JP2009523779A - 新規複素環類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類似体類、互変異性体類、立体異性体類、多形体類、水和物類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関する。本発明は特に、一般式（Ｉ）の新規複素環類を提供する。また、哺乳類における免疫疾患、炎症、疼痛障害、関節リウマチ；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；動脈硬化；癌；虚血誘発細胞傷害；膵臓ベータ細胞破壊；骨関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；筋肉変性症；悪液質；喘息；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；脳損傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；発熱、感染による筋肉痛の治療方法で、その必要がある哺乳類に対して有効量の化合物（Ｉ）を投与することを含むことを特徴とする方法も含まれる。
【化１】

Description

本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、水和物類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関する。本発明は特に、一般式（Ｉ）の新規複素環類を提供する。
Figure 2009523779
本発明はまた、上述の一般式（Ｉ）の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、それらの立体異性体類、多形体類、水和物類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類を調製するプロセスを提供する。この発明はまた、このような化合物類の調製に有用な中間体類に関する。
本発明の新規複素環化合物類は、炎症および免疫疾患治療に有用である。特に、本発明の化合物類は、癌、炎症およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８のようなサイトカイン類およびＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−３のようなシクロオキシゲナーゼ類によって媒介される免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合物類はまた、関節リウマチ；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患、動脈硬化、癌、虚血誘発細胞傷害、膵臓ベータ細胞破壊；骨関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性症；悪液質；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；脳損傷；多発性硬化症；脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；感染による発熱および筋肉痛；およびＨＩＶ−１；ＨＩＶ−２；ＨＩＶ−３；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）；インフルエンザウイルス；アデノウイルス；ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）および帯状疱疹ウイルス類によって媒介される疾患の治療に有用である。
本発明は、免疫疾患類または炎症の治療に関し、特にそれらの疾患は、サイトカイン類またはシクロオキシゲナーゼ類によって媒介される。免疫系の主な要素は、マクロファージ類または抗原提示細胞であるＴ細胞類およびＢ細胞類である。ＮＫ細胞類、好塩基球、マスト細胞および樹状細胞のような他の免疫細胞の役割は公知であるが、一次性の免疫障害におけるそれらの役割は、不明である。マクロファージは、両炎症の重要なメディエータ類であり、Ｔ細胞刺激および増殖のために必要な“ヘルプ”を提供する。マクロファージはＩＬ−１、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αを製造することが非常に重要であり、それらの全ては強力な前炎症分子であり、また、Ｔ細胞のためにヘルプを提供する。さらに、マクロファージ類を活性化するとシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）およびシクロオキシゲナーゼ−３（ＣＯＸ−３）、誘発可能な酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）のような酵素類を誘導し、かつ、正常細胞を傷害できるフリーラジカルが産生されることになる。多くの因子がマクロファージ類を活性化し、細菌性産物類、スーパーアンチゲン類およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）を含む。ホスホチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）および他の不確定細胞性キナーゼ類が、この活性化プロセスに関与していると考えられている。
サイトカイン類は免疫細胞によって分泌される分子類であり、多くの慢性および急性状態が、炎症性応答の発動に関連していると認識されている。多数のサイトカイン類がこの応答に関与しており、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦを含む。炎症制御におけるこれらのサイトカイン類の活性は、少なくとも部分的には、細胞シグナル伝達経路におけるＣＳＢＰおよびＲＫとして公知のＭＡＰのメンバーである酵素の活性化に依存しているようである。このキナーゼは、物理化学的ストレスによる刺激、リポ多糖類による処理またはＩＬ−１およびＴＮＦのような前炎症サイトカイン類による処理の後に二重リン酸化によって活性化される。したがって、ｐ３８のキナーゼ活性の阻害剤類は、有用な抗炎症剤である。
サイトカイン類は、免疫応答媒介に重要な、免疫細胞によって分泌される分子である。サイトカイン産生は、他のサイトカイン類の分泌、細胞機能変化、細胞分割または分化につながることもある。炎症は、傷害または感染に対する体の正常応答である。しかし、関節リウマチのような炎症疾患において、病理的炎症プロセスは、病的状態と死亡につながりうる。サイトカイン腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）は、炎症応答において中心的役割を果たし、炎症疾患における介入点として標的とされてきた。ＴＮＦ−αは、活性化マクロファージ類および他の細胞類によって放出されるポリペプチドホルモンである。ＴＮＦ−αは、低濃度では、白血球を活性化し炎症の血管外部位へのそれらの移動を促進することによって、防御性炎症応答に関与している（Ｍｏｓｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、８３、４４４−５５、１９８９）（非特許文献１）。ＴＮＦ−αは、高濃度では、強力な発熱因子として作用でき、他の前炎症サイトカイン類の産生を誘発する（Ｈａｗｏｒｔｈら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２１、２５７５−７９、１９９１；Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、２、２４４−７、１９８９）（非特許文献２、３）。ＴＮＦ−αはまた、急性相タンパク質類の合成を刺激する。ＴＮＦ−αは、米国成人の約１％に影響を及ぼしている慢性かつ進行性炎症疾患である関節リウマチにおいてサイトカインカスケードを媒介し、それは、関節傷害と破壊につながる（Ａｒｅｎｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、３８、１５１−６０、１９９５）（非特許文献４）。可溶性ＴＮＦレセプター類（エタネルセプト）（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ、２１、７５−８７、１９９９）（非特許文献５）および抗ＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブ）（Ｌｕｏｎｇら、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、３４、７４３−６０、２０００）（非特許文献６）を含むＴＮＦ−α阻害剤類が、最近、関節リウマチ治療剤として米国ＦＤＡによって承認されている。
ＴＮＦ−αレベル上昇もまた、悪液質、敗血症性ショック症候群、骨関節症、クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む多くの他の疾患および疾病状態で示唆されている。
基準レベルを超えたＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１のレベル上昇は、関節リウマチ；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓ベータ細胞破壊；骨関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性症；悪液質；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；動脈硬化；脳損傷；多発性硬化症；脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；発熱、および感染による筋肉痛を含むいくつかの疾患状態を媒介するかまたは憎悪させると示唆されてきた。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）および帯状疱疹ウイルスもまた、ＴＮＦ−αによって憎悪される。
ＴＮＦ−α阻害剤類は、広範囲の疾患の治療に潜在的に有用である。ＴＮＦ−αを阻害する化合物類は、いくつかの特許で記載されてきた。
サイトカイン類は、多細胞臓器の細胞間でのやり取りに重要な役割を果たしている。初期の研究では、Ｂ細胞直系が宿主免疫防御メカニズムに応答してＩＬ−６を分泌する傾向があることを示唆しているが、最近数十年の研究では、さまざまな癌表現型におけるＩＬ−６レベルの上昇が示唆されてきた。
ＩＬ−６は、多発性骨髄腫細胞の増殖因子であることがわかっており、抗ＩＬ−６抗体類は、白血病患者における骨髄腫細胞増殖をブロックすることが明らかとなっている（Ｌｋｅｉｎら、Ｂｌｏｏｄ、７８、（５）、ｐｐ１１９８−１２０４、１９９１およびＬｕら、Ｅｒｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２、２８１９−２４、１９９２）（非特許文献７、８）。
炎症性サイトカインレベルの上昇、特にＩＬ−６およびＴＮＦ−αの上昇はまた、脂肪および骨格筋組織の消失を伴う症候群でありかつカロリー摂取増加に応答しないものである癌関連悪液質に関係しているようである。悪液質はまた、急性相タンパク質類の役割にも関連しているのかも知れない。急性相応答と急性相タンパク質類（例えば、Ｃ反応性タンパク質〔ＣＲＰ〕）の産生は、ＩＬ−６によって媒介される。研究は、ＩＬ−６のレベル上昇を急性相タンパク質類増加と相関させており、それらはまた、体重減少の増加と生存低下と関連していることは、関心が寄せられるところである。従って、ＩＬ−６レベル上昇により、アミノ酸代謝は、末梢組織から離れて急性相タンパク質類産生のために肝臓に向けられる。次に、このことが筋肉消耗につながり、それが、悪液質の要素である。したがって、サイトカイン誘発急性相応答が、癌関連悪液質の一次成分であるのかも知れない。さらに、動物モデルにおいてＩＬ−６活性を消失させるかまたはブロックすることで、悪液質が弱り、このことが、さらに、この症候群の進展に果たすＩＬ−６の基本的役割を明らかにしている（優れた論評については、Ｍｉｃｈａｅｌ．Ｊ．Ｔｉｓｄａｌｅ、“Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃａｃｈｅｘｉａ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ．８９、Ｎｏ．２３、Ｄｅｃ．３、１９９７を参照）（非特許文献９）。
従って、ＩＬ−６阻害活性を有する化合物は、さまざまな炎症性疾患、敗血症、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、骨粗しょう症、悪液質、乾癬、腎炎、カポジ肉腫、関節リウマチ自己免疫疾患、子宮内膜症、および固形癌有用である（ＰＣＴ：国際公開第ＷＯ０２／０７４２９８ Ａ１号）（特許文献１）。ＩＬ−６を阻害する化合物類が、米国特許第６，００４，８１３号、第５，５２７，５４６号および第５，１６６，１３７号に記載されている（特許文献２〜４）。
サイトカインＩＬ−１βもまた、炎症性応答に関与している。それは、胸腺細胞増殖、線維芽細胞増殖因子活性、および滑膜細胞からのプロスタグランジン放出を刺激する。サイトカインＩＬ−１βのレベル上昇または制御されていないレベルは、いくつかの炎症性疾患および他の疾患状態に関連しており、成人呼吸促進症候群、アレルギー、アルツハイマー病等を含むが、それらに限定されない。ＩＬ−１βの過剰産生は多数の疾病状態に関連しているので、ＩＬ−１βの産生または活性を阻害する化合物類を開発することが望ましい。
動物の関節リウマチモデルにおいて、ＩＬ−１を複数回、関節内に注射すると、急性かつ破壊的な関節炎につながった（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５、３８２、１９９０）（非特許文献１０）。培養したリウマチ様滑膜細胞を用いた研究において、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αよりもより強力なストロメライシンの誘発剤である。（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０、１３０９、１９９２）（非特許文献１１）。局所注入部位において、好中球、リンパ球および単球遊出が観察された。この遊出は、ケモカイン類（例えば、ＩＬ−８）の誘発と、接着分子類の上方制御に起因している（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ．５、５１７−５３１、１９９４）（非特許文献１２）。
関節リウマチにおいて、ＩＬ−１およびＴＮＦ−αの両者が滑膜細胞類および軟骨細胞を誘発し、コラゲナーゼ類および中性プロテアーゼ類を産生させ、このことが、関節炎関節内部での組織破壊につながる。関節炎モデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎ＣＩＡ）において、ＣＩＡ誘発の前あるいは後においてＴＮＦ−αを関節内に投与すると、関節炎発症が促進され、本疾患がより重篤な過程を取ることになった（Ｂｒａｈｎら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１１、２５３、１９９２；およびＣｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８、２４４、１９９２）（非特許文献１３、１４）。
ＩＬ−８は、炎症または損傷（例えば、虚血）部位への大量の好中球浸潤を媒介する多くの疾患状態を憎悪させるかおよび／またはそれを起こすと示唆されている；ＩＬ−８の走化性には下記を含むがそれらに限定されない：喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸促進症候群、心および腎再潅流傷害、血栓症および糸球体腎炎。ＩＬ−８はまた、好中球に及ぼす走化性効果に加えて、好中球を活性化する能力を有している。従って、ＩＬ−８レベルの低下は、好中球浸潤を消失させることになるであろう。
シクロオキシゲナーゼ酵素は３つのイソ型タンパク質類であるＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−３中に存在すると報告されている。ＣＯＸ−１酵素は必須で、胃液制御に主に関与し、一方、ＣＯＸ−２酵素は基準レベルで存在し、炎症応答のためのプロスタグランジン合成に主な役割を有していると報告されている。これらのプロスタグランジン類は、体中で炎症を起こすことが公知である。従って、もしこれらのプロスタグランジン類の合成がＣＯＸ−２酵素阻害により停止するならば、炎症とその関連障害を治療できる。ＣＯＸ−３は、グリコシル化依存性シクロオキシゲナーゼ活性を有している。イヌＣＯＸ−３活性をマウスＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と比較し、この酵素が、アセトアミノフェン、フェナセチン、アンチピリン、およびジパイロンのような鎮痛性／抗発熱薬剤によって選択的に阻害されること、および、いくつかの非ステロイド性抗炎症薬物類によって強力に阻害されることが実証された。従って、ＣＯＸ−３の阻害は主な中心メカニズムを示し、それによってこれらの薬物類が疼痛を緩和しおそらく熱も低下させる。コキシブ（Ｃｏｘｉｂ）開発前の初期の報告では、ＣＯＸ−１酵素阻害剤類が胃潰瘍を起こし、一方、選択的ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−３酵素阻害剤がこの機能を全く有しておらず従って安全であることがわかる。しかし、最近の報告は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤類（コキシブ類（ＣＯＸＩＢｓ））が心脈管系リスクと関連していると明らかにしている。従って、ＣＯＸ−１の阻害により心脈管系リスクや胃潰瘍を起こすことなくＣＯＸ―２を阻害することが、安全であると明らかにされている。
最も近い化合物類を開示している先行技術のいくつかの参考文献類をここで示す。
ｉ）米国特許第６，４２０，３８５号は、式（ＩＩａ）の新規化合物類を開示している（特許文献５）。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ5であり；Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、――Ｙまたは――Ｚ――Ｙを示し、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、――Ｚ――Ｙを示し、または、Ｒ3は水素ラジカルであり；ただし、Ｒ4は、好ましくは置換アリール、（置換アリール）メチルまたは（置換アリール）エチルラジカルであり；ここで、各Ｚは、独立して、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｙは、独立して、水素；ハロ、シアノ、ニトロ等であり、Ｒ5は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル等であり、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールを示す。
これらの化合物類の例は、式（ＩＩｂ）に示される。
Figure 2009523779
ｉｉ）米国特許第５，７２８，７０４号は、式（Ｉ）の新規ピリミジン類を開示している（特許文献６）。
Figure 2009523779
式中、Ｒ1は、水素、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＳＯ2−−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびナフチルから選択されたアリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルおよびフェニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択されるか、または、Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する窒素とともに一緒になって、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびモルホリノから選択された環状基を形成し、ここで、前記環状基は、任意に置換されていてもよく；Ｒ4は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、フェニル、ナフチルまたはフリルであり、ここで、前記フェニル、ナフチルおよびフリルは、任意に置換されていてもよく；Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）ヒドロキシアルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニルまたはフリルである。
ｉｉｉ）米国特許第６，４２０，３８５号および第６，４１０，７２９号は、式（ＩＩｅ）の新規化合物類を開示している（特許文献７、８）。
Figure 2009523779
式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、−Ｚ−Ｙであり、好適には、Ｒ2は、水素のラジカル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ等であり、Ｚは、独立して、結合、アルキル、アルケニル等であり、Ｙは、独立して、水素ラジカル、ハロ、ニトロラジカルであり；Ｒ20は、独立して（１）アルキル、アルケニル、ヘテロシクリルラジカル、アリール、ヘテロアリールであり；Ｒ21は、独立して、水素ラジカル、Ｒ20であり；Ｒ22は、独立して、水素、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
ｉｖ）米国特許出願公開第２００５／０１０７４１３号は、式（Ｉ）の新規化合物類を開示している（特許文献９）。
Figure 2009523779
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なり、独立して、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ、または、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アシル、アシルオキシ、シクロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸またはその誘導体類から選択した置換または無置換の基類を示し；Ａは、式のピリミジン誘導体を示し、
Figure 2009523779
式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は同一であるかまたは異なり、水素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、アジド、ハロ、または、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、カルボン酸またはその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；前記ピリミジン基は、炭素または窒素原子を介してフェニル環に結合することもできる。
国際公開第ＷＯ０２／０７４２９８ Ａ１号パンフレット 米国特許第６，００４，８１３号明細書 米国特許第５，５２７，５４６号明細書 米国特許第５，１６６，１３７号明細書 米国特許第６，４２０，３８５号明細書 米国特許第５，７２８，７０４号明細書 米国特許第６，４２０，３８５号明細書 米国特許第６，４１０，７２９号明細書 米国特許出願公開第２００５／０１０７４１３号明細書 Ｍｏｓｅｒら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ、８３、４４４−５５、１９８９ Ｈａｗｏｒｔｈら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２１、２５７５−７９、１９９１ Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｌａｎｃｅｔ、２、２４４−７、１９８９ Ａｒｅｎｄら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ、３８、１５１−６０、１９９５ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ、２１、７５−８７、１９９９ Ｌｕｏｎｇら、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、３４、７４３−６０、２０００ Ｌｋｅｉｎら、Ｂｌｏｏｄ、７８、（５）、ｐｐ１１９８−１２０４、１９９１ Ｌｕら、Ｅｒｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２、２８１９−２４、１９９２ Ｍｉｃｈａｅｌ．Ｊ．Ｔｉｓｄａｌｅ、"Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃａｃｈｅｘｉａ"、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ．８９、Ｎｏ．２３、Ｄｅｃ．３、１９９７ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５、３８２、１９９０ Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０、１３０９、１９９２ Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ．５、５１７−５３１、１９９４ Ｂｒａｈｎら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１１、２５３、１９９２ Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８、２４４、１９９２
我々は、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の阻害を介して主に作用するサイトカイン阻害剤類の同定に研究の焦点を合わせ、それらは、ＴＮＦ−α阻害剤類に通常関連するいかなる副作用も有しておらず、さらに、新規小分子抗癌剤類を同定することに焦点を合わせてきた。我々の継続した努力により、式（Ｉ）の新規複素環化合物類が結果として得られた。前記誘導体類は、炎症、癌および免疫疾患の治療に有用である。特に、本発明の化合物類は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１β、ＩＬ−８、ＩＬ−１２のようなサイトカイン類によって媒介される免疫疾患および炎症の治療に有用である。本発明の化合物類はまた、関節リウマチ；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；動脈硬化；虚血誘発細胞傷害；膵臓ベータ細胞破壊；骨関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；喘息；筋肉変性症；悪液質；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；脳損傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；発熱、および感染による筋肉痛の治療に有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類、組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関し、ここで、Ａは、アリールから選択された置換または無置換基類を示し、Ｂは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示す。
Figure 2009523779
Ｂがピリジルである時、Ｒは、アジド、ハロゲン類、および、アルコキシ，アシル，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキル，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アリールスルホニル，アリールスルフィニル，アルコキシカルボニル，アリールオキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイルから選択された置換または無置換基類から選択され；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、炭素または窒素原子を示す。
Ｂがアリールまたはピリジルである時、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、−ＯＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒ’は、置換または無置換のアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール等から選択できる）、およびヘテロシクリルから選択された置換または無置換の基類を示し、前記へテロシクリル基は、置換または無置換のアリール、アルキルアリール（−ＣＨ2−アリール）、アルキルへテロアリール（−ＣＨ2−ヘテロアリール）、置換ヘテロアリールカルボニル（−ＣＯ−ヘテロアリール）、ヘテロアリール、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択された置換基類で置換することができ；ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介していることができ；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、炭素または窒素原子を示す。
ＡおよびＢが両者ともアリールである時、Ｒは、アジド、ハロゲン類、および、アルキル，アルコキシ，アシル，シクロアルキル，ハロアルキル，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アリールスルホニル，アリールスルフィニル，アルコキシカルボニル，アリールオキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイルから選択された置換または無置換類から選択され；Ｒ1は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2または−ＳＯ2Ｃｌ等を示し；Ｒ3は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2および−ＳＯ2Ｃｌを示し；ただし、Ｒ1またはＲ3のいずれかひとつは、常に、置換スルファモイル、または置換または無置換の−ＳＯ2ＮＨＮＨ2または−ＳＯ2Ｃｌ等であり；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，アリール，ハロアルキル，アルコキシ，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，アリール，ハロアルキル，アルコキシ，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の新規複素環化合物類、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類、組成物類、その代謝物類およびプロドラッグ類に関し、Ａは、置換または無置換アリール基を示し、Ｂは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示し、および、Ｘは、炭素または窒素原子を示す。
Figure 2009523779
Ｂがピリジルである時、Ｒは、アジド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン類、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等のようなアルコキシ基類；フェニル、ナフチル等のようなアリール基類、アセチル、ベンゾイル等のようなアシル基類から選択された置換または無置換基類、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等のような置換または無置換の線状または分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基類、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等のようなシクロアルキル基類、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチル、ジクロロエチル等のようなハロアルキル基類；アミノ、ヒドラジンおよびメチルヒドラジンのようなヒドラジン基類、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨＣ6Ｈ13のようなモノアルキルアミノ基類；−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣＨ3（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2等のようなジアルキルアミノ基類；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ2Ｈ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ3Ｈ7、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ13等のようなアシルアミノ基類、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル等のようなアルキルスルホニル基類、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル等のようなアルキルスルフィニル基類、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基類；フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等のようなアリールオキシカルボニル基類、スルファモイルから選択され；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチル等のようなアリール基類、フェノキシ、ナフトキシ等のようなアリールオキシ基類；ＭｅＣＯＯ−、ＥｔＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−等のようなアシルオキシ基類；アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、窒素を示す。
Ｂがアリールまたはピリジルである時、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジン、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択できるヘテロアリール基類、アリールオキシ、−ＯＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒ’は、置換または無置換のアルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール等から選択できる）、およびモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン等のようなヘテロシクリル基類を示し；前記へテロシクリル基は、置換または無置換のアリール、ヘテロアリール、アルキルアリール（−ＣＨ2−アリール）、アルキルへテロアリール（−ＣＨ2−ヘテロアリール）、置換ヘテロアリールカルボニル（−ＣＯ−ヘテロアリール）、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択した置換基類で置換することができ；ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介していることができ；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、炭素または窒素原子を示す。
ＡおよびＢが両者ともアリールである時、Ｒは、アジド、ハロゲン類、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイルから選択された置換または無置換類から選択され；Ｒ1は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2および−ＳＯ2Ｃｌを示し；Ｒ3は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2および−ＳＯ2Ｃｌを示し；ただし、Ｒ1またはＲ3のいずれかひとつは、常に置換スルファモイル、または置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2または−ＳＯ2Ｃｌを示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示す。
基類Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ´が１個以上の置換基類によって置換されている時、これらの置換基類は、ハロゲン類、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、尿素、アジド、アミノ、イミノ−１−フェニルブタノン、アミド、チオアミド、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アセチル、ベンゾイル等のようなアシル基類、ハロアシル、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のようなアルコキシカルボニル基類、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、チオアルキル、チオアリール、スルファモイル、アルコキシアルキル基類、カルボン酸類およびヒドロキサム酸、ヒドロキサメート類、エステル類、アミド類および酸ハライド類のようなその誘導体類から選択できる。これらの置換基類は、さらに、任意に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン類、アシル、ハロアルキル、アルキル、アリール等から選択される置換基類で置換され、それらは、次に、さらに、ハロゲン類、アルキル等のような基類によって置換することもできる。
用語類縁体には、１個以上のＣ、Ｎ、ＯまたはＳ原子によって、親構造と異なる化合物を含む。従って、親構造中のＮ原子のひとつがＳ原子によって置き換えられている化合物は、前者の類縁体である。
用語立体異性体には、原子類が空間で配置されている様子が互いに異なるがその化学式および構造がその他では同一である異性体類を含む。立体異性体類には、鏡像体類およびジアステレオマー類が含まれる。
用語互変異性体類には、ある化合物の容易に変換可能な平衡にある異性体形状を含む。エノール・ケト互変異性は、ひとつの例である。
用語多形とは、化学的に同一の構造を有する化合物類の結晶学的に明確な形状を含む。
用語薬学的に許容可能な溶媒和物とは、溶媒分子と溶質化合物の分子類またはイオン類との組み合わせを含む。
用語誘導体とは、酸化、水素添加、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等によってのように１個以上の官能基類を変換させる単純な化学プロセスによって、式（Ｉ）による化合物、類縁体、互変異性形態、立体異性体、多形、水和物、薬学的に許容できる塩または薬学的に許容できるその溶媒和物を称する。
本発明の薬学的に許容できる塩類には、Ｌｉ、Ｎａ、およびＫのようなアルカリ金属類、ＣａおよびＭｇのようなアルカリ土類金属類、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリンヒドロキシエチルピペリジン等のような有機塩基類の塩類、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩類、アルミニウム塩類が含まれる。塩類にはまた、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、グアニジン等のようなアミノ酸塩類が含まれる。塩類にはまた、適切な場合には酸添加塩類を含み、それらは、硫酸塩類、硝酸塩類、リン酸塩類、過塩素酸塩類、ホウ酸塩類、ハロゲン酸塩類、酢酸塩類、酒石酸塩類、マレイン酸塩類、クエン酸塩類、コハク酸塩類、パルモアート類、メタンスルホン酸塩類、トシル酸塩類、安息香酸塩類、サリチル酸塩類、ヒドロキシナフトエ酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、アスコルビン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ケトグルタル酸塩類等を含む。薬学的に許容できる溶媒和物類は水和物類であるか、または、アルコール類のような他の結晶化溶媒類を含むことができる。
いったん説明した用語は、本特許全体で同じ意味が適用される。
本発明による特に有用な化合物類には、下記を含む：
１．Ｎ−（｛４−〔４−アミノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
２．４−｛４−アミノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３．４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド；
４．４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
５．４−｛４−（メチルアミノ）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
６．Ｎ−〔（４−｛４−（メチルアミノ）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
７．４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホノヒドラジド；
８．４−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホノヒドラジド；
９．Ｎ−〔（４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
１０．４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
１１．４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−３−イル−２−（トルフルオロメチル）ピリミジン；
１２．４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トルフルオロメチル）ピリミジン；
１３．５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドラジノ−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
１４．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ´−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
１５．Ｎ´−〔５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
１６．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ´−〔５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
１７．Ｎ−〔（４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
１８．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルナフタレンスルホネート；
１９．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルー３−クロロプロパン−１−スルホネート；
２０．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−（トルフルオロメチル）ベンゼンスルホネート；
２１．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート；
２２．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホネート；
２３．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−ニトロベンゼンスルホネート；
２４．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−トルフルオロメトキシベンゼンスルホネート；
２５．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルチオフェン−２−スルホネート；
２６．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−フルオロベンゼンスルホネート；
２７．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−フルオロベンゼンスルホネート；
２８．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−（ジメチルアミノ）プロパンスルホネート；
２９．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３０．４−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
３１．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
３２．Ｎ−メチル−４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
３３．４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
３４．４−｛４−（モルホリン−４−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３５．５−｛４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
３６．４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−｛４−〔（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３７．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−｛４−〔（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３８．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
３９．Ｎ−メチル−４−｛４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４０．４−｛５−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４１．４−｛６−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
４２．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−｛４−〔（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４３．５，６−ジフェニル−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４４．５−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４５．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−〔４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４６．４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−６−〔４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４７．６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−｛４−〔（５−ニトロ−２−チエニル）メチル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４８．４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
４９．４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
５０．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５１．３−〔５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５２．３−〔５−（３−アミノスルホニルフェニル）〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５３．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５４．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５５．３−〔５−フェニル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５６．３−〔６−〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５７．３−〔６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５８．３−〔６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
５９．エチル−１−〔５−（３−アミノスフホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペリジン−４−カルボキシレート；
６０．３−〔４−〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
６１．エチル１−〔５−フェニル−６−（３−アミノスルホニルフェニル）１−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペリジン−４−カルボキシレート；
６２．４−〔５−フェニル−６−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕モルホリン；
６３．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
６４．（３Ｒ）−１−〔６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−３−オール；
６５．エチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−〔６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−２−カルボキシレート；
６６．４−〔４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６７．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６８．４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
６９．４−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
７０．１´−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１，４´−ビピペリジン；
７１．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，４´−ビピペリジン−１´−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
７２．３−〔４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
７３．５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７４．５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７５．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
７６．１−〔５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−２−カルボキサミド；
７７．５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
７８．３−〔４−〔４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
７９．３−〔４−〔４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８０．３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８１．５−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
８２．３−〔６−（４−ピリジン−５−トルフルオロメチル−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８３．３−〔６−｛４−〔２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８４．３−〔６−｛４−〔５−（ニトロ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８５．３−〔６−｛４−〔５−（アミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−４−〔４−フルオロフェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
８６．４−〔５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
８７．Ｎ−（｛３−〔４−ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
８８．４−フルオロフェニル−５−（３−プロピオニルアミノスルホニルフェニル）−６−（〔４−ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
８９．１−｛５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
９０．４−〔４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
９１．メチル−３−メトキシ−４−（｛６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾアート；
９２．３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド；
９３．４−｛〔５−（４−フルオロフェニル）−６（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕オキシ｝−Ｎ，３−ジメトキシベンズアミド；
９４．５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
９５．エチル−５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
９６．５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
９７．３−ｔ−ブチル−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
９８．４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
９９．３−〔４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
１００．エチル−５−アミノ−１−〔５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
１０１．４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６−〔５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ピリミジン；
１０２．５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド；
１０３．（３Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン−３−｛〔５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ヒドラゾン｝；
１０４．Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−メトキシベンズアミド；
１０５．Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−フルオロベンズアミド；
１０６．Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
１０７．エチル−５−アミノ−１−〔５−フェニル−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
１０８．５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１０９．５−アミノ−Ｎ−（４，５−ジメチルフェニル）−１−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１１０．１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素；
１１１．４−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；および
１１２．５−フェニル−４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 2009523779
ここで、Ｂはピリジンを示し、Ｒはハロゲン原子を示し、それらは、式（Ｉａ）の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉａ）の化合物は、我々のＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載の操作に従い、調製する。
式（Ｉａ）の化合物の変換は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等の試薬を用いて、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル等またはそれらの混合物等の溶媒の存在下または非存在下、触媒量のジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン等の存在下または非存在下で実施する。本反応は、２０℃から還流温度までの範囲の温度で、２から１２時間の範囲の時間、行われる。
さらに本発明の別の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 2009523779
ここで、Ｂはピリジンを示し、Ｒは、アジドまたはヒドラジンまたは置換ヒドラジンを示し、それらは、式（Ｉｂ）の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉｂ）の化合物の変換は、１当量以上のＬｉＮ3、ＮａＮ3、トリアルキルシリルアジド等の金属アジドまたはヒドラジン水和物または置換ヒドラジンの存在下、実施することができる。本反応は、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ジフェニルエーテル等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下、実施できる。本反応は、室温から溶媒の還流温度までの範囲、好適には０℃から１００℃までの範囲の温度で、行うことができる。反応時間は、０．５から１８時間の範囲である。
さらに別の本発明の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 2009523779
ここで、Ｒは、置換または無置換ヘテロシクリル基類を示し、一方、他の記号は、先に定義したとおりであり、それらは、式（Ｉｂ）の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉｂ）の化合物は、我々のＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従い、調製する。
式（Ｉｂ）の化合物の変換は、モルホリン、ピペラジン、ベンジルピペラジン、ピペリジン等のような適切なヘテロシクリルまたは保護へテロシクリル基類によって行われ、これらのヘテロシクリル基類は、さらに、ヘテロアリール、ベンジル、アルキルヘテロアリールおよびフロ酸、チオフェンカルボン酸、ピラジンカルボン酸等のような他のカルボン酸ヘテロシクリル基類によって、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸等のような適切な溶媒類、またはそれらの混合物の存在下または非存在下において、または整然とした反応によって、置換することができる。前記反応は、鉱酸または有機酸類を用いる酸性条件下で、または、塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩類、重炭酸塩類、水素化物類、水酸化物類、アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類のアルキル化物類およびアルコキサイド類を用いて、実施できる。本反応は、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ラセミ体−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ジナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、トリエチルアミン、ジイソピロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンの存在下行うことができ、または、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド（アリコット３３６）等の相転移触媒類を用いることによって、行うことができる。本反応は、通常、還流条件になるまで冷却しながら実施される。最終産物は、クロマトグラフィ技術を用いることによってまたは再結晶によって精製される。本反応は、２から２０時間の範囲の時間的期間で行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 2009523779
ここで、Ｒは−ＯＳＯ2Ｒ’を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、式（Ｉａ）の化合物を変換することによって調製でき、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉａ）の化合物は、我々のＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載の操作に従い、調製する。
式（Ｉａ）の化合物の変換は、ナフタレンスルホニルクロリド、ナフタレンスルホン酸、フェニルスルホン酸、フェニルスルホニルクロリド、チオフェンスルホニルクロリド、チオフェンスルホン酸、プロピルスルホニルクロリド、プロピルスルホン酸、クロロプロピルスルホニルクロリド等のような適切なヘテロシクリルまたはアリールまたはアルキルスルホニルクロリド類またはスルホン酸類により、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ｏ−ジクロロベンゼン、アセトン、エチルアセテート、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジフェニルエーテル、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、酢酸、プロピオン酸等またはそれらの混合物のような適切な溶媒の存在下または非存在下において、または整然とした反応によって、行う。前記反応は、鉱酸または有機酸類を用いる酸性条件下で、または、塩基性条件下で、すなわち、炭酸塩類、重炭酸塩類、水素化物類、水酸化物類、アルカリ金属類およびアルカリ土類金属類のアルキル化物類およびアルコキサイド類を用いて、実施できる。本反応は、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンスルフェート、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド（アリコット３３６）等のような相転移触媒類の存在下で行うことができる。本反応は、通常、還流条件になるまで冷却しながら実施される。最終産物は、クロマトグラフィ技術を用いることによってまたは再結晶によって精製される。本反応は、２から２０時間の範囲の時間的期間で行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ＳＯ2Ｃｌを示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式（Ｉｃ）の化合物を反応させることを含み、ここで、全ての記号は、先に定義したとおりである。ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のいずれかは水素を示し、クロロスルホン酸による処理で−ＳＯ2Ｃｌによって置き換えられる；この結果、モノ／二置換の両者の可能性が生じることになる。
Figure 2009523779
式（Ｉｃ）の化合物のクロロスルホン酸との反応は、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルアセテート、クロロホルム等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下または溶媒の非存在下、実施することができる。本反応は、０℃から還流温度の範囲の温度で、２から２４時間の範囲の期間、行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供され、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、−ＳＯ2ＮＨＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式（Ｉｄ）の化合物をメチルアミンまたは適切なアルキルアミンまたはヒドラジン水和物または置換ヒドラジンと反応させることを含み、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、−ＳＯ2Ｃｌを示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉｄ）の化合物のアルキルアミンまたは適切なヒドラジンとの反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルアセテート、クロロホルム、水、アルコール等またはそれらの混合物のような溶媒の存在下または溶媒の非存在下、実施することができる。本反応は、０℃から還流温度の範囲の温度で、２から２４時間の範囲の期間、行うことができる。
さらに本発明の別の態様において、式（Ｉ）の新規複素環化合物類を調製するプロセスが提供される。
Figure 2009523779
ここで、Ｒは、置換または無置換ヘテロアリール基類を示し、他の記号全ては、上記で定義したとおりであり、それらは、式（Ｉｅ）の化合物を変換させることによって調製でき、ここで、他の記号全ては、上記で定義したとおりである。
Figure 2009523779
式（Ｉｅ）の化合物の、１−メトキシエチリデンマロノニトリル、エチル−２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート、エトキシメチレンマロノニトリル、ピバロイルニトリル、アセチルアセトン、１−エトキシエチリデンマロノニトリル等のような試薬類との反応は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール等のようなアルコール性溶媒類またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のような塩素化溶媒類、またはトルエン等のような炭化水素溶媒中において、０℃から２００℃の範囲の温度で、０．５から２４時間の範囲の期間、行うことができる。このようにして得た複素環化合物類のいくつかを、さらに、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等のような塩基類の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のような塩素化溶媒類中で、置換または無置換ベンゾイルクロリド類のようなアシルまたはアロイルハライド類と０から１００℃の範囲の温度で０．５から２４時間、反応させる。
アセチルアセトン、フェニルトルフルオロアセチルアセトン等のような１，３−ジケトン類との（Ｉｅ）の反応は、エタノール、メタノール等のようなアルコール性溶媒類中で、０から１５０℃の範囲の温度で０．５から２４時間、実施した。
薬学的に許容できる塩類は、式（Ｉ）の化合物を１から１０当量の水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような塩基と、エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で反応させることによって、調製する。溶媒類の混合物も使用できる。ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、コリン、グアニジン等のような有機塩基類、アンモニウムまたは置換アンモニウム塩類、アルミニウム塩類である。グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン等のようなアミノ酸類が、アミノ酸塩類の調製に使用できる。これとは別に、適用できる場合には常に、酸添加塩類も、エチルアセテート、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような溶媒類中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、シュウ酸等のような酸類による処理で、調製される。溶媒類の混合物もまた、使用できる。
本発明の化合物類は、互変異性形状で存在することもできる基類を含むことができ、ひとつの形状を本文で述べ、説明し、表示しおよび／または請求の範囲に記載したが、全てのヒドラジン形状を、このような名称、説明、表示および／または請求項に最初から含ませることを意図している。
本発明の一部を形成する化合物類の立体異性体類は、可能である場合には常に前記プロセスで反応物質をそれらの単一鏡像体形状で用いることによって、または、試薬類または触媒類をそれらの単一鏡像体形状における存在下で前記反応を実施することによって、または、従来方法で立体異性体類の混合物を分解することによって、調製できる。好適な方法のいくつかでは、細菌性分解の使用、適用可能である場合にはマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸等のようなキラル酸類またはブルシン、シンコナアルカロイド類、それらの誘導体類等のようなキラル塩類を用いることによって、形成された前記ジアステレオマー塩類を分解することを含む。一般的に使用される方法類は、Ｊａｑｕｅｓら、“鏡像体類、ラセミ体類および分解（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）”（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）により集積されている。
式（Ｉ）の化合物類のプロドラッグ類もまた、本発明によって熟慮されている。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後に加水分解、代謝等のインビボ生理学的作用によって本発明の化合物に化学的に変性される活性または不活性の化合物である。プロドラッグ類製造および使用に関連した妥当性と技術は、当業者に周知である。
一般式（Ｉ）の化合物類のさまざまな多形体も本発明の一部を形成しており、それらは、異なる条件下で式（Ｉ）の化合物類を結晶化させることによって調製できる。例えば、異なる通常使用される溶媒類、またはそれらの混合物類を再結晶のために使用すること；異なる温度における結晶化；結晶化中における急激から非常に遅い冷却の範囲のさまざまな冷却方式である。前記化合物類を加熱または溶融し、その後、ゆっくりまたはすぐに冷却し、多形体を得ることができる、多形体の存在は、ソリッドプローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差スキャニング熱量測定法、および粉末Ｘ線回折または他のこのような技術によって、決定することができる。
本発明の一部を形成する式（Ｉ）の化合物類の薬学的に許容できる溶媒和物類は、水、メタノール、エタノール、アセトン：水、ジオキサン：水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水等のような溶媒類の混合物のような溶媒中、好適には水中で、式（Ｉ）の化合物類を溶解させることおよび異なる結晶化技術を用いて再結晶させることのような従来方法で、調製できる。
本発明はまた、上記に定義したような一般式（Ｉ）の化合物類の１種以上を含有する薬剤組成物、それらの誘導体類、類縁体類、互変異性形態類、立体異性体類、多形形態類、水和物類、代謝物類、プロドラッグ類、薬学的に許容できる塩類、通常の薬学的に使用される担体類、希釈剤類等と組み合わせた薬学的に許容できる溶媒和物類を提供し、それらは、炎症、関節炎、疼痛、発熱、乾癬、アレルギー疾患類、喘息、炎症性腸症候群、胃小腸の潰瘍類、虚血性心疾患を含む心血管系障害、動脈硬化、癌、虚血誘発細胞損傷、特に卒中が原因の脳損傷およびフリーラジカル関連の他の病理障害類に有用である。
前記薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等のような通常使用される形状とすることができ、芳香剤、甘味剤等を適切な固体または液体担体類または希釈剤類中にまたは適切な無菌媒体中に含むことができ、注入可能な液剤類または懸濁剤類を形成できる。前記組成物類は、当技術で公知のプロセスによって調製することができる。前記組成物中の活性成分の量は、７０重量％未満とすることができる。このような組成物類は、典型的には、活性化合物を１から２５重量％、好適には１から１５重量％含み、前記組成物の残りは、薬学的に許容できる担体類、希釈剤類、賦形剤類または溶媒類である。
適切な薬学的に許容できる担体類には、固体充填剤類または希釈剤類および無菌の水性または有機溶液類を含む。前記活性化合物は、上述のような範囲の所望の投与量を付与できるだけの十分な量で、このような薬剤組成物類中に存在する。従って、経口投与のためには、前記化合物類は、適切な固体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル類、錠剤類、粉剤類、シロップ類、液剤類、懸濁剤類等を形成することができる。もし所望であるならば、前記薬剤組成物類は、芳香剤類、甘味剤類、賦形剤類等のような付加成分を含有することができる。非経口投与のためには、前記化合物類は、無菌の水性または有機媒体と組み合わせて、注入可能な液剤類または懸濁剤類を形成させることができる。例えば、ゴマまたはピーナッツオイル、水性プロピレングリコール等の液剤類も使用でき、ならびに、前記化合物類の水溶性の薬学的に許容できる酸添加塩類またはアルカリまたはアルカリ土類金属塩類が使用できる。このようにして調製した注入可能な液剤類を次に、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与でき、ヒトでは筋肉内投与が好適である。
本発明の薬剤組成物類は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６レベル、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の低下に有効で、潰瘍を生じさせない。本発明の薬剤組成物類は、従って、関節リウマチ、骨関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、骨吸収疾患、および骨粗しょう症の治療に有効である。本発明の薬剤組成物類はまた、虚血性心疾患、虚血誘発細胞傷害、虚血再潅流障害、動脈硬化、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、発熱、および感染による筋肉痛の治療に有効である。本発明の薬剤組成物類は、また、癌、急性および慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および膵臓ベータ細胞破壊の治療に有効である。さらに、本発明の薬剤組成物類は、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、アナフィラキシー、接触型皮膚炎、喘息、筋肉変性症、悪液質、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む障害の治療に有用である。
一般的に、患者における特定状態を治療するために有効な投与量は、治療中に医者によって容易に決定されかつ調整でき、前記状態または疾患の症状または適応を緩和する。一般的に、約０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の体重の活性化合物の１日用量が投与に適しており、有効な結果を得ることができる。前記１日用量は、単回投与でまたは数回の投与に分けて投与することもできる。個体の応答に応じて、ある場合には、最初の処方した日用量から上方にまたは下方にはずれることが必要となることもある。典型的薬剤調製物類は、通常、式Ｉの活性化合物および／またはその薬学的に活性の塩類または溶媒和物類を１投与量当たり約０．２から約５００ｍｇ含有する。
本発明の化合物類は単独の活性薬剤として投与できるが、それらを本発明の１種以上の化合物類または他の薬剤類と併用することもできる。併用投与すると、前記治療薬剤類は、同時にまたは異なる時点で投与できる別々の組成物類として製剤化することも可能であり、あるいは、前記治療薬剤類を、単一の組成物として投与することも可能である。
用語“治療上有効な量”または“有効量”とは、治療を必要としている哺乳類に対して単独投与または他の治療薬との併用投与に際して、下記に述べるような治療を進めるために十分な、式Ｉの化合物または化合物類の混合物の量を称する。さらに詳細に述べると、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６のようなサイトカイン類を低下させ、かつ、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患および癌の治療に十分な量である。
本文で用いた用語“動物”とは、全ての哺乳類、特にヒトを含むことを意図している。このような動物類はまた、本文で、治療を必要とする対象すなわち患者と称する。前記の治療上有効な量は、治療すべき対象および疾患状態、対象の体重と年齢、疾患状態の重篤度、選択した式Ｉの特定化合物、実施する投与方法、投与時期、投与様式等に応じて、変わるが、それらの全ては、当業者が容易に決定可能である。
用語“治療”または“治療すること”とは、哺乳類における疾患のいかなる治療も意味しており、それらは、下記を含む：
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が発現しないようにすること；
ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発現を遅くさせるかまたは停止させること；および／または
ｃ）疾患を緩和させること、すなわち、臨床症状を沈静させること。
当業者は、先の説明から、本発明の基本的特徴を容易に確認でき、その精神と範囲から逸脱することなく、本発明のさまざまな変更と修飾を行ってそれをさまざまな用途と条件に適応させることができる。
本発明を下記の実施例によって示すが、それらは、例示のためのみに示されており、本発明の範囲を限定するとみなすべきではない。当業者に自明のバリエーションと変更は、付属の請求の範囲に規定した本発明の範囲と性質の範囲内にあることを意図している。
（調製１）
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 2009523779
アンモニアガスを、４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．５ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従って調製）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した溶液を０〜１０℃で撹拌しながら３０時間、連続的に通気した。次に、反応完結後、このＴＨＦを真空中で完全に蒸留し、水（１００ｍｌ）を添加し、エチルアセテート（２００ｍｌ×３）で抽出した。結合した有機層をまとめて、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを得た（３．６ｇ、収率８７．７９％）。
下記の化合物類は、上記操作にしたがって調製した。
Figure 2009523779
（実施例３）
４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリドの合成
Figure 2009523779
クロロスルホン酸溶液（６０５ｍｍｏｌ、４０．４ｍｌ）に対して、４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従って調製）を、０℃で連続撹拌しながらゆっくりと添加し、添加を完了した。次に、この反応混合物を、ＴＬＣで反応完了を確認するまで３２℃で撹拌した。生成した反応マスを、激しく撹拌しながら破砕した氷にゆっくりと注ぎ、得られた固体をろ過し、水（１００ｍｌ）で完全に洗浄し、エチルアセテート（２００ｍｌ×３）で抽出した。結合した有機層をまとめて、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリドを得た（２．７５ｇ、収率６５．５９％、ＨＰＬＣによる純度９８．１７％）。Ｍ．ｐ．：２０７−２１０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．０１（ｓ，３Ｈ），７．５１１−７．５１５（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｔ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１５５７，１５２４。ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．６（Ｍ+）。
（実施例４）
４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、実施例３について記載の操作に従って調製した）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に対して、メチルアミン溶液（０．０８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を０〜１０℃で撹拌しながら添加した。１５分間撹拌した後、ＴＬＣで反応完了を確認した。溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をろ過し、冷水で完全に洗浄し、標題化合物を得た（０．４４６ｇ、収率９０．１％、ＨＰＬＣによる純度９８．１％）。Ｍ．ｐ．：２２６−２３０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．０９−２．１０（ｄ，３Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．５４−７．５６（ｄ，２Ｈ），７．６９−７．８１（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．８８（ｄ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３３５，１５６２および１５３０。ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物類は、実施例４に記載の操作に従って調製した。
Figure 2009523779
（実施例７）
４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホノヒドラジドの合成
Figure 2009523779
４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例３について記載の操作に従って調製した）のエタノール（１０ｍｌ）懸濁液に対して、ヒドラジン水和物（０．１９５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０〜１０℃で撹拌しながら添加した。溶媒系としてエチルアセテートとヘキサンを用いるＴＬＣにより反応完了を確認するまで、同温度で３時間、撹拌を継続した。再出現した固体をろ過し、エタノール（５ｍｌ）および最後にはヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し、所望の化合物を得た（０．９ｇ、収率９１．５６％、ＨＰＬＣによる純度９４．４９％）。Ｍ．ｐ．：２０３−２０６℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．４４−７．４６（ｄ，３Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７７（ｄ，３Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３３５３，１５８１，１５６７。ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物類は、実施例７に記載の操作に従って調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（実施例１４）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ´−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジドの合成
Figure 2009523779
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドラジノ−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、実施例１３、実施例７について記載の操作に従って調製した）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に対して、トリフルオロ酢酸無水物（０．２２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を−４０℃で撹拌しながら、添加した。溶媒系としてエチルアセテートとヘキサン（３：７）を用いるＴＬＣにより反応完了を確認するまで、同温度で３０分間、撹拌を継続した。その後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（５０ｍｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物を得た（０．３４ｇ、収率５３．３％、ＨＰＬＣによる純度９７％）。Ｍ．ｐ．：２４０−２４２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．１７−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．４９−８．５０（ｄ，２Ｈ），９．３（ｓ，１Ｈ），１１．７（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６７８，３３９５，３２０８および１７４２。ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物類は、実施例１４に記載の操作に従って調製した。
Figure 2009523779
（実施例１７）
Ｎ−〔（４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル］アセトアミドの合成
Figure 2009523779
４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従って調製した）の溶液、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ）およびアセチルクロリド（０．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を３０℃で撹拌した。同一条件下で４時間撹拌した後に、ＴＬＣで反応完了を確認した。その後、生成したマスを氷に注ぎ、実施例１４について記載の操作に従い、標題化合物を得た（０．２５２ｇ、４６．４１％、ＨＰＬＣによる純度９８．８２％）。Ｍ．ｐ．：２３０−２３５℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８−７．８２（ｄ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１５０，１７２０および１５２５。ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．７（Ｍ+＋１）。
（実施例１８）
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルナフタレンスルホネートの合成
Figure 2009523779
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０１２８９に記載の操作に従って調製した）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に対して、ナフタレン−１−スルホニルクロリド（０．０８６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）を０℃において添加し、この混合物を１０分間撹拌した。その後、ピリジン（０．０４ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、３７℃で６時間、撹拌を継続した。ジクロロメタンを真空下で除去し、生成した混合物を水：エチルアセテート（１：１、１００ｍｌ）で希釈し、次に、エチルアセテートで抽出した（２５ｍｌ×３）。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た（０．０９６ｇ、収率６７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９９（ｓ，３Ｈ），７．１２−７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｄｄ，３Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，２Ｈ），７．８４−７．８６（ｄ，２Ｈ），７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５８５．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物類は、実施例１８に記載の操作に従って調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（実施例２９）
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．４４３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）懸濁液に対して、ラセミ体２、２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ジナフチル（０．１５１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を３７℃で撹拌しながら添加した。１０分の撹拌の後、生成した溶液を、Ｎ−ベンジルピペラジン（２．５１ｍｌ、１４．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従い調製）および炭酸セシウム（５．５３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液に撹拌しながら添加した。その後、反応混合物を６時間還流後、ろ過した。得られた固体をエチルアセテートで十分に洗浄し、生成した有機層を、水（１００ｍｌ×３）、ブライン（２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥蒸発させ、標題化合物を得た（５．５ｇ、収率８２．２１％）。
（調製２）
〔方法Ａ〕
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５ｇ、９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。１−クロロ−エチルクロロホルメート（１．３５ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）をその後上記溶液に撹拌しながら添加し、撹拌をさらに３７℃で５時間継続した。その後、ジクロロメタンを乾燥するまで蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ）を生成したマスに滴下し、それを６０℃において３時間還流させた。反応混合物を氷に注ぎ、ろ過して、得られた固体を、ヘキサン（１００ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、標題化合物を得た（４ｇ、収率９５．９％）。
〔方法Ｂ〕
Figure 2009523779
ピペラジン（４．１２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−トリフルオロメチルピリミジン（４．０ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従い調製）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、３７℃で撹拌しながら、添加した。２時間後、ＴＬＣで反応の完了を確認し、その後、反応混合物を氷に注ぎ、エチルアセテート（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を得た（３．５ｇ、収率７６．２５％、ＨＰＬＣによる純度１００％）。Ｍ．ｐ．：１６０−１６２℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｔ，４Ｈ），７．０７−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，９Ｈ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＩＲｃｍ-1（ＫＢｒ）：３３０４，３０５８および１５５９。ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ+＋１）。
下記の化合物類は、調製２について記載の操作にしたがって調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（調製３）
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−〔４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
Figure 2009523779
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、調製２に記載の操作に従い調製）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に対して、チオフェン−２−カルボン酸（０．１４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、３７℃で撹拌しながら添加し、次に、１０分後、ＥＤＣＩ（０．１４９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに、ＴＥＡ（０．１７９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を生成した透明溶液に添加し、それを１８時間、撹拌した。その後、反応混合物をエチルアセテート（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を水、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）でそれぞれ連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発とカラムクロマトグラフィ（０．４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）による精製により、標題化合物を得た（０．１２ｇ、収率４８．６％）。Ｍ．ｐ．：１８９−１９４℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４−３．４１（ｔ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｔ，４Ｈ），７．０２−７．７７（ｍ，１２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５７３．２（Ｍ+＋１）。
下記の化合物は、調製３について記載の操作に従い調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（実施例４５）
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−〔４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、調製２に記載の操作に従い調製）のジクロロエタン（２５ｍｌ）溶液に対して、チアゾール−２−カルボックスアルデヒド（０．１４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、３７℃で撹拌しながら添加した。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次に、１０分後、酢酸（０．１ｍｌ）をそれに添加した。反応混合物を同条件下で３６時間撹拌した。その後、反応混合物を、エチルアセテート：水（１：１、１００ｍｌ）で処理し、エチルアセテートで抽出した（５０ｍｌ×３）。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発で得られた固体を、溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（０．５：９９．５）を用いるカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た（０．１１ｇ、収率４５．６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８８−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２８（ｔ，２Ｈ），１．３３−１．３８（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．７４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．５９（Ｍ+＋１）。
下記化合物は、実施例４５について記載の操作に従い調製した。
Figure 2009523779
（実施例４８）
４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９について記載の操作に従って調製した）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に対して、１−ピリジン−２−イルピペラジン（０．１０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．２ｇ）を２８℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を４時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を確認した時に、それを氷に注いだ。このようにして得られた固体をろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。上記固体を次に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒の蒸発で標題化合物を得た（０．４８ｇ、収率６９．６６％、ＨＰＬＣによる純度９９．８％）。Ｍ．ｐ．：１６５−１６７℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４３（ｓ，８Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．１５（ｄ，１Ｈ）。ＩＲｃｍ-1（ＫＢｒ）：３４３６，２８３９，１５９１および１５５７。ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ+＋１）。
上記と同様に、下記の化合物類を調製した。
Figure 2009523779
（調製４）
３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例５０のヒドロクロリド）および４−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド（実施例３０）の調製
〔段階１〕
３−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホニルクロリドおよび４−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 2009523779
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を、冷クロロスルホン酸（２００ｍＬ、３．０ｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で４８時間、撹拌した。その後、それを破砕した氷（〜３ｋｇ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム（７％、１０００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。蒸発後得られた粗物質をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶させ、純粋なパラおよびメタ置換スルホニルクロリドを得た。しかし、メタおよびパラ異性体類混合物を含む粗生成物は、他に断りがなければ、下記に記載の実施例でそのまま用いた。
３−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホニルクロリド：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７４（ｔ，１Ｈ），７．９０−７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１２（ｄ，１Ｈ）。
４−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホニルクロリド：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：６．９７−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｄ，２Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，２Ｈ）。
〔段階２ａ〕
３−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
スルホニルクロリド基を、前記物質をジクロロメタン中に溶解させることによって、冷条件下で（０〜５℃）アンモニアガスで処理することによって、スルホンアミド基に変換する。その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で次にブライン溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させ、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ+＋１）。
〔段階２ｂ〕
４−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2009523779
同様に、４−〔６−クロロ−５−フェニル−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドを、４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから調製し、それもまた、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作で調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ+）。
（実施例５０）
３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、上記で調製４、段階２ａに記載の操作に従い調製した）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、ピペラジン（０．１０４ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、次に蒸発させ、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５８（ｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，Ｄ2Ｏ交換可能，２Ｈ），７．４６−７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物を、上記操作に従い調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（実施例８２）
３−〔６−｛４−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
〔段階１〕
１−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕ピペラジンの調製
Figure 2009523779
ピペラジン（１．２ｇ、１３．７７ｍＭ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）とともに２時間、加熱した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させ、所要の生成物を調製した。
〔段階２〕
３−〔６−｛４−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔６−クロロ−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２４２ｍＭ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を、１−〔５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間、撹拌した。その後、反応混合物を、濃塩酸２滴を含む破砕氷に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させた。標題化合物は、ヘキサン中３０％エチルアセテートによる粗物質のカラムクロマトグラフィ精製によって得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３３−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：６０８．８（Ｍ+）。
（実施例８３）
３−〔６−｛４−〔２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
〔段階１〕
２，４−ジメトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジンの調製
Figure 2009523779
ピペラジン（１．２３ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した６−クロロ−２，４−ジメトキシピリミジン（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させ、所要の化合物を調製した。
〔段階２〕
３−〔６−｛４−〔２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔６−クロロ―５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液を、２，４−ジメトキシ−６−ピペラジン−１−イルピリミジン（０．０８１ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８時間、撹拌した。その後、反応混合物を、氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させ、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．８８（ｓ，６Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６１（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：６０１．８（Ｍ+）。
（実施例８４）
３−〔６−｛４−〔５−（ニトロ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
〔段階１〕
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジンの調製
Figure 2009523779
２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解したピペラジン（０．６４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を３０分間、撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水（２５ｍＬ）に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、蒸発させ、標題化合物を得た。
〔段階２〕
３−〔６−｛４−〔５−（ニトロ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔６−クロロ―５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．０７５ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、１１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中７０％エチルアセテートで溶出）による精製で、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｄ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５８５．８（Ｍ+）。
（実施例８５）
３−〔６−｛４−〔５−（アミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−４−〔４−フルオロフェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔６−｛４−〔５−（ニトロ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−４−〔４−フルオロフェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１．５ｍＬ）中に取り、これに対して、塩化第二スズ（ＩＩ）二水和物（０．１４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間、撹拌した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、エチルアセテートで抽出した。溶媒の蒸発で、所要の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．１３（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），６．５７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ+＋１）。
（実施例８６）
４−〔５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン（０．０８７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．５ｍＬ）で処理し、６０〜６５℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、ジイソプロピルエーテル（２ｍＬ）の添加により、沈殿させた。上記で得られた固体（０．１１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に取り、塩化第二スズ（ＩＩ）二水和物（０．１２３ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をそれに添加した。撹拌をさらに１１時間継続し、その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ×２）で抽出した。重炭酸ナトリウムで中和させた後、有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それを、カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨ）で精製し、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：６１５．１（Ｍ+＋１）。
（実施例８７）
Ｎ−（｛３−〔４−ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕フェニル｝スルホニル）アセトアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔４−｛４−（５−ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をアセチルクロリド（０．３５ｍＬ）で処理し、反応混合物を４０時間、撹拌した。その後、反応混合物を破砕した氷に注ぎ、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．８１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，８Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：６０１．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物は、上記の操作に従い、調製した。
Figure 2009523779
（実施例８９）
１−｛５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2009523779
エチル１−｛５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（０．４ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を、水（０．２ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム一水和物（０．０３６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、１７時間、撹拌した。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、希塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、所要の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ），１２．２５（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：５２５．０（Ｍ+＋１）。
（実施例９０）
４−〔４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
１−｛５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１２７ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４２、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の撹拌後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４６（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），１１．０１（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．１（Ｍ+＋１）。
（実施例９１）
３−メトキシ−４−（｛６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾアートの合成
Figure 2009523779
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メチルバニレート（０．４２３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７ｍＬ）を室温で２時間、撹拌し、その後、反応混合物を６時間、還流させた。さらに、炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびバニリックエステル（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、還流をさらに４時間、継続させた。その後、反応混合物を氷冷した水に注ぎ、エチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を蒸発させ、所要の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５７６．８（Ｍ+＋１）。
（実施例９２）
３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミドの合成
Figure 2009523779
〔段階１〕
４−ヒドロキシ−Ｎ−３−ジメトキシベンズアミドの調製
バリル酸（１．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（０．５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．３７ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９５ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）中で２時間、撹拌した。その後、反応混合物を冷水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層の蒸発で得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィで精製した；ジクロロメタン中１．５％ＭｅＯＨによる溶出は、純粋な化合物を生じさせた。
〔段階２〕
３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミドの合成
Figure 2009523779
３−〔４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−Ｎ，３−ジメトキシベンズアミド（０．１０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）懸濁液を、還流するまで（６５℃）２時間、加熱した。その後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層の蒸発で、粗物質を得て、それを、カラムクロマトグラフィで精製した；ジクロロメタン中２％ＭｅＯＨによる溶出は、所要の化合物を生じさせた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），１１．９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５９３（Ｍ+＋１）。
同様にして、下記の化合物を調製した。
Figure 2009523779
（実施例９４）
５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの合成
Figure 2009523779
１−メトキシエチリデンマロノニトリル（０．１７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（無水酢酸で加熱することによって、マロノニトリルとトリエチルオルソアセテートから調製した）を、４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とともにメタノール（６ｍＬ）中で、６０〜６５℃において一晩加熱した。反応混合物から分離し取り出した固体をろ過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９７（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ+＋１）。
（実施例９５）
エチル５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成
Figure 2009523779
エチル２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）アクリレート（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（６ｍＬ）とともに、６０−６５℃で一晩、加熱した。反応混合物から分離し取り出した固体を、ろ過し、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２２−１．２５（ｔ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１７（ｑ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物を、上記の操作に従い調製した。
Figure 2009523779
Figure 2009523779
Figure 2009523779
（実施例１０８）
５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
Figure 2009523779
〔段階１〕
２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−Ｎ−フェニルアクリルアミドの調製
２−シアノ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１．０ｇｍ、６．２５ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム６０％（１．１３ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフランにより、氷冷条件下で処理し、１５分間撹拌した。二硫化炭素（０．９ｍＬ、１５．６５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、撹拌を氷冷条件下でさらに１５分間継続した。ヨウ化メチル（２．２２ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を同一の氷冷条件下で上記に添加し、撹拌を室温で一晩、継続した。その後、反応混合物を希塩酸（５ｍＬ）で酸性とし、エチルアセテート（５０ｍＬ）で抽出した。有機層の蒸発で、油性粗物質を得た。
〔段階２〕
５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
４−ヒドラジノ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２ｇｍ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、２−シアノ−３，３−ビス（メチルチオ）−Ｎ−フェニルアクリルアミド（０．５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で６０〜６５℃で一晩、加熱した。分離し取り出した固体を、ろ過し、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）で洗浄し、所要の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９８（ｓ，３Ｈ），６．９６−７．５７（ｍ，１５Ｈ），７．２５−７．３０（２Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），８．８６（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：５４７．１（Ｍ+＋１）。
下記の化合物は、上記の操作によって作製した。
Figure 2009523779
（実施例１１０）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素の合成
Figure 2009523779
３−ｔ−ブチル−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、２，６−ジクロロフェニルイソシアナート（０．０５６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）でトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）の存在下処理し、反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。その後、水（１５ｍＬ）を上記に添加し、それをエチルアセテート（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中１．５％エチルアセテートによる溶出で、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．８６（ｓ，９Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，８Ｈ），８．４３−８．４４（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能），１０．５２（ｂｒ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換可能）。ＭＳ ｍ／ｚ：６２５（Ｍ+）。
（実施例１１１）
４−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの合成
Figure 2009523779
４−クロロ−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ０３／０２８７９に記載の操作に従い調製した）を加熱し、窒素雰囲気中で一晩、テトラキス−トリフェニルパラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（水０．６ｍＬ中０．１６ｇ）、４−（メチルチオ）ベンゼンボロニックアシッド（０．１６８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）と還流させた。反応混合物を希塩酸１０ｍＬで酸性とし、エチルアセテートで抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物を、エーテルで粉末とし、ろ過し、標題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．４５（ｓ，３Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３．１（Ｍ+＋１）。
同様に、下記の化合物を調製した。
Figure 2009523779
本発明の化合物類の有効性を見出すために用いた薬理アッセイの例を下記に記載し、そのプロトコールと結果も示した。
〔シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害活性のインビトロ評価〕
本発明の化合物類は、ＣＯＸ−２のインビトロ阻害を示した。実施例に例示した化合物類のＣＯＸ−２阻害活性は、下記の方法で決定した。
〔ヒト全血アッセイ〕
ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤類のような抗炎症性化合物類の生化学的効果の研究に適したタンパク質および細胞を豊富に含む環境を提供する。研究は、正常ヒトの血液が、ＣＯＸ−２酵素を含んでいないことを明らかにしている。このことは、ＣＯＸ−２阻害剤類が正常血液中においてプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）産生に全く効果を有していないことと相関している。これらの阻害剤類は、ヒト血液とリポ多糖（ＬＰＳ）とインキュベーションした後でのみ活性であったが、それは、前記血液中でＣＯＸ−２産生を誘発する。
新鮮な血液を、ヘパリンナトリウムを含む試験管に、健常男性志願者から静脈穿刺により採取した。前記対象は、外見上全く炎症性状態を有していてはならず、さらに、血液採取前少なくとも７日間はＮＳＡＩＤｓを服用していてはいけない。血液は、インビトロでアスピリン（１２μｇ／ｍｌ、ゼロ時点）と前培養して、ＣＯＸ−１を６時間不活性化した。次に、（さまざまな濃度の）被験化合物または媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）を血液に添加し、この血液をＬＰＳ Ｂ：４（１０μｇ／ｍｌ）で刺激し、さらに３７℃のウォーターバスで１８時間、インキュベーションした。その後血液を遠心分離し、血漿を分離して−８０℃で保存した（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２７１、１７０５、１９９４；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９６、７５６３、１９９９）。この血漿を、製造業者が概説した操作に従い、Ｃａｙｍａｎエリサキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＵＳＡ）を用いてＰＧＥ2についてアッセイした。ＰＧＥ−２阻害の代表的結果を表１に示した。
Figure 2009523779
〔ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素に基づくアッセイ〕
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素に基づくアッセイを実施し、精製した組換えＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２酵素（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８８、２６９２−２６９６、１９９１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ １５、１１６−１２０、１９９２）によるプロスタグランジン産生に及ぼす被験化合物類の阻害力を検査した。このアッセイでは、アラキドン酸（基質）由来のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２によるプロスタグランジン産生に対する被験化合物の阻害力を測定した。これは、酵素に基づくインビトロアッセイで、選択的ＣＯＸ阻害を再現性良好に評価できた。
アラキドン酸は、被験化合物の存在下または非存在下でＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２によりＰＧＨ2（中間産物）に変換された。本反応は３７℃で行い、２分後、１Ｍ ＨＣｌを添加し停止させた。中間産物ＰＧＨ2は、ＳｎＣｌ2還元により安定なプロスタノイド生成物ＰＧＦ2αに変換された。本反応で産生されたＰＧＦ2αの量は、被験化合物のＣＯＸ阻害活性に逆比例していた。プロスタノイド生成物は、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）によりプロスタグランジンの主要形態全てに結合する特異性の広い抗体を用い、Ｃａｙｍａｎエリサキット（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＵＳＡ）を用いて製造業者が概説した操作によって定量した。代表的阻害結果を、表２に示した。
Figure 2009523779
〔腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のインビトロ測定〕
このアッセイは、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるＴＮＦα産生に及ぼす被験化合物の効果を決定する。化合物類について、ヒトＰＢＭＣにおけるそれらのＴＮＦα活性阻害能力を試験した。ＰＢＭＣは、ＢＤバキュテイナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）ＣＰＴTM（Ｃｅｌｌ調製試験管、ＢＤ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて（健常志願者の）血液から単離し、ＲＰＭＩ培地（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．５２：５９３−５９８、２００３）に懸濁した。被験化合物は、３７℃でＰＢＭＣ（５０万／インキュベーションウェル）と１５分間前培養し、次に、リポ多糖（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ：Ｂ４；１μｇ／ｍｌ）により、５％ＣＯ2中で３７℃において１８時間、刺激した。細胞培地中におけるＴＮＦ−αのレベルは、製造業者（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＵＳＡ）の操作に従い、９６ウェルフォーマットで酵素結合イムノソルベントアッセイにより、推定した。ＴＮＦ−α阻害の代表的結果を、表３に示した。
Figure 2009523779
〔インタロイキン−６（ＩＬ−６）のインビトロ測定〕
このアッセイは、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−６産生に及ぼす被験化合物の効果を決定する（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．５２：５９３−５９８、２００３）。化合物類は、ヒトＰＢＭＣにおけるそれらのＩＬ−６活性阻害能力を試験した。ＰＢＭＣは、ＢＤバキュテイナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）ＣＰＴTM（Ｃｅｌｌ調製試験管、ＢＤ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて血液から単離し、ＲＰＭＩ培地に懸濁した。被験化合物は、３７℃でＰＢＭＣ（５０万／インキュベーションウェル）で１５分間前培養し、次にリポ多糖（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ：Ｂ４；１μｇ／ｍｌ）により、５％ＣＯ2中で３７℃において１８時間、刺激した。細胞培地中におけるＩＬ−６のレベルは、製造業者（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ、ＵＳＡ）の操作に従い、９６ウェルフォーマットで酵素結合イムノソルベントアッセイにより、推定した。ＩＬ−６阻害の代表的結果を、表４に示した。
Figure 2009523779
〔ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫試験〕
カラゲニン足浮腫試験は、Ｗｉｎｔｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１１１、５４４、１９６２）に記載されたように、実施した。雄性ウィスターラットを、各群で体重が等しくなるように、選択した。ラットは１８時間絶食させたが、水は自由に飲ませた。ラットに、０．２５％カルボキシメチルセルロースと０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）に懸濁させた被験化合物を経口投与した。対照ラットには、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）のみを投与した。１時間後、ラットの右後肢足蹠の足底下表面に、０．９％生理食塩水に溶解した１％カラゲニン溶液０．１ｍＬを注入した。足蹠容量は、カラゲニン注入前と３時間後にデジタルプレスチモグラフを用いて測定した。薬物処置動物における足膨潤の平均を、対照動物のそれと比較した。抗炎症活性は、対照群と比較して浮腫阻害百分率として示した（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４３（Ｉ）、１、４４−５０、１９９３；ＯｔｔｅｒｎｅｓｓおよびＢｌｉｖｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ ＮＳＡＩＤｓ，Ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ，（Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ編著、１９８５））。浮腫阻害の代表的結果を、表５に示した。
Figure 2009523779
〔潰瘍発生能力〕
潰瘍形成に及ぼす化合物の役割を評価するため、動物をと殺し、胃を取り出し、１％ホルマリンでフラッシュした。動物（雄性ウィスター２００ｇ）は１８時間絶食させたが、水は自由に飲ませ、被験化合物は、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０と０．２５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）溶液に懸濁させ、均一な懸濁液を作製した。被験化合物を経口投与４時間後において、首をねじって全動物をと殺した。胃を注意深く取り出し、無菌の生理食塩水で満たし、６％ホルマリン溶液に包埋した。最後に、胃を縦方向に切り出し、潰瘍病巣を、コンピュータ立体顕微鏡で観察した。被験化合物で処理した群を、媒体処理群と比較した。選択した用量：５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇ（Ｍａｒｃｏ Ｒｏｍａｎｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９２；２４０９−２４２１）。潰瘍頻度の代表的結果を、表６に示す。
Figure 2009523779
〔ラットにおけるアジュバント関節炎に及ぼす阻害作用〕
Ｔｈｅｉｓｅｎ−Ｐｏｐｐら、（Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ，４２、５０−５５、１９９４）に従い、ラットアジュバント誘発関節炎モデルに及ぼす化合物活性をアッセイした。６〜７週齢のウィスターラットの体重を量り、マークを付け、群分けした〔関節炎が誘発されなかった陰性対照群（非アジュバント対照）、媒体処理関節炎対照群、被験物質処理関節炎群〕。アジュバント誘発関節炎は、ミネラルオイル（５ｍｇ／ｍｌ）に懸濁したマイコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（Ｄｉｆｃｏ）０．１ｍｌを、右後肢足蹠の足底下領域に注射して、誘発した（Ｊ．Ｐｈａｒａｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２８４、７１４、１９９８）。体重および足蹠容量をさまざまな日数（０、４、１４、２１）後に全群について測定した。被験化合物または媒体は経口投与したが、アジュバント注射後から始まり（ゼロ日）２１日間継続した（前処理群）。後処理群では、被験化合物または媒体は、第１４日から始まり第２１日まで投与した。第２１日において、体重および左右両後肢足蹠容量を測った。脾臓および胸腺重量も、決定した。さらに、両方の後肢足蹠のラジオグラフも取り、頸骨−足根骨関節の完全性を評価した。後膝関節下の後肢を除去し、１％ホルマリン生理食塩水に固定し、病理組織評価を行った。血清試料を、実験終了時点で炎症性メディエータについて分析した。胃中における病巣の存在または不在もまた、観察した。
変動係数の２因子（“処置”および“時間”）分析を“時間”についての測定を繰り返して、体重および足容量の変化百分率（％）に適用した。事後ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）試験を実施し、媒体対照に対して処置の効果を比較した。変動係数のワンウェイ分析を、胸腺および脾臓重量に適用し、その後ダネット試験を行い、媒体に対して処理の効果を比較した。第４、１４および２１日における足容量の阻害百分率の用量−応答曲線は、非線状最小二乗回帰を用いて４パラメータ対数関数に適合させた。ＩＣ50は、ビーヒクル対照に比較して５０％低下に対応する用量として定義され、適合４パラメータ等式からの外挿によって誘導した。
〔マウスにおけるＴＮＦ−α阻害測定のためのＬＰＣ誘発敗血症〕
マウスのＬＰＳ誘発敗血症モデルは、Ｌｅｓ ｓｅｋｕｔら（Ｊ Ｌａｂ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ １９９４；１２４：８１３−２０）に記載されているように、実施した。雌性スイスアルビノマウスを選択し、各群で体重を等しくした。マウスは２０時間絶食させ、水は自由に飲ませた。マウスに対して、０．２５％カルボキシ−メチルセルロールナトリウム塩に０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む媒体に懸濁させた被験化合物を経口投与した。対照マウスには、媒体のみを投与した。経口投与３０分後、マウスに対して、リン酸緩衝生理食塩水中リポ多糖（ＳｉｇａからのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、ＬＰＳ：Ｂ４）５００μｇを、マウスの腹腔内に注入した。ＬＰＳ投与９０分後、マウスを後部眼窩洞穿刺により出血させた。血液サンプルは、４℃で一晩、保存した。血清サンプルは、サンプルを４０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心分離することによって、採取した。この血清サンプルをすぐにＴＮＦ−αレベル分析に供し、市販のマウスＴＮＦ−αエリサキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて行い、アッセイは、製造業者の指示に従った。ＴＮＦ−α阻害の代表的結果は、表７に示した。
Figure 2009523779
〔抗癌スクリーン〕
３種の細胞系統で実験薬物の抗癌活性をスクリーニングし、それらのＧＩ50、ＴＧＩおよびＬＣ50値を調べた（各化合物について、５種の濃度を用いた）。細胞系統は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ中で維持する。９６ウェルマイクロタイタープレートに、細胞を１００μＬ接種し、３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気および相対湿度１００％中で２４時間、置く。５０００ ＨＣＴ１１６細胞／ウェル、５０００ ＮＣＩＨ４６０細胞／ウェル、１００００ Ｕ２５１細胞／ウェルおよび５０００ ＭＤＡＭＢ２３１細胞／ウェルを接種する。別のプレートにもこれらの細胞系統を接種し、化合物添加前の細胞生存性を調べる（Ｔ0）。
〔実験薬物の添加〕
インキュベーションを２４時間した後、実験薬物を９６ウェルプレートに添加する。各プレートは、上記の細胞系統のひとつと下記を３重に含む：４種の異なる化合物類の５種の異なる濃度（０．０１、０．１、１、１０および１００μＭ）、細胞毒性標準の適切な希釈物と対照（非処理）ウェル。薬物添加当日に、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、２０ｍＭストック溶液を調製し、−２０℃で凍結させる。これらの２０ｍＭストック溶液の系列希釈物を完全増殖培地で作製し、培地中最終濃度０．０１、０．１、１、１０および１００μＭのこれらの薬物溶液の１００μＬを細胞に３重に添加できる。抗癌活性が十分に報告されており通常使用されている標準薬物は、ドキソルビシンとＳＡＨＡである。
〔終点測定〕
細胞を化合物類とともに４８時間インキュベートし、その後、３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＴ）溶液をウェル当たり１０μＬ添加し、その後、遮光下３７℃、５％ＣＯ2、９５％空気および相対湿度１００％でインキュベーションする。４時間後、ウェル内容物を注意しながら撹拌し、ウェル当たりＤＭＳＯを１５０μＬを添加する。プレートを撹拌し、ＤＭＳＯ中におけるホルマザン結晶溶液を確認し、吸光度を５７０ｎｍで読み取る。
〔ＧＩ50、ＴＧＩおよびＬＣ50の計算〕
増殖百分率は、対照とゼロ測定値に対する各化合物の濃度について計算する（Ｔ0：化合物添加直前の生存）。
もし試験ウェルのＯ．Ｄ．値がその細胞系統についてのＴ0測定値よりも大きいならば、
増殖％ ＝ （試験−ゼロ）／（対照−ゼロ）×１００
もし試験ウェルのＯ．Ｄ．値がその細胞系統についてのＴ0測定値よりも小さいならば、
増殖％ ＝ （試験−ゼロ）／ゼロ×１００
実験薬物濃度に対して増殖％をプロットすると、ＧＩ50は、増殖％を５０％低下させるために必要な濃度であり、ＴＧＩは、増殖％を１００％低下させるために必要な濃度で、ＬＣ50は、増殖％を１５０％低下させるために必要な濃度である。代表的増殖結果を、表８に示した。
Figure 2009523779
ここで、ＮＡは、活性ゼロを示し、ＮＤは、実施しなかったことを示す。

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物
    Figure 2009523779
     （式中、Ａは、置換または無置換のアリール基を示し、Ｂは、アリールまたはピリジルから選択された置換または無置換基類を示し、およびＸは、炭素または窒素原子を示し、
    Ｂがピリジルである時、Ｒは、アジド、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなるハロゲン類、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシからなるアルコキシ基類、フェニルおよびナフチルからなるアリール基類、アセチルおよびベンゾイルからなるアシル基類から選択した置換または無置換基類、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルからなる置換または無置換の線状または分枝状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基類、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルからなるシクロアルキル基類、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジクロロメチルおよびジクロロエチルからなるハロアルキル基類、アミノ、ヒドラジンおよびメチルヒドラジンからなるヒドラジン基類、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7および−ＮＨＣ6Ｈ13からなるモノアルキルアミノ基類、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＣＨ3（Ｃ2Ｈ5）および−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2からなるジアルキルアミノ基類、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ2Ｈ5、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ3Ｈ7および−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ13からなるアシルアミノ基類、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニルおよびイソ−プロピルスルホニルからなるアルキルスルホニル基類、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニルおよびイソ−プロピルスルフィニルからなるアルキルスルフィニル基類、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルからなるアルコキシカルボニル基類、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルからなるアリールオキシカルボニル基類、スルファモイルから選択され；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、フェニル、ナフチルを含むアリール基類、フェノキシおよびナフトキシを含むアリールオキシ基類；ＭｅＣＯＯ−、ＥｔＣＯＯ−およびＰｈＣＯＯ−を含むアシルオキシ基類、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ−、カルボン酸およびその誘導体類から選択された置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホルミル、アジド、ハロゲン類、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ−、カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、窒素を示し、
    Ｂがアリールまたはピリジルである時、Ｒは、アリール、ヘテロアリール、ピリジル，チエニル，フリル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，チアジアゾリル，テトラゾリル，ピリミジニル，ピラジン，ベンゾフラニル，ベンズイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択できるヘテロアリール；アリールオキシ、−ＯＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒ’は、置換または無置換の：アルキル、アリール、アルキルジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される）、およびモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよびチアゾリジンからなるヘテロシクリル基類を示し；前記へテロシクリル基は、置換または無置換のヘテロアリール、アルキルアリール（−ＣＨ2−アリール）、アルキルへテロアリール（−ＣＨ2−ヘテロアリール）、置換ヘテロアリールカルボニル（−ＣＯ−ヘテロアリール）、シアノアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ホルミルおよび別の置換または無置換ヘテロシクリル基から独立して選択した置換基類で置換することができ；ピリミジン環への前記ヘテロシクリル基の結合が、炭素または窒素を介してなされ；Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ，カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，ｄ−ＳＯ2Ｃｌ−，カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ−，カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，アリール，アリールオキシ，アシルオキシ，アミノ，ヒドラジン，モノアルキルアミノ，ジアルキルアミノ，アシルアミノ，アルキルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ，アルコキシカルボニル，アルコキシアルキル，スルファモイル，−ＳＯ2ＮＨＮＨ2，−ＳＯ2Ｃｌ−，カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；および、Ｘは、炭素または窒素原子を示す；
    ＡおよびＢが両者ともアリールである時、Ｒは、アジド、ハロゲン類、アルキル、アルコキシ、アシル、シクロアルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシアルキル、およびスルファモイルから選択した置換または無置換類から選択され；Ｒ1は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2および−ＳＯ2Ｃｌを示し；Ｒ3は、水素、置換スルファモイル、置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2および−ＳＯ2Ｃｌを示し；ただし、Ｒ1またはＲ3のいずれかひとつは、常に、置換スルファモイル、または置換または無置換−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、または−ＳＯ2Ｃｌを示し；Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アジド、ハロゲン類、アルキル、アリール、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドラジン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、スルファモイル、−ＳＯ2ＮＨＮＨ2、−ＳＯ2Ｃｌ、カルボン酸およびその誘導体類から選択した置換または無置換基類を示す；
    基類Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ´が１個以上の置換基類によって置換されている時、これらの置換基類は、ハロゲン類、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、尿素類、アジド、アミノ、イミノ−１−フェニルブタノン、アミド、チオアミド、ヒドラジン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリールオキシ、アセチル、およびベンゾイルを含むアシル基類、ハロアシル、アシルオキシアシル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルを含むアルコキシカルボニル基類、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、チオアルキル、チオアリール、スルファモイル、アルコキシアルキル基類、カルボン酸類およびヒドロキサム酸、ヒドロキサメート類、エステル類、アミド類および酸ハライド類のようなその誘導体類から選択できる。これらの置換基類は、さらに、任意に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン類、ハロアルキル、アルキル、およびアリールから選択された置換基類で置換され、それらは、次に、さらに、ハロゲン類およびアルキルを含む基類によって置換される）、
    その誘導体類、類縁体類、互変異性体類、立体異性体類、多形体類、溶媒和物類、薬学的に許容できる塩類および組成物類、代謝物類およびプロドラッグ類。
  2. 下記から構成される群から選択される請求項１記載の複素環化合物：
    Ｎ−（｛４−〔４−アミノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
    ４−｛４−アミノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホニルクロリド；
    ４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛４−（メチルアミノ）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−〔（４−｛４−（メチルアミノ）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
    ４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホノヒドラジド；
    ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドラジノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホノヒドラジド；
    Ｎ−〔（４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
    ４−｛４−ヒドラジノ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−３−イル−２−（トルフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−ヒドラジノ−５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トルフルオロメチル）ピリミジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドラジノ−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ´−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
    Ｎ´−〔５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ´−〔５−フェニル−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕アセトヒドラジド；
    Ｎ−〔（４−｛４−クロロ−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝フェニル）スルホニル〕アセトアミド；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルナフタレンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルー３−クロロプロパン−１−スルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−３−（トルフルオロメチル）ベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−ニトロベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−トルフルオロメトキシベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルチオフェン−２−スルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−４−フルオロベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−２−フルオロベンゼンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル−（ジメチルアミノ）プロパンスルホネート；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−（Ｎ−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−メチル−４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛４−（モルホリン−４−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ５−｛４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−｛４−〔（５−メチルピラジン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−｛４−〔（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    Ｎ−メチル−４−｛４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛５−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−｛６−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−｛４−〔（５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ５，６−ジフェニル−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ５−〔４−フルオロフェニル〕−４−〔４−（５−ニトロ−２−フロイル）ピペラジン−１−イル〕−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−４−〔４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−６−〔４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−４−｛４−〔（５−ニトロ−２−チエニル）メチル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４，５−ジフェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔５−フェニル−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔５−（３−アミノスルホニルフェニル）〕−６−ピペラジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔５−フェニル−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    エチル−１−〔５−（３−アミノスフホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペリジン−４−カルボキシレート；
    ３−〔４−〔（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    エチル１−〔５−フェニル−６−（３−アミノスルホニルフェニル）１−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペリジン−４−カルボキシレート；
    ４−〔５−フェニル−６−（３−モルホリノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕モルホリン；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    （３Ｒ）−１−〔６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−３−オール；
    エチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−〔６−（４−フルオロフェニル）−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−２−カルボキシレート；
    ４−〔４−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル〕−５−（３−アミノスルホニルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ４−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
    １´−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１，４´−ビピペリジン；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，４´−ビピペリジン−１´−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔４−（２−フロイル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１，３−チアゾリジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    １−〔５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ピロリジン−２−カルボキサミド；
    ５−（３−アミノスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−６−｛４−〔（トリフルオロメチル）スルホニル〕ピペラジン−１−イル｝ピリミジン；
    ３−〔４−〔４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔４−〔４−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ３−〔６−（４−ピリジン−５−トルフルオロメチル−２−イルピペラジン−１−イル）〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−｛４−〔２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−｛４−〔５−（ニトロ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ３−〔６−｛４−〔５−（アミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−４−〔４−フルオロフェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    ４−〔５−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    Ｎ−（｛３−〔４−ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル｝−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
    ４−フルオロフェニル−５−（３−プロピオニルアミノスルホニルフェニル）−６−（〔４−ピリジン−２−イル〕ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    １−｛５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−〔４−（メトキシアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル〕−５−（４−フルオロフェニル）−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    メチル−３−メトキシ−４−（｛６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）ベンゾアート；
    ３−メトキシ−４−（｛６−（４−フルオロフェニル）−５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝オキシ）−Ｎ−メトキシベンズアミド；
    ４−｛〔５−（４−フルオロフェニル）−６（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕オキシ｝−Ｎ，３−ジメトキシベンズアミド；
    ５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
    エチル−５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
    ５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
    ３−ｔ−ブチル−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；
    ４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；
    ３−〔４−（５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル〕ベンゼンスルホンアミド；
    エチル−５−アミノ−１−〔５−〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕−６−（４−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
    ４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−５−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−６−〔５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル〕ピリミジン；
    ５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボチオアミド；
    （３Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−フェニルブタン−１，３−ジオン−３−｛〔５−フェニル−６−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕ヒドラゾン｝；
    Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−メトキシベンズアミド；
    Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−フルオロベンズアミド；
    Ｎ−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    エチル−５−アミノ−１−〔５−フェニル−６−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート；
    ５−アミノ−１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    ５−アミノ−Ｎ−（４，５−ジメチルフェニル）−１−〔５−（４−フルオロフェニル）−６−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １−（２，６−ジクロロフェニル）−３−｛１−〔５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル〕−３−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝尿素；
    ４−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−５，６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン；および
    ５−フェニル−４−〔４−（メチルスルホニル）フェニル〕−６−〔４−（メチルチオ）フェニル〕−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン。
  3. 薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または溶媒和物とともに活性成分として請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物。
  4. 前記薬剤組成物が、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、液剤、エアゾールまたは懸濁液である請求項３記載の薬剤組成物。
  5. 前記組成物中における前記化合物の量が７０重量％未満である請求項３記載の薬剤組成物。
  6. 請求項１記載の化合物の有効量を必要のある哺乳類に対して投与することを含む、前記哺乳類における疼痛障害、炎症および免疫疾患類の治療方法。
  7. 請求項１記載の化合物の有効量を必要のある哺乳類に対して投与することを含む、前記哺乳類における関節リウマチ；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ぶどう膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；虚血性心疾患；動脈硬化；癌；虚血誘発細胞傷害；膵臓ベータ細胞破壊；骨関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触性皮膚炎；筋肉変性症；悪液質；喘息；骨吸収疾患；虚血性再潅流傷害；脳損傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；毒素性ショック症候群；発熱、および感染による筋肉痛の治療方法。
  8. 請求項１記載の化合物の有効量を必要のある哺乳類に対して投与することを含む、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６のいずれかひとつまたは組み合わせまたは全ての血漿濃度を低下させる方法。
  9. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法によって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６から選択されたサイトカイン類の産生を阻害する方法。
  10. 請求項１記載の化合物の有効量を必要のある哺乳類に対して投与することを含む、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６のようなサイトカイン類によって媒介される免疫疾患を治療する方法。
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