯酶同工酶的作用所引起的副作用。本发明化合物的毒性较低。因而本发明应该具有高安全性。例如，实施例99，102，103，106，139和141的化合物在以每天10mg/kg剂量对小鼠施用连续28天的情况下，没有发现小鼠死亡。
本发明的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其可药用盐或溶剂化物可用作预防或治疗与IV型磷酸二酯酶有关疾病用的药物组合物。作为与IV型磷酸二酯酶有关的疾病的具体实例，可提及的有，例如，呼吸器官疾病(例如支气管哮喘，慢性支气管炎，肺炎性疾病，成人呼吸窘迫综合症等)，与神经***异常有关的疾病(例如，与早老性疾呆病，帕金森氏病等神经***疾病有关的学习、记忆和认知障碍，多发性脊髓侧索硬化症，老年性痴呆症，肌萎缩性侧索硬化，肌营养不良(musculardistrophy)等)，与精神异常有关的疾病(例如躁狂性抑郁症，精神***症，神经官能症等)，炎性疾病(例如特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫缺陷综合症，瘢痕瘤等)，全身和局部性关节病(例如，骨关节炎，类风湿性关节炎，和其它全身或局部性关节病，痛风性关节炎，类风湿性关节炎，结节性风湿病等)，与肿瘤坏死因子(TNF)和其它细胞因子(IL-1，IL-6等)有关的疾病(例如，牛皮癣，类风湿性关节炎，克罗恩氏病，败血症，脓毒症，内毒素休克，肾炎，肺炎，细菌或病毒感染，心机能不全，动脉粥样硬化，心肌梗塞等)。
实施例
本发明在此进一步用下列实施例详细说明，但它们不以任何方式限制本发明。在实施例的实验数据中“neat”表示“纯”，“total”表示“共”，“and”表示“和”。实施例1合成3-(4-氟苯胺基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
将2-氯烟酰基乙酸乙酯(410mg，1.8mmol)在原甲酸三乙酯(449μl，2.7mmol)和乙酐(2.04ml，21.6mmol)中的混合溶液在130℃加热搅拌1小时。冷却溶液，然后真空蒸除溶剂，得到一油状物。将此油状物溶于二氯甲烷(7ml)，在室温下加入4-氟苯胺(188μl， 1.98mmol)，并将此溶液在该温度下再搅拌1.5小时。接下来，真空蒸除溶剂，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到上述化合物(510mg，81％)，为浅黄色晶体。
MS(FAB)348[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ 0.97(3H，t，J＝7.1Hz)4.03(2H，q，J＝7.1Hz)7.10-7.18(2H，m)7.23-7.32(3H，m)7.56-7.63(1H，m)8.37-8.42(1H，m)8.59(1H，dJ＝13.6Hz)12.65-12.76(1H，m).实施例2合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
0℃下，向3-(4-氟苯胺基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯(3.56g，10.2mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液内加入氢化钠(大约60％油悬浮物，429mg，10.7mmol)，并在此温度下搅拌所得溶液5分钟。然后进一步在室温下搅拌1小时，随后加入100ml水，用乙酸乙酯(200ml)提取。接着，将有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将沉淀出的结晶用***洗涤，过滤得到晶体，从而得到上述化合物(2.84g，89％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2982，1690，1649，1511.MS(FAB)313[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1H z)7.23-7.41(2H，m)7.48-7.56(3H，m)8.63(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.67(1H，s)8.82(1H，d d，J＝1.8 and7.8Hz).实施例3合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯(1.5g，4.8mmol)在四氢呋喃(40ml)和乙醇(50ml)中的混合溶液内加入1N氢氧化钠溶液(5.3ml，5.3mol)，并在此温度下搅拌溶液1.5小时。接着，用乙酸乙酯(200ml)稀释溶液，再加入1N盐酸(5.5ml)。将有机层依次用水(30ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，再真空蒸除溶剂。将沉淀出的晶体用***洗涤，然后过滤得到晶体，从而得到上述化合物(1.2g，88％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3063，1728，1620，1465.MS(FAB)285[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.26-7.34(2H，m)7.40-7.47(2H，m)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.79(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s).实施例4合成1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
将2-氯烟酰基乙酸乙酯(455mg，2mmol)在原甲酸三乙酯(500μl，3.0mmol)和乙酐(2.4ml)中的混合溶液在130℃加热搅拌1.5小时。冷却溶液，然后真空蒸除溶剂，得到一油状物。将此油状物溶于二氯甲烷(7ml)，在室温下加入苯胺(200μl，2.2mmol)，并搅拌溶液1.5小时。经冰冷却后，加入氢化钠(大约90mg 60％的油悬浮物，2.25mmol)，并在此温度下搅拌所得溶液5分钟。然后进一步在室温下搅拌1小时，随后加入20ml水，用乙酸乙酯(20ml)提取。接着，将有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。将沉淀出的结晶用***洗涤，过滤所得晶体，从而得到上述化合物(411mg，70％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3053，2984，1732，1693，1639，1597，1433，1247，1131，782，702.MS(FAB)295[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.41(3H，m)7.56(3H，m)8.63(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.70(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz).实施例5合成1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行与实施例3中所述的相同反应，但采用1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(348mg，定量)，为无色晶体。
MS(FAB)267[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.44(2H，m)7.55-7.63(4H，m)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.88(1H，d d，J＝1.9 and 8.0Hz)9.01(1H，s)14.30(1H，s).实施例6合成3-(4-甲苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行与实施例1中所述相同的反应，但采用4-甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.25g，83％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1687，1620，1602，1550，1395，1302，1255，825.MS(FAB)345[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.83 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)2.38(3H，s)4.01 and 4.03(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.13-7.30(5H，m)7.59 and 7.63(total 1H，dd，J＝1.8 and 7.4Hz)8.40(1H，dd，J＝1.8 and 4.8Hz)8.63-8.74(1H，m)12.70-12.74(1H，m).实施例7合成1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行与实施例2中所述相同的反应，但采用3-(4-甲苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.00g，94％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2938，1727，1625，1601，1511，1475，1424，1204，795.MS(FAB)309[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)2.47(3H，s)4.40(2H，q，J＝7.1H z)7 24-7.42(5H，m)8.64(1h，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.67-8.69(1H，m)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)实施例8合成1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行与实施例3中所述相同的反应，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(782mg，91％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1720，1619，1560，1544，1451，1332，796.MS(FAB)281[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.49(3H，s)7.30-7.32(2H，m)7.39-7.41(2H，m)7.53-7.57(1H，m)8.80(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)9.00(1H，s)14.34(1H，brs).实施例9合成3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述的相同反应，但采用4-甲氧基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.59g，84％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1702，1622，1513，1391，1297，1243，1112.MS(FAB)361 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.83 and 0.96(total 3H，t，J＝7.1Hz)3.84(3H，s)4.03(2H，q，J＝7.1Hz)6.95-6.99(2H，m)7.21-7.30(3H，m)7.58(1H，dd，J＝1.9and 7.5Hz)8.40(1H，dd，J＝1.9 a n d 4.8Hz)8.57-8.70(1H，m)12.77-12.80(1H，m).实施例10合成1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.16g，86％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1725，1627，1627，1604，1514，1428，1357，1248.MS(FAB)325[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)3.90(3H，s)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.06-7.08(2H，m)7.33-7.41(3H，m)8.65(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.68(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).实施例11合成1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(835mg，91％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1731，1618，1514，1460，1330，1240，1029，799.MS(FAB)297[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.91(3H，s)7.07-7.10(2H，m)7.33-7.35(2H，m)7.53-7.57(1H，m)8.80(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.87(1H，dd，J＝1.9 and8.0Hz)9.00(1H，s)14.33(1H，s).实施例12合成3-(4-氯苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用4-氯苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.09g，87％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1728，1626，1586，1474，1424，l205，1089.MS(FAB)329[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1H z)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.38-7.44(3H，m)7.55-7.57(2H，m)8.63(1H，d d，J＝1.9 and 4.5H z)8.66(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).实施例13合成1-(4-氯苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(4-氯苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.09g，87％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1728，1626，1586，1474，1424，1205，1089.MS(FAB)329[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.38-7.44(3H，m)7.55-7.57(2H，m)8.63(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.66(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).实施例14合成1-(4-氯苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(960mg，定量)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3062，1737，1619，1469，1408，1328，795.MS(FAB)301[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.37-7.40(2H，m)7.56-7.60(3H，m)8.78(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，s).实施例15合成3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.47g，88％)，为浅黄色晶体。
IR(neat)cm-1：3208，1704，1621，1574，1397，1255.MS(FAB)475[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.13(6H，s)0.84 and 0.99(total 3H，t，J＝7.1Hz)0.97(9H，s)4.05 and 4.12(total 2H，q，7.1Hz)4.76-4.78(2H，m)7.12-7.31(4H，m)7.36-7.41(1H，m)7.59 and 7.65(total 1H，dd，J＝1.9 and 7.5Hz)8.40-8.42(1H，m)8.67-8.77(1H，m)11.30-12.73(1H，m).实施例16合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1.8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.14mg，88％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2928，1737，1634，1474，1423，1255，1082，786.MS(FAB)439[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.12(6H，s)0.94(9H，s)1.40(3H，t，J＝7.1Hz)4.40(2H，q，J＝7.1Hz)4.84(2H，s)7.30-7.35(1H，m)7.38-7.42(2H，m)7.50-7.55(2H，m)8.62(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.70(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).实施例17合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行与实施例3中所述的相同反应，但采用1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1， 8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(810mg，79％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3067，2930，1719，1630，1427，1333，786.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.12(6H，s)0.93(9H，s)4.85(2H，s)7.28-7.60(5H，m)8.77-8.80(1H，m)8.87-8.90(1H，m)9.01(1H，s)14.29-14.33(1H，m).实施例18合成3-(3-硝基苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用3-硝基苯胺代替4-氟苯胺，得到上述化合物(300mg，67％)，为浅黄色晶体。
MS(FAB)376 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.85 and 1.00(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.03 and 4.08(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.28-7.33(1H，m)7.54-7.72(3H，m)8.05-8.19(2H，m)8.42-8.47(1H，m)8.66-8.74(1H，m)11.41-11.51(1H，m).实施例19合成1-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(3-硝基苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(190mg，76％)，为粉红色晶体。
IR(KBr)cm-1：3067，1727，1625，1607，1531，1479，1424，1251，1268，1211，1124，1094，930，789.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.46(1H，dd，J＝4.6 and 8.0Hz)7.76-7.83(2H，m)8.37-8.39(1H，m)8.40-8.45(1H，m)8.61(1H，dd，J＝1.9 and 4.6Hz)8.69(1H，s)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).实施例20合成1-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(98mg，95％)，为浅黄色晶体。
MS(FAB)312[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.61(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.78-7.86(2H，m)8.37-8.40(1H，m)8.45-8.51(1H，m)8.77(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.01(1H，s)14.04(1H，brs).实施例21合成3-(N-叔丁氧羰基苯甲脒(benzamidine)-3-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用N-叔丁氧羰基苯甲脒(N-tert-butyloxycarbonylbenzamidine)代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.51g，99％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3296，1633，1575，1281，1255，1161.MS(FAB)473[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.83 and 0.98(total 3H，t，J＝7.1Hz)1.56(9H，s)3.98-4.15(2H，m)7.27-7.32(1H，m)7.41-7.68(4H，m)7.84-7.90(1H，m)8.40-8.43(1H，m)8.68-8.77(1H，m)11.38-12.75(1H，m).实施例22合成1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(950mg，71％)，为浅橙色晶体。
IR(KBr)cm-1：3376，1710，1619，1429，1281，1165，792.MS(FAB)437[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)1.54(9H，s)4.40(2H，q，J＝7.1Hz)7.39-7.42(1H，m)7.61-7.69(2H，m)7.96-8.06(2H，m)8.58-8.60(1H，m)8.66(1H，s)8.81(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).实施例23合成1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例4中所述的相同反应，但采用1-(N-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(620mg，95％)，为橙色晶体。
IR(KBr)cm-1：3067，2976，1732，1622，1472，1160，793.MS(FAB)409[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.54(9H，s)7.55-7.71(3H，m)8.00-8.07(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.22(1H，brs).实施例24合成1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-乙酯
进行与实施例4中所述的相同反应，但采用3-氨基苯乙酮代替4-氟苯胺，得到上述化合物(670mg，67％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，2986，1740，1685，1641，1612，1590，1475，1424，1361，1332，1265，1208，1128，1093，1051，927，790.MS(FAB)337[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)3.02(3H，s)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.61(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.43(1H，m)7.65-7.73(2H，m)8.03(1H，d，J＝1.5Hz)8.12(1H，d，J＝7.9Hz)8.61(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.68(1H，s)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).实施例25合成1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行与实施例3中所述的相同反应，但采用1-(3-乙酰苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(551mg，90％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1733，1683，1617，1467，1427，1407，1329，1268，918，799.MS(FAB)309 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.67(3H，s)7.58(1H，dd，J＝4.5 and7.9Hz)7.65(1H，m)7.73(3H，t，J＝4.8H z)8.04(1H，s)8.16(1H，dd，J＝1.0and 7.6Hz)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 3.7Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.00(1H，s)14.20(1H，brs).实施例26合成3-(2-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行与实施例1中所述的相同反应，但采用2-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.0g，91％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3063，2981，1694，1629，1557.MS(FAB)332[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.86 and 1.07(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.00-4.16(2H，m)6.98 and 7.03(total 1H，d，J＝8.1Hz)7.09-7.21(1H，m)7.26-7.35(1H，m)7.57-7.64(0.8H，m)7.68-7.79(1.2H，m)8.40-8.50(2H，m)9.32(0.2H，d，J＝13.3Hz)9.37(0.8H，d，J＝13.0Hz)11.28-11.39(0.2H，m)12.55-12.67(0.8H，m)实施例27合成1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行与实施例2中所述相同的反应，但采用3-(2-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(0.67g，82％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3064，2978，1731，1634，1464，1428.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.44-7.51(2H，m)7.71-7.76(1H，m)7.91-7.98(1H，m)8.64(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.68-8.71(1H，m)8.83(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.05(1H，s)实施例28合成1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(345 mg，64％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3082，1740，1629，1 427.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.54(1H，dd，J＝4.9 and 7.4Hz)7.59(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)7.69-7.74(1H，m)7.97-8.02(1H，m)8.68-8.73(1H，m)8.79-8.83(1H，m)8.89-8.93(1H，m)9.31(1H，s)14.17(1H，brs)实施例29合成3-(3-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用3-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(210mg，18％)，为棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3052，2982，1698，1626，1567，1 394，1265，1134，814.MS(FAB)332[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.84 and 0.98(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.00-4.09(2H，m)7.30-7.43(2H，m)7.60-7.69(2H，m)8.42-8.69(4H，m)11.31-12.69(1H，m)实施例30合成1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(3-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(161mg，99％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3046，2926，1728，1626，1609，1479，1428，1209.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.43-7.46(1H，m)7.43-7.46(1H，m)7.82-7.85(1H，m)8.61-8.62(1H，m)8.67(1H，s)8.75-8.76(1H，m)8.79(1H，dd，J＝1.3 and 4.8Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9and 8.0Hz).实施例31合成1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(110mg，99％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3054，1732，1621，1456，1425，1321，792.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.57-7.62(2H，m)7.81-7.84(1H，m)8.76-8.78(2H，m)8.83-8.85(1H，m)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)14.12(1H，brs).实施例32合成3-(4-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用4-氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.09g，94％)，为浅黄色晶体。
MS(FAB)307[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.85 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.03 and 4.07(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.12 and 7.17(total 2H，d，J＝6.3Hz)7.31(1H，m)7.61 and 7.69(total 1H，dd，J＝1.8 and 7.5Hz)8.44(1H，dd，J＝1.9 and 4.8Hz)8.60 and 8.63(1H，total 1H，d，J＝6.1Hz)8 68 and 8.72(total 1H，d，J＝2.7Hz)124O(1H，m)实施例33合成1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(4-吡啶基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(610mg，63％)，为粉色晶体。
IR(KBr)cm-1：3062，1728，1634，1593，1435，1422，1337，1217，1130，1093，1047，788.MS(FAB)296[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.42(2H，q，J＝7.1Hz)7.46(2H，m)7.76-7.83(2H，m)8.63(1H，dd，J＝2.0 and 6.5Hz)8.67(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 6.1Hz)8.87(2H，d，J＝6.1Hz)实施例34合成1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(460mg，83％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3045，1740，1630，1582，1548，1473，1416，1358，1310，1250，790.MS(FAB)268[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.45(2H，dd，J＝1.6 and 4.5Hz)7.62(1H，m)8.78(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，d，J＝7.8Hz)8.90(2H，m)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.06(1H，brs).实施例35合成3-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用5-氨基-2-叔丁氧羰基氨基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.47g，83％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3201，2979，1732，1536，1387，1293，1155.MS(FAB)447[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.83 and 0.97(total 3H，t，J＝7.1Hz)1.52(9H，s)4.00 and 4.02(total 2H，q，J＝7.1Hz)7.21-7.31(2H，m)7.58-7.66(2H，m)8.03-8.05(1H，m)8.19-8.20(1H，m)8.41(1H，dd，J＝1.9 and 4.8Hz)8.54-8.63(1H，m)11.30-11.31(1H，m).实施例36合成1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.33g，定量)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2980，1732，1648，1530，1427，1255，1156，1056，789.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)1.59(9H，s)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)7.41-7.44(1H，m)7.54(1H，brs)7.76(1H，dd，J＝2.6 and 8.9Hz)8.17-8.20(1H，m)8.31-8.33(1H，m)8.62(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.65(1H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz).实施例37合成1-(2-叔丁氧羰基氨吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(890mg，87％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3265，1725，1619，1530，1468，1158，794.MS(FAB)383[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.52(9H，s)7.57-7.64(2H，m)7.76(1H，dd，J＝2.6 and 9.0Hz)8.20-8.23(1H，m)8.32-8.33(1H，m)8.76-8.78(1H，m)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，brs).实施例38合成3-(2-苄氧基吡啶-5-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用5-氨基-2-苄氧基吡啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.81g，94％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3066，1691，1618，1493，1394，1264.MS(FAB)438[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.97(3H，t，J＝7.1Hz)4.04(2H，q，J＝7.1Hz)5.41(2H，s)6.87-6.91(1H，m)7.27-7.52(6H，m)7.54-7.67(2H，m)8.12-8.18(1H，m)8.41(1H，dd，J＝2.0 and 4.7Hz)8.52-8.60(1H，m)11.27-12.73(1H，m).实施例39合成1-(2-苄氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(2-苄氧基吡啶-5-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(1.34g，86％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2982，1695，1646，1428，1251，790.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(2H，q，J＝7.1Hz)5.47(2H，s)6.98-7.00(1H，m)7.35-7.50(6H，m)7.67-7.70(1H，m)8.25-8.26(1H，m)8.63(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.66(1H，s)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz).实施例40合成1-(2-苄氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(2-苄氧基吡啶-5-基氨基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(794mg，95％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3069，1739，1621，1477，1123，790.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ5.48(2H，s)6.99-7.02(1H，m)7.33-7.44(3H，m)7.48-7.51(2H，m)7.56-7.60(1H，m)7.66-7.69(1H，m)8.25-8.27(1H，m)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)8.98(1H，s)14.20(1H，brs)，实施例41合成1-(异喹啉-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例4中所述的相同反应，但采用1-氨基异喹啉代替4-氟苯胺，得到上述化合物(660mg，63％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3461，3060，2976，1690，1648，1608，1552，1498，1478，1429，1383，1351，1324，1275，1245，1221，1148，1098，1049，1021，838，792.MS(FAB)346[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.22(3H，t，J＝7.0Hz)4.39(2H，q，J＝7.0Hz)7.39(1H，m)7.47(1H，m)7.80(1H，m)7.94(1H，d，J＝8.1Hz)8.03(1H.m)8.44(1H，m)8.59(1H，d，J＝5.6Hz)8.79(1H，s)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).实施例42合成1-(异喹啉-1-基)-1，4-二[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(异喹啉-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(376mg，68％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，2920，1734，1612，1548，1456，1430，1343，1308，1274，788.MS(FAB)318[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.36(1H，d，J＝8.7Hz)7.52(1H，m)7.58(1H，m)7.82(1H，t，J＝7.2Hz)7.97(1H，d，J＝5.8Hz)8.05(1H，d，J＝8.5Hz)8.61(2H，m)8.90(1H，m)9.08(1H，s)1 4.21(1H，s).实施例43合成1-(喹啉-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例4中所述的相同反应，但采用8-氨基喹啉代替4-氟苯胺，得到上述化合物(660mg，63％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3462，2978，1695，1630，1560，1504，1477，1446，1429，1391，1298，1263，1130，1078，985，822，795，752.MS(FAB)346[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.99(3H，t，J＝7.1Hz)4.08(2H，q，J＝7.1H z)7.31(1H，m)7.53(1H，m)7.63(1H，m)7.70(1H，m)7.75(1H，m)8.21(1H，d，J＝8.2Hz)8.41(1H，dd，J＝1.8 and 4.6Hz)8.94(1H，s)8.98(1H，m)9.02(1H，m)13.92(1H，d，J＝14Hz).实施例44合成1-(喹啉-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(喹啉-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(381mg，66％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，2924，1716，1619，1570，1504，1471，1430，1392，1302，1263，1077，984，822，790，755.MS(FAB)318[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.33(1H，m)7.50(1H，m)7.58(1H，m)7.62(1H，m)7.86(1H，m)8.10(1H，dd，J＝1.2 and 8.4Hz)8.25(1H，dd，J＝1.2 and 8.4Hz)8.58(1H，m)8.62(1H，dd，J＝1.8 and 4.2Hz)8.77(1H，dd，J＝1.8 and 4.2Hz)8.90(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)8.97(1H，s)14.43(1H，s).实施例45合成3-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述的相同反应，但采用2-(叔丁氧羰基)-5-氨基嘧啶代替4-氟苯胺，得到上述化合物(850mg，54％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3231，2984，1754，1704，1626，1574，1392，1230，1144.MS(FAB)448[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.98(3H，t，J＝7.1Hz)1.56(9H，s)4.05(2H，q，J＝7.1Hz)7.29-7.33(1H，m)7.49-7.52(1H，m)7.60(1H，dd，J＝1.8 and7.5Hz)8.42-8.44(1H，m)8.47-8.51(1H，m)8.59(2H，s)12.57-12.60(1H，s)实施例46合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(830mg，定量)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3232，1736，1625，1508，1444，1265，1145，790.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)1.58(9H，s)4.01(2H，q，J＝7.1Hz)7.44-7.47(1H，m)7.65(1H，brs)8.59-8.62(2H，m)8.70(2H，s)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).实施例47合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(170mg，91％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3312，1732，1619，1511，1442，1144，794.MS(FAB)384[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(9H，s)7.59-7.63(1H，m)7.71(1H，brs)8.70(2H，s)8.76(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)8.95(1H，s)14.03(1H，brs).实施例48合成3-(2-噻唑基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯
进行实施例1中所述相同的反应，但采用2-氨基噻唑代替4-氟苯胺，得到上述化合物(1.06g，95％)，为棕色油状产物。
IR(neat)cm-1：2928，1698，1626，1574，1395，1257.MS(FAB)338[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.86 and 1.06(total 3H，t，J＝7.1Hz)4.05 and 4.09(total2H，q，J＝7.1Hz)7.01 and 7.06(total 1H，d，J＝3.5Hz)7.29-7.33(1H，m)7.47 and 7.52(total 1H，d，J＝3.5Hz)7.60-7.72(1H，m)8.42-8.44(1H，m)8.78-8.93(1H，m)11.58-12.84(1H，m)实施例49合成1-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯
进行实施例2中所述的相同反应，但采用3-(2-噻唑基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯代替3-(4-氟苯氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，得到上述化合物(310mg，37％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3083，1740，1642，1438，1361，1247，1216，789.MS(FAB)302[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)4.45(2H，q，J＝7.1Hz)7.34(1H，d，J＝3.5Hz)7.53-7.56(1H，m)7.74(1H，d，J＝3.5Hz)8.83-8.87(2H，m)10.05(1H，s).实施例50合成1-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸
进行实施例3中所述的相同反应，但采用1-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，得到上述化合物(91mg，40％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1736，1611，1460，1326，1234.MS(FAB)274[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.44(1H，d，J＝3.5Hz)7.67-7.71(1H，m)7.78(1H，d，J＝3.5Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)10.35(1H，s)13.84(1H，brs).实施例51合成1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(26mg，0.09mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液内加入亚硫酰氯(13.3μl，0.18mmol)，并将该溶液在75℃下搅拌1小时。然后真空蒸除溶剂，从而得到无色酰氯晶体。接着，在室温下向此酰氯的四氢呋喃(1.5ml)溶液内加入氢氧化铵(28％水溶液，27.8μl，0.46mmol)，并在此温度下搅拌溶液20分钟。接下来，将反应溶液用乙酸乙酯(20ml)稀释，并依次用水(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，继之真空蒸除溶剂。将沉淀出的晶体用二异丙醚洗涤，然后过滤所得晶体，从而得到上述化合物(14mg，54％)，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3337，3074，1676，1508.MS(FAB)284[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ5.80(1H，brs)7.23-7.32(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.71(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.84(1H，dd，J＝20 and 7.9Hz)9.00(1H，s)9.50(1H，brs).实施例52合成1-(4-氟苯基)-N-甲基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯(31mg，0.10mmol)中加入40％甲胺乙醇溶液(4ml)，并将此溶液放置过夜。过滤得到沉淀出的晶体，用乙醇洗涤后得到上述化合物(26mg，87％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1708，1671，1601，1578，1508，1485，1429，1247，1084，781.MS(FAB)298[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.03(3H，d，J＝5.0Hz)7.24-7.31(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.69(1H，dd，J＝2.0 and 4.6Hz)8.83(1H，dd，J＝2.0and 8.0Hz)8.99(1H，s)9.66(1H，brs).实施例53合成1-(4-氟苯基)-N-异丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(30mg，0.10mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液内加入亚硫酰氯(14.6μl，0.20mmol)，并将所形成的溶液在75℃搅拌1小时。然后真空蒸除溶剂，得到无色酰氯晶体。接着，在室温下在该酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液内加入异丙胺(19μl，0.22mmol)和三乙胺(55μl，0.40mmol)，并将此溶液在该温度下搅拌过夜。随后依次用水(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤反应溶液，继之经无水硫酸钠干燥，尔后真空蒸除溶剂。将沉淀出的晶体用***洗涤，然后过滤所得晶体，得到上述化合物(29mg，42％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3251，2983，2965，1668，1608，1547，1508，1482，1432，1210，790.MS(FAB)326[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)7.24-7.28(2H，m)7.41-7.52(3H，m)8.69(1H，m)8.82(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)8.98(1H，s)9.63(1H，brs).实施例54合成N-烯丙基-1-(4-氟苯基)-1，4-二[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用烯丙胺代替异丙胺，得到上述化合物(36mg，55％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3248，3080，3049，1668，1603，1547，1508，1481，1427，1216，794.MS(FAB)324[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.13(2H，m)5.17(1H，dd，J＝1.3 and 10.2Hz)5.30(1H，d，J＝17Hz)5.97(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.49(3H，m)8.70(1H，d，J＝4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 7.9Hz)8.99(1H，s)9.87(1H，brs).实施例55合成1-(4-氟苯基)-N-异丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用异丁胺代替异丙胺，得到上述化合物(29mg，57％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3234，3043，2959，1664，1603，1551，1508.1480，1426，1347，1321，1250，1214，1156，859，794，731.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.02(6H，d，J＝6.7Hz)1.94(1H，m)3.33(2H，q，J＝6.7Hz)7.26(2H，m)7.40-7.48(3H，m)8 69(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and7.9Hz)8.99(1H，s)9.82(1H，brs)实施例56合成N-环丙基甲基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用氨基甲基环丙烷代替异丙胺，得到上述化合物(35mg，69％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3480，3044，1662，1602，1547，1508，1480，1426，1332，1216，1154，854，793.MS(FAB)340[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.31(2H，dd，J＝4.8 and 10.4Hz)0.56(2H，m)1.12(1H，m)3.36(2H，m)7.24(2H，m)7.40-7.48(3H，m)8.69(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)9.83(1H，brs).实施例57合成N-环己基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用氨基环己烷代替异丙胺，得到上述化合物(33mg，66％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3267，3066，2925，2855，1680，1605，1539，1509，1487，1434，1223，1160，845，786.MS(FAB)366[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.63(6H，m)1.77(2H，m)2.02(1H，m)4.03(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.74(1H，d，J＝7.4Hz).实施例58合成1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用氨基乙醇代替异丙胺，得到上述化合物(77mg，67％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3356，3084，1665，1549，1508，1483.MS(FAB)328[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.11-3.16(1H，m)3：62-3.68(2H，m)3.81-3.87(2H，m)7.23-7.30(2H，m)7.39-7.52(3H，m)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.08-10.17(1H，m).实施例59合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用甲氧基乙胺代替异丙胺，得到上述化合物(91mg，76％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3237，3089，1667，1602，1508，1430.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.43(3H，s)3.60(2H，t，J＝5.3Hz)3.67-3.73(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.48(3H，m)8.68(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.88-9.96(1H，m).实施例60合成N-(2，2-二甲氨基乙基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用二甲氨基乙胺代替异丙胺，得到上述化合物(57mg，46％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3226，2768，1660，1602，1508，1426.MS(FAB)355[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.30-2.33(6H，m)2.56(2H，t，J＝6.5Hz)3.57-3.66(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.47(3H，m)8.68(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.82-9.89(1H，m).实施例61合成N-苄基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用苄胺代替异丙胺，得到上述化合物(58mg，77％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3246，3084，1602，1535，1508，1218，792，698.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.70(2H，d，J＝5.8Hz)7.20-7.50(10H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.81(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.02(1H，s)10.14(1H，brs).实施例62合成1-(4-氟苯基)-N-(2-吡啶基)甲基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨甲基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(44mg，78％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1660，1601，1540，1508，1479，1426，1324，1220，848，790，750.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.85(2H，d，J＝7.6H z)7.18(1H，m)735(1H，d，J＝7.9Hz)7.40-7.48(3H，m)7.65(1H，dt，J＝1.7 and 7.6Hz)8.63(1H，d，J＝4.3Hz)8.69(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.86(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)9.02(1H，s)10.47(1H，brs).实施例63合成1-(4-氟苯基)-N-(3-吡啶基)甲基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基甲基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(46mg，82％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3270，3063，1655，1603，1545，1508，1479，1422，1323，1294，1220，864，852，782，754，732.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.70(2H，d，J＝6.0Hz)7.41-7.43(2H，m)7.48(1H，m)7.72(1H，d，J＝7.8Hz)8.52(1H，d，J＝3.8Hz)8.65(1H，s)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)9.01(1H，s)10.22(1H，brs).实施例64合成1-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)甲基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(35mg，62％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3458，3233，1668，1612，1583，1543，1504，1482，1429，1415，1348，1296，1217，1151，1096，843，789，712.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.71(2H，d，J＝6.0Hz)7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.49(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.56(2H，d，J＝5.9H z)8.72(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.8 and 9.7Hz)9.01(1H，s)10.29(1H，brs).实施例65合成1-(4-氟苯基)-N-(2-苯乙基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用β-苯乙胺代替异丙胺，得到上述化合物(42mg，72％)，为浅黄色结晶。
IR(KBr)cm-1：3459，3234，1672，1612，1544，1505，1482，1429，1416，1220，843，787.MS(FAB)388 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.97(2H，t，J＝7.3Hz)3.74(2H，q，J＝7.3Hz)7.22-7.32(6H，m)7.40-7.47(3H，m)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.82(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)8.98(1H，s)9.82(1H，brs).实施例66合成1-(4-氟苯基)-N-(4-苯基哌嗪基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(42mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液内加入六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓盐(72mg，0.165mmol)、1-羟基苯并***(24mg，0.15mmol)。三乙胺(42μl，0.30 mmol)、和4-苯基哌嗪(25μl，0.165mmol)，接着在相同温度下搅拌过夜。然后将反应混合物依次用水(10ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)、饱和盐水(10ml)洗涤，尔后用无水硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂。通过硅胶色谱纯化残留物，得到上述化合物(57mg，89％)，为无色油状物。
IR(KBr)cm-1：1636，1508，1424，1365，1278，1223，1156，1022，788.MS(FAB)429[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.29(4H，m)3.64(2H，m)3.96(2H，m)6.89(1H，t，J＝7.3Hz)6.95(2H，d，J＝8.1Hz)7.23-7.31(4H，m)7.41-7.46(3H，m)8.24(1H，s)8.66(1H，dd，J＝1.9 and 45Hz)8.79(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz).实施例67合成N-苯基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(27mg，0.095mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液内加入亚硫酰氯(13.8μl，0.19mmol)，并回流所得溶液1.5小时。然后真空蒸除溶剂，从而得到无色酰氯晶体。接着在室温下向该酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液内加入三乙胺(40μl，0.285mmol)和苯胺(10.4μl，0.114mmol)，并将溶液在此温度下搅拌30分钟，随后在50℃下进一步搅拌2小时。尔后将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并依次用水(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，继之用硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂。用***洗涤沉淀出的结晶，然后过滤所得结晶，从而得到上述化合物(34mg，定量)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3054，1686，1606，1508.MS(FAB)360 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.08-7.16(1H，m)7.22-7.56(7H，m)7.77(2H，d，J＝8.1Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.94(1H，brs).实施例68合成N-甲基-N-苯基-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67中所述相同的反应，但采用N-甲基苯胺代替苯胺，得到上述化合物(40mg，定量)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3052，1664，1630，1505.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.49(3H，s)7.12-7.32(10H，m)7.85-7.96(1H，m)8.52-8.63(2H，m).实施例69合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用邻-氨基甲苯代替异丙胺，得到上述化合物(61mg，81％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3062，1680，1610，1579，1557，1508，1487，1418，1301，1222，786，754.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.52(3H，s)7.03(1H，t，J＝7.3Hz)7.23-7.31(4H，m)7.45(2H，m)7.50(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.31(1H，d，J＝8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.91(1H，dd， J＝1.8 and8.0Hz)9.11(1H，s)11.80(1H，brs).实施例70合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用间-氨基甲苯代替异丙胺，得到上述化合物(35mg，63％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3478，1680，1610，1560，1508，1482，1431，1418，1294，1223，840，788.MS(FAB)374[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.38(3H，s)6.95(2H，d，J＝7.6Hz)7.20-7.30(3H，m)7.44(2H，dd，J＝4.7 and 8.9Hz)7.51(1H，dd，J＝4.4 and 8.0H z)7.60(2H，brs)8.72(1H，dd，J＝1.7 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.07(1H，s)11.87(1H，brs).实施例71合成1-(4-氟苯基)-N-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用对-氨基甲苯代替异丙胺，得到上述化合物(57mg，76％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，1683，1608，1547，1507，1482，1428，1416，1310，1222，784.MS(FAB)374 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.34(3H，s)7.17(2H，d，J＝8.3Hz)7.30(2H，d，J＝1.8Hz)7.45(2H，m)7.51(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.66(2H，d，J＝8.4Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 45Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and8.0Hz)9.08(1H，s)11.86(1H，brs).实施例72合成1-(4-氟苯基)-N-(2，6-二甲苯胺基(xylidyl))-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
0℃下，向1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(28mg，0.10mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液内加入草酰氯(10μl，0.114mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10μl)，接着在此温度下搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，得到无色酰氯晶体。将2，6-二甲基苯胺(14μ1，0.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和氢化钠(大约5.0mg 60％油悬浮物，0.125mmol)之中，并在70℃搅拌3小时。然后冷却到室温，加入上述酰氯，在同样温度下搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，并依次用水(5ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)、和饱和盐水(5ml)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂。用***悬浮所得残留物，过滤所析出的沉淀物，得到上述化合物(17mg，44％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，1680，1605，1527，1508，1475，1426，1326，1299，1223，1158，853，787，773 MS(FAB)388[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ2.32(6H，s)7.44-7.52(3H，m)8.73(2H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.90(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz) 9.08(1H，s) 11.20(1H，brs)实施例73合成1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用邻-氨基苯酚代替异丙胺，得到上述化合物(21mg，28％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3284，1668，1605，1556，1512，1485，1458，1430，1316，1223，862.776.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ6.91(1H，m)7.06(1H，d，J＝8.5Hz)7.17(2H，m)7.30(2H，t，J＝8.5Hz)7.46(2H，m)7.54(1H，m)8.76(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)9.09(1H，s)9.78(1H，s)12.38(1H，brs).实施例74合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羟基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用间-氨基苯酚代替异丙胺，得到上述化合物(47mg，84％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1668，1607，1567，1545，1508，1481，1428，1418，1351，1224，1160，789.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.52(1H，dd，J＝1.8，and 8.0Hz)7.00(1H，d，J＝8.8Hz)7.15(1H，t，J＝8.1Hz)7.36(1H，s)7.46(2H，m)7.66-7.74(2H，m)8.82(1H，dd，J＝2.0 and 2.9Hz)8.86(1H，s)9.47(1H，s)11.97(1H，brs).实施例75合成1-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用对-氨基苯酚代替异丙胺，得到上述化合物(50mg，89％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3418，1672，1608，1572，1540，1511，1486，1431，1419，1337，1223，856，820，788.MS(FAB)376[M＋1]+.1H-NMR(DMS0-d6)：δ6.76(1H，d，J＝8.8Hz)7.45(1H，t，J＝8.8Hz)7.52(3H，d，J＝8.8Hz)7.66-7.73(3H，m)8.81(1H，d，J＝3.7Hz)8.85(1H，s)9.26(1H，s)11.79(1H，brs)实施例76合成1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用邻-甲氧基苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(67mg，86％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，1676，1608，1575，1540，1508，1484，1429，1417，1221，854，796，755，702.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.05(3H，s)6.95-7.02(2H，m)7.07(1H，dd，J＝1.6 and 7.8Hz)7.29(2H，m)7.43-7.52(3H，m)8.57(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.93(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.15(1H，brs).实施例77合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用间-甲氧基苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(51mg，91％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1679，1599，1560，1508，1482，1426，1334，1297，1223，1156，1034，959，856，786.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.84(3H，s)7.29(4H，m)7.45(2H，dd，J＝4.7 and 89Hz)7.51(1H，dd，J＝4.6 and 8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.93(1H，brs).实施例78合成N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基苄基-叔丁基二甲基甲硅烷基醚代替异丙胺，得到上述化合物(157mg，89％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3078，2927，1682，1616，1507，1417，1222，835.MS(FAB)504[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.12(6H，s)0.96(9H，s)4.76(2H，s)7.12-7.15(1H，m)7.25-7.36(3H，m)7.43-7.52(3H，m)7.66-7.68(1H，m)7.71(1H，brs)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)11.92(1H，brs).实施例79合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羟甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(140mg，0.28mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液内加入乙酸(19μl，0.33mmol)和1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(495μl，0.50mmol)，接着在相同温度下搅拌过夜。加乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，随后依次用氯化铵水溶液(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，继之经无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂。将沉淀出的结晶用***洗涤，过滤得到晶体。将该晶体进-步用少量二氯甲烷洗涤，过滤后得到上述化合物(59mg，55％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3408，1680，1610，1568，1508，1223，784.MS(FAB)390[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.51-4.53(2H，m)7.06-7.09(1H，m)7.31-7.34(1H，m)7.45-7.50(2H，m)7.66-7.76(5H，m)8.82-8.84(2H，m)8.89(1H，s)12.08(1H，brs).实施例80合成N-(2-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基苯乙酮代替异丙胺，得到上述化合物(54mg，68％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1672，1604，1574，1507，1482，1448，1429，1247，1220，1160，859，783，762.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.71(3H，s)7.18(2H，t，J＝7.0Hz)7.29(2H，m)7.43-7.49(3H，m)7.56(1H，m)7.89(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)9.01(1H，m)9.03(1H，s)13.33(1H，brs).实施例81合成N-(3-乙酰苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基苯乙酮代替异丙胺，得到上述化合物(50mg，83％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1684，1610，1560，1540，1508，1482，1416，1299，1220，789.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.59(3H，s)7.28(2H，t，J＝8.4Hz)7.46(3H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.73(1H，d，J＝7.7Hz)8.02(1H，d，J＝8.1Hz)8.36(1H，s)8.74(1H，d，J＝8.1Hz)8.89(1H，d，J＝8.1Hz)9.09(1H，s)12.12(1H，brs).实施例82合成2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]甲酰基}氨基]苯甲酸乙酯
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基苯甲酸乙酯代替异丙胺，得到上述化合物(118mg，91％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1709，1671，1621，1601，1578，1508，1485，1429，1247，1084，781，753.MS(FAB)432[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)4.53(3H，q，J＝7.1Hz)7.15(1H，t，J＝7.5Hz)7.30(2H，m)7.44-7.49(3H，m)7.55(1H，m)8.08(1H，dd，J＝1.5 and 8.0Hz)8.69(1H，dd，J＝2.4 and 4.3Hz)9.00(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.05(1H，s)13.05(1H，brs).实施例83合成2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸
将2-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯(39mg，0.09mmol)溶于2ml乙醇内，向其中加入1N氢氧化钠溶液(110μl，0.11mmol)，接着加热回流8小时。冷却后，加入1N盐酸(120μl，0.12mmol)和水(10ml)，过滤得到沉淀物。如此得到上述化合物(37mg，定量)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3450，1669，1582，1508，1482，1430，1285，1219，1078，789，752.MS(FAB)404[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.20(1H，t，J＝7.2Hz)7.46(2H，t，J＝8.8Hz)7.58(1H，m)7.66(1H，m)7.72(2H，m)7.94(1H，dd，J＝1.6and 7.9Hz)8.55(1H，d，J＝8.4Hz)8 78(1H，m)8.84(1H，s)12.83(1H，s)13.33(1H，brs).实施例84合成N-[2-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基}-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基苯甲酰胺代替异丙胺，得到上述化合物(65mg，定量)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3392，1672，1608，1509，1482，1430，1291，1222，792，753.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.15(1H，t，J＝7.5Hz)7.45(3H，m)7.58(1H，d，J＝7.1Hz)7.65(1H，dd，J＝4.6 and 7.9Hz)7.71(2H，dd，J＝4.8and 8.7Hz)7.97(1H，brs)8.39(1H，d，J＝8.3Hz)8.76(1H，dd，J＝6.8 and 7.9Hz)8.78(1H，s)8.86(1H，s)12.44(1H，brs).实施例85合成3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基苯甲酸乙酯代替异丙胺，得到上述化合物(118mg，91％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1715，1684，1614，1575，1507，1479，1428，1299，1222，793，762.MS(FAB)432[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)4.41(3H，q，J＝7.1Hz)7.29(2H，m)7.42-7.47(3H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.82(1H，dd，J＝1.1 and 7.7Hz)8.11(1H，dd，J＝1.0 and 8.0Hz)8.33(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.09(1H，s)12.08(1H，brs).实施例86合成3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸
将3-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸乙酯(39mg，0.09mmol)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺内，向其中加入1N氢氧化钠溶液(110μl，0.11mmol)，接着在室温下搅拌19小时。加入1N盐酸(120μl，0.12mmol)和水(10ml)，过滤得到分离的沉淀物。如此得到上述化合物(38mg，定量)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3438，3152，1686，1611，1546，1512，1482，1416，1397，1301，1224，854，792.MS(FAB)404[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.45-7.53(3H，m)7.68-7.75(4H，m)7.91(1H，d，J＝7.8Hz)8.38(1H，s)8.86(1H，d，J＝5.8Hz)8.90(1H，s)12.21(1H，s)12.99(1H，brs).实施例87合成N-[3-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基苯甲酰胺代替异丙胺，得到上述化合物(52mg，87％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3365，3486，1684，1612，1568，1508，1479，1425，1348，1222，1154，1098，844，822，792，687.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.35(1H，brs)7.45(3H，m)7.61(1H，d，J＝7.7Hz)7.70(3H，m)8.02(2H，d，J＝7.8Hz)8.11(1H，s)8.82(1H，d，J＝6.0Hz)8.89(1H，s)12.17(1H，brs).实施例88合成4-[{[1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-基]羰基}氨基]苯甲酸甲酯
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基苯甲酸甲酯代替邻-氨基苯酚，得到上述化合物(105mg，84％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1705，1683，1602，1558，1506，1480，1418，1281，1224，1176，1113，772.MS(FAB)418[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.85(3H，s)7.47(2H，t，J＝8.8Hz)7.72(3H，m)7.89(2H，d，J＝8.6Hz)8.02(2H，d，J＝8.6Hz)8.82(2H，m)8.83(1H，s)8.90(1H，s)12.39(1H，s).实施例89合成N-[4-(氨基羰基)苯基]-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基苯甲酰胺代替异丙胺，得到上述化合物(33mg，55％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3438，3152，1686，1612，1515，1482，1416，1397，1300，1224，854，791.MS(FAB)403[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.44(2H，t，J＝8.7Hz)7.70(3H，m)7.80(2H，d，J＝8.6Hz)7.90(2H，d，J＝8.6Hz)8.26(3H，s)8.82(2H，m)8.91(1H，s)12.24(1H，brs).实施例90合成N-(2-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用邻-苯二胺代替异丙胺，得到上述化合物(53mg，94％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3417，3054，1676，1602，1540，1505，1482，1426，1326，1221，1154，856，784，745.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ4.01(2H，s)6.86(2H，m)7.05(1H，t，J＝7.3 and 8.7Hz)7.28(2H，m)7.40(2H，m)7.50(1H，m)7.60(2H，dd，J＝1.5 and 8.5Hz)8.73(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.08(1H，d，J＝7.4Hz)11.64(1H，brs).实施例91合成N-(3-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用间-苯二胺代替异丙胺，得到上述化合物(18mg，32％)，为浅棕色结晶。
IR(KBr)cm-1：3416，3344，1680，1610，1576，1504，1479，1430，1327，1312，1292，1249，1218，1158，1096，1018，842，792.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.71(2H，brs)6.46(2H，dd，J＝1.7 and 8.9Hz)7.03(1H，d，J＝8.5Hz)7.14(1H，t，J＝7.9Hz)7.30(2H，m)7.35(1H，t，J＝2.0Hz)7.45(2H，m)7.50(2H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)8.72(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.88(1H，dd.J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，d，J＝7.4Hz)11.84(1H，brs).实施例92合成N-(4-氨基苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用对-苯二胺代替异丙胺，得到上述化合物(33mg，59％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3346，1672，1608，1508，1483，1429，1222，855，832，789.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.61(2H，brs)6.70(2H，d，J＝8.7Hz)7.30(2H，m)7.44(2H，m)7.50(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.56(2H，d，J＝8.6Hz)8.72(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，d，J＝7.4Hz)11.70(1H，s).实施例93合成1-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用邻-硝基苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(32mg，52％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3430，1677，1608，1578，1508，1346，1270，1217，790，742.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.21-7.32(3H，m)7.46(2H，m)7.51(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.64(1H，dt，J＝1.3 and 8.4Hz)8.17(1H，dd，J＝1.5 and 8.3Hz)8.72(1H，m)8.74(1H，m)8.98(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.04(1H，s)13.23(1H，s).实施例94合成1-(4-氟苯基)-N-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用间-硝基苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(43mg，70％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1684，1609，1534，1507，1482，1417，1349，1220，789，736.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(2H，m)7.45(2H，m)7.54(2H，m)7.98(1H，m)8.08(1H，m)8.73(1H，m)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.89(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.08(1H，s)13.32(1H，s).实施例95合成1-(4-氟苯基)-N-(4-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用对-硝基苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(50mg，82％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3480，1695，1613，1567，1508，1482，1418，1344，1219，853，786.MS(FAB)405[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.6 and 8.9Hz)7.55(1H，m)7.94(2H，d，J＝9.1Hz)8.26(1H，d，J＝9.1Hz)8.75(1H，m)8.88(1H，d，J＝8.1Hz)9.07(1H，s)12.46(1H，s).实施例96合成N-(叔丁氧羰基苯甲脒(tert-butyloxycarbonylbenzamidin)-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-(叔丁氧羰基)氨基苯甲酰胺代替异丙胺，得到上述化合物(163mg，93％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3232，1754，1704，1626，1574，1230，1144.MS(FAB)502[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.53(9H，s)7.27-7.31(2H，m)7.42-7.47(3H，m)7.51-7.54(1H，m)7.67-7.69(1H，m)7.93-7.95(1H，m)8.26(1H，brs)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)12.11(1H，brs).实施例97合成N-(苯甲脒(benzamidin)-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液内加入4N氢氯酸-二噁烷(2ml，8mmol)，接着搅拌48小时。真空蒸除溶剂，将沉淀出的晶体用***洗涤，过滤后得到上述化合物(16mg，94％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3048，1699，1614，1563，1510，1472，820.MS(FAB)402[M＋1]+.1H-NMR(MeOH)：δ7.35-7.39(2H，m)7.51-7.66(5H，m)7.97-8.00(1H，m)8.29(1H，brs)8.74-8.77(1H，m)8.88-8.92(1H，m)9.05-10.07(1H，m)实施例98合成1，N-双-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氟苯胺代替异丙胺，得到上述化合物(61mg，92％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3084，1684，1611，1567，1508，1484，1418，1296，1222，1155，1101，827，785.MS(FAB)378[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.06(2H，t，J＝7.0Hz)7.29(2H，m)7.43-7.47(2H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)7.73(2H，m)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.94(1H，brs).实施例99合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67相同的反应，但采用2，6-二氯苯胺代替苯胺，得到上述化合物(17mg，56％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3076，1686，1615，1508.MS(FAB)430[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.18-7.23(1H，m)7.28-7.33(2H，m)7.40-7.50(4H，m)7.51(1H，dd，J＝4.4 and 8.0Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.60(1H，brs).实施例100合成N-(2-联苯基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基联苯代替异丙胺，得到上述化合物(41mg，39％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，1676，1608，1575，1540，1508，1484，1429，1417，1350，1331，1300，1221，1156，854，796，755，702.MS(FAB)436[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.19-7.29(4H，m)7.32(1H，dd，J＝1.6 and 7.6Hz)7.37-7.45(4H，m)7.49(4H，d，J＝4.4Hz)8.36(1H，d，J＝7.8Hz)8.65(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.00(1H，s)11.57(1H，brs).实施例101合成1-(4-氟苯基)-N-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67相同的反应，但采用2-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(32mg，32％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1686，1607，1530，1508，1490，1338，1228，1213，1110，970，882，829，786.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ6.70(1H，dd，J＝4.7and 7.9Hz)7.03-7.10(2H，m)7.32-7.38(1H，m)7.64-7.71(2H，m)7.83(1H，d，J＝8.9Hz)7.90-8.00(2H，m)8.39(1H，dd，J＝1.9 and 4.7Hz)8.64(1H，s)9.24(1H，d，J＝7.1Hz)10.87(1H，brs).实施例102合成1-(4-氟苯基)-N-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67相同的反应，但采用3-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(70mg，69％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3045，1680，1608，1556，1508，1480，1224，1020，790.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.25-7.32(2H，m)7.42-7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.27-8.32(1H，m)8.37(1H，dd，J＝1.4 and 4.8Hz)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88-8.91(2H，m)9.07(1H，s)12.1(1H，brs).实施例103合成1-(4-氟苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67相同的反应，但采用4-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(17mg，67％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3019，1690，1613，1534，1508.MS(FAB)361[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.25-7.32(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.6 and 8.8Hz)7.54(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.66-7.72(2H，m)8.52-8.57(2H，m)8.74(1H，dd，J＝1.8 and4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.06(1H，s).实施例104合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基-3-甲基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(32mg，86％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3424，1691，1611，1572，1534，1508，1482，1426，1296，1223，788.MS(FAB)375[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.50(3H，s)7.30(1H，m)7.46(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.4 and 8.1Hz)8.42(3H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9and 4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.09(1H，s)12.14(1H，brs).实施例105合成N-(2-氯吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基-2-氯吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(49mg，83％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3450，1684，1615，1540，1508，1482，1428，1396，1332，1221，788.MS(FAB)395[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.32(3H，m)7.46(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.14(1H，dd，J＝1.5 and 4.5Hz)8.74(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.94(1H，m)9.05(1H，s)12.47(1H，brs).实施例106合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，在1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(70mg，0.25mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液内加入亚硫酰氯(54μl，0.74mmol)，并回流所得溶液1小时。真空蒸除溶剂，得到无色酰氯结晶。接着在室温下，向此酰氯的二氯甲烷(2ml)溶液内加入三乙胺(103μl，0.74mmol)，4-氨基-3，5-二氯吡啶(44mg，0.271mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(2mg)，然后在此温度下搅拌19小时。加乙酸乙酯(20ml)稀释反应溶液，并依次用水(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂为：己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，得到上述化合物(52mg，49％)，为无水结晶。
IR(KBr)cm-1：3068，1692，1619，1546，1506，1482，1417，1327，1222，790.MS(FAB)428[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.26-7.31(2H.m)7.44-7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.57(2H，s)8.74(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.92(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.07(1H，s)12.0(1H，brs).实施例107合成1-(4-氟苯基)-N-(4-嘧啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基嘧啶代替异丙胺，得到上述化合物(38mg，70％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3468，1691，1618，1568，1508，1481，1418，1310，1223，934，890.MS(FAB)362[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(2H，m)7.45(2H，dd，J＝4.5 and 8.7Hz)7.53(2H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.27(1H，d，J＝5.7Hz)8.64(1H，d，J＝5.9Hz)8.74(1H，m)8.91(1H，m)8.97(1H，s)9.02(1H，s)12.57(1H，brs).实施例108合成1-(4-氟苯基)-N-(4，6-二氯嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例106相同的反应，但采用5-氨基-4，6-二氯嘧啶代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，得到上述化合物(14mg，16％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3480，1692，1621，1505，1482，1428，1411，1348，1327，1222，858，792.MS(FAB)430[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(2H，m)7.45(1H，d，J＝4.5Hz)7.47(1H，m)7.54(1H，m)8.71(1H，s)8.76(1H，dd，J＝1.7 and4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.8 and 7.8Hz)9.06(1H，s)11.97(1H，s)实施例109合成1-(4-氟苯基)-N-吡嗪基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，在1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(80mg，0.28mmol)的甲苯(2ml)溶液内加入亚硫酰氯(51μl，0.70mmol)，并在95℃下加热溶液1.5小时。真空蒸除溶剂，得到无色酰氯结晶。接着在室温下，向此酰氯的吡啶(2ml)溶液内加入N，N-二甲氨基吡啶(2mg)和氨基吡嗪(29.4mg，0.31mmol)，然后在60℃下搅拌所得溶液3小时，从而有晶体沉淀析出。过滤得到沉淀出的晶体，用***洗涤该结晶后得到上述化合物(70mg，69％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3078，1688，1619，1540，1508，1482，1413，1296，1209，1009，834，787.MS(FAB)362[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.26-7.32(1H，m)7.42-7.48(2H，m)7.50-7.56(1H，m)8.35(2H，d，J＝1.4Hz)8.73(1H，dd，J＝1.9 and4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)9.65(1H d，J＝1.9Hz)12.49(1H，brs).实施例110合成1-(4-氟苯基)-N-(1-异喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-氨基异喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(43mg，69％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3476，1672，1611，1503，1413，1260，1218，1118，822，792，762.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ6.72(1H，dd，J＝4.7 and 7.8Hz)7.06(1H，t，J＝8.7Hz)7.47(1H，d，J＝7.7Hz)7.69(2H，dd，J＝4.8 and 8.9Hz)7.84(2H，m)7.94(2H，m)8.40(1H，dd，J＝1.8 and 4.8Hz)8.64(1H，s)8.93(1H，d，J＝7.65Hz)9.13(1H，d，J＝8.2Hz)10.92(1H，brs).实施例111合成1-(4-氟苯基)-N-(2-喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(58mg，71％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1686，1602，1574，1508，1500，1428，1324，1224，1158，786.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.27-7.33(2H，m)7.43-7.48(3H，m)7.52(1H，m)7.67(1H，dt，J＝1.4 and 7.0Hz)7.78(1H，d，J＝8.0Hz)7.98(1H，d，J＝8.5Hz)8.18(1H，d，J＝8.9Hz)8.53(1H，d，J＝8.9Hz)8.73(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.95(1H，dd，J＝2.0 and 8.1Hz)9.09(1H，s)12.61(1H，brs).实施例112合成1-(4-氟苯基)-N-(3-喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(60mg，73％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1677，1604，1557，1508，1480，1430，1342，1228，1158，900，858，820，788，748.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.30(1H，m)7.47(2H，m)7.54(2H，m)7.63(1H，m)7.83(1H，d，J＝8.2Hz)8.07(1H，d，J＝8.3Hz)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.90(1H，d，J＝1.8Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)9.05(1H，d，J＝2.5Hz)9.12(1H，s)12.35(1H，brs).实施例113合成1-(4-氟苯基)-N-(5-喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用5-氨基喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(57mg，92％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3458，3062，1684，1608，1566，1508，1485，1418，1319，1226，803，783.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.31(2H，t，J＝8.5Hz)7.47-7.52(2H，m)7.56(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.65(1H，t，J＝7.9Hz)7.78(1H，d，J＝8.1Hz)8.19(1H，d，J＝6.1Hz)8.69(1H，d，J＝6.1Hz)8.75-8.78(3H，m)8.99(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz)9.15(1H，s)9.28(1H，s)12.73(1H，brs).实施例114合成1-(4-氟苯基)-N-(5-异喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用5-氨基异喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(49mg，79％)，为无色晶体。
IR(1Br)cm-1：3457，1684，1615，1568，1508，1418，1326，1224，790.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.31(2H，m)7.48(2H，dd，J＝4.6 and 8.8Hz)7.55(2H，dd，J＝4.5 and 8.2Hz)7.76(1H，t，J＝8.2Hz)7.94(1H，d，J＝8.4Hz)8.52(1H，d，J＝7.8Hz)8.75(1H，d，J＝8.6Hz)8.77(1H，dd，J＝1.5 and 4.2Hz)8.96(1H，m)8.98(1H，s)9.16(1H，s)12.67(1H，brs).实施例115合成1-(4-氟苯基)-N-(5-喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用8-氨基喹啉代替异丙胺，得到上述化合物(54mg，87％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1673，1596，1543，1509，1481，1418，1323，1221，1156，820，785.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.33(2H，m)7.47-7.52(4H，m)7.57(2H，m)8.19(1H，dd，J＝1.7 and 8.3Hz)8.72(1H，dd，J＝1.9 and 5.5Hz)9.00-9.06(2H，m)9.12(1H，dd，J＝1.7 and 4.2Hz)9.14(1H，s)13.54(1H，brs).实施例116合成1-(4-氟苯基)-N-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基噻唑代替异丙胺，得到上述化合物(45mg，82％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3080，1672，1616，1544，1508，1480，1428，1317，1219，1165，858，842，792.MS(FAB)367[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(1H，d，J＝3.4Hz)7.28(2H，m)7.44(2H，m)7.52(1H，m)7.54(1H，d，J＝2.6Hz)8.73(1H，m)8.91(1H，d，J＝8.0Hz)9.06(1H，s)13.10(1H，brs).实施例117合成1-(4-氟苯基)-N-(2-苯并咪唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用2-氨基苯并咪唑代替异丙胺，得到上述化合物(32mg，52％)，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，1676，1602，1540，1508，1475，1429，1329，1263，1221，1196，883，794，751.MS(FAB)417[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.28-7.33(3H，m)7.43-7.47(3H，m)7.52(1H，m)7.54(1H，dd，J＝4.4 and 7.9Hz)7.83(1H，d，J＝7.7Hz)7.87(1H d，J＝8.2H z)8.73(H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.92(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.08(1H，s)13.27(1H，brs).实施例118合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
向1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(27mg，0.10mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液内加入亚硫酰氯(15μl，0.20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10μl)，接着加热回流搅拌1小时。然后蒸除溶剂，得到无色晶体酰氯。将4-氨基-3，5-二氯吡啶(18mg，0.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入氢化钠(大约60％油悬浮物，5.0mg，0.125mmol)，接着在室温下搅拌30分钟。然后向其中加入上述酰氯，接着在相同温度下搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释，连续用水(5ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，随后真空蒸除溶剂。将残留物悬浮到***中，过滤后得到上述化合物(30mg，73％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1699，1617，1544，1512，1486，1424，1326，1237，1196，1096，1056，950，877，786，700.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.58-7.64(3H，m)8.57(2H，s)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.10(1H，s)2.08(1H，s).实施例119合成1-苯基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并还采用4-氨基乙基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(9mg，28％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3182，3046，1661，1608，1540，1500，1447，1365，1259，1130，993，805.MS(FAB)337[M＋1]+MS(FAB)417[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(3H，t，J＝7.2Hz)2.69(2H，t，J＝7.2Hz)3.78(2H，q，J＝7.2Hz)7.21(2H，m)7.29(1H，d，J＝8.2Hz)8.52(2H，d，J＝1.5Hz)8.62(1H，d，J＝8.2Hz)8.89(1H，s)10.04(1H，brs)实施例120合成N-(4-吡啶基)-1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(162mg，85％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2976，1690，1604，1532，1482，1426，1326.MS(FAB)357[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.49(3H，s)7.32-7.42(4H，m)7.50-7.54(1H，m)7.69-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.26(1H，brs).实施例121合成N-3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118相同的反应，但采用1-(4-甲苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(186mg，82％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3034，1691，1618，1560，1508，1425，791.MS(FAB)425[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.49(3H，s)7.33-7.41(4H，m)7.50-7.53(1H，m)8.57(2H，s)8.76(1H，dd，J＝1.7 and 4.4Hz)8.91(1H，dd，J＝1.7 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.09(1H，brs)实施例122合成1-(4-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(163mg，86％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2990，1688，1594，1511，1418，1238，784.MS(FAB)373[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.91(3H，s)7.08-7.10(2H，m)7.35-7.38(2H，m)7.50-7.54(1H，m)7.68-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.26(1H，brs).实施例123合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118相同的反应，但采用1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(120mg，54％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2936，1686，1618，1546，1479，1421，791.MS(FAB)441[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.91(3H，s)7.07-7.10(2H，m)7.36-7.39(2H，m)7.50-7.54(1H，m)8.57(2H，s)8.77(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.10(1H，brs).实施例124合成1-(4-氯苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(230mg，92％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2980，1686，1611，1530，1492，1426，784.MS(FAB)377[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.43(2H，m)7.52-7.60(3H，m)7.68-7.70(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.05(1H，s)12.18(1H，brs).实施例125合成1-(4-氯苯基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(4-氯苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(230mg，78％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3045，1684，1618，1546，1482，1425，788.MS(FAB)445[M＋1]+.1H-NMR(CDC13)：δ7.41-7.43(2H，m)7.52-7.60(3H，m)8.57(2H，s)8.74-8.76(1H，m)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.06(1H，s)12.01(1H，brs).实施例126合成1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸(250mg，0.61mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液内加入4-氨基吡啶(69mg，0.73mmol)，三乙胺(212μl，1.52mmol)和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓盐(134mg，0.79mmol)，继之在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(40ml)稀释，并依次用硫酸氢钠饱和水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，继之减压蒸除溶剂。用***洗涤沉淀出的结晶，过滤该结晶，得到上述化合物(138mg，47％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2930，1686，1586，1534，1421，790.MS(FAB)487[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.13(6H，s)0.94(9H，s)4.85(2H，s)7.42-7.59(5H，m)7.69-7.71(2H，m)8.53-8.55(2H，m)8.73-8.75(1H，m)8.87-8.89(1H，m)9.09(1H，s)12.27(1H，brs).实施例127合成1-(3-羟甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
室温下，向1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(120mg，0.25mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液内加入乙酸(17μl，0.30mmol)和1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(370μ1，0.37mmol)，并在相同温度下搅拌5小时。进一步地，在相同温度下向其中再加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(185μl，0.19mmol)，随后再搅拌过夜。减压蒸除溶剂，将所得晶体用***洗涤，尔后过滤回收该晶体。进一步用乙酸乙酯洗涤所得晶体，然后过滤，得到上述化合物(76mg，83％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2925，1688，1601，1538，1478，1422，790 MS(FAB)373[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.50-4.52(2H，m)7.39-7.50(4H，m)7.58-7.63(3H，m)8.38-8.40(2H，m)8.70-8.77(3H，m)12.20(1H，brs).实施例128合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67中所述相同的反应，但采用1-(3-硝基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并采用2，6-二氯苯胺代替苯胺，得到上述化合物(11mg，24％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3064，1690，1622，1582，1531，1414，1315，1246，820，788.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.49(2H，dd，J＝1.5 and 4.6Hz)7.59(1H，dd，J＝3.5 and 7.9Hz)7.69(2H，dd，J＝1.5 and 4.8Hz)8.55(2H，dd，J＝1.5and 4.8Hz)8.75(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.88-8.92(3H，m)9.07(1H，s)12.14(1H，brs).实施例129合成1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例126中所述相同的反应，但采用1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(69mg，58％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1689，1600，1534，1290，1166，790.MS(FAB)485[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.43(9H，s)7.69-7.75(4H，m)7.82-7.77(1H，m)8.13-8.19(2H，m)8.49-8 51(2H，m)8.82-8.84(2H，m)8.96(1H，s)12.30(1H，brs)实施例130合成1-(苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例97中所述相同的反应，但采用1-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1， 8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替N-(3-叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(44mg，94％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3055，1700，1614，1563，1511，1473.MS(FAB)385[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.75-7.89(2H，m)8.02-8.14(3H，m)8.30-8.33(2H，m)8.78-8.86(4H，m)9.11(1H，s)9.30(2H，brs)9.55(2H，brs)12.99(1H，brs).实施例131合成1-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例66中所述相同的反应，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(20mg，29％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1697，1606，1544，1483，1466，1426，1324，1240，790，704.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.43(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)7.66(1H，dd，J＝5.0 and 7.5Hz)7.74(1H，dd，J＝4.7 and 7.9Hz)7.88(1H，d，J＝8.0Hz)8，13(1H，m)8.22(1H，m)8.34(1H，m)8.72(1H，d，J＝3.7Hz)8.84(2H，m)8.91(1H，d，J＝2.4Hz)9.20(1H，s)12.04(1H，brs).实施例132合成N-(4-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(54mg，65％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3074，1702，1619，1599，1578，1535，1426.MS(FAB)344[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.58(2H，m)7.68-7.73(3H，m)7.96-8.02(1H，m)8.52-8.56(2H，m)8.68-8.72(1H，m)8.75-8.78(1H，m)8.88-8.92(1H，m)9.39(1H，s)12.17(1H，brs)实施例133合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(2-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(19mg，19％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3034，1687，1606，1579，1530，1418.MS(FAB)358[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.48-7.57(2H，m)7.68-7.72(1H，m)7.92-8.01(1H，m)8.56(2H，s)8.66-8.71(1H，m)8.72-8.76(1H，m)8.88-8.94(1H，m)9.38(1H，s)11.98(1H，brs)实施例134合成1，N-双-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例66中所述相同的反应，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(9mg，13％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3055，1687，1606，1574，1542，1484，1423，1326，1298，1252，1193，1030，852，796，718，705.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.43(1H，dd，J＝5.5 and 8.2Hz)7.67-7.74(3H，m)8.14(1H，m)8.23(1H，m)8.33(1H，m)8.77(1H，d，J＝5.1Hz)8.82-8.87(2H，m)8.92(1H，d，J＝2.6Hz)9.00(1H，s)12.11(1H，brs).实施例135合成1-(3-吡啶基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例66中所述相同的反应，但采用1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替苯基哌嗪，得到上述化合物(20mg，29％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3030，1697，1596，1574，1536，1478，1422，1352，1322，1296，1250，1205，1030，795，714.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.70(2H，m)7.74(2H，d，J＝7.6Hz)8.14(1H，d，J＝8.1Hz)8.50(2H，d，J＝5.2Hz)8.77(1H，d，J＝4.4Hz)8.82-8.86(3H，m)9.00(1H，s)12.27(1H，brs).实施例136合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(30mg，24％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3021，1706，1626，1548，1478，1422，1326，788.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.52-7.59(2H，m)7.83-7.86(2H，m)8.57(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.78-8.79(1H，m)8.82(1H，dd，J＝1.3 and4.7Hz)8.93(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.07(1H，s)11.96(1H，brs).实施例137合成N-(2，6-二氯苯基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用2，6-二氯苯胺代替4-氨基-3，5-二氯吡啶，得到上述化合物(12mg，10％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3060，1684，1586，1480，1428，1320，790.MS(FAB)411[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.19-7.23(1H，m)7.41-7.43(2H，m)7.49-7.50(2H，m)7.55-7.58(1H，m)8.73-8.75(1H，m)8.88-8.90(2H，m)8.93(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz)9.09(1H，s)11.52(1H，brs).实施例138合成N-(3-吡啶基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例66相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用3-氨基吡啶代替4-苯基哌嗪，得到上述化合物(137mg，40％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3055，1684，1605，1582，1556，1501，1479，1414，1354，1320，1294，1244，1220，1019，850，790，702.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.31(1H，m)7.49(2H，dd，J＝1.5 and 4.6Hz)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.30(1H，m)8.38(1H，dd，J＝1.2 and 4.7Hz)8.74(1H，dd，J＝1.9 and 4.4Hz)8.88-8.91(3H，m)9.08(1H，s)11.99(1H，brs).安施例139合成1，N-双-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例67中所述相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替苯胺，得到上述化合物(55mg，53％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3078，1702，1603，1570，1533.MS(FAB)344[M＋1]+1H-NMR(CDCl3)：δ7.10-7.17(2H，m)7.44(2H，d，J＝8.1Hz)7.76-7.82(3H，m)8.35-8.46(2H，m)8.53-8.56(1H，m)8.91(1H，s)16.1(1H，brs).实施例140合成N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基-3-甲基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(64mg，60％)，为浅回收结晶。
IR(KBr)cm-1：3080，1706，1630，1609，1545，1427.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.50(3H，s)7.49(2H，dd，J＝1.6 and 4.6Hz)7.57(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz)8.37-8.44(3H，m)8.73-8.76(1H，m)8.87-8.92(3H，m)9.09(1H，s)12.05(1H，brs)实施例141合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-苯基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(83mg，59％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2924，1704，1628，1548，1480，1413，788.MS(FAB)412[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.48-7.72(3H，m)8.58(2H，s)8.75(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz)8.89-8.94(3H，m)9.07(1H，s)11.91(1H，brs).实施例142合成1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例126中所述相同的反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(20mg，23％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2973，1726，1687，1593，1534，1480，1427，1162.MS(FAB)459[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(9H，s)7.48(1H，brs)7.52-7.56(1H，m)7.69(1H，dd，J＝1.5 and 4.8Hz)7.76-7.79(1H，m)8.57(1H，s)8.20-8.23(1H，m)8.34-8.35(1H，m)8.53-8.55(1H，m)8.72-8.74(1H，m)8.87(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.05(1H，s)12.17(1H，brs).实施例143合成1-(2-氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例97中所述相同的反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(8mg，53％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3318，1683，1610，1540，1507，1425，794.MS(FAB)359[M＋1]+.1H-NMR(MeOH)：δ7.05-7.16(1H，m)7.68-7.70(1H，m)8.28-8.37(3H，m)8.65-8.68(3H，m)8.81-8.83(1H，m)8.90-8.93(1H，m)9.19(1H，s).实施例144合成1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(193mg，80％)，为浅橙色结晶。
IR(KBr)cm-1：3031，1690，1610，1487，785.MS(FAB)450[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ5.49(2H，s)7.00-7.02(1H，m)7.35-7.56(6H，m)7.68-7.71(3H，m)8.28-8.29(1H，m)8.53-8.55(2H，m)8.75(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)9.05(1H，s)12.17(1H，brs).实施例145合成1-(2-羟基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
向1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(120mg，0.27mmol)、乙醇(13ml)和四氢呋喃(7ml)的混合溶液内加入10％Pd-C(50mg)，在氢气氛下室温搅拌44小时。过滤反应混合物，减压蒸除滤液中的溶剂。随后将沉淀出的晶体用***洗涤，过滤该结晶，得到上述化合物(75mg，78％)，为浅绿色结晶。
IR(KBr)cm-1：1686，1609，1535，1481，1422，788.MS(FAB)360[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.45-6.48(1H，m)7.63-7.74(4H，m)7.89(1H，brs)8.49-8.51(2H，m)8.80(1H，dd，J＝1.8 and 7.9Hz)8.88(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.96(1H，s)12.27(1H，brs).实施例146合成1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(339mg，81％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1706，1629，1550，1491，1425，788.MS(FAB)518[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ5.48(2H，s)7.00(1H，m)7.35-7.43(3H，m)7.48-7.56(3H，m)7.68-7.17(1H，m)8.29-8.30(1H，m)8.57(2H，s)8.75(1H，dd，J＝1.9 and4.5Hz)8.92(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)11.20(1H，brs).实施例147合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-羟基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例145中所述相同的反应，但采用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺代替1-(2-苄氧基吡啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(170mg，89％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3039，1669，1608，1542，1482，1428，783.MS(FAB)428[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.44-6.59(1H，m)7.67-7.69(1H，m)7.70(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)7.90(1H，brs)8.72(2H，s)8.80(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.89(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.94(1H，s)12.02(1H，brs).实施例148合成1-(1-异喹啉基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(1-异喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(21mg，54％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3568，3026，1688，1593，1534，1481，1427，1386，1344，1297，1270，1242，1204，1054，991，820，789.MS(FAB)394 [M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.40(1H，d，J＝8.5Hz)7.51(1H，dd，J＝3.3 and 7.9Hz)7.57(1H，t，J＝7.2Hz)7.70(2H，d，J＝5.0Hz)7.81(1H，t，J＝7.6Hz)7.97(1H，d，J＝5.6Hz)8.04(1H，d，J＝8.6Hz)8.54(1H，brs)8.57(1H，d，J＝1.7Hz)8.58(1H，d，J＝1.9Hz)8.60(1H，d，J＝5.7Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9 and 8.1Hz)9.17(1H，s)12.22(1H，brs).实施例149合成1-(8-喹啉基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用1-(8-喹啉基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，并且还采用4-氨基吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(20mg，51％)，为橙色结晶。
IR(KBr)cm-1：3500，1681，1612，1537，1500，1480，1425，1329，1254，1196，787.MS(FAB)394[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.46-7.52(2H，m)7.71(2H，m)7.77(1H，m)7.88(1H，d，J＝7.1Hz)8.10(1H，d，J＝8.2Hz)8.31(1H，dd，J＝1.6 and 8.4Hz)8.52(2H，d，J＝8.2Hz)8.58(1H，m)8.78(1H，m)8.90(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)9.08(1H，s)12.37(1H，brs).实施例150合成1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例126中所述相同的反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(42mg，29％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，1748，1687，1604，1517，1480，1161.MS(FAB)460[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.51(9H，s)7.72-7.76(3H，m)8.50-8.52(2H，m)8.82-8.86(2H，m)8.88(2H，s)9.13(1H，s)10.45(1H，brs)12.25(1H，s).实施例151合成N-(4-吡啶基)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例97中所述相同的反应，但采用1-(2-叔丁氧羰基氨基嘧啶-5-基)-N-(4-吡啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基苯甲脒-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，得到上述化合物(16mg，88％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3062，1686，1608，1342，1475，1191，794.MS(FAB)360[M＋1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.73-7.77(1H，m)8.30-8.33(2H，m)8.47(2H，s)8.76-8.79(2H，m)8.82(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz)8.90(1H，dd，J＝1.8 and 4.4Hz)9.08(1H，s)13.03(1H，brs).实施例152合成N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例118中所述相同的反应，但采用1-(2-噻唑基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，得到上述化合物(37mg，34％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3072，1697，1633，1558，1506，1430，1238.MS(FAB)418[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.41(1H，d，J＝3.5Hz)7.64-7.67(1H，m)7.78(1H，d，J＝3.5Hz)8.58(2H，s)8.94-8.97(2H，m)10.41(1H，s)11.78(1H，brs).实施例153合成1-(4-氟苯基)-N-(3-羟基丙基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-氨基-1-丙醇代替异丙胺，得到上述化合物(190mg，79％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3340，1669，1540，1511，1430，1216，797.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.79-1.83(2H，m)3.60-3.68(5H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.71(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.90(1H，s)9.94(1H，brs).实施例154合成1-(4-氟苯基)-N-[(R)-2-羟基丙基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇代替异丙胺，得到上述化合物(166mg，86％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3422，1657，1509，1482，1429，783.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)3.24-3.25(1H，m)3.43-3.64(2H，m)4.05-4.08(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1 8 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.10(1H，brs).实施例155合成1-(4-氟苯基)-N-[(S)-2-羟基丙基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇代替异丙胺，得到上述化合物(153mg，80％)，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3422，1658，1538，1482，1428，783.MS(FAB)342[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，d，J＝6.3Hz)3.21-3.23(1H，m)3.42-3.64(2H，m)4.05-4.08(1H，m)7.25-7.29(2H，m)7.40-7.44(2H，m)7.48(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.84(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.99(1H，s)10.10(1H，brs).
实施例156
合成1-(4-氟苯基)-N-(4-羟基丁基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基-1-丁醇代替异丙胺，得到上述化合物(189mg，95％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3246，3058，1664，1613，1546，1508，1223.MS(FAB)356[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.67-1.76(4H，m)3.52-3.57(2H，m)3.70-3.75(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.43(2H，m)7.46(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.70(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)8.98(1H，s)9.81(1H，brs).实施例157合成1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用3-甲氧基丙胺代替异丙胺，得到上述化合物(189mg，95％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3384，1668，1558，1506，1428，1221，796.MS(FAB)356[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.91-1.96(2H，m)3.39(3H，s)3.52(2H，t，J＝6.3Hz)3.55-3.61(2H，m)7.24-7.29(2H，m)7.39-7.44(2H，m)7.47(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz)8.69(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.83(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)8.98(1H，s)9.83(1H，brs).实施例158合成N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基3-氯吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(235mg，85％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：1684，1616，1564，1506，1424，789.MS(FAB)395[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ7.25-7.33(2H，m)7.44-7.48(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5 and8.0Hz)8.43-8.44(1H，m)8.58-8.59(1H，m)8.60(1H，s)8.74(1H，dd，J＝1.9and 4.5Hz)8.94(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.06(1H，s)12.64(1H，brs).实施例159合成N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺
进行与实施例53中所述相同的反应，但采用4-氨基-3-氯吡啶代替异丙胺，得到上述化合物(207mg，75％)，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2954，1688，1576，1508，1421，1241，787.MS(FAB)407[M＋1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.91(3H，s)7.09-7.11(2H，m)7.36-7.39(2H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz)8.42-8.44(1H，m)8.58-8.59(1H，m)8.60(1H，s)8.76(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz)8.94(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz)9.08(1H，s)12.71(1H，brs).
工业实用性
如上所述，本发明的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物及其盐和溶剂化物具有IV型磷酸二酯酶抑制作用，因而能有效地用作预防或治疗下述疾病的药物组合物：呼吸器官疾病，与神经***异常有关的疾病，与精神异常有关的疾病，炎性疾病，关节病，各种细胞因子相关疾病等。

Claims (31)

1.一种IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中包括作为有效成分的式(I)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或卤原子，
X表示基团NR5R5或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以及R7表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的环烷基。
2.权利要求1所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R2，R3，和R4均为氢原子。
3.权利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1为苯基。
4.权利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1为被至少一个选自低级烷基，低级烷氧基，卤原子和硝基的取代基所取代的苯基。
5.权利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1为取代或未取代的吡啶基。
6.权利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1为取代或未取代的吡嗪基。
7.权利要求1或2所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1为取代或未取代的噻唑基。
8.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R6或R6之一为氢原子。
9.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R6或R6之一为取代或未取代的苯基，而另一个为氢原子。
10.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R6或R6之一为取代或未取代的吡啶基，而另一个为氢原子。
11.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R5或R6之一为2，6-二氯苯基，而另一个为氢原子。
12.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R5或R6之一为3，5-二氯吡啶-4-基，而另一个为氢原子。
13.权利要求1-7中任一项所述的包含1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物作为有效成分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R5或R6之一为4-吡啶基，而另一个为氢原子。
14.式(I′)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：其中R1表示取代或未取代的芳基或者是取代或未取代的杂芳基，
R2，R3′，和R4′独立地表示氢原子，或者是取代或未取代的低级烷基，
X′表示基团NR5R6，
R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
15.权利要求14所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R2′，R3′，和R4′均为氢原子。
16.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为苯基。
17.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为被低级烷基取代的苯基。
18.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为被低级烷氧基取代的苯基。
19.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为被卤原子取代的苯基。
20.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为被硝基取代的苯基。
21.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为取代或未取代的吡啶基。
22.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为取代或未取代的吡嗪基。
23.权利要求14或15所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R1为取代或未取代的噻唑基。
24.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为氢原子。
25.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为取代或未取代的苯基，而另一个为氢原子。
26.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为取代或未取代的吡啶基，而另一个为氢原子。
27.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为2，6-二氯苯基，而另一个为氢原子。
28.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为3，5-二氯吡啶-4-基，而另一个为氢原子。
29.权利要求14-23中任一项所述的1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I′)中的R5或R6之一为4-吡啶基，而另一个为氢原子。
30.一种IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中包括作为有效成分的式(I′)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：
Figure A9880129500051
其中R1表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
R2′，R3′，和R4′独立地表示氢原子，或取代或未取代的低级烷基，
X′表示基团NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
31.一种用于预防或治疗与细胞因子有关疾病的药物组合物，其中包括作为有效成分的式(I)1-芳基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物：其中R1表示取代或未取代的芳基或者是取代或未取代的杂芳基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或卤原子，
X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，以及R7表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或取代或未取代的环烷基。
CNB988012952A 1997-08-06 1998-08-06 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物 Expired - Fee Related CN1158281C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21232297 1997-08-06
JP212322/1997 1997-08-06
JP212322/97 1997-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1239478A true CN1239478A (zh) 1999-12-22
CN1158281C CN1158281C (zh) 2004-07-21

Family

ID=16620631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988012952A Expired - Fee Related CN1158281C (zh) 1997-08-06 1998-08-06 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6297248B1 (zh)
EP (1) EP0958297A1 (zh)
KR (1) KR20000068711A (zh)
CN (1) CN1158281C (zh)
AU (1) AU755350B2 (zh)
CA (1) CA2268190A1 (zh)
HU (1) HUP0001054A3 (zh)
WO (1) WO1999007704A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100338061C (zh) * 2001-08-29 2007-09-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN103183675A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999038867A1 (fr) * 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv
JP2002511460A (ja) * 1998-04-08 2002-04-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 新規除草剤
AU3487500A (en) * 1999-02-08 2000-08-25 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
CA2393650C (en) * 1999-12-08 2010-06-15 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives
KR20020093849A (ko) * 2000-03-21 2002-12-16 파마시아 앤드 업존 캄파니 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드
US6413958B2 (en) 2000-03-21 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
AU2002257459B2 (en) * 2001-05-24 2006-12-14 Merck Frosst Canada Ltd 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
CN1578781A (zh) * 2001-09-26 2005-02-09 拜尔药品公司 用作抗糖尿病药物的1,8－萘啶衍生物
IS7839A (is) * 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
AU2005206557A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2571394C (en) * 2004-06-30 2012-01-03 E-L Management Corp. Cosmetic compositions and methods comprising rhodiola rosea
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
CA2572442A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-09 Palumed S.A. Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
TW200902025A (en) * 2007-04-11 2009-01-16 Alcon Res Ltd Use of an inhibitor of TNF α plus an antihistamine to treat allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MX2012003693A (es) * 2009-10-01 2012-04-19 Alcon Res Ltd Composiciones de olopatadine y usos de las mismas.
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
AU2019417718A1 (en) 2018-12-28 2021-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of respiratory disorders with Arachidonate15-Lipoxygenase (ALOX15) inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
JPS55164682A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1-alkyl-2-oxo-2h-1,8-naphthyridine derivative and its preparation
US4851535A (en) * 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
EP0670320A4 (en) * 1992-12-01 1997-05-02 Green Cross Corp DERIVATIVE OF 1,8-NAPHTHYRIDIN-2-ONE AND USE OF THIS DERIVATIVE.
TW449600B (en) 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
US5817670A (en) * 1994-08-29 1998-10-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE69531305T2 (de) * 1994-10-20 2004-05-13 Wakunaga Seiyaku K.K. Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
AU695132B2 (en) * 1995-08-02 1998-08-06 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
PT992501E (pt) * 1995-09-22 2003-01-31 Wakunaga Pharma Co Ltd Derivados de acido piridonacarboxilico como agentes antibacterianos
KR20000052892A (ko) 1996-10-30 2000-08-25 빌프리더 하이더 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100338061C (zh) * 2001-08-29 2007-09-19 默克弗罗斯特加拿大有限公司 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN103183675A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AU8560798A (en) 1999-03-01
WO1999007704A1 (en) 1999-02-18
CA2268190A1 (en) 1999-02-18
AU755350B2 (en) 2002-12-12
US6541480B2 (en) 2003-04-01
US6297248B1 (en) 2001-10-02
HUP0001054A2 (hu) 2000-10-28
US20020006935A1 (en) 2002-01-17
EP0958297A1 (en) 1999-11-24
HUP0001054A3 (en) 2001-01-29
CN1158281C (zh) 2004-07-21
KR20000068711A (ko) 2000-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1158281C (zh) 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物
CN100345830C (zh) 稠合杂芳基衍生物
CN1168721C (zh) 5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物
CN1068879C (zh) 二氢苯并呋喃
CN1906190A (zh) 选择性激酶抑制剂
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN1441783A (zh) 含二氰基吡啶衍生物的药物
CN1867334A (zh) 作为c－fms激酶抑制剂的喹啉酮衍生物
CN1656082A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN1674898A (zh) 作为促旋酶和 /或拓扑异构酶 i v的抑制剂用于治疗细菌感染的 2 －脲基－6－杂芳基－3 h－苯并咪唑－4－羧酸衍生物和相关化合物
CN1094028A (zh) 选择性的磷酸二酯酶(ⅳ)抑制剂儿茶酚二醚类
CN1747949A (zh) 无环吡唑化合物
CN1468216A (zh) 含氮五员环化合物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1535272A (zh) 用于抗菌剂的二环含氮杂环
CN1191533A (zh) 作为神经激肽受体拮抗剂的1－苯甲酰基－2－(吲哚基－3－烷基)－哌嗪衍生物
CN1713910A (zh) 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
CN1922161A (zh) 1－哌嗪－和1－高哌嗪－羧酸酯衍生物、制备和其治疗用途
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1524080A (zh) 作为pde4抑制剂的2,3-二氮杂萘酮哌啶子基衍生物
CN1256693A (zh) 作为ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂的1－环烷基－1,8－二氮杂萘-4-酮衍生物
CN1703402A (zh) 用作cb2受体调节剂的吡啶衍生物
CN1224624C (zh) 1,8－二氮杂萘－2(1h)－酮衍生物
CN1993358A (zh) 作为趋化因子受体拮抗剂的噻唑衍生物
CN1032648C (zh) 一种血小板活化因子拮抗剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SUNTORY LTD

Free format text: FORMER OWNER: SUNTORY LTD.

Effective date: 20030418

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20030418

Address after: Tokyo, Japan

Applicant after: Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd.

Address before: Osaka

Applicant before: Suntory Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: THE FIRST ASHBIAO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: SUNTORY LTD

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd.

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee