KR20000005227A - 알킬아미노벤조티아졸 및 -벤족사졸 유도체 - Google Patents

알킬아미노벤조티아졸 및 -벤족사졸 유도체 Download PDF

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KR20000005227A
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루도 에드몬드 요세핀 켄니스
요세푸스 카롤루스 메르텐스
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체, 및 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물, 의약으로서의 그의 용도, 방사성 동위원소를 함유하는 일반식 (I)의 화합물, 도파민 D4수용체 부위를 표지하는 방법 및 기관을 영상화하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 는 O 또는 S 이고;
n 은 2, 3, 4 또는 5 이며;
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬 또는 페닐카보닐이며;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되거나;
R3및 R4는 또한 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.

Description

알킬아미노벤조티아졸 및 -벤족사졸 유도체
본 발명은 알킬아미노벤조티아졸 및 -벤족사졸 유도체, 그의 제조방법, 이들을 함유하는 조성물 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특이적 도파민 D4수용체 길항작용을 나타내며, 특별히 정신분열증과 같은 정신질환을 치료 및/또는 예방하는데 항정신병제로서 특히 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 방사성 동위원소를 함유하는 일반식 (I)의 화합물, 도파민 D4수용체 부위를 표지하는 방법 및 기관을 영상화(imaging)하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 도파민 수용체는 동물 체내에서 많은 생화학적 기능에 있어 중요한 것으로 받아들여 지고 있다. 예를 들어, 이들 수용체의 변경된 기능은 정신병뿐만 아니라 불안, 구토, 운동기능, 중독, 수면, 영양, 학습, 기억, 성적 행동, 면역응답조절 및 혈압 형성에 참여한다. 도파민 수용체는 다수의 약리학적 행동을 조절하고, 이들중 일부는 아직까지 밝혀지지 않았기 때문에 D4수용체에 대해 특이적인 결합 친화성을 나타내는 화합물은 인간에게서 광범위한 치료효과를 발휘할 수 있는 가능성이 있다.
1989년 10월 4일 공개된 EP-A-0,335,586호에는 항히스타민 및 항앨러지성 활성을 나타내는 2-[4-(디아릴메틸)-1-피페라지닐)알킬아미노]벤조티아졸 및 -벤족사졸이 기재되어 있다.
놀랍게도, 본 발명의 알킬아미노벤조티아졸 및 -벤족사졸은 높은 도파민 D4수용체 결합 친화성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 인간 체내에서 다른 도파민 수용체보다 도파민 D4수용체에 대해 선택적인 친화성을 갖는다. 따라서 본 발명의 목적 화합물은 또한 예를 들어 세로토닌 수용체, 히스타민 수용체, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체 및 σ-결합 부위와 같은 다른 수용체에 대해 가변적인 친화성을 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 는 O 또는 S 이고;
n 은 2, 3, 4 또는 5 이며;
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
R2는 수소, C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬 또는 페닐카보닐이며;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되거나;
R3및 R4는 또한 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등과 같은 탄소원자수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소를 의미하며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 예를 들어 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 탄소원자수 5 또는 6의 그의 고급 동족체를 포함하는 것이고; 할로C1-6알킬은 폴리할로치환된 C1-6알킬, 특히 1 내지 6 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-6알킬, 더욱 특히는 디플루오로- 또는 트리플루오로메틸을 의미한다. 상기에 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염을 포함한다. 이 염은 편리하게는 일반식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적합한 산, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
상기에 사용된 용어 부가염은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물 및 그의 염을 포함한다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드는 하나이상의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
상기 및 이후에 사용된 것으로, 용어 "입체화학적 이성체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물, 특히 라세미 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 함유한다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 및 이들 형태의 혼합물은 명백히 일반식 (I)의 화합물에 의해 포함되는 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체는 상기 일반식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 예를 들어, R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.
유용한 화합물 그룹은 X 가 S이고, R2가 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
또 다른 유용한 화합물 그룹은 X 가 O이고, R2가 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬인 일반식 (I)의 화합물이다.
또한 유용한 화합물은 R3및 R4가 수소, 니트로, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸로 구성된 그룹중에서 선택되거나, R3및 R4가 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있는 일반식 (I)의 화합물이다.
특별한 화합물은 n 이 2, 3 또는 4 인 유용한 화합물이다.
바람직한 화합물은 X 가 S이고, R2는 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬이며, n 은 2 인 일반식 (I)의 화합물이다.
그밖의 다른 바람직한 화합물은 R2및 R3이 수소이고, R4는 클로로인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 N-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민, 이들의 N-옥사이드, 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 일반식 (III)의 중간체를 일반식 (II)의 중간체(여기에서, W1은 적합한 반응성 이탈그룹, 예를 들어 할로겐을 나타낸다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 N-알킬화는 반응물을 반응-불활성 용매, 예를 들어 에탄올, 2-에톡시에탄올, 1-부탄올, 메틸이소부틸케톤 또는 톨루엔중, 바람직하게는 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하 및 임의로 촉매, 예를 들어 요오드화칼륨의 존재하에서 교반하고 가열함으로써 수행할 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 반응 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를 들어 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.
X 가 S 인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a)로 표시된다]은 일반식 (III)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 일반식 (IV)의 중간체와 반응시키고, 계속해서, 형성된 일반식 (V)의 중간체를 적합한 시약, 예를 들어 티오닐클로라이드의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들어 클로로포름중에서 폐환시킴으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 일반식 (I-a)의 화합물은 일반식 (III)의 중간체를 적합한 시약, 예를 들어 티오닐클로라이드의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들어 클로로포름중에서 일반식 (IV)의 중간체와 직접 혼합하여 동일반응계에서 일반식 (V)의 중간체를 형성시키고, 이를 반응 과정동안에 직접 폐환시킴으로써 제조할 수 있다:
본 발명의 화합물은 또한 일반식 (VI)의 중간체를, 임의로 반응-불활성 용매, 예를 들어 디메틸아세트아미드중에서 일반식 (VII)의 중간체(여기에서, W2는 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐을 나타낸다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
또한, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (XV)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 그의 기능성 등가물의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란중에서 일반식 (XVI)의 중간체(여기에서, W2는 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐을 나타낸다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술에 공지된 변환방법에 따라 서로 다른 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식(I-b)로 표시된다]은 R2가 수소이외인 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 당 업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수 있다. 이 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드로는 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨이 포함되고; 적합한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면 t-부틸하이드로퍼옥사이드가 포함된다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예를 들면 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물이다.
상기 반응과정에 사용된 중간체 및 출발물질은 대부분 공지된 화합물이며, 상업적으로 입수할 수 있거나, 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 일반식 (XV)의 중간체는 문헌 [J. Chem. Soc., 1962, 230]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 일반식 (XVI)의 중간체는 JP 60202883에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식 (III)의 중간체는 일반적으로 일반식 (VIII)의 카바메이트 에스테르를 적합한 염기, 예를 들어 수산화칼륨의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들어 이소프로판올중에서 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응을 환류온도에서 수행하는 것이 편리할 수 있다:
일반식 (VIII)의 중간체는 일반식 (IX)의 피페라진 유도체를 일반식 (X)의 카바메이트 에스테르(여기에서, W3는 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐이다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 반응은 반응물을 반응-불활성 용매, 예를 들어 4-메틸-2-펜타논중, 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하 및 임의로 촉매량의 포타슘염, 예를 들어 요오드화칼륨의 존재하에서 교반하고 가열함으로써 수행할 수 있다.
R2가 수소인 일반식 (III)의 중간체[이 중간체는 일반식 (III-a)로 표시된다]는 또한 일반식 (XI)의 니트릴 유도체를 적합한 촉매, 예를 들어 라니-니켈의 존재하에서 수소를 사용하여 촉매적 수소화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 NH3로 포화된 메탄올 또는 테트라하이드로푸란중에서 수행하는 것이 편리할 수 있다:
일반식 (XI)의 중간체는 일반식 (IX)의 피페라진 유도체를 중간체 (IX) 및 (X)로부터 중간체 (VIII)을 제조하는 것과 유사한 방식으로 일반식 (XII)의 니트릴 유도체(여기에서, W4는 적합한 이탈그룹, 예를 들어 할로겐이다)로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
또한, (n-1)이 2 인 일반식 (XI)의 니트릴 유도체[이 유도체는 일반식 (XI-a)로 표시된다]는 일반식 (IX)의 피페라진 유도체와 아크릴로니트릴을 반응-불활성 용매, 예를 들어 2-프로판올중에서 임의로 촉매량의 4급 암모늄염, 예를 들어 N-메틸-N,N-디옥틸옥탄암모늄클로라이드의 존재하에서 교반하고 가열하여 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
일반식 (VII)의 중간체는 우선, 일반식 (XII)의 중간체를 일반식 (II)의 중간체로 N-알킬화시키고, 계속해서 수득한 일반식 (XIV)의 중간체의 하이드록시 그룹을 적합한 이탈그룹 W4, 예를 들어 쿨로로로 치환시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 일반식 (XIV)의 중간체를 티오닐클로라이드와 반응시켜 W4가 클로로인 일반식 (VII)의 중간체를 수득할 수 있다:
일반식 (VII)의 중간체를 제조하는 또 다른 방법은 일반식 (XV)의 중간체를 LG 가 브로모와 같은 이탈그룹이고 W2가 일반식 (VII)의 중간체에 정의된 이탈그룹인 일반식 (XVII)의 중간체로 N-알킬화시키는 것을 포함한다(이때, LG 는 일반식 (XV)의 중간체와의 치환반응이 LG 부위를 갖는 탄소원자상에서 우선하여 일어나도록 선택된다). 이 반응은 바람직하게는 반응-불활성 용매중에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 수행된다:
유사한 방식으로, 일반식 (XVI)의 중간체는 일반식 (IX)의 중간체를 일반식 (XVII)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다:
본 발명에서 일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 일부는 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 함유한다. 이들 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술에 공지된 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성체는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 역류(counter-current) 분배, 액체 크로마토그래피 등과 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체는 우선 라세미 혼합물을 적합한 분할제, 예를 들어 키랄산으로 부분입체이성체 염 또는 화합물로 전환시킨 후; 이 부분입체이성체 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들어, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예를 들어 액체 크로마토그래피 등의 방법으로 물리적으로 분리시키고; 마지막으로 분리된 부분입체이성체 염 또는 화합물을 상응하는 거울상이성체로 전환시킴으로써 라세미 혼합물로 부터 수득할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법에는 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피가 포함된다.
일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 또한 개입반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체로 부터 수득될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 및 혼합 입체화학적 이성체는 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 도파민 D4수용체의 유효한 길항제이다. 즉, 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학적 이성체는 고도의 도파민 D4수용체 결합 친화성을 나타내어 이후 기술되는 약리학적 실시예에서 입증되는 바와 같이, 도파민 D4수용체에 내인성 리간드, 특히 도파민이 결합하는 것을 억제한다. 도파민 D4수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 길항효과는 시그날-형질도입 분석으로 확인되었다.
본 발명의 화합물은 고 투여량으로 주어진 임상적으로 가장 활성적인 항우울제가 활성을 나타내는 생체내 시험인 소위 "저반응율분화강화 시험 - 72초(differential reinforcement test low rate 72 seconds)"-시험(DRL-72)에서 흥미로운 활성을 나타낸다. 상기 시험에서, 쥐는 레버를 누르고나서 완전히 72초를 기다린 경우에만, 또다시 레버를 누름으로써 음식을 얻을 수 있다. 비처리 동물은 그들이 받는 보상을 최대로 하기위해 레버를 누르려는 그들의 충동적인 욕구를 억제하지 못하고, 적절한 타이밍까지 참는데 어려움을 겪는데 반해, 본 발명의 D4길항제는 쥐가 보다 효율적인 행동을 하도록 조절한다. 본 발명의 화합물과 같은 특이적 D4길항제에 대한 모델로서의 이러한 DRL-72 시험의 유용성은 또한, (a) 만키(Manki)등 (참조: Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13)이 D4수용체 유전자 다형성증과 감정장애 간에 중요한 관련성이 있음을 밝혀낸 사실에 의해서, 및 (b) D4수용체가 영장류, 인간 및 설치동물중 해마, 내측피질(entorhinal) 및 대뇌피질(cerebral cortex)에 가장 밀집해 있는 것으로 알려진 사실에 의해 지지된다.
도파민 D4수용체에 대한 길항작용은 이 수용체의 활성화, 특히 과도한 활성화에 의해 야기되는 현상과 관련한 각종 증상을 억제하거나, 경감시킬 수 있다. 따라서, 도파민 D4매개된 신경전달을 변경할 수 있는 본 발명의 화합물은 그에 관련한 다양한 질병, 예를 들어 수면장애, 성적장애, 사고장애, 손상된 정보 과정, 정신병, 조울병, 비기질성 정신병, 성격장애, 정신의학적 감정장애, 행동 및 충격장애, 정신분열 및 분열정동 장애, 다음다갈증, 양극성 장애, 신체위화감증, 분노 및 관련 장애, 위장장애, 비만증, 구토, 뇌막염과 같은 CNS 의 박테리아성 감염, 학습장애, 기억장애, 파킨슨씨병, 우울증, 신경이완제에 기인하는 추체외로의 부작용, 신경이완 악성 증후군, 시상하부 뇌하수체 장애, 충혈성 심부전, 약물 및 알콜 의존성과 같은 화학적 의존성, 혈관 및 심혈관 장애, 안구장애, 근긴장이상증, 지발성 운동이상증, 길레 데 라 투레트 증후군(Gilles De la Tourette's syndrome) 및 다른 운동과다증, 치매, 국소빈혈증, 정좌불능과 같은 운동장애, 고혈압, 및 앨러지 및 염증성침윤과 같은 과도활성 면역 시스템에 의한 질병을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 도파민 D2수용체와 같은 다른 도파민 수용체와 비교할 때 도파민 D4수용체에 대한 친화성을 명백히 나타낸다. 그러한 도파민 D4수용체 길항활성 및 다른 도파민 수용체 활성간의 분리는 전술한 장애들을 치료 및/또는 예방하는데 추가적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 반 톨 (Van Tol)등 (참조: Nature 1991, 350, 610-614)은 도파민 D2수용체에 대해서는 뚜렷한 작용을 하지 못하지만, 도파민 D4수용체와는 선택적으로 상호작용할 수 있는 화합물이 고전적 항정신병제와 같은 수준의 유리한 항정신병 활성을 가지면서도, 고전적 항정신병제의 바람직하지 않은 추체외로의 부작용 및 신경내분비의 부작용을 줄일 수 있는 이점을 가질 수 있음을 제안했다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 정신분열증과 같은 정신장애를 치료 및/또는 예방하는데 길항제로서 특히 유용하다.
도파민 D4수용체를 길항하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 세로토닌 수용체, 히스타민 수용체, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체 및 σ-결합 부위와 같은 다른 수용체에 대해서도 다양한 친화력을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 일부는 σ-결합 부위, 5HT1A수용체 및 α2-수용체에 대해 유용한 결합 친화성을 나타낸다.
도파민 D4수용체의 과잉 활성화에 관련한 질환의 치료 및/또는 예방, 특히, 정신분열증과 같은 정신 질환의 치료에 있어서 본 발명의 대상 화합물의 유용성의 관점에서, 본 발명은 도파민 D4수용체를 길항하는 양의 일반식(I) 화합물, 그의 N-옥사이드, 입체화학적 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 전신적으로 투여함을 포함함을 특징으로 하여 상기와 같은 질환으로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기위한 상기 정의된 일반식(I) 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 정신장애 치료용 약제를 제조하기위한 일반식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 본 발명의 화합물이 지질 감소제로서 작용한다는 것이다. 본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 동물에 대해 시험하였고, 지질을 현저하게 감소시킴으로써 고지방혈증 또는 아테롬성경화증을 치료 또는 예방하는데 유용한 제제인 것으로 나타났다.
본원에서 사용된 "도파민 D4수용체를 길항하는 양"이라는 용어는 도파민 D4수용체에 내인성 리간드, 특히, 도파민이 결합하는 것을 억제하는데 충분한 양을 의미한다. 전술한 바와 같은 질환을 치료하는데 있어서 당 업계의 숙련자들은 도파민 D4수용체를 길항하기에 유효한 일일 투여량이 체중 1㎏ 당 약 0.01 내지 10㎎, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 약 0.04 내지 4㎎이라고 결정할 수 있다. 이 화합물은 1일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
원치않는 부작용을 유발하지 않으면서 정신분열증과 같은 정신 질환 증상을 완화시키기 위해서, 바람직하지 않은 추체외로 또는 신경내분비의 부작용을 미미하게만 유발하거나, 유발하지 않는 바람직한 도파민 D2수용체 점유기간을 나타내면서 도파민 D4수용체는 실질적으로 완전히 차단하는데 유효한 투여량이 되도록 본 발명에 따른 화합물의 투여 수준을 이상적으로 선택한다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 도파민 D2수용체 차단, 5-HT2수용체 차단, 5-HT1A작용 및 5-HT3길항작용중 하나 이상을 통해 그 효과를 나타내는 다른 항정신병제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 환경하에서, 예를 들면, 강력한 도파민 D2수용체 차단제에 의해 야기되는 것과 같은 상응하는 부작용을 증대시키지 않으면서도 향상된 항정신병 효과를 나타냄을 관찰할 수 있거나; 또는 대안적으로 부작용을 줄이면서도 상당한 항정신병 효과를 나타냄을 관찰할 수 있다. 이와 같이 함께 투여하는 방법은 예를 들면, 종래의 항정신병제를 포함하는 항정신병 치료를 이미 받고 있는 환자에게 바람직할 수 있다.
본 발명의 대상 화합물은 투여목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 도파민 D4수용체를 길항하기에 유효한 양의 특정 화합물을 산부가염 또는 유리 염기 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 주사 용액은 장기간 작용을 위해 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 오일은 예를 들어 낙화생유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 그밖의 다른 오일의 혼합물이다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 산부가염은 상응하는 유리 염기 형태보다 수용해도가 높기 때문에 수성 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 투여 단위 형태는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체에 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
도파민 D4수용체에 대해 매우 특이적이기 때문에, 상술된 일반식 (I)의 화합물은 또한 수용체, 특히 도파민 D4수용체를 표지하거나 동정하는데 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은 특히 분자내 하나이상의 원자를 그의 방사성 동위원소에 의해 부분적으로 또는 완전히 대체시켜 표지시킬 필요가 있다. 유용한 표지 화합물의 예로는 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 할로를 적어도 하나 갖는 화합물, 또는11C-원자 또는 삼중수소원자를 적어도 하나 갖는 화합물이 있다.
특별한 화합물중 하나는 R1및/또는 R3및/또는 R4가 방사성 할로겐원자인 일반식 (I)의 화합물로 구성된다. 원칙적으로, 할로겐원자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 할로겐원자를 적합한 동위원소로 대체함으로써 쉽게 방사표지시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 할로겐 방사동위원소는 방사성 요오다이드, 예를 들어122I,123I,125I 및131I; 방사성 브로마이드, 예를 들어75Br,76Br,77Br 및82Br; 및 방사성 플루오라이드, 예를 들어18F 이다. 적합한 교환반응에 의해, 또는 일반식 (I)의 할로겐 유도체를 제조하기 위한 상술된 방법중 어느 한 방법을 이용하여 방사성 할로겐원자의 도입을 수행할 수 있다.
바람직한 표지 화합물은 R1및/또는 R3및/또는 R4가123I,125I,75Br,76Br,77Br 또는18F 인 일반식 (I)의 화합물이다.
다른 유용한 방사표지 형태는 탄소원자를11C-원자로 치환하거나, 수소원자를 삼중수소원자로 치환시키는 것이다. 예를 들어,11C-원자의 도입은 R2가 수소인 일반식 (I)의 화합물을11C-표지된 알킬화제로 N-알킬화시켜 수행할 수 있다.
따라서, 상기 표지된 일반식 (I)의 화합물은 생물학적 재료에 도파민 D4수용체 부위를 특이적으로 표지시키는 방법에 사용될 수 있다. 이 과정은 (a) 일반식 (I)의 화합물을 방사표지시키고, (b) 이 방사표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후, 계속해서, (c) 방사표지된 화합물로부터의 방출을 검출하는 단계를 포함한다. 용어 "생물학적 재료(biological material)"란 생물학적 기원을 갖는 모든 종류의 물질을 포함하는 것을 의미한다. 더욱 특히, 이 용어는 조직 샘플, 플라즈마 또는 체액뿐만 아니라 동물, 특히 온혈동물, 또는 기관과 같은 동물의 일 부분을 언급하는 것이다.
방사표지된 일반식 (I)의 화합물은 또한 시험 화합물이 도파민 D4수용체 부위를 점유하거나, 또는 이에 결합할 수 있는지의 여부를 스크리닝하기 위한 제제로서 유용하다. 시험 화합물이 도파민 D4수용체 부위로 부터 일반식 (I)의 화합물을 대체시키는 정도는 시험 화합물이 도파민 D4수용체의 길항제, 작용제 또는 혼합 길항제/작용제로서 작용할 수 있는지의 여부를 나타낸다. 생체내 분석에 사용된 경우, 방사표지된 화합물은 적합한 조성물에 포함되어 동물에 투여되며, 이러한 방사표지된 화합물의 위치는 영상 기술, 예를 들어 단일광자 방사형 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 양전자 사출 단층촬영(PET) 등을 이용하여 검출한다. 이러한 방법을 이용함으로써 몸체 전반에 걸쳐 도파민 D4수용체 부위의 분포도를 검출할 수 있으며, 도파민 D4수용체 부위를 함유하는 기관, 예를 들어 뇌를 상기 언급된 영상 기술에 의해 영상화시킬 수 있다. 방사표지된 일반식 (I)의 화합물을 투여하여 도파민 D4수용체 부위에 결합시키고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함으로써 기관을 영상화하는 방법 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험 부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A.1
a) 1-(4-브로모페닐)피페라진(0.018 몰)과 에틸 (2-클로로에틸)카바메이트(0.036 몰)의 혼합물을 130 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(3 ㎖)을 가하고, 혼합물을 130 ℃에서 15 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 CH2Cl2를 가하고, 생성된 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 에틸 [2-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]에틸]카바메이트(중간체 1) 4.3 g(67.2 %)을 수득하였다.
b) 2-프로판올(200 ㎖)중의 수산화칼륨(0.29 몰) 및 중간체(1)(0.029 몰)의 혼합물을 8 시간동안 교반 및 환류시켰다. CH2Cl2를 가하였다. 물을 적가하여 포타슘염을 용해시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4-(4-브로모페닐)-1-피페라진에탄아민(중간체 4) 3.8 g(46 %)을 수득하였다.
유사한 방법으로 4-(4-요오도페닐)-1-피페라진에탄아민(중간체 11); 4-(1-나프탈레닐)-1-피페라진펜탄아민(중간체 12); 4-(1-나프탈레닐)-1-피페라진에탄아민(중간체 13); 4-(1-나프탈레닐)-1-피페라진프로판아민(중간체 14); 4-(4-니트로페닐)-1-피페라진프로판아민(중간체 15); 4-(4-브로모페닐)-1-피페라진부탄아민(중간체 16) 및 4-(4-브로모페닐)-1-피페라진프로판아민(중간체 17)을 제조하였다.
실시예 A.2
a) 4-메틸-2-펜타논(280 ㎖)중의 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.1 몰), 5-클로로펜탄니트릴(0.13 몰), 탄산나트륨(10 g) 및 요오드화칼륨(0.1 g)의 혼합물을 10 시간동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진펜탄니트릴(중간체 2) 22.5 g(72 %)을 수득하였다.
b) 테트라하이드로푸란(250 ㎖)중의 중간체(2)(0.072 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니니켈(2 g) 을 사용하여 수소화시켰다. H2의 흡수후, 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 진류물을 디이소프로필에테르중에서 교반하고, 디칼라이트상에서 여과한 후, 여액을 증발시켜 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진펜탄아민(중간체 5) 20 g(88 %)을 수득하였다.
유사한 방법으로 4-(2,4-디메틸페닐)-1-피페라진에탄아민(중간체 18); 4-(2,4-디메틸페닐)-1-피페라진부탄아민(중간체 19); 4-(2,4-디메틸페닐)-1-피페라진펜탄아민(중간체 20); 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진프로판아민(중간체 21); 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진부탄아민(중간체 22); 및 4-페닐-1-피페라진프로판아민(중간체 23) 을 제조하였다.
실시예 A.3
2-프로판올(150 ㎖)중의 N-메틸-N,N-디옥틸옥탄아미늄클로라이드(1 ㎖), 2-프로펜니트릴(0.15 몰) 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.1 몰)의 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르/아세토니트릴(10/1)중에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진프로판니트릴(중간체 3) 28 g(98.5 %)을 수득하였다.
실시예 A.4
테트라하이드로푸란(300 ㎖)중의 4-메틸-1-이소티오시아네이토벤젠(0.01 몰) 및 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진에탄아민(0.01 몰)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 재결정화시켰다. 침전을 여과하여 건조시켰다. 생성물 N-(4-메틸페닐)-N'-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]티오우레아(중간체 6) 4.2 g을 수득하고, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
실시예 A.5
a) 메틸이소부틸케톤(1000 ㎖)중의 요오드화칼륨(촉매량), 탄산나트륨(0.4 g), 2-클로로벤조티아졸(0.3 몰) 및 5-(메틸아미노)펜탄올(0.23 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하여 물로 세척하고, 건조시킨 후, 여과한 다음, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물에서 교반하고, HCl 로 산성화시킨 다음, 교반하고, 디이소프로필에테르로 세척하여 산성층을 NH4OH로 알칼리화하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 N-(5-하이드록시펜틸)-N-메틸-2-벤조티아졸아민(중간체 7) 56 g을 수득하였다.
b) 티오닐클로라이드(60 ㎖)를 CHCl3(400 ㎖)중에서 교반하였다. CHCl3(200 ㎖)중의 중간체(7)(0.22 몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켜 물로 세척한 후, 건조시키고, 여과한 다움, 용매를 증발시켜 N-(5-클로로펜틸)-N-메틸-2-벤조티아졸아민(중간체 8) 65 g을 수득하였다.
실시예 A.6
1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.05 몰), 1-브로모-2-클로로에탄(0.1 몰) 및 트리에틸아민(0.05 몰)의 혼합물을 100 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 냉각한 후, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하여 유기상을 디칼라이트상에서 여과하였다. 유기 여액을 건조시켜 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 4-(2-클로로에틸)-1-(3,4-다클로로페닐)-피페라진(중간체 9) 5.2 g(35 %)을 수득하였다.
실시예 A.7
수소화나트륨(0.05 몰)을 테트라하이드로푸란(200 ㎖)중의 문헌 [J. Chem. Soc, 1962, 230]에 기재된 방법에 따라 제조한 N-페닐-2-벤조티아졸아민(0.05 몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(50 ㎖)중의 1-브로모-4-클로로부탄(0.05 몰)의 용액을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 48 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 N-(4-클로로부틸)-N-페닐-2-벤조티아졸아민(중간체 10) 10.4 g(66 %)을 수득하였다.
N-(5-클로로펜틸)-N-페닐-2-벤조티아졸아민(중간체 24)을 유사하게 제조하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
a) 톨루엔(150 ㎖)중의 탄산나트륨(4 g), 2-클로로벤조티아졸(0.016 몰) 및 중간체(5)(0.015 몰)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH3CN으로 결정화시켰다. 침전을 분리한 후, 건조시켜 N-[5-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]펜틸]-2-벤조티아졸아민(화합물 1) 2.3 g(34 %)을 수득하였다.
b) 톨루엔 대신 에탄올을 사용하여 실시예 B.1.a)에 기술된 방법과 동일하게 N-[3-[4-페닐-1-피페라지닐]프로필]-2-벤조티아졸아민(화합물 5)을 제조하였다.
c) 톨루엔 대신 메틸이소부틸케톤을 사용하여 실시예 B.1.a)에 기술된 방법과 동일하게 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]부틸]-2-벤조티아졸아민(화합물 26)을 제조하였다.
d) 톨루엔 대신 2-에톡시에탄올을 사용하여 실시예 B.1.a)에 기술된 방법과 동일하게 N-[3-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]프로필]-2-벤조티아졸아민(화합물 27)을 제조하였다.
e) 촉매량의 요오드화칼륨을 출발 반응 혼합물에 첨가하여 실시예 B.1.d)에 기술된 방법과 동일하게 N-[4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸]-6-메틸-2-벤조티아졸아민(화합물 52)을 제조하였다.
실시예 B.2
실시예 A.5에 기재된 방법에 따라 제조한 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진부탄아민(0.0085 몰) 및 2-클로로-6-메톡시벤조티아졸(0.0043 몰)을 120 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2로 희석시킨 다음, NH4OH에 의해 유리염기로 전환시켰다. 유기층을 분리하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 90/10)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[4-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부틸]-6-메톡시-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 42) 1.1 g(44 %)을 수득하였다.
실시예 B.3
중간체(6)(0.01 몰)을 CHCl3(30 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드(11.5 ㎖)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 후, 30 분동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 2-프로파논중의 소량의 HCl/2-프로판올로 세척한 후, 여과하여 2-프로파논으로 세척하고, NH4OH 용액에 의해 유리염기로 전환시켰다. 침전을 여과한 후, 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 N-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-6-메틸-2-벤조티아졸아민(화합물 53) 0.7 g(16.7 %)을 수득하였다.
실시예 B.4
CHCl3(100 ㎖)중의 1-이소티오시아네이토-4-메톡시벤젠(0.009 몰)과 실시예 A.5에 기재된 방법에 따라 제조한 4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라진프로판아민(0.009 몰)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 빙욕상에서 0 ℃로 냉각하였다. 티오닐클로라이드(30 ㎖)를 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 침전을 여과하여 비등 2-프로파논중에서 교반한 다음, 여과한 후, 건조시켰다. 수성 암모니아를 첨가하여 이 분획을 유리염기로 전환시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시키고, 여과하여 2-프로파논중에 용해시킨 다음, HCl/2-프로판올에 의해 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[3-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]-6-메톡시-2-벤조티아졸아민 디하이드로클로라이드 (화합물 72) 1.6 g(34 %)을 수득하였다.
실시예 B.5
테트라하이드로푸란(200 ㎖)중의 수소화나트륨(0.015 몰; 60% 용액), 클로로메틸벤젠(5 ㎖) 및 화합물 (1)(0.01 몰)의 혼합물을 8 시간동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 수적의 물을 첨가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/에틸아세테이트 70/30)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산(1 g)으로 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 비등시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[5-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]펜틸]-N-페닐메틸-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 112) 2.70 g(41 %)을 수득하였다.
실시예 B.6
N,N-디메틸포름아미드(1 적) 및 클로로포름(150 ㎖)중의 벤조일클로라이드(0.01 몰), 탄산나트륨(4 g) 및 화합물 (3)(0.01 몰)의 혼합물을 4 시간동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하여 여액을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리여과기상에서 실리카겔(용리제: CH2Cl2/에탄올 95/5)을 통해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 결정화시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-(2-벤조티아졸릴)-N-[3-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]프로필]벤즈아미드(화합물 99) 4.8 g(92.5 %)을 수득하였다.
실시예 B.7
디메틸아세트아미드(2 ㎖)중의 중간체(8)(0.02 몰) 및 1-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.03 몰)의 혼합물을 120 내지 130 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 CH2Cl중에 용해시키고, 수성 암모니아로 세척한 후, 건조시키고, 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제한 후, 재정제하였다(용리제: CH2Cl2/에틸아세테이트 50/50). 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산(2 g)으로 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 비등시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[5-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]펜틸]-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 110) 6.60 g(57 %)을 수득하였다.
실시예 B.8
화합물 12(0.0058 몰)를 뜨거운 에탄올(75 ㎖)에 용해시켰다. (E)-2-부텐디오산(0.0058 몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(2:1)(화합물 127) 2.03 g(80 %)을 수득하였다.
실시예 B.9
화합물 2(0.015 몰)를 테트라하이드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.02 몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 디메틸설페이트(0.015 몰)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔(용리제: 에틸아세테이트/CH3OH /CH2Cl230/0/70 → 28/2/70)상에서 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산(0.8 g)으로 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 비등시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 117) 1.80 g(23 %)을 수득하였다.
실시예 B.10
CCl4(100 ㎖)중의 1-이소티오시아네이토-2-메톡시벤젠(0.01 몰) 및 4-(4-클로로페닐)-1-피페라진에탄아민(0.01 몰)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. CCl4중의 Br2(10 ㎖중의 0.01 몰)를 가한 후, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, CH2Cl2로 희석시키고, 수성 NH3를 가하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:2)으로 전환시켰다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-7-메톡시-2-벤조티아졸아민·하이드로클로라이드(1:2)하이드레이트(1:1)(화합물 143) 0.4 g(8 %)을 수득하였다.
실시예 B.11
CCl4중의 Br2대신 CHCl3중의 SOCl2를 사용하는 것을 제외하고 실시예 B.10에 기재된 방법에 따라 N-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-6-플루오로-2-벤조티아졸아민(화합물 141)을 수득하였다.
실시예 B.12
문헌 [J. Chem. Soc, 1962, 230]에 기술된 방법에 따라 제조한 N-페닐-2-벤조티아졸아민(0.03 몰)을 테트라하이드로푸란(100 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.03 몰)을 적가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(50 ㎖)중의 중간체 9(0.018 몰)의 용액을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl에 용해시켰다. 유기용액을 물로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/에틸아세테이트 90/10)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산(1.5 g)으로 (E)-2-부텐디오산염(1:1)으로 전환시켰다. 혼합물을 비등시킨 후 실온으로 냉각하였다. 침전을 여과하고, 건조시켜 N-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-N-페닐-2-벤조티아졸아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)(화합물 114) 3.66 g(94 %)을 수득하였다.
하기 화합물들을 상기 실시예중 하나에 따라 제조하였다.
화합물번호 실시예번호 n R1 R3 R4 물리적데이타
140141142143144145146147 B.11B.11B.11B.10B.1.eB.1.eB.11B.11 22222222 6-OH5-F4-F4-OCH36-CH36-Cl4-Cl4-CH3 4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl HHHHHHHH HCl(1:3)-HCl(1:2)HCl(1:2)/H2O(1:1)(E)-부테디오에이트(1:1)-HCl(1:3)(E)-부테디오에이트(2:1)
화합물번호 실시예번호 n R3 R4 물리적데이타
94959697 B.2B.2B.2B.2 4523 3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl 4-Cl4-Cl4-Cl4-Cl ----
화합물번호 실시예번호 n R2 물리적데이타
9899100101102103104105106107108109110111112113114115116117 B.6B.6B.1.aB.1.aB.7B.5B.5B.5B.5B.5B.5B.5B.7B.5B.5B.12B.12B.7B.7B.9 23324332224455532452 페닐카보닐페닐카보닐메틸메틸메틸1-부틸페닐메틸페닐메틸페닐메틸1-부틸페닐메틸1-부틸메틸1-부틸페닐메틸페닐페닐페닐페닐메틸 (E)-2-부텐디오에이트(1:1)----(E)-2-부텐디오에이트(2:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(2:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(2:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(2:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)
화합물번호 실시예번호 n 물리적데이타
118119120121 B.1.dB.1.dB.1.dB.1.d 4235 (E)-2-부텐디오에이트(2:1)(E)-2-부텐디오에이트(1:1)-(E)-2-부텐디오에이트(2:1)
하기 표 5에 상기 실험부분에서 제조한 화합물들의 탄소, 수소 및 질소에 대한 실험 및 이론적 원소 분석값을 나타내었다.
화합물번호 탄소실험치 이론치 수소실험치 이론치 질소실험치 이론치
31112131617 56.04 57.0162.11 62.9061.25 61.2061.25 61.2054.56 54.6865.25 65.94 5.33 5.266.11 6.285.59 5.685.61 5.684.80 5.076.88 6.85 12.92 13.3013.65 13.9715.05 15.0215.01 15.0213.32 13.4214.54 14.65
C.약물학적 실시예
실시예 C.1: 도파민 D4수용체에 대한 시험관내 결합 친화성
일반식 (I)의 화합물과 도파민 D4수용체간의 상호작용을 시험관내 방사리간드 결합 실험으로 평가하였다.
도파민 D4수용체에 대해 높은 결합 친화성을 갖는 저농도의3H-스피페론을 클론된(cloned) 인간 D4수용체[참조: Receptor Biology, Maryland, USA]를 발현하는 형질감염된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막제조(membrane preparation) 샘플과 함께 완충 배지에서 인큐베이션하였다. 결합이 평형에 이르면, 수용체 결합된 방사성을 비결합된 방사성으로부터 분리하여 수용체 결합된 방사성을 계수하였다. 다양한 농도로 인큐베이션 혼합물에 첨가된 시험 화합물과 도파민 D4수용체간의 상호작용을 쇼테 등(Schotte et al)에 의해 문헌 [Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73]에 기술된 경쟁 결합 실험에 따라 평가하였다. 2 내지 4, 6, 8 내지 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 내지 126, 119, 128 내지 130, 134 및 136 내지 146 번 화합물이 7 이상의 pIC50값을 가졌다(pIC50은 -logIC50으로 정의되며, 여기에서, IC50은 도파민 D4수용체의 50%를 억제하는 시험 화합물의 농도이다). 실험 부분에서 제조된 나머지 화합물들은 시험되지 않았거나, 7 미만의 pIC50값을 갖는다.
D. 조성물 실시예
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체이다.
실시예 D.1 : 캅셀제
A.I. 20 g, 소듐 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오즈 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g을 함께 격렬히 교반한다. 계속해서, 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20 ㎎을 함유하는 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진한다.
실시예 D.2 : 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오즈 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 200 ㎖ 중의 소듐 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 ㎎ 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.3 : 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10 g 을 용해시킨 후, A.I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 500 ㎖ 에 용해시키고, 라즈베리 에센스 2 ㎖ 및 구즈베리 에센스 2 ㎖ 를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 ㎖) 당 A.I. 5 ㎎ 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충진한다.
실시예 D.4 : 주사용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 ㎖ 당 4 ㎎ 의 A.I. 를 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 무균 용기에 충전한다.

Claims (12)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기 식에서,
    X 는 O 또는 S 이고;
    n 은 2, 3, 4 또는 5 이며;
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
    R2는 수소, C1-6알킬, 페닐, 페닐C1-6알킬 또는 페닐카보닐이며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로C1-6알킬, 아미노설포닐 및 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐로 구성된 그룹중에서 선택되거나;
    R3및 R4는 또한 함께, 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 2, 3 또는 4 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 S 이고, R2는 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐C1-6알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3가 수소이고, R4는 클로로인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, N-[2-[4-(3,4-디클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민; N-[2-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]에틸]-2-벤조티아졸아민; 이들의 N-옥사이드, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 요오드, 브롬 또는 불소의 방사성 동위원소인 적어도 하나의 할로, 또는 적어도 하나의11C-원자 또는 삼중수소 원자를 갖는 화합물.
  7. 활성 성분으로서 도파민 D4수용체를 길항하기에 유효한 양의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체를 도파민 D4수용체를 길항하기에 유효한 양의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물과 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 7 항에서 청구한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  9. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물.
  10. a) 일반식 (III)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서, 임의로 적합한 염기의 존재하 및 임의로 촉매의 존재하에 일반식 (II)의 중간체로 N-알킬화시키거나;
    b) 일반식 (III)의 중간체를 티오닐클로라이드의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (IV)의 중간체와 반응시켜 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하거나;
    c) 일반식 (VI)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식 (VII)의 중간체로 N-알킬화시키거나;
    d) 일반식 (XV)의 중간체를 적합한 염기의 존재하에 반응-불활성 용매중에서 일반식 (XVI)의 중간체로 N-알킬화시키고;
    e) 일반식 (I)의 화합물을 당 업계에 공지된 변환방법에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염으로 전환시키거나; 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체 또는 그의 N-옥사이드를 제조함을 특징으로 하여, 제 1 항에서 청구한 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, n 및 X 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    W 는 적합한 반응성 이탈 그룹을 나타내며,
    W2는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
  11. a) 제 1 항에 청구된 일반식 (I)의 화합물을 방사표지시키고;
    b) 이 방사표지된 화합물을 생물학적 재료에 투여한 후,
    c) 방사표지된 화합물로부터 방출을 검출하는 단계를 포함함을 특징으로 하여 도파민 D4수용체를 표지하는 방법.
  12. 적합한 조성물내에 함유된 충분량의 방사표지된 일반식 (I)의 화합물을 투여하여 도파민 D4수용체 부위에 결합시키고, 방사성 화합물로부터의 방출을 검출함을 특징으로 하여 기관을 영상화(imaging)하는 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
WO2000018767A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
WO2001074815A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001074810A2 (en) * 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2497827A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
CN1921893B (zh) * 2004-02-24 2011-11-09 综合医院公司 催化放射性氟化法
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
WO2009117728A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The General Hospital Corporation Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
US11337970B2 (en) * 2016-08-26 2022-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use
PT109740B (pt) 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR20210091865A (ko) * 2020-01-14 2021-07-23 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985005359A1 (en) * 1984-05-22 1985-12-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel radioactive iodospiroperidol and process for its preparation
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

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Publication number Publication date
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