KR19990067376A - 3-페닐-1-메틸렌디옥시페닐-인단-2-카르복실산유도체의제조방법 - Google Patents

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예마네 볼데셀라씨에 안데미카엘
닐 하워드 베인
윌리엄 모로우 클라크
콘라드 존 코발스키
마이클 안토니 맥과이어
로버트 존 밀즈
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조된 바람직한 화합물은 인단 카르복실레이트 및 시클로펜타노[b]피리딘 유도체이다. 본 발명에 의해 제조된 가장 바람직한 화합물은 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 및 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

3-페닐-1-메틸렌디옥시페닐-인단-2-카르복실산 유도체의 제조 방법
인단 카르복실레이트, 특히 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산의 제조 방법은 이미 기재되어 있었다. 특히, 메틸 3-(프로프-1-일옥시)벤조일아세테이트로부터 6 %의 총 수율 (라세미 분할 단계는 포함하지 않음)로 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산을 제조하는 다단계 공정 및 메틸 3-(프로프-1-일옥시)벤조일아세테이트로부터 2 %의 총 수율 (라세미 분할 단계는 포함하지 않음)로 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산을 제조하는 다단계 공정이 1994년 11월 10일 간행된 국제 공개 번호 제 WO 94/25013호에 보고되어 있다. 이러한 분자의 합성은 각 화합물에 3 개의 키랄 중심이 존재하기 때문에 복잡해진다.
시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 제조 방법은 이미 기재되어 있었다. 특히, 낮은 전체 수율 중에서 시클로펜타노[b]피리딘 유도체를 제조하는 다단계 공정이 미국 특허 제 5,389,620호에 보고되어 있다.
따라서, 인단 카르복실레이트 및 시클로펜타노[b]피리딘 유도체, 특히 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염 및 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염을 제조하는 경제적인 방법이 당 기술 분야에 필요하다.
본 발명의 방법 및 중간체의 다수의 이점이 하기의 설명을 고려할 때 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 인단 카르복실레이트의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인단 카르복실레이트의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 바람직하게는 에틸렌 디아민 2:1 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염, 바람직하게는 이나트륨염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산의 제조에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 인단 카르복실레이트 및 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 본 발명은 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염 및 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 그의 제약상 허용 가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 1994년 11월 10일 간행된 국제 출원 번호 PCT/US94/04603 - 국제 공개 번호 제WO 94/25013호 및 미국 특허 제 5,389,620호에 엔도텔린 (endothelin) 수용체 길항질로서 유용한 것으로 기재되어 있다. 또한 이러한 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 중간체가 발견되었다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용된 용어 '방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체'는 하기 화학식 1의 라세미 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 의미한다:
식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며;
R1은
(식 중, R3및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-8알콕시, F, CF3또는 C1-6알킬이고, R5는 -OCH2CO2H 또는 -OCH2CH2OH임)이고;
R2는
(식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)이고,
Z는 H, OH 또는 C1-5알콕시이다.
상기 화학식 1의 라세미 화합물 중 화학식 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염이 바람직하다:
식 중, A, B, C, D, R1, R2및 Z는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 인단 카르복실레이트라는 용어는 화학식 2의 라세미 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 의미한다:
식 중, R1, R2및 Z는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
화학식 2의 라세미 화합물 중 화학식 18의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염이 바람직하다:
식 중, R1, R2및 Z는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 시클로펜타노[b]피리딘 유도체는 화학식 3의 라세미 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염을 의미한다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R1, R2및 Z는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
화학식 3의 라세미 화합물 중 화학식 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염이 바람직하다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R1, R2및 Z는 화학식 1에 기재된 바와 같다.
화학식 3의 화합물, 화학식 19의 화합물 및 화학식 1의 화합물에서, A, B, C 또는 D 중 하나가 질소 원자인 경우, A가 질소인 것이 바람직하다.
화학식 1, 2, 3, 17, 18 및 19의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 적합하게 형성한다.
(+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 및 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산의 제약상 허용 가능한 염은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 형성한다.
본 명세서에서 사용된 용어 'Pr'은 n-프로필을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 'Ph'는 페닐을 의미한다.
발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않는다면, 용어 Xc는 키랄 보조제를 의미한다. 본 명세서에 사용된 용어 "키랄 보조제"는 분자의 멀리 떨어진 프로키랄 (prochiral) 중심에서 부분입체이성질 선택 반응을 부과하는 비-라세믹 관능기를 의미한다. 본 명세서에 사용된 키랄 보조제는 화학식 HXc (여기서, Xc는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과의 반응에 의해 형성된다. 본 명세서에 사용된 HXc의 예로는 8-페닐맨톨 (디. 코민스 (D. Comins) 등의J. Org. Chem.,vol. 58, 4656 (1993)에 기재된 바와 같음), N-치환된 보란-2,10-술탐 (더블유. 오폴저 (W. Oppolzer)의J. Am. Chem. Soc., 1122767 (1990)에 기재된 바와 같음), 바람직하게는 페닐글리시놀 또는 발리놀 (디. 에반스 (D. Evans) 등의J. Am. Chem. Soc., 109, 6881 (1987) 및 디 에반스 등의Tet. Lett., 28, 1123 (1990)에 기재된 바와 같음)과 같은 아미노산 유도체로부터 유도된 4-치환된 또는 4,5-치환된 2-옥사졸리디논, 및 가장 바람직하게는 에페드린 (에스. 이. 드류웨스 (S.E. Drewes) 등의Chem. Ber., 126, 2663 (1993)에 기재된 바와 같음)과 같은 화합물로부터 유도된 4-치환된 또는 4,5-치환된 2-이미다졸리디논이 있다. 본 명세서에서 사용하기 위한 가장 바람직한 "Xc"는 현저하게 광학적으로 순수한 화학식 ac의 치환체이다.
따라서, 본 명세서에 사용하기 위한 키랄 보조제의 가장 바람직한 형태는 화학식 u의 화합물이다:
추가로, 화학식 1, 2 및 3의 라세미 화합물은 본 명세서에 사용된 바와 같은 키랄 Xc 치환체를 알콕시기 또는 아민기와 같은 아키랄기로 치환함으로써, 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조한다.
본 명세서에 사용하기 위한 용어 '활성화 반응'은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F 치환체의 유도를 실행하는 당업자에게 공지된 다수의 반응 및 반응 조건들을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산은 표준의 화학 용어를 이용하며 화학식 r의 화합물을 의미한다:
본 명세서에 사용된 용어 (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 에틸렌 디아민 염 (2:1)은 표준의 화학 용어를 이용하며 화학식 s의 화합물을 의미한다:
본 명세서에 사용된 용어 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산은 표준의 화학 용어를 이용하며 화학식 j의 화합물을 의미한다:
본 명세서에 사용된 용어 (+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 디소듐염은 표준의 화학 용어를 이용하며 화학식 k의 화합물을 의미한다:
본 발명의 화학식 18의 인단 카르복실레이트는 화학식 a의 화합물로부터 하기의 도식 및 실시예에서 요약된 방법에 의해 제조된다:
식 중, R은 H, OH, C1-5알콕시 (바람직하게는 n-PrO) 또는 벤질옥시와 같은 보호된 옥시기이다. 화학식 a의 화합물은 공지되어 있거나 당업자에 의해 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 '보호된 옥시기' 및 '보호된 OH'는 이러한 보호된 옥시기 또는 이러한 보호된 OH가 본 발명의 방법을 무효화시키는 잔기를 포함하지 않는 한, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora, W. Greene, Wiley-interscience, 1981, New York]에 기재된 바와 같은 당업계에서 통상적인 임의의 차단기를 의미한다. 본 명세서에 사용하기 위한 바람직한 보호된 옥시기는 벤질옥시이다. 본 명세서에 사용하기 위한 바람직한 보호된 OH는 벤질옥시이다.
추가로, 필요시에 또는 바람직한 경우, R은 치환체 Z로 전환될 수 있다. R에서 Z로 전환하는 반응은 본 명세서에 기재되거나 또는 청구된 합성 경로의 생성물에서, 또는 적합하게는 또는 바람직하게는 이러한 합성 경로 중의 임의의 중간체에서 수행된다. 예를 들면, 히드록실기는 알킬화 반응에 의해 C1-5알콕시기로 전환될 수 있다. 보호된 옥시기는 탈보호되고 추가로 반응되어 치환체 Z를 형성할 수 있다.
본 발명은 하기의 도식 1 및 2에서 나타내진 바와 같이 화학식 18의 인단 카르복실레이트의 개선된 제조 방법을 제공한다.
도식 1
도식 1은 R5가 -OCH2CO2H, 바람직하게는 이나트륨염인 인단 카르복실레이트 (화합물 k)의 제조 개요이다. 도식 1에서 사용된 바와 같이, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다. 화학식 c의 화합물은 치환체 R7을 도입하기 위하여 활성화 반응에서 화학식 a의 화합물을 바람직하게는, 염화메틸렌 중의 브롬을 사용하여 처리함으로써 하나 또는 그 이상의 단계에서 제조한다. 화학식 d의 화합물은 화학식 c의 화합물을 염화티오닐과 같은 산 염화물과 반응시키고 이 생성물을 이하에 정의된 바와 같은 화학식 t의 화합물과 함께 그리나드 반응 (Grignard reaction) 또는 실시예 1의 단계 (ⅲ)에 기재된 바와 같은 프리델 크라프트 반응 (Friedel-Craft reaction)과 같은 반응에서 아실화제로서 사용하여 제조한다. 화학식 e의 화합물은 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트/트리페닐포스핀 촉매의 존재하에 화학식 d의 화합물을 키랄 보조제와 반응시켜 제조한다. 화학식 e의 화합물을 테트라히드로푸란 중의 적합하게 치환된 3,4-(메틸렌디옥시)페닐마그네슘 브로마이드 (통상적으로 시판되는 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있음) 및 구리(I) 브로마이드-디메틸술파이드 착물 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 코포레이션 (Aldrich Chemical Co.)으로부터 통상적으로 시판됨)과 같은 구리 착물로 처리하고 나서 결정화하여 주로 순수한 부분입체이성질체로서 화학식 f의 화합물을 형성한다. 화학식 f의 화합물을 소듐 메톡사이드/메탄올로 처리하여 화학식 g의 화합물을 형성한다. 메탄올 중의 화학식 g의 화합물을 무수 산으로 처리하여 화학식 h의 화합물을 제조한다. 탄소 상 팔라듐 상에서 화학식 h의 화합물을 수소화시켜 화학식 i의 화합물을 제조한다. 아세톤/메탄올 중의 메틸 브로모아세테이트 및 탄산칼륨으로 화학식 i의 화합물을 처리한 후, 수산화 리튬 일수화물을 사용하여 비누화/에피머화하고 산으로 후처리하여 화학식 6의 상응하는 이가 산 (바람직하게는 본 명세서에 사용된 화합물 j)을 생성한다. 화학식 6의 화합물을 수산화나트륨으로 처리하여 화학식 4의 화합물 (바람직하게는 본 명세서에 사용된 화합물 k)을 생성한다. 추가로, 90 내지 115 ℃에서 톨루엔 중의 에틸렌 카르보네이트/탄산칼륨으로 화학식 i의 화합물을 처리한 후, 수산화리튬으로 비누화/에피머화하고 산으로 후처리하는 것이 화학식 7의 화합물을 제조하는 바람직한 방법이다. 상기 도식에서 치환체 -OCH2Ph가 보호된 OH로서 작용한다는 것과 또 다른 보호된 OH기를 그 자리에 사용할 수 있다는 것, 또는 적합한 조건하에서 탈보호된 OH를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하다.
도식 2
도식 2는 R5가 -OCH2CO2H, 바람직하게는 에틸렌 디아민염 (2:1)인 인단 카르복실레이트 (화합물 s)의 제조 개요이다. 도식 2에서 사용된 바와 같이, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다. 도식 1로부터의 화학식 c의 화합물의 산 염화물은 아실화 반응에서, 바람직하게는 그리나드 반응에서 이하에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 v의 화합물과 반응하여 화학식 l의 화합물을 형성한다. 화학식 m의 화합물은 화학식 l의 화합물을 팔라듐 (Ⅱ) 아세테이트/트리페닐포스핀 촉매의 존재하에 키랄 보조제와 반응시켜 제조한다. 화학식 m의 화합물을 테트라히드로푸란 중의 적합하게 치환된 3,4-(메틸렌디옥시)페닐마그네슘 브로마이드 (통상적으로 시판되는 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있음) 및 구리 착물, 바람직하게는 CuCl, CuBr, CuCN과 같은 구리(I)염, 또는 가장 바람직하게는 구리(I) 브로마이드-디메틸술파이드 착물 (위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미칼 코포레이션으로부터 통상적으로 시판됨)로 처리하여 주로 순수한 부분입체이성질체로서 화학식 n의 화합물을 형성한다. 화학식 n의 화합물을 소듐 메톡사이드/메탄올로 처리하여 화학식 o의 화합물을 형성한다. 메탄올 중의 화학식 o의 화합물을 무수 산으로 처리하여 화학식 p의 화합물을 제조한다. 탄소 상 팔라듐 상에서 화학식 p의 화합물을 수소화시켜 화학식 q의 화합물을 제조한다. 수산화 리튬 일수화물을 사용하여 화학식 q의 화합물을 처리한 후, 산으로 후처리하여 화학식 7의 산 (바람직하게는 본 명세서에 사용된 화합물 r)을 생성한다. 화학식 7의 화합물을 에틸렌 디아민으로 처리하여 화학식 8의 화합물 (바람직하게는 본 명세서에 사용된 화합물 s)을 생성한다. 상기 도식에서 치환체 -OCH2Ph가 보호된 OH로서 작용한다는 것과 또 다른 보호된 OH기를 그 자리에 사용할 수 있다는 것, 또는 적합한 조건하에서 탈보호된 OH를 사용할 수 있다는 것은 당업자에게는 명백하다.
화학식 9의 화합물을 화학식 a의 화합물로 치환하고 키랄 보조제의 키랄 Xc 치환체를 알콕시기 또는 아민기와 같은 아키랄 화합물로 치환함으로써, 도식 1 및 2 및 실시예에 요약된 방법에 따라 화학식 1, 2 및 3의 라세미 화합물을 제조한다:
식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나, 또는 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며,
R은 H, OH, C1-5알콕시(바람직하게는 n-PrO) 또는 벤질옥시와 같은 보호된 옥시기이다.
화학식 9의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자가 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 2의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하기 위하여, 아키랄기는 도식 1 및 2에서 키랄 보조제의 Xc 치환체로 치환된다. 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하기 위하여, 키랄 보조제의 키랄 Xc 치환체를 아키랄기로 치환함으로써, 화학식 9의 화합물을 도식 1 및 2에 이용한다. 화학식 3의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하기 위하여, 키랄 보조제의 키랄 Xc 치환체를 아키랄기로 치환함으로써, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자인 화학식 9의 화합물을 도식 1 및 2에 이용한다.
본 발명의 화학식 19의 시클로펜타노[b]피리딘 유도체를 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자인 화학식 9의 화합물로부터 도식 1 및 2, 및 실시예에 요약된 방법에 따라 제조한다. 질소가 존재할 경우, 화학식 9의 화합물 중 A가 질소인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 17의 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체는 A, B, C 및 D가 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자인 화학식 9의 화합물로부터 도식 1 및 2, 및 실시예에 요약된 방법에 따라 제조한다. 질소가 존재할 경우, 화학식 9의 화합물 중 A가 질소인 것이 바람직하다.
화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k 및 화합물 s의 합성시에 화학식 c의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k 및 화합물 s의 합성시에 하기의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 d의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 e의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, Xc는 상기 정의된 바와 같으며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 f의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 g의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 h의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
화학식 2의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k의 합성시에 화학식 27의 신규한 라세미 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 k 및 화합물 s의 합성시에 화학식 i의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같다.
화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 l의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 m의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 n의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 o의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 p의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 2의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 28의 신규한 라세미 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 18의 인단 카르복실레이트, 바람직하게는 화합물 s의 합성시에 화학식 q의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같다.
화학식 1의 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 합성시에 화학식 10의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며 R은 화학식 a에 기재된 바와 같다.
화학식 19의 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 합성시에 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같은 화학식 10의 중간체가 제조된다.
화학식 1의 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 합성시에 화학식 11의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
화학식 19의 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 합성시에 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F인 화학식 11의 중간체가 제조된다.
화학식 1의 방향족 고리 융합 시클로펜탄 유도체의 합성시에 하기의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
화학식 19의 시클로펜타노[b]피리딘 유도체의 합성시에 A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F인 상기 화합물의 중간체가 제조된다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 12의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 13의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, Xc는 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 14의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, Xc는 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같으며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 15의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 16의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 29의 신규한 라세미 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 20의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 21의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 22의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, Xc는 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같으며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 23의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, Xc는 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같으며, R은 화학식 a에 기재된 바와 같고, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 24의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 25의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 30의 신규한 라세미 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같으며, R6은 OH 또는 보호된 OH이다.
또한, 화학식 19의 시클로펜타노[β]피리딘 유도체의 합성시에 화학식 26의 신규한 중간체가 제조된다:
식 중, A, B, C 및 D 중 세 개가 탄소 원자이고 하나가 질소 원자이며, R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같고, R은 화학식 a에 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 합성할 때 주로 광학적으로 순수한 화학식 ab의 화합물의 신규한 중간체가 제조된다:
본 발명의 화합물을 합성할 때 주로 광학적으로 순수한 화학식 u의 화합물의 신규한 중간체가 제조된다:
<화학식 u>
본 명세서에 사용된 모든 출발 물질 및 시약은 공지된 것이고 용이하게 입수 가능한 것이거나 공지되고 용이하게 입수 가능한 시약으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
예를 들면, 화합물 t는 하기의 단계에 따라 (하기에 사용된 R3및 R4는 화학식 1에 기재된 바와 같음) 제조한다:
a) 드 파울리스 (de Paulis) 등에 의한J. Med. Chem.,28, 1236 (1985)에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조된, 적합하게 치환된 2-브로모-5-메톡시페놀을 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 ad의 화합물을 형성한다:
b) 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란 중의 마그네슘으로 처리하여 화학식 t의 화합물을 형성한다:
예를 들면, 화학식 v의 화합물은 하기 단계에 따라 제조한다:
c) 상기의 단계 a)로부터의 적합하게 치환된 2-브로모-5-메톡시페놀을 톨루엔 중의 에틸렌 카르보네이트 및 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 aa의 화합물을 형성한다:
d) 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 탄산칼륨 및 염화벤질로 처리하여 화학식 ae의 화합물을 형성한다:
e) 단계 d)의 생성물을 테트라히드로푸란 중의 마그네슘으로 처리하여 화학식 v의 화합물을 형성한다:
예를 들면, 가장 바람직한 화합물 u는 하기의 단계에 따라 제조한다:
e) 통상적으로 시판되는 (1R,2S)-(-)-에페드린 염산염을 우레아와 반응시키고 가열하여 화학식 ab의 화합물을 형성한다:
<화학식 ab>
f) 염기의 존재하에 단계 e)의 생성물을 염화 아크로일로 처리하여 화학식 u의 화합물을 형성한다. 바람직하게는, 단계 e)의 생성물을 3-클로로프로피오닐 클로라이드 및 염기의 존재하에 반응시켜 주로 광학적으로 순수한 화학식 u의 화합물을 형성한다:
<화학식 u>
추가의 설명 없이, 당업자는 상기의 설명을 사용하여 본 발명을 가능한 한 최대한으로 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기의 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석해서는 안된다.
<실시예 1 - 도식 1에 상응함>
(+)(1S,2R,3S)-3-(2-카르복시메톡시-4-메톡시페닐)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 이나트륨염
(ⅰ)
(화학식 a의 화합물)
물 1.1ℓ 중의 3-히드록시벤조산 500 g (3.62 몰), 아세토니트릴 4ℓ 및 수산화나트륨 435 g (10.88 몰)을 사용하여 12ℓ의 3-목 플라스크를 충진하였다. 생성되는 혼합물을 40 분에 걸쳐 60 ℃까지 가열하였다. 반응 온도를 65 내지 70 ℃로 유지시키면서 60 분의 시간에 걸쳐 n-디프로필 술페이트 (2.5 당량)를 첨가 깔때기를 통하여 가하였다. 6 시간 후에, 물 1.0ℓ 중의 수산화나트륨 제2 분획을 65 내지 70 ℃ 내에서 30 분에 걸쳐 가하였다. 65 내지 70 ℃에서 또 다른 1.0ℓ를 가한 후, 원래 부피의 반까지 아세토니트릴을 증발시켰다. 물 1.0ℓ를 가하고 진한 HCl 850 ㎖를 사용하여 pH를 3.0으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 7ℓ를 가하고 그 혼합물을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 22ℓ 분획 깔때기로 옮기고 물 1ℓ를 가하여 무기 입자들을 용해하였다. 유기층을 분리하고 물 (2×4ℓ) 및 염수 (1×4ℓ)를 사용하여 유기물을 세척하였다. 용매를 600 내지 700 ㎖ 만 남을 때까지 제거하였다. 헥산 700 ㎖를 가하고 용매를 3 시간 동안 0 내지 5 ℃ 까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하여 274 g (1.52 몰)을 함유하는 것을 나타내었다. 상술한 화합물의 총 수율에 대하여 81 %인 제2 생성물 254 g (1.41 몰)을 수득하였다 (용융점: 69 내지 71 ℃).
(ⅱ)
(화학식 c의 화합물)
단계 (i)로부터의 화합물 1.037 ㎏ (5.70 몰), 염화메틸렌 14.2ℓ 및 아세트산나트륨 579 g을 사용하여 22ℓ의 3-목 플라스크를 충진하였다. 온도를 34 ℃ 미만으로 유지하면서 상기 교반된 용액에 브롬을 서서히 가하였다. 어두운 붉은 갈색의 브롬 색이 지속될 때까지 브롬 (1.15 당량)을 가하였다. HPLC 조사 결과 출발 물질이 1.5 % 미만임을 나타낼 때 반응이 완결된 것으로 간주하였다. 물 1.0ℓ 및 중아황산나트륨 60 g을 가하였다. 반응 부피가 거의 3.0ℓ일 때까지 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트 4ℓ를 가하고 반응 부피를 2.5 내지 3ℓ까지 감소시켰다. 에틸 아세테이트 6ℓ를 가하고 50 %의 진한 HCl (부피/부피) 300 ㎖를 사용하여 pH를 약 2 까지 조정하였다. 물 2ℓ를 가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 물 (1×4ℓ) 및 염수 (1×3ℓ)를 사용하여 세척하였다. 용액을 백색의 슬러리가 생성되는 2ℓ까지 감소시켰다. 헥산 800 ㎖를 가하고 플라스크를 교반하면서 3 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과 수집하여 상술한 화합물 (1171.8 g, 4.5 몰)을 수득하였다. 총 5.23 몰에 대하여 91 % 수율인 제2 생성물 189.8 g (0.73 몰)을 수득하였다 (용융점: 100 내지 102 ℃).
(ⅲ)
(화학식 d의 화합물)
단계 (ⅱ)로부터의 화합물 1 ㎏ (3.86 몰)을 사용하여 3ℓ의 3-목 플라스크를 충진하고 염화티오닐 (114.7, 700 ㎖, 9.62 몰, 2.49 당량)을 모두 한꺼번에 가하였다. 혼합은 흡열식이고 반응 온도는 12 ℃까지 감소하였다. 슬러리를 5 시간 45 분 동안 또는 HPLC가 출발 물질의 사라짐을 나타낼 때까지 20 내지 30 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 톨루엔 1ℓ를 가하였다. 반응 혼합물을 진공 증류에 의하여 약 700 ㎖까지 농축시키고 톨루엔 500 ㎖를 추가로 가하였다. 톨루엔 250 ㎖가 수집될 때까지 진공 증류를 계속하였다.
상기 용액 (3.86 몰로 추정됨) 및 1,3-디메톡시벤젠 (533 g, 3.86 몰)을 사용하여 12ℓ 3-목 플라스크를 충진하였다. 상기 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 질소 분위기 하에 놓아두었다. 삼염화붕소 (크실렌 중의 1 몰농도 용액, 4.2ℓ, 4.2 몰, 1.088 당량)을 온도가 16 ℃를 초과하지 않는 속도로 가하였다. 4 시간에 걸쳐 첨가하며, 첨가가 완결된 후 반응이 91 % 완결되었다. 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 교반하고, 얼음조를 사용하여 10 ℃ 까지 냉각하고 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 물 3ℓ를 사용하여 조심스럽게 급냉시켰다. 계속하여, 반응 슬러리를 50 ℃까지 가열하여 모든 고체를 용해시키고, 분별 깔때기로 이동시킨 후 유기층을 분리하고 물 2×2ℓ 및 50 % 염수 1ℓ를 사용하여 세척하였다. 유기 용해물을 진공에서 농축시키고 헥산으로 제거하여 미정제 생성물을 생성하였고, 이를 표준 에탄올 190 2800 ㎖로 재결정하였다. 표제 화합물 (HPLC 순도 85 %, 면적 97.0 %)의 4-메톡시-2-히드록시 전구체 1202.8 g을 수득하였다.
아세토니트릴 1.5 ℓ, 상기 4-메톡시-2-히드록시 전구체 (277.4 g, 0.76 몰) 및 K2CO3214.4 g (1.55 몰)을 3ℓ의 3-목 플라스크에 가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 벤질 브로마이드 (132.6 g, 0.76 몰)를 가하였다. 반응을 2 내지 4 시간 동안 가열하여 환류시키고 (80 내지 81 ℃) 계속하여 출발 물질의 사라짐에 대하여 HPLC로 측정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃까지 냉각시키고 여과하여 무기물을 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 상술한 화합물 347.0 g (0.762 몰)을 백색 고체로서 수득하였다 (용융점: 46 내지 51 ℃, 수율 100 %).
(ⅳ)
(화학식 e의 화합물)
단계 (ⅲ)으로부터의 화합물 600.0 g (1.316 몰), 화합물 u (본 실시예에서 사용된 화합물 u의 제조는 상기 발명의 상세한 설명 및 실시예 4에 기재되어 있다) 312 g, 팔라듐 아세테이트 7.4 g (0.033 몰), 트리-o-톨일포스핀 20.2 g (0.066 몰), DMF 3.3ℓ 및 아세트산나트륨 107.9 g (1.316 몰)을 12ℓ의 3-목 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 탈가스시킨 후, 135 내지 140 ℃까지 가열하였다. HPLC에 의해 출발 물질의 사라짐에 대하여 반응을 모니터하였다. 반응 혼합물을 115 ℃까지 냉각시키고 여기에 물 2ℓ 및 톨루엔 2ℓ를 조심스럽게 가하였다. 용액을 질소 하에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 내지 45 ℃까지 가온하고, 물 3.3ℓ 및 톨루엔 3.3ℓ를 50 ℃에서 가한 후, 이를 12ℓ의 분별 깔때기로 이동시켰다. 별도의 유기층을 분리하고 수성층을 물 2×3.3ℓ를 사용하여 세척하였다. 유기층을 농축하여 습한 고체를 얻었다. 이 물질을 에탄올 190 3.2ℓ에 용해하였다. 이 용액을 0 내지 5 ℃까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하여 상술한 화합물 586 g (0.95 몰, 72 %)을 수득하였다.
(v)
(화학식 f의 화합물)
THF/디메틸 술파이드 (3/1 비율 부피/부피) 5 ㎖ 중의 브롬화구리(Ⅰ) 디메틸 술파이드 착물 (319 g, 0.19 몰)을 사용하여 3-목의 250 ㎖ 플라스크를 충진하였다. 현탁액을 -35 ℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 그리나드 0.04 몰을 가하였다. 어두운 갈색의 현탁액을 -5 ℃까지 가온하고 2 내지 3 분간 저어준 후 다시 -35 ℃까지 냉각시켰다. 총 35 분간 교반한 후, THF 33 ㎖에 용해된 단계 (ⅳ)로부터의 화합물 (10.0 g, 0.016 몰)을 30 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 -35 ℃에서 2 시간 동안 및 -10 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 암모늄 아세테이트 (포화 용액 100 ㎖)를 0 ℃에서 가하고 현탁액을 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 t-부틸 메틸 에테르 (3×100 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 혼합된 유기층을 청색이 더 이상 지속되지 않을 때까지 수산화암모늄 (25 % 용액)을 사용하여 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 톨루엔 50 ㎖를 가한 후 다시 진공 하에서 제거하였다. 잔류 오일을 IPA 50 ㎖에 용해시키고 헥산 150 ㎖를 가하였다. 용액을 현탁액이 생성될 때까지 18 시간 동안 교반하였다. 헥산 150 ㎖를 추가로 가하고 플라스크를 0 ℃까지 냉각시키고 30 분 동안 교반하고나서 여과하였다. 고체 생성물을 진공 하에서 건조시켜 단일 부분입체이성질체로서 주로 존재하는 화합물 9.72 g (0.013 몰, 수율 81 %)을 수득하였다 (용융점: 164 내지 166 ℃).
(ⅵ)
(화학식 h의 화합물)
톨루엔 1.5ℓ 및 단계 (v)의 화합물 80.0 g (0.108 몰)을 사용하여 2.0ℓ의 3-목 둥근 바닥 플라스크를 충진하였다. 용액의 약 700 ㎖가 남을 때까지 용액을 가열하여 환류시켰다. 계속하여, 용액을 질소 하에서 실온까지 냉각시켰다. 25 % 용액으로서 소듐 메톡사이드 3.0 당량을 10 분에 걸쳐 서서히 가하였다. HPLC에 의하여 출발 물질이 1.0 % 미만으로 남을 때까지 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃까지 냉각시키고나서 메탄올 200 ㎖를 사용하여 희석하였다. 반응 온도를 -10 ℃에서 유지하면서 아세틸 클로라이드 (순수) 4.5 당량을 15 분에 걸쳐 이 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 TBME 200 ㎖ 및 물 500 ㎖를 사용하여 강하게 저어주면서 희석하였다. 유기층을 제거하고 (pH=1), 20 % 에탄올 (3×600 ㎖)을 사용하여 세척하여 키랄 보조제를 제거하고 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물을 얻었다.
(ⅶ)
(화학식 i의 화합물)
단계 (ⅵ)의 화합물 (30 g, 0.053 몰)의 에틸 아세테이트 용액 150 ㎖를 메탄올 100 ㎖를 사용하여 희석하였다. 이 용액에 탄소 상 수산화 팔라듐 4.0 g을 가한 후, 진한 HCl 0.5 ㎖를 pH가 2 내지 3일 때까지 가하였다. 환원 용기를 75 psi까지 가압하고 약 1.5 시간 동안 유지하거나 HPLC가 출발 물질의 사라짐을 나타낼 때까지 유지하였다. 반응물을 여과하고 농축하여 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물 18 g (70 % 수율)을 수득하였다.
(ⅷ)
(화학식 k의 화합물)
단계 (ⅶ)의 화합물 212.0 g (98.4 % 중량/중량, 437.8 mmol), 아세톤 2120 ㎖ 및 메탄올 212 ㎖를 사용하여 공기 구동 교반기, 및 질소 입구/출구가 구비된 5ℓ의 3-목 둥근 바닥 플라스크를 충진하였다. 생성된 슬러리/용액을 진공하에서 대략 10 분 동안 탈가스시켰다. 진공을 해제하고 질소를 사용하여 플라스크를 플러슁한 후, 탄산칼륨 302.5 g (2.19 몰) 및 계속하여 메틸 브로모아세테이트 87.1 g (546.6 mmol)을 단일한 분량으로 가하였다. 반응 공정을 HPLC에 의하여 모니터하면서 질소 분위기 하에 주변 온도에서 생성된 슬러리를 교반하였다. 모든 출발 물질이 표제 화합물로 전환되었을 때 반응이 완결된 것으로 간주하였다. 슬러리를 아세톤 1250 ㎖를 사용하여 헹구면서 산화알루미늄 300 g을 통하여 여과하였다. 생성된 여과액을 감압 하에서 대략 500 ㎖ 부피까지 농축시켰다. 농축액을 t-부틸 메틸 에테르 (TBME) 2000 ㎖를 사용하여 희석하고 나서 5 % 수성 시트르산 2×1000 ㎖의 분량으로 세척한 후, 포화 수성 염수 1000 ㎖를 사용하여 세척하여 TBME 중의 용액으로서 (+)-메틸-(1S,2S,3S)-5-프로폭시-1-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-3-(2-카르보메톡시메톡시-4-메톡시페닐)인단-2-카르복실레이트 (상술한 화합물에 대하여 시스 알킬화된 디에스테르 중간체) 1720 g을 수득하였다. HPLC에 의한 분석 결과 15.6 % (중량/중량) 및 98.5 %의 PAR를 나타내었다. 헥산 및 TBME의 혼합물로부터의 농축물을 결정화하여 분석 샘플을 얻을 수 있었다.
1H NMR (CDCl3), δ 7.36 (d,1H), 7.07 (d,1H), 6.73-6.88 (m,5H), 6.49 (q,1H), 6.37 (d,1H), 5.94 (s,2H), 5.17 (d,1H), 4.68-4.74 (m,3H), 4.02 (t,1H), 3.90 (t,2H), 3.81 (s,3H), 3.75 (s,3H), 2.97 (s,3H), 1.75-1.87 (m,2H), 1.0 (t,3H) ppm.
TBME 용액의 농축, 2-프로판올 및 물을 사용한 희석 후, 과량의 50 % 수산화나트륨 수용액 (25 당량)으로 처리하여 (+)-메틸-(1S,2S,3S)-5-프로폭시-1-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-3-(2-카르보메톡시메톡시-4-메톡시페닐)인단-2-카르복실레이트의 (+)-(1S,2R,3S)-5-프로폭시-1-(3,4-메틸렌디옥시-페닐)-3-(2-카르보메톡시메톡시-4-메톡시페닐)인단-2-카르복실산으로의 비누화/에피머화를 수행하였다. 비누화/에피머화가 완결되었다고 간주되었을 때, 혼합물을 6 N 수성 HCl을 사용하여 산성화하였다. 후속하여 추출 후처리하여 TBME 중의 용액으로서 표제 화합물의 이가산 중간체를 형성하였다. 이가산을 수산화나트륨으로 처리하여 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물을 형성하였다.
<실시예 2 - 도식 2에 상응함>
(+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 에틸렌 디아민염 (2:1)
(i) 도식 2에 기재된 바와 같이, 화합물 q의 모노 에스테르를 제조하기 위하여 단계 (ⅲ)에서 1,3-디메톡시벤젠을 1-브로모-4-메톡시-2-(2-벤질옥시)에톡시벤젠으로 치환하고 단계 (ⅲ)의 프리델-크라프트 조건 대신에 그리나드 반응을 사용함으로써, 실시예 1의 단계 (i) 내지 (ⅶ)에 따라 표제 화합물을 제조하였다. THF 중의 수산화리튬을 사용하여 모노 에스테르를 비누화/에피머화하여 유리산인 상기 정의된 화합물 r을 형성하였다. 화합물 r을 에틸렌 디아민으로 처리하여 표제 화합물을 형성하였다.
<실시예 3 - 도식 1에 상응함>
(+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 에틸렌 디아민염 (2:1)
(i) 톨루엔 150 ㎖ 및 후속하여 에틸렌 카르보네이트 (29.4 g, 98 %, 327 mmol) 및 메틸-(1S,2S,3S)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3-(4-메톡시-2-히드록시페닐)-5-프로폭시인단-2-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 (ⅶ)에서와 같이 제조된 화학식 i의 화합물) 15.9 g (97.4 %, 32.6 mmol)를 사용하여 500 ㎖ 플라스크를 충진하였다. 주변 온도에서 보통으로 교반하면서, 탄산칼륨 (23.1 g, 98 %, 163.8 mmol)을 가하였다. 질소 대기 하에서 및 보통으로 교반하면서, 플라스크의 내용물을 대략 112 ℃까지 가열하였다. 112 ℃에서 또는 112 ℃ 부근에서의 대략 3 시간 후, 반응물을 20 분의 시간에 걸쳐 25 내지 30 ℃까지 냉각한 후, DI 물 (120 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 교반한 후, 수성층을 분리하였다. 유기층을 감압 하에서 검 상태로 농축시킨 후, 메탄올 (50 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (80 ㎖)을 사용하여 희석하였다. 이어서, 물 50 ㎖ 중에 용해된 수산화리튬 일수화물 4.5 g (477.8 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 대략 15 분에 걸쳐 가열하여 환류시키고 (내부 온도 62 내지 65 ℃) 가열하고 HPLC에 의하여 반응 공정을 모니터하면서 환류에서 유지하였다. HPLC 분석에 의해 어떠한 중간체도 검출되지 않았을 때 반응이 완결된 것으로 간주하였다. 환류에서 대략 60 분 후에, 반응이 완결된 것으로 간주하고, 플라스크의 내용물을 주변 온도까지 냉각한 후 감압 하에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 톨루엔 (150 ㎖), 물 (150 ㎖) 및 후속하여 시트르산 (15 g)을 생성된 용액에 가하고 그 혼합물을 대략 15 분 동안 교반하였다. 아래의 수성층을 배수하고 유기층을 염수 수용액 (100 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 유기층을 플라스크로부터 배수한 후, 진공에서 농축시켜 거품으로서 표제 화합물의 유리산 16.2 g을 형성하였다.
HPLC 중량/중량 분석 결과 보정된 수율 88.8 %에 대하여 90.5 %의 순도를 나타내었다.
2-프로판올로부터 재결정에 의해 분석 샘플을 얻을 수 있었다.
용융 온도: 125 내지 127 ℃.
(ⅱ) (+)(1S,2R,3S)-3-[2-(2-히드록시에트-1-일옥시)-4-메톡시페닐]-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(프로프-1-일옥시)인단-2-카르복실산 (868.8 g @ 11.2 % 중량/중량, 192.5 mmol)의 톨루엔 용액을 감압 하에서 대략 200 ㎖의 부피까지 농축시켰다. 증발을 멈추고 상기 농축물에 2-프로판올 (500 ㎖)을 가하였다. 유기 용액을 다시 감압 하에 대략 200 ㎖의 부피까지 농축시켰다. 증발을 멈추고 2-프로판올 (500 ㎖)을 상기 농축물에 가하였다. 2-프로판올 중의 생성된 용액을 주변 온도에서 대략 15 분 동안 교반하여 균일한 혼합물을 얻은 후 2-프로판올 1000 ㎖를 추가로 사용하여 희석하였다. 생성된 용액을 약한 질소 퍼징하에서 15 내지 20 분의 시간에 걸쳐 대략 60 ℃까지 가열하였다. 가열을 멈추고 에틸렌 디아민 (11.6 g, 99.5 + %, 192.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간에 걸쳐 30 내지 35 ℃까지 냉각하였다. 용액이 57 ℃까지 냉각되었을 때, 표제 화합물이 침전하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 대략 12 시간 동안 교반한 후, 여과에 의한 표제 화합물의 단리 이전에 추가의 3 시간 동안 0 ℃까지 냉각시켰다. 생성물을 2-프로판올 (300 ㎖) 3 분획으로 세척한 후 0 내지 5 ℃까지 냉각된 헥산 (600 ㎖)의 3 분획으로 세척하였다. 생성물을 20 내지 25 ℃에서 약 16 시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 91.6 g (87 %)을 생성하였다.
C30H34NO8에 대한 분석 계산치 : C 67.15; H 6.39; N 2.61
실측치: C 67.2; H 6.48; N 2.67.
<실시예 4 - 키랄 보조제>
(i)
톨루엔 5ℓ 및 에페드린 염산염 (1.625 hg, 8.06 몰)을 사용하여 3-목의 12ℓ 둥근 바닥 플라스크를 충진하였다. 용액을 질소를 사용하여 연속적으로 퍼징하면서 플라스크를 기계적으로 저어주면서 110 ℃까지 가열하였다. 톨루엔을 증류 냉각기를 사용하여 증류시키고 용액을 3 시간 동안 164 내지 170 ℃까지 가열하였다. HPLC가 대부분의 생성물의 사라짐을 나타내었으므로, 반응 혼합물을 120 ℃까지 냉각시켰고 여기에 물 4ℓ를 가하였다. 혼합물을 교반하고 실온까지 냉각시키고 여과하였다. 백색의 고체 생성물을 아세토니트릴 2ℓ에 용해하고 거의 건조될 때까지 농축시켰으며, 여기서 대부분의 고체 생성물이 용액으로부터 결정화되었다. 플라스크를 0 ℃에서 밤새 냉장고에 넣어 두었다. 고체를 여과하고 15 % 아세토니트릴/물 (1ℓ)을 사용하여 세척하였으며 60 ℃에서 24 시간 동안 진공 건조시켰다. 상술한 주로 광학적으로 순수한 화합물 664.8 g (43.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 (융점: 177 내지 179 ℃).
(ⅱ)
단계 (i)의 화합물 300 g (1.54 몰), 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (200 ㎖) 및 아세토니트릴 3ℓ를 사용하여 5ℓ의 3-목 플라스크를 충진하였다. 용액을 75 ℃에서 8 시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. 탄산칼륨 (435 g, 3.15 몰, 2 당량)을 가하고, 그 현탁액을 다시 7 시간 동안 75 ℃까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 n-프로판올 680 ㎖를 가하고, 용매를 0 ℃까지 냉각한 후 1 시간 동안 유지시켰다. 상술한 주로 광학적으로 순수한 화합물을 여과하여 단리시키고 헥산 (150 ㎖)으로 세척한 후, 건조시켰다 (326 g, 85 % 수율, 융점 149.5 내지 151.0 ℃).
본 발명의 바람직한 실시태양을 상술한 바와 같이 예시하였으나, 본 발명은 본 명세서에 개시된 정확한 교시에 제한되는 것이 아니라 하기 청구의 범위의 범주 내에서 모든 변형이 가능하다는 것이 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. (1) 화학식 10의 화합물을 활성화 반응에서 처리하여 화학식 11의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    (식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R은 H, OH, 보호된 옥시기의 C1-5알킬이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 산 염화물과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하거나,
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)
    하기 식의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 12>
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-8알콕시, F, CF3또는 C1-6알킬이고, R6은 OH 또는 보호된 OH이며, R8은 MgBr 또는 H이다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 촉매의 존재 하에 하기 식의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 13>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고, Xc는 아키랄기이다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 하기 식의 화합물
    및 구리 착물로 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 상기 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 팔라듐 상에서 수소화하여 화학식 29의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 29>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (8) 단계 (7)의 생성물을 메틸 브로모아세테이트, 아세톤/메탄올 중의 탄산칼슘으로 처리한 후, 수산화리튬 일수화물을 사용하여 비누화하고 산으로 후처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (9) 단계 (8)의 생성물을 수산화나트륨으로 처리하여 최종 생성물인 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 화학식 1의 화합물의 라세미 혼합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    식 중, A, B, C 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
    R1은
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R5는 -OCH2CO2H 이다)이고,
    R2는
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    Z는 H, OH 또는 C1-5알콕시이다.
  2. (1) 화학식 11의 화합물을 산 염화물과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하거나,
    <화학식 11>
    (식 중, A, B, C 및 D는 탄소 원자이거나 A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R은 H, OH, 보호된 옥시기의 C1-5알킬이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다)
    하기 식의 화합물과 반응시켜 화학식 21의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 21>
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-8알콕시, F, CF3또는 C1-6알킬이고, R6은 OH 또는 보호된 OH이며, R8은 MgBr이다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 촉매의 존재 하에 하기 식의 화합물과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 22>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고, Xc는 아키랄기이다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 하기 식의 화합물
    및 구리 착물로 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 상기 정의된 바와 같다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 팔라듐 상에서 수소화하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 수산화리튬 일수화물로 처리하여 비누화 및 에피머화한 후, 산으로 후처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (8) 단계 (7)의 생성물을 에틸렌 디아민으로 처리하여 최종 생성물인 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 화학식 1의 화합물의 라세미 혼합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    식 중, A, B, C 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
    R1은
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R5는 -OCH2CH2OH 이다)이고,
    R2는
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    Z는 H, OH 또는 C1-5알콕시이다.
  3. 화학식 (11)의 화합물.
    <화학식 11>
    식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 화학식 (12)의 화합물.
    <화학식 12>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 화학식 (13)의 화합물.
    <화학식 13>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  11. 화학식 (21)의 화합물.
    <화학식 21>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 화학식 (22)의 화합물.
    <화학식 22>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  16. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  17. 제1항에 있어서,
    (1) 하기 식의 화합물
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)을 활성화 반응에서 처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, R 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 산 염화물과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, R 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 아실화 반응에서 하기 식의 화합물
    (식 중, R8은 MgBr이고 R6은 벤질이거나, 또는 R8은 H이고 R6은 OMe이다)과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, R 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 u의 화합물과 반응시켜 화학식 e의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 u>
    <화학식 ac>
    <화학식 e>
    (식 중, Xc는 화학식 ac의 화합물이고, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 3,4-(메틸렌디옥시)페닐마그네슘 브로마이드 및 구리 착물로 처리하여 화학식 f의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 f>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 화학식 g의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 g>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 화학식 h의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 h>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (8) 단계 (7)의 생성물을 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화하여 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 i>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (9) 단계 (8)의 생성물을 메틸 브로모아세테이트, 아세톤/메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리한 후, 수산화리튬 일수화물을 사용하여 비누화하고 산으로 후처리하여 화학식 j의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 j>
    (10) 단계 (9)의 생성물을 수산화나트륨으로 처리하여 최종 생성물인 화학식 k의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 k의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 k>
  18. 제2항에 있어서,
    (1) 하기 식의 화합물을 화학식 v의 화합물과 반응시켜 화학식 l의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 v>
    <화학식 l>
    (식 중, R 및 R7은 제17항에 정의된 바와 같다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 u의 화합물과 반응시켜 화학식 m의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 u>
    <화학식 ac>
    <화학식 m>
    (식 중, Xc는 화학식 ac의 화합물이고, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 3,4-(메틸렌디옥시)페닐마그네슘 브로마이드 및 구리 착물로 처리하여 화학식 n의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 n>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 화학식 o의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 o>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 화학식 p의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 p>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 팔라듐 상에서 수소화하여 화학식 q의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 q>
    (식 중, R은 제1항에 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 수산화리튬 일수화물로 처리한 후, 산으로 후처리하여 화학식 r의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 r>
    (8) 단계 (7)의 생성물을 에틸렌디아민으로 처리하여 최종 생성물인 화학식 s의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 s의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 s>
  19. 제3항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
  20. 제4항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
  21. 제5항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
  22. 제6항에 있어서, 하기 식을 갖는 화합물.
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, Xc는 제17항에 기재된 바와 같다.
  23. 제7항에 있어서, 하기 화학식 f의 단일 부분입체이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 f>
  24. 제8항에 있어서, 하기 화학식 g의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 g>
  25. 제9항에 있어서, 하기 화학식 h의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 h>
  26. 제11항에 있어서, 하기 식의 화합물.
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다.
  27. 제12항에 있어서, 화학식 m의 화합물.
    <화학식 m>
    식 중, R은 제1항에 기재된 바와 같고, Xc는 제17항에 기재된 바와 같다.
  28. 제13항에 있어서, 화학식 n의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 n>
  29. 제14항에 있어서, 화학식 o의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 o>
  30. 제15항에 있어서, 화학식 p의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 p>
  31. 제16항에 있어서, 화학식 q의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 q>
  32. 제1항에 있어서,
    (1) 화학식 10의 화합물을 활성화 반응에서 처리하여 화학식 11의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    (식 중, A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R은 H, OH, 보호된 옥시기의 C1-5알킬이며, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 산 염화물과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하거나,
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같다)
    화학식 t의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 t>
    <화학식 12>
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-8알콕시, F, CF3또는 C1-6알킬이고, R6은 OH 또는 보호된 OH이며, R8은 MgBr 또는 H이다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 u의 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 u>
    <화학식 ac>
    <화학식 13>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6는 상기 정의된 바와 같고, Xc는 화학식 ac의 화합물이다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 하기 식의 화합물
    및 구리 착물로 처리하여 화학식 14의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 14>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 상기 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 화학식 15의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 15>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 화학식 16의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 16>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 팔라듐 상에서 수소화하여 화학식 20의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 20>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (8) 단계 (7)의 생성물을 메틸 브로모아세테이트, 아세톤/메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리한 후, 수산화리튬 일수화물을 사용하여 비누화하고 산으로 후처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (9) 단계 (8)의 생성물을 수산화나트륨으로 처리하여 하기의 단일 거울상이성질체로 주로 존재하는 화합물인 최종 생성물을 형성하는 단계
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 화학식 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 19>
    식 중, A, B, C 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
    R1은
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R5는 -OCH2CO2H 이다)이고,
    R2는
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    Z는 H, OH 또는 C1-5알콕시이다.
  33. 제2항에 있어서,
    (1) 화학식 11의 화합물을 산 염화물과 반응시켜 하기 식의 화합물을 형성하거나,
    <화학식 11>
    (식 중, A, B, C 및 D 중 세 개는 탄소 원자이고 하나는 질소 원자이며, R은 H, OH, C1-5알킬 또는 보호된 옥시기이고, R7은 Br, I, -OSO2CF3또는 -OSO2F이다)
    하기 식의 화합물과 반응시켜 화학식 21의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 21>
    (식 중, A, B, C, D, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R3및 R4는 독립적으로 H, OH, C1-8알콕시, F, CF3또는 C1-6알킬이며, R6은 OH 또는 보호된 OH이고, R8은 MgBr이다)
    (2) 단계 (1)의 생성물을 촉매의 존재 하에 화학식 u의 화합물과 반응시켜 화학식 22의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 u>
    <화학식 ac>
    <화학식 22>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6는 상기 정의된 바와 같고, Xc는 화학식 ac의 화합물이다)
    (3) 단계 (2)의 생성물을 하기 식의 화합물 및 구리 착물로 처리하여 화학식 23의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 23>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 상기 정의된 바와 같다)
    (4) 단계 (3)의 생성물을 메탄올 중의 소듐 메톡사이드로 처리하여 화학식 24의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 24>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (5) 단계 (4)의 생성물을 산성 조건하에서 처리하여 화학식 25의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 25>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (6) 단계 (5)의 생성물을 팔라듐 상에서 수소화하여 화학식 26의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 26>
    (식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같다)
    (7) 단계 (6)의 생성물을 수산화리튬 일수화물을 사용하여 처리하여 비누화하고 에피머화한 후, 산으로 후처리하여 하기 식의 화합물을 형성하는 단계:
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    (8) 단계 (7)의 생성물을 에틸렌 디아민으로 처리하여 하기의 단일 거울상이성질체로 주로 존재하는 화합물인 최종 생성물을 형성하는 단계
    (식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)
    를 포함하는 화학식 19의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 19>
    식 중, A, B, C 및 D는 상기 정의된 바와 같고,
    R1은
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고 R5는 -OCH2CH2OH이다)이고,
    R2는
    (식 중, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다)이고,
    Z는 H, OH 또는 C1-5알콕시이다.
  34. 제7항에 있어서, 화학식 14의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 14>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제32항에 정의된 바와 같다.
  35. 제8항에 있어서, 화학식 15의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 15>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제32항에 정의된 바와 같다.
  36. 제9항에 있어서, 화학식 16의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 16>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제32항에 정의된 바와 같다.
  37. 하기의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 제32항에 정의된 바와 같다.
  38. 제13항에 있어서, 화학식 23의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 23>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4, R6및 Xc는 제32항에 정의된 바와 같다.
  39. 제14항에 있어서, 화학식 24의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 24>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제32항에 정의된 바와 같다.
  40. 제15항에 있어서, 화학식 25의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 25>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제32항에 정의된 바와 같다.
  41. 제16항에 있어서, 화학식 26의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
    <화학식 26>
    식 중, A, B, C, D, R, R3, R4및 R6은 제32항에 정의된 바와 같다.
  42. 하기 식의 화합물.
    식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  43. 화학식 af의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물.
  44. 하기 구조의 화합물을 3-클로로프로피오닐 클로라이드 및 염기와 반응시키는 것으로 이루어진 화학식 af의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 af>
  45. 하기 식의 화합물
    을 90 내지 115 ℃에서 에틸렌 카르보네이트 및 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨과 반응시킨 후 수산화리튬 일수화물로 처리하여 유리산을 형성하고, 에틸렌 디아민을 가하는 것으로 이루어지는, 하기의 단일 거울상이성질체로서 주로 존재하는 화합물의 제조 방법.
    식 중, A, B, C, D, R, R3및 R4는 제33항에 정의된 바와 같다
  46. 제1항에 따라 제조된 화합물.
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