JPS62129282A - 置換ｎ−〔（４−ピペリジニル）アルキル〕二環式縮合オキサゾ−ル−及びチアゾ−ル−アミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１９８５年４月１５日付は米国特許出願第７２
３．４０　［１号の一部継続出願である。

米国特許第４．２１９．５５９号において、多くのＮ−
ヘテロサイクリル−４−ピペリノンアミン類、該ヘテロ
サイクリルはベンゼンまたはビリノンと縮合するイミダ
ゾールである、が記載されており、該化合物は抗ヒスタ
ミン☆１１として有用である。

ビベリソン部分に置換される同族のヘテロサイクリル基
を含む本発明の化合物は、該ヘテロサイクリルがベンゼ
ン、ピペリノンまだはビリミヅンと（８合するオキサゾ
ールｔｉはチアゾールであること及びその予想外の薬理
学的特性によって本質的に上記の化合物とは異なる。

本発明は式 式中、　、１１＝、４！　　、４ｍ＝、４４−は式−Ｃ
Ｈ＝Ｃ”Ｅ−ＣＩＩ＝ＣＨ−（α）、−Ｎ　＝　ＣＨ−
Ｃ１１＝＝　ＣＩＩ　−（ｂ）、−ＣＨ＝　Ｎ　−ＣＨ
＝　ＣＩｆ　−（Ｃ）、−ＣＩＩ　＝：　ＣＩｆ　−Ｎ
　＝＝　Ｃ’　Ｈ−（ｄ）、−ＣＨ＝ＣＩＩ−ＣＩＩ＝
Ｎ　−（ｇ）、−Ｎ＝Ｃｉｌ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）−４た
は−ＣＩＩ　＝　Ｎ　−ＣＩＩ　＝　Ｎ−け）を有する
２価の基であり、数基（ト）〜　（ＩＩ）における１個
または２個の水素原子及び数基（α）〜（ｇ＞における
３　（１！までの水素原子は各々相互に独立して、ハロ
、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、ＣＩ、６
アルキルまたはＣＩ〜６アルキルオキシで置換されてい
てもよいか、或いは隣接炭素原子上に置換された数基（
α）〜（＝）における２個の水素原子は式−０−Ｃ１ｉ
、−０−または−〇−ＣＩｌｔ−ＣＤ、−０−の２価の
基で置換されていてもよく； Ｚは一〇−または−５−であり： ノ髪１は水素、Ｃ８〜６アルキル、Ｃ１〜。

アルキルカルボニル、アリールＣＩ、　６フルキル、ア
リールカルボニル及びＣ１〜。

アルキルオキシカルボニルからなる群より選ばれる一員
であり； ＱはＣ３〜４アルカンヅイルであり； Ｒは水Ｌ　ｃｌ〜６アルキル、ヒドロキシ及びＣ０〜６
アルキルオキシからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 の基及び式 の基からなる群より選ばれる一員であり；ＡｔｋはＣ１
〜４アルカンソイルであり；Ｘは一〇−または−Ｃ１ｌ
、−であり；Ｒ３は水素またはＣ８〜６アルキルであり
；Ｒ３及びＲ４は水素、ハロ、トリフルオロメチルｍ≠
チ弁、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ８〜６アルキ
ルオキシ及びフェニル０１〜６アルキルオキシからなる
群より各々独立に選ばれ； 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ビリソニ
ル、モノ−及びヅ（Ｃ１〜。

−アルキルオキシ）ビリソニル、チェニル、ハロチェニ
ル、ＣＩ、６アルキルテエニル、ピロリル、６８〜．ア
ルキルピロリル、フラニル、Ｃ１〜６アルキルで置換さ
れたフラニル、ピラノニル、チアゾリル及びイミダゾリ
ルからなる群より選ばれる一員であり：核置換されたフ
ェニルはノ・口、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ
１〜６アルキル及びＣ８〜６アルキルオキシからなる群
より各々独立に選ばれる５個までの置換基で置換された
フェニルである、 によって構造式的に表わし得る新規な置換されたＮ−Ｃ
（４−ピペリノニル）アルキル〕二環式の縮合したオキ
サゾール−及びチアゾールアミン、その製薬学的に許容
し得る酸付加塩並びにその立体化学的異性体型に関する
。

上記の定義において用いた如きハロなる用語は一般にフ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである；「６１〜６
アルキル」なる用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖状
及び分校鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル
、１−メチルエチル、１．１−ヅメチルエチル、プロピ
ル、２−メチルプロピル、ブチル、インテル、ヘキシル
等が含まれることを意味し；「Ｃ１〜４アルカンソイル
」なる用語は炭素原子１〜４個を有する２価の直鎖状ま
たは分校鎖状アルカンソイル基が含まれることを意味す
る。

本発明の範囲内で好ましい化合物はＬが式（ん）、ただ
し、Ｒｓ及びＲ１は双方水素である、の基であるか；或
いはＬが式（Ｌ）、ただし、Ｒｓは水素、ハロ、ＣＩえ
、アルキル、Ｃｌ　、＠アルキルオキシまたはフェニル
Ｃ１〜６アルキルオキシであり、そしてＲ４は水素、ハ
ロまたはＣＩ〜、アルキルオキシである、の基である化
合物である。

殊ｊで好ましい化合物は、Ｒが水素であり；Ｌが式（ｈ
）、ただし、Ｒ１は水素である、の基であるか、或いは
Ｌが式（旬、ただし、Ｒ３は水素またはハロであり、Ｒ
４は水素である、の基であり：そしてＲ１が水素、Ｃ１
〜、アルキル、　ｃ、〜６アルキルカルボニル、アリー
ルＣ＋　、ａアルキル及びアリニルカルボニルからなる
群より選ばれる一員である上記の爵ましい化合物である
。

更に殊に好ましい化合物は、ｑがＣ１〜、アルカンソイ
ルであり；Ｌが式（Ａ）、ただし、Ａｌｋはメチレンで
ある、の基であり；そしてＲ１が水素、ＣＩ〜４アルキ
ル、アリールＣＩ〜、アルキル及びアリールカルボニル
からなる群より選ばれる一員であり、該アリールがフェ
ニル、置換されたフェニル、フラニル及びチアゾリルか
らなる群より選ばれる一員でありｔ核置換されたフェニ
ルがハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル及
殊に好ましい化合物である。

、（１＝　Ａ＊　−、（Ｓ　＝　、４４が５個までのＣ
３〜、アルキルオキシ基で置換されていてもよい式（α
）の２価の基であるこれらの殊に好ま［７い化合物が特
に好ましい。

更に特に好ましい化合物はＡ’４Ｃ１−（（２，６−ジ
ヒドロ−１，４−ペンシソオキシン−２−イル）メチル
〕−４−ピ４リソニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾー
ルアミン、その製薬学的に許容し得る酸付加塩及びその
可能な立体化学的異性体型からなる群より選ばれ、＜　
５　）　−Ｃ−）−Ｎ−［１−［ｔ２，３−ジヒドロ−
１，４−ペンゾヅオキシン−２−イル）メチル〕−４−
ビ啄リジニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミン
及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩が最も好ましい
。

式＋Ｉ）の化合物並びにその成る前駆物質及び中間体の
構造式の表示を簡覧にするために、Ｄによって表わす。

一般に式（Ｉ）の化合物は式（Ｔ［［）の中間体を式（
ＩＩ）の試薬でＮ−アルキル化して製造することができ
る。

（Ｉｆ）　　　　　（Ｔｌｌ） Ｌ−Ｄ　　（Ｉ） 式（ＩＩ）において、Ｗは適轟々反応性の離脱性基（ｌ
ｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｔＬｐ　）、例えばハＣ１例えば
クロロ、ブロモもしくはヨード、またはスルホニルオキ
シ基例えばメチルスルホニルオキシもしくは４−（メチ
ルフェニル）スルホニルオキシを表わす。このアルキル
化反応は不活性有機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えば
ベンゼン、メチルベンゼン、ツメチルベンゼン等；Ｃｓ
〜６アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１
−ブタノール等；ケトン、例えば２−プロノイノン、４
−メチル−２−ペンタノン等；エーテル、例えば１゜４
−ソオキサン、１．１’−オキシビスエタン、テトラヒ
ドロフラン等、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）、Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ツメチ
ルスルホキシド（υＭＳＯニトロベン斗ン；コン；１−
メチルピロリジノン等中にて有利に行われる。反応過程
中に遊離する酸を採り上げるために、適当な塩基、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、重炭惟
塩、水酸化物及び酸化物、例えば炭酸ナトリウム炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム等、或
いは有機塩基、例えば第三アミン、例えばＮ、Ｎ−ノエ
チルアミン、Ｎ−（１−ｉｆルエテル）−２−ｆロノ！
ンアミン、４−エチルモルホリン等の添加を利用するこ
とができる。

成る情況下では、ヨウ化物塩、好ましくはアルカリ金属
ヨウ化物の添加が適している。いくぶん昇温しで、反応
速度を高めることができる。

また式１１）の化合物は式（ｍ）の化合物と式Ｌ’＝Ｃ
＝Ｏ（ＩＶ）　　の適当なカルボニル化合物との還元的
Ｎ−アルキル化反応によって製造することもでき、該Ｌ
Ｉ＝Ｃ＝０は、−Ｃ１ｌ、−基がカルボニル基に酸化さ
せる式Ｌ−Ｈの化合物である。

）　、　　Ｌ’＝Ｃ＝Ｏ÷　ｔｍ） （ＩＶ） 該還元的Ｎ−アルキル化反応は、当該分野におい、　　
て公知の触媒的水素添加法に従って、適当な反応に不活
性有機溶媒中にて反応体の凌拌され且つ加熱された混合
物を触媒的に水素添加して有利に行うことができる。反
応速度を高ぬるために、反応混合物を攪拌し、そして／
または加熱するととができる。適当な溶媒は例えば水；
Ｃ１〜、アルカノール、例えばメタノール、エタノール
、２−プロ・９ノ一ル等：環式エーテル、例えば１．４
−ソオキサン等；ハロケ°ン化された炭化水素、トリク
ロロメタン等；Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド；ツメチ
ルスルホキシド等；またはかかる溶媒の２種またはそれ
以上の混合物である。「当該分野において公知の触媒的
水素添加法」なる用語は反応を水素雰囲気下で且つ適当
な触媒、例えば木炭に担持させた・ｑラソウム、木炭に
担持させた白金等の存在下において行うことを意味する
。反応体及び反応生成物における成る壱能基の望ましく
ないそれ以上の水素添加を防止するために、反応混合物
に適渦な触媒毒、例えばチオフェン等を加えることが有
利である。

また式（Ｉ）の化合物は式ｔＶ）のウレアまたはチオウ
レア誘導体を適当な酸化剤の存在下において酸化的環形
成によって製造することもできる。

（Ｖ） （Ｉ） 適当な酸化剤は例えばハロヶ゛ン、例えば塩素及び臭素
、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、臭化
スルフリル等の試薬である。該環形成反２６に不活性な
溶媒、例えばハロダン化された炭化水素、例えばテトラ
クロロメタン、トリクロロメタン等中にて最も有利に行
われる。反応速度を高めるために、昇温か適当である。

また式（Ｉ）の化合物は式（■）の二環式の混合したオ
キサゾールまたはチアゾールを式ｔＶｔ）、ただし、Ｅ
ｌ及びＥ８は反応中に基−Ｎ１？１−を生ずるように選
ばれる、のビＲリノンと反応させて製造することができ
る。

（ＶＩ） （■） 例えば式（Ｉ）の化合物は式（■）、ただし、Ｅｌは式
−Ｎ　ＲＩ　Ｈの基である、のピペリジノ、該ピペリジ
ノを式（■−α）によって表わす、を式（■）、ただし
、Ｅｌは式−Ｗｌの基である、の中間体、該中間体を式
（■−α）によって表わす、と反応させて製造すること
ができる。式（■−α）において、Ｆｌけすでに述べた
Ｗの意味を有するが、しかし、またＣ１〜．アルキルオ
キシ、Ｃ′１〜６アルキルテオまたはＣＩ〜６アルキル
スルホニルであることもできる。

（■−α） （■−α） 加えて、式（Ｉ）の化合物は式（■）、ただし、Ｅｌは
Ｗであり、該Ｗはすでに述べた意味を有する、の２ペリ
ソンを式（■）、ただし　／ｉ’　ｔは式−ＮＲ”Ｈの
基である、の中間体と反応させて製造することができる
。

（ＶＩ−ｂ　） 該Ｎ−アルキル化反応は、式（ＩＩ）及び１ｍ）から出
発して式（Ｉ）の化合物を製造するために上に述べた方
法に従って行うことができる。

またＺがＯであり、セしてＲ１が水素である式（Ｉ）の
化合物、該化合物を式（■−α）によって表わす、はイ
ソチオシアネート（■）を式（ＩＸ）の芳香族アミノア
ルコールと縮合させてでその場で有利に生成させ得る式
（Ｘ）の中間体を環形成脱硫化（ｃｙｃＬｏｄａｓｕｌ
ハげｉｚｉｎｇ　）によって製造することもできる。

（■）　　　　　　　　　　（■） （Ｘ） （ｌ−α） 該環形成脱硫化反応は式（Ｘ）の化合物と適当な反応に
不活性な有機溶媒、例えばＣ１〜６アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、２−プロノリごル等中にて
適当なアルキルハライド、好ましくはヨードメタンとの
反応によって行うことができる。別法としては、この環
形成脱硫化反応は当該分野において公知の方法に従って
、適当な溶媒中で式＋Ｘ）と適当な金属酸化物または塩
との反応によって行うことができる。例えば式（１）の
化合物は式（Ｘ）とＨ’ｌ　（ＩＩ）もしくはｐｂ（Ｉ
Ｉ）酸化物または塩、例えばｇｇｏ、ｎｙｃｔ。

Ｈｙ　（ＯＡ　ｃ　）　ｔ　、Ｐ　ｂＯまたはＰｂ（Ｏ
Ａｅ）！との反応によって容易に製造することができる
。

成る場合には、反応混合物に少量の硫黄を補足すること
か適当である。環形成脱硫化剤として、メタンソイミノ
類、特にジシクロへキシルカルボソイミドを用いること
ができる。

Ｒ１が水素である式ＣＩ）の化合物、該化合物を式（１
−ｈ）によって表わす、はインシアネートまたはチオイ
ノシアネート（ＸＩ　）を芳香族アミン（ＸＩ）と反応
させてその場で生成略せ得る中間体（ＸＴＩＩ）を環形
成させて製造することかできる。

（ＸＩ） （Ｘ■） （Ｘｍ） Ａ” （Ｉ−ｂ） 式（ＸＩ［）及び（Ｘｍ）において、Ｗ２は適当な離脱
性基、例えばノ・口、例えばクロロ及びブロモ；Ｃ１，
、、、アルキルオキシ及びＣ１２，アルキルチオを表わ
す。

またＡｔｈが少なくとも２個の炭素原子を含む式（Ｉ）
の化合物、該化合物を式＋ｌ−Ｃ−１）及びＩＩ−〇−
２）によって表わす、はそれぞれ式（ＸＴＶ−α）また
はｔＸＩＶ−ｂ）の適当なアルケンと式（ｍ）の中間体
とを、好ましくは適当な溶媒、例えばアルコール、例え
ばメタノール、工タノール、１−ブタノール等中にて反
応体を共に攪拌及び必要に応じて加熱して反応させるこ
とによって製造することができる。

Ｒ雪 （ＸＩＶ−α） ＋　　（ｍ）　　−一→ （Ｉ−１−１） ＜ｘｙ−ｂ＞ ｔｌ−Ｃ−ＺＪ また式（Ｉ）の化合物は当該分野において公知軍の官能
基転換法に従って相互に転化することができる。多くの
かかる反応を以下に更に詳細に述べる。

Ｒ″が水素である式（Ｉ）の化合物を当該分野において
公知の方法、例えばＮ−アルキル化、アシル化、還元的
Ｎ−アルキル化等の方法に従って、Ｒ１が水素以外のも
のである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。多
くのかかる方法を以下に更に詳細に述べる。

例えばＣＩ〜６アルキルまたはアリールＣ８〜６アルキ
ル基を、式（ＩＩ）及び（頂から出発して式（Ｉ）の化
合物を製造する際に上に述べた方法に従って、出発化合
物を適当カＮ−アルキル化剤と反応させて導入するか、
或いは式（ＩＶ）及び（ｍ）から出発して式（１，）の
化合物を製造する際に上に述べた還元的Ｎ−アルキル化
法に従って、出発化合物を適当なカルボニル化合物と反
応させて導入することができる。

Ｃ８〜６アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル
基は、当該分野において公知のアミド化反応凝法に従っ
て、出発アミンを適当なカルボン酸またはその反応性誘
導体と反応させて導入することができる。該カルボン酸
をその反応性誘導体、例えば無水物またはカルボン酸ハ
ライドに転化し、続いてアミンと反応させることができ
；或いはアミンを適当なカルボン酸及びアミドを生成し
得る適当な試薬、例えばソシクロへキシルカルボソイミ
ド、２−クロロ−１−メチルビリソニウムアイオダイド
等と反応させることができる。

Ｃ１〜、アルキルオキシカルボニル基はＲ′が水素であ
る式（Ｉ）の出発化合物を例えばＣ１〜６アルキルオキ
シカルポニルハライドと反応きせて導入することができ
る。

置換された窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、Ｎ　−
ＩＩ基を生成させる当該分野において公知の方法に従っ
て、例えば該窒素がアリール−Ｃ１ｌ、−基で置換され
ている場合、出発化合物を適当な溶媒中で適当な触媒、
例えば木炭に担持させたパラゾウム、木炭に相持させた
白金の存在下において水素と反応させるか；或いは該窒
素原子がアリールカルボニルまｆｃｔｔ−１ｃｌ、＠−
アルキルカルボニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシカ
ルボニル基で置換されている場合、出発化合物を水性の
塩基性溶液、例えばアルカリ金属水酸化物水溶液で処理
して、該窒素が水素原子をもつ式（Ｉ）の対応する化合
物に転化することができる。

上記及び下記の全ての製法において、反応生成物を反応
混合物から単離することができ、そして必要に応じて当
該分野において一般に公知の方法に従って更に精製する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物は塩基特性を有し、従って該化合物を
適当な酸、例えば無機酸、例えばハロケ゛ン化水素酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸等、及び硫酸、硝酸、リ
ン酸等；或いは有機酸、例えハ酢酸、プロ・ゼン酸、ヒ
ドロキシ酢酸、２−ヒドロキシグロノ９ン酸、２−オキ
ソプロパン酸、シュウ酸、プロパンツオン酸、プタンソ
オン酸、（２）−２−ブテンジオン酸、＜Ｅ＞−２−ブ
テンジオン酸、２−ヒドロキシプタンソオン酸、２．３
−ソヒドロキシプタンジオン酸、２−ヒドロキシー１．
２．５−グロノ９ンニトリカルボン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸
、安息香酸、２−ヒドロキシ安息香酸、３−フェニル−
２−プロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、４−ア
ミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等で処理して、その治療
的に活性な無毒性の酸付加塩型に転化することができる
。

逆に、塩型をアルカリで処理して遊離塩基型に転化する
ことができる。

上記の製法における多くの中間体及び出発物質は公知の
化合物であり、これらのものは該化合物または同様な化
合物を製造する当該分野において公知の方法に従って製
造することができる。かかる多くの製造方法を以下に更
に詳細に述べる。

式（ｍ）の中間体は、式（Ｖ）から出発して式（Ｉ）の
化合物を製造する際に上に述べた方法に従って、式（Ｘ
■）のウレアまたはチオウレアを酸化的に環形成させ、
かくして、式（ＸＶＩ）の二項式の縮合したオキサゾー
ルまたはチアゾールを製造し、必要に応じて、次に式（
ＸＶＩ）をＮ−アルキル化し、かくして式（ＸＶ）の中
間体を製造し、続いて式（ＸＶ）を脱保護化反応によっ
て有利に製造することができる。式（Ｘ■）のウレア誘
導体は式（ＸＸＩ）のピリノンイソシアネート”または
イソチオシアネートを適当な芳香族アミン（ＸＸ）と反
応させるか、或いは別法として、ビペリノンアミン（Ｘ
ＩＸ）を適当な芳香族インシアネートまたはイソチオシ
アネート（ｘ■）と反応させて製造することができる。

一 （ＸＩＸ　）　　　　　　　　　　　　　（ｘ）′ＩＩ
）（ＸＶＩ　＞ （Ｘ■） （ＸＶ） 上記の反応式において、Ｐは適当な保護基、例エバフェ
ニルメチル、アセチル、エトキシカルボニル等の基であ
る。式（ＸＶ）における保護基Ｐの除去は一般に当該分
野において公知の方法に従って、例えばアルカリ性また
は酸性媒質中で加水分解によって、或いは触媒的水素添
加によって行うことができる。

ＺがＯである式（ｍ）の中間体、該中間体を式（■−α
）によって表わす、はまた式（■）及び（ＩＸ）から出
発して式（Ｉ）を製造する際に上に述べた方法に従って
、式（ＸＸｎ）のイソチオシアネートを芳香族アルコー
ル（ＩＸ）と縮合させてその場で生成させ得る式（ＸＸ
ｍ）のチオウレアを環形成脱硫化し、そして必要に応じ
て、かくして得られる中間体（ＸＸｒＶ　）をＮ−アル
キル化し、そして上記の如くして保護基Ｐを除去して製
造することができる。

・／ （ＸＸｎ　）　　　　　　　　　　　（ＩＸ　）（ＸＸ
ｍ） （ＸＸＩＶ　） また式（ｍ）の中間体は、イソシアネートまたはインチ
オシアネー）（ＸＸＩ）を芳香族アミン（ＸＩＩ）と反
応させてその場で生成させ得る中間体（ＸＸＶ）を環形
成させ、そして必要に応じて、次にかくして得られる中
間体（ＸＶＩ）をＮ−アルキル化し、そして上記の如く
して保護基Ｐを除去することによって製造することがで
きる。

（ＸＩＩ） （ＸＸＶ） 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（Ｖｌ）及び（■）から出
発して式（Ｉ）の化合物を製造する際に上に述べた方法
に従って、式（■）の二環式の縮合したオキサゾールま
たはチアゾールを式（ＸＸＶＩ）、ただし、Ａ’ｌ及び
Ｅｔは反応中に基−ＮＲ”−を生ずるように選ばれる、
のピペリノンと反応させ、続いてかくして得られる中間
体（ＸＶ）における保護基Ｐを上記の如くして除去する
ことによって製造することができり。

式（Ｖ）の中間体及びＲ１が水素である式ｔＶ）の中間
体、後者の中間体を式（Ｖ−α）によって表わす、はア
ミン（■−α）を芳香族イソチオシアネートまたはイン
チオシアネー）（Ｘ■）と反応させるか、インシアネー
トまたはイソチオシアネート（ＸＩ）を芳香族アミン（
ＸＸ）と反応させて爬造することができる。

→備） Ｊ？１ ｔＶ） （ＸＸ　） （Ｖ−α） 式（■−α）の中間体は、式（Ｉ［）及び（ｍ）から出
発して式（ｒ）の化合物を製造する際に上に述べた方法
に従って、式（ＸＸ■）のピペリジノを式（ＩＩ）の試
薬でＮ−アルキル化し、続いてかくして得られる中間体
（ＸＸ■）におけるＰを除去して層迄することができる
。

（ＸＸ■） （ｘＸ■） 上記の製造反応式の全ての段階で、ＲＩが水素である中
間体を、上記の如き当該分野において公知の方法に従っ
て、Ｒ１が水素以外のものである対応する中間体に転化
することができる。

本発明における式（Ｉ）の化合物及び成る中間体はその
構造式中に不斉炭素原子を有することができる。とのキ
ラル（ｃｈｉｒαｌ）中心がＲ−及びＳ−立体配置で存
在することができ、このＲ−及びＳ−表示法はツヤ−ナ
ル・オプ・オーガニック・ケミストリー（／、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｔｎ、）、３５．２８４９〜２８６７（１９
７０）に記載された規則に一致する。

本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体型は当該分野
において公知の方法を適用して得ることができる。ノア
ステレオマ−は物理的分離法、例えば分別結晶法及びク
ロマトグラフ法、例えば向流分配によって分離すること
ができ、そしてエナンチオマーはそのノアステレオマー
塩の光学的活性酸による分別結晶によって相互に分離す
ることができる。またこれらのものは、反応が立体特異
的に起こるならば、適当な出発物質の純粋な立体化学的
異性体型から誘導することもできる。

シス及ヒトランスソアステレオマーラセミ体を当該分野
に精通せる者にとっては公知の方法を適用してその光学
的異性体、シス（＋）、シス（−）、トランス（＋）及
びトランス（−）に更に分割することができる。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体型は当然本発明の
範囲内に包含されるものとする。

式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩及び立体化学的異性体
型は有用な薬理学的特性を有している。該有用な薬理学
的特性は例えば本発明の化合物のキシラノン拮抗（ｘｙ
ｌａｚｉｎｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ　）特性を説
明する「正向反射の損失」　（”Ｌｏｓｓ　ｏｆＲｉｇ
ｈｔｉｎｇ　ｌ？ｅｆｌｅｘ’　）試験において立証す
ることができる。

その有用な薬理学的特性を考慮して、不化合物は投与目
的に対して種々な製薬学的形態に調製物化する°ことが
できる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して塩基または酸付加塩型における特定の化合物の有効
量を製剤上許容し得る担体との十分な混合物として配合
し、この担体は投与に望ましい調製物の形態に応じて、
広く種々な形態をとることかできる。製薬学的組成物は
好ましくは経口、肛門部投与、経皮または非経暢注射に
適する一体となった投与形態が望ましい。例えば経口投
与形態における組成物を製造する際に、普通の製薬学的
媒質、例えば経口用液体ａ１４製物、例えば懸濁液、シ
ロップ、エリキシル及び溶液の場合には、水、グリコー
ル、油、アルコール等；或いは粉剤、丸剤、カプセル剤
及び錠剤の場合には、固体の担体、例えば殿粉、糖、カ
オリン、潤滑剤、バインダー、崩壊剤等を用いることが
できる。投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が
最も有利な経口投与単位形態であシ、この場合に固体の
製薬学的担体を用いることは明白である。非経腸用組成
物に対しては、担体は通常少なくとも大部分が無菌の水
からなるが、例えば溶解を助けるために他の成分を含ま
せることができる。例えば注射溶液は塩水溶液、グルコ
ース溶液または塩水及びグルコース溶液の混合物からな
る担体によって製造することができる。また注射可能な
懸濁液を製造することができ、この場合、適当な液体担
体、懸濁剤等を用いることができる。経皮投与に適する
組成物においては、担体は、随時少量の部分としてあら
ゆる性質の適当な添加物と配合した浸透促進剤及び／ま
たは適当な湿潤剤からなり、該添加物は皮ふに認められ
るほどの有害な作用をもたらさぬものである。該添加物
は皮ふへの投与を促進することができ、そして／または
所望の組成物を調製するための助けとなり得る。これら
の組成物を種々な方法、例えば経皮性貼剤、点滴、軟・
１身として投与することができる。式（Ｉ）の酸付加塩
は、対応する塩基型よりもその水に対する溶解度が増加
するために、水性組成物の製造において明らかによシ適
している。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために、投与単位形態
において上記の製薬学的組成物を調製物化することが特
に有利である。本明剤Ｂ書に用いた如き投与単位形態と
は一体となった投薬量として適する物］的に分離した単
位を示し、各単位は必要な製薬学的担体との配合′吻と
して所望の治療効果を生ずるために計算された活性成分
のあらかしめ決められた１を含有する。かかる投与単位
形、帳の例は錠剤（刻み目付または破覆された錠剤を含
む）、カプセル剤、丸剤、粉剤小包、ウニ／・−ス、注
射溶液または懸濁液、茶さじ一杯分、大さじ一杯分等、
及びその分けた倍量である。

上記の如く、本発明の化合物はキシラジンー拮抗特性を
示す。キシラノンは当該分野においてＣＨ３抑うつ症を
起こすものとして公知のものである〔例えばコル・ぐ−
１−（Ｃｏ１ｐａｅｒｔ　）及びノヤンセン（／αｎ５
ｓｅｎ　）　、ニール・ヅエイ・ファー−ｚコル（Ｅａ
ｒ、　Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　　１０３　。

１６９−１７１．１９８４；　ドリュ（Ｄｒｅｗ）等、
　Ｅａｒ、　　Ｊ、　　ｐｈ、ａｒｍａｃｏｌ、　　４
　２　　＋　　１　２　３−１３０．１９７７参照〕。

キシラノンの作用に拮抗するその能力にかんがみて、本
発明の化合物は抗抑うつ剤として用いることができる。

本発明の他の特徴はまた式（Ｉ）の化合物が抗ノ９−キ
ンソン病（ａｎｔｉ−ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　）　％性を
示すことからなり、従って本化合物は−また・ぐ−キン
ノン病の処置に有用である。

更に、式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩または立体化学
的異性体型はまた有用な晰運動（ｅｎｔｅτｏ　ｋ、　
ｉ　＝ｎｅｔｉｃ）活性を有し、これが該化合物を乱さ
れた活動に関連した病気の処置において有用にする。

該有用々腸運動特性を多くの薬理学的試験、例えば「ふ
ん便排せつの増加」　（’　Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏ
ｆ　Ｆａｅｃａｌ　Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ”）試験におい
て有利に立証することができ、これによって、堪水（対
照）旋たは試験化合物で予備処置される試験動物のふん
便排せつを比較する。

本発明の化合物の効用にかんがみて、抑うつ症状にかか
った温血動物における該症状を処置する方法が提供され
る。該方法は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し
得る酸付加塩または立体異性体型の抗抑うつ的に有効量
を温血動物に投与することからなる。

更に、また・４−キンフン病にかかった温血動物を処置
する方法が提供され、該方法は式（１）の化合物、その
製薬学的に許容し得る酸付加塩または立体異性体型の抗
・ぐ−キンノン病的に有効量を咳病気にかかった患者に
全身的に投与することからなる。

東に、腸運動障害に関連した病気にかかった温血動物を
処置する方法が提供され、該方法は式（Ｉ）の化合物、
その製薬学的に許容し得る酸付加塩または立体化学的異
性体型の該病気を処置するために十分な量を温血動物に
全身的に投与することからなる。

抑うつ症状、・ソーキンノン病または腸運動障害に関連
した病気の処置に精通せる者は本明細書に示した試験結
果から有効量を容易に決定することができる。一般に有
効量は０．００５〜２０■／に９体重、更に好ましくは
０．０５〜５Ｗ／ｋｇ体重であろうと考えられる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものでアシ、そ
の全部で本発明の範囲を限定するものではない。特記せ
ぬ限り、全ての部は重量部である。

実施例 Ａ）中間体の製造 実施例１ ３−メチル−４−オキソ−１−ピペリノンカルボン酸メ
チル６４部、ニトロメタン３０５部及び１．２−エタン
ソアミン３．０２部の混合物を４時間攪拌し且つ還流さ
せた。反応混合物を蒸発させた。残渣をトリクロロメタ
ンに採υ入れた。この溶液を希塩酸溶液で２回洗浄し、
乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、残香として３．６−
ジヒドロ−６−メチル−４−にトロメチル）−１（２Ｈ
）−一すノンカルボン酸メチル７０部（８１２％）を得
た（中間体１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：６．６
−ソヒドロー４−にトロメチル）−１（２Ｂ）−ビリノ
ンカルボン酸エチル（中間体２）。

実施例２ ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル８５．５
部、ニトロメタン６３．６部及びメタノール２４０部の
攪拌し且つ冷却した混合物に１０〜１５℃で、３０％ナ
トリウムメチレート溶液１０部を滴下した。添加終了後
、攪拌をまず約１０’Ｃで２時間、そして室温で更に一
夜続けた。反応混合物を室温で蒸発させ、油状残渣に砕
氷を加え、全体を酢酸で酸性にした。生成物をトリクロ
ロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。油状残渣は石油エーテル中で砕解した際に
固化した。生成物を戸別し、乾・菓し、４−ヒドロキシ
−４−にトロメチル）−１−＆−０リノンカルボン酸エ
チル７３部を得た（中間体３）。

実施例３ ３．６−ソヒドロー４−にトロメチル）−１（２Ｈ）−
ビリノンカルボン酸エチル４１部及びアンモニアで飽和
したメタノール４００部の混合物をラネーニッケル触媒
６部と共に常圧及び室温で水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒を戸別し、涙液を蒸発させ、４−（
アミノメチル）−１−＆−ｅリジンカルボン酸エチェチ
ル３５部９８．９　！％　）を得た（中間体４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：／スス
−−（アミノメチル）−６−メチル−１−ピベリノンカ
ルボン酸メチル（中間体５）。

実施例４ ４−ヒドロキシ−４−（ニトロメチル）　−，１−ピペ
リノンカルボン酸エチル７３部、メタノール４００部及
び酢酸１５０部の混合物を・ぐルー装置ｆｆｆｉ（ｐａ
ｒｒ−ａｐ７ＪａｒａｔｕｓＪ中で木炭に担持させた１
０％・にラジウム触媒５部を用いて水素添加した。計算
量の水素を吸収した後、触媒を戸別し、ν液を蒸発させ
た。残渣に砕氷を加え、全体を水酸化カリウムでアルカ
リ性にした。有機相を炭酸カリウムで塩析し、生成物を
ベンゼンで抽出した。抽出液を乾床し、濾過し、蒸発さ
せ、４−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ビベ
リノンカルボン酸エチル６３．５部を得た；融点±８２
℃（中間体６）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−［
（フェニルメチル）アミン〕メチル〕−１−ビベリソン
カルポン酸エチル（中間体７）；４−〔Ｃ（２−フェニ
ル）（フェニルメチル）アミン〕メチル〕−１−ピペリ
ソンカルポン酸エチル（中間体８）；及び ４−（６−Ｃ（フェニルメチル）アミン〕プロピル〕−
１−ｚ−ｓリジンカルボン酸エチル（中間体９）。

実施例５ Ｎ　、　Ｎ’−メタンテトライルビス〔シクロヘキサン
アミン１４１．６部、二硫化炭素１０１部及びテトラヒ
ドロフラン４５０ｓの攪拌し且つ冷却した（−１０°Ｃ
）混合物に、テトラヒドロフラン９０部中の１−アセチ
ル−４−ピペリノンメタンアミン５１．２部の溶液を滴
下した。添加終了後、攪拌を室温で一夜続けた。反応混
合物を蒸発させた。残渣に２，２′−オキシビスプロパ
ンヲ加工た。沈殿物を戸別し、Ｆ液を蒸発させ、残渣と
して１−アセテルー４−（インチオシアナトメチル）ピ
ペリシン４０部（１００％）を得た（中間体１０）。

同様の方法において、また次のものを製造した：２．３
−ジヒドロ−６−インチオシアナト−１゜４−ベンゾジ
オキシン（中間体１１）。

実施例６ １−アセチル−４−（インチオシアナトメチル）ぎペリ
ソノ４部、４−フルオロベンゼンアミン２．２部及びテ
トラヒドロフラン９０部の混合物を還流温度で一夜撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、残渣としてＮ−〔（１−
アセチル−４−ピペリジニル）メチル）−Ａ”−（４−
フルオロフェニル）チオウレア６．２部（１００％）を
得た（中間体１２）。

同様の方法において、また次のものを製造した一＃−（
（１−アセチル−４−ぎベリソニル）メチル）−＃’−
（２−フルオロフェニル）チオウレア（中間体１３）。

実施例７ １−アセテルー４−ピペリノンメタンアミン３．１部、
１−クロロ−４−イソチオシアナトベンゼン５．４部及
びテトラヒドロフラン９０部の混合物をヱ温で３時間攪
拌した。反応混合物を太発させ、残渣として＃−（（１
−、アセチル−４−ピペリジニル）メチル）−＃’−（
４−クロロフェニル）チオウレア６゜５部（９９，７％
）を得た（中間体１４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：同様の
方法において、また次のものを製造した：＃−（（１−
アセチル−４−ピペリノニル）メチル）−＃’−（３，
４，５−）リメトキシフェニル）チオウレア（中間体２
８）。

実施例８ ＃−Ｃ（１−アセチル−４−ピペリノニル）メチル〕−
Ｎ′−フェニルチオウレア５．８部及びテトラクロロメ
タン１６０部の攪拌された混合物に臭素３，７部を加え
た。全体を１５分間攪拌し且つ遠離させた。エタノール
１６部及びアセトニトリル１６部の添加後、反応混合物
を冷却した。沈殿した生成物を戸別し、アセトニトリル
で洗浄し、そして乾燥した。この臭化水素酸塩をメタノ
ール及び水に溶解した。この溶液を水酸化アンモニウム
でアルカリ性にした。沈殿した生成物を戸別し、水で洗
浄し、乾燥し、１−アセチル−Ｎ−＜２−ベンゾチアゾ
リル）−４−＆ペリノンメタンアミン２．７部を得た；
融点１６ａ１°Ｃ（中間体２９）。

同様の方法において、また次のものを製造しだ：同様の
方法において、また次のものを製造した：１−アセチル
ー＃−（５，６，７−）ジメトキシ−２−ベンゾチアゾ
リル）−４−ビイリジンメタンアミン（中間体４３）。

実施例９ Ａ’−［：（１−アセチル−４−ビベリソニル）メチル
］４’−（１，３−ペンシソオキソルー５−イル）チオ
ウレア３３．６部、水中の４８％臭化水素酸溶１１１２
．５部及び水７５部の混合物を全ての固体分が溶解する
まで攪拌した。次に臭素１６部を加え、攪拌を還流下で
一夜続けた。冷却後、生成物を戸別し、エタノールで洗
浄し、乾燥し、Ｎ−（４−ビベリヅニルメチル）−１，
３−ソオキソロ（４，５−ｆ）ペンフチゾール−６−ア
ミンニ臭化水素酸塩２６，５部（５８，４％）を得だ；
融点〉２６０℃（中間体４４）。

同様の方法において、また次のものを製造した：６．７
−シヒドローＮ−＜４−ピペリソニルメチルｉｌ：１．
４１−ソオキシノ（２，３−ｆ）ベンゾチアゾール−２
−アミンニ臭化水素酸塩；融点２８５．２°Ｃ（中間体
４５）。

実施例１０ ７−アミノチアゾロ（５，４−ｄ）ビリミノン−２−チ
＃−ル１３．９部及びｌｖ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１８０部の攪拌し且つ冷却した（２５℃以下）混合物に
冷却しながら、５ｏ９６’水素化ナトリウム分散体４．
３部を一部づつ加えた。１時間撹拌した後、２５℃以下
の温匿でヨードメタン１１．５部を〆商工した。添加終
了後、攪拌を室鮎で４時間続けた。反応混合物を水に注
いだ。生成物を戸別しくＦ液は取って置く）、乾燥し、
２−（メチルチオ）チアゾロＣｓ　、４−ｄ）ピリミソ
ンー７−アミン５．９部の最初のフラクションを得た（
中間体４６）。Ｆ液から、水層をトリクロロメタンで抽
出した。抽出液を乾渫し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣を２，２′−オキシビスプロパン中で攪拌した。生
成物を戸別し、乾燥し、２−（メチルチオ）チアゾロ（
５，４−ｄ：ｌビリミノン−７−アミン６．９部の第二
フラクションを得た（中間体４６）。総収ｉ：２−（メ
チルチオ）チアゾｏ　（５、４−ｄ　）ピリミソン−７
−アミン９．８部（６５，６％）（中間体４６）。

メタノール２４部及び水７０部中の２−（メチルチオ）
チアゾロ（５，４−ｄ）ビリミソンー７−アミン５部の
攪拌し１つ冷却した乳濁液に１０°Ｃ以下の温度で塩素
を１時間吹き込んだ。同一密度で１時間攪拌した後、沈
殿した生成物を戸別し、水及び２−プロ・ぐノンで洗浄
し、乾燥し、２−（メチルスルホニル）チアゾロ［ｓ、
４−ｄ’：ｌピリミゾン−７−アミン−塩酸塩５．５５
部（８０９ｉ　）を得た（中間体４７）。

実施例１１ ４−（２−アミノエチル）−１−ピペリジンカルボン敵
エテル１６部、２−クロロベンゾチアゾール１２．２部
、炭酸ナトリウム１５部、ヨウ化ナトリウム０．２部及
びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド１８部の混付物を１４
０℃で２時間撹拌した。

水を加え、生成物を４−メチル−２−−！ンタノンで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をアセトニトリル中で臭化水素酸塩に転化した。こ
の塩を戸別し、乾桑し、４−（２−（：　（２−ベンゾ
チアゾリル）アミン〕エチル〕−１−ビペリソンカルボ
ン酸エチル−臭化水素酸塩１１部（４０，８％）を得た
：融点１８５．５°Ｃ（中間体４８）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−〇
（２−ベンゾチアゾリル）（２−フェニルエチル）アミ
ン〕メチル〕−１−ビペリソンカルポン酸エチル（中間
体４９）；及び ４−〔ｓ−Ｃ（２−ぺ／ジチアゾリル）アミン〕プロピ
ル〕−１−ピペリシンカルボン酸エチル（中間体５０）
。

実施例１２ １−アセチル−４−２４９２７７２７７６７１１部及び
２−（メチルチオ）チアゾロ〔５，４−ｂ）ピリヅン９
部の混合物を攪拌し且つ１４０℃に２０時間加熱した。

全体をシリカケ゛ル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋なフ
ラクションを捕集し、溶離液を蒸発させ、残渣として１
−アセテルーＮ−（チアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリソノン
２−イル）−４−ピペリジンメタンアミン１５．５ｆＪ
（９４％）を得た（中間体５１）。

実施例１３ １−アセチル−Ｎ−＜２−ベンゾチアゾリル）−４−一
ペリノンメタンアミン＆７部、６０％水素化ナトリウム
分散体１．４４部及びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２
７０部の混合物を室温で１時間攪拌した。ヨードメタン
５．４８部を徐々に滴下した。添加終了後、攪拌を室温
で一夜続けた。反応混合物を水に注いだ。生成物を４−
メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカケ°ル上で
、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物
（９Ｂ、７５：１．２５容量部）を用いてカラムクロマ
トグラフィー（ＩＩｐＬＣ）によって精製した。第二７
ラクシヨンを捕集し、′ｆｄ離剤を澱発させ、残渣とし
て１−アセチル−１Ｖ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ
−メチル−４−ピペリジンメタンアミンＺ６部（８４９
６）を得た（中間体５２）。

実施例１４ １−アセテルーＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−４−ピ
ペリジンメタンアミン１４０部及び水中の２４％臭化水
素酸溶液１４０部の混合物を５時間攪拌し且つ還流させ
た。反応混合物を傭発させ、残渣を沸騰エタノール中に
懸濁させた。冷却後、生成物を戸別し、乾燥し、Ｎ−（
４−＝１ペリソニルメテル）−２−ペンゾチアゾールア
ミンニ臭化水素酸塩半水和物１２２部（７９に）を得た
；融点〉３００℃（中間体５３）。

同様の方法において、また次のものを裂遺しだ：同様の
方法において、まだ次のものを製造した一ＪＶ−（４−
ピペリノニルメチル）チアゾロ〔５゜４−ｂ〕ビビリン
−２−アミンニ芙化水素酸塩（中間体６９）！ １Ｖ　−メチル−Ａ’　−（４−ピペリノニルメチル）
−２−ペンゾテアゾールアミンニ臭化水素酸塩（中間体
７０）； Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−（４−ぎベリノニル
メチル）−２−ベンゾチアゾールアミン（中間体７１）
； ５．６．７−ドリメトキシーＮ−（４−ピペリノニルメ
チル）−２−ベンゾチアゾールアミン（中間体７２）。

実施例１５ ４−（インチオシアナトメチル）ビリソノ１５部、２−
アミノフェノール９．５部及びアセトニトリル１６０部
の混合物を室ｉ温で６時間攪拌した。

沈殿した生成物を戸別し、２，２′−オキシビスプロパ
ンで洗浄し、アセトニトリルから結晶させ、Ｎ−（２−
ヒドロキシフェニル）−＃’−（４−ビリミソニルメチ
ル）チオウレアａ　２２　ｐ３　ヲ得り；融７蝋１７９
．　／）　Ｃ（中間体７５）。

Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｍ’−（４−ビビリ
ニルメチル）チオウレア１４部、酸化水銀（Ｉｎ２Ｏ部
、硫黄１部、２−プロ・ぞノール１６０部及びアセトニ
ｌ−ＩＪル１６０部の混合物を攪拌し江つ１４時ｔＬ４
１還流させた。反応混合物をケイソウ士を通して濾過し
、戸数を蒸発させた。油状残置をアセトニトリルから結
晶させ、Ｎ−（４−ビビリニルメチル）−２−ベンズオ
キサゾールアミン６．８部（５６％）を得た；融点１４
Ｚ９℃（中間体７４）。

Ｎ−（４−ビビリニルメチル）−２−ペンズオキザゾー
ルアミン４．５部及びメタノール１２０部の混合物を木
炭に担持させた５５ぢロソウム触媒２部と共に常圧及び
約５０°Ｃで水素添加した。計算量の水素を吸収した後
、触媒を戸別し、Ｐ液を蒸発さぜ、油状残渣としてＮ−
（４−ピペリノニルメチル）−２−ベンズオキサゾール
アミン４．６　部を得た（中間体７５）。

実施例１６ １−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノ
ン１１１５、（クロロメチル）ヘンセフ１４．９部、炭
酸カリウム１６，４部、ヨウ化カリウム０．１部及び２
−プロ・ぞノア１２０部の混合物を還流温度で一夜攪拌
した。反応混合物を蒸発させた。反応混合物を水に注い
だ。生成物をトリクロロメタンで３回抽出した。合液し
た抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を
２−７′口・ンノール及び水の混合物から結晶させた。

生成物を炉別し、乾燥し、１−〔４−フルオロ−２−（
フェニルメトキシ）フェニル〕エタノン１１ｆｆｆｌ＜
５８％）を得た（中間体７６）。

１−（４−フルオロ−２−（フェニルメトキシ）フェニ
ル〕エタノン１１部、３−クロロベンゼンカルボ過オキ
ンン酸ａ４Ｂ部及びヅクロロメタ／２６０部の混合物を
室温で５日間攪拌した。沈殿物をｐ別し、Ｆ液を飽和チ
オスルフレート溶液中で１５分間攪拌した。有機層を分
離し、飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム溶液中で１５分間攪
拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し
、そして蒸発させた。固体残渣をメタノール２４０部中
で攪拌した。ナトリウムメチレート５．３部を一部づつ
加えた。添加終了後、全体を室温で１時間攪拌した。真
空下にて５０°Ｃで蒸発させた後、残渣を水中で攪拌し
、３Ｎ塩酸溶液で酸性にした。トリクロロメタンを加え
、有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、
蒸発させ、残置として４−フルオロ−２−（フェニルメ
トキシ）フェノール１０部（９５％）を得た（中間体７
７部）。

４−フルオロ−２−（フェニルメトキシ）フエ／−ル２
．５　ｍ、’　−’コモ−３−クロログロノぞ７２．３
部、水１０部及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム０
．３９部の攪拌された混合物にＤ５部中の水酸化ナトリ
ウム０．７部の溶液を６０°Ｃで滴下した（発熱反応：
温度が７０℃に上昇した）。全体を７０℃で２時間攪拌
した。冷却後、生成物をメチルベンゼンで２回抽出した
。合液した抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣と
して１−（３−１０ｃ１７’ロホキシｉ４−フルオロ−
２−（フェニルメトキシ）ベンゼン３．４１Ｍ５　（１
００％）を得た（中間体７８）。

実施例１７ ピリノン７０部及びベンゼン１１７部中の５゜４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタノール３２．
８部の攪拌され１つ冷却した（０℃）溶液にベンゼン６
３部中の４−メチルベンゼンスルホニルクロライド４１
．９部の溶液を滴下した。

添加終了後、攪拌を２５時間続けた。反応混合物を順次
、１０％塩酸溶液、水及び１０％炭酸ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣を７リカケ°ル上で、溶離剤としてトリクロロメ
タンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋なフラクションを捕集し、溶離剤を蒸発させ、
固体残渣として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−メタノール４−メチルベンゼンスルホネート
（エステル）２８．３部を得た；融点５９４℃（中間体
７９）。

同様の方法において、また次のものを製造した：（−）
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾぎラン−２−）
タノール４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）
（中間体８０）；及び（＋）−り、４−ゾヒドロー２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−メタノール４−メチルベンゼ
ンスルホネート（エステル）（中間体８１）。

実施例１８ １−［：（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシ
ン−２−イル）メチル〕−４−ビペリソンメタンアミン
二臭化水素酸塩５部、４−フルオロベンズアルデヒド１
．６部、メタノール中の４％チオフェン溶液６部、メタ
ノール２００部及び酸化カルシウム４部の混合物を木炭
に担持させた１０％０％パラジウムと共に常圧及び室温
で水素添加した。計算量の水素を吸収した後、融媒をｐ
別し、Ｆ液を蒸発させ、油状残渣として１−［（２，３
−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシン−２−イル）メ
チル）−＃−１：（４−フルオロフェニル）メチルクー
４−ビペリソンメタンアミン４．３部（９８，３９に）
を得た（中間体８２）。

実施例１９ １−（：（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシ
ン−２−イル）メチルツーα−メチル−Ｎ−（フェニル
メチル）−４−ビ被すノンメタンアミン１３．２部及び
メタノール１６０部の混合物を木炭に担持させた１０％
・セラジウム触媒２部と共に常圧及び５０℃で水素添加
した。計算量の水素を吸収した後、触媒を戸別し、涙液
を蒸発させ、油状残渣として１−（（２，３−ノヒドロ
ー１゜４−ペンシソオキシン−２−イル）メチルツーα
−メチル−４−−ペリソンメタンアミフ８部（８０，４
％）を得た（中間体８３）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−（
〔（２−フェニルエチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペ
リソンカルボン酸エチル（中ｆｌＪ］体８４）；及び ４−（３−７ミノグロビル）−１−ビベリノンカルボ／
酸エチル（中間体８５）。

実施例２０ ２．３−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシン−２−メ
ｌ／−ル４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）
　、２２．５部、４−（２−メチル−１゜３−ジオキソ
ラン−２−イル）ピペリ２フ１１．１部、炭酸ナトリウ
ム１５部及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド１３５部の
混合物を７５℃で一夜攪拌した。水を加えた。生成物を
４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾・
凍し、濾過し、蒸発させ、油状残渣として１−１２．３
−ジヒドロ−１，４−ペンゾゾオキシン−２−イル）メ
チル）−４−（２−メチル−１，５−ジオキソラン−２
−イル）ピペリシン２０．６部（１００％）を得た（中
間体８６）。

１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシン
−２−イル）メチル］−４−（２−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）ピペリジン２０．６部及び２Ｎ
塩酸溶液２００部の混合物を１５時間攪拌し且つ還流さ
せた。冷却後、砕氷を加えた。全体を水酸化ナトリウム
で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
グル上で、溶離剤としてトリクロロメタン及びメタノー
ルの混合物（９９：１容量部）を用いてカラムクロマト
グラフィーによって精製した。純粋なフラクションを捕
集し、溶離剤を蒸発させ、油状残渣として１−［１−〔
（２，３−ソヒドロー１゜４−ペンシソオキシン−２−
イル）メチル〕−４−ビペリソニル〕エタノ／１０部（
５５，８％）を得た（中間体８７）。

１−（１−１２，３−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキ
シン−２−イル）メチル〕−４−ビペリソニル〕エタン
７１０部、ベンゼンメタンア゛ミン５．８部、メタノー
ル中の４％チオフェン溶液１部及びメタノール１６０部
の混合物を木炭に担持させた１０％パラソウム触媒２部
と共に常圧及び５０°Ｃで水素添加した。計算量の水素
を吸収した後、触媒を戸別し、Ｐ液を蒸発させ、油状残
渣として１−１２．３−ジヒドロ−１，４−ペンゾゾオ
キシン−２−イル）メチルツーα−メチル−Ｎ−（フェ
ニルメチル）−４−ビＲリノンメタンアミン１五２部（
１００％）を得た（中間体８８）。

実施例２１ ２−（ブロモメチル）−２，３−ソヒドロー１゜４−ペ
ンシソオキシン１２．６部、Ｎ−（４−ビぺＩＪ　ツニ
ルメチル）アセトアミドアセテート（１：１）１１部、
炭酸ナトリウム１５部、ヨウ化ナトリウム０．１部及び
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド１５５部の混合物を７５
°Ｃで一夜攪拌した。反応混合物を水に注いだ。生成物
を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を１，１′−オ
キシビスエタン及び２，２′−オキシビスエタン（ンの
混合物から結晶させた。生成物を戸別し、＃−（［１−
Ｃ（２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕アセト
アミド５．２部（２１，０％）を得た；融点１６７９℃
（中間体８９）。

＃−（１：１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンシ
ソオキシン−２−イル）メチル〕−４−ビベリソニル〕
メチル〕アセトアミド２部、水中の４８％臭化水素酸溶
液１５部及び水１０部の混合物を還流温度で４時間撹拌
した。反応混合物を蒸発させた。生成物を戸別し、乾燥
し、１−［：（２゜６−ジヒドロ−１，４−ペンシソオ
キシン−２−イル）メチルツー４−ビペリノンメタンア
ミンニ臭化水索酸塩２部を得た；融点２３５．３℃（中
間体９０）。

１−（：（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチルクー４−ピペリソンメタンアミン
ニ臭化水素酸塩６．４部、酸化カルシウム４部及びメタ
ノール８０部の混合物を室温で６時間攪拌した。次に１
−イソチオシアナト−４−メトキシベンゼン５部を加え
、全体を室温で６時間攪拌した。全体を濾過し、ν液を
蒸発させた。

粘着性の残液を１，１′−オキシビスエタン及び２．２
′−オキシビスプロマンの混合物に懸濁させ、後者をデ
カ／チージョンしく残渣は取って置く）、結晶させ、＃
−［Ｃ１−（１，ｓ−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキ
シン−２−イル）メチルツー４−ピペリソニル〕メチル
］−＃’−（４−メトキシフェニル）チオウレア１部の
第一フラクションを得た（中間体９１）。取って置いた
残渣からＡ’−（４１−１２，ｓ−ノヒドロー１．４−
ペンシソオキシン−２−イル）メチル〕−４−ぎペリソ
ニル〕メチル）−＃’−（４−メトキシフェニル）チオ
ウレア５部の第二フラクションを得た（中間体９１）。

総収量：＃−［（１−［：（２，３−ソヒドロ−１゜４
−ペンシソオキシン−２−イル）メチルクー４−ピペリ
ノニル〕メチル〕−Ｎ’−＜４−メトキシフェニル）チ
オウレア６部（９３，５％）；ＦＡ点１４Ｚ９°Ｃ（中
間体９１）。

Ｂ）目的化合物の製造 実施例２２ ２−（ブロモメチル＞−２，５−ヅヒドロー１゜４−ペ
ンシソオキシン３．８”ｎｌＳ、Ｎ−（４−ピペリソニ
ルメチル）−２−ペンゾチアゾールアミンニ臭化水素酸
塩６．６部、炭酸す）　ＩＪウム１０部、ヨウ化ナトリ
ウム０．１部及びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド６８部
の混合物を７０°Ｃで４８時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出
した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油
状残渣をアセトニトリルから結晶させ、Ａ’−Ｃ（＝−
（（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾヅオキシン−２
−イル）メチルツー４−ピペリジニル〕メチル〕−２−
ぺ／ジチアジ−ルアミツ２．８部を得た；融点１３９９
℃（化合物１）。

同様の方法において、また次のものを製造した：４−（
２−ベンゾチアゾリルアミノメチル）−１−（２−フェ
ノキシエチル）−４−一ペリゾノールニ塩酸塩；融点２
０９．３°Ｃ（化合物２）；＃−［１−（２−フェノキ
シエチル）−４−ピペリジニルメチルツー２−ベンゾチ
アゾールアミン冨融点１１６．１°Ｃ（化合物６）； ｆｆ−［１−（３−フェノキシプロピル）−４−ピペリ
ソニルメチル〕−２−ベンゾチアゾールアミン；融点１
１３．７℃（化合物４）；及び４−（２−ベンゾチアゾ
リルアミンメチル）−１−（２，３−ジヒドロ−１，４
−ペンシソオキシン−２−イル−メチル）−４−ピペリ
ジツール；融点１７６．２°Ｃ（化合物５）。

実施例２５ （Ｒ）−（−）−２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾノ
オキシン−２−メタノール４−メチルベンゼンスルホネ
ート（エステル）２．７８、Ｎ−（４−ピペリソニルメ
チル）−２−ベンゾチアゾールアミン三臭化水素酸塩半
水和物＆２部、炭酸ナトリウム２．５部及びＮ、Ｎ−ダ
メチルホルムアミド７６．５部の混合物を７０°Ｃで一
夜攪拌した。

冷却後、反応混合物を水に注いだ。生成物を４−メチル
−２−ペンタノ／で５回抽出した。合液した抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をＬｉクロプレプ（Ｃｈｔ＝ｏｐｒｅｐ　）　ＲＰ
　１８上で、溶離剤としてトリクロロメタン、ヘキサン
及びメタノールの混合物（１０：１０：１容量部）を用
いて逆相クロマトグラフィー（ＨｐＬＣ）によって精製
した。純粋なフラクションを捕集し、俗離剤を蒸発させ
た。残渣をアセトニ）　ＩＪルから結晶させた。生成物
を戸別し、乾ｕさし、（，５）−（−）−＃−［Ｃ１−
［：（２，３−ヅヒドロー１゜４−ベンゾジオキシン−
２−イル）メチル〕−４−ビペリソニル〕メチル〕−２
−ベンゾチアゾールアミン１．６部（３８，６％）を得
た；融点１３３．３℃：〔α］５ｓｏ＝　　１５．８６
９８°　（ｃ　＝　０．５％、トリクロロメタン）（化
合物６）。

同様の方法において、また次のものを製造した：（１−
（＋）−＃−１：（ｔ−１：（２，３−ジヒドロ−１，
４−ペンソソオキシン−２−イル）メチル〕−４−ビペ
リソニル〕メチル）−２−ベンゾチアゾールアミン；融
点１３！Ｌ１℃：〔α〕５．。

＝＋１６．６４９７°　（ｃ　＝　０．５％、トリクロ
ロメタン）（化合物７）； Ｎ＜Ｃ１−Ｃ（２，６−ジヒドロ−１，４−ペンシソオ
キシン−２−イル）メチル〕−４−ビペリソニル〕メチ
ル〕チアゾロ（５，４−ｂ〕ピリジン−２−アミン；融
点１５ａ４℃（化合物８）；（＋）−＃−０１−［：（
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル
）メチル〕−４−ビ、９１Ｊソニル〕メチル〕−２−ベ
ンゾチアゾールアミン；融点１４４．３°Ｃ：〔α〕、
。＝＋６ａ９３°　（Ｃ＝１％、メタノール）（化合物
９）； （＋）−（７？）−＃−（：（１−１２，ｓ−ジヒドロ
−１，４−ペンシソオキシン−２−イル）メチル〕−４
−ピペリソニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−２−ベンゾチ
アゾールアミン；融点１１１．７０Ｃ１〔α　）Ｄ＝　
＋　１　７．　０　７　°　　（Ｃ＝０．５　％、　　
ト　ジクロロメタン）（化合物１０）； （−）−（，５ｉＡ’−（［１−Ｃ（２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−４
−ビベリソニル〕メチル〕−Ｎ−メチル−２−ベンゾチ
アゾールアミン；融点１０３．５℃、　［α　］　Ｄ＝
　　　１５．８１　°　　１ｃ＝ｃＬ５　％、　　ト　
ジクロロメタン）（化合物１１）； （＋）−（ＲＩＡ’−Ｃ（：１−１２．５−ジヒドロ−
１，４−ペンシソオキシン−２−イル）メチル〕−４−
ピペリソニル〕メチル〕チアゾロ（５，４−ｂ〕ピリヅ
ン−２−アミン；融点１５９、６°Ｃ；　（ｃＢＤ＝＋
１７．００°　（Ｃ＝　０．５％、トリクロロメタン）
（化合物１２）；（−）　−（Ｓ）−＃−（（１−Ｃ（
２、５−ジヒドロ−１，４−ペンシソオキシン−２−イ
ル）メチル〕−４−ピペリソニル〕メチル〕チアゾロ〔
５，４−ｂ〕ビビリン−２−アミン；融点１６０．５℃
、〔α１ｚ）＝　　１７．４８°　（ｃ　＝　０．５％
、トリクロロメタン）（化合物１３　）　；（−＞４−
ＣＣ１−１３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−イル）メチル〕＝４−ピペリヅニル〕メチル〕チ
アゾロ（５，４−ｂ〕ピリヅン−２−アミン；融点１７
Ｚ４℃、〔α：］＝−４９．４４°　（Ｃ＝１％、トリ
クロロメタン）（化合物１４）；及び ＃−ＣＣ１−１２．５−ソヒドロー１，４−ペンシソオ
キシン−２−イル）メチル〕−４−ピペリジニル〕メチ
ル−５，７−ジメトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン
；融点１６５．８℃（化合物１５）。

実施例　２４ ２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン１．９部、６−クロロ−Ｎ−（４−ピペ
リノニルメチル）−２−ベンゾチアゾール−アミン二臭
化水素酸塩３．３部、炭酸す）　＋７ウム５部、ヨウ化
ナトリウム０．１部及（７Ｎ、Ｎ−ツメチルアセト７ミ
ド６７．５部の混合物を約７５℃で一夜攪拌した。反応
混合物に水を加え、生成物を４−メチル−２−ペンタノ
ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。油状残渣を１．１’−オキシビスエタン及び２，
２′−オキシビスプロパンの混合物から結晶させた。生
成物を炉別し、乾燥し、６−クロロ−Ｎ−［［１−［（
２，３−ジヒドロ−１゜４−ペンジノオキシン−２−イ
ル）メチル１−４−ピペリジニル１メチル１−２−ベン
ゾチアゾールアミン１゜８部（５９，８％）を得た；融
点１５５．８℃（化合物１６）。

同様の方法において、また次のものを９１造したＮ−１
［１−［２−（２，６−ジクロロ７エ／キシ）エチル１
−４−ピペリノニル１７チルト２−ペンゾチアゾールア
ミンニ臭化ノン酸塩；融７α２２２．３℃（化合物１７
）； Ｎ−［１１−［２−（２，６−ノメトキシ７二７キシ）
エチル１−４・ピペリジニル１メチル１−２−ベンゾチ
アゾール７ミンニ臭化水素酸塩；融点１７１．３℃（化
合物１８）； Ｎ・［［１−１（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオ
キシン−２−イル）メチル］−４−ピペリノニル１メチ
ル】−６−フルオロ−２−ベンゾアゾールアミン；融点
１５２．０℃（化合物１９）； Ｎ−［（１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾノ
オキシン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１メ
チル］−４−フルオロ−２−ベンゾチアゾールアミン；
融点１５９．８℃（化合物２０）； Ｎ４［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾゾオ
キシン−２−イル）メチルＪ−４−ピペリノニル１メチ
ル−６−メチル−２−ベンゾチアゾールアミン；融点１
２３．６℃（化合物２１）； ４−クロロ−Ｎ−［［１−（（２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−４−ピペ
リノニル１メチル１−２−ベンゾチアゾールアミン二央
化水素酸塩；融点２４９．８℃（化合物２２）；及びＮ
−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾノオ
キシン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニルｌメチ
ル］−４−メチル−２−ベンゾチアゾール７ミンニ臭化
水素酸塩；融点２４６．４℃（化合物２３）。

実施例　２５ １−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−２−（
７エ二ルメトキシ）ベンゼン３．２３１Ｓ、Ｎ−（４−
ピペリノニルメチル）−２−ベンゾチアゾール７ミンニ
臭化水素酸塩４．１部、炭酸す）　＋７ウム６部、ヨツ
化ナトリウム０．１部及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミ
ド６７．５部の混合物を７５℃で一夜攪件した。水を加
え、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。

抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油状残渣
をアセトニトリルから結晶させた。生成物を枦別し、乾
燥し、Ｎ−［［１−［３−［４−フルオａ−２−（フェ
ニルメトキシ）７エ／キシ】フロビル】−４−ピペリノ
ニル１メチル１−２−ベンゾチアゾールアミン３．３部
（６５，２％）を得た；融点１２９．５℃（化合物２４
）６ 同様の方法において、また次のものを製造したＮ−［［
１−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル１−４
−ピペリジニル１メチル】・２−ベンゾチアゾールアミ
ンニ臭化水素酸塩半水和物；融点１７２．０℃（化合物
２５）。

実施例　２６ ２．３−ジヒドロ−１，４−ペンゾノオキシン−２＝メ
タノール。メタンスルホネート（エステル）２．８都、
５，６．７−）リメトキシーＮ−（４−ピペリノニルメ
チル）−２−ベンゾチアゾールアミン３．４７ｉＢ、炭
酸ナトリウム３部及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド６
７．５ｆｆｌＳの混合物を約７５℃で一夜攪件した。水
を加えた。生成物を４−メチル−２−ペンタノールで抽
出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタ／−ルの混合物−によってＷＩ製した。純粋な
７ラクシ信ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣をエ
タ／−ル及び２・プロパノン中で（Ｅ）−２−プテンノ
オエト塩に転化した。この塩を枦別し、乾燥し、Ｎ　−
Ｉｔ　１−［（２，３−ノヒドロ〜１．４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル］−４・ピペリノニル１メチ
ル］−５，６，７−）リフトキシ−２−ベンゾチアゾー
ルアミン（Ｅ）−２−プテンノオエート（２：３）３．
２部（４８，５％）を得た；融点１７１．６℃（化合物
２６）。

同様の方法において、まｔこ次のものを製造したＮ−［
［１−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−２−イル）メチル１−４−ピペリジニル１メチル１
−５．６−シメトキシー２−ベンゾチアゾールアミン；
融点１５２．８℃（化合物２７）； Ｎ−［１１−［（２，３−ノビドロー１．４−ベンゾノ
オキシンー２−イル）メチル１−４−ピペリジニル１メ
チル−１，３−ノオキンロ［４，５−ｆｌベンゾチアゾ
ール−６−７ミン；融点１６０．１℃（化合物２８）；
Ｎ−ｒｌ　１−ｒ（２，３−ジヒＶロー１．４−ペンゾ
ノオキシン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１
メチル１−６．７−ノヒドロー［１，４３ノオキシ／−
［２、：（−ｆｌベンゾチアゾール−２−アミン；融点
１３７．４°Ｃ（化合物２９）；及び Ｎ−［２−［１−［（２，３−ノビドロー１．４−ベン
ゾオキシン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１
エチル１−２−ベンゾチアゾールアミン；融点１２１．
７℃（化合物３０）。

実施例　２７ ３．４−ノビドロー２１１１−ベンゾビラン−２−メタ
ノール４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）３
．５部、６，７−シヒドローＮ−（４−ピペリノニルメ
チル）−［１、４］−ジオキシノ［２，３−ｆ］ベンゾ
チアゾール−２−アミンニ臭化水素酸塩４．７ｇ、炭酸
ナトリ、ウム６部及びＮ、Ｎ−ノ／チルアセトアミド６
７．５３′ｌＳの混合物を７０°Ｃで一夜攪拌した。

水を添加して、生成物を４−メチル−２−ペンタ７ンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣を２−プロパノン中で臭化水素酸塩に転化した。

この塩を炉別し、乾燥し、Ｎ−［［１−［１−［（３，
４−ジヒドロ−２ｌ−１ｔ−ベンゾピラン−２−イル）
メチル１−４−ピペリノニル１７チル１−６．７−シヒ
ドロー［１，４］−ノオキンノ［２，３−ｒ］ベンゾチ
アゾール−２−アミン二臭化水素酸塩４．５部（７１，
３％）を得た；融、α〉２６０°Ｃ（混合物３１）。

同様の方法において、また次のものを製造した同様の方
法において、また次のものを９１造したＮ−［［１−［
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル１−４−ピペリジニル１メチル１−Ｎ　−
（２−７二二ルエチル）−２−ベンゾチアゾールアミン
（Ｅ）−２−ブテンジオニー）（１：１）；融点１７４
．８℃（化合物４１）； Ｎ−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾノ
オキシン−２−イル）メチル［−４−ピペリジニル［メ
チル１−２−ペンズオキサゾールアミンニ塩酸塩；融点
２３１．６°Ｃ（化合物４２）； Ｎ　４［１−［２−（４−フルオロ７エ／キシ）エチル
１−４−ピペリノニル］メチル１−２−ベンゾチアゾー
ルアミン；融点１１　（３，８”Ｃ（化合物４３）；Ｎ
−［１１−［２−（４−フルオロ７エ／キン）エチル１
−４−ピペリノニル１７チルｌ−５，６−シメトキシー
２−ベンゾチアゾールアミン；融点１３９．７℃（化合
物４４）； Ｎ−［［１−［２−（４−フルオロ７エ／キシ）二チル
］−４＝ピペリノニル１メチル］−５，６，７−トリノ
トキシー２−ベンゾチアゾールニ臭化水素酸塩；融点２
２０．９℃（化合物４５）； （−）−（Ｓ　）−Ｎ　−［［１−ｆ（２、３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）７ナル１−
４−ピペリジニル１メチル］−５，６，７−ドリメトキ
シー２−ベンゾチアゾールアミン二塩酸塩；融点２１！
’ｉ、４”Ｃ１［Ｃ１”１ｓ＝−４２，７３（ｃ＝０．
５％メタノール）（化合物４６）； （＋　）−（Ｒ）−Ｎ　−［［１−［（２、３−ジヒド
ロ−１，４−ペンジノオキシン−２−イル）メチル１−
４−ピペリジニル１メチル］−５，６，７−）ジメトキ
シ−２−ベンゾアゾールアミンニ塩酸塩：融点２１７．
２℃；［（ＮＵ＝＋４２．７７（ｃ＝０．５％メタノー
ル）（化合物４７）； Ｎ　−［［１−１２−（２−メトキシ７二／キシ）二チ
ル１−４−ピペリノニル１７チル］−２−ベンゾチアゾ
ールアミン；融点１２１．１℃（化合物４８）；Ｎ　−
［［１−［２−（２−メチル７エ／キシ）エチル］−４
−ピペリノニル］メチルＪ−２−ベンゾチアゾールアミ
ン；融点１２６．４℃（化合物４９）；Ｎ−［２−［１
−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル１−４−ピ
ペリノニル］エチル］−５，７−シメトキシー２−ベン
ゾチアゾールアミン；融点１３１．８℃（化合物５０）
； Ｎ　−［［１−［２−（４−フルオロ７エ／キシ）エチ
ル］−４−ピペリノニル１メチル］−５，７−ジメトキ
シ−２−ペンゾチアゾールアミンニ臭化水素酸塩；融点
２４９．２℃（化合物５１）； 及び シス−Ｎ−口１４２−（４−フルオロ７エ／キシ）エチ
ル１−３−ピペリノニル１メチル１−２−ベンゾチアゾ
ールアミン；融、α９５．９℃（化合物５２）。

同様の方法において、また次のものを製造したＮ−［３
−（１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキシン
−２−イル）メチル１４−ピペリジニル１１０ピル］−
５，６−シメトキシー２−ベンゾチアゾールアミン；（
化合物５３）。

実施例　２８ ３．４−ノビドロー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メチ
ルベンゼンスルホネート（エステル）３．２ｇ、Ｎ−（
４−ピペリジニルメチル）−２−ペンゾチアゾールアミ
ンニ臭化水素酸塩半水和物４．２部、炭酸ナトリ°ンム
５．３１ｒｌＳ及Ｖ４−メチル−２−ペンタノン２４０
部の混合物を、水分離器を用いて、２４時間攪拌し且つ
還流させた。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。

残渣をシリカデルーヒで溶離剤としてトリクロロメタン
及びメタノールの混合物（９３ニア容量部）を用いてカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラ
クシシンを捕集し、溶離剤を蒸発させｔこ、残渣を２，
２′−オキシビスプロパンから結晶させた。生成物を炉
別し、乾燥し、Ｎ−［［１［（３，４−ジヒドロ−２Ｎ
−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル１−４−ピペリ
ジニル１７チル１−２−ベンゾチアゾールアミン１．９
２部（４８，８％）を得た；融点１５０．０℃（化合物
５４）。

同様の方法において、また次のものを製造した４−ベン
ゾジオキシン−２−イル）メチル］−４−ピペリノニル
１メチル１−２−ベンゾチアゾールアミン；融点１２　
Ｇ、２℃（化合物５５）；及び（−）−Ｎ　−［［１−
［（３、４−ノヒドロー２）［１−ベンゾピラン−２−
イル）メチル１−４−ピペリノニル１メチル１−２−ベ
ンゾチアゾールアミン；融点１４５．１℃（化合物５６
）。

実施例　２９ ２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メ
タ／−ル４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）
４．２ｇ、２−（（４−ピペリジニルメチル〉アミノ］
−６−ペンゾナアゾロールニ臭化水素酸塩５゜１部、Ｎ
、Ｎ−ノエチルエタンアミン１ｏ、ｓｇ及びＮ、Ｎ−ツ
メチルアセトアミド６７．５部の混合物を８０℃で一夜
攪件した。水を加えた。生成物を４−メチル−２−ペン
タ７ンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸
発させた。残渣を２−ブロパノール中で塩酸塩に転化し
た。全体を蒸発させた。油状残渣をエタノール及びアセ
トニトリルのテ］７今物がち＆与話させたールｆ１物か
炉市１１−　　竹燥し、２−［［［１−［（２、３−ノ
ビドロー１，４−ペンゾジオキンン−２−イル）メチル
１−４−ピペリノニル１メチル１アミ／１−６−ペンゾ
チアゾロールニ塩酸塩２．２部（３Ｇ、４％）を得た；
融点２１８．６℃（化合物５７）。

実施例　３０ １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）／チル１−４−ビベリジンメタンアミンニ
臭化水素酸塩６．７都、２−（メチルスルホニル）チア
ソロ［４，５−ｃ］ピリジン３，２６１、炭酸ナトリ！
ンム４，２５％及びＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド１８
部の混合物を１５０°Ｃで２時間攪拌した。反応混合物
を水に注いだ。生成物を４−メチル−２−ベンタ／ンで
抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてトリクロロメタ
ン及びメタ７−ルの混合物（９７：３８蛍部）を用いて
カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な７
ラクシ３ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を１，
１′−オキシビスエタンから結晶させた。生成物を枦別
し、乾燥し、Ｎ−［［１−［（２，３−ジヒドロ−１，
４−ペンゾノオキシン−２−イル）メチル１−４−ピペ
リノニル１メチル］チアゾロ［４，５−ｃ、］］ピリジ
ンー２−アミン１１５部（２０９６）を得た；融点１４
７，１°Ｃ（化合物５８）。

同様の方法において、また次のものを製造したＮ２−［
［１−［（２，３−ノビドロー１，４−ベンゾノオキシ
ン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１メチル１
チアゾロ［５，４−ｄｌピリミジン−２，７−ツアミン
；融点１８８．８℃（化合物５つ）。

実施例　３１ １−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾノオキシン
ー　　　′２−イル）メチル１−α−メチル−４−ピペ
リジンメタンアミン４１．２−クロロベンゾチアゾール
２．７部、酸化カルシウム１．５部及びＮ、Ｎ−ツメチ
ルアセトアミド１８部の混合物を１４０℃で４時間攪件
した。全体を濾過し、炉液に４−メチル−２＝ベンク／
ンを加えた。全体を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させたゆ残渣をシリカゲル上で、溶離剤としてト
リクロロメタン及びメタノールの混合物（９７：３容量
都）を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。純粋な７ラクシランを捕集し、溶離剤を蒸発させた
。残渣をエタノール及びアセトニトリル中でエタンノオ
エート塩に転化した。この塩を枦別し、乾燥し、Ｎ−［
１−（１−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンジノオ
キシン−２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１エチ
ル］−２−ベンゾチアゾールアミンエタンジオニー）　
（１：２　＞；（，４部（３９，７％）を得た；融点１
７９．６’Ｃ（化合物６０）。

同様の方法におい−ζ、また次のものを製造したＮ−１
［１−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンジノオキシ
ン−２−イ、ル）メチル１〜４−ピペリノニル１エチル
］−Ｎ−［（４−７７レオロフエニル）メチル１−２−
ベンゾチアソ゛−ルアミンエタンノオエー）（１：１）
；融、−’Ｉｃ　１３５．５°Ｃ（化合物６１）。

実施例　３２ Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド７２部中のＮ−［１−［
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル］−４−ピペリノニルメチル１−２−ベン
ゾチアゾールアミン１１．８５部の攪拌された；８液に
５０％水素化ナトリウム分散体１．５部を一部づつ加え
た。添加終了後、攪拌を３０分間続けた。Ｎ、Ｎ−ツメ
チルホルムアミド１８部中のヨードメタン４．６部の溶
液を滴下した。全体を室温で一夜攪拌した。反応混合物
を水に注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで２
回抽出した。合液した有機層を乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残漬をシリカゲルＬで、溶離剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合’ｋ（９７：３　’
ｔＦ量部）を用いてカラムクロマトグラフィーによって
分離した。第一７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリル及び１．１’−オキシビス
エタンの混合物から結晶させ、Ｎ−［１１４（２＋　３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メ
チル１−４−ピペリノニル１メチル１−Ｎ−メチル−２
−ベンゾチアゾールアミン１部を得た；融点１２５．４
“Ｃ（化合物６２）。

実施例　：３３ ２−７ランカルボン酸１．１２部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエ
タンアミン２．０２部及びジクロロメタン１９５部の攪
拌された混合物に２−クロロ−１−メチルピリジニウム
アイオダイド２．５５部を加えた。

攪拌を室温で３０分間続けた。テトラヒドロ７ラン中の
Ｎ−［１−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イル）メチル［−４−ピペリジニルメチル
１−２−ベンゾチアゾールアミン３．９３部の溶液を加
え、全体をまず室温で１時間、次に還流下で一夜攪拌し
た。冷却後、反応混合物を水に注いだ。

生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゾル」二で、
溶離剤としてトリクロロメタン及びアンモニアで藝和し
たメタノール混合物（９７：３容量部）を用いてカラム
クロマトグラフィーによって精製した。純粋な７ラクシ
５ンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を２−プロパ
ノン中で塩酸塩に転化した。この塩を枦別し、乾燥し、
Ｎ−（２−ベンゾチアシリＪし）−Ｎ−（（１−（（２
，３−ノヒドロ司、４−ペンゾノオキシン−２−イル）
メチル〕−４−ピペリノニル〕メチル）　−２−７ラン
カルボキシアミドー塩酸塩２．２部（４１，８％）を得
た；融点２１７部７°Ｃ（化合ａｋＪ６３）。

同様の方法において、また次のものを製造しｊこＮ−（
２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ　−［Ｉ　１−［（２、３
−ジヒドロ−１，４・ベンゾジオキシン−２−イル）メ
チル１−４−ピペリノニル】メチル］−４−メトキシベ
ンズアミド；融点１２５．６℃（化合物６４）；Ｎ−（
２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ　−［［１−［（２、３−
ジヒドロ−１，４−ペンゾノオキシン−２−イル）メチ
ル１−４−ピペリジニル１メチル］−４−（）リアルオ
ロメチル）ペンＸ７ミド；融点１４７．０℃（化合物６
５）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ　−［［１−［
（２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）メチル１−４−ピペリジニル１メチルＪ−３，４
−ジメトキシベンズアミド；融、α１３５，０℃（化合
物６６）；及びＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｎ　−
［［１−［（２、３−ノヒドロ司、４−ペンゾシオキン
ンー２−イル）メチル１−４−ピペリノニル１メチルＪ
−２−チアゾールカルボキシアミド；融点１２５，８°
Ｃ（化合物６７）。

実施例　３４ Ｎ−［［１−１（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）メチル１−４−ピペリジニルｌメ
チル］−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）チオウレア８
．３部、トリクロロメタン６０部及びテトラクロロメタ
ン２４０部の攪拌されｔこ混合物に臭素３６１部を１回
に加えた。全体を１時間攪拌し［ｔつ還流された。冷却
後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で処理した。有
１９ｉ層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣をシリカゲル上で’ｔ８離剤としてトリクロロメ
タン及びメタノールの混合物（９５：５容量部）を用い
てカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な
７ラクシヨンを捕集し、溶離剤を蒸発させた。残渣を１
，１′−オキシビスエタン及び２，２′−オキシビスプ
ロパンから結晶させた。生成物を枦別し、乾燥し、Ｎ４
［１イル）メチル】−４−ピペリノニル］メチル］−６
−メ）キン−２−ベンゾチアゾールアミン１．７Ｂ５（
２１゜０％）を得た；融点１３４．７℃（化合物６８）
。

Ｃ＞ａ理学的］ｌ 実施例　３５ 正側］Ｃ■辺」しくスス− 試験を通して、体重２２０〜２７０ｇの雌ウィスター（
Ｗｉｓｔａｒ）種のラットを用いた。観察を行う６０分
ｍｆに、ラットを試験化合物または塩水溶液で処置した
。３０分後、全動物にキシラジン２０　＋Ｂ／　ｋｇ体
重を腹腔内注射した。

キシラシンを注射して３（）０後、塩水で処置した（対
照）動物は典型的に、運動活性及び他の行動が抑制また
は廃止され、筋肉緊張が減少し、そして正向反射が下記
の如く緩和された状態にあった。

正向反射が緩和された程度を、動物の応答が、平らな表
面にその１？を静かに置くことに応じて、０〜３に評７
αした。評点３：正向反射の完全な損失；評、１．χ２
：いりｊ：ん正向′４勤を起こすが、しかし、：正向運
動で身体の１８０°回転を起こすが、しかし、その過程
は正常運動よりも題名に時間がかかる；評点０；正向を
正常動物と同様の速さで行う。

ＣＤ５．−値は処置した運動の５０％に正向反射評点く
３の損失を生じ得るｍｇ／ｋｒ体重における投薬量とし
て決定されろ。式（１）の多くの化合物のＥＤ　ｓｏ−
値を次の第ｖ表に示した。この表中の化合物はこれに本
発明を限定するＤ的で示したものではな（、式（１）の
範囲内の全ての化合物の有用な薬理学的特性を説明する
ものである。

亀−ｖ　　３− 以」ｕ（惣）８１例− 次の；ａ製物は本発明に従って動物及び人間の患者に全
身的に投Ｌ５−するために適する投与単位形態における
代表的な製薬学的組成物を例示するものである。

これらの実施例に用いた如き「活性成分」（Ａ。

１、）は式（１）の化合物またはその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。

実施例　３６　：経口用ドロップ Ａ　、　１．５００　ｇを２−ヒドロキシプロパン酸０
゜５２及びポリエステルグリコール１．５１に６０〜８
０℃で溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレ
ングリコール３５ｆを加え、この混合物を十分に攪拌し
た。次に精製水２．５１中のナトリウムサッカリン１７
５０ＦＫの溶液を加え、攪拌しながら、ココア風味剤２
．５１及Ｖ容鼠５０１１こするために十分な量のポリエ
チレングリコールを加え、１１６１当りＡ、１．１０ｍ
ｇからなる経１」用ドロップ溶液なＷＪｌｎＬな。生じ
た溶液を適当な容器に充填した。

実施例　３７　：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１ｇを沸騰しでいる精製水４１に溶解
しｔこ。この溶液３２中にまず２，３−ジヒドロキシブ
タンジオイック酸１０ｇ１その後、Ａ、１．２　ｏｇを
溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液
し、これに１．２．３−プロパントリオール１２１及び
７０％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサッ
カリン４０ｇを水０　、５１に溶解し、さいちごエツセ
ンス２１Ｉ１１及びグーズベリーエッセンス２＋ｎ＆を
加えた。後者の溶液を前者と合液し、十分な量の水を加
えて８惜２０１にし、茶さじ一杯（５ｍｆｆｉ）当り活
性成分２０ＩＩ１ｇからなる経口用溶液を製造した。生
じた溶液を適当な容器に充填した。

実施例　３８　：カプセル剤 Ａ、１．２０．、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、ｆｆ１
ｕ粉５６Ｂ、ラクトース５６ビ、コロイド状二酸化ケイ
索０．８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２８を共
にはげしく攪拌した。次に生じた混合物を活性成０各２
０ｍｇからなる１　０００個の適当な硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。

実施例　：３９：　フィルム−ｉ覆した錠剤試−膠晃へ
又友 Ａ、１．１０　ｏｇ、ラクトース５７０ｇ及び澱粉２０
０ｇの混合物を十分に）ｄ合し、その後、本釣２００＋
ｎｌ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピ
ロリドン［コロイドンーＫ　（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ｋ）
９ｏ＠Ｈｏ、の溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふ
るいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。

次に微結晶性セルロース［アビセル■（Ａｖｉｃｅｌ■
）１１００ｇ及び水素添加した植物油［ステロテックス
■（Ｓ　Ｌｃｒｏｔｃｘ■月１５ｇを加えた。全体を１
・分に混合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍｇを
含有ｒる１　０．、０００個の錠剤を得た。

Ｌ−■ 変性エタノールｌ５ｖｌ中のメチルセルロース［メトセ
ル（Ｍｅｔｂｏｃｅｌ）６０　ｔＩＧ■１１０ｇの溶液
に、ジクロロメタン１５０＋ａ１！中のエチルセルロー
ス（エトセル（Ｅ　ｔｈｏｃｅｌ）２２　ｃｐｓ０１５
ｇの溶液を加えた。

次にジクロロメタン７５ｍ１！及び１．２．３−プロパ
ントリオール２．５Ｕａ１を加えた。ポリエチレングリ
コール１０．を溶融し、そしてジクロロメタン７５１６
１に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタデ
カン酸マグネシウム２　、５　ｇ、ポリビニルピロリド
ン５ｇ及び濃色素懸濁欣（ＯｐａｓｐｒａｙＫ−１−２
１０９■）３０＋ａｌを加え、全体を均質化した。

被覆５ｒＩｌ中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を
被覆した。

実施例　４０　：注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キン安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰本釣０．
５１に溶解した６約５０”Ｃに冷却後、攪拌しながら乳
酸４ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、Ｉ、
４ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し十分な量の注射
用水を補足して容量１１にし、１ωｅ当りＡ、１．４ｍ
Ｈの溶液を得た。この溶液を濾過するによって滅菌しく
ｔＪ、Ｓ、Ｐ、Ｘ■ｐ、８１１）ｙ＠菌の容器に充填し
た。

実施例　４１：生薬 Ａ、１．３ｇをポリエチレングリコール４００２５１Ｉ
１１中の２，３−ノヒドロキシブタノオイツク酸３ｇの
溶液に溶解した。表面活性剤［スパンｏ（ＳＰ　Ａ　Ｎ
■）１２８及び３００ｇにするために１−分な量のトリ
グリセリド［ウイティスボール（Ｗ　ｉ　ｔｅｐｓ。

１）５５５”’］Ｑ共に溶融した。後者の混合物を何者
の溶液と−１−分に混合した。かくして得られた混合物
を３７〜３８°Ｃの温度で型に注ぎ、各々活性成分３０
ｍ６を含有する１００個の生薬を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）または −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｇ） を有する２価の基であり、該基（ｆ）〜（ｇ）における
   １個または２個の水素原子及び該基（ａ）〜（ｅ）にお
   ける３個までの水素原子は各々相互に独立して、ハロ、
   ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシで置
   換されていてもよいか、或いは隣接炭素原子上に置 換された該基（ａ）〜（ｅ）における２個の水素原子は
   式−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏまたは −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の２価の基で置換され
   ていてもよく； Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルカルボニル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、アリールカルボニル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオ
   キシカルボニルからなる群より選ばれる一員であり； ＱはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｒは水素、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） の基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） の基からなる群より選ばれる一員であり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり：Ｘは−
   Ｏ−または−ＣＨ＿２−であり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルオキシ及びフェニルＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シからなる群より各々独立に選ばれ； 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ピリソニ
   ル、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルオキシ）
   ピリジニル、チエニル、ハロチエニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルチエニル、ピロリル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ピロリル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換さ
   れたフラニル、ピラジニル、チアゾリル及びイミダゾリ
   ルからなる群より選ばれる一員であり；該置換されたフ
   ェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   からなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で
   置換されたフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体型。 ２、Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾３及びＲ＾４は双方水
   素である、の基であるか；或いはＬが式（ｉ）、ただし
   、Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシまたはフェニルＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシであり、そしてＲ＾４は水素、ハロま
   たはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシである、の基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒが水素であり；Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾２は
   水素である、の基であるか、或いはＬが式（ｉ）、ただ
   し、Ｒ＾３は水素またはハロであり、Ｒ＾４は水素であ
   る、の基であり；そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、アリー
   ルＣ＿１＿〜＿６アルキル及びアリールカルボニルから
   なる群より選ばれる一員である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、ＱがＣ＿１＿〜＿３アルカンジイルであり；Ｌが式
   （ｈ）、ただし、ＸはＯであり、そしてＡｌｋはメチレ
   ンである、の基であり：そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキル、アリールＣ＿１＿〜＿２アルキル及び
   アリールカルボニルからなる群より選ばれる一員であり
   、該アリールがフェニル、置換されたフェニル、フラニ
   ル及びチアゾリルからなる群より選ばれる一員であり；
   該置換されたフェニルがハロ、ヒドロキシ、トリフルオ
   ロメチル、メチル及びメトキシからなる群より各々独立
   に選ばれる２個までの置換基で置換されたフェニルであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が３個までのＣ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシ基で随時置換されていてもよ
   い式（ａ）の２価の基である特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 ６、化合物がＮ−〔〔１−〔（２，３−ジヒドロ−１，
   ４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−４−ピペ
   リジニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、化合物が（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔〔１−〔（２，３
   −ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メ
   チル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ベンゾチア
   ゾールアミンである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、不活性担体及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）または −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｇ） を有する２価の基であり、該基（ｆ）〜（ｇ）における
   １個または２個の水素原子及び該基（ａ）〜（ｅ）にお
   ける３個までの水素原子は各々相互に独立して、ハロ、
   ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシで置
   換されていてもよいか、或いは隣接炭素原子上に置 換された該基（ａ）〜（ｅ）における２個の水素原子は
   式−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の２価の基で置換され
   ていてもよく； Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルカルボニル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、アリールカルボニル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオ
   キシカルボニルからなる群より選ばれる一員であり； ＱはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｒは水素、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） の基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） の基からなる群より選ばれる一員であり； ＡｌｋにはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｘは
   −Ｏ−または−ＣＨ＿２−であり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルオキシ及びフェニルＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シからなる群より各々独立に選ばれ； 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ピリジニ
   ル、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルオキシ）
   ピリジニル、チエニル、ハロチエニル、Ｃ＿１＿〜＿５
   アルキルチエニル、ピロリル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ピロリル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換さ
   れたフラニル、ピラジニル、チアゾリル及びイミダゾリ
   ルからなる群より選ばれる一員であり；該置換されたフ
   ェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   からなる群より各々独立に選ばれる３個までの置換基で
   置換されたフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体型の抗抑うつ病または
   パーキンソン病的に有効量を含有する製薬学的組成物。 ９、Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾３及びＲ＾４は双方水
   素である、の基であるか；或いはＬが式（ｉ）、ただし
   、Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルオキシまたはフェニルＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシであり、そしてＲ＾４は水素、ハロま
   たはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシである、の基である
   特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組成物。 １０、Ｒが水素であり；Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾２
   は水素である、の基であるか、或いはＬが式（ｉ）、た
   だし、Ｒ＾３は水素またはハロであり、Ｒ＾４は水素で
   ある、の基であり；そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、アリ
   ールＣ＿１＿〜＿６アルキル及びアリールカルボニルか
   らなる群より選ばれる一員である特許請求の範囲第９項
   記載の製薬学的組成物。 １１、ＱがＣ＿１＿〜＿３アルカンジイルであり；Ｌが
   式（ｈ）、ただし、ＸはＯであり、そしてＡｌｋはメチ
   レンである、の基であり；そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキル、アリールＣ＿１＿〜＿２アルキル及
   びアリールカルボニルからなる群より選ばれる一員であ
   り、該アリールがフェニル、置換されたフェニル、フラ
   ニル及びチアゾリルからなる群より選ばれる一員であり
   ；該置換されたフェニルが、ハロ、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、メチル及びメトキシからなる群より各々
   独立に選ばれる２個までの置換基で置換されたフェニル
   である特許請求の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。 １２、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が６個までのＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ基で随時置換されていても
   よい式（ａ）の２価の基である特許請求の範囲第１１項
   記載の製薬学的組成物。 １３、化合物がＮ−〔〔１−〔（２，３−ジヒドロ−１
   ，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミンで
   ある特許請求の範囲第８項記載の製薬学的組成物。 １４、化合物が（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔〔１−（２，３
   −ジヒドロ−１，４−ベンゾオキシン−２−イル）メチ
   ル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾ
   ールアミンである特許請求の範囲第８項記載の製薬学的
   組成放物。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式−ＣＨ
   ＝ＣＨ−Ｃ＿Ｈ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）または −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｇ） を有する２価の基であり、該基（ｆ）〜（ｇ）における
   １個または２個の水素原子及び該基（ａ）〜（ｅ）にお
   ける３個までの水素原子は各々相互に独立して、ハロ、
   ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシで置
   換されていてもよいか、或いは隣接炭素原子上に置換さ
   れた該基（ａ）〜（ｅ）における２個の水素原子は式−
   Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の２価の基で置換され
   ていてもよく； Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルカルボニル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、アリールカルボニル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオ
   キシカルボニルからなる群より選ばれる一員であり； ＱはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｒは水素、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） の基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） の基からなる群より選ばれる一員であり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｘは−
   Ｏ−または−ＣＨ＿２−であり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルオキシ及びフェニルＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シからなる群より各々独立に選ばれ： 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ピリジニ
   ル、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６−アルキルオキシ）
   ピリジニル、チエニル、ハロチエニル、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルチエニル、ピロリル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ピロリル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換さ
   れたフラニル、ピラジニル、チアゾリル及びイミダゾリ
   ルからなる群より選ばれる一員であり；該置換されたフ
   ェニルはハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   からなる群より各々独立に選ばれる６個までの置換基で
   置換されたフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体型の抗抑うつ病または
   抗パーキンソン病的有効量を温血動物に全身的に投与す
   ることを特徴とする抑うつ症状またはパーキンソン病に
   かかつた該動物における該病気の処置方法。 １６、Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾３及びＲ＾４は双方
   水素である、の基であるか；或いはＬが式（ｉ）、ただ
   し、Ｒ＾３は水素、ハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシまたはフェニルＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルオキシであり、そしてＲ＾４は水素、ハロ
   またはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシである、の基であ
   る特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、Ｒが水素であり；Ｌが式（ｈ）、ただし、Ｒ＾２
   は水素である、の基であるか、或いはＬが式（ｉ）、た
   だし、Ｒ＾３は水素またはハロであり、Ｒ＾４は水素で
   ある、の基であり；そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルカルボニル、アリ
   ールＣ＿１＿〜＿６アルキル及びアリールカルボニルか
   らなる群より選ばれる一員である特許請求の範囲第１６
   項記載の方法。 １８、ＱがＣ＿１＿〜＿３アルカンジイルであり；Ｌが
   式（ｈ）、ただし、ＸはＯであり、そしてＡｌｋはメチ
   レンである、の基であり；そしてＲ＾１が水素、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキル、アリールＣ＿１＿〜＿２アルキル及
   びアリールカルボニルからなる群より選ばれる一員であ
   り、、該アリールがフェニル、置換されたフェニル、フ
   ラニル及びチアゾリルからなる群より選ばれる一員であ
   り；該置換されたフェニルがハロ、ヒドロキシ、トリフ
   ルオロメチル、メチル及びメトキシからなる群より各々
   独立に選ばれる２個までの置換基で置換されたフェニル
   である特許請求の範囲第１７項記載の方法。 １９、Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４が３個までのＣ
   ＿１＿〜＿６アルキルオキシ基で随時置換されていても
   よい式（ａ）の２価の基である特許請求の範囲第１８項
   記載の方法。 ２０、化合物がＮ−〔〔１−〔（２，３−ジヒドロ−１
   ，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−４−ピ
   ペリジニル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミンで
   ある特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ２１、化合物が（Ｓ）−（−）−Ｎ−〔〔１−〔（２，
   ３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
   メチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〕−２−ベンゾチ
   アゾールアミンである特許請求の範囲第１５項記載の方
   法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、−Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式−ＣＨ
   ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）または −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｇ） を有する２価の基であり、該基（ｆ）〜（ｇ）における
   １個または２個の水素原子及び該基（ａ）〜（ｅ）にお
   ける３個までの水素原子は各々相互に独立して、ハロ、
   ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１＿〜
   ＿６アルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシで置
   換されていてもよいか、或いは隣接炭素原子上に置 換された該基（ａ）〜（ｅ）における２個の水素原子は
   式−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または −Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｏ−の２価の基で置換され
   ていてもよく； Ｚは−Ｏ−または−Ｓ−であり； Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ６アルキルカルボニル、アリールＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ル、アリールカルボニル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオ
   キシカルボニルからなる群より 選ばれる一員であり； ＱはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｒは水素、
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ及びＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルオキシからなる群より選ばれる一員であり； Ｌは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｈ） の基及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） の基からなる群より選ばれる一員であり； ＡｌｋはＣ＿１＿〜＿４アルカンジイルであり；Ｘは−
   Ｏ−または−ＣＨ＿２−であり； Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルオキシ及びフェニルＣ＿１＿〜＿６アルキルオキ
   シからなる群より各々独立に選ばれ； 該アリールはフェニル、置換されたフェニル、ピリジニ
   ル、モノ−及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ）ピ
   リジニル、チエニル、ハロチエニル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルチエニル、ピロリル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルピ
   ロリル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルで置換され
   たフラニル、ピラジニル、チアゾリル及びイミダゾリル
   からなる群より選ばれる一員であり；該置換されたフェ
   ニルはハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１
   ＿〜＿６アルキル及びＣ＿１＿〜＿６アルキルオキシか
   らなる群より各々独立に選ばれる５個までの置換基で置
   換されたフェニルである、 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体型を製造するにあたり
   、 ａ）式 Ｈ−Ｄ（III） のピペリジンを反応に不活性な溶媒中にて式Ｌ−Ｗ（I
   I） 式中、Ｗは反応性の離脱性基である、 の試薬でＮ−アルキル化するか； ｂ）式（III）のピペリジンを反応に不活性な溶媒中に
   て式 Ｌ′＝Ｃ＝Ｏ（IV） 該Ｌ′＝Ｃ＝Ｏは−ＣＨ＿２−基がカルボニル基に酸化
   される式Ｌ−Ｈの化合物である、 のカルボニル化合物で還元的にＮ−アルキル化するか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） のウレアまたはチオウレア誘導体を反応に不活性な溶媒
   中にて、酸化剤の存在下において環形成させるか； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のピペリジンを反応に不活性な溶媒中にて式▲数式、化
   学式、表等があります▼（VII） 式中、ｉ）Ｅ＾１は式−ＮＲ＾１Ｈの基であり、そして
   Ｅ＾２は式−Ｗ＾１、ただし、Ｗ＾１は反応性の離脱性
   基を表わす、の基であるか； または ｉｉ）Ｅ＾１は式−Ｗの基であり、そしてＥ＾２は式−
   ＮＲ＾１Ｈの基であり、該−Ｗはすでに定義した意味を
   有する、 の二環式の縮合したオキサゾールまたはチアゾール誘導
   体と反応させるか； ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のイソチオシアネートを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の芳香族アミノアルコールと縮合させてその場で製造し
   得る式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のチオウレア誘導体を環形成脱硫化し、かくして、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を製造するか； ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） のイソシアネートまたはイソチオシアネートを式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸII） 式中、Ｗ＾２は離脱性基を表わす、 の芳香族アミンと反応させてその場で生成させ得る式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） のウレアまたはチオウレア誘導体を環形成させ、かくし
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を製造するか；或いは ｇ）式（III）のピペリジンを反応に不活性な溶媒中に
   てそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV−ａ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV−ｂ） のアルケン誘導体と反応させ、かくして、それぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−１） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ−２） 式中、Ｄは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−、Ｚ、Ｒ＾１、Ｑ
   及びＲは上に定義した通りである、 の化合物を製造するか；或いは 随時式（ I ）の化合物を当該分野において公知の基転
   換法に従つて相互に転化し、そして必要に応じて、式（
   I ）の化合物を適当な酸で処理して治療的に活性な無
   毒性の酸付加塩に転化するか、または逆に、酸付加塩を
   アルカリによつて遊離塩基型に転化し；そして／または
   立体化学的異性体を製造することを特徴とする上記式（
   I ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩ま
   たはその可能な立体化学的異性体型の製造方法。 ２３、２−（ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−１，
   ４−ベンゾジオキシまたはその酸付加塩を適当な反応に
   不活性な溶媒中にてＮ−（４−ピペリジニルメチル）−
   ２−ベンゾチアゾールアミンと反応させ；そして必要に
   応じて、かくして得られる化合物を適当な酸で処理して
   治療的に活性な酸付加塩に転化するか、または逆に、酸
   付加塩をアルカリによつて遊離塩基型に転化し；そして
   ／またはその立体化学的異性体型を製造することを特徴
   とするＮ−〔〔１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
   ゾジオキソン−２−イル）メチル〕−４−ピペリジニル
   〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミンまたはその製
   薬学的に許容し得る酸付加塩またはその可能な立体化学
   的異性体からなる群より選ばれる化合物の製造方法。 ２４、（Ｒ）−（−）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
   ンゾジオキシン−２−メタノール４−メチルベンゼンス
   ルホネート（エステル）またはその酸付加塩を適当な反
   応に不活性な溶媒中にてＮ−（４−ピペリジニルメチル
   ）−２−ベンゾチアゾールアミンまたはその酸付加塩と
   反応させ；そして必要に応じて、かくして得られる化合
   物を適当な酸で処理して治療的に活性な無毒性の酸付加
   塩に転化するか、または逆に、酸付加塩をアルカリによ
   つて遊離塩基型に転化することを特徴とする（Ｓ）−（
   −）−Ｎ−〔〔１−〔（２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
   ンゾジオキシン−２−イル）メチル〕−４−ピペリジニ
   ル〕メチル〕−２−ベンゾチアゾールアミンまたはその
   製薬学的に許容し得る酸付加塩からなる群より選ばれる
   化合物の製造方法。