JP2000503667A - アルキルアミノベンゾチアゾールおよび―ベンゾキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アルキルアミノベンゾチアゾールおよび−ベンゾキサゾール誘導体本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、および立体化学的異性形態に関し、式中、ＸはＯもしくはＳであり；ｎは２、３、４もしくは５であり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり；Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-6アルキルもしくはフェニルカルボニルであり；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立に、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ハロＣ_1-6アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノスルホニルから選択され；または、Ｒ³およびＲ⁴はまた、一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を形成してもよく；それはさらに、それらの製造法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤としてのそれらの使用に関し；放射活性同位体を含有する式（Ｉ）の化合物；ドーパミンＤ₄レセプター部位に印をつける方法；および器官の画像化方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 アルキルアミノベンゾチアゾールおよび−ベンゾキサゾール誘導体 本発明は、アルキルアミノベンゾチアゾールおよび−ベンゾキサゾールに関し ；それはさらにそれらの製造法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤とし てのそれらの使用に関する。本発明の化合物は特異的なドーパミンＤ₄レセプタ ー拮抗作用を表し、また、とりわけ精神***病のような精神病性疾患の治療およ び／もしくは予防において、抗精神病薬としてとりわけ有用でありうる。加えて 、本発明は、放射活性同位体を含有する式（Ｉ）の化合物、ドーパミンＤ₄レセ プター部位のマーキング(marking)方法、および器官の画像化方法に関する。 ドーパミンレセプターは動物体内の多くの生化学的機能に重要であることは一 般に容認される知識である。例えば、これらのレセプターの変化された機能は、 精神病のみならず、しかしまた不安の発生、嘔吐、運動機能、嗜癖、睡眠、摂食 、学習、記憶、性的挙動、免疫学的応答および血圧の調節にも関係する。ドーパ ミンレセプターは多数の薬理学的事象を制御し、そのいくつかは今までは未知で あるため、Ｄ₄レセプターに対する特異的結合親和性を表す化合物がヒトで広範 な治療効果を発揮しうる可能性が存在する。 1989年10月４日に公開されたEP-A-0,335,586は、抗ヒスタミンおよび抗アレル ギー活性を有する２−［４−（ジアリールメチル）−１−ピペラジニル）アルキ ルアミノ］ベンゾチアゾールおよび−ベンゾキサゾールを記述する。 本発明のアルキルアミノベンゾチアゾールおよびーべンゾキサゾールは、驚く べきことに、高度のドーパミンＤ₄レセプター結合親和性を示 す。さらに、本化合物は、ヒト体内の他のドーパミンレセプターを上回るドーパ ミンＤ₄レセプターに対する選択的親和性を有する。主題の化合物はまた、例え ばセロトニンレセプター、ヒスタミンレセプター、アドレナリン作動性レセプタ ー、コリン作動性レセプターおよびσ結合部位のような他のレセプターに対する 変動する親和性を示す。 本発明は、式を有する化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩 および立体化学的異性形態に関し、式中、 ＸはＯもしくはＳであり； ｎは２、３、４もしくは５であり； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-6アルキルもしくはフェニ ルカルボニルであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ハロＣ_1-6アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノスルホニルから選択されるか；または、 Ｒ³およびＲ⁴はまた、一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を 形成してもよい。 前述の定義および下で使用されるところのハロは、フルオロ、クロロ、 ブロモおよびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えば、 メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、 ２，２−ジメチルエチルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖お よび分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルおよ び例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのよ うな５もしくは６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含することを 意味され；ハロＣ_1-6アルキルは、多ハロ置換Ｃ_1-6アルキル、とりわけ１ないし ６個のハロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル、より具体的にはジフルオロも しくはトリフルオロメチルと意味する。 上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物 が形成することが可能である治療上活性な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成る ことを意味される。前記塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基の形態を、無機酸例えば ハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；ま たは例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸 、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、 メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル ホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのよ うな有機酸のような適切な酸で処理することにより得られることができる。 上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに それらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和 物は例えば水和物、アルコラートなどである。 本化合物のＮ−オキシドは、１個もしくはそれ以上の窒素原子がいわ ゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ることが意味される 。 上および下で使用されるところの「立体化学的異性形態」という用語は、それ で式（Ｉ）の化合物が存在しうる全ての可能な異性の形態を定義する。別の方法 で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、全ての可能な立体 化学的異性形態の混合物、およびとりわけラセミ混合物を示し、前記混合物は基 本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。式（Ｉ） の化合物の立体化学的異性形態およびこうした形態の混合物は、明らかに、式（ Ｉ）により包含されることが意図される。 式（Ｉ）の化合物のいくつかはまた、それらの互変体の形態で存在してもよい 。こうした形態は、上の式で明快に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含 されることを意図される。例えば、Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物は、それ らの対応する互変体の形態で存在してよい。 化合物の興味深い一群は、ＸがＳでありかつＲ²が水素、Ｃ_1-6アルキル、フェ ニルもしくはフェニルＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 化合物の別の興味深い群は、ＸがＯでありかつＲ²が水素、Ｃ_1-6アルキルもし くはフェニルＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 また興味深い化合物は、Ｒ³およびＲ⁴が水素、ニトロ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルオキシおよびトリフルオロメチルから成る群から選択されるか 、もしくはＲ³およびＲ⁴が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の 基を形成する式（Ｉ）の化合物である。 特定の化合物はｎが２、３もしくは４である興味深い化合物である。 好ましい化合物は、ＸがＳであり、Ｒ²が水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもし くはフェニルＣ_1-6アルキルであり、そしてｎが２である式（Ｉ）の化合物であ る。 他の好ましい化合物は、Ｒ²およびＲ³が水素でありかつＲ⁴がクロロである式 （Ｉ）の化合物である。 化合物 Ｎ−［２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］ −２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ベンゾチアゾル アミン； Ｎ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−２− ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［２−［４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−２− ベンゾチアゾルアミン；それらのＮ−オキシド、立体異性形態、および製薬学的 に許容できる酸付加塩が最も好ましい。 本発明の化合物は、一般に、式（III）の中間体を式（II）の中間体（式中、 Ｗ１は例えばハロゲンのような適切な反応性脱離基を表す）でＮ−アルキル化す ることにより製造され得る。 前記Ｎ−アルキル化は、好ましくは炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在 下、および場合によっては例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下に、エタ ノール、２−エトキシエタノール、１−ブタノール、 メチルイソブチルケトンもしくはトルエンのような反応不活性溶媒中で反応体を 攪拌かつ加熱することにより実施されうる。 これおよび以下の製造において、反応生成物は反応媒体から単離されることが でき、また、必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィ ーのような当該技術分野で一般に既知の方法論に従ってさらに精製されることが できる。 ＸがＳである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される） は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中で式（III）の中間体 を式（IV）の中間体と反応させること、そしてその後に、例えばクロロホルムの ような反応不活性溶媒中かつ例えば塩化チオニルのような適する試薬の存在下に 、かように形成された式（Ｖ）の中間体を環化することにより製造されうる。あ るいは、式（Ｉ−ａ）の化合物は、例えばクロロホルムのような反応不活性溶媒 中、例えば塩化チオニルのような適する試薬の存在下に式（III）の中間体を式 （IV）の中間体と直接混合することにより製造され得、かように反応経過の間に 即座に環化される式（Ｖ）の中間体をインシトゥで形成する。 本化合物はまた、場合によっては例えばジメチルアセトアミドのような反応不 活性溶媒中、式（VI）の中間体を式（VII）の中間体（式中Ｗ² は例えばハロゲンのような適切な脱離基である）でＮ−アルキル化することによ っても製造され得る。 あるいは、式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活 性溶媒中かつ例えば水素化ナトリウムもしくはその機能的同等物のような適する 塩基の存在下に、式（XV）の中間体を式（XVI）の中間体（式中Ｗ²は例えばハロ ゲンのような適切な脱離基である）でＮ−アルキル化することにより製造され得 る。 式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の変換(transformation)反応に従って式（ Ｉ）の他の化合物に転化されうる。例えば、Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物 （前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、Ｒ²が水素以外である式（Ｉ ）の化合物に転化されうる。 式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するた めの技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化されうる。前 記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸 化物と反応させることにより実施されうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過 酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物例えば過酸化ナトリ ウム、過酸化カリウムを含 んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボ過酸もしくはハロ置換 ベンゼンカルボ過酸例えば３−クロロベンゼンカルボ過酸のような過酸、ペルオ キソアルカン酸例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド例えばtert -ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。適する溶媒は、例えば、水、低級ア ルカノール例えばエタノールなど、炭化水素例えばトルエン、ケトン例えば２− ブタノン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタンおよびこうした溶媒の混合 物である。 上の反応手順で使用される中間体および出発原料は、大部分、商業的に入手可 能であるかもしくは技術既知の手順に従って製造されうる既知化合物である。例 えば、式（XV）の中間体は、J．Chem．Soc.、1962、230に記述される手順に従っ て製造されることができ、また、式（XVI）の中間体は、JP 60202883に記述され るような手順に従って製造されることができる。 式（III）の中間体は、一般に、例えばイソプロパノールのような反応不活性 溶媒中かつ例えば水酸化カリウムのような適する塩基の存在下に、式（VIII）の カルバメートエステルの加水分解により製造され得る。前記反応を還流温度で実 施することがさらに便宜的でありうる。 式（VIII）の中間体は、式（IX）のピペラジン誘導体を式（Ｘ）のカルバメー トエステル（式中Ｗ³は例えばハロゲンのような適切な脱離基である）でＮ−ア ルキル化することにより製造されうる。 前記反応は、例えば４−メチル２−ペンタノンのような反応不活性溶媒中、炭 酸ナトリウムのような適する塩基の存在下、かつ、場合によっては触媒量の例え ばヨウ化カリウムのようなカリウム塩の存在下に、反応体を攪拌かつ加熱するこ とにより実施されうる。 Ｒ²が水素である式（III）の中間体（前記中間体は式（III−ａ）により表さ れる）はまた、例えばラネーニッケルのような適切な触媒の存在下に水素を使用 する式（XI）のニトリル誘導体の触媒的水素化によっても製造され得る。前記反 応を例えばテトラヒドロフランもしくはアンモニアで飽和されたメタノールのよ うな反応不活性溶媒中で実施することが便宜的でありうる。 式（XI）の中間体は、中間体（VIII）が中間体（IX）および（Ｘ）から出発し て製造されたのと類似の様式で、式（IX）のピペラジン誘導体を式（XII）のニ トリル誘導体（式中Ｗ⁴は例えばハロゲンのような適切な脱離基である）でＮ− アルキル化することにより製造されうる。 あるいは、（ｎ−１）が２である式（XI）のニトリル誘導体（前記誘導体は式 （XI−ａ）により表される）は、例えば２−プロパノールのょうな反応不活性溶 媒中、かつ、場合によっては触媒量の例えばＮ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジオクチルオ クタンアミニウムクロリドのような四級アンモニウム塩の存在下に、反応休を攪 拌かつ加熱することによって式（IX）のピペラジン誘導体をアクリロニトリルで Ｎ−アルキル化することにより製造されうる。 式（VII）の中間体は、まず、式（XIII）の中間体を式（II）の中間体でＮ− アルキル化すること、そしてその後に、かように得られた式（XIV）の中間体の ヒドロキシ基を、例えばクロロのような適する脱離基Ｗ⁴により置き換えること により製造されうる。例えば、式（XIV）の中間体は、塩化チオニルと反応され て、Ｗ⁴がクロロである式（VII）の中間体を形成しうる。 式（VII）の中間体を製造する代替の方法は、式（XV）の中間体の式 （XVII）の中間体でのＮ−アルキル化を包含し、式中ＬＧはブロモのような脱離 基でありかつＷ²は式（VII）の中間体で定義されるような脱離基であり、それに よりＬＧは、式（XV）の中間体との置換反応がＬＧ部分をもっ炭素原子上で優先 的に起こることができるように選ばれる。前記反応は、好ましくは、例えば水素 化ナトリウムのような適する塩基の存在下に反応不活性溶媒中で実施される。 類似の方法で、式（XVI）の中間体は、式（IX）の中間体を式（XVII）の中間 体でＮ−アルキル化することにより製造されうる。 式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明中の中間体のいくつかは最低１個の 非対称炭素原子を含有する。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学的異 性形態は、技術既知の手順の応用により得られることができる。例えば、ジアス テレオマーは、選択的結晶化のような物理的方法もしくはクロマトグラフィー技 術、例えばカウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーなどの方法により 分離され得る。鏡像異性体は、まず、ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適 する分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その 後、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術例えば液体クロマトグ ラフィーなどの方法によりジアステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を 物理的に分割すること；そして、最終的に、前記分離されたジアステレオマー塩 もしくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物 から得ることができる。 式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性の形態を分離する別法は、液体クロ マトグラフィー、とりわけキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを 必要とする。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性形態はまた、適切な中間体および出 発原料の純粋な立体化学的異性形態からも得られることができるが、しかし介在 (intervening)反応が立体特異的に起こる。式（Ｉ）の化合物の純粋かつ混合さ れた立体化学的異性形態は本発明の範囲内に包含されることを意図される。 式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩お よび立体化学的異性形態は、ドーパミンＤ₄レセプターの強力なアンタゴニスト である。すなわち、それらは高度のドーパミンＤ₄レセプター結合親和性を示し 、かように、下述される薬理学的実施例で立証されるように、内因性リガンド、 とりわけドーパミンのドーパミンＤ₄レセプターへの結合を阻害する。本化合物 のドーパミンＤ₄レセプターへの結合の拮抗的効果がシグナル伝達アッセイで確 認された。 本化合物はいわゆる「示差強化試験低速72秒(differential reinforcement te st low rate 72 seconds)」試験（ＤＲＬ−７２）で興味深い活性を示し、これ はインビボ試験であり、ここでは高用量で与えられた大部分の臨床的に活性の抗 うつ薬が活性を示す。前記試験において、ラットは、それらが２回のレバー押し の間に完全に72秒待った場合にのみ、レバーを押すことにより食餌を得ることが できる。本Ｄ₄アンタゴニス トはラットのより効率的な挙動を誘発する一方、未処理の動物は、それらの報奨 (award)を最大にするように、レバーを押しそして適切なタイミングにそれを服 従させるそれらの衝動的傾向を制御することが困難であることを見出す。本化合 物のような特異的Ｄ₄アンタゴニストのモデルとしてのこのＤＲＬ−７２試験の 有用性は、（ａ）マンキ(Manki)ら（Journa1 of Affecive Disorders 40 (1996) 、7-13）が、Ｄ₄レセプター遺伝子多形と気分障害との間に有意の関連が存在す ることを見出したという事実、および（ｂ）Ｄ₄レセプターは、霊長類、ヒトな らびにげっ歯類で、海馬、内鼻(entorhinal)および大脳皮質で最も高密度である ことが既知であるという事実によりさらに支持される。 ドーパミンＤ₄レセプターへの拮抗は、前記レセプターの活性化、とりわけ過 度の活性化により誘発される現象に関連する多様な症状を抑制するもしくは和ら げることができる。結果として、ドーパミンＤ₄媒介性神経伝達を変化させる本 化合物の能力は、それらを、睡眠障害、性的障害、思考障害、損なわれた情報処 理、精神病、情動精神病、非器質性精神病、人格障害、精神医学的気分障害、行 為および衝動障害、***病性および***感情性障害、多渇症、双極性障害、不快 性そう病、不安および関連障害、消化器疾患、肥満、嘔吐、髄膜炎のようなＣＮ Ｓの細菌感染症、学習障害、記憶障害、パーキンソン病、うつ、神経弛緩薬から の錐体外路の副作用、神経弛緩薬性悪性症候群、視床下部下垂体疾患、うっ血性 心不全、薬物およびアルコール依存症のような化学物質依存症、血管および心血 管系疾患、眼疾患、失調症、晩発性ジスキネジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候 群および他の運動過剰症、痴呆、虚血、静座不能のような運動障害、高血圧なら びにアレルギーおよび炎症のような機能 冗進した免疫系により引き起こされる疾患のような、それに関連する多様な疾患 の治療および／もしくは予防において潜在的に役立つようにする。 本発明の化合物は、例えばドーパミンＤ₂レセプターのような他のドーパミン レセプターに比較して、ドーパミンＤ₄レセプターに対する親和性を際立って示 す。ドーパミンＤ₄レセプタ一拮抗活性と他のドーパミンレセプタ-活性との間の こうした解離は、上述の疾患の治療および／もしくは予防で付加的に役立ちうる 。例えば、ヴァン トル(Van To1)ら(Nature 1991、350、610-614)は、ドーパミ ンＤ₂レセプターにより小さく明白な作用を有する一方でドーパミンＤ₄レセプタ ーと選択的に相互作用し得る化合物は、古典的抗精神病薬の所望されない錐体外 路もしくは神経内分泌の副作用のより小さい傾向があるという付加的な利益を伴 い、古典的抗精神病薬と同じ有益なレベルの抗精神病活性を有するとみられるこ とを示唆した。従って、本化合物は、とりわけ精神***病のような精神病性疾患 の治療および／もしくは予防における抗精神病薬として、とりわけ有用である。 ドーパミンＤ₄レセプターに拮抗するそれらの潜在力に加え、主題の化合物は また、例えば、セロトニンレセプター、ヒスタミンレセプター、アドレナリン作 動性レセプター、コリン作動性レセプターおよびσ結合部位のような他のレセプ ターに対する変動する親和性を示す。例えば、本化合物のいくつかは、σ結合部 位、５ＨＴ_1Aレセプターおよびα₂−レセプターに対し好都合な結合親和性を示 す。ドーパミンＤ₄レセプターの過度の活性化を伴う疾患の治療および／もしく は予防、とりわけ精神***病のような精神病性疾患の治療における主題の化合物 の有用性の ゆえに、本発明はこうした疾患に罹っている温血動物の治療方法を提供し、前記 方法は、ドーパミンＤ₄レセプター拮抗量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシ ド、立体化学的異性形態もしくは製薬学的に許容できる酸付加塩の全身投与を含 んで成る。 本発明は、かように、薬剤としての使用のための上に定義されるような式（Ｉ ）の化合物にもまた関する。さらに、本発明はまた、精神病性疾患を治療する薬 物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。 本発明の別の局面は、脂質低下薬として作用する本化合物の能力を必要とする 。式（Ｉ）の本化合物のいくつかが動物で試験され、そして、本化合物を、高脂 血症もしくはアテローム硬化症の治療もしくは予防における有用な作用物質とす る、著明な脂質低下効果を示した。 本明細書で使用されるところの「ドーパミンＤ₄レセプター拮抗量」という用 語は、ドーパミンＤ₄レセプターに対する内因性リガンド、とりわけドーパミン の結合を阻害するのに十分な量を指す。上に挙げられたような疾患の治療の当業 者は、有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗１日量が、約0.01mg/kgから約10mg/k g体重まで、より好ましくは約0.04mg/kgから約４mg/kg体重までであることがで きることを決定し得る。当該化合物は１日１ないし４回の計画で投与されてよい 。 所望されない副作用を引き起こすことなく、精神***病のような精神病性疾患 の症状を緩和するためには、本発明に従った化合物の投薬量レベルは、理想的に は、全くないもしくは無視してよい所望されない錐体外路もしくは神経内分泌の 副作用を引き起こす好都合なドーパミンＤ₂レセプター占有を表す一方で、投与 される用量がドーパミンＤ₄レセプターを本質的に完全に封鎖することにおいて 有効であるように選択され る。 所望の場合は、本発明に従った化合物は、別の抗精神病薬、例えば以下の機構 すなわちドーパミンＤ₂レセプター封鎖、５−ＨＴ₂レセプター封鎖、５−ＨＴ_1A 作動作用(agonism)および５−ＨＴ₃拮抗作用の１種もしくはそれ以上を介してそ の効果を生じる１種とともに併用投与されて(co-administrated)よい。こうした 情況において、高められた抗精神病効果は、例えば強力なドーパミンＤ₂レセプ ター封鎖により引き起こされるもののような副作用の対応する増強なしに予見さ れうるか；もしくは、低下された副作用を伴う匹敵する抗精神病効果が、あるい は、予見されうる。こうした併用投与は、患者がすでに例えば慣習的抗精神*** 病薬物を必要とする抗精神***病治療計画服用を確立される場合に所望されてよ い。 投与の目的上、主題の化合物は多様な製薬学的形態に処方されてよい。本発明 の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての酸付加塩もしくはその遊離 塩基形態としての特定の化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量が、製 薬学的に許容できる担体と親密な混合状態で組み合わせられ、これは投与に所望 される製剤の形態に依存して幅広く多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組 成物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与 に適する単位投与剤形にある。例えば、経口投与剤形の組成物の製造においては 、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合に は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のい ずれかが；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、 糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような 固形担体が使用されてよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカ プセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を代表し、この場合は固形の製薬学的担 体が明らかに使用される。非経口組成物に関しては、担体は通常、少なくとも大 部分は滅菌水を含んで成ることができるが、とは言え、例えば溶解性を補助する 他の成分が包含されてよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液も しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能液剤が製 造されうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のため 油中で処方されてよい。この目的上適切な油は、例えば、落花生油、胡麻油、綿 実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならび にこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造されること ができ、その場合に適切な液体の担体、懸濁化剤などが使用されてよい。経皮投 与に適する組成物においては、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添 加物と場合によっては組み合わされる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤化 剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚にいずれかの有意の有害 な効果を引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、そ して／もしくは所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は、多 様な方法で、例えば経皮貼付物、スポットオンもしくは軟膏として投与されてよ い。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の形態を上回るそれらの 増大された水溶解性により、水性組成物の製造においてより適する。 投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、上述の製薬学的組成物を投薬単位 形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書および本 明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適 する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに 、所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有す る。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線をつけられた錠剤もしくはコーテ ィング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の包装(powder packet)、カ シェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯な ど、およびそれらの分離された複合物である。 ドーパミンＤ₄レセプターに対するそれらの高度の特異性のため、上に定義さ れるような式（Ｉ）の化合物はまた、レセプター、とりわけドーパミンＤ₄レセ プターに印をつけるもしくはこれらを同定するのに有用である。この目的には、 本発明の化合物は、とりわけ、分子中の１個もしくはそれ以上の原子をそれらの 放射活性同位体により部分的にもしくは完全に置き換えることにより標識される ことを必要とする。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素の 放射活性同位体である最低１個のハロを有する化合物；または最低１個の¹¹Ｃ原 子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。 １個の特定の群は、Ｒ¹および／もしくはＲ³および／もしくはＲ⁴が放射活性 ハロゲン原子である式（Ｉ）の化合物から成る。原則として、ハロゲン原子を含 有する式（Ｉ）のいかなる化合物も、ハロゲン原子を適する同位体により置き換 えることにより放射標識されやすい。この目的に適するハロゲン放射性同位体は 、放射活性ヨウ化物例えば¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ；放射活性臭化物例えば⁷⁵ Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒ、ならびに放射活性フッ化物例えば¹⁸Ｆで ある。放射活性ハ ロゲン原子の導入は、適する交換反応、もしくは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製 造するための上述されたような手順のいずれか１種を使用することにより実施さ れ得る。 好ましい標識化合物は、Ｒ¹および／もしくはＲ³および／もしくはＲ⁴が¹²³Ｉ 、¹²⁵Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒもしくは¹⁸Ｆである式（Ｉ）の化合物である 。 放射標識の別の興味深い形態は、炭素原子を¹¹Ｃ原子により置換すること、も しくはトリチウム原子による水素原子の置換による。例えば、こうした¹¹Ｃ原子 の導入は、¹¹Ｃ標識されたアルキル化試薬を使用してＲ²が水素である式（Ｉ） の化合物をＮ−アルキル化することにより実施されてよい。 これ故に、式（Ｉ）の前記放射標識化合物は、生物学的物質中(biological ma terial)のドーパミンＤ₄レセプター部位に特異的に印をつける方法において使用 され得る。前記方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射標識すること、（ｂ）こ の放射標識化合物を生物学的物質に投与すること、そしてその後（ｃ）放射標識 化合物からの放出を検出すること、の段階を含んで成る。生物学的物質という用 語は、生物学的起源を有する全ての種類の物質を包含することを意味される。よ り具体的には、この用語は、組織サンプル、血漿もしくは体液、しかしまた動物 、とりわけ温血動物、または器官のような動物の一部も指す。 式（Ｉ）の放射標識化合物はまた、試験化合物がドーパミンＤ４レセプタほ部位 を占有もしくはこれに結合する能力を有するかどうかをスクリーニングするため の作用物質としても有用である。試験化合物がドーパミンＤ4レセプター部位か ら式（Ｉ）の化合物を追い出すことができる 程度は、ドーパミンＤ₄レセプターのアゴニスト、アンタゴニストもしくは混合 されたアゴニスト／アンタゴニストのいずれかとして試験化合物の能力を示すこ とができる。インビボのアッセイで使用される場合、この放射標識化合物は適切 な組成物で動物に投与され、そして、前記放射標識化合物の占有場所(location) が、例えば、シングルフォトンエミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）もしくは陽電子 射出断層撮影法（ＰＥＴ）などのような画像化技術を使用して検出される。この 様式において、身体全体のドーパミンＤ₄レセプター部位の分布が検出され得、 また、例えば脳のようなドーパミンＤ₄レセプター部位を含有する器官が、上に 挙げられる画像化技術により可視化され得る。ドーパミンＤ₄レセプター部位に 結合する式（Ｉ）の放射標識化合物を投与すること、そして放射活性化合物から の放出を検出することによる、器官のこの画像化方法もまた、本発明の一部を構 成する。 以下の実施例は具体的に説明することおよび本発明の範囲を制限しないことが 意図される。 実験の部 Ａ．中間体化合物の製造 実施例Ａ．１ ａ）１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（0.018mol）およびエチル（２−ク ロロエチル）カルバメート（0.036mol）の混合物を130℃で２時間攪拌した。ト リエチルアミン（３ml）を添加し、そして混合物を130℃で15分間攪拌した。反 応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを添加し、そして生じる混合物を水で 洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシ リカゲルでのカラムクロマト グラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 95／５）により精製した。 純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、4.3g（67.2％）のエチ ル［２−［４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］カルバメ ート（中間体１）を生じた。 ｂ）２−プロパノール（200ml）中の中間体（１）（0.029mol）および水酸化カ リウム（0.29mol）の混合物を８時間攪拌かつ還流した。ジクロロメタンを添加 した。水を滴下してカリウム塩を溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそ して溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離 液：ジクロロメタン／（メタノール／アンモニア） 90／10）により精製した。 純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、3.8g(46％)の４−（４ −ブロモフェニル）−１−ピペラジンエタンアミン（中間体４）を生じた。 類似の方法で、 ４−（４−ヨードフェニル）−１−ピペラジンエタンアミン（中間体１１）； ４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジンペンタンアミン（中間体１２）； ４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジンエタンアミン（中間体１３） ４−（１−ナフタレニル）−１−ピペラジンプロパンアミン（中間体１４）； ４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンプロパンアミン（中間体１５）； ４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン（中間体１ ６）；および ４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジンプロパンアミン（中間体１７） を製造した。 実施例Ａ．２ ａ）４−メチル−２−ペンタノン（280ml）中の１−（３，４−ジクロロフェニ ル）ピペラジン（0.1mol）、５−クロロペンタンニトリル（0.13mol）、炭酸ナ トリウム（10g）およびヨウ化カリウム（0.1g）の混合物を10時間攪拌かつ還流 した。反応混合物を冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 95／５ ）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、22 .5g（72％）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンペンタンニ トリル（中間体２）を生じた。 ｂ）テトラヒドロフラン（250ml）中の中間体（２）（0.072mol）の混合物を、 触媒としてのラネーニッケル（２ｇ）で水素化した。水素の取り込みの後、触媒 を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル中で攪拌 し、ジカライト(dicalite)で濾過分離し、そして濾液を蒸発させて、20g（88％ ）の４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンペンタンアミン（中間 体５）を生じた。 類似の方法で、 ４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンエタンアミン（中間体１８ ）； ４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン（中 間体１９）； ４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンペンタンアミン（中間体２ ０）； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンプロパンアミン（中間体２ １）； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン（中間体２２ ）；および ４−フェニル−１−ピペラジンプロパンアミン（中間体２３） を製造した。 実施例Ａ．３ ２−プロパノール（150ml）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジ ン（0.1mol）、２−プロペンニトリル（0.15mol）、およびＮ−メチル−Ｎ，Ｎ −ジオクチルオクタンアミニウムクロリド（１ml）の混合物を１時間攪拌かつ還 流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ ー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 95／５）により精製した。純粋なフ ラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル ／アセトニトリル 10／１中で攪拌した。溶媒を蒸発させて、28g（98.5％）の４−（３，４−ジ クロロフェニル）−１−ピペラジンプロパンニトリル（中間体３）を生じた。 実施例Ａ．４ テトラヒドロフラン（300ml）中の４−（３，４−ジクロロフェニル）−１− ピペラジンエタンアミン（0.01mol）および４−メチル−１−イソチオシアナト ベンゼン（0.01mol）の混合物を室温で１時間攪拌した。 溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから再結晶化した。沈殿物を濾過分離しそし て乾燥した。生成物をさらなる精製なしに使用し、4.2gのＮ−（４−メチルフェ ニル）−Ｎ’−［２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル ］エチル］チオ尿素（中間体６）を生じた。 実施例Ａ．５ ａ）メチルイソブチルケトン（1000ml）中の５−（メチルアミノ）ペンタノール （0.23mol）、２−クロロベンゾチアゾール（0.3mol）、炭酸ナトリウム（0.4g ）およびヨウ化カリウム（触媒量）の混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合 物を冷却し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣を水中 で攪拌し、塩酸で酸性化し、攪拌し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして 酸性層を水酸化アンモニウムでアルカリ性化した。この混合物をジクロロメタン で２回抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて 、56gのＮ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾルア ミン（中間体７）を生じた。 ｂ）塩化チオニル（60ml）をクロロホルム（400ml）中で攪拌した。クロロホル ム（200ml）中の中間体（７）（0.22mol）の溶液を滴下した。この混合物を室温 で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、水で 洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、65gのＮ−（５−クロロペン チル）−Ｎ−メチル−２−ベンゾチアゾルアミン（中間体８）を生じた。 実施例Ａ．６ １−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（0.05mol）、１−ブロモ−２ −クロロエタン（0.1mol）およびトリエチルアミン（0.05mol） の混合物を100℃で30分間攪拌した。この混合物を冷却し、その後、ジクロロメ タンと水との間で分配した。層を分離した。有機相をディカライトで濾過した。 有機濾液を乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラ ムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 98／２）により 精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、5.2g(35％) の４−（２−クロロエチル）−１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（ 中間体９）を生じた。 実施例Ａ．７ 水素化ナトリウム（0.05mol）を、テトラヒドロフラン（200ml）中の、J．Che m．Soc、1962、230に記述される手順に従って製造されたＮ−フェニル−２−ベ ンゾチアゾルアミン（0.05mol）の溶液に一部ずつ添加した。この混合物を15分 間攪拌した。テトラヒドロフラン（50ml）中の１−ブロモ−４−クロロブタン（ 0.05mol）の溶液を滴下し、そして生じる反応混合物を48時間攪拌かつ還流した 。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を水とジクロロメタンとの間 で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精 製した。所望のフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させて、10.4g（66％ ）のＮ−（４−クロロブチル）−Ｎ−フェニル−２−ベンゾチアゾルアミン（中 間体１０）を生じた。 Ｎ−（５−クロロペンチル）−Ｎ−フェニル−２−ベンゾチアゾルアミン（中間 体２４）を同様に製造した。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ ａ）トルエン（150ml）中の中間体（５）（0.015mol）、２−クロロベンズチア ゾール（0.016mol）および炭酸ナトリウム（４ｇ）の混合物を一夜攪拌かつ還流 した。反応混合物を冷却しそして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残渣をシリ カゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 95／５）により精製した。所望のフラクションを収集し、溶媒を蒸発させ、そし て残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して 、2.3g（34％）のＮ−［５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラ ジニル］ペンチル］−２−ベンゾチアゾルアミン（化合物１）を生じた。 ｂ）Ｎ−［３−［４−フェニル−１−ピペラジニル］プロピル］−２−ベンゾチ アゾルアミン（化合物５）を、トルエンの代わりにエタノールを使用することを 除いては実施例Ｂ．１のａ）に記述されたものと同じ手順に従って製造した。 ｃ）Ｎ−［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ −２−ベンゾチアゾルアミン（化合物２６）を、トルエンの代わりにメチルイソ ブチルケトンを使用することを除いては実施例Ｂ．１のａ）に記述されたものと 同じ手順に従って製造した。 ｄ）Ｎ−［３−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジ ニル］プロピル］−２−ベンゾチアゾルアミン（化合物２７）を、トルエンの代 わりに２−エトキシエタノールを使用することを除いては実施例Ｂ．１のａ）に 記述されたものと同じ手順に従って製造した。 ｅ）Ｎ−［４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ ル］−６−メチル−２−ベンゾチアゾルアミン（化合物５２） を、実施例Ｂ．１のａ）に記述されたものと同じ手順に従って製造したが、しか し触媒量のヨウ化カリウムを出発反応混合物に添加した。 実施例Ｂ．２ 実施例Ａ．５に記述された手順に従って製造された４−（３，４−ジクロロフ ェニル）−１−ピペラジンブタンアミン（0.0085mol）、および２−クロロ−６ −メトキシベンゾチアゾール（0.0043mol）を120で１時間攪拌した。この混合物 を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水酸化アンモニウムで遊離塩 基に転化した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過しそして溶 媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジ クロロメタン／メタノール 90／10）により精製した。純粋なフラクションを収 集しそして溶媒を蒸発させた。残渣を（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（１：１） に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、1.1g（44％）のＮ−［４− ［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−６−メト キシ−２−ベンゾチアゾルアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）（化 合物４２）を生じた。 実施例Ｂ．３ 中間体（６）（0.01mol）をクロロホルム（30ml）に溶解した。この混合物を ０℃に冷却した。塩化チオニル（11.5ml）をゆっくりと滴下した。混合物を室温 にゆっくりと温まらせ、そしてのその後30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そし て残渣を少量の２−プロパノン中塩酸／２−プロパノールで洗浄し、濾過し、２ −プロパノンで洗浄し、そして水酸化アンモニウム溶液で遊離塩基に転化した。 沈殿物を濾過分離し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ：ジクロロメタン ／メタノール 95／５）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして 溶媒を蒸発させて、0.7g(16.7％)のＮ−［２−［４−（３，４−ジクロロフェニ ル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−メチル−２−ベンゾチアゾルアミン（ 化合物５３）を生じた。 実施例Ｂ．４ クロロホルム（100ml）中の、実施例Ａ．５に記述された手順に従って製造さ れた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンプロパンアミン（0.00 9mol）および１−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン（0.009mol）の混合 物を室温で１時間攪拌し、その後氷浴上で０℃に冷却した。塩化チオニル（30ml ）を滴下し、そして生じる反応混合物を室温にゆっくりと温まらせた。反応混合 物を60℃で３時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして生じる沈殿物を濾過 分離し、沸騰２−プロパノン中で攪拌し、濾過分離し、その後乾燥した。このフ ラクションを水性アンモニアの添加により遊離塩基に転化した。混合物をジクロ ロメタンで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ た。残渣をアセトニトリルから結晶化し、濾過分離し、２−プロパノンに溶解し 、そして塩酸／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過 分離し、そして乾燥して、1.6g（34％）のＮ−［３−［４−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−６−メトキシ−２−ベンゾチアゾ ルアミン塩酸塩（化合物７２）を生じた。 実施例Ｂ．５ テトラヒドロフラン（200ml）中の化合物（１）（0.01mol）、クロロメチルベ ンゼン（５m1）および水素化ナトリウム（0.015mol；60％溶液） の混合物を８時間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し、そして数滴の水を添 加した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機 層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリ カゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル 70／30）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させ た。残渣を２−プロパノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（１ ｇ）で（Ｅ）−２ーブテンジオン酸塩（１：１）に転化した。この混合物を沸騰 させ、その後室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、2.70g （41％）のＮ−［５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル ］ペンチル］−Ｎ−フェニルメチル−２−ベンゾチアゾルアミン（Ｅ）−２−ブ テンジオエート（１：１）（化合物１１２）を生じた。 実施例Ｂ．６ クロロホルム（150ml）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の化 合物（３）（0.01mol）、炭酸ナトリウム（４ｇ）および塩化ベンジル（0.01mol ）の混合物を４時間攪拌かつ還流した。混合物を温時濾過し、そして濾液を水で 洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をグ ラスフィルター上のシリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／エタノール 95／５ ）で精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を アセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しそして乾燥して、4.8g（92 .5％）のＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ−［３−［４−（３，４−ジクロロ フェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］ベンズアミド（化合物９９）を生じ た。 実施例Ｂ．７ ジメチルアセタミド（２ml）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジ ン（0.03mol）および中間体（８）（0.02mol）の混合物を120〜130℃で２時間攪 拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンに溶解し、水性アンモニアで洗浄 し、乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロ マトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 98／２）により精製し 、その後再精製した（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル 50／50）。純粋な フラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールに溶 解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（２ｇ）で（Ｅ）−２−ブテンジオン 酸塩（１：１）に転化した。混合物を沸騰させ、その後室温で攪拌した。沈殿物 を濾過分離し、そして乾燥して、6.60g（57％）のＮ−［５−［４−（３，４− ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ペンチル］−２−ベンゾチアゾルアミ ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）（化合物１１０）を生じた。 実施例Ｂ．８ 化合物１２（0.0058mol）を温エタノール（75ml）に溶解した。（Ｅ）−２− ブテンジオン酸（0.0058mol）を添加し、そして生じる混合物を完全な溶解まで 攪拌した。この混合物を攪拌しながら室温に冷却させた。沈殿物を濾過分離しそ して乾燥して、2.03g（80％）のＮ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１ −ピペラジニル］エチル］−２−ベンゾチアゾルアミン（Ｅ）−２−ブテンジオ エート（２：１）（化合物１２７）を生じた。 実施例Ｂ．９ 化合物２（0.015mol）をテトラヒドロフラン（200ml）に溶解した。水素化ナ トリウム（0.02mol）を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌した。硫酸ジ メチル（0.015mol）を添加し、そして生じる反応混合物を室温で４時間攪拌した 。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル（溶離液：酢酸エチル／メタノール ／ジクロロメタン 30／０／70、28／２／70に向上させる(upgrading)）で精製 した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロ パノールに溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（0.8g）で（Ｅ）−２− ブテンジオン酸塩（１：１）に転化した。混合物を沸騰させ、その後室温で一夜 攪拌した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、1.80g（23％）のＮ−［２− ［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−メチ ル−２−ベンゾチアゾルアミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）（化合 物１１７）を生じた。 実施例Ｂ．１０ 四塩化炭素（100ml）中の４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジンエタ ンアミン（0.01mol）および１−イソチオシアナト−２−メトキシベンゼン（0.0 1mol）の混合物を室温で１時間攪拌した。四塩化炭素中の臭素（10ml中0.01mol ）を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌かつ還流した。反応混合物を室温に 冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水性アンモニアを添加した。有機層を 乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマ トグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 95／５）により精製した 。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸塩（１： ２）に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、0.4g（８％） のＮ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−７ −メトキシ−２−ベンゾチアゾルアミン塩酸塩（１：２）水和物（１：１）（化 合物１４３）を生じた。 実施例Ｂ．１１ Ｎ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−６ −フルオロ−２−ベンゾチアゾルアミン（化合物１４１）を、四塩化炭素中の臭 素の代わりにクロロホルム中の塩化チオニルを使用することを除いては実施例Ｂ ．１０に記述された手順に従って製造した。 実施例Ｂ．１２ J．Chem．Soc、1962、230に記述された手順に従って製造されたＮ−フェニル −２−ベンゾチアゾルアミン（0.03mol）をテトラヒドロフラン（100ml）に溶解 した。水素化ナトリウム（0.03mol）を一部ずつ添加した。この混合物を15分間 攪拌した。テトラヒドロフラン（50ml）中の中間体９（0.018mol）の溶液を添加 した。生じる反応混合物を一夜攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却しそして溶 媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水で洗浄し、乾 燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグ ラフィー（溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル 90／10）により精製した。所 望のフラクションを収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール に溶解し、そして（Ｅ）−２−ブテンジオン酸（1.5g）で（Ｅ）−２−ブテンジ オン酸塩（１：１）に転化した。混合物を沸騰させ、その後室温に冷却させた。 沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、3.66g（94％）のＮ−［２−［４−（３ ，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ−フェニル−２− ベンゾチアゾルアミン（Ｅ） −２−ブテンジオエート（１：１）（化合物１１４）を生じた。 以下の化合物を上の実施例の一に従って製造した。 表５は、上の実験の部で製造されるような化合物の炭素、水素および窒素の実 験的（欄の見出し「ｅｘｐ」）および理論的（欄の見出し「ｔｈｅｏｒ」）双方 の元素分析値を列挙する。 Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１エドーパミンＤ₄レセプターに対するインビトロ結合親和性 式（Ｉ）の化合物のドーパミンＤ₄レセプターとの相互作用を、インビトロ放 射リガンド結合実験で評価した。 ドーパミンＤ₄レセプターに対する高結合親和性をもつ低濃度の³Ｈ−スピペロ ンを、クローニングされたヒトＤ₄レセプター（レセプターバイオロジー(Recept or Bio1ogy)、米国メリーランド州）を発現する、トランスフェクションされた チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物のサンプルと緩衝培地で インキュベーションした。結合の平衡に到達した場合に、レセプター結合放射活 性を非結合放射活性から分離し、そしてレセプター結合活性を計数した(counted )。多様な濃度でインキュベーション混合物に添加された試験化合物のドーパミ ンＤ₄レセプターとの相互作用を、ショッテ(schotte)ら（Psychopharmaco1ogy、 1996、124、57-73）により記述されるような競争結合実験で評価した。番号２な いし４、６、８ないし１９、２１、２３、２５、１００、１０１、１０６、１１ ７ないし１２６、１１９、１２８ないし１３０、１３４および１３６ないし１４ ７の化合物は、７より大きなもしくはこれに等しいｐＩＣ₅₀を有した（ｐＩＣ₅₀ は−logＩＣ₅₀と定義され、ＩＣ₅₀はドーパミンＤ₄レセプターの50％阻害を引き 起こす試験化合物の濃度である）。実験の部で製造された残存する化合物は、試 験されなかったかもしくは７未満のｐＩＣ₅₀を有したかのいずれかであった。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例全体で使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（ Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性の形態 に関する。 実施例Ｄ．１：カプセル剤 20gのＡ．Ｉ．、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのデンプン、56gの乳糖、 0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを、一 緒に活発に攪拌する。生じる混合物を、その後、1000個の適する硬ゼラチンカプ セルに充填し、それぞれは20mgのＡ．Ｉ．を含んで成る。 実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠 錠剤核の製造：Ａ．Ｉ．（100g）、乳糖（570g）およびデンプン（200g）の混合 物を十分に混合し、そしてその後、水（200ml）中のドデシル硫酸ナトリウム（ ５ｇ）およびポリビニルピロリドン（10g）の溶液で湿潤化する。水分を含む粉 末混合物を篩過し、乾燥しそして再度篩過する。 その後、微結晶性セルロース（100g）および水素化植物油（15g）を添加する。 全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与え、それぞれは 10mgの有効成分を含んで成る。 コーティング：変性エタノール（75ml）中のメチルセルロース（10g）の溶液に 、ジクロロメタン（150ml）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加する。 その後、ジクロロメタン（75ml）および１，２，３−プロパントリオール（2.5m l）を添加する。ポリエチレングリコール（10g）を溶融し、そしてジクロロメタ ン（75ml）に溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、マグネシウ ムオクタデカノエート（2.5g）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃縮着色 懸濁液（30ml）を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られ た混合物でコーティング装置中でコーティングする。 実施例Ｄ．３：経口液剤 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒド ロキシ安息香酸プロピルを４lの沸騰純水に溶解した。この溶液３lに、まず、10 グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、およびその後20グラムのＡ．Ｉ ．を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残存する部分と合わせ、そして12lの １，２，３−プロパントリオールおよび３lのソルビトール70％溶液をそれに添 加した。40グラムのサッカリンナトリウムを0.5lの水に溶解し、そして２mlのラ ズベリーエッセンスおよび２mlのグズベリーエッセンスを添加した。後者の溶液 を前者と合わせ、水を20lの体積まで適量添加し、茶さじ（５ml）あたり５mgの 有効成分を含む経口液剤を提供した。生じる液剤を適する容器に充填した。 実施例Ｄ．４：注入可能液剤 1.8グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの４−ヒドロキシ 安息香酸プロピルを、約0.5lの沸騰注射用蒸留水に溶解した。約50℃に冷却した 後、攪拌しながら、４グラムの乳酸、0.05グラムのプロピレングリコールおよび ４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温に冷却し、そして１lまで適量 の注射用蒸留水を補充し、４mg/mlのＡ．Ｉ．を含む溶液を与えた。この溶液を 濾過により滅菌しそして滅菌容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/82 Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 メルテンス，ジヨセフス・カロルス ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ピータース，セルジユ・マリア・アロイシ ウス ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 ＸはＯもしくはＳであり； ｎは２、３、４もしくは５であり； Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシもしくはハロであり； Ｒ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、フェニルＣ_1-6アルキルもしくはフェニ ルカルボニルであり； Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルオキシ、ハロＣ_1-6アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ_{1 -4} アルキル）アミノスルホニルから選択され；または、 Ｒ³およびＲ⁴はまた、一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の二価の基を 形成しうる、 を有する化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩もし くは立体化学的異性体。 ２．ｎが２、３もしくは４である、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．ＸがＳであり、かつ、Ｒ²が水素、Ｃ_1-6アルキル、フェニルもしくはフェニ ルＣ_1-6アルキルである、請求の範囲１もしくは２に記載の化合物。 ４．Ｒ²およびＲ³が水素でありかつＲ⁴がクロロである、請求の範囲１もしくは ２に記載の化合物。 ５．化合物が、 Ｎ−［２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］ −２−ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル］−２−ベンゾチアゾル アミン； Ｎ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−２− ベンゾチアゾルアミン； Ｎ−［２−［４−（４−ブロモフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−２− ベンゾチアゾルアミン；それらのＮ−オキシド、立体異性体もしくは製薬学的に 許容できる酸付加塩、 である、請求の範囲１に記載の化合物。 ６．ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同位体である最低１個のハロを有す るか、または最低１個の¹¹Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有する、請求の範囲 １の記載の化合物。 ７．製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として、請求の範囲１ないし ５のいずれか一に記載される化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量を 含んで成る、製薬学的組成物。 ８．製薬学的に許容できる担体が、請求の範囲１ないし５のいずれか一に記載さ れる化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量と親密に混合されることを 特徴とする、請求の範囲７に記載の製薬学的組成物の製造方法。 ９．薬剤としての使用のための請求の範囲１ないし５のいずれか一に記 載される化合物。 １０．ａ）式（III） 式中ｎおよびＲ²ないしＲ⁴は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、場合によっては適する塩基の存在下、また、場 合によっては触媒の存在下に、式（II） 式中Ｗは適切な反応性脱離基を表し、かつ、ＸおよびＲ¹は請求の範囲１で定義 される、 の中間体でＮ−アルキル化すること； ｂ）式（III） 式中ｎおよびＲ²ないしＲ⁴は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中かつ塩化チオニルの存在下、式（IV） 式中Ｒ¹は請求の範囲１で定義される、 の中間体と反応させ；こうして式（Ｉ−ａ） の化合物を形成すること、 ｃ）式（VI） 式中Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、式（VII） 式中Ｒ¹、Ｒ²、ｎおよびＸは請求の範囲１で定義され、かつ、Ｗ²は適切な脱離 基である、 の中間体でＮ−アルキル化すること； ｄ）式（XV）式中Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中、適する塩基の存在下に、式（XVI） 式中ｎ、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１で定義され、かつ、Ｗ²は適切な脱離基で ある、 の中間体でＮ−アルキル化すること； ｅ）式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換に従って相互に転化すること、および 、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の 非毒性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の形態を、アルカリで の処理により遊離塩基に転化すること；そして、所望の場合は、その立体化学的 異性体もしくはＮ−オキシドを製造すること、 を特徴とする、請求の範囲１に記載される化合物の製造方法。 １１．ａ）請求の範囲１に記載される化合物を放射標識すること； ｂ）前記放射標識化合物を生物学的物質に投与すること； ｃ）放射標識化合物からの放出を検出すること、 の段階を含んで成る、ドーパミンＤ₄レセプターに印を付ける方法。 １２．式（Ｉ）の放射標識化合物の十分量を適切な組成物で投与することであっ て、それにより前記化合物がドーパミンＤ₄レセプター部位に結合し；および、 放射活性化合物からの放出を検出すること、を特徴とする、器官の画像化方法。