ES2208948T3 - 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas y 2-aminociclohepta(b)benzofuranos. - Google Patents
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas sustituidas y 2-aminociclohepta(b)benzofuranos.Info
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Abstract
EL OBJETO DE ESTA INVENCION ES 2-AMINO-1,2,3,4-TETRAHIDRO-2-DIBENZOFURANOS SUSTITUIDOS Y 2-AMINOCICLO-HEPTA B BENZOFURANOS, UTILIZADOS COMO AGONISTAS DE 5-HT 1F .
Description
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas
sustituidas y
2-aminociclohepta[b]benzofuranos.
Las teorías referentes a la patofisiología de la
migraña han estado dominadas desde 1938 por el trabajo de Graham y
Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39,
737-63 (1938). Propusieron que la causa del dolor de
cabeza por migrañas era la vasodilatación de los vasos
extracraneales. Este punto de vista estaba apoyado por el
conocimiento de que los alcaloides del cornezuelo y el sumatriptan,
un agonista hidrófilo de 5-HT_{1} que no cruza la
barrera hematoencefálica, contrae el músculo liso vascular cefálico,
y son eficaces en el tratamiento de la migraña, (Humhprey y
colaboradores, Ann., NY Acad. Sci., 600,
587-600 (1990)). Un reciente trabajo de Moskowitz he
demostrado, sin embargo, que la existencia de dolores de cabeza por
migrañas es independiente de los cambios en el diámetro de los
vasos (Cephalalgia, 12, 5-7,
(1992)).
Moskowitz ha propuesto que activadores,
actualmente desconocidos, para estimular el dolor de los ganglios
del trigémino que inerva la vasculatura dentro del tejido cefálico,
originan la liberación de neuropéptidos desde los axones sobre la
vasculatura. Estos neuropéptidos liberados activan luego una serie
de sucesos, una de cuyas consecuencias es el dolor. Esta inflamación
neurogénica es bloqueada por el sumatriptan y por los alcaloides
del cornezuelo mediante mecanismos que involucran a los receptores
5-HT, y se cree que están íntimamente relacionados
con el subtipo 5-HT_{1D}, localizado en las fibras
trigeminovasculares (Neurology, 43, (suplemento 3),
S16-S20 (1993)).
La serotonina (5-HT) exhibe
diversa actividad fisiológica mediatizada por al menos cuatro
clases de receptores, el más heterogéneo de los cuales parece que
va a ser el 5-HT_{1}. Un gen humano que expresa un
quinto subtipo de 5-HT_{1}, denominado
5-HT_{1F}, fue aislado por Kao y colaboradores
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90,
408-412 (1993)). Este receptor
5-HT_{1F} exhibe un perfil farmacológico distinto
de cualquier receptor serotonérgico hasta ahora descrito. La alta
afinidad del sumatriptan en este subtipo, K_{i} = 23 nM, sugiere
un papel del receptor 5-HT_{1F} es las
migrañas.
Esta invención proporciona nuevos agonistas del
5-HT_{1F} que inhiban la extravasación debida a la
estimulación de los ganglios del trigémino y sean, por lo tanto,
útiles para el tratamiento y prevención de las migrañas y trastornos
asociados.
La presente invención proporciona nuevas
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranaminas
8-sustituidas y
2-aminociclohepta[b]benzofuranos
9-sustituidos, de fórmula I:
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, o
\alpha-metil-4-nitrobencilo;
X es nitro, halo, -OH, -NH_{2}, -CN,
-NHC(O)R^{3}, -C(O)R^{6},
-NHSO_{2}R^{7}, o -SO_{2}NHR^{10};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo,
fenil(alquileno C_{1}C_{4}), trienilmetilo, o un
heterociclo;
R^{6} es hidroxilo, amino, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo, o
-NHR^{8};
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo,
o un heterociclo; y
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}-C_{4};
m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La activación del receptor
5-HT_{1F} proporciona el tratamiento de una
diversidad de trastornos que se han ligado a la neurotransmisión
disminuida de serotonina en los mamíferos. Entre estos trastornos
se incluyen la depresión, dolor por migrañas, prevención de las
migrañas, bulimia, síndrome premenstrual o síndrome de la fase
luteal tardía, alcoholismo, abuso del tabaco, trastornos de pánico,
ansiedad, síndrome postraumático, pérdida de memoria, demencia
senil, fobia social, trastorno de hiperactividad con déficit de
atención, trastornos de comportamiento disruptivo, trastornos del
control de los impulsos, trastornos de personalidad límite,
trastornos compulsivos obsesivos, síndrome de fatiga crónica,
eyaculación precoz, dificultad de erección, anorexia nerviosa,
trastornos del sueño, autismo, mutismo, rinitis alérgica, síntomas
del resfriado, dolor, o tricotilomanía. Cualquiera de estos
procedimientos emplea un compuesto de fórmula I.
Además, esta invención proporciona formulaciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz para la activación
del receptor 5-HTF1 de un compuesto de fórmula I, en
combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona también el uso de un
compuesto de Fórmula para la elaboración de un medicamento para la
prevención o tratamiento de las migrañas, que contiene un compuesto
de Fórmula I. Además, esta invención incluye el uso de un compuesto
de Fórmula I o una sal suya farmacéuticamente aceptable para la
elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de
las migrañas.
Los términos químicos generales utilizados en las
anteriores fórmulas tienen sus usuales significados. Por ejemplo,
el término "alquilo" incluye grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
1-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, neopentilo, hexilo, y similares. El
término "alcoxilo" incluye metoxilo, etoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, terc-butoxilo, hexiloxilo, y similares. El término
"alquiltio" incluye metilito, etiltio, isopropiltio, butiltio,
terc-butiltio, hexiltio, y similares. El término
"alquenilo" incluye alilo,
1-buten-4-ilo,
2-metil-1-buten-4-ilo,
2-buten-4-ilo,
1-penten-5-ilo,
4-metil-2-penten-5-ilo,
2-penten-5-ilo,
3-penten-5-ilo,
1-hexen-6-ilo,
2-hexen-6-ilo,
3-hexen-6-ilo,
4-hexen-6-ilo, y
similares. El término "acilo" incluye formilo, acetilo,
propanoilo, butanoilo, y 2-metilpropanoilo. El
término "cicloalquilo" incluye grupos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y
ciclooctilo. El término "fenil(alquileno
C_{1}-C_{4})" incluye grupos tales como
bencilo, fenetilo,
1-fenil-2-metilpropilo,
fenpropilo, y fenbutilo. El término "(alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo" incluye
metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo,
isopropanosulfonilo, butanosulfonilo y similares. El término
"halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "fenilo sustituido" se toma para
indicar un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado
del grupo consistente en halo, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4}, nitro, ciano, di(alquil
C_{1}-C_{4})amino, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, fenilo, acilo C_{1}-C_{4},
benzoilo o (alquil
C_{1}-C_{4})sulfonilo, o dos a tres
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
consistente en halo, nitro, alquilo C_{1}-C_{4},
o alcoxilo C_{1}-C_{4}.
El término "heterociclo" se toma para
indicar opcionalmente furilo, tienilo, piridinilo,
piridinil-N-óxido, pirrolilo,
N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o
1H-indolilo sustituido mediante cualquier átomo de
carbono disponible del anillo. La sustitución opcional de estos
heterociclos con 1-3 sustituyentes, seleccionados
del grupo consistente en halo, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, puede tener lugar en cualquiera de
los átomos de carbono disponibles del anillo.
El término
"\alpha-metil-4-nitrobencilo"
se toma para indicar la forma racémica así como los enantiómeros
individuales R-(+)- y S-(-)-.
El término "alcoxicarbonilo" se toma para
indicar un resto éster cuyo átomo de oxígeno soporta un alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
El término "ariloxicarbonilo" se toma para
indicar un resto éster cuyo átomo de oxígeno soporta un grupo
fenilo, bencilo, naftilo, fenilo sustituido, o heterocíclico.
Los compuestos de la presente invención poseen un
carbono asimétrico etiquetado con un asterisco en la siguiente
fórmula:
Como tal, cada uno de los compuestos de la
presente invención existe no sólo como el racemato sino también como
enantiómeros individuales d- y l-:
Los compuestos de la presente invención incluyen
no sólo los di-racematos, sino también sus
respectivos d- y l-enantiómeros ópticamente activos.
Los productos intermedios quirales particularmente útiles en la
preparación de los compuestos de esta invención son aquellos
compuestos en los que X es bromo, o -NH_{2}.
Mientras que todos los compuestos de esta
invención son útiles como agonistas del
5-HT_{1F}, se prefieren ciertas clases.
Los siguientes párrafos describen estas clases
preferidas.
- aa)
- R^{1} es hidrógeno;
- ab)
- R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6};
- ac)
- R^{1} es etilo;
- ad)
- R^{1} es metilo;
- ae)
- R^{2} es hidrógeno;
- af)
- R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
- ag)
- R^{2} es etilo;
- ah)
- R^{2} es metilo;
- ai)
- X es -OH;
- aj)
- X es -NHC(O)R^{3};
- ak)
- X es -C(O)R^{6};
- al)
- X es -NHSO_{2}R^{7};
- am)
- X es -SO_{2}NHR^{10}
- an)
- R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
- ao)
- R^{3} es alquenilo C_{2}-C_{6};
- ap)
- R^{3} es cicloalcoxilo C_{3}-C_{6};
- aq)
- R^{3} es ciclobutilo;
- ar)
- R^{3} es ciclopropilo;
- as)
- R^{3} es fenilo;
- at)
- R^{3} es fenilo monosustituido con halo;
- au)
- R^{3} es fenilo monosustituido con fluoro;
- av)
- R^{3} es fenilo monosustituido con cloro;
- aw)
- R^{3} es 4-fluorofenilo;
- ax)
- R^{3} es 2-clorofenilo;
- ay)
- R^{3} es fenilo monosustituido con alcoxilo C_{1}-C_{4}
- az)
- R^{3} es fenilo monosustituido con alquilo C_{1}-C_{4};
- ba)
- R^{3} es fenilo monosustituido con metilo;
- bb)
- R^{3} es 2-metilfenilo;
- bc)
- R^{3} es fenilo disustituido con halo;
- bd)
- R^{3} es 2-cloro-4-fluorofenilo;
- be)
- R^{3} es un heterociclo:
- bf)
- R^{3} es furilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, o halo;
- bg)
- R^{3} es 2-urilo;
- bh)
- R^{3} es 3-furilo;
- bi)
- R^{3} es tienilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxilo C_{1}-C_{4};
- bj)
- R^{3} es 2-tienilo
- bk)
- R^{3} es 3-tienilo;
- bl)
- R^{3} es piridinilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxilo C_{1}-C_{4};
- bm)
- R^{3} es 3-piridinilo;
- bn)
- R^{3} es 4-piridinilo;
- bo)
- R^{3} es 6-halo-3-piridinilo;
- bp)
- R^{6} es hidroxilo;
- bq)
- R^{6} es alcoxilo C_{1}-C_{6};
- br)
- R^{6} es benciloxilo;
- bs)
- R^{6} es fenoxilo;
- bt)
- R^{6} es -NHR^{8};
- bu)
- R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6};
- bv)
- R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es fenilo;
- bw)
- R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es fenilo sustituido;
- bx)
- R^{6} es -NHR^{8} en el que R^{8} es un heterociclo;
- by)
- R^{7} es dimetilamino;
- bz)
- R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6};
- ca)
- R^{7} es fenilo;
- cb)
- R^{7} es fenilo sustituido;
- cc)
- m es 1;
- cd)
- m es 2;
- ce)
- El compuesto es un racemato;
- cf)
- El compuesto es el l-enantiómero;
- cg)
- El compuesto es el d-enantiómero;
- ch)
- El compuesto es una base libre;
- ci)
- El compuesto es una sal;
- cj)
- El compuesto es la sal de hidrocloruro;
- ck)
- El compuesto es la sal de fumarato:
- cl)
- El compuesto es sal de oxalato.
Se comprenderá que las clases anteriores se
pueden combinar para formar clases adicionales preferidas.
Los compuestos de esta invención son útiles en un
método para aumentar la activación del receptor para tratar una
diversidad de trastornos que se han ligado a la neurotransmisión
reducida de serotonina en los mamíferos. Se prefiere que el
mamífero que se va a tratar mediante la administración de
compuestos de esta invención sea un ser humano.
Ya que los compuestos de esta invención son
aminas, son básicas por naturaleza y, por consiguiente, reaccionan
con cualquiera de un grupo de ácidos orgánicos e inorgánicos para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ya
que alguna de las aminas libres de los compuestos de esta invención
son, típicamente, aceites, a temperatura ambiente, es preferible
convertir las aminas libres en sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables para su fácil manipulación y
administración, ya que los últimos son corrientemente sólidos a
temperatura ambiente. Los ácidos empleados comúnmente para formar
tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente
aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato,
caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato,
suberato, sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las
formadas con ácido clorhídrico, ácido oxálico, o ácido fumárico.
El siguiente grupo es ilustrativo de los
compuestos contemplados dentro del alcance de esta invención:
N,N-dimetil-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
Hidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
N,N-dietil-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
Sulfato de
N-etil-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
N-metil-N-bencil-8-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
Hidrobromuro de
N,N-dipropil-8-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)acetamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)propanamida
Fosfato de
(-)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)hexanamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)acrilamida
Acetato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)ciclobutanamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)ciclohexanamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzamida
Decanoato de
N-(N-metil-N-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)naft-1-ilamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)naft-2-ilamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)naft-2-ilamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)fenilacetamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-3-metoxitien-2-ilacetamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirrol-2-carboxamida
Acrilato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-metiloxazol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)oxazol-4-carboxamida
Formiato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoxazol-3-carboxamida
N-(1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofur-8-il)pirazol-4-carboxamida
Malonato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)imidazol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)imidazol-4-carboxamida
Fumarato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-1,2,3-triazol-4-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-cloropirimidina-2-carboxamida
Butino-1,4-dioato
de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirimidino-4-carboxamida
Benzoato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)pirazino-2-carboxamida
N-(N-hexil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)piridazino-3-carboxamida
4-clorbenzoato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)piridazino-4-carboxamida
Ftalato de
N-(N-metil-N-fenetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-2-carboxamida
p-Toluenosulfonato de
N-(N-isobutil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-4-carboxamida
Metanosulfonato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)quinolina-5-carboxamida
Dicloroacetato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoquinolina-1-carboxamida
Trifluoroacetato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)isoquinolina-3-carboxamida
Citrato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-2-carboxamida
Tartrato de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-3-carboxamida
(+)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]furan-4-carboxamida
N-(N-metil-N-butil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-5-bromobenzo[b]tien-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-3-carboxamida
Hipurato de
(-)-N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-3-carboxamida
Naftaleno-1-sulfonato
de
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)benzo[b]tien-6-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-6-etoxiindol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-7-fluoroindol-3-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)indol-carboxamida
N'-metil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-isobutil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-hexil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-propenil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-ciclopropil-N-metil-N-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
(+)-N'-ciclohexil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-fenil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(4-fluorofenil)-N-butil-N-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(naft-1-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(fur-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(tien-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(piridin-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(6-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(pirrol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(oxazol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(isoxazol-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(pirazol-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(imidazol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(triazol-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(pirazin-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(piridazin-4-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(quinolin-3-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(benzofur-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(benzo[b]tien-6-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N'-(indol-2-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzo-furanamina-8-carboxamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)metanosulfonamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)etanosulfonamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)bencenosulfonamida
N-(N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzo-fur-8-il)-3-clorobencenosulfonamida
N,N-dimetil-9-hidroxi-2-aminociclohepta[b]benzofurano
Hidrocloruro de
N,N-dimetil-9-hidroxi-2-aminociclohepta[b]benzofurano
N,N-dietil-9-fluoro-2-aminociclohepta[b]benzofurano
N-etil-9-cloro-2-aminociclohepta[b]benzofurano
Sulfato de
N-etil-9-cloro-2-aminociclohepta[b]benzofurano
N-metil-N-bencil-9-bromo-2-aminociclohepta[b]benzofurano
Hidrobromuro de
N,N-dipropil-9-yodo-2-aminociclohepta[b]benzofurano
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)acetamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)propanamida
Fosfato de
(-)-N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)hexanamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)acrilamida
Acetato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)ciclobutanamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)ciclohexanamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzamida
N-(N-metil-N-isopropil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)naft-2-ilamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)fenilacetamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)tien-2-ilacetamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirrol-2-carboxamida
Acrilato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)oxazol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)2-propiloxazol-4-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoxazol-3-carboxamida
Formiato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazol-3-carboxamida
N-(2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazol-4-carboxamida
Malonato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)imidazol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)imidazol-4-carboxamida
Fumarato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-1,2,4-triazol-3-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirimidina-2-carboxamida
Butino-1,4-dioato
de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirimidina-4-carboxamida
Benzoato de
N-(N-isopropil-N-bencil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirazin-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)piridazina-3-carboxamida
4-clorobenzoato de
N-(2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)pirizazin-4-carboxamida
Ftalato de
N-(N-metil-N-fenetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)quinolin-2-carboxamida
p-Toluenosulfonato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)quinolin-4-carboxamida
Metanosulfonato de
N-(N,N-dibutil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)metilquinolin-2-carboxamida
Trifluorometanosulfonato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-1-carboxamida
Trifluoroacetato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-3-carboxamida
Citrato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)isoquinolin-6-carboxamida
Mandelato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]furan-2-carboxamida
Tartrato de
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)5-fluorobenzo[b]furan-3-carboxamida
(+)-N-(N,N-dibenzil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]furan-4-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-3-carboxamida
Hipurato de
(-)-N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)benzo[b]tien-4-carboxamida
N-(N-isopropil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-4-metoxiindol-2-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)indol-3-carboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)indol-7-carboxamida
N'-metil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-etil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-isopropil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-propenil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-ciclopropil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
(+)-N'-ciclohexil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-fenil-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(naft-1-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(fur-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(tien-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(piridin-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(6-cloropiridin-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(pirrol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(oxazol-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(isoxazol-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(pirazol-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(imidazol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(triazol-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(pirimidin-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(pirazin-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(piridazin-4-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(quinolin-3-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(benzofur-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-{benzo[b]tien-6-il}-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N'-(indol-2-il)-N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-ilcarboxamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)metanosulfonamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)etanosulfonamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)bencenosulfonamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-3-clorobencenosulfonamida
N-(N,N-dimetil-2-aminociclohepta[b]benzofur-9-il)-4-metilbencenosulfonamida.
Los compuestos de la presente invención, en los
que X es nitro, ciano, C(O)R^{6}, o
-SO_{2}NHR^{10}, se preparan por el nuevo procedimiento
descrito en el Esquema sintético I. X' es nitro, ciano,
C(O)R^{6}, o -SO_{2}NR^{9}R^{10},
R^{1\text{*}} y R^{2\text{*}} son, independientemente, alquilo
C_{1}-C_{4}, bencilo o, junto con el nitrógeno
al que están unidos, forman un grupo ftalimido; R^{6} es
hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, benciloxilo, o
fenoxilo; R^{9} es un grupo protector del nitrógeno; y R^{10} y
m son como previamente se definieron. Los grupos protectores del
nitrógeno útiles para estas reacciones son bien conocidos para los
expertos (Greene, Potective Groups in Organic Synthesis,
Segunda edición, Wiley Intersciance, Nueva York (1991). Los grupos
protectores preferidos son el bencilo y el
4-metoxibencilo.
Esquema sintético
I
Se combinan una 4-aminocetona y
un hidrocloruro de hidroxilamina apropiados en u disolvente
apropiado, típicamente un alcanol inferior tal como metanol o
etanol. La mezcla resultante se trata con una base adecuada,
típicamente piridina o trietilamina, y la mezcla de reacción se
calienta a reflujo hasta que toda la aminocetona de partida haya
reaccionado. La oxima resultante se puede utilizar luego
directamente o purificarse por cristalización o cromatografía. La
oxima resultante y el fluorobenceno sustituido se combinan en un
disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetilformamida o
N-metil-pirrolidona. Esta mezcla se
trata luego con una base adecuada, tal como hidruro de sodio o de
potasio, y se calentó la mezcla de reacción en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC hasta que se consumió
la oxima. Se prefiere el uso de hidruro de potasio en
tetrahidrofurano. Preferiblemente, esta etapa se lleva a cabo en
presencia de un éter corona, típicamente
18-corona-6. La oxima (II)
O-sustituida resultante se aísla mediante un
tratamiento extractivo normal y se puede purificar, si es necesario
o se desea, por cristalización o cromatografía. La oxima
O-sustituida se trata con un ácido, preferiblemente
ácido fórmico, o una mezcla ácida, para proporcionar los compuestos
de fórmula I. La reacción se lleva a cabo desde aproximadamente la
temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción. El compuesto resultante se aísla
mediante un tratamiento extractivo normal y se puede purificar por
cristalización o cromatografía. Los compuestos de fórmula I en los
que X' es -SO_{2}NR^{9}R^{10} y R^{9} es un grupo protector
del nitrógeno, se desprotegen bajo condiciones estándar para
proporcionar las sulfonamidas secundarias de la presente
invención.
Las oximas O-sustituidas de
fórmula II son nuevas y comprenden una realización más de la
presente invención.
El procedimiento descrito anteriormente para
preparar las oximas O-sustituidas es nuevo y es una
realización de la presente invención. El procedimiento para
preparar las oximas O-sustituidas de fórmula
III:
en la
que:
G^{1} y G^{2} son, independientemente,
alquilo, bencilo,
\alpha-metil-4-nitrobencilo,
o -CH_{2}CH_{2}-arilo, en el que el arilo es
fenil, fenilo monosustituido con halo, o 1-(alquilo
C_{1}-C_{6})pirazol-4-ilo;
m es 1 ó 2
W es 1 a 3 sustituyentes seleccionados,
independientemente, de nitro, ciano,
C(O)R^{6\text{*}}, o
-SO_{2}NHR^{9\text{*}}R^{10}, o
trifluorometilo;
R^{6\text{*}} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo,
fenilo monosustituido con halo, o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, o un heterociclo;
R^{9\text{*}} es alquilo
C_{1}-C_{6} o un grupo protector del nitrógeno;
y
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}-C_{4};
comprende:
a) tratar una oxima con una base adecuada,
opcionalmente en presencia de un éter corona, para preparar el
correspondiente anión; y
b) tratar el anión con un haluro de arilo de
fórmula IV:
en la que halo es fluoro, cloro, bromo y yodo y W
es como se definió
previamente.
Los grupos protectores del nitrógeno útiles para
estas reacciones son bien conocidos para los expertos (Greene,
Potective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición,
Wiley Intersciance, Nueva York (1991)).
La oxima y la base se combinan en un disolvente
aprótico adecuado. La oxima no necesita ser totalmente soluble en
el disolvente, pero debe tener suficiente solubilidad para permitir
que la reacción trascurra a una velocidad aceptable. Los
disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidrofurano,
dioxano, tetrahidropirano, y dietil-éter. El disolvente de reacción
preferido es el tetrahidrofurano. Las bases útiles para el
procedimiento deben ser capaces de desprotonar la oxima y, además,
los ácidos conjugados resultantes no deben interferir con la
reacción. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio e hidruro
de potasio, prefiriéndose el último.
Cuando se añade un éter corona, preferiblemente
18-corona-6, a la mezcla de
reacción, se prefiere que se empleen de 0,01 a 0,1 equivalentes. La
etapa de desprotonación se puede llevar a cabo a una temperatura
desde aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente. Se prefiere que la etapa de desprotonación se lleve a
cabo desde aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente. Se
prefiere especialmente que la etapa de desprotonación se lleve a
cabo aproximadamente a 0ºC. La etapa de desprotonación se completa
normalmente dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente
24 horas, pero se completa típicamente entre 15 minutos y 1 hora. Se
prefiere especialmente que esta etapa se lleve a cabo en presencia
de un éter corona.
Los expertos apreciarán que la oxima se puede
añadir a una solución o suspensión de la base en el disolvente de la
reacción, la base se puede añadir a una solución o suspensión de la
oxima en el disolvente de la reacción, o la oxima y la base se
pueden añadir simultáneamente al disolvente de la reacción.
Cualquiera de estas variaciones está contemplada por la presente
invención.
El haluro de arilo se puede añadir luego a la
mezcla de reacción que contiene el anión de la oxima o, si resulta
conveniente o se desea, la mezcla aniónica de puede añadir al
haluro de arilo. La mezcla resultante se hace reaccionar luego a
desde aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente de la reacción hasta que se
consumen los sustratos. La reacción requiere desde aproximadamente
15 minutos a aproximadamente 2 días pero, típicamente, se completa
entre aproximadamente 1 y 2 horas. La oxima sustituida se aísla
mediante un tratamiento extractivo normal y se puede purificar por
cromatografía o cristalización.
El sustituyente halógeno en el haluro de arilo
(IV) puede ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se refiere que el
sustituyente halógeno sea fluoro o cloro, y especialmente se
prefiere que sea fluoro. El sustituyente "W" representa de uno
a tres sustituyentes captadores de electrones. El experto es bien
consciente de aquellos sustituyentes que son captadores de
electrones. Las típicas clases de sustituyentes captadores de
electrones incluyen nitro, ciano, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, y trifluorometilo. Los sustituyentes captadores
de electrones preferidos incluyen nitro y ciano.
Cuando resulta conveniente o se desea, todas las
sustancias reaccionantes se pueden combinar en la misma mezcla de
reacción para proporcionar las oxima O-sustituidas
objeto. Los expertos apreciarán, no obstante, que la capacidad para
llevar a cabo el proceso de esta manera está limitada por la
naturaleza de los sustituyentes captadores de electrones en el
haluro de arilo.
Los compuestos de fórmula I en los que X es
nitro, también son productos intermedios útiles para la preparación
de otros compuestos de la invención como se ilustra en el Esquema
sintético II. R^{1\text{*}}, R^{2\text{*}}, m, R^{3}, y
R^{7} son como se definieron anteriormente.
Esquema sintético
II
Los compuestos de Fórmula I en los que X es nitro
se hidrogenan sobre un catalizador de metal precioso,
preferiblemente platino sobre carbono, y se hidrogena a
aproximadamente a temperatura ambiente con una presión inicial de
276 kPa, durante aproximadamente 1 a 24 horas en un disolvente
adecuado, tal como un alcanol inferior o tetrahidrofurano, ara dar
los correspondientes amino-derivados de Fórmula V.
Los compuestos de Fórmula V son nuevos y son realizaciones
adicionales de la presente invención:
Los compuestos en los que X es
R^{3}C(O)NH- o R^{7}SO_{2}NH- se preparan
haciendo reaccionar la anilina con un ácido carboxílico apropiado o
cloruro, bromuro o anhídrido de sulfonilo, opcionalmente en
presencia de un catalizador de acilación tal como
dimetilaminopiridina, en presencia de una base adecuada. Las bases
adecuadas incluyen aminas, típicamente utilizadas como eliminadoras
del ácido, tal como piridina o trietilamina, o bases unidas a
polímeros que se pueden conseguir comercialmente, tal como
polivinilpiridina.
Como alternativa, los compuestos en los que X es
R^{3}C(O)NH- se preparan haciendo reaccionar con un
ácido carboxílico apropiado en presencia de típicos reactivos
acopladores de los péptidos tales como
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) e hidrocloruro
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDC). Se ha descrito una forma de EDC en soporte polimérico
(Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) y es muy
útil para la preparación de los compuestos de la presente invención.
El producto de estas reacciones se aísla y se purifica como se
describió anteriormente.
Los compuestos de Fórmula V también son útiles
para la preparación de compuestos de la invención en los que X es
Hidroxilo, ciano, y halo, como se describe en el Esquema sintético
III. R^{1\text{*}}, R^{2\text{*}} y m, son como se describieron
previamente.
Esquema sintético
III
La amina primaria de Fórmula V se añade a una
cantidad mínima de un ácido mineral acuoso frío, por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico.
Mientras que es crítico para los restos amina estar completamente
protonados por el ácido, no es necesario para la totalidad de las
sales correspondientes disolverse en el ácido, mientras sean
suficientemente solubles, en un momento dado, para que permita que
tenga lugar la reacción. A esta mezcla se le añade luego una
solución de nitrito de sodio. La formación de la sal de diazonio es
rápida. Para preparar compuestos en los que X^{\text{*}} es cloro
o bromo, la mezcla de la sal de diazonio se añade a una solución
concentrada del correspondiente cloruro o bromuro cuproso en ácido
clorhídrico o bromhídrico, respectivamente. Como alternativa, la
sal de diazonio recientemente preparada se añade a la mezcla de
cobre metálico en ácido clorhídrico o bromhídrico. Los compuestos
en los que X^{\text{*}} es yodo se pueden preparar añadiéndola sal
de diazonio directamente a una solución de yoduro de sodio o de
potasio. Los compuestos en los que X^{\text{*}} es Hidroxilo, se
preparan añadiendo la sal de diazonio directamente a la solución
hirviendo de ácido sulfúrico diluido. Los productos deseados
procedentes de estas transformaciones se pueden recuperar mediante
tratamiento extractivo normal, se pueden purificar luego, si es
necesario o se desea, por cristalización o cromatografía en un
disolvente adecuado.
Los compuestos en los que X^{\text{*}} es
ciano, se pueden preparar tratando primero la mezcla de sal de
diazonio con una solución acuosa fría de carbonato de sodio o de
potasio. La solución resultante se trata luego con cianuro cuproso y
el producto deseado se aísla como se describió previamente.
Los compuestos en los que X^{\text{*}} es
fluoro se preparan tratando primero la mezcla de sal de diazonio
con ácido fluorobórico o, preferiblemente, con tetrafluoroborato de
sodio. La sal de fluoroborato resultante precipita a partir de la
mezcla de reacción. Esta sal se filtra luego, se lava con agua y se
seca. Las sales de tetrafluoroborato de los compuestos en los que
X^{\text{*}} es diazo son nuevas y son una realización adicional
de la presente invención. La sal de fluoroborato seca se calienta
luego para proporcionar el correspondiente compuesto
fluoro-sustituido. Estas sales de fluoroborato se
pueden hacer reaccionar también con dimetilsulfóxido e hidrolizarse
luego para proporcionar compuestos de la invención en los que X es
hidroxilo.
Las ciclohexanonas 4-sustituidas
requeridas para la preparación de compuestos de la invención, en
los que m es 1, se pueden conseguir mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, como se ilustra en el Esquema sintético
IV.
Esquema sintético
IV
El monoacetal de la
1,4-ciclohexanodiona se amina reductoramente con una
amina apropiada bajo condiciones estándar para dar el
correspondiente acetal de la 4-aminociclohexanona.
El acetal se desprotege luego bajo condiciones ácidas acuosas o,
preferiblemente, con ácido fórmico para preparar la correspondiente
4-aminocilohexanona.
Los compuestos de la invención en los que R^{1}
= R^{2} = H se preparan a partir de la
4-(1-ftalimidil)ciclohexanona que se puede
conseguir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por
ejemplo King y colaboradores, (Journal of Medicinal
Chemistry, 36, 1918 (1993)). Brevemente, el
4-aminociclohexanol se hace reaccionar primero con
N-carbetoxiftalimida, el
4-(1-ftalimidil)ciclohexanol resultante se
trata con clorocromato de piridinio para dar la cetona deseada. La
4-(1-ftalimidil)ciclohexanona resultante se
hace reaccionar como se describe en el Esquema sintético I para
proporcionar los correspondientes
1,2,3,4-tetrahidro-2-(-ftalimidil)dibenzofuranos
8-sustituidos de Fórmula I. La ftalimida se separa
luego por reacción con hidracina un algún punto conveniente del
proceso sintético para proporcionar compuestos de la invención en
los que R^{1} = R^{2} = H.
Los compuestos de la invención en los que m = 2,
son
2-amino-ciclohepta[b]benzofuranos.
Estos compuestos se preparan sustancialmente como se describe
anteriormente. Las 4-minocicloheptanonas requeridas
para la síntesis de compuestos de la presente invención, en los que
m = 2 se pueden preparar como se describe en el esquema sintético V.
R^{1\text{*}} y R^{2\text{*}} como se definieron
previamente.
Esquema sintético
V
La 4-aminociclohexanona apropiada
en un disolvente apropiado, por ejemplo dietil-éter, se trata con un
ácido de Lewis apropiado tal como trifluoruro de boro durante
aproximadamente 20 minutos hasta aproximadamente una hora a
temperatura ambiente. A esta solución se le añade luego diazoacetato
de etilo y la mezcla resultante se agita durante aproximadamente 1
hora hasta aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente. La
2-etoxicarbonil-5-aminocicloheptanona
resultante se aísla diluyendo la mezcla de reacción con carbonato
de sodio acuoso y extrayendo con un disolvente inmiscible con el
agua tal como dietil-éter. El producto de reacción se diluye luego
directamente en dimetilsulfóxido que contiene cloruro de sodio y
agua. La mezcla de reacción se calienta hasta aproximadamente 170ºC
durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas para efectuar
la descarboxilación. La 4-aminocicloheptanona
deseada se recupera diluyendo la mezcla de reacción con agua y
extrayendo con un disolvente apropiado tal como dietil-éter. El
producto de reacción se puede purificar mediante cromatografía en
columna, si se desea, antes de una reacción adicional.
Después del tratamiento con hidroxilamina, la
oxima de la 4-aminocicloheptanona resultante se
somete al mismo esquema de reacción que el descrito en el esquema
sintético I. La asimetría de la cicloheptanona, sin embargo,
conduce a la producción de los dos isómeros siguientes:
Los isómeros A y B se pueden separar mediante
cristalización o cromatografía en algún punto conveniente en la
síntesis de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención en los que X es
bromo son productos intermedios útiles para la introducción de una
diversidad de sustituyentes en la posición 8 del núcleo de la
1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y la correspondiente posición 9 del núcleo del
2-aminociclohepta[b]benzofurano. Por
ejemplo, se puede utilizar el sustrato sustituido con bromo para
proporcionar compuestos de la invención en los que X es -COOH como
se describe en el Esquema sintético VI. R^{1\text{**}} y
R^{2\text{**}} son alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo.
Esquema sintético
VI
Una solución del compuesto de bromo en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter, se
trata con un alquil-litio, tal como
n-butil- o
terc-butil-litio, a una temperatura
de aproximadamente -70ºC durante aproximadamente una hora para
efectuar un cambio halógeno-metal. La solución se
satura luego con dióxido de carbono para preparar el correspondiente
ácido carboxílico.
Los compuestos de la invención en los que R^{6}
es NHR^{8} se preparan haciendo reaccionar los correspondientes
ácidos carboxílicos con un compuesto de fórmula
R^{8}-NH_{2} bajo las condiciones de
acoplamiento de la amida previamente descritas. Los compuestos de
Fórmula I en los que X es -C(O)OH son nuevos y son
también realizaciones de la presente invención.
Los expertos apreciarán que los ácidos
carboxílicos y las carboxamidas se pueden preparar también a partir
de los correspondientes compuestos de Fórmula I en los que X es
ciano. Los ácidos carboxílicos se preparan calentando el compuesto
ciano en un ácido acuoso. Las carboxamidas se preparan calentando el
compuesto ciano en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo o
xileno, en presencia de poli(ácido fosfórico).
Los compuestos de la invención en los que X es
R^{6}C(O)- y R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno se pueden conseguir sometiendo los correspondientes
compuestos 2-dibecilamino a condiciones de
hidrogenación catalítica sobre un catalizador de metal precioso,
tal como paladio sobre carbono, o sobre níquel Raney. Estas
reacciones se llevan a cabo típicamente en un alcohol inferior o en
tetrahidrofurano a temperatura ambiente hasta aproximadamente 60ºC,
durante aproximadamente 1 hora a 24 horas, a una presión de
hidrógeno de aproximadamente 414 kPa.
Los compuestos en los que cada uno o ambos
R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se pueden funcionalizar además
para preparar otros compuestos de la invención mediante alquilación
reductora. Bajo estas condiciones, se hace reaccionar la amina
primaria o secundaria un aldehído o cetona apropiados para preparar
la correspondiente imina o enamina. La imina o la enamina se reduce
luego al compuesto deseado mediante hidrogenación catalítica o
mediante reducción con un agente reductor de hidruro apropiado en
presencia de un ácido.
Preferiblemente, la transformación se lleva acabo
por alquilación directa. La amina primaria o secundaria de partida
y una base se combinan en el disolvente de reacción seguido de la
adición del agente alquilante. El disolvente de reacción puede ser
cualquier disolvente no reactivo utilizado típicamente para
alquilaciones de este tipo tal como acetonitrilo, dimetilformamida,
o
N-metil-2-pirrolidona,
limitado por la solubilidad de los sustratos. La base debe ser lo
suficientemente básica para neutralizar el ácido generado durante
el progreso de la reacción, pero no tan básica como para
desprotonar otros sitios del sustrato dando lugar a otros productos.
Además, la base no debe competir en gran medida con el sustrato del
agente alquilante. Las bases típicamente utilizadas para estas
reacciones son carbonato de sodio o carbonato de potasio. La mezcla
de reacción se agita típicamente desde temperatura ambiente hasta
80ºC, durante aproximadamente 8 horas a 3 días. Los productos
alquilados se aíslan por concentración de la mezcla de reacción a
presión reducida seguido del reparto del residuo resultante entre
agua y un disolvente orgánico adecuado tal como acetato de etilo,
dietil-éter, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono. El producto aislado se puede purificar por
cromatografía, cristalización en un disolvente adecuado, formación
de sal o una combinación de estas técnicas.
El agente alquilante específico empleado se
determina por su disponibilidad comercial o una síntesis
conveniente a partir de productos de partida que se pueden
conseguir comercialmente. Los agente alquilantes preferidos para la
síntesis de compuestos de esta invención se seleccionan de cloruros,
bromuros, yoduros o metanosulfonatos apropiados. Los agentes
alquilantes en los que el grupo lábil es cloro se preparan a partir
del correspondiente alcohol mediante procedimientos estándar,
preferiblemente tratando el alcohol con cloruro de tionilo puro a
temperatura ambiente. Los agentes alquilantes en los que el grupo
lábil es metanosulfoniloxilo se preparan tratando una solución de
un alcohol apropiado en un disolvente anhidro adecuado tal como
tetrahidrofurano, dietil-éter, p-dioxano o
acetonitrilo, que contiene una base. La base debe ser lo
suficientemente básica para neutralizar el ácido generado durante
el progreso de la reacción, pero no tan básica como para desprotonar
otros sitios el sustrato dando lugar a otros productos. Además, la
base no debe competir en gran medida con el sustrato del reactivo
sulfonante y debe tener suficiente solubilidad en el disolvente de
la reacción. Las bases típicamente utilizadas en estas reacciones
son aminas terciarias tales como piridina, trietilamina, o
N-metilmorfolina. A la mezcla de reacción se le
añade luego el agente sulfonante con enfriamiento. El agente
sulfonante puede ser un haluro de metanosulfonilo, tal como cloruro
o el anhídrido metanosulfónico. Se deja que la mezcla de reacción
reaccione de 1 hora a 24 horas a temperatura ambiente. El producto
se aísla concentrando la mezcla de reacción a presión reducida
seguido del reparto del residuo entre agua y un disolvente orgánico
apropiado tal como diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo o
tetracloruro de carbono. El producto aislado se usa directamente en
la etapa de alquilación.
Los compuestos de la presente invención poseen un
centro quiral, y como tal existen mezclas racémicas o enantiómeros
individuales. Como se estableció anteriormente, los racematos y los
enantiómeros individuales son todos parte de la presente invención.
Los enantiómeros individuales se pueden volver a disolver mediante
cristalización fraccionada de las sales de las bases racémicas y los
ácido enantioméricamente puros, por ejemplo ácido
ditoluoiltartárico. Como alternativa, los enantiómeros individuales
se pueden preparar mediante el uso de un auxiliar quiral durante la
preparación del compuesto, como se describe en el siguiente esquema
sintético VII.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema sintético
VII
Se amina reductoramente el monoacetal del
2,2-dimetilpropano-1,3-diol
y la 1,4-ciclohexanodiona bajo condiciones estándar
con un enantiómero de la
\alpha-metil-(4-nitrofenil)-etilamina
(el Esquema sintético VII ilustra el uso del
R-(+)-enantiómero. El acetal se separa como se
describió previamente y la aminociclohexanona resultante se somete
a las condiciones de reacción descritas para el Esquema sintético
I, para dar una mezcla diastomérica. Los diastómeros se separan
luego por cromatografía o cristalización fraccionada. La amina se
puede tratar luego, si se desea, con una agente alquilante
apropiado, por ejemplo un haluro de alquilo apropiado, para
preparar la correspondiente sal cuaternaria antes de escindirse del
resto
\alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo.
El experto apreciará que mientras que el Esquema sintético IX
ilustra el uso de una ciclohexanona para preparar compuestos de
Fórmula I en los que m = 1, la metodología sintética es también
aplicable para la preparación de aquellos compuestos de Fórmula I en
los que m = 2.
La escisión del resto
\alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo
se consigue por reducción del grupo 4-nitro seguido
de una hidrólisis, en el disolvente, catalizada con ácido, del
resto
\alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo
resultante. La reducción del grupo nitro se puede llevar a cabo
mediante una amplia gama de agentes reductores que incluyen, por
ejemplo, tetracloruro de titanio, hidruro de aluminio y litio, o
cinc/ácido acético, o mediante hidrogenación catalítica. La
escisión por acción del disolvente tiene lugar cuando el
monohidrocloruro (u otra sal monobásica) del producto de reacción se
trata con un alcohol a temperatura ambiente o, en algunos casos, a
temperaturas elevadas. Una condición particularmente conveniente
para separar el resto
\alpha-metil-(4-nitrofenil)etilo
es la hidrogenación del monohidrocloruro de amina en metanol sobre
catalizador de platino.
El experto apreciará también que el orden en el
que se llevan a cabo las etapas para preparar los compuestos de la
presente invención en muchos casos no son importantes. Las
siguientes preparaciones y ejemplos servirán para ilustrar algunas
de las variaciones posibles dentro de los procedimientos sintéticos
descritos.
Preparación
1
A una solución de 25 g (0,55 moles) de
dimetilamina en 500 ml de metanol, se añadieron 50,0 g (0,25 moles)
de monoacetal del
2,2-dimetilpropano-1,3-diol
y la 4-dimetilaminociclohexanona y se dejó agitando
la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. A
esta solución se le añadió luego, gradualmente, 31,69 g (0,50
moles) de cianoborohidruro de sodio. Una vez que se hubo completado
esta adición, se añadió ácido acético para ajustar la mezcla a un
pH de aproximadamente 6. El pH se controló periódicamente y
continuaron las adiciones de ácido acético para mantener el pH a
aproximadamente 6. Cuando la adición de ácido acético no da ya como
resultado desprendimiento de gas, se deja agitando la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró luego a presión reducida hasta un volumen de
aproximadamente 100 ml, y luego se repartió entre hidróxido de sodio
1N y diclorometano. La fase acuosa restante se trató con cloruro de
sodio acuoso saturado y de nuevo se extrajo con diclorometano. Se
combinaron estas fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio
y se concentró a presión reducida para dar 40,15 g (70%) del
compuesto deseado como un aceite amarillo.
EM(m/e). 228(M+1).
Se calentó a reflujo durante 3 horas, una
solución de 18,4 g (81 milimoles) del acetal del
2,2-dimetilpropano-1,3-diol
y la 4-dimetilaminociclohexanona en 250 ml de ácido
fórmico al 90%. La mezcla de reacción se agitó luego durante 3 días
a temperatura ambiente. Se diluyó luego la mezcla de reacción con
250 ml de agua y se concentró hasta un volumen de aproximadamente
250 ml en un evaporador rotatorio. La secuencia
disolución/concentración se repitió luego dos veces más. El residuo
se concentró más hasta un volumen de aproximadamente 50 ml, se
basificó con hidruro de sodio 5N y se extrajo con diclorometano. Se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentró a presión reducida para dar 11,8 g (100%) del
compuesto deseado, como un aceite amarillo.
EM(m/e): 141(M^{+}).
RMN(CDCl_{3}): \delta 2,50(m,
2H), 2,28(m, 2H), 2,28(m, 6H), 2,01(m, 2H),
1,80(m, 2H).
Preparación
II
A una solución agitada de 5,00 g (20,6 milimoles)
de 4-(1-ftalimidil)ciclohexanona en 30 ml de
dietil-éter, se añadieron 3,79 ml (30,8 milimoles) de eterato de
trifluoruro de boro. Después de agitar durante 20 minutos a
temperatura ambiente, se añadieron, gota a gota, 3,24 ml (30,8
milimoles) de diazoacetato de etilo. La solución resultante se agitó
durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
diluyó con carbonato de sodio acuoso saturado y luego se extrajo
con dietil-éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El
residuo se disolvió en 15 ml de dimetilsulfóxido. A esta solución
se le añadió 1,3 ml de agua 1,5 g de cloruro de sodio. La mezcla
resultante se calentó a 170ºC durante 7 horas. Se enfrió luego la
mezcla de reacción, se vertió en 150 ml de agua y se extrajo con
dietil-éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
secuencialmente con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, se
secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, eluyendo con
hexano/acetato de etilo (6:4). Las fracciones que mostraron que
contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida paradar 4,17 f (79%) del compuesto del título.
EM(m/e): 257(M^{+})
\newpage
Preparación
III
Una mezcla de 1,78 g (10 milimoles) de
hidrocloruro de 4-dimetilaminociclohexanona y 0,70
g (10 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 25 ml de
etanol, se trató con 3 ml de piridina y luego se calentó a reflujo
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió luego a
temperatura ambiente y se almacenó a 4ºC durante 18 horas. El sólido
cristalino resultante se recogió y se lavó con etanol frío. El
sólido se disolvió luego en agua, y la solución acuosa se basificó
mediante la adición de carbonato de potasio. La fase acuosa se
extrajo luego con diclorometano que contenía una pequeña cantidad
de isopropanol. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida para
proporcionar un sólido cristalino. Este sólido se recristalizó en
etanol para proporcionar 1,05 g (67%) de la oxima deseada.
p.f. = 96-97ºC
EM(m/e): 156(M^{+})
Calculado para C_{8}H_{16}N_{2}O: Teoría:
C, 61,51; H, 10,32; N, 17,93. Hallado: C, 61,23; H, 10,44; N,
17,81.
A una suspensión de 1,5 g (13,1 milimoles) de
hidruro de potasio (al 35% en aceite mineral)en 80 ml de
tetrahidrofurano, se le añadieron 2,00 g (12,8 milimoles) de la
oxima de la 4-dimetilaminociclohexanona, en
porciones, con enfriamiento. Después de agitar la mezcla de
reacción durante aproximadamente 20 minutos, se añadió una solución
de 2,00 g (14,2 milimoles) de 4-fluoronitrobenceno
en tetrahidrofurano, seguido de 50 mg de éter
18-corona-6. Después de agitar
durante 2 horas, la mezcla de reacción se calmó vertiéndola en
agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido de sodio
acuoso frío (0,1 M) seguido de cloruro de sodio acuoso saturado. La
solución orgánica restantes se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida para proporcionar 4,52 mg de producto
crudo.
Una porción (3,52 g) de este material, se sometió
a cromatografía con gel de sílice eluyendo con 5% de metanol (que
contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo.
Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar 2,64 g del
compuesto deseado.
p.f. = 74-75ºC
EM(m/): 277(M^{+})
Calculado para C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}:
Teoría: C, 60,63; H, 6,91; N, 15,15. Hallado: C, 60,88; H, 6,99; N,
15,31.
Se calentó lentamente a reflujo, bajo atmósfera
de nitrógeno, una solución de 2,50 g (9,03 milimoles) de la oxima
de la
O-(4-fluoro-nitrofenil)-4-dimetilaminociclohexanona
en 25 ml de ácido fórmico al 96%. Después de 90 minutos, la mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mayoría del ácido
fórmico se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en
agua y se basificó la fase acuosa mediante la adición de hidróxido
de sodio 2N. La fase acuosa se extrajo luego con diclorometano que
contenía una pequeña cantidad de isopropanol. Los extractos
combinados se combinaron y se concentraron a presión reducida para
proporcionar 1,2 g de un sólido cristalino. Este sólido se sometió
a cromatografía con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
cloroformo que contenía de 2-5% de metanol (que
contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%). Las fracciones
que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida. El residuo sólido se recristalizó en hexano para
proporcionar 0,91 g (39%) del compuesto deseado.
p.f. = 88-89ºC
EM(m/e): 260(M^{+})
Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O_{3}:
Teoría: C, 64,60; H, 6,20; N, 10,76. Hallado: C, 64,41; H, 6,36; N,
10,47.
Se hidrogenó sobre 200 mg de 55 de paladio sobre
carbono, a 276 kPa, durante 2 horas a temperatura ambiente, una
solución de 0,38 g (1,46 milimoles) de
N,N-dimetil-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
en 150 ml de etanol. El catalizador se separó por filtración, y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm) eluyendo con metanol al
10% (que contenía aproximadamente hidróxido de amonio al 5%) en
cloroformo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron
y se concentró a presión reducida para proporcionar 265 mg de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuramina
como un aceite viscoso. El aceite se disolvió en dietil-éter y esta
solución se trató con cloruro de hidrógeno. La sal precipitada se
filtró y se secó para proporcionar 337 mg (74%) del compuesto del
título.
EM(m/e): 230(M^{+})
Calculado para
C_{14}H_{18}N_{2}O\cdot2HCl: Teoría: C, 55,45; H, 6,65; N,
9,24. Hallado: C, 55,12; H, 6,58; N, 9,00.
Se calentó a 60ºC durante 45 minutos, una mezcla
de 9,0 mg (0,029 milimoles) de dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-aminodibenzofuramina
semihidratado y 29,0 mg (0,115 milimoles) de polivinilpiperidina en
1,o ml de diclorometano. A esta mezcla homogénea se añadió 1 mg
(0,036 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. A esta
mezcla se le añadieron luego 58,0 mg (0,058 milimoles) de
poliestireno aminometilado, y la reacción se agitó durante 18 horas
adicionales. La mezcla de reacción se filtró luego y los volátiles
se evaporaron para proporcionar 5,7 mg (64%) del compuesto del
título.
EM(m/e): 309(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 7,0 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
4-fluoro-bencenosulfonilo, se
recuperaron 5,61 mg (50%) del compuesto del título mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 389(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 2,8 mg (0,036 milimoles) de cloruro de acetilo, se
recuperaron 6,05 mg (77%) del compuesto del título mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 273(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 4,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
ciclopropanocarbonilo, se recuperó el compuesto del título mediante
el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 299(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 4,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
ciclobutanocarbonilo, se recuperaron 5,7 mg (74%) del compuesto del
título mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 313(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 5,06 mg (0,036 milimoles) de cloruro de benzoilo,
se recuperaron 7,02 mg (52%) del compuesto del título mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 334(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 5,8 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
2-clorobenzoilo, se recuperaron 6,6 mg (64%) del
compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2.
EM(m/(e): 355(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 6,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
2,4-difluorobenzoilo, se recuperaron 6,91 mg (64%)
del compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2.
EM(m/e): 371(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 8,1 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
2-trifluorometil-4-fluorobenzoilo,
se recuperaron 10,5 mg (86%) del compuesto del título mediante el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
EM(m/e): 421(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 5,3 mg (0,036 milimoles) de cloruro de
2-tiofencarbonilo, se recuperaron 8,0 mg (81%) del
compuesto del título mediante el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2.
EM(m/e): 341(M+1)
Se calentó a 60ºC durante 45 minutos una
suspensión de 1 equivalente de dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 4-5 equivalentes de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
unido a un polímero (Desai y colaboradores, Tetrahedron
Letters, 34(48), 7685 (1993) y 2-3
equivalentes del ácido carboxílico. La reacción se agita a 70ºC
hasta que se completa la reacción. Se puede añadir una resina de
isocianato para separar, si se requiere, el material de partida sin
reaccionar. Las resinas se separan por filtración, y el producto de
aísla por evaporación del disolvente. Este procedimiento se ilustra
mediante los Ejemplos 12-16.
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 7,4 mg (0,058 milimoles) de ácido
3-tiofenocarboxílico, se recuperaron 1,3 mg (13%)
del compuesto del título.
EM(m/e): 341(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
semihidratado y 6,5 mg (0,036 milimoles) de ácido furoico, se
produjeron 0,8 mg (8,5%) del compuesto del título.
EM(m/e): 325(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 6,5 mg (0,058 milimoles) de ácido 3-furoico, se
produjeron 0,9 mg (9,6%) del compuesto del título.
EM(m/e): 325(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 8,5 mg (0,058 milimoles) de ácido
5-cloro-2-furoico,
se produjeron 0,8 mg (7,7%) del compuesto del título.
EM(m/e): 359(M+1)
Partiendo de 9,0 mg (0,029 milimoles) de
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 7,3 mg (0,058 milimoles) de ácido
2-metil-3-furoico,
se produjeron 1,5 mg (15%) del compuesto del título.
EM(m/e): 339(M+1)
A una solución de 0,132 g (0,57 milimoles) de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamida
en 5 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 1,5 ml de trietilamina
seguido de 0,10 ml (0,13 g, 0,85 milimoles) de cloruro de
4-fluorobenzoilo. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 90 minutos, al cabo de cuyo tiempo se
diluyó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio acuoso 0,1N.
Esta solución acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases
orgánicas se lavaron secuencialmente con agua y cloruro de sodio
acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato
de sodio y se concentró a presión reducida. Este residuo se
disolvió en ácido tartárico acuoso diluido y luego se lavó con
diclorometano. Estos extractos de diclorometano se combinaron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm), eluyendo con metanol al
5% (que contenía hidróxido de amonio) en cloroformo. Las fracciones
que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se cristalizó en tolueno/hexano para
proporcionar 0,130 g (64%) del compuesto del título en dos
cosechas.
p.f. = 167-168ºC
EM(m/e): 352(M^{+})
Calculado para C_{21}H_{21}N_{2}OF: Teoría:
C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95. Hallado: C, 71,84; H, 6,11; N,
7,95.
Partiendo de 0,132 mg (0,57 milimoles) de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 0,15 g (0,84 milimoles) de cloruro de isonicotinoilo, se
obtuvieron 0,081 g (42%) del compuesto del título por el
procedimiento descrito en el ejemplo 20.
p.f. = 146-147ºC
EM(m/e): 335(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{20}N_{3}O_{2}:
Teoría: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,57. Hallado: C, 71,77; H, 6,48; N,
12,36.
A una solución de 20,0 g (101 milimoles) del
monoacetal del
(2,2-dimetil)propano-1,3-diol
y la 1,4-ciclohexanodiona en 250 ml de metanol se
le añadieron 35,0 g (173 milimoles) de hidrocloruro de
R-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etilamina,
25,0 g (398 milimoles) de cianoborohidruro de sodio y 10 ml de
ácido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a
temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió luego
una carga adicional de 25,0 g (398 milimoles) de cianoborohidruro
de sodio, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas
adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató
luego con ácido tartárico acuoso diluido, y se extrajo
exhaustivamente la solución con diclorometano. La fase acuosa
restante se basificó con hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con
diclorometano. Se combinaron estos extractos de diclorometano, se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida
para dar 33,7 g (96%) del acetal del
2,2-dimetilpropano-1,2-diol
y la
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
como un aceite amarillo pardusco.
EM(m/e): 348(M^{+})
Se calentó a 40ºC durante 66 horas, una solución
de 33,42 g (95,9 milimoles) del acetal del
2,2-dimetilpropano-1,2-diol
y la
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
en 250 ml de ácido fórmico al 98%. Se concentró la mezcla de
reacción a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 50
ml y se basificó luego con carbonato de potasio acuoso. Esta mezcla
se extrajo con diclorometano y el extracto orgánico se secó luego
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar
22,36 g (89%) de
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
como un aceite marrón.
Se calentó a reflujo sobre un baño de vapor,
durante 30 minutos, una mezcla de 5,24 g (20 milimoles) de
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
y 1,40 g (20 milimoles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 40 ml
de etanol. Se enfrió la mezcla de reacción durante 18 horas a 4ºC,
después de lo cual el hidrocloruro de la oxima de la
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
se aisló por filtración. Cuando se secó a presión reducida, se
recuperaron 3,95 g (63%) del hidrocloruro de la oxima deseada.
p.f. = 238-239ºC (desc.)
EM(m/e): 277(M^{+})
Calculado para
C_{14}H_{19}N_{3}O_{3}\cdotHCl: Teoría: C, 53,59; H,
6,42; N, 13,39. Hallado: C, 53,63; H, 6,58; N, 13,07.
[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol):
+61º
Se preparó la oxima de la
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona
repartiendo 3,80 mg (12,1 milimoles) de la sal de hidrocloruro
correspondiente entre bicarbonato de sodio acuoso diluido y
diclorometano. Después de que se separaron las fases orgánicas se
secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentró a presión
reducida para proporcionar la base libre deseada como un aceite
viscoso.
Se disolvió la fase libre en 100 ml de
tetrahidrofurano y a esta solución se añadieron 3,00 g (21,3
milimoles) de 4-fluoronitrobenceno y 0,30 g éter
18-corona-6. La solución resultante
se mantuvo a aproximadamente 0ºC a medida que se añadían gota a
gota, durante 20 minutos, 1,0 g (11,4 milimoles) de hidruro de
potasio (35% en aceite mineral). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas y luego se calmó mediante la adición de agua fría
seguido de extracción con diclorometano. Se combinaron las fases
orgánicas, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para
proporcionar un residuo cristalino. El residuo se sometió a
cromatografía con gel de sílice, eluyendo con un sistema gradiente
de cloroformo y 0-2% de metanol (que contenía
hidróxido de amonio al 5%). Se combinaron las fracciones que
contenían el producto y se concentró a presión reducida para
proporcionar 4,30 g (95%) del compuesto deseado como cristales
amarillos. Este material se recristalizó en tolueno/hexano para
proporcionar 3,88 g (85%) de la
4-nitrofenil-oxima de la
N-{(R)-(+)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona.
p.f. = 238-239ºC (desc.)
EM(m/e): 277(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{22}N_{4}O_{5}:
Teoría: C, 60,29; H, 5,57; N, 14,06. Hallado: C, 60,33; H, 5,68; N,
13,95.
[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol):
+64º
Se agitó a reflujo durante 2 horas, una solución
de 3,75 g (9,41 milimoles) de la
4-nitrofenil-oxima de
N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-4-aminociclohexanona.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se
vertió en agua fría. La solución se basificó con cuidado hasta pH 10
mediante la adición gradual de aproximadamente 400 ml de hidróxido
de sodio 2N frío, seguido de carbonato de sodio acuoso. Luego, la
mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con
carbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo.
El diastómero que eluye más rápidamente se
recuperó como 0,82 g (23%) de un sólido cristalino después de la
recristalización en tolueno/hexano.
p.f. = 170-171ºC
EM(m/e): 381(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}:
Teoría: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02. Hallado: C, 62,99; H, 5,03; N,
10,78.
El diastómero que eluye más lentamente se
recuperó como 0,88 g (25%) de un sólido cristalino después de la
recristalización en tolueno/hexano.
p.f. = 164,5-166ºC
EM(m/e): 381(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{19}N_{3}O_{5}:
Teoría: C, 62,99; H, 5,02; N, 11,02. Hallado: C, 63,27; H, 5,22; N,
11,21.
A una solución de 0,85 g (2,13 milimoles) de
diastómero de
N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
que eluye más lentamente en 10 ml de acetonitrilo, se le añadieron
2,0 ml de yodometano seguido de 1,0 g de carbonato de potasio. La
mezcla se agitó durante 18 horas a 60ºC y luego se añadió 1,0 ml
más de yodometano y se continuó calentando durante otras 18 horas.
Se enfrió luego la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
concentró a presión reducida. El residuo se calentó brevemente en
30 ml de metanol y, después de enfriar, se recogió sobre un filtro.
Los lavados con metanol se combinaron y se concentró a presión
reducida. El lavado del residuo con agua dio una pequeña cantidad
de producto adicional. Los sólidos se combinaron, se lavaron con
agua fría y se secó para proporcionar 1,00 g (88%) de yoduro de
(+)-N,N-dimetil-N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamonio.
Calculado para C_{22}H_{24}N_{3}O_{5}I:
Teoría: C, 49,17; H, 4,50; N, 7,82; I, 23,62. Hallado: C, 48,89; H,
4,44; N, 7,65; I, 23,38.
Una mezcla de 0,95 g (1,71 milimoles) de yoduro
de
(+)-N,N-dimetil-N-{(R)-\alpha-(4-nitrofenil)etil}-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamonio
y 0,25 g de 5% de platino sobre carbono, en 250 ml de metanol, se
hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas a una presión
inicial de hidrógeno de 276 kPa. La mezcla de reacción se filtró
luego y se calentó ligeramente para efectuar la metanolisis. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida sin calor y el
residuo se trituró con dietil-éter para dar aproximadamente 0,800 g
de hidroyoduro de
(+)-N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
como un sólido granular, finamente dividido.
Se repartió el hidroyoduro de amina entre
diclorometano e hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se lavó con
cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, y
luego se concentró a presión reducida hasta un volumen de
aproximadamente 50 ml. A esta solución se le añadió luego 0,5 gramos
de dicarbonato de di-terc-butilo, y
la mezcla resultante se dejó reposar durante 18 horas a temperatura
ambiente. En este momento, se añadieron 0,2 g adicionales de
dicarbonato de di-terc-butilo, y la
mezcla de reacción continuó durante otras 18 horas. Se agitó luego
la mezcla de reacción con carbonato de sodio acuoso durante 2 días.
Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
con gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% (que contenía
hidróxido de amonio al 5%) en cloroformo. Se combinaron las
fracciones que contenía el producto y se concentró a presión
reducida para proporcionar 0,224 g (40%) del compuesto del
título.
EM(m/e): 330(M^{+})
Calculado para C_{19}H_{26}N_{2}O_{3}:
Teoría: C, 69,07; H, 7,93; N, 8,48. Hallado: C, 69,34; H, 7,86; N,
8,29.
[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol):
+62º
Una mezcla de 0,090 g (0,273 milimoles) de
(+)-N,N-dimetil-8-(terc-butoxicarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 1 ml de ácido trifluoroacético, se agitó temperatura ambiente
durante 20 minutos. El ácido trifluoroacético en exceso se separó
luego a presión reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de
tetrahidrofurano y a esta solución se le añadió 1,5 ml de
trietilamina seguido de 0,05 ml (0,42 milimoles) de cloruro de
4-fluorobenzoilo. Después de agitar durante 1 hora,
se separaron los volátiles a presión reducida. El residuo se
recogió en 5 ml de diclorometano y se agitó con carbonato de sodio
acuoso diluido. Después de agitar durante 16 horas, la capa de
diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo con
diclorometano nuevo. Se combinaron los extractos de diclorometano,
se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice, eluyendo
con metanol al 5% (que contenía hidróxido de amonio al 5%) en
cloroformo. Se combinaron las fracciones que contenía el producto y
se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
cristalizó en tolueno/hexano para proporcionar 0,058 g (60%) del
compuesto del título como un sólido cristalino en dos cosechas.
p.f. = 137-138ºC
Calculado para C_{21}H_{21}N_{2}O_{2}F:
Teoría: C, 71,57; H, 6,01; N, 7,95; F, 5,39. Hallado: C, 71,36; H,
6,28; N, 12,51; F, 5,25.
[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol):
+66º
Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de
(+)-N,N-dimetil-8-(terc-butoxicarbonil)amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 0,100 g (0,56 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de
isonicotinoilo, se recuperaron 0,036 g (36%) del compuesto del
título en dos cosechas a partir de tolueno/hexano por el
procedimiento descrito en el ejemplo 24.
p.f. = 146-147ºC
Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}:
Teoría: C, 71,62; H, 6,31; N, 12,53. Hallado: C, 71,37; H, 6,28; N,
12,51.
[\alpha]_{D}(c = 1,0, metanol):
+70,7º
Partiendo de 3,0 mg (19,2 milimoles) de la oxima
de la 4-dimetilaminociclohexanona y 2,77 g (22,9
milimoles) de 4-fluorobenzonitrilo, se recuperaron
3,51 g (71%) de la éter-oxima deseada como un sólido
marrón oscuro, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Partiendo de 11,69 milimoles de la
éter-oxima y 100 ml de ácido fórmico, se
recuperaron 1,03 g (37%) del compuesto del título como un sólido de
color tostado, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
EM(m/e): 240(M^{+})
Una mezcla de 0,20 g (0,83 milimoles) de
N,N-dimetil-8-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina,
15 g de poli(ácido fosfórico) y suficiente cloroformo para
facilitar la mezcla se agitaron vigorosamente conjuntamente a
medida que la reacción aumentaba directamente hasta 90ºC. La
reacción se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 4
horas y luego se trató dos veces con hielo picado. Una vez fluida,
la mezcla de reacción se vertió en una solución fría de hidróxido de
sodio acuoso 5N. La mezcla resultante se extrajo con 3 \times 350
ml de cloroformo. Los extractos en cloroformo se combinaron, se
secaron sobre carbonato de potasio y se concentró a presión reducida
para proporcionar 0,144 g (67%) del compuesto del título.
Se añadió una solución de 0,117 g (0,51
milimoles) de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
en 5 ml a una mezcla de 0,117 g (0,61 milimoles) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
0,082 g (0,61 milimoles) de 1-hidroxibenzotriazol
hidratado, y 0,085 g (0,61 milimoles) del
ácido4-carboxílico de la
piridina-N-óxido en 20 ml de dimetilformamida.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se
diluyó la mezcla de reacción con carbonato de potasio acuoso y se
agitó durante una hora más a temperatura ambiente.. Esta mezcla se
extrajo bien con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron y
se concentró a presión reducida. El residuo se sometió dos veces a
cromatografía radial (2 mm, gel de sílice), eluyendo con 5% de
metanol en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 5%. Las
fracciones que contenían el producto se combinaron y se
concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en
cloroformo y a esta solución se le añadió
hidrógeno-cloruro etanólico para proporcionar 0,107
g (50%) del compuesto del título.
EM(m/e): 351(M^{+})
Calculado para
C_{20}H_{21}N_{3}O_{3}-HCl: Teoría: C,
61,93; H, 5,72; N, 10,83. Hallado: C, 61,80; H, 5,75; N, 10,57.
Partiendo de 0,105 g (0,35 milimoles) del
dihidrocloruro de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-diaminobenzofuramina
semihidratada y 0,069 g (0,53 milimoles) de cloruro de
furo-3-ilo, se recuperaron 0,088 g
(70%) del compuesto del título como un sólido blancuzco, por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 17.
EM(m/e): 324(M^{+})
Calculado para
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3}-HCl-0,67
H_{2}O: Teoría: C, 61,21; H, 5,99; N, 7,51. Hallado: C, 60,77; H,
5,61; N, 7,31.
Una solución de 0,332 g (1,44 milimoles) de
N,N-dimetil-8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de agua, se enfrió
a -10ºC. A esta solución se le añadió, gota a gota, una solución de
0,109 g (1,58 milimoles) de nitrito de sodio en 10 ml de agua. La
solución resultante se agitó durante 1 hora y luego se añadió a 10
ml de ácido sulfúrico concentrado. Esta mezcla se agitó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la
solución se basificó mediante la adición de carbonato de potasio
acuoso. La solución se extrajo luego con cloroformo que contenía 10%
de isopropanol. Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre
carbonato de potasio y se concentró a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm). Se
combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró a
presión reducida para proporcionar 0,121 g (36%) del compuesto del
título como una espuma blancuzca.
EM(m/e): 231(M^{+})
Calculado para C_{14}H_{17}NO_{2}: Teoría:
C, 72,70; H, 7,41; N, 6,06. Hallado: C, 72,85; H, 7,27; N,
5,98.
Partiendo de
4-(ftalimid-1-il)ciclohexanona,
se preparó la
8-nitro-2-(ftalimid-1-il)dibenzofuranamina
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Una mezcla de 5,50 g
(15,2 milimoles) de
8-nitro-2-(ftalimid-1-il)dibenzofuranamina,
100 ml de hidrato de hidracina, 150 ml de etanol y 50 ml de agua,
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trató con
carbonato de potasio y luego se extrajo con cloroformo. Se
combinaron las fases orgánicas y se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía con gel de sílice. Se
combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró
a presión reducida para proporcionar 0,59 g (92%) del compuesto del
título como un aceite amarillo.
Una mezcla de 0,88 g (3,79 milimoles) de
8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina,
0,89 g (5,68 milimoles) de yodoetano 1,58 g (11,4 milimoles) de
carbonato de potasio en 50 ml de acetona, se calentó a reflujo
durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión
reducida y se disolvió el residuo en agua. Esta mezcla se extrajo
bien con cloroformo. Se combinaron las fases orgánicas, se secó
sobre carbonato de potasio y se concentró presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía radial (gel de sílice, 2 mm). Se
combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentró
a presión reducida para proporcionar 0,49 g (45%) de
8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminodibenzofurano
como un aceite amarillo.
Una mezcla de 0,48 g (1,66 milimoles) de
8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminodibenzofurano
y 0,20 g de 5% de platino sobre carbono en 250 ml de etanol, se
hidrogenó a 776 kPa, a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se secó sobre
carbonato de potasio y se concentró a presión reducida. Este
residuo se disolvió en diclorometano y la solución se trató con
cloruro de hidrógeno. El precipitado que se formó se aisló y se secó
para proporcionar 0,49 g (89%) del compuesto del título como un
sólido incoloro.
Partiendo de 0,88 g (3,79 milimoles) de
8-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-2-diaminobenzofuramina
y 1-yodopropano, se recuperaron 0,49 g (42%) del
compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 29.
Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano
y 0,052 g (0,33 milimoles) de cloruro de
4-fluorobanzoilo, se recuperaron 0,088 g (70%) del
compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 17.
EM(m/e): 380(M^{+})
Calculado para
C_{23}H_{25}N_{2}O_{2}F-HCl: Teoría: C,
66,26; H, 6,29; N, 6,72. Hallado: C, 66,14; H, 6,40; N, 6,79.
Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano
y 0,059 g (0,33 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de
isonicotinoilo, se recuperaron 0,068 g (52%) del compuesto del
título como un sólido amarillo, por el procedimiento descrito en el
Ejemplo 17.
EM(m/e): 363(M^{+})
Calculado para
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}-HCl: Teoría: C,
60,25; H, 6,24; N, 9,63. Hallado: C, 60,69; H, 6,06; N, 6,59.
Partiendo de 0,100 g (0,30 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dietilaminobenzofurano
y 0,052 g (0,40 milimoles) de cloruro de
furan-3-carbonilo, se recuperaron
0,081 g (69%) del compuesto del título como un sólido blancuzco,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.
EM(m/e): 352(M^{+})
Calculado para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{3}-HCl: Teoría: C,
64,86; H, 6,48; N, 7,20. Hallado: C, 64,73; H, 6,22; N, 7,29.
Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano
y 0,032 g (0,20 milimoles) de cloruro de
4-fluorobenzoilo, se recuperaron 0,078 g (87%) del
compuesto del título como un sólido blancuzco, por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 17.
EM(m/e): 408(M^{+})
Calculado para
C_{25}H_{29}N_{2}O_{2}F-HCl: Teoría: C,
67,48; H, 6,80;
N, 6,30. Hallado: C, 67,26; H, 6,68; N, 6,05.
Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano
y 0,054 g (0,30 milimoles) de hidrocloruro del cloruro de
isonicotinoilo, se recuperaron 0,075 g (81%) del compuesto del
título como un sólido amarillo, por el procedimiento descrito en el
Ejemplo 17.
EM(m/e): 391(M^{+})
Partiendo de 0,072 g (0,20 milimoles) de
8-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-dipropilaminobenzofurano
y 0,026 g (0,20 milimoles) de cloruro de
furan-3-carbonilo, se recuperaron
0,064 g (84%) del compuesto del título como una espuma blanca, por
el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.
EM(m/e): 380(M^{+})
Calculado para
C_{23}H_{28}N_{2}O_{3}-HCl: Teoría: C,
66,26; H, 7,01;
N, 6,72. Hallado: C, 66,08; H, 6,97; N, 6,76.
Partiendo de 0,45 g (2,88 milimoles) de la oxima
de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,53 g (3,17
milimoles) de 4-fluorobenzoato de etilo, se
recuperaron 0,72 g (82%) de la éter-oxima deseada
como un sólido de color tostado por el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1.
EM(m/e): 304(M^{+})
Partiendo de 0,70 g (2,30 milimoles) de la
éter-oxima y 50 ml de ácido fórmico, se recuperaron
0,48 g (73%) del compuesto del título, por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
Se agitó a 35ºC durante 18 horas, una mezcla de
0,21 g (0,73 milimoles) de
N-(N,N-dimetil)-8-etoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 25 ml de hidróxido de sodio 2N en 25 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con
diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 7, se saturó con
cloruro de sodio, y luego se extrajo bien con cloroformo que
contenía 10% de isopropanol. Los extractos orgánicos se combinaron
y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido blanco
que se extrajo en ácido clorhídrico. El precipitado cristalino
incoloro que se formó, se filtró y se secó para proporcionar 0,098
g (55%) del compuesto del título.
EM(m/e): 259(M^{+})
Partiendo de 0,17 g (0,57 milimoles) de
N,N-dimetil-8-carboxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamina
y 0,06 g (0,63 milimoles) de 3-aminopiridina, se
recuperaron 0,083 g (44%) del compuesto del título como una espuma
blancuzca, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 25.
EM(m/e): 336(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}:
Teoría: C, 71,62; H, 6,31;
N, 12,53. Hallado: C, 71,88; H, 6,41; N,
12,79.
Una mezcla de
8-carboxi-2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrobenzofurano
y cloruro de tionilo, se mezcla a temperatura ambiente hasta que es
homogénea. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida
para proporcionar el correspondiente cloruro de ácido. Se agitan a
temperatura ambiente, durante 18 horas, un equivalente de cloruro
de ácido, 2 equivalentes de la amina apropiada, y 3 equivalentes de
piperidinometilpoliestireno en cloroformo. Se añade resina como
isocianato para separar la amina sin reaccionar y la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante 4 horas. La resina se separa por
filtración y el producto se aísla mediante evaporación del
disolvente. Este procedimiento se ilustra mediante los Ejemplos
40-44.
Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro
de
2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo
y 0,08 milimoles de metilamina, se recuperaron 0,0023 g (20%) del
compuesto del título.
EM(m/e): 273(M+1)
Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro
de
2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo
y 0,08 milimoles de etilamina, se recuperaron 0,0037 g (33%) del
compuesto del título.
EM(m/e): 287(M+1)
Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro
de
2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo
y 0,08 milimoles de ciclopropilamina, se recuperaron 0,004 g (32%)
del compuesto del título.
EM(m/e): 299(M+1)
Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro
de
2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo
y 0,08 milimoles de fluoroanilina, se recuperaron 0,001 g (7%) del
compuesto del título.
EM(m/e): 353(M+1)
Partiendo de 0,011 g (0,04 milimoles) de cloruro
de
2-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidrodibenzofuran-8-carbonilo
y 0,08 milimoles de 4-aminopiridina, se recuperaron
0,0052 g (37%) del compuesto del título.
EM(m/e): 236(M+1)
Partiendo de 0,104 g (0,67 milimoles) de la oxima
de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,124 g (0,61
milimoles) de
N,N-dimetil-4-fluorofenilsulfonamida,
se recuperaron 0,135 g (65%) de la éter-oxima
deseada como un sólido cristalino por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1.
Partiendo de 0,135 g (0,40 milimoles) de la
éter-oxima y 10 ml de ácido fórmico, se recuperaron
0,088 g (61%) del compuesto del título, por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
EM(m/e): 322(M^{+})
Calculado para C_{16}H_{22}N_{2}O_{3}:
Teoría: C, 53,55; H, 6,46;
N, 7,81. Hallado: C, 53,48; H, 6,54; N, 7,61.
Partiendo de 0,313 g (2,0 milimoles) de la oxima
de la 4-dimetilaminociclohexanona y 0,681 g (2,2
milimoles) de
N-metil-N-(4-metoxi)bencil-4-fluorofenilsulfonamida,
se recuperaron 0,781 g (90%) de la éter-oxima
deseada como un sólido cristalino amarillo pálido por el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Partiendo de 0,750 g (1,74 milimoles) de la
éter-oxima y 120 ml de ácido fórmico, se
recuperaron 0,135 g (25%) del compuesto del título como un sólido
blancuzco, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
EM(m/e): 308(M^{+})
Calculado para
C_{15}H_{20}N_{2}O_{3}S-HCl: Teoría: C,
58,42; H, 6,54;
N, 9,08. Hallado: C, 58,57; H, 6,64; N, 8,93.
Partiendo de 0,78 g (5,0 milimoles) de la oxima
de la 4-dimetilaminociclohexanona y 2,14 g (5,5
milimoles) de
N-(4-fluoro)-fenil-N-(metoxi)bencil-4-fluorofenilsulfonamida,
se recuperaron 1,13 g (43%) de la éter-oxima
deseada como un sólido blancuzco por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 1.
EM(m/e): 525(M^{+})
Partiendo de 1,13 g (2,15 milimoles) de la
éter-oxima y 20 ml de ácido fórmico, se recuperaron
0,610 g (73%) del compuesto del título como un sólido blancuzco,
por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
EM(m/e): 388(M^{+})
Calculado para C_{20}H_{21}NO_{3}S: Teoría:
C, 61,84; H, 5,45;
N, 7,21. Hallado: C, 62,01; H, 5,50; N, 7,09.
Para demostrar el uso de los compuestos de esta
invención en el tratamiento de las migrañas, se determinó su
capacidad para unirse al subtipo de receptores
5-HT_{1F}. La capacidad de los compuestos de esta
invención para unirse al subtipo de receptores
5-HT_{1F}, se medió esencialmente como se
describe en N. Adham y colaboradores, Proceedings of the National
Academy of Sciences (USA). 90, 408-412
(1993).
Las membranas se prepararon a partir de células
Ltk transfectadas que se hicieron crecer a un 100% de confluencia.
Las células se lavaron dos veces con solución salina tamponada con
fosfato, recogidas de las placas de cultivo en 50 ml de solución
salina tamponada con fosfato helada, y se centrífugo a 200 \times
g, durante 5 minutos, a 4ºC. Los glóbulos se volvieron a poner en
suspensión en 2,5 ml de solución tampón Tris helada (Tris HCl 20 mM,
pH = 7,4 a 23ºC, AEDT 5 mM) y se homogeneizó con una trituradora de
tejidos Wheaton. El lisado se centrífugo a continuación a 200
\times g, durante 5 minutos a 4ºC hasta que los fragmentos más
grandes de los glóbulos se descartaron. El sobrenadante se recogió
y se centrifugó a 40.000 \times g, durante 20 minutos a 4ºC. El
glóbulo resultante de esta centrifugación se lavó una vez en
solución tampón Tris de lavado helada y se volvió a poner en
suspensión en una solución tampón final que contenía Tris HCl 50 mM
y AEDT 0,5 mM, pH = 7,4, a 23ºC. Las preparaciones de la membranas
se mantuvieron sobre hielo y se utilizaron en las dos horas
siguientes para los ensayos de unión con los radioligandos. Las
concentraciones de proteína se determinaron por el procedimiento de
Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254
(1976)).
La unión
(^{3}H-5-HT) se realizó utilizando
ligeras modificaciones de las condiciones de ensayo de
5-HT_{1D}, publicado por
Herrick-Davis y Titeler (J. Neurochem.,
50, 1624-1631 (1988)) con la omisión de los
ligandos enmascarantes. Los estudios de unión del radioligando se
consiguieron a 37ºC en un volumen total de 250 \mul de solución
tampón (Tris 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, AEDT 0,2 mM, pargilina 10
\muM, ascorbato al 0,1%, pH = 7,4 a 37ºC) en placas
microvaloradoras de 96 pocillos. Los estudios de saturación se
realizaron utilizando [^{3}H]5-HT a 12
concentraciones diferentes que oscilan de 0,5 nM a 100 nM. Los
estudios de desplazamiento se realizaron utilizando
[^{3}H]5-HT 4,5-5,5 nM. El
perfil de unión de los fármacos en experimentos de competición se
llevó a cabo utilizando 10-12 concentraciones del
compuesto. Los tiempos de incubación fueron de 30 minutos tanto
para los estudios de saturación como los de desplazamiento basados
en investigaciones iniciales que determinaron las condiciones de
unión en equilibrio. La unión no específica se definió en presencia
de 5-HT 10 \muM. La unión se inició mediante la
adición de 50 \mul de homogeneizados de membranas
(10-20 \mug). La reacción se terminó mediante la
filtración rápida a través de filtros pre-remojados
(polietilenimina al 0,5%) utilizando un 48R Cell Brandel Harvester
(Gaithersburg, MD). A continuación se lavaron los filtros durante 5
segundos con solución tampón (Tris HCL 50 mM, pH = 7,4, a 4ºC)
helada, se secó y se puso en varios viales que contenían 2,5 ml de
Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) y se midió la
radioactividad utilizando un contador de centelleo de líquidos
Beckman LS 5000TA. La eficacia del conteo de
[^{3}H]5-HT promediado entre
45-50%. Los datos de unión se analizaron mediante
análisis de regresión no lineal ayudado mediante ordenador (Accufit
and Acucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH). Los valores de
CI_{50} se convirtieron en valores K_{i} utilizando la ecuación
de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol.,
22, 3099-3108 (1973). Todos los experimentos
se realizaron por triplicado. Todos los compuestos de la invención
puestos como ejemplo exhibieron un IC_{50} en el receptor
5-HT_{1F} de al menos 5 \mumoles.
Como informó R.L. Weinshank y colaboradores,
WO93/14201, el receptor 5-HT_{1F} se acopló
funcionalmente a una proteína G como se medió por la capacidad de
la serotonina y de los fármacos serotonérgicos para inhibir la
producción de cAMP estimulada por la forskolina en células NIH3T3
transfectadas con el receptor 5-HT_{1F}. La
actividad de la adenilato ciclasa se determinó utilizando técnicas
estándar. Se consigue un efecto máximo mediante la serotonina. Se
determina una E_{máx} dividiendo la inhibición de un compuesto de
prueba por el efecto máximo y determinando un tanto por ciento de
inhibición. (N. Adham y colaboradores, supra; R.L: Weinshank
y colaboradores, Proceedings of the National Academy of Sciences
(USA), 89, 3630-3634 (1992)), y las referencias
aquí citadas.
Se incubaron células NIH3T3 transfectadas
(E_{máx}, estimada a partir de estudios de competición puntual =
488 moles/mg de proteína) en DMEM, teofilina 5 mM, HEPES 10 mM
(ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanosulfónico)
t pargilina 10 \muM durante 20 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. Se
realizaron luego las curvas dosis de
fármaco-efecto, añadiendo 6 concentraciones finales
de fármaco diferentes, seguido inmediatamente de la adición de
forskolina (10 \muM). A continuación, se incubaron las células
durante un periodo adicional de 10 minutos a 37ºC, 5% CO_{2}. El
medio se aspiró y se paró la reacción mediante la adición de HCl
100 mM. Para demostrar el antagonismo competitivo, se midió en
paralelo una curva dosis-respuesta para
5-HT, utilizando una dosis fija de metiotepina
(0,32 \muM). Se almacenaron las placas a 4ºC durante 15 minutos y
luego se centrifugó durante 5 minutos a 500 \times g para
globulizar los estos celulares, y el sobrenadante se repartió en
partes alícuotas y se almacenaron a -20ºC antes de valorar la
formación de cAMP mediante radioinmunoensayo (equipo de
radioinmunoensayo cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Se
cuantificó la radioactividad utilizando un contador Packard COBRA
Auto Gamma, equipado software de reducción de datos.
El descubrimiento de que el dolor asociado con
las migrañas y trastornos asociados se inhibe por los agonistas del
receptor 5-HT_{1F} requirió el análisis de los
datos procedentes de diversos ensayos de actividad farmacológica.
Para establecer que el subtipo de receptor
5-HT_{1}F es responsable en la mediación de la
extravasación neurogénica de las meninges que conduce a al dolor de
las migrañas, se midió primero la afinidad de unión de un panel de
compuestos a los receptores de la serotonina, utilizando
procedimientos estándar. Por ejemplo, la capacidad de un compuesto
para unirse al subtipo de receptores 5-HT_{1F} se
realizó como se describió anteriormente. Con fines comparativos,
las afinidades de unión de los compuestos a los subtipos de
receptores 5-HT_{1D\alpha},
5-HT_{1D\beta}, y 5-HT_{1E} y
5-HT_{1F} se determinó también como se describió
anteriormente, excepto que se emplearon diferentes receptores
clonados en lugar del clon del receptor 5-HT_{1F}
allí empleado. Se sometió a ensayo luego el mismo panel en el
ensayo de cAMP para determinar su carácter agonista o antagonista.
Finalmente, la capacidad de estos compuestos para inhibir la
extravasación de las proteínas neuronales, se midió un ensayo
funcional para el dolor de las migrañas.
El panel de compuestos utilizado en este estudio
representa distintas clases estructurales de compuestos que se
mostraron para exhibir un amplio campo de afinidades para los
receptores de serotonina sometidos a ensayo. Además, se demostró que
los compuestos del panel tenían un amplio margen de eficacia
también en el ensayo de extravasación de proteínas neuronales. El
panel de compuestos seleccionado para este estudio se describe a
continuación.
Compuesto
I
El succinato de sumatriptan se puede conseguir
comercialmente como Imitrex™, o se puede preparar como se describe
en la Patente de Estados Unidos 5.037.845, expedida el 6 de agosto
de 1991, que se incorpora aquí como referencia.
Compuesto
II
\newpage
Compuesto
III
Compuesto
IV
Compuesto
V
Los compuestos II-V se describen
en la Patente de Estados Unidos 5.521.196, expedida el 28 de mayo
de 1996, que se incorpora aquí, en su totalidad, como
referencia.
Las afinidades de unión de los compuestos para
diversos receptores de la serotonina se determinaron esencialmente
como se describió anteriormente excepto en que se emplearon
diferentes receptores clonados en lugar del clon del receptor
5-HT_{1F} allí empleado. Los resultados de estos
experimentos de unión se resumen en la Tabla II.
Compuesto | 5-HT_{1D\alpha} | 5-HT_{1D\beta} | 5-HT_{1E} | 5-HT_{1F} |
I | 4,8 | 9,6 | 2520,0 | 25,7 |
II | 21,7 | 53,6 | 50,3 | 2,5 |
III | 163,2 | 196,5 | 3,9 | 22,0 |
IV | 13,5 | 145,3 | 813,0 | 129,2 |
V | 791,0 | 1683,0 | 73,6 | 10,3 |
Todos los compuestos del panel se sometieron a
prueba en el ensayo de formación de cAMP anteriormente descrito y se
descubrió que todos serán agonistas del receptor
5-HT_{1F}
Se anestesiaron ratas Harlan
Sprague-Dawley (225-325 g) o cobayas
procedentes de los Laboratorios Charles River
(225-325 g) con pentobarbital sódico
intraperitonealmente (65 mg/kg o 45 mg/kg, respectivamente) y se
pusieron en un marco estereotáxico (David Kopf Instruments) con la
barra de incisión colocada a -3,5 mm para las ratas o -4,0 mm para
las cobayas. A continuación de una incisión sagital en la línea
media del cuero cabelludo, se taladraron dos pares de agujeros
bilaterales a través del cráneo (6 mm posteriormente, 2,0 y 4,0 mm
lateralmente en ratas; 4 mm posteriormente y 3,2 y 5,2 m
lateralmente en cobayas, todos coordinados referidos al bregma). Se
bajaron pares de electrodos estimulantes de acero inoxidable
(Rodees Medical Systems, Inc.) a través de los agujeros en ambos
hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm
(cobayas) desde la dura.
Se expuso la vena femoral y se inyectó
intravenosamente una dosis del compuesto del ensayo (1 ml/kg).
Aproximadamente 7 minutos después, se inyectó también
intravenosamente una dosis Evans Blue, un tinte fluorescente. El
Evans Blue formó complejos con las proteínas de la sangre y
funcionó como un marcador para la extravasación de las proteínas.
Exactamente 10 minutos después de la inyección del compuesto de
prueba, se estimuló el ganglio trigémino izquierdo durante 3
minutos con una intensidad de corriente de 1,0 mA (5 Hz, duración de
4 ms) con un potenciostato/galvanostato Modelo 273 (EG&G
Princenton Applied Research).
Quince minutos después de la estimulación, se
sacrificaron los animales y desangraron con 20 ml de solución
salina. Se separó la parte superior del cráneo para facilitar la
recogida de las membranas durales. Las muestras de membranas se
separaron de ambos hemisferios, se enjuagaron con agua, y se
extendieron aplanándolas sobre los portas del microscopio. Una vez
secos, los tejidos se cubrieron con una solución de 70%
glicerol/agua.
Se utilizó un microscopio de fluorescencia
(Zeiss) equipado con un retículo monocromador y un
espectrofotómetro para cuantificar la cantidad de tinte Evans Blue
en cada muestra. Se utilizó una longitud de onda de excitación de
aproximadamente 535 nm y se determinó la intensidad de emisión a 600
nm. El microscopio estaba equipado con una plataforma motorizada y
también estaba conectada con un ordenador personal. Esto facilitaba
el movimiento de la plataforma controlado por ordenador con medidas
de fluorescencia en 25 puntos (pasos de 500 \mum) sobre cada
muestra dural. Mediante el ordenador se determinó la media y la
desviación estándar de las medidas.
La extravasación inducida por la estimulación
eléctrica del ganglio trigémino era un efecto ipsilateral (es
decir, tenía lugar únicamente sobre el lado de la dura en el que el
ganglio trigémino era estimulado). Esto permite que la otra mitad
(sin estimular) de la dura que se va a utilizar como control. Se
calculó la relación de la cantidad de extravasación en la dura
desde el lado estimulado comparado con la dura del lado no
estimulado. Los controles salinos produjeron una relación de
aproximadamente 2,0 en las ratas y 1,8 en las cobayas. Como
contraste, un compuesto que previniera eficazmente la extravasación
en la dura desde el lado estimulado tendría una relación de
aproximadamente 1,0. Se generó una curva
dosis-respuesta y se aproximó la dosis que inhibía
la extravasación al 50% (ID_{50}). Este dato se presenta en la
Tabla III.
Compuesto | i.v. ID_{50} milimoles/kg |
I | 2,6 \times 10^{-8} |
II | 8,6 \times 10^{-10} |
III | 8,9 \times 10^{-9} |
IV | 1,2 \times 10^{-7} |
V | 8,7 \times 10^{-9} |
Para determinar la relación de unión en varios
receptores de serotonina respecto a la inhibición de la
extravasación de proteínas neuronales, se registró la afinidad de
la unión de todos los compuestos de cada uno de los receptores
5-HT_{1D\alpha}, 5-HT_{1D\beta},
5-HT_{1E} y 5-HT_{1F} frente a
sus ID_{50} en el modelo de extravasación de proteínas. Se llevó a
cabo un análisis de regresión lineal sobre cada grupo de datos y se
calculó un factor de correlación, R^{2}. Los resultados de este
análisis se resumen en la Tabla IV.
Subtipo 5-HT_{1} | Factor de correlación (R^{2}) |
5-HT_{1D\alpha} | 0,07 |
5-HT_{1D\beta} | \hskip1mm 0,001 |
5-HT_{1E} | 0,31 |
5-HT_{1F} | 0,94 |
Una relación idealmente lineal generaría un
factor de correlación de 1,0, que indica una relación
causa-efecto entre las dos variables. El factor de
correlación determinado experimentalmente entre la inhibición de la
extravasación de las proteínas neuronales y la afinidad de unión al
5-HT_{1F} es 0,94. Esta dependencia casi ideal
del ID_{50} en el modelo de extravasación de las proteínas sobre
la afinidad de unión al receptor E-HT_{1F},
demuestra claramente que el receptor 5-HT_{1F}
media en la inhibición de la extravasación de las proteínas que
resulta de la estimulación del ganglio trigémino.
El sumatriptan exhibe baja biodisponibilidad y
una duración de acción relativamente corta. Su afinidad a diversos
subtipos de receptores de la serotonina da lugar a efectos
secundarios indeseables, en particular la vasoconstricción, que
limita severamente su utilidad en el tratamiento de las migrañas.
Los compuestos de esta invención, sin embargo, tienen
biodisponibilidad muy alta a través de varias vías de
administración que incluyen, pero no se limitan a, oral, bucal,
intravenosa, subcutánea y rectal. Exhiben una rápida puesta en
acción y una larga duración de acción, que requiere típicamente
sólo una dosis por día para mantener los niveles terapéuticos. Ya
que los compuestos de esta invención son potentes agonistas del
receptor 5-HT_{1F}, se requieren dosis
extremadamente bajas para mantener los niveles terapéuticos. Además,
debido a la alta selectividad de los compuestos de esta invención
para el receptor 5-HT_{1F}, se evitan las
complicaciones debidas a la vasoconstricción. Los compuestos de
esta invención inhiben también la extravasación de las proteínas si
se administran antes o a continuación de la estimulación de los
ganglios trigéminos. Como tales, se pueden administrar o bien
profilácticamente para prevenir un ataque de migrañas o durante un
ataque de migrañas para aliviar el dolor.
Aunque es posible administrar directamente un
compuesto empleado en los procedimientos de esta invención, sin
ninguna formulación, los compuestos se administran normalmente en
forma de composiciones farmacéuticas que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y al menos un ingrediente activo. Estas
composiciones se pueden administrar mediante una diversidad de vías
que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea,
intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muchos de los compuestos
empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces tanto
como composiciones inyectables como orales. Tales composiciones se
preparan de forma bien conocida en la técnica farmacéutica y
comprende al menos un compuesto activo. Véase, por ejemplo,
REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES (16ª edición, 1980).
PHARMACEUTICAL SCIENCES (16ª edición, 1980).
En la elaboración de las composiciones empleadas
en la presente invención, el ingrediente activo normalmente se
mezcla con un excipiente o se encierra dentro de un vehículo que
pueda estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente.
Cuando el excipiente sirve como diluyente, y puede ser un material
sólido, semisólido, líquido, que actúa como un vehículo, soporte o
medio para el ingrediente activo. Por eso, las composiciones pueden
estar en forma de pastillas, píldoras, polvos, tabletas, bolsitas,
sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, que
contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo,
cápsulas de gelatina blanda o dura, supositorios, soluciones
estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Al preparar una formulación, puede ser necesario
moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula
apropiado antes de combinarse con los otros ingredientes. Si el
compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele
hasta un tamaño de partícula inferior a 200 de número de malla. Si
el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño
de partícula se ajusta normalmente moliendo para proporcionar un
suministro sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo
aproximadamente número de malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados
incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones,
goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina,
silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona,
celulosa, agua, jarabe y metil-celulosa. Las
formulaciones pueden incluir además: agentes lubricantes tales como
talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes
humectantes; agentes emulsionantes y favorecedores de la suspensión;
agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxibenzoatos;
agentes edulcorantes; y agentes que dan sabor. Las composiciones de
la invención se pueden formular para proporcionar una rápida,
sostenida o retardada liberación del ingrediente activo después de
su administración a un paciente empleando procedimientos conocidos
en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosificación unidad, conteniendo cada dosificación desde
aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 100 mg, más normalmente
aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg, de ingrediente activo.
El término "forma de dosificación unidad" se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para
los seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de material activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente
farmacéuticamente adecuado.
Los compuestos activos son generalmente eficaces
en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las
dosificaciones por día están normalmente dentro del intervalo de
aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso
corporal. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere
especialmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día,
en una única dosis o dividida. Sin embargo, se comprenderá que la
cantidad del compuesto realmente administrado, se determinará por
parte del médico, a la luz de las circunstancias relevantes, que
incluyen el estado que se va a tratar, la vía de administración
elegida, el compuesto o los compuestos reales administrados, la
edad, peso, y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de
los síntomas del paciente y, por lo tanto, los anteriores
intervalos de dosificaciones no pretenden limitar el alcance de la
invención en modo alguno. En algunos casos, niveles de dosificación
por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente
mencionado, puede resultar más que adecuado, mientras que en otros
casos se pueden emplear dosis todavía más grandes sin originar
ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales
dosificaciones más grandes se dividan primero en varias dosis más
pequeñas para su administración a lo largo de todo el día.
Ejemplo 1 de
formulación
Se preparan cápsulas de gelatina dura que
contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Compuesto del Ejemplo 24 | 30,0 |
Almidón | \hskip-2mm 305,0 |
Estearato de magnesio | \hskip1mm 5,0 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y se
cargan en cápsulas de gelatina dura, en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2 de
formulación
Se prepara una fórmula de pastilla utilizando los
ingredientes de abajo:
Ingrediente | Cantidad (mg/cápsula) |
Compuesto del Ejemplo 25 | 25,0 |
Celulosa, microcristalina | \hskip-2mm 200,0 |
Dióxido de silicio coloidal | 10,0 |
Ácido esteárico | \hskip1mm 5,0 |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar pastillas, pesando cada una 240 mg.
Otra formulación preferida empleada en los
procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de
suministro transdérmico ("parches"). Se pueden emplear tales
parches transdérmicos para proporcionar la infusión continua o
discontinua de los compuestos de la presenten invención en
cantidades controladas. La construcción y uso de parches
transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien
conocida en la técnica. Véase, por ejemplo la Patente de EE.UU.
5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como
referencia. Tales parches se pueden construir el suministro
continuo, pulsátil o según la demanda de los agentes
farmacéuticas.
Frecuentemente, será deseable o necesario para
introducir la composición farmacéutica en el cerebro, tanto
directamente como indirectamente. Las técnicas directas implican
normalmente la colocación de un catéter para el suministro del
fármaco en es sistema ventricular del receptor para evitar la
barrera hematoencefálica. Un sistema de suministro implantable
semejante, utilizado para el transporte de factores biológicos a
regiones anatómicas específicas del cuerpo, está descrito en la
Patente de EE.UU. 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991, que se
incorpora aquí como referencia.
Las técnicas indirectas, que se prefieren de
forma general, normalmente implican formular las composiciones para
mantener el estado latente del fármaco mediante la conversión de
fármacos hidrófilos en fármacos liposolubles o profármacos. El
estado latente se consigue generalmente a través del bloqueo de los
grupos hidroxilo, carbonilo, sulfato, y amina primaria presentes en
el fármaco para hacer al fármaco más liposoluble y sensible al
transporte a través de la barrera hematoencefálica. Como
alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos se puede potenciar
por infusión intra-arterial de soluciones
hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera
hematoencefálica.
El tipo de formulación empleado para la
administración de los compuestos empleados en los procedimientos de
la presente invención puede venir dictada por los compuestos
empleados en particular, el tipo de perfil farmacocinético deseado a
partir de la vía de administración y el compuesto(s), y el
estado del paciente.
Claims (9)
1. Un compuesto de Fórmula I
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, o
\alpha-metil-4-nitrobencilo;
X es nitro, halo, -OH, -NH_{2}, -CN,
-NHC(O)R^{3}, -C(O)R^{6},
-NHSO_{2}R^{7}, o -SO_{2}NHR^{10};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo,
fenil(alquileno C_{1}C_{4}), trienilmetilo, o un
heterociclo;
R^{6} es hidroxilo, amino, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo, o
-NHR^{8};
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}-C_{4},
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo,
o un heterociclo; y
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}- C_{4},
m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
m es 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es -NHC(O)R^{3}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{3} se selecciona del grupo que constituido por fenilo, fenilo
sustituido o un heterociclo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es -C(O)R^{6}.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que
R^{6} es -NHR^{8}.
7. Una formulación farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, o
\alpha-metil-4-nitrobencilo;
X es nitro, halo, -OH, -NH_{2}, -CN,
-NHC(O)R^{3}, -C(O)R^{6},
-NHSO_{2}R^{7}, o -SO_{2}NHR^{10};
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo
sustituido, naftilo, fenil(alquileno C_{1}C_{4}),
trienilmetilo, o un heterociclo;
R^{6} es hidroxilo, amino, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, benciloxilo, fenoxilo, o
-NHR^{8};
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}- C_{4},
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, fenilo sustituido, naftilo,
o un heterociclo; y
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo monosustituido con
halo o alquilo C_{1}- C_{4},
m es 1 ó 2; y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente adecuado.
8. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de la migraña.
9. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la ansiedad.
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WO2005061439A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Eli Lilly And Company | Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists |
CN1318411C (zh) * | 2005-03-21 | 2007-05-30 | 中国海洋大学 | 氢化轮枝霉酮类化合物及其制备方法和用途 |
WO2011123654A1 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Colucid Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists |
CN102887880B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-10-29 | 东南大学 | 二苯并呋喃衍生物及其制备方法与用途 |
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US4668690A (en) * | 1985-12-30 | 1987-05-26 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4a-aminoalkyldibenzofurans useful as analgesics, anticonvulsants or antidepressants |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5698571A (en) * | 1994-10-05 | 1997-12-16 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine |
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