DE602004008338T2

DE602004008338T2 - Substituierte (4-aminocyclohexen-1-yl) phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl) pyridinyl verbindungen als 5-ht1f agonisten

Info

Publication number: DE602004008338T2
Application number: DE602004008338T
Authority: DE
Inventors: Daniel Timothy Camby KOHLMAN; Frantz Indianapolis VICTOR; Yao-Chang Fishers Xu; Bai-Ping Fishers YING; Deyi Carmel ZHANG
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-06
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2024-12-07
Also published as: US20070078169A1; JP2007516266A; ES2291978T3; EP1697305A1; ATE370116T1; CA2549007A1; WO2005061439A1; US7312236B2; EP1697305B1; DE602004008338D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne haben seit 1938 bis vor kurzem durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737–763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, das die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan, ein hydrophiler 5-HT1 Agonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587–600, 1990. Jüngere Arbeiten von Moskowitz zeigen jedoch, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist. Cephalalgia, 12 5–7, 1992.
Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern liegen. Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993. Sumatriptan hat tatsächlich eine hohe Affinität für die 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptoren mit jeweils K_i = 10,3 nM und 5,1 nM, wobei die Aktivität für die vasokonstriktive Aktivität indikativ sein kann. Sumatriptan und ähnliche Verbindungen, die kürzlich zur Behandlung von Migräne hervorkamen, tendieren dazu, auf der Basis der vasokonstriktiven Aktivität unter den Prämissen der Migränemodelle des Stands der Technik selektiert zu werden.
Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens sieben Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT1 zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser 5-HT1 Rezeptorsubtypen exprimiert, nämlich 5-HT1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412, 1993. Dieser 5-HT1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet. Es wurde festgestellt, dass Sumatriptan zusätzlich zu den oben erwähnten starken Affinitäten für die 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptoren auch eine Affinität für den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp mit einem K_i von etwa 23 nM aufweist. Dies legt eine mögliche Rolle des 5-HT1F Rezeptors bei der Migräne nahe.
Es wurden verschiedene 5-HT_1F Rezeptoragonisten anschließend entwickelt, die eine relative Selektivität für die 5-HT_1F Rezeptorsubklasse zeigen und es wurde gezeigt, dass eine solche Selektivität die vasokonstriktiven Aktivitätseigenschaften von anderen Verbindungen verringert, die als potentielle Mittel zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen aufgekommen sind.
Unter diesen 5-HT_1F Rezeptoragonisten sind Verbindungen, die im folgenden beschrieben wurden:
US 5 708 187 A und US 5 814 653 A beschreiben eine Familie an 6-substituierten 3-Aminoalkyltetrahydrocarbazolen und 7-substituierten 4-Aminoalkylcyclohepta(7,6b)indolen,
US 5 521 196 A , US 5 721 252 A , US 5 521 197 A und WO 96 29 075 A beschreiben verschiedene Familien an 5-substituierten Piperidin-3-yl-indolen und 5-substituierten 1,2,3,6-Tetrahydroypridin-3-yl-indolen,
WO 97 13 512 A beschreibt eine Familie an 5-substituierten 3-Aminoethylindolen,
WO 98 46 570 A beschreibt eine Familie an 5-substituierten Indolen, Pyrrolo(3,2-b)pyridinen, Benzofuranen und Benzothiophenen, die an der Position 3 substituiert sind mit Octahydroindolizinyl, Octahydro-2H- chinolizinyl, Decahydropyrido(1,2-a)azepinyl, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroindolizinyl, 1,3,4,6,9,9a-Hexahydro-2H-chinolizinyl oder 1,4,6,7,8,9,10,10a-Octahydropyrido(1,2-a)azepinyl,
WO 98 20 875 A und WO 99 25 348 A bescheiben zwei Familien an 5-substituierten Piperidin-3-yl-azaindolen und 5-substituierten 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-ylazaindolen,
WO 00 00 487 A beschreibt eine Familie an 5-substituierten (Piperidin-3-yl oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-Indolen, Azaindolen, Benzofuranen und Benzothiophenen,
WO 98 08 502 A beschreibt eine Familie aus 8-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydro-2-dibenzofuranaminen und 9-substituierten 2-Aminocyclohepta(b)benzofuranen,
WO 98 55 115 A beschreibt eine Familie aus 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-6-carboxamiden und 4-Amino-10H-cyclohepta(7,6-b)indol-7-carboxamiden,
WO 98 15 545 A beschreibt eine Familie an 3,5-disubstituierten Indolen und Benzofuranen,
WO 00 00 490 A beschreibt eine Familie an 5-Allyl-substituierten (Piperidin-3-yl oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin-3-yl)-Indolen, Azaindolen, Benzofuranen und Benzodiazepinen,
WO 00 47 559 A beschreibt eine Familie an 4-(3-substituierten Benzoyl)piperidinen,
WO 00 50 426 A beschreibt eine Familie an 3,5-disubstituierten Azabenzofuranen,
WO 00 34 266 A beschreibt eine Familie an 3-Heteroaryl-5-(2-(aryl oder heteroaryl)-2-oxoethyl)indolen und
WO 03 08 455 A beschreibt eine Familie an Pyridinoylpiperidinen.
Kontinuierliche Forschung hat nun überraschenderweise zu einer neuen und unerwarteten Klasse an neuen selektiven 5-HT_1F Agonisten geführt, die unterschiedliche chemische Eigenschaften und Rezeptorbindungseigenschaften aufweist, die die durale Proteinextravasation hemmen, während sie eine signifikante vasokonstriktive Aktivität vermeiden und daher zur Behandlung von Migräne und anderen 5-HT_1F Rezeptor-assoziierten Störungen brauchbar ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte (4-Aminocyclohexen-1-yl)phenyl und (4-Aminocyclohexen-1-yl)pyridinylverbindungen der allgemeinen Formel I
oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon, worin
X für -C(R⁴)= oder -N= steht,
Ar für Phenyl, substituiertes Phenyl, Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl steht,
R¹ und R² unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen,
R³ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R⁴ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, falls X für -C(R⁴)= steht, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als einer der Substituenten R³ und R⁴ etwas anderes als Wasserstoff ist, und
R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthalten. In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren zur Hemmung der duralen Proteinextravasation und/oder zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Säugern, insbesondere Menschen angepasst sind, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säuresalz hiervon und pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe umfassen.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren bei Säugern, insbesondere Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon an einen Säuger umfasst der einer solchen Aktivierung bedarf.
Darüberhinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der duralen Proteinextravasation bei Säugern, insbesondere Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger umfasst, der einer solchen Hemmung bedarf.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Säugern, insbesondere Menschen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I als Arzneimittel und insbesondere als Arzneimittel, das angepasst ist zur Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren, zur Hemmung der duralen Proteinextravasation und/oder zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Säugern, insbesondere Menschen. Das heißt die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren zur Hemmung der duralen Proteinextravasation und/oder zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Säugern, insbesondere bei Menschen.
Zusätzlich betrifft die Erfindung auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren zur Hemmung der duralen Proteinextravasation und/oder zur Behandlung oder Prävention von Migräne bei Säugern, insbesondere bei Menschen.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von 5-HT_1F vermittelten Störungen, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger umfassen, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, insbesondere ein Mensch. In bevorzugten Ausführungsformen ist die 5-HT_1F vermittelte Störung die durale Proteinextravasation und/oder Migräne.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung von 5-HT_1F Rezeptoren unter Vermeidung der vasokonstriktiven Aktivität zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Zusammenhang gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Migräne, allgemeiner Schmerz, trigenimale Neuralgie, Zahnschmerz oder Temperomandimulargelenksdysfunktionsschmerz, Angst, allgemeine Angststörung, Panikstörung, Depression, Schlafstörung, chronisches Müdigkeitssyndrom, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Demenz, einschließlich Alternsdemenz, soziale Phobie, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizithyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderlinepersönlichkeitsstörung, obsessiv-kompulsive Störung, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Bulimie, Anorexia nervosa, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Mutismus und Trichotillomanie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als prophylaktische Behandlung für Migräne brauchbar. Alle diese Verfahren verwenden eine Verbindung der Formel I. Bevorzugte Ausführungsformen betreffen den durch die Verabreichung der Verbindungen der Formel I zu behandelnden Säuger, der ein Mensch ist. Die Fälle, in denen die Störungen durch Serotoninagonisten behandelt werden können, sind durch etablierte und anerkannte Klassifizierungen bekannt, wobei die Klassifizierungen in verschiedenen Quellen gefunden werden können. Derzeit liefert beispielsweise die vierte Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV^®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) ein diagnostisches Werkzeug zur Identifizierung von vielen hierin beschriebenen Störungen. Ebenfalls liefert die International Classification of Diseases, 10. Revision (ICD-10) eine Klassifizierung für viele der hierin beschriebenen Störungen. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifizierungssysteme für die hierin beschriebenen Störungen gibt, einschließlich den in DMS-IV und ICD-10 beschriebenen und dass die Terminologie und Klassifizierungssysteme sich mit dem medizinischen Fortschritt entwickeln.
Die Verwendungen einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Hemmung der duralen Proteinextravasation im allgemeinen oder spezifischer durch die Stimulierung der trigeminalen Ganglien und/oder zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen sind alle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Migräne bei einem Säuger, beispielsweise einem Menschen, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Prävention von Migräne bei einem Säuger, wie beispielsweise einem Menschen, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
Ähnlich sind die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer Kombination von mehr als einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors zur Hemmung der duralen Proteinextravasation im allgemeinen oder spezifischer aufgrund der Stimulierung der trigeminalen Ganglien und/oder zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen auch alle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die hier verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck Alkyl auf eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe. Der Ausdruck "n-Alkyl" bezieht sich auf eine unverzweigte Alkylgruppe. Zur Erläuterung, aber ohne Beschränkung bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₂ Alkyl" auf Methyl und Ethyl. Der Ausdruck "C₁-C₃ n-Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl und n-Propyl. Der Ausdruck "C₁-C₃ Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und t-Butyl. Der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" bezieht sich auf alle verzweigten und unverzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "C₂-C₆ Alkyl" bezieht sich auf alle verzweigten und unverzweigten Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "C₃-C₆ Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "C₃-C₇ Cycloalkyl" umfasst auch Cycloheptyl. Cycloalkylalkyl bezieht sich auf einen Cycloalkylrest, der über eine n-Alkylkette gebunden ist, wie beispielsweise unter anderem "C₃-C₆ Cycloalkyl-C₁-C₃-alkyl", was sich auf einen C₃-C₆ Cycloalkylrest bezieht, der über eine n-Alkylkette aus 1 bis 3 Kohlenstoffen gebunden ist. Jede Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylalkylgruppe kann optional wie hierin vorher beschrieben substituiert sein. Die Ausdrücke "Alkoxy", "Phenyloxy", "Benzyloxy" und "Pyrimidinyloxy" beziehen sich jeweils auf eine Alkylgruppe, Phenylgruppe, Benzylgruppe oder Pyrimidinylgruppe, die jeweils optional wie vorher beschrieben substituiert ist, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Die Ausdrücke "Alkylthio", "Phenylthio" und "Benzylthio" beziehen sich jeweils auf eine Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Benzylgruppe, die jeweils optional wie vorher beschrieben substituiert ist, welche über ein Schwefelatom gebunden ist.
Der Ausdruck "C₁-C₄ Acyl" bezieht sich auf eine Formylgruppe oder eine C₁-C₃ Alkylgruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist. Der Ausdruck "C₁-C₄ Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine C₁-C₄ Alkoxygruppe, die über einen Carbonylrest gebunden ist.
Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom. Bevorzugtere Halogengruppen sind Fluor und Chlor.
Der Ausdruck "Heterocyclus" wird verwendet, um einen gesättigten oder ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Ring zu bezeichnen, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring optional benzofusioniert ist. Beispielhafte Heterocyclen umfassen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl und dergleichen, wobei alle optional substituiert sind, was auch eine optionale Substitution am Benzoring umfasst, wenn der Heterocyclus benzofusioniert ist.
Substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkoxy oder Alkylthio meint jeweils eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, die ein- oder mehrmals unabhängig mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, Hydroxy und C₁-C₃ Alkoxy. Bevorzugte Substitutionen umfassen eine Substitution ein- bis fünfmal mit Halogen jeweils unabhängig ausgewählt oder ein- bis dreimal substituiert mit Halogen und ein- bis zweimal unabhängig mit einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Hydroxy und C₁-C₃ Alkoxy oder ein- bis dreimal unabhängig substituiert mit einer Gruppe, die ausgewählt ist aus Hydroxy und C₁-C₃ Alkoxy, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als ein Hydroxy- und/oder Alkoxysubstituent über dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein kann.
Die Ausdrücke "substitueirtes Phenyl" und "substituierter Heterocyclus" werden verwendet, um auszudrücken, dass der cyclische Rest in jedem Fall mit ein bis fünf, vorzugsweise ein bis drei Halogensubstituenten substituiert ist oder mit ein bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C₁-C₄ Alkyl, C₁-C₄ Alkoxy, C₁-C₄ Alkylthio, Cyano und Nitro, worin jeder Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiosubstituent weiter unabhängig substituiert sein kann mit einer bis fünf Halogengruppen, die jeweils ausgewählt sind aus Fluor, Chlor und Brom. Wenn ein Substituent für Halogen steht, sind bevorzugte Gruppen Fluor und Chlor.
Die hierin verwendeten Abkürzungen sind wie folgt definiert:

BINAP: steht für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl,
DCM: steht für Dichlormethan,
DMF: steht für N,N-Dimethylformamid,
DMSO: steht für Dimethylsulfoxid,
ES: steht für Elektronenspray,
EtOAc: steht für Ethylacetat,
EtOH: steht für Ethanol,
MeOH: steht für Methanol,
MS: steht für Massenspektrum,
n-BuLi: steht für n-Butyllithium,
Pd₂(dba)₃: steht für Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0),
Pd(OAc)₂: steht für Palladium-(II)-acetat,
p-TsOH: steht für para-Toluolsulfonsäure,
THF: steht für Tetrahydrofuran.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", bezieht sich, wie er in der Beschreibung verwendet wird, auf Substituenten der Aminogruppe, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen beinhalten die Formylgruppe, die Tritylgruppe, die Phthalimidgruppe, die Acetylgruppe, die Trichloracetylgruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, Urethanartige blockierende Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC"), t-Butoxycarbonyl (t-BOC) und dergleichen und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Moleküls stabil ist und im geeigneten Augenblick entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Die Auswahl und Verwendung (Anbringung und anschließende Entfernung) von Aminoschutzgruppen ist dem Fachmann gut bekannt. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von T. W. Greene und P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. Ausgabe, John Wiley and Sons New York, N. Y., 1999, Kapitel 7, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird.
Der Ausdruck "pharmazeutisch" oder "pharmazeutisch annehmbar", wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, meint im wesentlichen nicht-toxisch und im wesentlichen nicht schädlich für den Empfänger.
Mit "pharmazeutische Zusammensetzung" ist ferner gemeint, dass der Träger, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff der Zusammensetzung kompatibel sein müssen (beispielsweise eine Verbindung der Formel I). Der Fachmann erkennt, dass die Ausdrücke "pharmazeutische Formulierung" und "pharmazeutische Zusammensetzung" im allgemeinen austauschbar sind und sie auch so für die Zwecke der Erfindung verwendet werden.
Der Ausdruck "Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung, das durch die Umsetzung der Verbindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und umfassen die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Ausführungsfformen der Erfindung. Ein "pharmazeutisch annehmbares (Säure) Additionssalz" wird aus einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet, die in der Technik gut bekannt ist. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die beispielhaft aufgeführt sind in S.M. Berge, L.D. Bighley und D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977), die dem Fachmann gut bekannt sind.
Anorganische Säuren, die herkömmlich verwendet werden, um solche Salze zu bilden, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Organische Säuren, die herkömmlich zur Bildung solcher Salze verwendet werden, umfassen p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Es ist gut bekannt, dass solche Verbindungen Salze in mehreren molaren Verhältnissen unter Bildung von beispielsweise Hemisäure-, Monosäure-, Disäuresalze etc. bilden können.
Der Ausdruck "effektive Menge" meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Aktivierung der 5-HT_1F Rezeptoren und/oder Hemmung der duralen Proteinextravasation fähig ist.
Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht such auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist, welches die Reaktanden ausreichend solubilisiert, um ein Medium zu schaffen, innerhalb dessen die gewünschte Umsetzung bewirkt wird.
Es ist verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stereoisomere vorkommen können. Alle solchen Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon sind im Umfang der Erfindung enthalten. Wenn spezifische Stereochemien in dieser Beschreibung spezifiziert sind, werden die Cahn-Prelog-Ingold Bezeichnungen (R)- und (S)- und die cis und trans Bezeichnung der relativen Stereochemie verwendet, um die spezifischen Isomere und die relative Stereochemie zu benennen. Während alle Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, sind bevorzugte Ausführungen einzelne Enantiomere und einzelne Diastereomere.
Während alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung als 5-HT_1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt, wie beispielsweise Verbindungen, die eine der folgenden aufgeführten Selektionen an Substituenten aufweisen: Verbindungen, worin:

1) Ar steht für Phenyl oder substituiertes Phenyl,
2) Ar steht für mono-, di- oder trihalogensubstituiertes Phenyl,
3) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus,
4) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl und Indolyl,
5) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Furanyl,
6) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Thiophenyl,
7) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrroyl,
8) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyridinyl,
9) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus N-Methylpyrolyl,
10) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrimidinyl,
11) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrazinyl,
12) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Benzofuranyl,
13) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Benzothiophenyl,
14) Ar steht für einen Heterocyclus oder einen substituierten Heterocyclus, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Indolyl,
15) R¹ steht für Methyl,
16) Rund R² stehen beide für Methyl,
17) R³ steht für Wasserstoff,
18) R³ steht für Fluor,
19) R³ steht in meta oder para zur Amidogruppe,
20) R³ steht in meta zur Amidogruppe,
21) R³ steht für Fluor und steht in meta zur Amidogruppe,
22) Wenn X für -C(R⁴)= steht, steht R⁴ für Wasserstoff,
23) Wenn X für -C(R⁴)= steht, steht R⁴ für Fluor,
24) R⁵ steht für Wasserstoff,
25) R⁵ steht für Methyl,
26) Ar steht für substituiertes Phenyl, R¹ und R² stehen beide für Methyl, R³ steht für Wasserstoff oder Fluor, R⁴ steht, falls es vorkommt, für Wasserstoff und R⁵ steht für Wasserstoff oder Methyl,
27) Ar steht für substituiertes Phenyl, R¹ und R² stehen beide für Methyl, R³ steht für Wasserstoff, R⁴ steht, falls vorhanden, für Fluor und R⁵ steht für Wasserstoff oder Methyl,
28) Ar steht für substituiertes Phenyl, R¹ und R² stehen beide für Methyl, R³ steht für Wasserstoff oder Fluor, R⁴ steht, falls es vorkommt, für Wasserstoff und R⁵ steht für Wasserstoff,
29) Ar steht für substituiertes. Phenyl, R¹ und R² stehen beide für Methyl, R³ steht für Wasserstoff, R⁴ steht, falls es vorkommt, für Fluor und R⁵ steht für Wasserstoff.

Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlich bevorzugten Klassen kombiniert werden können, wie beispielsweise die Kombination der bevorzugten Auswahl für 2 oder mehr Substituenten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch mehrere alternative Routen synthetisiert werden, einschließlich der in den Schemata 1 bis 4 gezeigten. Geeignete Reaktionsbedingungen für die Schritte dieser Schemata sind in der Technik gut bekannt und geeignete Austausche der Lösemittel und Co-Reagenzien liegen innerhalb des Stands der Technik. Ähnlich ist dem Fachmann bekannt, dass synthetische Zwischenprodukte durch verschiedene gut bekannte Techniken isoliert und/oder gereinigt werden können, wie dies erforderlich oder gewünscht ist und dass es häufig möglich ist, verschiedene Zwischenprodukte direkt in anschließenden Syntheseschritten mit einer geringen oder keiner Reinigung zu verwenden. Alle Substituenten sind wie vorher definiert, falls nichts anderes angegeben ist und alle Reagenzien sind in der Technik gut bekannt und geschätzt.
In einem bevorzugten Syntheseweg werden, wie dies in Schema 1 gezeigt ist, Endverbindungen durch Kondensation eines geeigneten Ar-Acylhalogenids mit einem geeigneten Aminozwischenprodukt II gebildet: Schema 1
worin die Substituenten wie oben definiert sind.
Typischerweise wird ein Gemisch des Aminozwischenprodukts II, das gewünschte R¹ Acylhalogenid, ein Protonenfänger, wie Triethylamin oder Pyridin in einem geeigneten Lösemittel, wie Dioxan, Pyridin oder dergleichen, erhitzt, wie beispielsweise zwischen etwa 50°C und Rückfluss, bis die Umsetzung vollständig ist, wie beispielsweise zwischen etwa 2 und 15 Stunden. Es ist manchmal nützlich, ein zweites Aliquot an Acylhalogenid zuzugeben und die Inkubation für mehrere Stunden fortzuführen, um eine höhere Ausbeute des Endprodukts bereitzustellen. Das Endprodukt wird dann durch normale Aufarbeitungsverfahren gereinigt.
Das Aminozwischenprodukt II kann gemäß Schema 2 durch Umsetzung einer geeigneten 1,3-Dibromphenyl- oder 2,6-Dibrompyridinylverbindung mit dem geeigneten 4-Aminocyclohexanon synthetisiert werden. Die Aminogruppe sollte entweder mit R¹ und R² bisubstituiert sein, wie dies für das Endprodukt gewünscht ist, oder durch eine Aminoschutzgruppe gemäß in der Technik bekannter Verfahren geschützt werden. Falls eine Aminoschutzgruppe verwendet wird, kann sie im letzten Schritt unter Bildung des gewünschten Endprodukts entfernt werden. Schema 2
Typischerweise wird das Dibromreagenz mit einem Alkyllithiumreagenz, wie n-BuLi oder dergleichen, für etwa 10 bis etwa 60 Minuten in einem geeigneten Lösemittel wie wasserfreiem Ethylether, DCM oder dergleichen bei gekühlten Temperaturen umgesetzt, beispielsweise –10°C bis –60°C, gefolgt von der Zugabe des geeigneten Aminocyclohexanons. Die Umsetzung wird nach etwa 1 bis 4 Stunden mit Wasser, wässriger NaHCO₃ Lösung oder dergleichen gestoppt, wonach normale Aufarbeitungsverfahren erfolgen, falls dies gewünscht ist.
Die verbleibende Bromgruppe wird dann in eine Aminogruppe unter Standardbedingungen mittels Benzophenonimin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-(0), BINAP und Natrium-t-butoxid in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise Toluol, 1,4-Dioxan oder dergleichen umgewandelt. Die normalen Aufarbeitungsverfahren liefern das Aminozwischenprodukt II für Verbindungen, worin R⁵ für Wasserstoff steht. Für Verbindungen, worin R⁵ für Methyl oder Ethyl steht, liefert eine reduktive Alkylierung des Aminoprodukts in Schema 2 mit Formaldehyd oder Acetaldehyd jeweils das gewünschte Zwischenprodukt. Falls gewünscht können Enantiomere durch bekannte Verfahren getrennt werden, wie chirale Chromatographie etc.
Verbindungen, worin R³ nicht für Wasserstoff steht, können unter ähnlichen Bedingungen mittels des geeignet substituierten Dibromreagenzes hergestellt werden.
Für Verbindungen, worin R⁴ für Fluor steht, wird 1-Brom-2-fluorbenzol in Gegenwart eines sekundären Amins verwendet, wie 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder dergleichen anstelle eines Dibromreagenzes. Siehe Schema 3. Schema 3
Die folgenden Präparationen und Beispiele werden bereitgestellt, um die Ausführung der vorliegenden Erfindung besser zu veranschaulichen und sollten nicht so verstanden werden, dass sie den Umfang hiervon beschränken.
Präparationen
Präparation 1: (4-(3-Bromphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin
1,3-Dibrombenzol (6,708 g, 28,4 mmol) und wasserfreier Ether (90 ml) werden vereinigt und auf –25°C gekühlt. n-BuLi (1,6 M Lösung in Hexan, 19,4 ml, 3,0 mmol) wird zu der obigen Lösung gegeben und für 10 min gerührt. Dann wird eine Lösung aus 4-Dimethylaminocyclohexanon (3,65 g, 25,8 mmol) in wasserfreiem Ether (10 ml) durch eine Kanüle zugegeben. Das Gemisch wird für 1,5 h bei –10°C gerührt und dann mit gesättigter NaHCO₃ Lösung gestoppt. Die organische Phase wird getrennt und die wässrige Phase wird dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 7 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung des Alkoholzwischenprodukts als Gemisch der zwei Diastereomere (6,01 g) gereinigt.
Der obige Alkohol wird in Trifluoressigsäure (15,5 ml, 0,20 mol) gelöst und bei 50°C für 5 h erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in DCM/Wasser aufgeteilt und der pH wird mit 1 N NaOH Lösung auf > 11 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit DCM extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Es wird durch Chromatographie (Silicagel, 7 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung der Titelverbindung (3,41 g, 47,1 % Ausbeute in zwei Schritten) gereinigt. Die zwei Enantiomere werden durch chirale HPLC (Chiralpak AD 4,6 × 250 mm unter Elution mit 0,2 % Dimethylethylamin in Acetonitril, Flussrate: 1 ml/min) unter Bildung der zwei Enantiomere getrennt: Isomer 1A (t_R = 13,0 min), Isomer 1B (t_R = 16,1 min), MS (ES): m/z = 280,0 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,54 (br, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,10 (br, 1H), 2,55-2,41 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
Präparation 2
3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 1)
Chirales (4-(3-Bromphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Präparation 1, Isomer 1A, 1,71 g, 6,10 mmol), Benzophenonimin (1,327 g, 7,32 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (112 mg, 0,122 mmol), BINAP (228 mg, 0,366 mmol), Natrium-t-butoxid und Toluol werden vereinigt. Es wird bei 100°C für 15 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird mit 0,1 N NaOH Lösung gestoppt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines gelben Rückstands konzentriert.
Der Rückstand wird in THF (30 ml) gelöst, eine 5 N HCl Lösung (3 ml) wird zugegeben und es wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine 0,1 N HCl Lösung wird zugegeben und es wird zweimal mit EtOAc/Hexan (1:2) extrahiert. Die wässrige Phase wird behalten, der pH wird mit 5 N NaOH Lösung auf > 11 eingestellt und dreimal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 9 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung der Titelverbindung (1,048 g, 79,4 %) gereinigt. MS (ES) 217,4 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,12 (t, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 3,66 (br, 2H), 2,56-2,46 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,17-2,10 (m, 3H), 1,56 (m, 1H).
Präparation 3
3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 2)
Mittels Verfahren die zu Präparation 2 ähnlich sind und unter Verwendung von chiralem (4-(3-Bromphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Isomer 1A, Präparation 1, 1,63 g, 5,82 mmol) wird die Titelverbindung (939 mg) erhalten. MS (ES) 217,4 (M+H)⁺.
Präparation 4
(4-(3-Brom-5-fluorphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Enantiomer 2)
1,3-Dibrom-5-fluorbenzol (19,8 g, 77,90 mmol) wird in trockenem Diethylether (300 ml) gelöst und auf –60°C gekühlt Es wird 1,6 M n-BuLi in Hexan (50,9 ml, 81,44 mmol) tropfenweise über 15 min zugegeben und für weitere 15 min gerührt. Eine vorgekühlte (–60°C) Lösung aus 4-Dimethylaminocyclohexanon (10,0 g, 70,8 mmol) in Diethylether (200 ml) wird tropfenweise über 30 min zugegeben. Es wird bei –60°C bis –20°C für 2 h gerührt, dann auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 1 h gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (200 ml) gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (15 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung von 1-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanol als weißer Schaum (14,5 g, 64,8 %) gereinigt. MS (ES) m/z = 316 (M-H)^–, 318 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,41 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,15 (m, 2H), 2,3 (m, 8H), 1,78 (m, 8H).
1-(3-Brom-5-fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanol (14,5 g, 45,9 mmol), p-TsOH (21,8 g, 114,6 mmol) und Toluol (200 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 3 h erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat (500 ml) und 1 M NaOH Lösung (250 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 M NaOH Lösung (200 ml) und gesättigtem wässrigem NaCl (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 10 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung von (4-(3-Brom-5-fluorphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (10,8 g, 79 %) gereinigt. MS (ES) m/z = 298 (M-H)^–, 300 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 6,9 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 6,04 (m, 1H), 2,38 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,09 (m, 2H), 1,48 (m, 1H).
Präparation 5
3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenylamin
(4-(3-Brom-5-fluorphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (10,8 g, 36,2 mmol), Benzhydrylidenamin (7,88 g, 43,5 mmol), Toluol (250 ml), BINAP (0,90 g, 1,44 mmol) und Natrium-t-butoxid (4,87 g, 50,7 mmol) werden vereinigt und für 10 min auf 90°C erhitzt, bis sie homogen sind. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,66 g, 0,72 mmol) wird zugegeben und für 3 h auf 100°C erhitzt. Eine 6 M HCl Lösung (60 ml) wird vorsichtig zugegeben und es wird bei 100°C weiter für 1 h erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung von 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenylamin (2,84 g, 33,5 %) gereinigt.
Die Enantiomere werden mittels chiraler HPLC (ChiralPak AD, 4,6 × 250 mm, Flußrate: 1 ml/min) unter Elution mit 100 % MeOH mit 0,2 % Dimethylethylamin unter Bildung von etwa gleichen Mengen der zwei Enantiomere rückgelöst: Isomer 5A (t_R = 6,0 min) und Isomer 56 (t_R = 7,1 min). Spektren für beide Verbindungen: MS (ES) m/z = 235 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 6,45 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 2 Hz), 6,03 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H), 2,4 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,52 (m, 1H).
Präparation 6
1-(3-Bromo-2-fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanol
n-BuLi (20,2 ml, 1,6 M in Hexan, 32,3 mmol) wird in eine Lösung aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (4,56 g, 32,6 mmol) in Hexan (30 ml) bei –78°C gegeben. 1-Brom-2-fluorbenzol (4,71 g, 26,9 mmol) wird zugegeben und für 1 h gerührt. Es wird langsam 4-Dimethylaminocyclohexanon (3,80 ml) in Hexan (30 ml) zugegeben und für 1 h gerührt. Das Kühlbad wird entfernt und für zwei weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigtem wässrigem NaCl und Ethylacetat aufgeteilt, die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule (DCM: 2 M NH₃ in MeOH, Gradient) unter Bildung der Titelverbindung (2,04 g) gereinigt. MS (ES): m/z = 318 (M+H)⁺ und 316 (M-H)^–.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,43 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,64 (m, 4H).
Präparation 7
(4-(3-Brom-2-fluorphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin
1-(3-Brom-2-fluorphenyl)-4-dimethylaminocyclohexanol (Präparation 6, 2,04 g, 6,45 mmol) und p-TsOH Monohydrat (3,07 g, 16 mmol) werden in Toluol (50 ml) am Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen gesättigtem wässrigem NaCl und Ethylacetat aufgeteilt, die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule (DCM: 2 M NH₃ in MeOH, Gradient) unter Bildung des Titelprodukts (1,70 g) gereinigt. MS (ES): m/z = 300 (M+H)⁺ und 298 (M-H)^–.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,39 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 2,60-2,38 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
Präparation 8
3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenylamin
(4-(3-Brom-2-fluorphenyl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Präparation 7, 1,70 g, 6,84 mmol), Benzophenonimin (1,24 g, 6,84 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,104 g, 0,11 mmol), razemisches BINAP (0,142 g, 0,228 mmol) und Natrium-t-butoxid (0,767 g, 0,8 mmol) werden mit Toluol (5 ml) vereinigt und am Rückfluss für 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in MeOH gelöst und durch eine SCX Säule (Bond Elut^TM, 10 g) gegeben, mit MeOH gewaschen, das Produkt wird mit 2 M NH₃ in MeOH eluiert, das Lösemittel wird eingedampft und weiter auf einer Silicagelsäule (DCM: 2 M NH₃ in MeOH, Gradient) unter Bildung des reinen Benzhydryliden-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)amins (2,39 g) gereinigt: MS (ES): m/z = 399 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,61 (s, 6H), 2,6-2,2 (m, 5H), 1,75 (m, 1H).
Konzentrierte Chorwasserstoffsäure (2 ml) wird in eine Lösung des obigen Benzhydryliden-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)amins (2,27 g, 5,7 mmol) in THF (20 ml) gegeben und am Rückfluss für 1 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit konz. NH₄OH basisch gemacht und zwischen gesättigtem wässrigem NaCl und DCM aufgeteilt, die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule (DCM: 2 M NH₃ in MeOH, Gradient) unter Bildung der Titelverbindung (1,189 g) gereinigt. MS (ES): m/z = 235 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 6,85 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 3,70 (br s, 2H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
Präparation 9
(4-(6-Brompyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird 2,6-Dibrompyridin (10 g, 42,4 mmol) in wasserfreiem DCM (250 ml) gelöst. Es wird auf –78°C gekühlt. Eine Lösung aus n-BuLi (1,6 M in Hexan) (29 ml, 46,2 mmol) wird sehr langsam mittels einer Spritze zugegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei –78°C für 1 h gerührt. Eine Lösung aus 4-Dimethylaminocyclohexanon (5,4 g, 38,5 mmol) in wasserfreiem DCM (10 ml) wird tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch mittels einer Spritze gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 90 min gerührt und kann sich dann langsam auf Raumtemperatur über 4 h erwärmen. Die Reaktion wird mit gesättigter NaHCO₃ Lösung gestoppt. Es wird mit weiterem DCM verdünnt und mit weiterer gesättigter NaHCO₃ Lösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck vergedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 6 % an 2 M NH₃-MeOH in DCM) unter Bildung des gewünschten 1-(6-Brompyridin-2-yl)-4-dimethylaminocyclohexanols als Gemisch der Diastereomere (7,7 g, 67 %) Ausbeute gereinigt. MS (ES): m/z = 299 (M+H)⁺.
Das obige 1-(6-Brompyridin-2-yl)-4-dimethylaminocyclohexanol (7 g, 23,4 mmol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (15,3 g, 80,5 mmol) und wasserfreies Toluol (600 ml) werden gemischt. Es wird am Rückfluss für 16 h mit einer Dean Stark Falle erhitzt. Es wird auf Raumemperatur gekühlt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert. Es wird zwischen Ethylacetat und einer 2 M NaOH Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 6 % an 2 M NH₃-MeOH in DCM) unter Bildung von (4-(6-Brompyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (5,3 g, 81 % Ausbeute) gereinigt: MS (ES): m/z = 299 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,45 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
Eine chirale HPLC Auflösung (Chiralpak AD 4,6 × 250 mm, 5 % MeOH in Acetonitril, Flußrate: 1 ml/min) des razemischen Gemisches zeigt die zwei Enantiomere der Titelverbindung: Isomer 9A (1,47 g (t_R = 9,2 min) und Isomer 9B (1,49 g) (t_R = 13,7 min).
Präparation 10
6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin (Enantiomer 1)
Mittels Verfahren, die zu Präparation 2 ähnlich sind und mittels (4-(6-Brompyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Isomer 9A, Präparation 9, 1,35 g, 4,80 mmol) wird die Titelverbindung als hellgelbes Öl (912 mg, 80 % Ausbeute) erhalten: MS (ES): m/z = 218,0 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,38 (1H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,42 (br, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,43 (m, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Präparation 11
6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin (Enantiomer 2)
Mittels Verfahren, die zu Präparation 2 ähnlich sind und mittels (4-(6-Brompyridin-2-yl)cyclohex-3-enyl)dimethylamin (Isomer 9B, Präparation 9, 1,49 g, 5,30 mmol) wird die Titelverbindung als hellgelbes Öl (711 mg, 62 % Ausbeute) erhalten: MS (ES): m/z = 218,0 (M+H)⁺.
Beispiele
Beispiel 1
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
4-Fluorbenzoylchlorid (155 mg, 0,976 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Präparation 2, 176 mg, 0,814 mmol) in Pyridin (8 ml) gegeben und bei 55°C über Nacht erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in DCM gelöst, mit 0,1 N NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 8 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (203 mg, 74 %) gereinigt. MS (ES): m/z = 339,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,92 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
Die freie Base wird in MeOH gelöst, 0,6 ml 1 N HCl in Ether wird zugegeben, das Gemisch wird gerührt und weiterer Ether wird zugegeben, um die Titelverbindung auszufällen. Der Großteil des Überstands wird mit einer Pipette entfernt und das Produkt wird unter einem Stickstoffstrom getrocknet.
Beispiel 2
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-2,4,6-trifluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (127 mg, 0,655 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Präparation 2, 118 mg, 0,545 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base, 180 mg, 88 %). Freie Baqse: MS (ES): m/z = 375,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,78 (s, br, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₁F₃N₂O × HCl × H₂O: C 58,81, H 5,64, N 6,53. Gefunden: C 58,95, H 5,30, N 6,55.
Beispiel 3
3-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-2,6-difluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 3-Chlor-2,6-difluorbenzoylchlorid (142 mg, 0,67 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Präparation 2, 121 mg, 0,56 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base, 166 mg, 76 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 391,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,79 (s, br, 1H), 7,68 (br, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,00 (dt, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₁ClF₂N₂O × HCl × 0,25 H₂O: C 58,41, H 5,25, N 6,49. Gefunden: C 58,65, H 5,16, N 6,51.
Beispiel 4
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-6-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid (132 mg, 0,69 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Präparation 2, 124 mg, 0,57 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base, 208 mg, 98 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 373,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,68 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₂ClFN₂O × HCl × 0,6 H₂O: C 60,03, H 5,81, N 6,67. Gefunden: C 59,75, H 5,31, N 6,55.
Beispiel 5
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (128 mg, 0,66 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Präparation 2, 119 mg, 0,55 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base, 187 mg, 91 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 373,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,08 (s, br, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (s, br, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₂ClFN₂O × HCl × 0,5 H₂O: C 60,29, H 5,78, N 6,70. Gefunden: C 60,17, H 5,45, N 6,65.
Beispiel 6
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 2, Präparation 3, 169 mg, 0,78 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (149 mg, 0,94 mmol) werden 89 mg der freien Base der Titelverbindung hergestellt. MS (ES): m/z = 339,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,91 (m, 3H), 7,69 (br, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₃FN₂O × HCl × 0,5 H₂O: C 65,70, H 6,56, N 7,30. Gefunden: C 65,30, H 6,16, N 7,21.
Beispiel 7
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-2,4,6-trifluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (105 mg, 0,54 mmol) und chiralem 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 2, Präparation 3, 97 mg, 0,45 mmol) wird die freie Base der Titelverbindung hergestellt (freie Base 142 mg, 85 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 375,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,80 (s, br, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21 (dt, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,12 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₁F₃N₂O × HCl × 1,2 H₂O: C 58,32, H 5,69, N 6,48. Gefunden: C 58,21, H 5,03, N 6,39.
Beispiel 8
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-6-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid (103 mg, 0,53 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 2, Präparation 3, 96 mg, 0,44 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base 150 mg, 91 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 373,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,90 (s, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₂ClFN₂O × HCl × 0,25H₂O: C 60,95, H 5,72, N 6,77. Gefunden: C 60,81, H 5,57, N 6,81.
Beispiel 9
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (106 mg, 0,55 mmol) und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)phenylamin (Enantiomer 2, Präparation 3, 99 mg, 0,46 mmol) wird die Titelverbindung hergestellt (freie Base 162 mg, 94 %). Freie Base: MS (ES): m/z = 373,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,04 (s, br, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,55 (4H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H). Hydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₁H₂₂ClFN₂O × HCl × 0,5 H₂O: C 60,29, H 5,78, N 6,70. Gefunden: C 60,11, H 5,42, N 6,62.
Beispiel 10
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenylamin (Isomer 5A, Präparation 5, 0,25 g, 1,07 mmol), 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (0,31 g, 1,6 mmol) und 1,4-Dioxan (5 ml) werden vereinigt und für 3 h am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und die flüchtigen Bestandteile werden entfernt. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (0,34 g, 81 %) gereinigt. Durch Lösen in Ether und Behandlung mit 1 M HCl in Ether wird in das Hydrochloridsalz umgewandelt: MS (ES) m/z = 391 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 8,19 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Beispiel 11
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenyl)-2,4,6-trifluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 10 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid und 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenylamin (Isomer 5A, Präparation 5) wird die Titelverbindung hergestellt: Freie Base MS (ES): m/z = 393 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 7,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J = 10 Hz, J = 10 Hz), 6,11 (bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
Beispiel 12
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 10 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid und dem Aminisomer 56 (Präparation 5) wird die Titelverbindung hergestellt: MS (ES): m/z = 391 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 8,19 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,09 (bs, 1H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (s, 6H), 2,11 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Beispiel 13
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-5-fluorphenyl)-2,4,6-trifluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 10 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid und dem Aminisomer 5B (Präparation 5) wird die Titelverbindung hergestellt: MS (ES): m/z = 393 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 7,68 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,28 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2 Hz), 6,77 (dd, 2H, J = 10 Hz, J = 10 Hz), 6,11 (bs, 1H), 2,43 (m, 4H), 2,35 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,58 (m, 1H).
Beispiel 14
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Ein Gemisch aus 3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenylamin (Präparation 8, 0,115 g, 0,49 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (93 mg, 0,586 mmol) in Dioxan (20 ml) wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine SCX Säule (Bond Elut^TM, 10 g) filtriert, mit MeOH gewaschen, das Produkt wird mit 2 M NH₃ in MeOH eluiert, das Lösemittel wird eingedampft und weiter auf einer Silicagelsäule (DCM: 2 M NH₃ in MeOH, Gradient) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung (0,125 g, 72 %) gereinigt. MS (ES): m/z = 357 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,30 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,43 (s, 6H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)-4-fluorbenzamid (0,115 g) wird in DCM gelöst, 1 N HCl in Ethylether (0,35 ml) wird zugegeben und unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
Beispiel 15
N-(3-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)-2,4,6-trifluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten. MS (ES): m/z 357 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 8,28 (m, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
Beispiel 16
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten. MS (ES): m/z 391 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): 8,30 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
Beispiel 17
2-Chlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)-6-fluorbenzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten. MS (ES): m/z 391 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 8,31 (m, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 6H), 2,21 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,58 (m, 1H).
Beispiel 18
2,4,6-Trichlor-N-(3-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)-2-fluorphenyl)benzamidhydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid wird die Titelverbindung erhalten. MS (ES): m/z 441 (M+H)⁺.
¹H NMR der freien Base (CDCl₃): δ 8,28 (m, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 2,35-2,63 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
Beispiel 19
N-(6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-2,4,6-trifluorbenzamidihydrochloridsalz Isomer 1
2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (117 mg, 0,60 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 1 (Präparation 10, 100 mg, 0,46 mmol) in Pyridin (6 ml) gegeben und bei 55°C über Nacht erhitzt. Eine andere Portion an 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (50 mg, 0,26 mmol) wird wieder zugegeben und bei 65°C für 4 h erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 1 N HCl gelöst und zweimal mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH auf pH > 11 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 5 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung des freien Amins der Titelverbindung als farbloses Öl (84 mg, 49 %) gereinigt: MS (Ionenspray): m/z = 376,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,91 (s, br, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Dihydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₀H₂₀F₃N₃O × 2 HCl: C 53,58, H 4,95, N 9,37. Gefunden: C 53,42, H 4,91, N 9,23.
Beispiel 20
2-Chlor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-4-fluorbenzamiddihydrochloridsalz, Isomer 1
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (116 mg, 0,60 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 1 (Präparation 10, 100 mg, 0,46 mmol) wird die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (135 mg, 78 %). MS (ES) m/z = 374,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,80 (s, br, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,16 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Dihydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₀H₂₁ClFN₃O × 2 HCl: C 53,77, H 5,19, N 9,41. Gefunden: C 54,13, H 5,34, N 9,41.
Beispiel 21
2-Chlor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-6-fluorbenzamiddihydrochloridsalz, Isomer 1
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid (116 mg, 0,60 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 1 (Präparation 10, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (78 mg, 45 %). MS (ES): m/z = 374,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 9,03 (s, br, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,62 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,38 (m, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz gebildet.
Beispiel 22
2,4-Dichlor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)benzamiddihydrochloridsalz, Isomer 1
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (126 mg, 0,60 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 1 (Präparation 10, 100 mg, 0,46 mmol) wird die freie Base der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (120 mg, 67 %). MS (ES): m/z = 390,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,90 (s, br, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,63 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,54 (m, 1H). Dihydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₀H₂₁Cl₂N₃O × 2 HCl: C 51,86, H 5,00, N 9,07. Gefunden: C 51,78, H 5,04, N 8,99.
Beispiel 23
2,4-Difluor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)benzamiddihydrochloridsalz
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 2,4-Difluorbenzoylchlorid (106 mg, 0,60 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin (Präparation 10, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten (59 mg, 36 %). MS (ES): m/z = 358,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,94 (d, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten: Analyse berechnet für C₂₀H₂₁F₂N₃O × 2 HCl: C 55,82, H 5,39, N 9,76. Gefunden: C 56,15, H 5,49, N 9,73.
Beispiel 24
N-(6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-4-fluorbenzamidhydrochloridsalz, Isomer 2
4-Fluorbenzoylchlorid (127 mg, 0,80 mmol), 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 145 mg, 0,67 mmol), Triethylamin (81 mg, 0,80 mmol) und 1,4-Dioxan (6 ml) werden vereinigt und bei 55°C für 15 h erhitzt. Das Gemisch wird mit DCM verdünnt und mit 0,1 N NaOH Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit DCM zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Silicagel, 5 % an 2 M NH₃/MeOH in DCM) unter Bildung des freien Amins der Titelverbindung als hellgelbes Öl (183 mg, 80 %) gereinigt. MS (ES): m/z = 340,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,55 (s, br, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,15 (m, 2H), 1,57 (m, 1H)., Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Hydrochloridsalz erhalten. Dihydrochlorid: Analyse berechnet für C₂₀H₂₂FN₃O × 1,5 HCl × 0,5 H₂O: C 59,59, H 6,13, N 10,42. Gefunden: C 59,71, H 5,56, N 10,31.
Beispiel 25
2,4-Difluor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)benzamidhydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 24 ähnlich ist und mittels 2,4-Difluorbenzoylchlorid (141 mg, 0,80 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 145 mg, 0,67 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als farbloses Öl (225 mg, 94 %) erhalten. MS (ES): m/z = 358,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,94 (d, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,17 (m, 2H), 1,59 (m, 1H). Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 26
2-Chlor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)benzamidhydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 24 ähnlich und mittels 2-Chlorbenzoylchlorid (140 mg, 0,80 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 145 mg, 0,67 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als hellgelbes Öl (218 mg, 91 %) erhalten. MS (ES): m/z = 356,1 (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,69 (s, br, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 6,64 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,13 (m, 2H), 1,56 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten: Monohydrochloridsalz: Analyse berechnet für C₂₀H₂₂ClN₃O × HCl × 1,2 H₂O: C 57,91, H 6,20, N 10,13. Gefunden: C 58,18, H 5,98, N 9,74.
Beispiel 27
2,4-Difluor-N-(6-(4-dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-6-fluor-benzamiddihydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und mittels 2-Chlor-6-fluorbenzoylchlorid (134 mg, 0,69 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als Öl (82 mg, 48 %) erhalten. MS (ES): m/z = 347 (M+H)⁺.
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,15 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,71 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 28
N-(6-(4-Dimethylamino-cyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-2,4-difluorbenzamiddihydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und mittels 2,4-Difluorbenzoylchlorid (122 mg, 0,69 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin (Präparation 11, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als Öl (52 mg, 32 %) erhalten. MS (ES): m/z = 358 (M+H)⁺.
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,23 (t, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,69 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 29
2-Brom-N-(6-(4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)benzamiddihydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich und mittels 2-Brombenzoylchlorid (151 mg, 0,69 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin Isomer 2 (Präparation 11, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als Öl (63 mg, 34 %) erhalten. MS (ES): m/z = 400 (M+H)⁺, 403 (M+3).
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,30 (t, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 6,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 30
N-(6-(4-Dimethylamino-cyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-2,4,6-trifluordibenzamidhydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und mittels 2,4,6-Trifluorbenzoylchlorid (134 mg, 0,69 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als Öl (80 mg, 46 %) erhalten. MS (ES): m/z = 376,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,25 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,81 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Beispiel 31
2-Chlor-N-(6-(4-dimethylamino-cyclohex-1-enyl)pyridin-2-yl)-4-fluorbenzamiddihydrochloridsalz, Isomer 2
Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich und mittels 2-Chlor-4-fluorbenzoylchlorid (133 mg, 0,69 mmol) und 6-(4-Dimethylaminocyclohex-1-enyl)pyridin-2-ylamin, Isomer 2 (Präparation 11, 100 mg, 0,46 mmol) wird das freie Amin der Titelverbindung als Öl (110 mg, 64 %) erhalten. MS (ES): m/z = 474,2 (M+H)⁺.
¹H NMR (CD₃OD): δ 8,36 (t, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,97 (s, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). Mittels eines Salzbildungsverfahrens, das zu dem in Beispiel 1 ähnlich ist, wird das Dihydrochloridsalz erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors brauchbar. Ein Zunahme der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors ist zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden, beispielsweise Migränekopfschmerzen. Siehe US 5 708 008 A , die die Verknüpfung zwischen der Aktivierung des 5-HT_1F Rezeptors und Migräne demonstriert. Es wird die 5-HT_1F Rezeptorbindungsaffinität bestimmt, um die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Migräne zu demonstrieren. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, an den 5-HT_1F Rezeptorsubtyp zu binden, wird im wesentlichen gemessen, wie dies in N. Adham et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 90: 408–412 (1993) beschrieben ist.
Membranpräparation
Es werden Membranen aus transfizierten Ltk^– Zellen (transfiziert mit der humanen 5-HT_1F Rezeptorsequenz) präpariert, die bis zu 100 % Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden zweimal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 23°C, 5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die großen Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand wird dann bei 40 000 × g für etwa 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH = 7,4 bei 23°C aufweist. Die Membranpräparationen werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
Bindung radioaktiv markierter Liganden
Die (³H)-5-HT Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT_1D Testbedingungen, die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988)) beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl₂, 0,2 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1 % Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Die Sättigungsstudien werden mittels [³H]5-HT bei 12 verschiedenen Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien werden mittels 4,5–5,5 nM [³H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten sowohl für die Sättigungs- als auch Verdrängungsstudien, die auf anfänglichen Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert. Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5 % Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) bestimmt. Anschließend werden die Filter für 5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen, getrocknet und in Gläschen gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen. Die Effizienz der Zählung von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50 %. Die Bindungsdaten werden mittels computerunterstützter nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die HK₅₀ Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die K_i Werte umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente werden dreifach ausgeführt. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im wesentlichen getestet, wie dies oben beschrieben wurde und haben eine hohe Affinität für den 5-HT_1F Rezeptor, wie beispielsweise K_i Werte kleiner oder gleich etwa 700 nM. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben K_i Werte kleiner oder gleich etwa 200 nM. Besonders bevorzugte Ver bindungen sind jene, die einen K_i kleiner oder gleich etwa 50 nM aufweisen. Beispielhafte Verbindungen haben K_i Werte kleiner oder gleich etwa 50 nM.
Messung der cAMP Bildung
Wie es von R.L. Weinshank et al in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT_1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT_1F Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaseaktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine E_max wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmung einer prozentualen Hemmung bestimmt. N. Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R.L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634, 1992 und der hierin zitierten Referenzen.
Mit dem humanen 5-HT_1F Rezeptor transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5 % CO₂ inkubiert. Es werden 6 Endkonzentrationen der Testverbindung in parallelen Inkubationen verwendet, um Dosis-Wirkungs-Kurven des Arzneimittels zu erhalten. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Testverbindung oder 5-HT wird zu den Zellen gegeben und es erfolgt unmittelbar danach die Zugabe von Forskolin (10 μM), um die stimulierte cAMP Bildung zu initiieren. Die Zellen werden für 10 Minuten bei 37°C und 5 % CO₂ inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird mit 100 mM HCl gestoppt. Die Platten werden für 15 Minuten auf 4°C gekühlt, es wird zentrifugiert um den Zelldebris zu pelletieren (5 Minuten, 500 × g), der Überstand wird in Gläschen aliquotiert und bis zur Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest bei –20°C gelagert (cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist. Es werden repräsentative Verbindungen der Erfindung im wesentlichen wie oben beschrieben getestet und als Agonisten des 5-HT_1F Rezeptors im cAMP Test befunden.
Duraler Proteinextravasationstest
Die Hemmung der duralen Proteinextravasation ist ein funktioneller Test für den neuronalen Mechanismus von Migräne. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung der duralen Proteinextravasation kann wie im folgenden Test beschrieben getestet werden.
Harlan Sprague-Dawley Ratten (225–325 g) oder Meerschweinchen von den Charles River Laboratories (225–325 g) werden mit Natriumpentobarbital (intraperitoneale Injektion jeweils 65 mg/kg oder 45 mg/kg) betäubt. Jedes Tier wird in einen Stereotaxisrahmen (David Kopf Instruments) mit einer Einstellung des Schieberiegels bei –3,5 mm für Ratten oder –4,0 mm für Meerschweinchen gegeben. Der sagitalen Mittellinieninzision des Fells folgend werden zwei Paare an bilateralen Löchern durch den Schädel gebohrt (6 mm posterior, 2,0 und 4,0 mm lateral für Ratten und 4 mm posterior und 3,2 und 5,2 mm lateral für Meerschweinchen, wobei alle Koordinaten sich auf die Scheitelhöhe beziehen). Es werden Paare von stimulierenden Edelstahlelektroden, die bis auf die Spitzen isoliert sind (Rhodes Medical Systems, Inc.) durch die Löcher in beide Hemisphären bis auf eine Tiefe von 9 mm (Ratten) oder 10,5 mm (Meerschweinchen) von der Dura abgesenkt.
Die femorale Vene wird freigelegt und eine Dosis der Testverbindung oder Kochsalzlösung als Negativkontrolle wird intravenös verabreicht (1 ml/kg). Etwa sieben Minuten später wird eine 50 mg/kg Dosis Evans Blau intravenös injiziert. Das Evans Blau ist ein fluoreszierender Farbstoff, der mit Proteinen im Blut komplexiert und als Marker für die Proteinextravasation funktioniert. Exakt zehn Minuten nach der Injektion der Testverbindung wird das linke trigeminale Ganglion für drei Minuten bei einer Stromstärke von 1,0 mA (5 Hz, 4 msec Dauer) mit einem Modell 273 Potentiostat/Galvanostat (EG & G Princeton Applied Research) stimuliert.
Fünfzehn Minuten nach der Stimulierung werden die Tiere getötet und mit 20 ml Kochsalzlösung ausgeblutet. Die Oberseite des Schädels wird entfernt, um die Gewinnung der Duramembranen zu erleichtern. Die Membranproben werden von beiden Hemisphären entfernt, mit Wasser gewaschen und flach auf Mikroskopobjektträger verteilt, die Gewebe werden auf einem Mikroskopobjektträgerwärmer getrocknet und es wird ein Deckgläschen mit einer 70 % Glycerin/Wasser Lösung aufgebracht.
Die Menge an Evans Blau Farbstoff in jeder Probe wird mittels eines Fluoreszenzmikroskops (Zeiss) quantifiziert, das mit einem Gittermonochromator, einem Spektrophotometer, einem computergesteuerten motorisierten Objekttisch und einer Verbindung an einen Personal Computer ausgestattet ist. Für jede Duramembranprobe wird die Fluoreszenz an 25 Punkten (500 μm Schritte, die eine quadratische 2,5 × 2,5 mm Fläche bedecken) mittels einer Anregungswellenlänge von etwa 535 nm und Messen der Emissionsintensität bei einer Wellenlänge von 600 nm gemessen. Der Mittelwert und die Standardabweichung der Messungen werden bestimmt.
Die Extravasation, die durch die elektrische Stimulation des trigeminalen Ganglions induziert wird, ist ein ipsilateraler Effekt (das heißt tritt nur auf der Seite der Dura auf, auf der das trigeminale Ganglion stimuliert wurde). Dies erlaubt es, die stimulierte Dura als Testgewebe zu verwenden und die andere unstimulierte Hälfte der Dura als Kontrolle zu verwenden. Es wird das Verhältnis der Menge an Extravasation in der Dura von der stimulierten Seite im Vergleich zur Extravasationsmenge der unstimulierten Seite errechnet. Kochsalzlösungskontrollen ergeben ein Verhältnis von etwa 2,0 in Ratten und etwa 1,8 in Meerschweinchen. Im Gegensatz dazu würde eine Verbindung, die die Extravasation in der Dura der stimulierten Seite verhindert, ein Verhältnis von etwa 1,0 aufweisen. Unter Verwendung eines Bereichs an Verbindungsdosen und mehreren Tieren wird eine Dosis-Antwort-Kurve für die Testverbindung erzeugt und die Dosis, die die Extravasation um 50 % hemmt (HD₅₀), abgeschätzt. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gestestet, wie dies im wesentlichen oben beschrieben ist. Die Verbindungen hemmen die durale Proteinextravasation signifikant und sind daher im neurogenen Plasmaproteinextravasationsmodell für Migräne wirksam.
Kontraktion der Vena saphena vom Kaninchen
Es werden männliche, weiße Neuseelandkaninchen (3 bis 6 Pfund) (Hazelton, Kalamazoo, MI) durch eine letale Dosis an Natriumpentobarbital (325 mg) getötet, die in die Ohrvene injiziert wird. Das Gewebe der Vena saphena wird von Bindegewebe befreit, in situ mit einem Polyethylenschlauch (PE50, Außendurchmesser = 0,97 mm) kanüliert und in Petrischalen gegeben, die eine modifizierte Krebs Lösung enthalten (118,2 mmol, NaCl, 4,6 mmol KCl, 1,6 mmol CaCl₂ × H₂O, 1,2 mmol KH₂PO₄, 1,2 mmol MgSO₄, 10,0 mmol Dextrose und 24,8 mmol NaHCO₃). Die Spitzen von zwei 30 Gauge Edelstahlhypodermisnadeln werden zu einer L-Form gebogen und sie werden in das Lumen des Polyethylenschaluchs gesteckt. Das Venengewebe wird vorsichtig von der Kanüle auf die Nadeln geschoben. Die Nadeln werden getrennt und die untere Nadel wird mit einem Faden an einen stationären Glasstab gebunden und die obere Nadel wird mit einem Faden an einen Kraftumwandler (Statham UC-3) angebracht.
Die Gewebe werden in Organbädern angebracht, die 10 ml modifizierte Krebslösung enthalten. Die Gewebebadlösungen werden auf 37°C gehalten und mit 95 % O₂ und 5 % CO₂ begast. Es wird eine anfängliche optimale Ruhekraft von 4 Gramm auf das Venengewebe angewendet. Es werden isometrische Kontraktionen als Veränderungen in Gramm an Kraft auf einem Beckman Dynograph mit Statham UC-3 Umwandlern und Mikrowaagenzubehör aufgezeichnet. Die Gewebe können für 1 bis 2 Stunden äquilibrieren, bevor sie der Testverbindung ausgesetzt werden. Es wird 67 mM KCl zum Bad gegeben und es wird die maximale Kontraktion aufgezeichnet. Das Bad wird gespült, das Gewebe wird unter 4 Gramm Kraft reäquilibriert, die Testverbdinung wird zugegeben und die Kontraktionskraft wird aufgezeichnet. Es wird zusätzliche Verbindung zugegeben, um die nächste Konzentration in einem Bereich an Verbindungskonzentrationen zu erhalten, um kummulative Agonistkonzentrations-Reaktionskurven für jede Testverbindung zu erzeugen. Die Gewebe können verwendet werden, um bis zu zwei Agonistkonzentrations-Reaktionskurven zu erzeugen. Es wird die mittlere EK₅₀ und die maximale Verbindungsreaktion berechnet, wobei das Maximum als Prozentsatz der maximalen Kontraktion für das Gewebe in Reaktion auf die Verabreichung von 67 mM KCl ausgedrückt wird, das anfänglich jedem Gewebe verabreicht wird.
Es können zwei wichtige Parameter mit diesem Vasokonstriktionstest gemessen werden, nämlich die Kontraktion der Vena saphena (EK₅₀) und die Maximalkontraktion als Prozentsatz der maximalen KCl Reaktion (%_max KCl). Die Kontraktion der Vena saphena (EK₅₀) ist ein Maß der Dosis, die zur Kontraktion des Gewebes auf 50 % der maximalen Reaktion erforderlich ist, die die spezifische Verbindung zur Vermittelung vermitteln kann. Die maximale Reaktion, zu der die Vena saphena fähig ist, wird nach einer Verabreichung einer hohen Konzentration an KCl (67 mM) gemessen. Die %_max KCl Konzentration ist das Verhältnis der maximalen Reaktion, zu der die spezifische Verbindung fähig ist, dividiert durch die maximale Reaktion, die das Gewebe nach einer Stimulierung mit KCl bilden kann. Für die Zwecke dieser Anmeldung kann eine Verbindung nicht mit einer signifikanten vasokonstriktiven Aktivität betrachtet werden, falls sie eine maximale Kontraktion von kleiner oder gleich 5 % der Kontraktion, die durch 67 mM KCl Positivkontrolle hervorgerufen wird bei einer Verbindungskonzentration von bis zu 100 μM hervorruft, wenn dies im wesentlichen wie oben beschrieben getestet wird.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auf vasokonstriktive Aktivität im Vena saphena Test getestet, wie dies oben beschrieben ist, und werden als nicht signifikant vasokonstriktiv befunden. Alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die getestet werden, haben einen %_max KCl von kleiner oder gleich 10 %. Dies steht im starken Gegensatz mit Verbindungen des Stands der Technik zur Behandlung von Migräne, die auf das neuronale vasokonstriktive Modell für die Migränebehandlung abzielen, wobei die Verbindungen auf der Basis der starken vasokonstriktiven Aktivität ausgewählt werden, wie beispielsweise Sumatriptan, das eine EK₅₀ von 0,66 mM und eine %_max KCl von 64,20 aufweist, wenn es im wesentlichen wie oben beschrieben getestet wird.
Selektivität für den 5-HT_1F Rezeptor
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für den 5-HT_1F Rezeptor relativ selektiv, insbesondere im Vergleich zu anderen 5-HT Rezeptorsubtypen, insbesondere anderen Rezeptoren in der 5-HT₁ Subklasse, wie beispielsweise unter anderem die 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D und 5-HT_1E Rezeptorsubtypen. Die Affinität für diese anderen Rezeptorsubtypen kann leicht durch eine leichte Modifikation der oben beschriebenen Rezeptorbindungstests mit radioaktiven Liganden mittels Zellen, die mit dem gewünschten Rezeptorsubtyp anstelle von Zellen, die mit dem 5-HT_1F Rezeptorsubtyp transfiziert sind, bestimmt werden. Die Bindungsaffinitäten der repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch solche Tests bestimmt und sind für den 5-HT_1F Rezeptor selektiv, das heißt die Affinität der Verbindungen für den 5-HT_1F Rezeptor ist als ganzes höher als für die anderen Rezeptorsubtypen, insbesondere für die 5-HT_1B und 5-HT_1D Rezeptorsubtypen.
Spezifitätsindex
Die Spezifität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die durch 5-HT_1F vermittelte Hemmung der duralen Proteinextravasation gegen die vasokonstriktive Aktivität kann mit einem Spezifitätsindex ausgedrückt werden, der das Verhältnis der Vasokonstriktion zur Wirksamkeit bei der Hemmung der duralen Proteinextravasation ist:
Die korrigierte Vasokonstriktion nimmt die maximale Kontraktion relativ zu KCl für jede einzelne Verbindung in Betracht und ist als Vasokonstriktions EK₅₀ Wert dividiert durch %_max KCl definiert.
Beispielsweise weist Sumatriptan eine korrigierte Vasokonstriktions EK₅₀ von 1,03 × 10^–8 M (0,66 mM EK₅₀/64,20 %_max KCl) und eine Extravasationshemmungs ID₅₀ von 2,6 × 10^–8 mmol/kg auf, was einen Spezifitätsindex von 0,40 ergibt.
Daher ist das Verfahren zur Bestimmung des Spezifitätsindex jeder gegebenen Verbindung folgendes:

1. Messung der Affinität der Verbindung für den 5-HT_1F Rezeptor mittels des oben beschriebenen Bindungsverfahrens des radioaktiven Liganden,
2. Nach der Etablierung der Affinität für den 5-HT_1F Rezeptor, Bestimmung ob die Verbindung ein Agonist, partieller Agonist oder Antagonist des 5-HT_1F Rezeptors ist durch die Reaktion im oben beschriebenen cAMP Test,
3. Falls die Verbindung ein Agonist oder partieller Agonist mit einer E_max von mindestens etwa 50 % ist, Messung der Wirksamkeit der Verbindung bei der Hemmung der duralen Proteinextravasation und Kontraktion der Vena saphena unter Verwendung der oben beschriebenen Tests, und
4. Berechnung des wie oben gezeigten Spezifiätsindex.

Während Verbindungen mit einem Spezifitätsindex von mehr als 1 für die Verfahren und Verwendungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, sind höhere Werte für den Spezifitätsindex bevorzugt. Ein höherer Spezifitätsindex zeigt eine höhere Spezifität für die Wirksamkeit bei der Hemmung der duralen Proteinextravasation gegenüber der Vasokonstriktion. Daher haben bevorzugte Verbindungen einen Spezifitätsindex von größer oder gleich 10 (mindestens 10), vorzugsweise größer oder gleich 100 (mindestens 100). Bevorzugtere Verbindungen haben einen Spezifitätsindex von größer oder gleich 1000 (mindestens 1000) und noch bevorzugtere Verbindungen haben Spezifitätsindex von größer oder gleich 5000 (mindestens 5000).
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Zusammensetzungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen, sublingualen, nasalen oder injizierbaren Verabreichung geeignet sind, können auf eine in der Pharmazie gut bekannte Weise hergestellt werden und umfassen zumindest einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences (16. Ausgabe, 1980).
Im allgemeinen umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) und wird gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt, mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, die Wirkstoffe zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls die Wirkstoffe im wesentlichen unlöslich sind, werden sie gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls die Wirkstoffe im wesentlichen wasserlöslich sind, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt der Partikelgrößenbereich zwischen etwa 0,1 μm bis etwa 100 μm.
Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
Während es möglich ist, eine in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Formulierungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam.
Um transdermal zu verabreichen, ist eine Transdermalverabreichungsvorrichtung ("Patch") erforderlich. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt. Siehe beispielsweise US 5 023 252 A . Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben, wie dies hiermit eingeführt ist. Die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln kann durch intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die zumindest eine wie oben beschriebene Verbindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die zur bukkalen und/oder sublingualen oder nasalen Verabreichung angepasst ist. Die Ausführungsform liefert die Verabreichung des Wirkstoffs auf eine Weise, die Magenkomplikationen vermeidet, wie Erstpassagenmetabolismus durch das Magensystem und/oder durch die Leber. Dieser Verabreichungsweg kann auch die Absorptionszeiten verringern, was ein schnelleres Einsetzen des therapeutischen Nutzens bereitstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können besonders bevorzugte Löslichkeitsprofile aufweisen, um sublinguale/bukkale pharmazeutische Zusammensetzungen zu erleichtern. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen erfordern typischerweise relativ hohe Konzentrationen an Wirkstoffen, um eine ausreichende Menge an Wirkstoffen an die begrenzte Oberfläche der sublingualen/bukkalen Mukosa während der relativ kurzen Verweilzeiten abzugeben, für die die pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Oberflächenbereich in Kontakt ist, um die Absorption des Wirkstoffs zu erlauben. Daher erleichtert die sehr hohe Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ihre Eignung für sublinguale/bukkale pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berech net wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, wie dies oben beschrieben ist.
Die Wirkstoffe sind im allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.

Claims

Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, worin X für -C(R⁴)= oder -N= steht, Ar für Phenyl, substituiertes Phenyl, Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl steht, R¹ und R² unabhängig für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen, R³ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R⁴ für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, falls X für -C(R⁴)= steht, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als einer der Substituenten R³ und R⁴ etwas anderes als Wasserstoff ist, und R⁵ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar für substituiertes Phenyl steht und worin die Phenylgruppe mit 1 bis 3 Halogensubstituenten substituiert ist oder mit 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Cyano und Nitro, worin jedes Alkyl, Alkoxy und Alkylthio unabhängig weiter substituiert sein kann durch 1 bis 5 Halogengruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor und Chlor.
Verbindung nach Anspruch 2, worin Ar für substituiertes Phenyl steht und worin die Phenylgruppe mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Heterocyclyl oder substituiertes Heterocyclyl steht, worin der Heterocyclus aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, N-Methylpyrrolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl und Indolyl, und worin substituiertes Heterocyclyl so zu verstehen ist, dass der Ringanteil mit 1 bis 3 Halogensubstituenten substituiert ist, oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylthio, Cyano und Nitro, worin jedes Alkyl, Alkoxy und Alkylthio unabhängig weiter substituiert sein kann mit 1 bis 5 Halogengruppen, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Fluor und Chlor.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁵ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R¹ und R² für Methyl stehen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutischen Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Exzipient.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als ein Pharmazeutikum.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung für die Behandlung oder Prävention von Migräne bei einem Säuger.
Verbindung nach Anspruch 10, worin der Säuger ein Mensch ist.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Migräne bei einem Säuger.
Verwendung nach Anspruch 12, worin der Säuger ein Mensch ist.