KR19980702735A - Ｅａａ 길항제로서의 인돌 유도체 - Google Patents

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KR19980702735A
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나디아 콘티
로마노 디파비오
엘리자베타 데마지스트리스
알도 페리아니
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앨런 헤스케쓰
글락소웰컴에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I
의 화합물 또는 염, 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르, 그의 제조 방법, 그의 의약에서의 용도, 및 그의 제조에 사용하기 위한 중간체에 관한 것이다.

Description

ＥＡＡ 길항제로서의 인돌 유도체
본 발명은 신규 인돌 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약에서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 흥분성 아미노산의 강력하고 특이적인 길항제인 인돌 유도체에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제92/16205호에는 신경변성 질병 치료에 유용한 3-치환 2-카르복시인돌 유도체가 기재되어 있다. 또한, 국제 특허 공개 제92/21153호에는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 착화합물에 있는 스트리키닌 무감각 글리신 결합 부위에서 강력한 길항제이므로 신경변성 질병 치료에 유용한 신규 3-치환 2-카르복시인돌 유도체가 기재되어 있다.
본 발명자들은 NMDA 수용체 착화합물에 있는 스티리키닌 무감각 글리신 결합 부위에서 특이적 길항 작용과 함께 유리한 약리학적 활성 프로파일을 갖는 3-치환된 2-카르복시인돌 유도체의 또다른 신규 군을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 염, 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르를 제공한다.
상기 식 중,
R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R4또는 COR4(여기서, R4는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타내고,
m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
A는 에티닐 또는 임의 치환된 에테닐기를 나타내고,
R1은 수소 또는 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내고,
R2는 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는
R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
R3은 수소 또는 알킬을 나타내고,
n은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
X는 O 또는 S이다.
화학식 I로 표시되는 화합물은 하나 이상의 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 가능한 이성질체가 화학식 I에 포함된다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 있는 기 A가 임의 치환된 에테닐기일 경우 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성질체가 존재할 수 있고, 본 발명은 상기 모든 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
의약에서의 용도를 위하여 화학식 I의 화합물의 염은 생리학상 허용가능한 염일 것이다. 그러나, 다른 염도 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학상 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 그러므로, 달리 지정되지 않는 한, 염은 화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능한 염 및 생리학상 허용되지 않는 염 둘 다를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 생리학상 허용가능한 염으로는 염기 부가염 및 적합한 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물의 적합한 생리학상 허용가능한 염기 부가염은 알킬리 금속 또는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘, 및 아미노산(예, 리신 및 아르기닌) 및 유기 염기(예, 프로카인, 페닐벤질아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코사민)과 형성된 암모늄염이 있다.
화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 염은 용매화물(예, 수화물)을 형성할 수 있으며 본 발명은 상기의 모든 용매화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 적합한 프로드럭의 대사에 의해 생체내에서 생성할 수 있다. 이러한 프로드럭의 예로는 화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르가 있다. 이들은 예를 들면 화학식 I의 모 화합물에 있는 카르복실산기 중 어느 하나를 적합할 경우 분자에 존재하는 임의의 다른 반응성기를 보호시킨 후 필요할 경우 보호기 제거 전에 에스테르화 반응시켜 형성할 수 있다. 대사적으로 불안정한 에스테르로서 사용될 수 있는 형태의 에스테르 군이 제약 화학에 널리 사용되며 당업자에게 잘 알려져 있다.
기로서 또는 기의 일부로서 본 명세서에 사용된 용어 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 의미한다.
용어 치환된 알킬은 하나 이상의 히드록시, 아미노카르보닐, 카르복실 또는 아미노기로 치환된 알킬을 의미한다.
용어 임의 치환된 에테닐은 1 또는 2개의 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기로 임의 치환된 에테닐기를 의미하고, 시스 및 트랜스 이성질체 둘 다를 포함한다. 이러한 기의 예로는 에테닐, 1-메틸에테닐, 2-메틸에테닐, 1,2-디메틸에테닐 또는 1-페닐에테닐이 있다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 시클로알킬은 1 또는 2개의 C1-4알킬기로 임의 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 2-메틸시클로헥실을 의미한다.
용어 아릴은 임의 치환된 페닐기 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴기를 의미하며, 여기서 5원 헤테로아릴기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 6원 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 적합한 헤테로아릴기의 예로는 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이 있다.
용어 임의 치환된 페닐은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 플루오로, 클로로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 메톡시카르보닐로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 페닐기를 의미한다.
용어 임의 치환된 헤테로시클릭기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 헤테로시클릭기를 의미한다. 1개의 헤테로 원자를 함유하는 적합한 기의 예로는 테트라히드로피라닐(예, 4-테트라히드로피라닐), 피롤리디닐(예, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피페리디닐(예, 4- 또는 3-피페리디닐) 및 N-치환 유도체(예, 메틸과 같은 N-알킬, N-아실, 아세틸과 같은 N-알카노일, 에톡시카르보닐과 같은 N-알콕시카르보닐), 피페리디노 또는 피롤리디노가 있다. 2개의 헤테로 원자를 함유하는 적합한 기의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노 또는 피페라지노가 있다.
R1과 R2가 그들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 나타내는 경우, 이는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원 고리를 의미하고, 이 고리는 포화이거나 또는 1 또는 2개의 이중 결합을 함유한다. 적합한 포화 기의 예로는 모르폴리노, 2,6-디메틸모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노가 있다. 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 적합한 헤테로시클릭기의 예로는 N-이미다졸린 또는 N-이미다졸이 있다.
화학식 I의 화합물에 있어서 기 (CH2)nNR3XR1R2는 페닐 고리의 제2, 3 또는 4 위치에 존재할 수 있다. 적합하게는 제3 또는 제4 위치에 존재하고, 보다 바람직하게는 제4 위치에 존재한다.
화학식 I의 화합물에 있어서 기 X는 적합하게는 산소이다.
바람직한 군의 화학식 I의 화합물은 m이 1 또는 2인 화합물이며, 이 군내에서 R이 제4 및(또는) 제6 위치에 존재하는 화합물이 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는 m은 2이다.
기 R은 적합하게는 할로겐 원자이고 바람직하게는 염소 원자이다.
A가 치환 에테닐기일 경우, 적합하게는 제1 위치에서 단일 치환기에 의해 치환된다. 이러한 기의 예로는 1-메틸에테닐 및 1-페닐에테닐이 있다.
A가 임의 치환된 에테닐기일 경우, 적합하게는 E 배열로 존재하는 것이다(트랜스 이성질체).
보다 적합하게는, A는 E 배열의 비치환 에테닐기이다.
적합한 R1기의 예로는 수소, 알킬(예, 메틸 또는 에틸), 카르복실로 치환된 알킬(예, 카르복시메틸), 시클로알콜(예, 시클로프로필 또는 시클로헥실), 아릴(예, 임의로는 예를 들면 메톡시로 치환된 페닐), 피리딜(예, 3-피리딜) 또는 헤테로시클릭기(예, 4-테트라히드로피라닐)가 있다.
적합하게는, R2는 수소 또는 메틸기를 나타낸다.
기 R3은 적합하게는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 R1이 수소, 메틸, 에틸, 카르복시메틸, 메톡시로 임의 치환된 페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 4-테트라히드로피라닐 또는 3-피리딜을 나타내고, R2가 수소 또는 메틸을 나타내고, R3이 수소를 나타내는 것이다. 이 군 내에서 R2와 R3이 각각 수소를 나타내는 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는, R1, R2및 R3이 각각 수소를 나타낸다.
n이 2, 보다 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따른 특히 바람직한 군의 화합물을 나타낸다.
n이 0인 화학식 I의 화합물에서 적합하게는 X는 산소이고, R1은 수소, 메틸, 페닐, 3-피리딜 또는 시클로헥실이고 R2는 수소 또는 메틸이고 R3은 수소이거나 또는 보다 바람직하게는 R1, R2및 R3이 각각 수소를 나타낸다. 이러한 군의 화합물 내에서, 기 (CH2)nNR3CXNR1R2는 제4 위치에 존재하고, A는 트랜스 배열의 비치환 에테닐기이고, m은 2이고, R은 제4 및 제6 위치의 염소인 화합물이 특히 바람직하다.
n이 1 내지 4의 정수인 화학식 I의 화합물에 대하여 적합하게는 R1은 수소, 에틸, 메톡시로 임의 치환된 페닐, 카르복시메틸, 시클로프로필, 3-피리딜 또는 4-테트라히드로피라닐이고, R2와 R3은 수소이다. 이러한 군의 화합물 내에서 기 (CH2)nNR3CXNR1R2는 제3 또는 제4 위치에 존재하고, n은 2 또는 보다 바람직하게는 1이고, A는 트랜스 배열의 비치환 에테닐기이고, m은 2이고, R은 제4 및 제6 위치의 염소인 화합물이 바람직하다. 이러한 군의 화합물 중 특히 바람직한 군의 화합물은 X가 산소인 화합물이고, 보다 바람직하게는 R1, R2및 R3이 각각 수소를 나타낸다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 화합물은 4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 및 그의 생리학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물로는
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-에틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-에틸티오우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-페닐우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-시클로프로필우레이도메틸페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(3'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-{2'-[4'-(4''-메톡시페닐우레이도메틸)페닐카르바모일]에테닐}-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-니코틴-3'-일-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-카르복시메틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산;
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 및 이들의 생리학상 허용가능한 염이 있다.
화학식 I의 화합물 및(또는) 그의 생리학상 허용가능한 염은 흥분성 아미노산 길항제이다. 보다 구체적으로, 이들은 NMDA 수용체 착화합물과 관련된 스티리키닌 무감각 글리신 결합 부위에서 강력한 길항제이다. 이와 같이 이들은 NMDA 수용체 착화합물의 강력한 길항제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리한 활성 프로파일을 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 신경독성 손상 또는 신경변성 질병의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 뇌졸증, 혈전색전 발작, 출혈성 발작, 뇌 허혈, 뇌 혈관경련, 저혈당증, 애니시아(anaesia), 저산소증, 산소결핍증, 분만시의 질식 심박동 정지를 동반하는 신경독성 상해의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 헌틴톤병, 알쯔하이머 노인성 치매, 근위축성 측색 경화증, 글루타릭 산혈증 형태, 다중 경색 치매, 경련 중적 상태, 타박상(예, 척수 상해 및 두부 상해), 바이러스성 감염 유도된 신경변성(예, AIDS, 뇌질환), 다운 증후군, 간질, 정신 분열증, 울병, 불안증, 통증, 편두통, 신경성 방광, 자극 방광 장애, 알코올, 코카인, 아편, 니코틴, 벤조디아제핀으로부터의 금단 증후군을 비롯한 약물 의존성 및 구토와 같은 만성 신경변성 질환의 치료에 유용하다.
NMDA 수용체 착화합물에 존재하는 스트리키닌 무감각 글리신 결합 부위에서의 본 발명의 화합물의 강력하고 선택적인 작용은 종래 시험 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 따라서, 스트리키닌 무감각 글리신 결합 부위에서 결합하는 능력은 문헌 [Kishimoto H 등, J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024]의 방법을 사용하여 측정하였다. 스트리키닌 무감각 글리신 부위에 대한 본 발명의 화합물의 작용의 선택성은 다른 아이오노트로픽 공지된 흥분성 아미노산 수용체에 대한 연구로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 화합물이 카이닌산(카이네이트) 수용체, a-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸-프로피온산(AMPA) 수용체 또는 NMDA 결합 부위에 대한 친화도를 거의 또는 전혀 나타내지 않음을 알게 되었다.
본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Chiamulera C 등, Psychopharmacology (1990) 102, 551-552]의 방법을 사용하여 마우스에서 NMDA 유도된 경련을 억제함을 알게 되었다.
또한, 본 발명의 화합물의 신경보호 활성은 문헌 [Chiamulera 등, European Journal of Pharmacology 216, 1992, 335-336]에 기재된 방법을 사용하여 마우스에서의 중뇌 동맥 교합 제조에서 입증될 수 있다.
이와 같은 생체내 실험에서 본 발명의 화합물은 정맥 경로로 투여될 경우 놀랄만큼 양호한 활성을 나타낸다.
통증을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌 [J.J. Bennett, J.K. Xie Pain, 1988, 41, 87-107]에 기재된 바와 같은 종래 진통성 스크린에 의해 입증될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 치료법, 특히 NMDA 수용체 착화합물에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항 작용하는 의약으로서의 화학식 I의 화합물 및(또는) 생리학상 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 NMDA 수용체 착화합물에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항 작용하는 의약의 제조 방법에 대한 화학식 I의 화합물 및(또는) 생리학상 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명은 또다른 국면에 따라 길항 작용량의 화학식 I의 화합물 및(또는) 생리학상 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NMDA 수용체 착화합물에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항 작용하는 방법을 제공한다.
당업자는 본 명세서에 언급된 치료법을 확립된 질병 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방법으로 확장하는 것을 이해할 것이다.
또한, 당업자는 치료에 사용하는데 요구되는 본 발명의 화합물의 양이 치료하고자 하는 증상의 성질, 투여 경로 및 환자의 연령과 증상에 따라 변화할 것이며, 궁극적으로 치료 의사의 분별에 따름을 이해할 것이다. 그러나, 일반적으로 성인 치료에 사용되는 투여량은 투여 경로에 따라 전형적으로 2 내지 800 ㎎/일의 범위이다. 따라서, 1일 비경구 투여량은 전형적으로 20 내지 100 ㎎/일, 바람직하게는 60 내지 80 ㎎/일의 범위이다. 경구 투여의 경우 1일 투여량은 전형적으로 200 내지 800 ㎎/일, 예를 들면 400 내지 600 ㎎/일의 범위이다.
바람직한 투여량은 적합하게는 단일 투여 또는 분할 투여 제형으로 적합한 간격, 예를 들면 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여 회수로 투여될 수 있다.
치료법에 사용하기 위하여 본 발명의 화합물을 원 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만, 제약 제제의 활성 성분으로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및 임의로는 다른 치료제 및(또는) 예방제 성분과 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유독하지 않다는 점에서 '허용가능한' 담체이어야 한다.
본 발명의 조성물은 특히 경구, 볼내, 비경구, 흡입 또는 통기, 이식 또는 직장내 투여용으로 제제화된 형태를 포함한다. 비경구 투여가 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분의 점액 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들면 락토오스, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들면 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트 또는 소듐 라우릴 술페이트와 같은 습윤제와 같은 종래 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액제는 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액제, 용액 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성할 수 있는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액제는 현탁액제, 예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소 첨가된 식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아; (식용 오일을 포함할 수 있는) 비수성 비히클, 예를 들면 아몬드유, 분획화된 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 계면활성제와 같은 가용화제, 예를 들면 폴리소르베이트 또는 시클로덱스트린과 같은 다른 물질; 및 방부제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산과 같은 종래 첨가제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래 좌약 기재를 함유하는 좌약제로서 제제화될 수도 있다.
볼내 투여를 위하여 조성물은 종래 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입으로 경구 투여되도록 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여 용기 중의 단위 투여 제형으로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 형태를 취할 수 있고, 가용화제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제, 긴장성 조정제 및 완충제 또는 pH 조정제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들면 무균의 발열물질이 없는 물과 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
흡입 투여를 위하여 본 발명에 따른 화합물은 적합하게는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소와 같은 적합한 추진제 또는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로테트라플루오로에탄, 이산화탄소와 같은 다른 적합한 추진제 또는 기타 적합한 가스를 사용하는 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 분무 제공의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 측정할 수 있다.
별법으로, 흡입 또는 통기에 의해 투여하기 위하여 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들면 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 담체의 분말 믹스 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 예를 들면 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투여 제형 또는 분말이 흡입기 또는 취입기에 의하여 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 디포 제제로서 제제화될 수도 있다. 이와 같이 오래 작용하는 제제는 (예를 들면 피하내 또는 근육내) 이식에 의해 또는 근육내 주입에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예, 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 거의 불용성인 유도체, 예를 들면 거의 불용성이 염과 함께 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 정제 및 캡슐제를 위하여 활성 성분을 0.1 내지 99 %, 적합하게는 30 내지 95 % 함유하고, 액제를 위하여 활성 성분을 3 내지 50 % 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 다음에 설명되는 일반적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 다음 설명에서, 기 R, X, n, R1, R2, R3은 달리 지정되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
A가 임의 치환된 에테닐기인 화학식 I의 화합물은 R1, R3, m 및 n이 화학식 I에 정의된 의미를 가지며, A는 임의 치환된 에테닐기이고, R5는 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기인 하기 화학식 II의 화합물로부터 X가 산소 또는 황을 나타내고, R1과 R2가 화학식 I에 기재된 의미를 갖는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, 또는 R1과 R2가 화학식 I에 기재된 의미를 갖고, R7은 임의 치환된 페녹시, 할로겐 또는 이미다졸기인 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와의 반응에 이어 필요할 경우 카르복실 보호기 R5및 임의의 질소 보호기 R6의 제거에 의해 제조할 수 있다.
R1R2NC=X
R1R2NC=XR7
화학식 III의 화합물과의 반응은 적합하게는 테트라히드로푸란 또는 수성 테트라히드로푸란, 할로탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 임의로는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 0 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 IV의 화합물과의 반응은 바람직하게는 할로탄화수소(예, 디클로로메탄) 또는 에테르(예, 테트라히드로푸란) 또는 아미드(예, N,N-디메틸포름아미드)와 같은 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 임의로는 3급 아민, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응을 R7이 할로겐인 화학식 IV의 화합물을 사용하여 수행하는 경우, 반응은 적합하게는 0 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 수행한다.
상기 반응에 사용하는데 적합한 카르복실 보호기 R5로는 알릴, 알킬, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸과 같은 아릴메틸기가 있다.
R6이 질소 보호기인 경우 적합한 보호기의 예로는 알콜시카르보닐, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들면 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이 있다.
본 발명의 또다른 제조 방법에서, R, m, R5및 R6은 상기한 의미를 가지며 A는 임의 치환된 에테닐기인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 카르복실산의 활성화된 유도체와 R1, R2, R3, n 및 X가 화학식 I에 정의된 의미를 갖는 하기 화학식 VI의 아민 또는 그의 보호된 유도체와의 반응에 이어 필요할 경우 카르복실 보호기 R5및 임의의 질소 보호기 R6의 후속 제거에 의해 제조할 수 있다.
카르복실기의 적합한 활성화된 유도체는 상응하는 아실 할라이드, 혼합 무수물, 티오에스테르와 같은 활성화된 에스테르 또는 펩티드 화학에 사용되는 바와 같은 커플링제와 카르복실산기간에 형성된 유도체, 예를 들면 카르보닐 디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 디이미드가 있다.
상기 반응은 바람직하게는 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 수행한다.
상기 반응에 사용하기에 적합한 카르복실 보호기 R5로는 알릴, 알킬, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸과 같은 아릴메틸기가 있다.
적합한 질소 보호기 R6의 예로는 알콜시카르보닐, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들면 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이 있다.
화학식 V의 카르복실산의 활성화된 유도체는 종래 수단에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응에 사용하기에 특히 적합한 활성화된 유도체는 피리딘-2-티올로부터 유도된 바와 같은 티오에스테르이다. 이러한 에스테르는 적합하게는 화학식 V의 카르복실산을 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 아미드, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서 2,2'-디티오피리딘 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 제조할 수 있다.
A가 임의 치환된 에테닐기인 화학식 I의 화합물은 또한 R과 m이 상기 정의된 의미를 갖고, R5가 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기이고, R8이 수소 원자 또는 C1-4알킬기인 하기 화학식 VII의 화합물로부터 기 CR8O를 기(여기서, n, X, R3, R2, R1은 상기 화학식 I에 정의된 의미를 가짐)로 전환시키기에 적합한 인 시약과의 반응에 이어 필요하거나 또는 바람직할 경우 카르복실 및(또는) 질소 보호기의 제거에 의해 제조할 수 있다.
R6이 질소 보호기인 경우 적합한 기의 예로는 알콜시카르보닐, 예를 들면 t-부톡시카르보닐, 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸 또는 아릴술포닐, 예를 들면 페닐술포닐이 있다.
적합한 카르복실 보호기로는 알릴, 알킬, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬 또는 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸과 같은 아릴메틸기가 있다.
상기 방법 중 하나의 실시형태로 반응은 하기 화학식 VIII의 인 일라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 식 중, R9는 알킬 또는 페닐기이고, R1, R2, R3, X 및 n은 상기 정의된 의미를 갖는다.
상기 반응은 아세토니트릴 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 예를 들어 40 내지 120 ℃로 가열하면서 수행한다.
상기 반응의 또다른 실시형태로 반응은 하기 화학식 IX의 포스포네이트를 사용하여 수행한다.
상기 식 중, R11은 수소, C1-4알킬 또는 임의 치환된 페닐기를 나타내고, R10은 C1-4알킬을 나타내고, R1, R2및 R3은 상기 정의된 의미를 갖는다.
상기 반응은 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 임의로는 가열하면서 수행한다.
A가 에티닐기인 화학식 I의 화합물은 R1, R2, R3, m, n 및 X가 상기 정의된 의미를 갖고, R5및 R6은 화학식 II에 정의된 의미를 가지되 단 R6이 수소는 아니고, R12는 염소와 같은 할로겐을 나타내는 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 강염기 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와의 반응에 이어 보호기 R5및 R6의 제거에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응은 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 양성자성 용매 중에서 -20 내지 +20 ℃ 범위 내의 온도에서 수행한다. 보호기 R5및 R6은 종래 방법에 의해 제거할 수 있다. A가 시스 배열의 비치환 에테닐기인 화학식 I의 화합물은 A가 에티닐인 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 그의 보호 유도체로부터 촉매로서 수소 또는 팔라듐 또는 탄산칼슘/산화납 지지체를 사용한 환원 반응에 이어 필요할 경우 임의의 보호기의 제거에 의해 제조할 수 있다.
상기한 반응들 중 하나에서, 카르복실 보호기 R5는 카르복실 보호기 제거에 대해 공지된 종래 방법에 의해 제거할 수 있다. 따라서, 상기 화합물의 R5가 알킬기인 경우, 카르복실 보호기를 알카놀, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수 분해 반응에 의한 제거한 후, 바람직하거나 또는 필요할 경우 적합한 산, 예를 들면 염산을 첨가하여 상응하는 유리 카르복실산을 얻을 수 있다.
상기한 반응들 중 하나에서, 질소 보호기는 질소 보호기 제거에 대해 공지된 종래 방법, 예를 들면 산 또는 염기 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 따라서, R6이 알콕시카르보닐, 예를 들면 t-부톡시카르보닐 또는 페닐술포닐일 경우, 질소 보호기는 테트라히드로푸란 또는 알카놀, 예를 들면 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용한 알카리 가수분해에 의해 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 생리학상 허용가능한 염은 상응하는 산을 적합한 용매 중에서 적합한 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어 알칼리 및 알칼리 금속염은 알칼리 또는 알칼리 금속 수산화물 또는 이들의 상응하는 탄산염 또는 중탄산염으로부터 제조할 수 있다. 별법으로, 알칼리 또는 알칼리 금속염은 화학식 I의 화합물의 카르복실 보호된 유도체를 적합한 알칼리 또는 알칼리 금속 수산화물과 직접 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르는 종래 방법을 사용하여 카르복실산기 또는 그의 염의 에스테르화 또는 트랜스 에스테르화에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 카르복실산의 활성화된 유도체 및 R3은 화학식 I에 정의된 의미를 가지며 R13은 R6에 대해 정의된 바와 같은 질소 보호기인 하기 화학식 XI의 아민으로부터 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응에 대해 상기 기재한 바와 유사한 반응 조건을 사용한 후 질소 보호기 R13의 제거에 의해 제조할 수 있다.
A가 임의 치화된 에테닐기인 화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 화합물 및 인 일라이드 (R9)3P=CHCO2But또는 포스포네이트 (R10O)2OP-CH(R11)CO2But로부터 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII 또는 IX의 화합물과의 반응에 대해 상기 기재한 바와 유사한 반응 조건을 사용한 후 t-부틸 보호기의 제거에 의해 제조할 수 있다.
R1, R3및 m이 화학식 I에 정의된 의미를 가지며 A가 임의 치환된 에테닐기이고, n은 1 내지 4이고, R5는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기인 화학식 II의 화합물은 신규 화합물이며 상응하는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
따라서, 본 발명의 또다른 국면에서 R1, R3및 m이 화학식 I에 정의된 의미를 가지며 A가 임의 치환된 에테닐기이고, n은 1 내지 4이고, R5는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기인 화학식 II의 화합물 및 그의 염을 제공한다. 특히 유용한 화학식 II의 화합물은 A가 트랜스 배열의 에테닐기이고, m은 2이고, R은 제4 및 제6 위치의 염소이고, R3은 수소인 화합물이고, 보다 바람직하게는 n은 1 또는 2이다. 적합하게는, 기 (CH2)nNHR3은 페닐 고리의 제4 위치에 존재한다.
또한, R5및 R6이 수소인 화학식 II의 화합물은 NMDA 수용체 착화합물에 있는 스트리키닌 무감각 결합 부위에 있어서 강력하고 선택적인 길항제이다.
화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 유럽 특허 제568136호 및 국제 특허 공개 제94/204605호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VIII 및 IX의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 화합물에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 V 또는 VI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 유사 화합물에 대해 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 VII의 화합물 및 하기 화학식 XII의 포스포네이트로부터 화학식 VII의 화합물과 화학식 IX의 포스포네이트와의 반응에 대해 상기 기재한 바와 유사한 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여 하기 실시예는 단지 예로서 제공한다.
중간체 및 실시예에서 달리 지정되지 않는 한, 융점(m.p.)은 갈렌캄프(Gallenkamp) 융점 장치 상에 측정하였고, 보정되지 않은 값이다. 모든 온도는 ℃이다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기기 상에서 측정하였다. 양성자 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼은 300 ㎒에서 기록하였고, 화학 이동은 내부 표준으로서 Me4Si로부터 다운필드로의(d) ppm으로 기록하며, 단일선은 s, 이중선은 d, 이중선의 이중선은 dd, 삼중선은 t, 사중선은 q, 다중선은 m으로 나타낸다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔(Merck AG 제품, Darmstaadt, Germany 소재) 상에서 수행하였다. 명세서에 사용된 다음 생략어에서 EA는 에틸 아세테이트, CH는 시클로헥산, DCM은 디클로로메탄을 나타낸다. Tlc는 실리카 플레이트 상의 박층 크로마토그래피를 나타낸다. 용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. rt는 실온을 나타낸다.
중간체 1
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(2'-tert-부톡시카르보닐에테닐)-1-페닐술포닐-인돌
수소화나트륨 0.35 g을 건조 디메틸포름아미드 60 ㎖에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 40 ㎖ 중의 4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(E)-(2'-tert-부톡시카르보닐에테닐)-1H-인돌 5.14 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반시킨 후, 페닐술포닐 클로라이드 1.87 ㎖를 첨가하고, 용액을 실온에서 철야 교반시켰다. 용액을 염산 0.5 N 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트 400 ㎖로 추출하였다. 유기상을 탄산수소나트륨과 염수의 용액으로 세척한 후 건조 및 증발시켜 표제 화합물 6.64 g을 황색 고체로서 얻었다. Rf= 0.78 (용출제로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 1/2).
중간체 2
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(2'-카르복시에테닐)-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (1) 6.6 g을 포름산 200 ㎖에 용해시키고, 3시간 동안 교반시킨 후 증발시켜 표제 화합물 5.8 g을 얻었다.
중간체 3
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (2) 5.14 g을 건조 테트라히드로푸란 300 ㎖에 현탁시키고, 2,2'-디피리딜 디술파이드 3,36 g 및 트리페닐포스핀 4 g을 첨가하였다. 혼합물이 투명 용액이 될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-벤질아민 2.44 g을 첨가하고, 용액을 3.5시간 동안 및 실온에서 철야 환류시켰다. 용매를 증발시키고 고체를 디클로로메탄 100 ㎖로 처리한 후 여과하여 표제 화합물 4 g을 얻었다.
중간체 4
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (3) 2.5 g을 디클로로메탄 25 ㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가하여 용액을 얻고, 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를 탄산수소나트륨의 10 % 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
중간체 5
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (4) 2.1 g을 건조 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해시키고, 0 ℃에서 냉각시켰다. 트리메틸실릴이소시아네이트 0.94 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 10 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 백색 고체가 침전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 1.98 g을 얻었다.
중간체 6
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-에틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (4) 0.250 g을 건조 테트라히드로푸란 2.6 ㎖에 용해시켰다. 에틸이소시아네이트 0.155 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 고체가 침전하였고, 용매는 진공하에 증발시킨 후 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 처리하고 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.193 g을 얻었다. Rf= 0.28 (에틸 아세테이트/시클로헥산 = 2/1).
중간체 7
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-에틸티오우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
중간체 (4) 0.212 g을 건조 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해시키고, 에틸이소티오시아네이트 0.155 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시킨 후, 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 처리하고 여과시켜 조 화합물을 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/시클로헥산 = 1/1)로 정제하여 표제 화합물 0.125 g을 얻었다. Rf= 0.57 (에틸 아세테이트/시클로헥산 = 2/1).
중간체 8
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
건조 테트라히드로푸란 250 ㎖ 중의 4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(E)-(2'-카르복시에테닐)-1H-인돌의 현탁액에 2,2'-디피리딜 디술파이드 2.77 g 및 트리페닐포스핀 3.3 g을 첨가하였다. 혼합물이 투명 용액이 될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-아미노-N-tert-부톡시카르보닐-벤질아민 2.01 g을 첨가하고, 용액을 3.5시간 및 실온에서 철야 환류시켰다. 용매를 증발시키고 고체를 디클로로메탄 80 ㎖로 처리한 후 여과시켜 표제 화합물 4 g을 얻었다.
중간체 9
4-N-tert-부톡시카르보닐아미노에틸페닐아민
디-tert-부틸-디카르보네이트 1.069 g을 에틸 아세테이트 5 ㎖ 중 2-(4-아미노페닐)에틸아민 0.667 g의 0 ℃의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰고, 백색 고체가 침전하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 고체를 석유 에테르로 처리한 후 여과시켜 표제 화합물 1.09 g을 얻었다. Rf= 0.9 (에틸 아세테이트). 융점 : 52 ℃.
중간체 10
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-tert-부톡시카르보닐아미노에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-카르복실산 에틸 에스테르
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(E)-(2'-카르복시에테닐)-1H-인돌 0.5 g을 건조 테트라히드로푸란 41 ㎖에 현탁시키고, 2,2'-디피리딜 디술파이드 0.46 g 및 트리페닐포스핀 0.55 g을 첨가하였다. 혼합물이 투명 용액이 될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 중간체 (9) 0.39 g을 첨가하고, 용액을 3.0시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를 디클로로메탄 20 ㎖로 처리한 후 여과하여 표제 화합물 0.5 g을 얻었다. Rf= 0.6 (에틸 아세테이트/CH = 1/1). 융점 : 245 ℃(분해).
중간체 11
(E)-3-[2'-(4'-tert-부톡시카르보닐아미노페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
2,2'-디피리딜 디술파이드 3.760 g 및 트리페닐포스핀 4.476 g을 건조 THF 100 ㎖ 중 중간체 (2) 4 g의 현탁액에 첨가하고, 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)아닐린 2.792 g을 첨가한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 얻어진 침전물을 여과하여 표제 화합물 4.610 g을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 12
(E)-1-벤젠술포닐-3-[2'-(4'-tert-부톡시카르보닐아미노페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃에서 건조 DMF 30 ㎖ 중 중간체 (11) 2.410 g의 용액을 건조 DMF 10 ㎖ 중 수소화나트륨 0.181 g의 교반 현탁액(광유 중 80 % 현탁액)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시킨 후, 벤질술포닐 클로라이드 0.770 ㎖를 첨가하여 오렌지색 현탁액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석시키고 물 150 ㎖로 4회 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 3.057 g을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 13
(E)-3-[2'-(4'-아미노페닐카르바모일)에테닐]-1-벤젠술포닐-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
트리플루오로아세트산 13 ㎖를 디클로로메탄 40 ㎖ 중 중간체 (12) 3.368 g의 교반 현탁액에 첨가하여 암적색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르로 반복하여 처리하고, 회전 증발기 상에서 건조시켜 트리플루오로아세트산의 임의의 잔류물을 제거하였다. 에틸 아세테이트로 처리하고 얻어진 고체를 여과하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다. 이 염을 에틸 아세테이트 300 ㎖에 용해시키고 NaHCO3(5 %) 200 ㎖로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켜 표제 화합물 1.993 g을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 14
(E)-1-벤젠술포닐-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 (13) 0.100 g을 건조 THF 4 ㎖에 용해시켰다. 트리메틸실릴이소시아네이트(85 %) 0.034 ㎖를 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 트리메틸실릴이소시아네이트(85 %) 0.034 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 0.101 g을 고체로서 얻었다.
중간체 15
4-아미노벤질우레아
트리메틸실릴이소시아네이트(85 %) 3.2 ㎖를 건조 THF 40 ㎖ 중 4-아미노벤질아민 1.55 ㎖의 용액에 첨가하였다. 백색 고체가 침전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 1.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 16
(E)-1-벤젠술포닐-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
페닐 이소시아네이트 0.160 ㎖를 건조 THF 4 ㎖ 중 중간체 (13) 0.200 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.180 g을 크림색 고체로서 얻었다.
중간체 17
(E)-1-벤젠술포닐-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-디메틸우레이도페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃에서 디메틸카르바모일 클로라이드 0.040 ㎖를 건조 THF 4 ㎖ 중 중간체 (13) 0.200 g 및 트리에틸아민 0.050 ㎖의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후, 물 50 ㎖로 희석시키고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트롤 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.159 g을 연황색 고체로서 얻었다.
중간체 18
(E)-3-(2'-tert-부톡시카르보닐)에테닐]-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
수소화나트륨(95 %) 1 g을 이소프로판올 100 ㎖ 중 (tert-부톡시카르보닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 8.4 g의 용액에 0.5 g씩 2회 첨가하였다. 수소 방출이 중단된 후, 에틸-3-포르밀-4,6-디클로로-인돌-2-카르복실레이트 5 g을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 1 g을 첨가하고, 8시간 동안 계속 환류시켰다. (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 3.5 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 더 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.2 g을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 19
(E)-3-(2-카르복시에테닐)-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
포름산 250 ㎖ 중 중간체 (18) 2.180 g의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 산을 감압하에 제거하여 표제 화합물 1.85 g을 회백색 고체로서 얻었다.
중간체 20
3-tert-부톡시카르보닐아미노메틸아닐린
철 분말 0.797 g 및 수소화칼슘 이수화물 0.105 g을 에탄올(95 %) 8 ㎖ 중 3-tert 부톡시카르보닐아미노메틸 니트로벤젠 0.400 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간 동안 교반하고 2시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 철 분말을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 모액을 물로 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.301 g을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 21
(E)-3-[2'-(3'-tert-부톡시카르보닐아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-4,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
2,2'-디피리딜 디술파이드 0.334 g 및 트리페닐포스핀 0.398 g을 건조 THF 7 ㎖ 중 중간체 (19) 0.371 g의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 건조 THF 4 ㎖ 중 중간체 (20) 0.289 g의 용액을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 65:35를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 디에틸 에테르로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과하여 표제 화합물 0.300 g을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 22
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-에틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
건조 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중 중간체 (13) 281 ㎎의 용액에 에틸 이소시아네이트 0.179 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 후 얻어진 고체를 디에틸 에테르로 처리하고 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 40.3 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
중간체 23
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-시클로헥실우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
건조 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중 중간체 (13) 207 ㎎의 용액에 시클로헥실 이소시아네이트 0.213 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 4시간 및 실온에서 48시간 동안 환류시켰다. 고체가 침전하였고, 용매는 진공하에 증발시켰다. 이렇게 얻은 고체를 에틸 아세테이트로 처리하고 여과하여 표제 화합물 40.3 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
중간체 24
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-시클로프로필우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
무수 톨루엔 5 ㎖ 중 시클로프로판 카르복실산 0.144 ㎎의 용액에 TEA 0.253 ㎖ 및 디페닐포스포릴아지드 0.392 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 3 ㎖에 용해시키고, 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 시클로프로필 이소시아네이트의 형성을 IR로 추적하였고, 얻어진 용액을 건조 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중 중간체 (13) 254 ㎎의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 134 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
중간체 25
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-니코티닐우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
건조 톨루엔 5 ㎖ 중 니코틴산 224 ㎎의 용액에 TEA 0.253 ㎖ 및 디페닐포스포릴아지드 0.392 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 제거하였다. 톨루엔 6 ㎖에 용해시킨 잔류물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 니코티닐 이소시아네이트의 형성을 IR로 추적하였다. 용액을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
무수 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중 중간체 (13) 210 ㎎의 용액에 이미 제조한 중간체 니코티닐 이소시아네이트의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 및 실온에서 철야 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 190 ㎎을 얻었다.
중간체 26
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-(테트라히드로피란-4''-일)우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1-페닐술포닐-인돌
건조 톨루엔 5.4 ㎖ 중 테트라히드로피란-4-카르복실산 180 ㎎의 용액에 트리에틸아민 0.192 ㎖ 및 디페닐포스포릴아지드 0.297 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 4 ㎖에 용해시키고 80 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 테트라히드로피란-4-일 이소시아네이트의 형성을 IR로 추적하였다. 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
무수 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중 중간체 (13) 254 ㎎의 용액에 이미 제조한 중간체 테트라히드로피란-4-일 이소시아네이트의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 166 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 1
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
디클로로메탄 6.8 ㎖ 중 중간체 (8) 0.6 g의 현탁액에 트리플루오로아세트산 2.9 ㎖를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 탄산수소나트륨의 10 % 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트 500 ㎖로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 표제 화합물 0.4 g을 얻었다.
실시예 2
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 히드로클로라이드
60 ℃에서 에탄올 및 물의 4/1 혼합물 5 ㎖ 중 실시예 1의 화합물 0.102 g의 용액을 LiOH·H2O 0.025 g으로 3시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시킨 후 얻어진 고체를 3 N HCl로 1시간 동안 처리하였다. 현탁액을 여과시키고 에테르 5 ㎖로 처리하여 표제 화합물 0.06 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 3
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-아미노메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 2의 화합물 0.029 g을 물에 현탁시키고, 교반시키면서 0.1 N NaOH로 1시간 동안 처리하였다. 현탁액을 24시간 동안 동결 건조시켜 표제 화합물 0.031 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 4
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-트리플루오로아세테이트암모늄에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-카르복실산 에틸 에스테르
중간체 (10) 0.5 g을 디클로로메탄 6.5 ㎖에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 2.5 ㎖를 첨가하고, 얻어진 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로 처리하고 여과하여 표제 화합물 0.520 g을 황색 고체로서 얻었다. 융점 = 250 ℃(분해).
실시예 5
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-아미노에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-카르복실산 에틸 에스테르
실시예 4의 화합물 0.32 g을 수산화나트륨 0.5 N 용액으로 처리하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 0.25 g을 얻었다.
실시예 6
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-아미노에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-카르복실산 나트륨염
실시예 5의 화합물 0.1 g을 95 %의 에탄올 3.5 ㎖에 현탁시키고, 수산화리튬 일수화물 0.04 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하여 (E)-4,6-디클로로-3-[2-(4'-아미노에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-카르복실산 히드로클로라이드를 얻었고, 이를 진공하에 인산 무수물 0.070 ㎎으로 건조시켰다. 고체를 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 0.1 N 용액 1당량을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 염화나트륨 1당량과의 혼합물인 표제 화합물 63.8 ㎎을 얻었다.
실시예 7
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
방법 A
에탄올 50 ㎖ 중 중간체 (5) 1.9 g의 현탁액에 수산화나트륨 2 M 용액 3.2 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하여 표제 화합물 1.5 g을 얻었다.
방법 B
건조 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중 (E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-(2'-카르복시에테닐)인돌 6 g의 용액에 2,2'-디피리딜 디술파이드 5.64 g 및 트리페닐포스핀 6.71 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF 30 ㎖ 중 중간체 (15) 3 g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 50 ℃에서 2.5시간 및 실온에서 철야 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 여과하여 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄 50 ㎖로 처리하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 6.6 g을 얻었다.
실시예 8
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 7의 화합물 0.119 g을 에탄올/물(10/2)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 0.042 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 디클로로메탄으로 처리하고 다시 여과하여 표제 화합물 0.060 g을 얻었다.
실시예 9
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
방법 A
실시예 8의 화합물 205 ㎎을 물 35 ㎖에 현탁시키고 수산화나트륨 0.1 N 수용액을 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 210 ㎎을 얻었다.
방법 B
이소프로판올 14 ㎖ 중 실시예 7의 화합물 5.6 g의 현탁액에 물 70 ㎖에 용해시킨 NaOH 3.77 g을 5분 안에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 75 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 25 ℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 고체를 여과하고 이소프로판올/물의 1/5 혼합물 100 ㎖로 세척하고, 60 ℃에서 진공하에 19시간 동안 건조시켜 표제 화합물 4.6 g을 얻었다.
실시예 10
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-에틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
에탄올 5 ㎖ 중 중간체 (6) 0.193 g의 현탁액에 수산화나트륨 2.5 M 용액 0.24 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 0.139 g을 얻었다.
실시예 11
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-에틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 10의 화합물 0.132 g을 에탄올 4.2 ㎖에 용해시키고 수산화리튬 일수화물 0.044 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 0.072 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 12
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-에틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
실시예 11의 화합물 60 ㎎을 물 9.6 ㎖에 현탁시키고 수산화나트륨 0.1 N 수용액 1.26 ㎖를 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반시킨 후 동결 건조하여 표제 화합물 62 ㎎을 얻었다.
실시예 13
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-에틸티오우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
에탄올 3.5 ㎖ 중 중간체 (7) 0.155 g의 현탁액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.24 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 2N 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 0.095 g을 얻었다.
실시예 14
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-에틸티오우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
실시예 13의 화합물 0.095 g을 에탄올 2 ㎖에 용해시키고 수산화나트륨 일수화물 0.031 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 0.027 g을 얻었다.
실시예 15
(E)-4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[2'-(4'-페닐우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
건조 테트라히드로푸란 2 ㎖ 중 실시예 1의 화합물 0.1 g의 현탁액에 페닐이소시아네이트 0.097 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 오렌지색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 113 g을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 16
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올 3.0 ㎖ 중 실시예 15의 화합물 0.110 g의 현탁액에 수산화리튬 일수화물 0.033 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에탄올로 세척하여 표제 화합물 0.080 g을 얻었다.
실시예 17
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도에틸페닐카르바모일)에테닐]인돌-카르복실산 에틸 에스테르
건조 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중 실시예 4의 화합물 0.2 g의 현탁액에 트리에틸아민 0.059 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후 트리메틸실릴이소시아네이트 0.74 ㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안교반하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.17 g을 얻었다.
실시예 18
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올/물(10/2) 혼합물 중 실시예 17의 화합물 0.085 g의 현탁액에 수산화리튬 일수화물 0.029 g을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 디클로로메탄으로 처리하고 다시 여과하여 표제 화합물 0.064 g을 얻었다.
실시예 19
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도에틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
실시예 18의 화합물 40 ㎎을 물 6 ㎖에 현탁시키고, 수산화나트륨 0.1 N 수용액을 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 교반시킨 후 동결 건조하여 표제 화합물 41 ㎎을 얻었다.
실시예 20
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
수산화나트륨 2 M 용액 0.162 ㎖를 에탄올(95 %) 4 ㎖ 중 중간체 (14) 0.102 g의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 0.055 g을 고체로서 얻었다.
실시예 21
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
95 % 순수 에탄올 3 ㎖ 중 실시예 20의 화합물 54.6 ㎎의 용액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.34 ㎖를 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 1 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시켜 표제 화합물 14 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 22
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수산화나트륨 2 M 용액 0.82 ㎖를 에탄올(95 %) 4 ㎖ 중 실시예 20의 화합물 0.189 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 증류수 10 ㎖를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 0.167 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 23
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올(95 %) 4 ㎖ 및 THF 2 ㎖ 중 중간체 (16) 0.158 g 및 수산화리튬 일수화물 0.039 g의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. pH가 1이 될 때까지 얻어진 용액을 염산 1 M 용액으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.110 g을 베이지색 고체로서 얻었다.
실시예 24
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 3 ㎖ 중 실시예 23의 화합물 0.095 g 및 수산화리튬 일수화물 0.030 g의 용액을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 pH가 1이 될 때까지 용액을 염산 2 M 용액으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.063 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 25
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-페닐우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수성 수산화나트륨(0.1 N) 1.15 ㎖를 증류수 5 ㎖ 중 실시예 23의 화합물 0.059 g의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 0.061 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 26
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-디메틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
수산화나트륨 2 M 용액 0.150 ㎖를 에탄올(95 %) 3 ㎖ 중 중간체 (17) 0.096 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물에 THF 2 ㎖를 첨가하여 용액을 얻고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체가 침전할 때까지 염산 2 N 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.074 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 27
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-디메틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 2 ㎖ 중 실시예 26의 화합물 0.070 g 및 수산화리튬 일수화물 0.024 g의 현탁액을 50 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체가 침전할 때까지 용액을 염산 2 M 용액으로 산성화하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.065 g을 연한 오렌지색 고체로서 얻었다.
실시예 28
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-디메틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수성 수산화나트륨(0.1 N) 1.3 ㎖를 증류수 5 ㎖ 중 실시예 27의 화합물 0.060 g의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 0.062 g을 연황색 고체로서 얻었다.
실시예 29
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-시클로프로필우레이도메틸페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃에서 트리에틸아민 0.81 ㎖ 및 디페닐포스포릴 아지드 1.25 ㎖를 건조 톨루엔 4 ㎖ 중 시클로프로판 카르복실산 0.46 ㎖의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 일부 2 ㎖를 취하고, 실온에서 1시간 동안 미리 교반시킨 건조 THF 8 ㎖ 중 중간체 (4) 0.200 g 및 트리에틸아민 0.061 ㎖의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에 적은 용량으로 증발시켰다. 현탁된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.143 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 30
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-시클로프로필우레이도메틸페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 2 ㎖ 중 실시예 29의 화합물 0.070 g 및 수산화리튬 일수화물 0.017 g의 용액을 50 ℃에서 2.5시간에 이어 실온에서 철야 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 고체가 침전할 때까지 용액을 염산 2 M 용액으로 산성화하였다. 용매를 감압하여 적은 용량으로 증발시키고, 현탁된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.051 g을 크림색 고체로서 얻었다.
실시예 31
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-시클로프로필우레이도메틸페닐카르바모일)비닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수성 수산화나트륨(0.1 N) 0.57 ㎖를 증류수 6 ㎖ 중 실시예 30의 화합물 0.028 g의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 0.029 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 32
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(3'-암모늄메틸트리플루오로아세테이트페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
트리플루오로아세트산 1.28 ㎖를 디클로로메탄 3 ㎖ 중 중간체 (21) 0.283 g의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르로 반복하여 처리하고 회전 증발기 상에서 건조시켜 트리플루오로아세트산의 임의의 잔류물을 제거하였다. 디에틸 에테르로 처리하고 얻어진 고체를 여과하여 표제 화합물 0.264 g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 33
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(3'-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 이소프로필 에스테르
건조 THF 9 ㎖ 중 실시예 32의 화합물 0.247 g 및 트리에틸아민 0.074 ㎖의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 트리메틸실릴이소시아네이트(85 %) 0.140 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 반복하여 처리하고 회전 증발기 상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르로 처리하고 얻어진 고체를 여과하여 표제 화합물 0.211 g을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 34
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(3'-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 2 ㎖ 중 실시예 33의 화합물 0.100 g 및 수산화리튬 일수화물 0.026 g의 용액을 50 ℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 고체가 침전할 때까지 현탁액을 염산 2 M 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.076 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 35
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(3'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수성 수산화나트륨(0.1 N) 1.34 ㎖를 증류수 10 ㎖ 중 실시예 34의 화합물 0.060 g의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 0.062 g을 연황색 고체로서 얻었다.
실시예 36
(E)-4,6-디클로로-3-{2'-[4'-(4''-메톡시페닐우레이도메틸)페닐카르바모일]에테닐}-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
4-메톡시페닐 이소시아네이트 0.116 ㎖를 건조 THF 2 ㎖ 중 실시예 1의 화합물 0.100 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.100 g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 37
(E)-4,6-디클로로-3-{2'-[4'-(4''-메톡시페닐우레이도메틸)페닐카르바모일]에테닐}-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 2.5 ㎖ 중 실시예 36의 화합물 0.100 g 및 수산화리튬 일수화물 0.029 g의 용액을 50 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 염산 2 M 용액 0.6 ㎖로 산성화시키고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.070 g을 회백색 고체로서 얻었다.
실시예 38
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
트리에틸아민 0.214 ㎖ 및 디페닐포스포릴 아지드 0.33 ㎖를 건조 톨루엔 2 ㎖ 중 테트라히드로피란-4-카르복실산 0.200 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 80 ℃에서 1.5시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 일부 1 ㎖를 취하고, 실온에서 20분 동안 미리 교반시킨 건조 THF 4 ㎖ 중 실시예 4의 화합물 0.180 g 및 트리에틸아민 0.050 ㎖의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반시킨 후 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 물로 세척한 후 유기 추출물에 현탁된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.163 g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 39
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
에탄올(95 %) 2 ㎖ 중 실시예 38의 화합물 0.080 g 및 수산화리튬 일수화물 0.024 g의 용액을 50 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 고체가 침전할 때까지 반응 혼합물을 염산 2 M 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.064 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 40
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일-우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
수성 수산화나트륨(0.1 N) 0.87 ㎖를 증류수 6 ㎖ 중 실시예 39의 화합물 0.046 g의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후 동결 건조시켜 표제 화합물 0.046 g을 연황색 고체로서 얻었다.
실시예 41
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-니코틴-3'-일-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
0 ℃에서 트리에틸아민 0.226 ㎖ 및 디페닐포스포릴 아지드 0.3 ㎖를 건조 톨루엔 3 ㎖ 중 니코틴산 0.200 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 플러그를 통하여 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었고, 이를 건조 톨루엔 5 ㎖에 용해시켰다. 용액을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반시키고 실온으로 냉각시킨 후, 실온에서 30분 동안 미리 교반시킨 건조 THF 3 ㎖ 중 실시예 4의 화합물 0.150 g 및 트리에틸아민 0.042 ㎖의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 정치시키고, 형성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트/에탄올 9:1을 사용하여 실리카의 짧은 칼럼을 통하여 용출시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올로 처리하여 여과시킨 후 표제 화합물 0.040 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 42
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-니코틴-3'-일-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
수산화리튬 일수화물 0.013 g을 에탄올(95 %) 1.5 ㎖ 중 실시예 41의 화합물 0.040 g의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고, 염산 2 N 용액 0.1 ㎖로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 표제 화합물 0.010 g을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 43
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-에톡시카르보닐메틸우레이도메틸)페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 이소시아네이토아세테이트 0.061 ㎖를 실온에서 20분 동안 미리 교반시킨 건조 THF 5 ㎖ 중 실시예 2의 화합물 0.150 g 및 트리에틸아민 0.042 ㎖의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 형성된 침전물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 0.130 g을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 44
(E)-4,6-디클로로-3-[2'-(4'-카르복시메틸우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
수산화리튬 일수화물 0.003 g을 THF 3 ㎖ 및 H2O 1 ㎖ 중 실시예 43의 화합물 0.050 g의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 어두운 용액을 40 ℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 실온으로 냉각시키고, 고체가 얻어진 때까지 염산 2 N 용액으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 0.025 g을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 45
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-에틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
95 % 순수 에탄올 10 ㎖, 물 1.5 ㎖ 및 THF 4 ㎖의 혼합물 중 중간체 (22) 230 ㎎의 현탁액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.365 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 염산 2 N 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 철야 건조시켜 표제 화합물 160 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 46
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-에틸우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
95 % 순수 에탄올 ㎖, 물 0.6 ㎖ 중 실시예 45의 화합물 119 ㎎의 용액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.487 ㎖를 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시키고 이소프로판올로 처리하여 표제 화합물 41 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 47
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-시클로헥실우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
95 % 순수 에탄올 5 ㎖, 물 0.7 ㎖ 및 THF 4 ㎖의 혼합물 중 중간체 (23) 170 ㎎의 현탁액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.249 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 48
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-시클로헥실우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
95 % 순수 에탄올 4 ㎖, 물 0.6 ㎖ 및 THF 1 ㎖ 중 실시예 47의 화합물 102 ㎎의 용액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.375 ㎖를 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시키고, 수산화나트륨 0.1 M 용액 1.30 ㎖ 및 물에 용해시키고 동결 건조하여 표제 화합물 72 ㎎을 얻었다.
실시예 49
4,6-디클로로-2-에톡시카르보닐-3-[(E)-2'-(4'-시클로프로필우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌
95 % 순수 에탄올 5 ㎖, 물 0.7 ㎖ 및 THF 2 ㎖의 혼합물 중 중간체 (24) 120 ㎎의 현탁액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.187 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 81 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 50
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-시클로프로필우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
95 % 순수 에탄올 3 ㎖ 및 물 0.3 ㎖ 중 실시예 49의 화합물 44 ㎎의 용액에 수산화리튬 일수화물 15 ㎎을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시켜 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다. 융점 : 250 ℃.
실시예 51
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-니코틴-3-일-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산
중간체 (25) 63 ㎎의 용액을 95 % 순수 에탄올 5 ㎖, 물 0.7 ㎖ 및 THF 2 ㎖에 용해시키고, 수산화나트륨 2 M 용액 0.093 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하여 4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-니코틴-3-일-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 14 ㎎을 얻었고, 이를 에탄올 3 ㎖에 용해시키고 수산화리튬 일수화물 5 ㎎을 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시켜 표제 화합물 6 ㎎을 얻었다.
실시예 52
4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 나트륨염
95 % 순수 에탄올 5 ㎖, 물 0.7 ㎖ 및 THF 2 ㎖ 중 중간체 (26) 142 ㎎의 용액에 수산화나트륨 2 M 용액 0.31 ㎖를 첨가하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 철야 교반시킨 후 염산 0.1 N 용액으로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하여 4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-테트라히드로피란-4''-일)-우레이도페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 및 표제 화합물의 혼합물 75 ㎎을 얻었다. 혼합물을 에탄올 3 ㎖에 용해시키고 수산화나트륨 2 M 용액 0.137 ㎖를 첨가하였다. 용액을 50 ℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 염산 0.1 N 수용액으로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 철야 건조시키고, 수산화나트륨 0.1 M 용액 0.74 ㎖ 및 물에 용해시키고 동결 건조시켜 표제 화합물 38 ㎎을 얻었다.
제약 실시예
정맥내 주입 %w/v
화학식 I의 글리신 길항제 0.3-0.5
폴리소르베이트 80 1
트리스(히드록시메틸)아미노메탄 0.54
덱스트로스 용액 5 %w/v 충분량
글리신 길항제 및 폴리소르베이트를 주사에 적합한 5 % 덱스트로스 수용액 중 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 용액에 첨가하였다. 용액을 0.2 미크론 멸균 필터를 통하여 여과하고, 용기에 충전한 후 오토클레이브에 의해 멸균하였다.
문헌 [Kishimoto H. 등, J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024]에 기재된 방법을 사용하여 NMDA 수용체 착화합물에 있는 스트리키닌 무감각의 글리신 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물로 얻은 pKi 값을 하기 표에 나타낸다.
실시예 번호 pKi
8 8.6
11 8.62
14 7.91
16 7.70
18 8.20
21 8.74
24 7.4
27 8.41
30 8.25
34 8.61
37 7.69
39 8.04
42 7.83
44 8.57
50 8.50
51 8.41
52 8.3
마우스에서 NMDA 유도된 경련을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 문헌 [Chiamulera C 등, Psychopharmacology 1990, 102, 551-552]의 방법을 사용하여 측정하였다. 이 시험으로 마우스에서 NMDA의 뇌실내 투여에 의해 유도되는 전신 급발작을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 조사하였다. 따라서, 본 발명의 화합물을 0.1 ㎎/㎏으로 정맥내 투여하였을 때 NMDA 유도된 경련의 억제율을 측정하였고, 본 발명의 화합물에 대해 얻어진 대표적인 결과를 다음 표에 나타내었다.
실시예 번호 억제율(%)
9 60
12 50
14 30
16 30
19 30
31 40
37 50
40 40
43 40
44 40

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 염, 또는 그의 대사적으로 불안정한 에스테르.
    화학식 I
    상기 식 중,
    R은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, SO2R4또는 COR4(여기서, R4는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타냄)로부터 선택된 기를 나타내고,
    m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,
    A는 에티닐 또는 임의 치환된 에테닐기를 나타내고,
    R1은 수소 또는 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는
    R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 추가의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타내고,
    R3은 수소 또는 알킬을 나타내고,
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고,
    X는 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서, m은 2이고, R은 제4 위치 및 제6 위치의 클로로인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 트랜스 배열의 비치환 에테닐기인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소를 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 카르복실로 임의 치환된 C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 메톡시로 임의 치환된 페닐, 3-피리딜, 4-테트라히드로피라닐을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2및 R3이 각각 수소를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X는 산소를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치환기 (CH2)nNR3CXNR1R2가 페닐 고리 상의 제4 위치에 존재하는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
  11. 4,6-디클로로-3-[(E)-2'-(4'-우레이도메틸페닐카르바모일)에테닐]-1H-인돌-2-카르복실산 및 그의 생리학상 허용가능한 염.
  12. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 기재의 화합물.
  13. NMDA 수용체 착화합물에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항 작용시키기 위한 치료제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  14. 1종 이상의 생리학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 함유하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 기재의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, NMDA 수용체 착화합물에 대한 흥분성 아미노산의 효과를 길항 작용시키는데 치료 잇점이 있는 증상을 갖는 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법.
  16. (a) R1, R3, m 및 n은 화학식 I에 정의된 의미를 갖고, A는 임의 치환된 에테닐기이고, R5는 카르복실산 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기를 나타내는 하기 화학식 II의 화합물을 X가 산소 또는 황을 나타내고, R1과 R2는 화학식 I에 정의된 의미를 갖는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체, 또는 R1과 R2가 화학식 I에 정의된 의미를 갖고, R7은 임의 치환된 페녹시, 할로겐 또는 이미다졸기인 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, A가 임의 치환된 에테닐인 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
    화학식 II
    화학식 III
    R1R2NC=X
    화학식 IV
    R1R2NC=XR7
    (b) 하기 화학식 V의 카르복실산의 활성화 유도체를 R1, R2, R3, n 및 X가 화학식 I에 정의된 의미를 갖는 하기 화학식 VI의 아민 또는 그의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, R, m, R5및 R6이 상기 정의된 의미를 갖고 A는 임의 치환된 에테닐기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    화학식 V
    화학식 VI
    (c) R과 m이 상기한 의미를 갖고, R5는 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기이고, R8은 수소 원자 또는 C1-4알킬기인 하기 화학식 VII의 화합물을 기 CR8O를 기(여기서, n, X, R3, R2, R1은 화학식 I에 정의된 의미를 가짐)로 전환시키기에 적합한 인 시약과 반응시키는 것을 포함하는, A가 임의 치환된 에테닐기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법;
    화학식 VII
    (d) R1, R2, R3, m, n 및 X가 화학식 I에 설명된 의미를 갖고, R5및 R6은 화학식 II에 정의된 의미를 갖지만, 단 R6은 수소가 아니고, R12는 염소와 같은 할로겐 원자를 나타내는 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 강염기인 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키는 것을 포함하는 A가 에티닐기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함하고,
    화학식 X
    필요할 경우 얻어진 화합물을 다음 조작, 즉
    (i) 1개 이상의 보호기 제거,
    (ii) 화합물을 그의 염으로서 단리,
    (iii) 화학식 I의 화합물을 그의 생리학상 허용가능한 염으로 전환 중 하나 이상으로 더 처리함을 포함하는 제1항 기재의 화합물의 제조 방법.
  17. 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염.
    화학식 II
    상기 식 중, R1, R3및 m은 화학식 I에 정의된 의미를 갖고, A는 임의 치환된 에테닐기이고, n은 1 내지 4이고, R5는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R6은 수소 또는 질소 보호기이다.
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