JP2012530775A

JP2012530775A - ３−置換−８−置換−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５−テトラジン−４−オン化合物及びその使用

Info

Publication number: JP2012530775A
Application number: JP2012516848A
Authority: JP
Inventors: ハンマーソーン，マーク，ジェフェリー; スティーブンズ，マルコルム，フランシス，グラハム; カズン，デビッド
Original assignee: ファーミノックスリミテッド
Priority date: 2009-06-23
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2012-12-06
Also published as: ZA201108849B; EP2445915A1; WO2010149968A1; PL2445915T3; US9024018B2; IL216794A0; AU2010264339A1; BRPI1011822A2; EP2445915B1; ES2583006T3; CA2763766A1; CN102803264A; US20120083513A1; HK1172321A1

Abstract

本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には、次式の3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物に関し、式中、-A及び-Bは本明細書で定義の通りである(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ):(1)。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。
【化１】

Description

関連出願
本願は、2009年6月23日出願の米国仮特許出願第61/219,575号に関し、その内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、治療化合物の分野、より具体的には3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ)に関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、並びに細胞増殖を阻害するための、がんなどの増殖性障害の治療における、かかる化合物及び組成物のインビトロ及びインビボ両方における使用、並びにかかる化合物の調製方法に関する。

本発明及び本発明が関係する分野の状況をより完全に記載及び開示するために、本明細書ではいくつかの特許文献及び刊行物を引用する。これらの参考文献のそれぞれは、それぞれの個々の参考文献があたかも参照により組み込まれることを具体的かつ個別に企図される程度に、本明細書において参照によってその全体が本開示に組み込まれる。

以下の特許請求の範囲を含み本明細書を通して、文脈によって別段必要とされない限り、「(複数が)含む」という用語並びに「(単数が)含む」及び「含んでいる」などの変形は、示した整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数若しくはステップ又は複数の整数若しくはステップの群を排除するものではないことを理解されよう。

単数形「a」、「an」及び「the」は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈によって別段明らかに示されない限り、複数についての言及を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば「一つの医薬担体」についての言及には、二つ以上のかかる担体の混合物等が含まれる。

範囲は、本明細書では「約」が付いたある特定の値から、及び/又は「約」が付いた別の特定の値として表されることが多い。かかる範囲が表される場合、別の実施形態は、ある特定の値から、及び/又はその他の特定の値を含む。同様に、各値が「約」という先行詞の使用によって近似として表される場合、その特定の値が別の実施形態を形成することを理解されよう。

本開示は、本発明の理解に有用となり得る情報を含む。これは、本明細書において提供される情報のいずれかが従来技術である、又は近年特許請求された発明に関するということ、或いは具体的又は暗黙的に言及する任意の刊行物が従来技術であるということを認めるものではない。

テモゾロミド
テモゾロミド(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-8-カルボキサミド;8-カルバモイル-3-メチルイミダゾ[5,1-d]-1,2,3,5-テトラジン-4(3H)-オン;メタゾラストン;M & B 39831;CCRG-81045;NSC-362856;テモダール(Temodal);テモダール(Temodar)としても公知)は、アルキル化剤として作用する周知の抗腫瘍剤である。その主な適用は、脳がん(例えば神経膠腫)の治療である。

テモゾロミドはプロドラッグであり、これは最初の多数ステップ経路で開裂して、不安定なモノメチルトリアゼン(monometyltriazene)(MTIC)を放出し、次いでタンパク質分解断片化を受けて、高度反応性メチル化剤(メタンジアゾニウムイオン)及び5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミドを生成する(例えば、Arrowsmithら、2002年、J. Med. Chem.、第45巻、5458〜5470頁参照)。この過程は、炭酸ナトリウム水溶液中でのテモゾロミドの分解からのMTICの単離によって支持される(例えば、Stevensら、1984年、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照)。テモゾロミドの開環がメチル化法におけるMTICの断片化によって達成される生理的pHの周りに、ごく小さいpH窓(window)が存在する。

MTIC(又はテモゾロミド)由来のメタンジアゾニウム(methanediazonium)活性種は、三つ以上のグアニンの経路におけるDNAのグアニン残基を、共有結合によってメチル化すると思われている(例えば、Hartleyら、1988年、Carcinogenesis、第9巻、669〜674頁;Clarkら、1995年、J. Med. Chem.、第38巻、1493〜1504頁参照)。DNAメチル化の重要な部位は、グアニン残基のO-6位であり、高レベルなDNA修復タンパク質O(6)-メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ(MGMT;ATaseとしても公知)を発現する腫瘍は、本質的に該薬物に耐性がある(例えば、Wedgeら、1996年、Br. J. Cancer.、第74巻、1030〜1036頁;Leeら、1994年、Br. J. Cancer.、第69巻、452〜456頁参照)。これらの研究は概説されている(例えば、Stevens及びNewlands、1993年、Eur. J. Cancer.、第29A巻、1045〜1047頁;Newlandsら、1997年、Cancer Treat. Rev.、第23巻、35〜61頁参照)。O-6グアニンメチル化は、それがDNA複製中にチミンとの塩基性誤対合を誘発することから、細胞毒性(抗腫瘍)病変となる。MGMTによって修復されない限り、娘鎖上の誤対合は、持続的なDNA鎖切断をもたらすチミン切除及び再挿入の無益回路を誘発する誤対合修復タンパク質によって認識される。

テモゾロミドに対する腫瘍反応に影響を及ぼす分子決定因子についての本発明者らの著しい理解の促進により、プロモーターであるメチル化状態(MGMT遺伝子のCpG配列のシトシンC-5における)は、膠芽腫の患者における臨床転帰の強力な予測因子となることが今回明らかとなる(例えば、Hegiら、2004年、Clin. Cancer Res.、第10巻、1871〜1874頁;Hegiら、2005年、New England J. Med.、第352巻、997〜1003頁参照)。ある種の脳腫のように、MGMT遺伝子がオフされた腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができず、特にテモゾロミドに敏感である。それとは逆に、MGMT修復遺伝子がオンの状態であり、MGMTの高い細胞レベルをもたらす殆どの一般的な腫瘍は、O-6グアニン病変を修復することができ、該薬物に耐性がある。このエピジェネティクス特性は、テモゾロミドの作用の範囲及びがん市場へのその浸透を著しく制限する。

これらの不足を克服するための新しい戦略によって、テモゾロミドの構造と構造上関係しており、合成の容易さ、酸安定性、経口生体利用能、代謝性合併症がないこと、血液脳関門を横断する伝達及び許容される毒性プロファイルなどの薬物の望ましい薬学的プロファイルを保持し、MGMTによって修復することができないDNAのグアニンのO-6残基において別の抗腫瘍病変を生じる(即ち、メチル化ではない)化合物を開発し得ることが提案される。かかる化合物は、あらゆる脳腫に対しても、現在テモゾロミドに本質的に耐性がある主なキラー腫瘍種(例えば、肺、***、卵巣、結腸直腸、腎臓、膵臓、黒色腫)に対して有用な治療活性を保持する可能性が高いと思われる。

テモゾロミドは、1993年11月9日に認可されたLuntらの米国特許第5,260,291号の認可された請求項13の主題となっている。

特定の3-置換-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド(3TM)化合物は、2008年12月16日出願の国際特許出願番号PCT/GB2008/004140 (2009年6月25日、国際公開第2009/077741号として公開)に記載されている。

本発明の一態様は、本明細書に記載の特定の3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物(本明細書では総称して38TM化合物と呼ぶ)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。

本発明の別の態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TM化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。

本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載の38TM化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。

本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の38TM化合物に関する。

本発明の別の態様は、治療に使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の38TM化合物の使用に関する。

一実施形態では、治療は、増殖性障害の治療である。

一実施形態では、治療は、がんの治療である。

一実施形態では、治療は、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん又は神経膠腫の治療である。

一実施形態では、治療は、神経膠腫の治療である。

本発明の別の態様は、(a)好ましくは医薬組成物として、適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装して提供される本明細書に記載の38TM化合物と、(b)使用のための指示、例えば化合物の投与方法に関する書面による指示とを含むキットに関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の特定の合成方法に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られる化合物(例えば38TM化合物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法又は本明細書に記載の合成方法を含む方法によって得られた化合物(例えば38TM化合物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に合成方法における使用に適した、本明細書に記載の特定の新規な中間体に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の合成方法における、本明細書に記載のかかる新規な中間体の使用に関する。

当業者には明らかとなるように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態も、本発明の他の態様に関する。

化合物
本発明の一態様は、テモゾロミドの誘導体(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミドとしても公知)であるとみなされ得る特定の化合物に関する。

化合物は、好都合には、3-置換-8-置換-3H-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4-オン化合物と記載することができる。

すべての実施形態において、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基とは異なる、即ち-C(=O)NH₂とは異なる8-置換基を有している。

いくつかの実施形態では、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基とは異なる、即ち-Meとは異なる3-置換基を有している。

いくつかの実施形態では、化合物は、テモゾロミドにおいて見出される基と同じである、即ち-Meである3-置換基を有している。

したがって本発明の一態様は、次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物(例えば、薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物)から選択される化合物に関し、式中、-A及び-Bは本明細書で定義の通りである(本明細書では、まとめて「38TM化合物」と示す)。

本発明のいくつかの実施形態は以下を含む：
（１）次式の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物：

[式中、
-Aは、独立に-A¹、-A²、-A³、-A⁴、-A⁵又は-A⁶であり、
-Bは、独立に-B¹、-B²、-B³、-B⁴、-B⁵、-B⁶、-B⁷、-B⁸、-B⁹、-B¹⁰、-B¹¹、B¹²、-B¹³又は-B¹⁴であり、
-A¹は、独立にC_5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されており、
-A²は、独立にチオアミド又は置換チオアミドであり、
-A³は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドであり、
-A⁴は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートであり、
-A⁵は、独立に置換カルボキサミドであり、
-A⁶は、独立に脂肪族C_2〜6アルケニルであり、場合によって置換されており、
-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜6アルキルであり、
-B²は、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルであり、
-B³は、独立にメルカプト-C_1〜4アルキル、スルファニル-C_1〜4アルキル、スルフィニル-C_1〜4アルキル又はスルホニル-C_1〜4アルキルであり、
-B⁴は、独立にヒドロキシ-C_1〜4アルキル又はエーテル-C_1〜4アルキルであり、
-B⁵は、独立にフェニル-C_1〜6アルキル又はC_5〜6ヘテロアリール-C_1〜6アルキルであり、場合によって置換されており、
-B⁶は、独立にアシル-C_1〜6アルキル、カルボキシ-C_1〜6アルキル、オキシアシル-C_1〜6アルキル又はアシルオキシ-C_1〜6アルキルであり、
-B⁷は、独立にアミド-C_1〜4アルキル又は置換アミド-C_1〜4アルキルであり、
-B⁸は、独立にC_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜4アルキル、C_3〜6ヘテロシクリル又はC_3〜6ヘテロシクリル-C_1〜4アルキルであり、場合によって置換されており、
-B⁹は、独立にハロ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹⁰は、独立にニトロ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹¹は、独立にシアノ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹²は、独立にホスフェート-C_1〜6アルキルであり、
-B¹³は、独立にカルバメート-C_1〜6アルキルであり、
-B¹⁴は、独立にオキシム-C_1〜6アルキルである]。

A1. 8-ヘテロアリール化合物
(A1-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A¹である]。

(A1-2)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC_5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-3)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、場合によって置換されている]。

(A1-4)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC_5〜6ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-5)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピリダジニルであり、場合によって置換されている]。

(A1-6)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC₅ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-7)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾルであり、場合によって置換されている]。

(A1-8)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-9)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-10)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル、ピラゾール-2-イル、オキサジアゾール-2-イル又はチアジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-11)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-12)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、イミダゾール-2-イル又はオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-13)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にチアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-14)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-15)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。

(A1-16)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。

(A1-17)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-18)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-19)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。

(A1-20)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。

(A1-21)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-22)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-23)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-24)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。

(A1-25)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって4位において置換されている]。

(A1-26)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。

(A1-27)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。

(A1-28)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-29)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-30)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって5位において置換されている]。

(A1-31)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC_9〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-32)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC_9〜10ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-33)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、場合によって置換されている]。

(A1-34)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にC₉ヘテロアリールであり、場合によって置換されている]。

(A1-35)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾイソオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-36)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-37)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-38)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル又はベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-39)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-40)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-41)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-ベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-42)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって1位において置換されている]。

(A1-43)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンゾチアゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-44)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンゾチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-45)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている]。

(A1-46)(A1-1)の化合物[式中、-A¹は、独立にベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている]。

(A1-47)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A¹は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-SR^Z1、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z1、
-C(=O)R^Z1、
-OC(=O)R^Z1、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z1、-OC(=O)NR^Z1 ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z1、-NR^Z1C(=O)OR^Z1、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z1、-NHC(=O)NR^Z1 ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
各-R^Z1は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1A、-CF₃、-OH、-OR^Z1A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z1Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる]。

(A1-48)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A¹は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z1、
-C(=O)R^Z1、
-OC(=O)R^Z1、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、及び
-CN、
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる]。

(A1-49)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A¹は、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる]。

(A1-50)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A¹は、独立に非置換であり、又は
-R^Z1、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で置換されている]。

(A1-51)(A1-1)〜(A1-46)のいずれか一つの化合物[式中、-A¹は、独立に非置換であり、又は-R^Z1から選択される一つ又は複数の基で置換されている]。

(A1-52)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-53)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-54)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にC_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_５〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-55)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-56)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、又は-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-57)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-58)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル又は-Phであり、前記チエニル、チアゾリル、ピリジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-59)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニルであり、前記チエニルは、場合によって置換されている]。

(A1-60)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチアゾリルであり、前記チアゾリルは、場合によって置換されている]。

(A1-61)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にピリジニルであり、前記ピリジニルは、場合によって置換されている]。

(A1-62)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立に-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(A1-63)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A1-64)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル又は-Phである]。

(A1-65)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチエニルである]。

(A1-66)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にチアゾリルである]。

(A1-67)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立にピリジニルである]。

(A1-68)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立に-Phである]。

(A1-69)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-70)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A1-71)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A1-72)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル又は飽和C_3〜6シクロアルキルである]。

(A1-73)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-R^Z1は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A1-74)(A1-47)〜(A1-51)のいずれか一つの化合物[各-R^Z1は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(A1-75)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A1-1)の化合物。

A2.8-チオアミド化合物
(A2-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A²である]。

(A2-2)(A2-1)の化合物[式中、-A²は、独立にチオアミド又は置換チオアミドである]。

(A2-3)(A2-1)の化合物[式中、-A²は、独立に
-C(=S)NH₂、-C(=S)NHR^Z2、-C(=S)NR^Z2 ₂、-C(=S)-ピロリジノ、-C(=S)-ピペリジノ、-C(=S)-モルホリノ、-C(=S)-ピペリジノ又は-C(=S)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-R^Z2は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃
-SR^Z2A、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z2A、-OC(=O)NR^Z2A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z2A、-NR^Z2AC(=O)OR^Z2A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z2A、-NHC(=O)NR^Z2A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z2Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
各C_3〜6シクロアルキル及び-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2B、-CF₃、-OH、-OR^Z2B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z2Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A2-4)(A2-3)の化合物[式中、-A²は、独立に-C(=S)NH₂、-C(=S)NHR^Z2又は-C(=S)NR^Z2 ₂である]。

(A2-5)(A2-3)の化合物[式中、-A²は、独立に-C(=S)NH₂又は-C(=S)NHR^Z2である]。

(A2-6)(A2-3)の化合物[式中、-A²は、独立に-C(=S)NHR^Z2である]。

(A2-7)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-8)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-9)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-10)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2A、-CF₃、-OH、-OR^Z2A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-11)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2A、-CF₃、-OH、-OR^Z2A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-12)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2A、-CF₃、-OH、-OR^Z2A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A2-13)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A2-14)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A2-15)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A2-16)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A2-17)(A2-3)〜(A2-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z2は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(A2-18)(A2-3)の化合物[式中、-A²は、独立に-C(=S)NH₂である]。

(A2-19)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A2-3)の化合物。

A3.8-イミドアミド化合物
(A3-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A³である]。

(A3-2)(A3-1)の化合物[式中、-A³は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドである]。

(A3-3)(A3-1)の化合物[式中、-A³は、独立に
-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NHR^Z3、又は-C(=NH)NR^Z3 ₂、-C(=NH)-ピロリジノ、-C(=NH)-ピペリジノ、-C(=NH)-モルホリノ、-C(=NH)-ピペリジノ又は-C(=NH)-N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-R^Z3は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃
-SR^Z3A、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z3A、-OC(=O)NR^Z3A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z3A、-NR^Z3AC(=O)OR^Z3A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z3A、-NHC(=O)NR^Z3A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z3Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3B、-CF₃、-OH、-OR^Z3B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Z3Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A3-4)(A3-3)の化合物[式中、-A³は、独立に-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NHR^Z3又は-C(=NH)NR^Z3 ₂である]。

(A3-5)(A3-3)の化合物[式中、-A³は、独立に-C(=NH)NH₂又は-C(=NH)NHR^Z3である]。

(A3-6)(A3-3)の化合物[式中、-A³は、独立に-C(=NH)NHR^Z3である]。

(A3-7)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-8)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-9)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-10)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-11)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、例えば-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-12)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_1〜4アルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A3-13)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A3-14)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル又は飽和C_3〜6シクロアルキルである]。

(A3-15)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和C_3〜6シクロアルキルである]。

(A3-16)(A3-3)〜(A3-6)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Z3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A3-17)(A3-3)の化合物[式中、-A³が、独立に-C(=NH)-NH-CH₂-C(=O)OMeである]。

(A3-18)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A3-3)の化合物。

A4.8-ヒドロキサメート化合物
(A4-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A⁴である]。

(A4-2)(A4-1)の化合物[式中、-A⁴は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートである]。

(A4-3)(A4-1)の化合物[式中、-A⁴は、独立に
-C(=O)-NH-OH、-C(=O)-NR^Z4-OH、-C(=O)-NH-OR^Z4、-C(=O)-NR^Z4-OR^Z4
であり、
-R^Z4は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃
-SR^Z4A、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z4A、-OC(=O)NR^Z4A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z4A、-NR^Z4AC(=O)OR^Z4A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z4A、-NHC(=O)NR^Z4A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z4Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4B、-CF₃、-OH、-OR^Z4B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z4Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A4-4)(A4-3)の化合物[式中、-A⁴は、独立に-C(=O)-NH-OH又は-C(=O)-NH-OR^Z4である]。

(A4-5)(A4-3)の化合物[式中、-A⁴は、独立に-C(=O)-NH-OR^Z4である]。

(A4-6)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-7)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-8)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-9)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4A、-CF₃、-OH、-OR^Z4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-10)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4A、-CF₃、-OH、-OR^Z4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-11)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4A、-CF₃、-OH、-OR^Z4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A4-12)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A4-13)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A4-14)(A4-3)〜(A4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z4は、存在する場合、独立に-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A4-15)(A4-3)の化合物[式中、-A⁴は、独立に-C(=O)-NH-OHである]。

(A4-16)(A4-3)の化合物[式中、-A⁴は、独立に-C(=O)-NH-O-CH₂-Phである]。

(A4-17)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A4-3)の化合物。

A5.8-置換カルボキサミド化合物
(A5-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A⁵である]。

(A5-2)(A5-1)の化合物[式中、-A⁵は、独立に置換カルボキサミドである]。

(A5-3)(A5-1)の化合物[式中、-A⁵は、独立に
-C(=O)-NHR^Z5、-C(=O)-NR^Z5 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-R^Z5は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃
-SR^Z5A、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z5A、-OC(=O)NR^Z5A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z5A、-NR^Z5AC(=O)OR^Z5A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z5A、-NHC(=O)NR^Z5A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z5Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5B、-CF₃、-OH、-OR^Z5B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z5Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A5-4)(A5-3)の化合物[式中、-A⁵は、独立に-C(=O)-NHR^Z5又は-C(=O)-NR^Z5 ₂である]。

(A5-5)(A5-3)の化合物[式中、-A⁵は、独立に-C(=O)-NHR^Z5である]。

(A5-6)(A5-3)の化合物[式中、-A⁵は、独立に-C(=O)-NR^Z5 ₂である]。

(A5-7)(A5-3)の化合物[式中、-A⁵は、独立に-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノである]。

(A5-8)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-9)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-10)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-11)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5A、-CF₃、-OH、-OR^Z5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-12)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5A、-CF₃、-OH、-OR^Z5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-13)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5A、-CF₃、-OH、-OR^Z5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A5-14)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A5-15)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A5-16)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に-Ph又は-CH₂-Phである]。

(A5-17)(A5-3)〜(A5-7)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Z5は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A5-18)(A5-3)の化合物[式中、-A⁵は、独立に-C(=O)-NHPhである]。

(A5-19)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A5-3)の化合物。

A6.C-8アルケン化合物
(A6-1)(1)の化合物[式中、-Aは、独立に-A⁶である]。

(A6-2)(A6-1)の化合物[式中、-A⁶は、独立に脂肪族C_2〜6アルケニルであり、場合によって置換されている]。

(A6-3)(A6-1)の化合物[式中、-A⁶は、独立に-L⁶-R^Z6であり、
-L⁶-は、独立に脂肪族C_2〜6アルケニルであり、
-R^Z6は、独立にC_5〜６ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃
-SR^Z6A、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z6A、-OC(=O)NR^Z6A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z6A、-NR^Z6AC(=O)OR^Z6A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z6A、-NHC(=O)NR^Z6A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z6Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
各C_3〜6シクロアルキル及び-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6B、-CF₃、-OH、-OR^Z6B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z6Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(A6-4)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(A6-5)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは場合によって置換されている]。

(A6-6)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立に-Phであり、前記-Phは場合によって置換されている]。

(A6-7)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-8)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-9)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-10)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立に-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-11)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6A、-CF₃、-OH、-OR^Z6A、-OCF₃及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-12)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6A、-CF₃、-OH、-OR^Z6A、-OCF₃及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-13)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にチエニル又は-Phであり、前記チエニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6A、-CF₃、-OH、-OR^Z6A、-OCF₃及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-14)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6A、-CF₃、-OH、-OR^Z6A、-OCF₃及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(A6-15)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-CNで場合によって置換されている]。

(A6-16)(A6-3)の化合物[式中、-R^Z6は、独立に-Phであり、前記-Phは、-CNで場合によって置換されている]。

(A6-17)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L⁶-は、独立に脂肪族C_2〜4アルケニルである]。

(A6-18)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L⁶は、独立に-CH=CH-である]。

(A6-19)(A6-3)〜(A6-16)のいずれか一つの化合物[式中、-L⁶は、独立にトランス-CH=CH-である]。

(A6-20)(A6-3)の化合物[式中、-A⁶は、独立に-CH=CH-チエニルである]。

(A6-21)(A6-3)の化合物[式中、-A⁶は、独立に-CH=CH-(シアノ-フェニル)である]。

(A6-22)(A6-3)の化合物[式中、-A⁶は、独立に-CH=CH-(パラ-シアノ-フェニル)である]。

(A6-23)以下の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、(A6-3)の化合物。

B1.3-アルキル化合物
(B1-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A1-18)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹である]。

(B1-2)(B1-1)の化合物[式中、-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜6アルキルである]。

(B1-3)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜6アルキルであるが、-Meではない]。

(B1-4)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B1-5)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであるが、-Meではない]。

(B1-6)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。

(B1-7)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである]。

(B1-8)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B1-9)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B1-10)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Me又は-Etである]。

(B1-11)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Meである]。

(B1-12)(B1-2)の化合物[式中、-B¹は、独立に-Etである]。

B2.3-アルキニル化合物
(B2-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A1-18)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B²である]。

(B2-2)(B2-1)の化合物[式中、-B²は、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルである]。

(B2-3)(B2-2)の化合物[式中、-B²は、独立に脂肪族C_3〜5アルキニルである]。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する、脂肪族ヒドロカルビル基(即ち、炭素原子及び水素原子のみを有する基)に関する。

(B2-4)(B2-2)の化合物[式中、-B²は、独立に-C≡CH、
-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH、
-C≡C-CH₂-CH₃、-C≡C-CH=CH₂、-C≡C-C≡CH、
-CH₂-CH₂-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、
-CH₂-C≡C-CH₃又は
-CH(CH₃)-C≡CHである]。

(B2-5)(B2-2)の化合物[式中、-B²は、独立に-CH₂-C≡CHである]。

B3.3-硫黄-アルキル化合物
(B3-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B³である]。

(B3-2)(B3-1)の化合物[式中、-B³は、独立にメルカプト-C_1〜4アルキル、スルファニル-C_1〜4アルキル、スルフィニル-C_1〜4アルキル又はスルホニル-C_1〜4アルキルである]。

(B3-3)(B3-1)の化合物[式中、-B³は、独立に
-L^Y3-SH、-L^Y3-S-R^Y3、-L^Y3-S(=O)-R^Y3又は-L^Y3-S(=O)₂-R^Y3
であり、
-L^Y3-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y3は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃
-SR^Y3A、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y3A、-OC(=O)NR^Y3A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y3A、-NR^Y3AC(=O)OR^Y3A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y3A、-NHC(=O)NR^Y3A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y3Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3B、-CF₃、-OH、-OR^Y3B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y3Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B3-4)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-SH又は-L^Y3-S-R^Y3である]。

(B3-5)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-SHである]。

(B3-6)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-S-R^Y3である]。

(B3-7)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-S(=O)-R^Y3又は-L^Y3-S(=O)₂-R^Y3である]。

(B3-8)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-S(=O)-R^Y3である]。

(B3-9)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-L^Y3-S(=O)₂-R^Y3である]。

(B3-10)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B3-11)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B3-12)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B3-13)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B3-14)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B3-15)(B3-3)〜(B3-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y3-は、独立に-CH₂-である]。

(B3-16)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B3-17)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B3-18)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-19)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-20)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-21)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3A、-CF₃、-OH、-OR^Y3A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-22)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3A、-CF₃、-OH、-OR^Y3A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-23)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3A、-CF₃、-OH、-OR^Y3A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B3-24)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B3-25)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B3-26)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B3-27)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(B3-28)(B3-3)〜(B3-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y3は、存在する場合、独立に-Meである]。

(B3-29)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-CH₂-S-Me、-CH₂-S(=O)-Me又は-CH₂-S(=O)₂-Meである]。

(B3-30)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-CH₂-S-Meである]。

(B3-31)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-CH₂-S(=O)-Meである]。

(B3-32)(B3-3)の化合物[式中、-B³は、独立に-CH₂-S(=O)₂-Meである]。

B4.3-酸素-アルキル化合物
(B4-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁴である]。

(B4-2)(B4-1)の化合物[式中、-B⁴は、独立にヒドロキシ-C_1〜4アルキル又はエーテル-C_1〜4アルキルである]。

(B4-3)(B4-1)の化合物[式中、-B⁴は、独立に
-L^Y4-OH又は-L^Y4-O-R^Y4
であり、
-L^Y4-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y4は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃
-SR^Y4A、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y4A、-OC(=O)NR^Y4A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y4A、-NR^Y4AC(=O)OR^Y4A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y4A、-NHC(=O)NR^Y4A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y4Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4B、-CF₃、-OH、-OR^Y4B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y4Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B4-4)(B4-3)の化合物[式中、-B⁴は、独立に-L^Y4-OHである]。

(B4-5)(B4-3)の化合物[式中、-B⁴は、独立に-L^Y4-O-R^Y4である]。

(B4-6)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B4-7)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B4-8)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B4-9)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B4-10)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B4-11)(B4-3)〜(B4-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y4-は、独立に-CH₂-である]。

(B4-12)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B4-13)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B4-14)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-15)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-16)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-17)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4A、-CF₃、-OH、-OR^Y4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-18)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4A、-CF₃、-OH、-OR^Y4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-19)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4A、-CF₃、-OH、-OR^Y4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B4-20)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B4-21)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B4-22)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B4-23)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(B4-24)(B4-3)〜(B4-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y4は、存在する場合、独立に-Meである]。

(B4-25)(B4-3)の化合物[式中、-B⁴は、独立に-CH₂-O-Meである]。

B5.3-アリール-アルキル化合物
(B5-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁵である]。

(B5-2)(B5-1)の化合物[式中、-B⁵は、独立にフェニル-C_1〜6アルキル又はC_5〜6ヘテロアリール-C_1〜6アルキルであり、場合によって置換されている]。

(B5-3)(B5-1)の化合物[式中、-B⁵は、独立に
-L^Y5-Ar^Y5
であり、
-L^Y5-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-Ar^Y5は、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃
-SR^Y5A、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y5A、-OC(=O)NR^Y5A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y5A、-NR^Y5AC(=O)OR^Y5A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y5A、-NHC(=O)NR^Y5A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y5Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5B、-CF₃、-OH、-OR^Y5B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y5Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B5-4)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B5-5)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に飽和脂肪族C_2〜4アルキレンである]。

(B5-6)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B5-7)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B5-8)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH₂-、-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B5-9)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B5-10)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH(CH₃)-である]。

(B5-11)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B5-12)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-又は-CH₂CH(CH₃)-である]。

(B5-13)(B5-3)〜(B5-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y5-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B5-14)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B5-15)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立に-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B5-16)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-17)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-18)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立に-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-19)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5A、-CF₃、-OH、-OR^Y5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-20)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5A、-CF₃、-OH、-OR^Y5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-21)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、及び-OR^Y5Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-22)(B5-3)〜(B5-13)のいずれか一つの化合物[式中、-Ar^Y5は、独立に-Phであり、前記-Phは、-Br及び-OMeから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B5-23)(B5-3)の化合物[式中、-B⁵は-CH₂-Phである]。

B6.8-アシル-アルキル、8-酸-アルキル及び8-エステル-アルキル化合物
(B6-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁶である]。

(B6-2)(B6-1)の化合物[式中、-B⁶は、独立にアシル-C_1〜6アルキル、カルボキシ-C_1〜6アルキル、オキシアシル-C_1〜6アルキル又はアシルオキシ-C_1〜6アルキルである]。

(B6-3)(B6-1)の化合物[式中、-B⁶は、独立に
-L^Y6-C(=O)R^Y6、-L^Y6-C(=O)OH、-L^Y6-C(=O)OR^Y6又は-L^Y6-O-C(=O)R^Y6
であり、
-L^Y6-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y6は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃
-SR^Y6A、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y6A、-OC(=O)NR^Y6A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y6A、-NR^Y6AC(=O)OR^Y6A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y6A、-NHC(=O)NR^Y6A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y6Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6B、-CF₃、-OH、-OR^Y6B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y6Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B6-4)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-C(=O)R^Y6である]。

(B6-5)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-C(=O)OH、-L^Y6-C(=O)OR^Y6又は-L^Y6-O-C(=O)R^Y6である]。

(B6-6)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-C(=O)OH又は-L^Y6-C(=O)OR^Y6である]。

(B6-7)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-C(=O)OHである]。

(B6-8)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-C(=O)OR^Y6である]。

(B6-9)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-L^Y6-O-C(=O)R^Y6である]。

(B6-10)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B6-11)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B6-12)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B6-13)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B6-14)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B6-15)(B6-3)〜(B6-9)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y6-は、独立に-CH₂-である]。

(B6-16)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B6-17)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B6-18)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-19)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-20)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-21)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6A、-CF₃、-OH、-OR^Y6A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-22)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6A、-CF₃、-OH、-OR^Y6A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-23)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6A、-CF₃、-OH、-OR^Y6A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B6-24)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B6-25)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B6-26)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B6-27)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B6-28)(B6-3)〜(B6-15)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y6は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B6-29)(B6-3)の化合物[式中、-B⁶は、独立に-CH₂-C(=O)-O-Etである]。

B7.3-アミド−アルキル化合物
(B7-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁷である]。

(B7-2)(B7-1)の化合物[式中、-B⁷は、独立にアミド-C_1〜4アルキル又は置換アミド-C_1〜4アルキルである]。

(B7-3)(B7-1)の化合物[式中、-B⁷は、独立に
-L^Y7-C(=O)NH₂、-L^Y7-C(=O)NHR^Y7、-L^Y7-C(=O)NR^Y7 ₂、-L^Y7-C(=O)-ピロリジノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ、-L^Y7-C(=O)-モルホリノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ又は-L^Y7-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-L^Y7-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y7は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃
-SR^Y7A、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y7A、-OC(=O)NR^Y7A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y7A、-NR^Y7AC(=O)OR^Y7A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y7A、-NHC(=O)NR^Y7A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y7Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7B、-CF₃、-OH、-OR^Y7B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y7Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B7-4)(B7-3)の化合物[式中、-B⁷は、独立に-L^Y7-C(=O)NH₂、-L^Y7-C(=O)NHR^Y7又は-L^Y7-C(=O)NR^Y7 ₂である]。

(B7-5)(B7-3)の化合物[式中、-B⁷は、独立に-L^Y7-C(=O)NH₂である]。

(B7-6)(B7-3)の化合物[式中、-B⁷は、独立に-L^Y7-C(=O)-ピロリジノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ、-L^Y7-C(=O)-モルホリノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ又は-L^Y7-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノである]。

(B7-7)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B7-8)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B7-9)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B7-10)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B7-11)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B7-12)(B7-3)〜(B7-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y7-は、独立に-CH₂-である]。

(B7-13)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B7-14)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B7-15)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-16)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-17)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-18)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7A、-CF₃、-OH、-OR^Y7A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-19)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7A、-CF₃、-OH、-OR^Y7A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-20)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7A、-CF₃、-OH、-OR^Y7A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B7-21)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B7-22)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B7-23)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B7-24)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B7-25)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(B7-26)(B7-3)〜(B7-12)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y7は、存在する場合、独立に-Meである]。

(B7-27)(B7-3)の化合物[式中、-B⁷は、存在する場合、独立に
-CH₂-C(=O)NH₂、-CH₂-C(=O)NHMe、-CH₂-C(=O)NMe₂、
-CH₂CH₂-C(=O)NH₂、-CH₂CH₂-C(=O)NHMe、-CH₂CH₂-C(=O)NMe₂、
-CH₂-C(=O)-ピペリジノ又は-CH₂CH₂-C(=O)-ピペリジノである]。

B8.3-環式及び3-環式-アルキル化合物
(B8-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁸である]。

(B8-2)(B8-1)の化合物[式中、-B⁸は、独立にC_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜4アルキル、C_3〜6ヘテロシクリル又はC_3〜6ヘテロシクリル-C_1〜4アルキルであり、場合によって置換されている]。

(B8-3)(B8-1)の化合物[式中、-B⁸は、独立に
-R^Y8又は-L^Y8-R^Y8
であり、
-L^Y8-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6シクロアルキル又は飽和C_3〜6ヘテロシクリルであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及びC_3〜6ヘテロシクリルのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y8A、-CF₃、
-OH、-OR^Y8A、-OCF₃
-NH₂、-NHR^Y8A、-NR^Y8A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y8A、
-C(=O)R^Y8A、
-OC(=O)R^Y8A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y8A、-C(=O)NR^Y8A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y8A、-NR^Y8AC(=O)R^Y8A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y8Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8B、-CF₃、-OH、-OR^Y8B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y8Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B8-4)(B8-3)の化合物[式中、-B⁸は、独立に-R^Y8である]。

(B8-5)(B8-3)の化合物[式中、-B⁸は、独立に-L^Y8-R^Y8である]。

(B8-6)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜3アルキレンである]。

(B8-7)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B8-8)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B8-9)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B8-10)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B8-11)(B8-3)〜(B8-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y8-は、存在する場合、独立に-CH₂-である]。

(B8-12)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6シクロアルキルであり、場合によって置換されている]。

(B8-13)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6ヘテロシクリルであり、場合によって置換されている]。

(B8-14)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、場合によって置換されている]。

(B8-15)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6シクロアルキル又は飽和C_3〜6ヘテロシクリルであり、前記C_3〜6シクロアルキル及びC_3〜6ヘテロシクリルのそれぞれは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8A、-CF₃、-OH、-OR^Y8A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B8-16)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6シクロアルキルであり、前記C_3〜6シクロアルキルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8A、-CF₃、-OH、-OR^Y8A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B8-17)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6ヘテロシクリルであり、前記C_3〜6ヘテロシクリルは、例えば、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8A、-CF₃、-OH、-OR^Y8A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B8-18)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8A、-CF₃、-OH、-OR^Y8A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B8-19)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである]。

(B8-20)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立に飽和C_3〜6ヘテロシクリルである]。

(B8-21)(B8-3)〜(B8-11)のいずれか一つの化合物[式中、-R^Y8は、独立にピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルである]。

B9.8-ハロ-アルキル化合物
(B9-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B⁹である]。

(B9-2)(B9-1)の化合物[式中、-B⁹は、独立にハロ-C_1〜6アルキルである]。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数の水素原子が、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択されるハロゲン原子で置き換えられている飽和脂肪族アルキル基に関する。

(B9-3)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立にハロ-C_1〜4アルキルである]。

(B9-4)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立に
-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、
-CH₂Cl、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂CH₂Cl、
-CH₂Br、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Br、
-CH₂I、-CH₂CH₂I、-CH₂CH₂CH₂I、
-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂、
-CF₃、-CH₂CF₃及び-CH₂CH₂CF₃
から選択される]。

(B9-5)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立に
-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、
-CH₂Cl、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂CH₂Cl、
-CH₂Br、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Br、
-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂、
-CF₃、-CH₂CF₃及び-CH₂CH₂CF₃
から選択される]。

(B9-6)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立に
-CH₂F、-CH₂CH₂F、
-CH₂Cl、-CH₂CH₂Cl、
-CH₂Br、-CH₂CH₂Br、
-CHF₂、-CH₂CHF₂、
-CF₃及び-CH₂CF₃
から選択される]。

(B9-7)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立に-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CF₃及び-CH₂CF₃から選択される]。

(B9-8)(B9-2)の化合物[式中、-B⁹は、独立に-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂及び-CH₂CF₃から選択される]。

B10.8-ニトロ-アルキル化合物
(B10-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹⁰である]。

(B10-2)(B10-1)の化合物[式中、-B¹⁰は、独立にニトロ-C_1〜6アルキルである]。

(B10-3)(B10-1)の化合物[式中、-B¹⁰は、独立に-L^Y10-NO₂であり、-L^Y10-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである]。

(B10-4)(B10-3)の化合物[式中、-L^Y10-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B10-5)(B10-3)の化合物[式中、-L^Y10-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B10-6)(B10-3)の化合物[式中、-L^Y10-は、独立に-CH₂-である]。

(B10-7)(B10-3)の化合物[式中、-B¹⁰は、独立に-CH₂-NO₂である]。

B11.8-シアノ-アルキル化合物
(B11-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹¹である]。

(B11-2)(B11-1)の化合物[式中、-B¹¹は、独立にシアノ-C_1〜6アルキルである]。

(B11-3)(B11-1)の化合物[式中、-B¹¹は、独立に-L^Y11-CNであり、-L^Y11-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである]。

(B11-4)(B11-3)の化合物[式中、-L^Y11-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B11-5)(B11-3)の化合物[式中、-L^Y11-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-又は-CH₂CH₂CH₂-である]。

(B11-6)(B11-3)の化合物[式中、-L^Y11-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B11-7)(B11-3)の化合物[式中、-B¹¹は、独立に-CH₂-CNである]。

B12.8-ホスフェート-アルキル化合物
(B12-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹²である]。

(B12-2)(B12-1)の化合物[式中、-B¹²は、独立にホスフェート-C_1〜6アルキルである]。

(B12-3)(B12-1)の化合物[式中、-B¹²は、独立に
-L^Y12-P(=O)(OH)₂、-L^Y12-P(=O)(OH)(OR^Y12)、又は-L^Y12-P(=O)(OR^Y12)₂であり、
-L^Y12-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y12は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y12A、-CF₃、
-OH、-OR^Y12A、-OCF₃
-NH₂、-NHR^Y12A、-NR^Y12A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y12A、
-C(=O)R^Y12A、
-OC(=O)R^Y12A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y12A、-C(=O)NR^Y12A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y12A、-NR^Y12AC(=O)R^Y12A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y12Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12B、-CF₃、-OH、-OR^Y12B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y12Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B12-4)(B12-3)の化合物[式中、-B¹²は、独立に-L^Y12-P(=O)(OH)₂である]。

(B12-5)(B12-3)の化合物[式中、-B¹²は、独立に-L^Y12-P(=O)(OH)(OR^Y12)である]。

(B12-6)(B12-3)の化合物[式中、-B¹²は、独立に-L^Y12-P(=O)(OR^Y12)₂である]。

(B12-7)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y12-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B12-8)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y12-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B12-9)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y12-は、独立に-CH₂-である]。

(B12-10)(B12-3)〜(B12-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y12-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B12-11)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B12-12)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B12-13)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B12-14)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B12-15)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B12-16)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B12-17)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B12-18)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B12-19)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B12-20)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(B12-21)(B12-3)〜(B12-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y12は、存在する場合、独立に-Etである]。

(B12-22)(B12-3)の化合物[式中、各-B¹²は、-CH₂-P(=O)(OEt)₂である]。

B13.8-カルバメート-アルキル化合物
(B13-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹³である]。

(B13-2)(B13-1)の化合物[式中、-B¹³は、独立にカルバメート-C_1〜6アルキルである]。

(B13-3)(B13-1)の化合物[式中、-B¹³は、独立に
-L^Y13-NH-C(=O)OH、-L^Y13-NH-C(=O)-R^Y13、-L^Y13-NR^Y13-C(=O)OH又は-L^Y13-NR^Y13-C(=O)-R^Y13
であり、
-L^Y13-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y13は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル、-CH₂-フルオレニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y13A、-CF₃、
-OH、-OR^Y13A、-OCF₃
-NH₂、-NHR^Y13A、-NR^Y13A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y13A、
-C(=O)R^Y13A、
-OC(=O)R^Y13A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y13A、-C(=O)NR^Y13A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y13A、-NR^Y13AC(=O)R^Y13A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y13Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y13B、-CF₃、-OH、-OR^Y13B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y13Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B13-4)(B13-3)の化合物[式中、-B¹³は、独立に-L^Y13-NH-C(=O)OH又は-L^Y13-NH-C(=O)-R^Y13である]。

(B13-5)(B13-3)の化合物[式中、-B¹³は、独立に-L^Y13-NH-C(=O)OHである]。

(B13-6)(B13-3)の化合物[式中、-B¹³は、独立に-L^Y13-NH-C(=O)-R^Y13である]。

(B13-7)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y13-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B13-8)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y13-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B13-9)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y13-は、独立に-CH₂-である]。

(B13-10)(B13-3)〜(B13-6)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y13-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B13-11)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH₂-フルオレニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B13-12)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立にフルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フルオレニルは、場合によって置換されている]。

(B13-13)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B13-14)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH₂-フルオレニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B13-15)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立にフルオレニル又は-CH₂-フルオレニルであり、前記フルオレニルは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B13-16)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B13-17)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B13-18)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B13-19)(B13-3)〜(B13-10)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y13は、フルオレニル又は-CH₂-フルオレニルである]。

B14.8-オキシム-アルキル化合物
(B14-1)(1)、(A1-1)〜(A1-75)、(A2-1)〜(A2-19)、(A3-1)〜(A3-18)、(A4-1)〜(A4-17)、(A5-1)〜(A5-19)及び(A6-1)〜(A6-23)のいずれか一つの化合物[式中、-Bは、独立に-B¹⁴である]。

(B14-2)(B14-1)の化合物[式中、-B¹⁴は、独立にオキシム-C_1〜6アルキルである]。

(B14-3)(B14-1)の化合物[式中、-B¹⁴は、独立に
-L^Y14-CH(=N-O-H)、-L^Y14-CH(=N-O-R^Y14)、-L^Y14-CR^Y14(=N-O-H)又は-L^Y14-CR^Y14(=N-O-R^Y14)
であり、
-L^Y14-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y14は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、例えば、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y14A、-CF₃、
-OH、-OR^Y14A、-OCF₃
-NH₂、-NHR^Y14A、-NR^Y14A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y14A、
-C(=O)R^Y14A、
-OC(=O)R^Y14A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y14A、-C(=O)NR^Y14A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Y14A、-NR^Y14AC(=O)R^Y14A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y14Aは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14B、-CF₃、-OH、-OR^Y14B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、各-R^Y14Bは、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B14-4)(B14-3)の化合物[式中、-B¹⁴は、独立に-L^Y14-CH(=N-O-R^Y14)又は-L^Y5-CR^Y5(=N-O-R^Y5)である]。

(B14-5)(B14-3)の化合物[式中、-B¹⁴は、独立に-L^Y14-CR^Y14(=N-O-R^Y14)である]。

(B14-6)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y14-は、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である]。

(B14-7)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y14-は、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である]。

(B14-8)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y14-は、独立に-CH₂-である]。

(B14-9)(B14-3)〜(B14-5)のいずれか一つの化合物[式中、-L^Y14-は、独立に-CH₂CH₂-である]。

(B14-10)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、場合によって置換されている]。

(B14-11)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、場合によって置換されている]。

(B14-12)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14A、-CF₃、-OH、-OR^Y14A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B14-13)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14A、-CF₃、-OH、-OR^Y14A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B14-14)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、前記-Phは、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14A、-CF₃、-OH、-OR^Y14A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている]。

(B14-15)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである]。

(B14-16)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである]。

(B14-17)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu又は-tBuである]。

(B14-18)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に-Me、-Et、-nPr又は-iPrである]。

(B14-19)(B14-3)〜(B14-9)のいずれか一つの化合物[式中、各-R^Y14は、存在する場合、独立に-Me又は-Etである]。

(B14-20)(B14-3)の化合物[式中、-B¹⁴は、独立に-CH₂-C(Et)(=N-O-Me)である]。

特定の好ましい実施形態
(C1)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB¹、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB²、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB³、
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB⁴、
-例えば、(B5-1)〜(B5-23)のいずれか一つに記載のB⁵、又は
-例えば、(B6-1)〜(B6-29)のいずれか一つに記載のB⁶である]。

(C2)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB¹、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB²、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB³、又は
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB⁴である]。

(C3)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B1-1)〜(B1-12)のいずれか一つに記載のB¹である]。

(C4)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B2-1)〜(B2-5)のいずれか一つに記載のB²である]。

(C5)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B3-1)〜(B3-32)のいずれか一つに記載のB³である]。

(C6)(1)の化合物[式中、
-Aは、独立に、
-例えば、(A1-1)〜(A1-75)のいずれか一つに記載のA¹であり、
-Bは、独立に、
-例えば、(B4-1)〜(B4-25)のいずれか一つに記載のB⁴である]。

分子量
一実施形態では、38TM化合物は、200〜1200の分子量を有する。一実施形態では、下限は、210、220、225、250、275、300又は350である。一実施形態では、上限は、1100、1000、900、800、700又は600である。一実施形態では、範囲は220〜600である。

組合せ
明確にするために別個の実施形態の状況において記載する本発明の特定の特徴は、それらを組み合わせて単一の実施形態として提供できることも理解されたい。それとは逆に、簡潔にするために単一の実施形態の状況において記載する本発明の様々な特徴は、別個に、又は任意の適切な下位の組合せで提供することもできる。変数(例えば、-A¹、-A²、-A³、-A⁴、-A⁵、-A⁶、-B¹、-B²、-B³、-B⁴、-B⁵、-B⁶、-B⁷、-B⁸、-B⁹、-B¹⁰、-B¹¹、B¹²、-B¹³、-B¹⁴、-R^Z1、-R^Z1A、-R^Z1B、-R^Z2、-R^Z2A、-R^Z2B等)によって提示した化学基に関する実施形態のあらゆる組合せは、あたかもありとあらゆる組合せが、安定な化合物(即ち、単離され、特徴付けられ、生物学的活性について試験され得る化合物)である化合物を包含する程度に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。さらに、かかる変数を説明する実施形態において列挙した化学基のあらゆる下位の組合せも、あたかも化学基のありとあらゆるかかる下位の組合せが本明細書に個々に明確に開示されるように、本発明によって具体的に包含され、本明細書に開示される。

実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態及び/又は汚染物質を実質的に含まない形態の、本明細書に記載の38TM化合物に関する。

一実施形態では、化合物は、最小50重量%、例えば少なくとも60重量%、例えば少なくとも70重量%、例えば少なくとも80重量%、例えば少なくとも90重量%、例えば少なくとも95重量%、例えば少なくとも97重量%、例えば少なくとも98重量%、例えば少なくとも99重量%の純度を有する実質的に精製された形態である。

別段の指定がない限り、実質的に精製された形態は、任意の立体異性体又は鏡像異性体としての化合物を指す。例えば一実施形態では、実質的に精製された形態は、立体異性体の混合物、即ち他の化合物について精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モル混合物(即ち、ラセミ混合物(racemic mixture)、ラセミ混合物(racemate))を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。

一実施形態では、化合物は、汚染物質を実質的に含まない形態であり、該汚染物質は、50重量%以下、例えば40重量%以下、例えば30重量%以下、例えば20重量%以下、例えば10重量%以下、例えば5重量%以下、例えば3重量%以下、例えば2重量%以下、例えば1重量%以下である。

別段の指定がない限り、汚染物質は、立体異性体又は鏡像異性体以外の他の化合物を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の立体異性体を指す。一実施形態では、汚染物質は、他の化合物及びその他の鏡像異性体を指す。

一実施形態では、化合物は、少なくとも60%(即ち、モル基準で化合物の60%が所望の鏡像異性体であり、40%が望ましくない鏡像異性体である)、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば少なくとも97%、例えば少なくとも98%、例えば少なくとも99%の光学純度を有する、実質的に精製された形態である。

異性体
特定の化合物は、それに限定されるものではないが、シス及びトランス型;E及びZ型;c、t及びr型;エンド及びエキソ型;R、S及びメソ型;D及びL型;d及びl型;(+)及び(-)型;ケト、エノール及びエノラート型;シン及びアンチ型;シンクリナル及びアンチクリナル型;α及びβ型;アキシャル及びエカトリアル型;ボート、チェア、ねじれ、包接及び半チェア型;並びにそれらの組合せを含む、一つ又は複数の特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオマー(diasteriomeric)、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー型で存在することができ、以下総称して「異性体(isomer)」(又は「異性体(isomeric form)」)と呼ぶ。

互変異性体について以下に論じる場合を除いて、構造(structural)(又は構成(constitutional))異性体(即ち、空間における原子の位置だけでなく、原子間の連結において異なる異性体)は、特に、本明細書で使用される場合、「異性体」という用語から除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基-OCH₃についての言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH₂OHについての言及と解釈すべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルについての言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルについての言及と解釈すべきではない。しかし、ある種類の構造についての言及は、その種類に該当する構造異性体を含むこともできる(例えば、C_1〜7アルキルは、n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルは、n-、イソ-、sec-及びtert-ブチルを含み、メトキシフェニルは、オルト-、メタ-及びパラ-メトキシフェニルを含む)。

先の除外は、例えば、以下の互変異性体の対、ケト/エノール(以下に示す)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ並びにニトロ/アシ-ニトロに見られるような互変異性体、例えばケト、エノール及びエノラート型に関するものではない。

一つ又は複数の同位体置換を有する化合物は、特に「異性体」という用語に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、¹H、²H(D)及び³H(T)を含む任意の同位体であってよく、Cは、¹²C、¹³C及び¹⁴Cを含む任意の同位体であってよく、Oは、¹⁶O及び¹⁸Oを含む任意の同位体であってよい等に留意されたい。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、その混合物(例えばラセミ混合物)を含むすべてのかかる異性体を含む。かかる異性体の調製方法(例えば不斉合成)及び分離方法(例えば、分別結晶及びクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で公知であり、又は本明細書に教示の方法若しくは公知の方法を、公知の方式で適用することによって容易に得ることができる。

塩
化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、1977年、「Pharmaceutically Acceptable Salts」、J. Pharm. Sci.、第66巻、1〜19頁に論じられている。

例えば、化合物がアニオン性である場合、又はアニオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-COOHは-COO^-であり得る)、適切なカチオンと共に塩を形成することができる。適切な無機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、Na⁺及びK⁺などのアルカリ金属イオン、Ca²⁺及びMg²⁺などのアルカリ土類カチオン、並びにAl³⁺などの他のカチオンが含まれる。適切な有機カチオンの例には、それに限定されるものではないが、アンモニウムイオン(即ちNH₄ ⁺)及び置換アンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)が含まれる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な第4級アンモニウムイオンの例は、N(CH₃)₄ ⁺である。

化合物がカチオン性であり、又はカチオン性であり得る官能基を有する場合(例えば、-NH₂は-NH₃ ⁺であり得る)、適切なアニオンと共に塩を形成することができる。適切な無機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の無機酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。

適切な有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下の有機酸、2-アセチオキシ安息香酸(acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸(glucheptonic)、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適切なポリマー有機アニオンの例には、それに限定されるものではないが、以下のポリマー酸、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの塩の形態も含む。

水和物及び溶媒和物
化合物の対応する水和物又は溶媒和物(例えば、化合物の薬学的に許容される水和物又は溶媒和物)を、調製、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、溶質(例えば、化合物、化合物の塩)と溶媒の錯体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と呼ぶことができる。

別段の指定がない限り、特定の化合物についての言及は、それらの水和及び溶媒和形態も含む。

化学的に保護された形態
化学的に保護された形態で化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「化学的に保護された形態」という用語は、本明細書において従来の化学的な意味で使用され、一つ又は複数の反応性官能基が、特定条件下で(例えば、pH、温度、放射、溶媒等)、望ましくない化学反応から保護されている化合物に関する。実際、特定条件下で、そうでなければ反応性である官能基を可逆的に非反応性にするために、周知の化学法が使用される。化学的に保護された形態において、一つ又は複数の反応性官能基は、被保護基又は保護基の形態(被マスク若しくはマスク基又は被ブロック基若しくはブロック基として公知)である。反応性官能基を保護することによって、他の未保護の反応性官能基が関与する反応を、被保護基に影響を及ぼすことなく実施することができ、保護基は、分子の残りに実質的に影響を及ぼすことなく、通常はその後の段階で除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(T. Green及びP. Wuts;第4版;John Wiley及びSons、2006年)参照。

かかる多種多様な「保護」、「ブロック」又は「マスク」法は、広く使用されており、有機合成で周知である。例えば、特定条件下で共に反応性である二つの等価でない反応性官能基を有する化合物を誘導体化して、官能基の一つを「保護」し、したがって特定条件下で非反応性にすることができ、そのように保護した該化合物は、効果的に唯一の反応性官能基を有する反応物質として使用することができる。望ましい反応(他の官能基が関与する)が完了した後、被保護基は、その元の官能基に戻すために「脱保護」することができる。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)又はエステル(-OC(=O)R)として、例えばt-ブチルエーテル;ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)又はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル;トリメチルシリル又はt-ブチルジメチルシリルエーテル;或いはアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保護することができる。

例えば、アルデヒド又はケトン基は、カルボニル基(>C=O)が、例えば第1級アルコールとの反応によってジエーテル(>C(OR)₂)に変換されるアセタール(R-CH(OR)₂)又はケタール(R₂C(OR)₂)として、それぞれ保護することができる。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いる加水分解によって容易に再生される。

例えば、アミン基は、例えばアミド(-NRCO-R)又はウレタン(-NRCO-OR)として、例えばメチルアミド(-NHCO-CH₃);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz);t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として、又は適切な場合には(例えば環状アミン)、ニトロキシド基(>N-O・)として保護することができる。

例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC_1〜7アルキルエステル(例えば、メチルエステル、t-ブチルエステル);C_1〜7ハロアルキルエステル(例えばC_1〜7トリハロアルキルエステル);トリC_1〜7アルキルシリル-C_1〜7アルキルエステル;又はC_5〜20アリール-C_1〜7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として、或いはアミド、例えばメチルアミドとして保護することができる。

例えば、チオール基は、チオエーテル(-SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(-S-CH₂NHC(=O)CH₃)として保護することができる。

例えば、カルボニル基は、オキシム(-C(=NOH)-)又は例えば置換オキシム(-C(=NOR)-)(Rは飽和脂肪族C_1〜4アルキルである)として保護することができる。

プロドラッグ
プロドラッグの形態の化合物を製造、精製及び/又は処理することが好都合であり、又は望ましいことがある。「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、代謝された場合に(例えばインビボ)、所望の活性化合物を生成する化合物に関係する。一般に、プロドラッグは不活性であり、又は所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な処理、管理又は代謝特性を提供することができる。

例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル)である。代謝の際中、エステル基(-C(=O)OR)が開裂して活性薬物を生成する。かかるエステルは、例えば適切な場合、親化合物に存在する任意の他の反応基を事前に保護した親化合物におけるカルボン酸基(-C(=O)OH)のいずれかをエステル化し、その後必要に応じて脱保護することによって形成することができる。

またいくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化して、活性化合物、又はさらなる化学反応下で活性化合物を生成する化合物を生成する(例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPT等のように)。例えばプロドラッグは、糖誘導体若しくは他のグリコシドコンジュゲートであってよく、又はアミノ酸エステル誘導体であってよい。

化学合成
本発明の38TM化合物の化学合成のためのいくつかの方法は、本明細書に記載されている。これら及び/又は他の公知の方法は、本発明の範囲内のさらなる化合物の合成を容易にするために、公知のように改変及び/又は適応することができる。

一手法では、例えば以下のスキームに例示の通り、適切なイソシアナートを、5-ジアゾイミダゾール-4-カルボキサミド(周知の試薬)と反応させて、対応する3-置換イミダゾテトラジンを得る。

例えばWang, Y.ら、1998年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 36. Conversion of 5-amino-imidazole-4-carboxamide to imidazo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazin-4(3H)-ones and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ones related in structure to the antitumour agents temozolomide and mitozolomide」、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1、第10巻、1669〜1675頁;Stevens, M.F.G.ら、1984年、「Antitumour imidazotetrazines. Part 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[1,5-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one, a novel broad spectrum antitumour agent」、J. Med. Chem.、第27巻、196〜201頁参照。

適切なイソシアナートは、市販の供給源から得られ、又は公知の方法を使用し、若しくは公知のように公知の方法を適応することによって調製することができる。例えば、特定のイソシアナートの調製方法は、WO 96/27588に記載されている。

イソシアナートに至る従来の経路は、ホスゲン又はホスゲン相当物での第1級アミンの処理、及びアシルアジドのCurtius再転位である(例えば、Ozaki, S.、1972年、Chem. Rev.、第72巻、457〜496頁;Saunders, J.H.ら、1948年、Chem. Rev.、第43巻、203〜218頁参照)。アシルアジドは、酸塩化物をナトリウムアジドで処理することによって一般に調製され、又はより好都合には、ジフェニルホスホリルアジド(dppa)を使用してカルボン酸から直接調製され(例えば、Shioiri, T.ら、1972年、J. Am. Chem. Soc.、第94巻、6203〜6205頁参照)、普通は単離されない。

別の手法では、3-(ヒドロキシメチル)化合物(3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸アミド)は、非常に重要な中間体として使用される。この非常に重要な中間体は、ここに記載し、例えば以下のスキームにおいて例示される方法によって調製することができる。

次いで、この非常に重要な中間体を使用して、例えば適切な塩基の存在下、適切なハロゲン化物(例えば、R-X(Xは例えば-Iである))と反応させることによって、様々な他の3-置換化合物を調製することができる。この方法の一例を、以下のスキームに例示する。

この手法は、イソシアナート(例えば、R-N=C=O)の代わりに、ハロゲン化物(例えば、R-X)を使用するという特別な利点を有する。対応するイソシアナートと比較して、多種多様なハロゲン化物が知られており、及び/又は比較的容易に調製することができる。(当然のことながら、イソシアナートは、非常に重要な中間体の調製に使用できるが、公知であり、比較的容易に調製及び取扱いできるのはイソシアナートである)。

8位における修飾は、例えば対応するカルボキサミドから出発することによって生成することができる。8位における修飾の適切な方法を、以下の実施例に記載する。

同位体標識された化合物(例えば、3位で標識化)は、例えば以下のスキームに例示の方法を使用して調製することができる(式中、R^*は同位体標識された基を示す)。

同位体標識された断片が、標的化合物の合成の初期にN-3位に組み込まれるかかる方法の具体例を、以下のスキームに例示する。

或いは、同位体標識された基は、例えば以下のスキームに例示の方法を使用して、標的化合物の合成の後期に8位に導入することができる(式中、R^*は同位体標識された基を示す)。

同位体標識された断片が、標的化合物の合成の初期にC-8位に組み込まれるかかる方法の具体例を、以下のスキームに例示する。

組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載の38TM化合物及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤を含む組成物(例えば医薬組成物)に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に記載の38TM化合物を薬学的に許容される担体、賦形剤又は添加剤と混合するステップを含む、組成物(例えば医薬組成物)の調製方法に関する。

使用
本明細書に記載の38TM化合物は、例えばがんなどの、例えば増殖性障害の治療に有用である。

細胞増殖等の阻害方法における使用
本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、(a)細胞増殖を制御(例えば阻害)し、(b)細胞周期の進行を阻害し、(c)アポトーシスを促進し、又は(d)これらの一つ若しくは複数の組合せを行う。

本発明の一態様は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進方法、又は一つ若しくは複数のこれらの組合せに関する。

一実施形態では、該方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の38TMの化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖(例えば、細胞の増殖)の制御(例えば阻害)方法である。

一実施形態では、該方法は、インビトロで実施される。一実施形態では、該方法は、インビボで実施される。

一実施形態では、38TM化合物は、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。

それに限定されるものではないが、腫瘍又は肺、消化管(例えば大腸、結腸を含む)、***(breast(mammary))、卵巣、前立腺、肝臓(liver(hepatic))、腎臓(kidney(renal))、膀胱、膵臓、脳及び皮膚由来のがん細胞を含む任意の種類の細胞を処理することができる。

当業者は、候補化合物が、細胞増殖等を制御(例えば阻害)するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物によってもたらされる活性を評価するために好都合に使用できるアッセイを、本明細書に記載する。

例えば、細胞(例えば腫瘍から)の試料をインビトロで増殖させ、化合物を前記細胞と接触させ、それらの細胞に対する化合物の作用を観測することができる。「作用」の一例として、細胞の形態学的状態(例えば、生存又は死滅等)を決定することができる。化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出される場合、これを、同じ細胞型の細胞を担持している患者の治療法における化合物の有効性の予後又は診断用マーカーとして使用することができる。

治療方法における使用
本発明の別の態様は、療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の38TM化合物に関する。

医薬品の製造における使用
本発明の別の態様は、治療で使用するための医薬品の製造における、本明細書に記載の38TM化合物の使用に関する。

一実施形態では、医薬品は38TM化合物を含む。

治療方法
本発明の別の態様は、好ましくは医薬組成物の形態の治療有効量の本明細書に記載の38TM化合物を、治療を必要としている患者に投与するステップを含む治療方法に関する。

治療される状態-増殖性障害及びがん
一実施形態(例えば、療法における使用、医薬品の製造における使用、治療方法の)では、治療は、増殖性障害の治療である。

「増殖性状態」という用語は、本明細書で使用される場合、新生物又は過形成増殖などの、望ましくない過度の又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

一実施形態では、治療は、それに限定されるものではないが、新生物、過形成及び腫瘍(例えば、組織球腫(histocytoma)、神経膠腫、星状細胞腫(astrocyoma)、骨腫)、がん(以下参照)、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害(例えば結合組織の)、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の狭窄又は再狭窄などの血管内の平滑筋細胞増殖を含む、良性、前がん又は悪性細胞増殖を特徴とする増殖性状態の治療である。

一実施形態では、治療は、がんの治療である。

一実施形態では、治療は、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、腎細胞がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、神経膠腫、肉腫、骨肉腫、骨がん、鼻咽頭がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮がん、皮膚がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、リンパ腫又は白血病の治療である。

一実施形態では、治療は、がん、例えば膀胱、***、結腸(例えば、結腸腺がん及び結腸腺腫などの結腸直腸がん)、腎臓、表皮、肝臓、肺(例えば、腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓(例えば、膵外分泌がん)、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚(例えば、扁平上皮がん)のがん;リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫又はバーキット(Burkett's)リンパ腫;骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群又は前骨髄球白血病;間葉由来の腫瘍、例えば線維肉腫又は横紋筋肉腫(habdomyosarcoma);中枢又は末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫又は神経鞘腫;黒色腫;セミノーマ;奇形がん腫;骨肉腫;色素性乾皮症(xenoderoma pigmentoum);ケラトクタントーマ(keratoctanthoma);濾胞性甲状腺がん;或いはカポジ肉腫の治療である。

一実施形態では、治療は、固形腫瘍がんの治療である。一実施形態では、治療は、血液がんの治療である。

一実施形態では、治療は、神経膠腫の治療である。

一実施形態では、がんは、がん幹細胞を特徴とし、又はさらにそれを特徴とする。

一実施形態では、がんはMGMT-がんである。一実施形態では、がんはMGMT+がんである。一実施形態では、がんは、MMR能のある(MMR proficient)がんである。一実施形態では、がんは、MMR欠損(MMR deficient)がんである。

一実施形態では、がんは、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性である。

一実施形態では、がんは、本質的にテモゾロミド抵抗性又は本質的にテモゾロミド不応性である。

一実施形態では、がんは、テモゾロミドへの曝露(例えば、これを用いた治療)後に、テモゾロミド抵抗性又はテモゾロミド不応性となるものである。

抗がん作用は、それに限定されるものではないが、細胞増殖の制御、細胞周期の進行の阻害、血管新生(新しい血管の形成)の阻害、転移(腫瘍の発生源からの腫瘍の拡大)の阻害、浸潤(隣接する正常な構造への腫瘍細胞の拡大)の阻害又はアポトーシス(プログラムされた細胞死)の促進を含む一つ又は複数の機構を介して生じ得る。本発明の化合物は、本明細書に論じた機構とは独立に、本明細書に記載のがんの治療に使用することができる。

治療
「治療」という用語は、状態の治療の文脈において本明細書で使用される場合、一般に、ヒトであろうと動物であろうと(例えば獣医適用)、いくつかの所望の治療効果が達成される、例えば状態の進行が阻害される治療及び療法に関し、それには進行速度の低減、進行速度の停止、状態の症候の緩和、状態の改善及び状態の治癒が含まれる。予防策としての治療(即ち予防)も含まれる。例えば、まだ状態を発症していないが、状態を発症する危険性のある患者への使用は、「治療」という用語によって包含される。

例えば、治療は、がんの予防、がんの発症の低減、がんの症候の緩和等を含む。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従って投与した場合に、ある所望の治療効果をもたらすのに有効であり、妥当な損益比に見合う化合物、又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。

併用療法
「治療」という用語は、二つ以上の治療又は療法が、例えば連続的に又は同時に組み合わされる併用治療及び療法を含む。例えば、本明細書に記載の化合物は、他の薬剤、例えば細胞毒性薬、抗がん剤、分子標的剤等と組み合わせた併用療法で使用することもできる。治療及び療法の例には、それに限定されるものではないが、化学療法(例えば薬物、抗体(例えば免疫療法におけるような)、プロドラッグ(例えば、光線力学的治療、GDEPT、ADEPT等におけるような)を含む活性剤の投与;外科手術;放射線療法;光線力学的治療;遺伝子治療;及び栄養制限食事が含まれる。

例えば、本明細書に記載の38TM化合物を用いる治療を、異なる機構を介して細胞の増殖又は生存又は分化を制御し、したがってがんの発症のいくつかの特徴的な特性を治療する一つ又は複数の他の(例えば、1、2、3、4種の)薬剤又は療法と組み合わせることが有益となり得る。

本発明の一態様は、以下に記載の通り、一つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせた本明細書に記載の38TM化合物に関する。

特定の組合せは、一般知識及び当業者に公知の投与レジメンを使用して投与量を選択する医師の裁量に任されることになる。

薬剤(即ち、本明細書に記載の38TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、同時に又は連続的に投与することができ、個々により変わる投与計画で、異なる経路を介して投与することができる。例えば、連続的に投与される場合、薬剤は、密な間隔で(例えば5〜10分で)又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間若しくはそれ以上、又は必要な場合にはさらに長い期間)投与することができ、正確な投与レジメンは、治療剤(複数可)の特徴に見合っている。

薬剤(即ち、本明細書に記載の38TM化合物と、一つ又は複数の他の薬剤)は、単一剤形として一緒に製剤化することができ、或いは個々の薬剤を別個に製剤化し、場合によってはそれらの使用に関する指示を伴うキットの形態として一緒に提示することができる。

他の使用
本明細書に記載の38TM化合物は、細胞増殖等を阻害するための細胞培養添加物として使用することもできる。

本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、候補宿主が、問題となる化合物を用いる治療から利益を得る可能性があるかどうかを決定するために、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。

本明細書に記載の38TM化合物は、例えば、他の化合物、他の抗増殖剤、他の抗がん剤等を同定するためのアッセイで、標準物質として使用することもできる。

キット
本発明の一態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器に入れて、及び/又は適切に包装されて提供される本明細書に記載の38TM化合物又は本明細書に記載の38TM化合物を含む組成物、並びに(b)使用のための指示、例えば化合物又は組成物の投与方法に関する書面による指示を含むキットに関する。

書面による指示は、活性成分がその適切な治療剤となる適応症の一覧を含むこともできる。

投与経路
38TM化合物又は38TM化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢でも局所的(即ち、所望の作用部位における)でも、任意の好都合な投与経路によって対象に投与することができる。

投与経路には、それに限定されるものではないが、経口(例えば摂取による)、経頬、舌下、経皮(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、経粘膜(例えば、パッチ剤、貼付剤等によるものを含む)、鼻腔(例えば鼻腔スプレー剤による)、眼(例えば点眼剤による)、肺(例えば口又は鼻を介する、例えばエアゾールを介するものを使用する吸入又は吹送療法による)、直腸(例えば、坐剤又は浣腸剤による)、経膣(例えば、ペッサリー剤による)、非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注射、例えば、皮下又は筋肉内によるデポー剤又はリザーバーの埋込体によるものが含まれる。

対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋動物(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯動物(例えば、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス)、マウス科動物(例えばマウス)、ウサギ目動物(例えばラビット)、鳥類(例えばトリ)、イヌ科動物(例えばイヌ)、ネコ科動物(例えばネコ)、ウマ科動物(例えばウマ)、ブタ科動物(例えばブタ)、ヒツジ科動物(例えばヒツジ)、ウシ亜科動物(例えば雌ウシ)、霊長類、サル(例えばモンキー又は類人猿)、モンキー(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであってよい。

さらに、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば胎児であってもよい。

好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。

製剤
38TM化合物のみを投与することが可能であるが、本明細書に記載の少なくとも一つの38TM化合物を、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含む、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製物、医薬品)として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性剤、例えば他の治療剤又は予防剤を含むことができる。

したがって、本発明はさらに、先に定義の通りの医薬組成物、及び本明細書に記載の少なくとも一つの38TM化合物を、当業者に周知の一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分、例えば担体、賦形剤、添加剤等と一緒に混合するステップを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。個別の単位として(例えば錠剤等)製剤化される場合、各単位は、所定の量(投用量)の化合物を含有する。

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医療判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、問題となっている対象(例えばヒト)の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、化合物、成分、材料、組成物、剤形等に関する。各担体、賦形剤、添加剤等はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で「許容」されなければならない。

適切な担体、賦形剤、添加剤等は、標準の薬事文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年に見ることができる。

製剤は、薬剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。かかる方法は、化合物を、一つ又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に製剤は、化合物を、担体(例えば、液体担体、微分割された固体担体等)と均一及び密接に組み合わせ、次いで必要に応じてその生成物を成形することによって調製される。

製剤は、急速若しくは持続(slow)放出;即時、遅延、持続(timed)放出若しくは徐放;又はそれらの組合せを提供するように調製することができる。

製剤は、適切には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、ドロップ剤、錠剤(例えばコーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤(例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡剤、スプレー剤、ミスト剤又はエアゾール剤の形態であってよい。

製剤は、適切には、一つ又は複数の化合物、及び任意選択で、例えば浸透、透過及び吸収促進剤を含む一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分を含浸させた、パッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯等として提供することができる。製剤は、適切には、デポー剤又はリザーバーの形態で提供することもできる。

化合物は、一つ又は複数の他の薬学的に許容される成分に溶解、懸濁することができ、又はそれらと混合することができる。化合物は、化合物を、例えば血液成分又は一つ若しくは複数の器官を標的にするように設計したリポソーム又は他の微粒子として提供することができる。

経口投与(例えば消化による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。

経頬投与に適した製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。ロゼンジ剤は、一般に、香味基材、通常ショ糖及びアカシア又はトラガカント中に化合物を含む。トローチ剤は一般に、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性マトリックス、又はショ糖及びアカシア中に化合物を含む。洗口剤は、一般に、適切な液体担体中に化合物を含む。

舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤及び丸剤が含まれる。

経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

非経口経粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば水性、非水性)、懸濁剤(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油、油中水)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤及び油剤、並びにパッチ剤、貼付剤、絆創膏、包帯、デポー剤及びリザーバーが含まれる。

錠剤は、従来の手段によって、例えば場合によって一つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、一つ又は複数の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤又は賦形剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム);界面活性剤又は分散化剤又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);香味剤、香味増強剤及び甘味剤と場合によって混合した、散剤又は顆粒剤などの自由に流れる形態の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を、適切な機械内で成型することによって製造することができる。錠剤は、場合によって、コーティング又は分割することができ、例えば所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、錠剤において化合物を持続又は制御放出するように製剤化することができる。錠剤には、場合によって、例えば放出を行うためのコーティング、例えば胃以外の腸部分で放出するための腸溶コーティングを施すことができる。

軟膏剤は、一般に、化合物及びパラフィン系又は水混和性軟膏基材から調製される。

クリーム剤は、一般に、化合物及び水中油クリーム基材から調製される。所望に応じて、クリーム基材の水相は、例えば多価アルコール、即ちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにそれらの混合物などの二つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを、少なくとも約30%w/w含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の罹患領域を介する化合物の吸収又は浸透を強化する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が含まれる。

乳剤は、一般に、場合によって乳化剤(別名エマルジェント(emulgent)として公知)のみを含むことができる、又は少なくとも一つの乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の両方の混合物を含むことができる油相及び化合物から調製される。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤(複数可)を伴う又は伴わない乳化剤(複数可)は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油及び/又は脂肪と一緒にしたワックスは、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。

適切なエマルジェント及び乳剤の安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤のための適切な油又は脂肪の選択は、医薬乳剤に使用される可能性の高い殆どの油における化合物の可溶性が非常に低い場合があるため、所望の化粧特性の実現に基づく。したがってクリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するのに適した粘稠度を有する、脂肪を含まず、染色のない、洗い落とせる生成物にすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル又はCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖又は分岐鎖の一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独で、又は組み合わせて使用することができる。或いは、白色軟性パラフィン及び/又は液体パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質を使用することができる。

担体が液体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば鼻腔スプレー剤、鼻腔ドロップ剤、又はネブライザによるエアゾール投与によるものが含まれ、化合物の水性又は油性溶液を含む。

担体が固体である鼻腔内投与に適した製剤には、例えば約20〜約500ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末として提供されるものが含まれ、これは嗅ぐように、即ち鼻近くに保持された粉末の容器から鼻腔を介して急速に吸引することによって投与される。

経肺投与(例えば、吸入又は吹送療法による)に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。

眼への投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、この場合化合物は、適切な担体、特に化合物に合わせた水性溶媒に溶解又は懸濁している。

直腸投与に適した製剤は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む適切な基材を伴う坐剤として、或いは浣腸剤による治療のための溶液剤又は懸濁剤として提供することができる。

経膣投与に適した製剤は、化合物に加えて、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡又はスプレー製剤として提供することができる。

非経口投与(例えば注射による)に適した製剤には、化合物が溶解し、懸濁し、又はそれ以外の方法で(例えばリポソーム又は他の微粒子として)提供される水性又は非水性の等張の、発熱物質を含まない滅菌液剤(例えば溶液剤、懸濁剤)が含まれる。かかる液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌薬、懸濁化剤、増粘剤及び製剤を対象となるレシピエントの血液(又は他の関連体液)と等張にする溶質などの他の薬学的に許容される成分をさらに含有することができる。添加剤の例には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等が含まれる。かかる製剤に使用するための適切な等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液が含まれる。一般に、液剤中の化合物の濃度は、約1ng/ml〜約10μg/ml、例えば約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤は、単回用量又は多回用量の封止容器、例えばアンプル及びバイアルに入れて提供することができ、滅菌液体担体、例えば注射用の水を使用直前に添加するのみでよい冷凍乾燥(凍結乾燥)条件下で保存することができる。即時注射溶液剤及び懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。

投与量
38TM化合物及び38TM化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変わり得ることを当業者は理解されよう。至適な投与量の決定は、一般に、任意の危険性又は有害な副作用に対する治療効果のレベルの平衡化を伴うことになる。選択された投与レベルは、それに限定されるものではないが、特定の38TM化合物の活性、投与経路、投与時間、38TM化合物の排出率、治療期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び/又は材料、状態の重症度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康状態及び既往歴を含む様々な因子に応じて変わることになる。38TM化合物の量及び投与経路は、最終的に医師、獣医又は臨床医の裁量に任されることになるが、一般に投与量は、実質的に弊害のある又は有害な副作用を生じることなく所望の作用を達成する、作用部位における局所濃度を実現するように選択されることになる。

投与は、治療過程の間、単回用量で、連続的又は間欠的に(例えば適切な間隔で分割用量として)行うことができる。殆どの有効な手段及び投与量の決定方法は、当業者に周知であり、治療に使用される製剤、治療目的、治療を受ける標的細胞(複数可)及び治療を受ける対象に伴って変わることになる。単回又は多回投与は、担当医、獣医又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで実施することができる。

一般に、適切な用量の38TM化合物は、対象の体重1キログラムにつき一日当たり約10μg〜約250mg(より一般的には、約100μg〜約25mg)の範囲である。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ等である場合、投与される量は、親化合物を基にして算出され、したがって使用される実際の重量は、比例的に増加される。

以下の実施例は、本発明を単に例示するために提供され、本明細書に記載の本発明の範囲を制限するものではない。

(I)C8-カルボン酸の調製
水浴中、適切なカルボキサミドのトリフルオロ酢酸(1mL/mmolのカルボキサミド)溶液(又は半溶液(near solution)に、室温で、亜硝酸ナトリウム(0.25g/mmolのカルボキサミド)の水(0.5mL/mmolのカルボキサミド)溶液を30〜60分かけて添加した。次いで、混合物を35℃で3時間加熱し(この間に、混合物は色がかなり薄くなった)、次いで冷却した後、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させた。

合成1
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸

一般法を使用して、標題化合物をベージュ色の粉末として得た(78%)。δ_H (DMSO-d₆) 13.39 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 5.62 (2H, s), 3.42 (3H, s). IR (cm^-1) 1753, 1711, 1560。

合成2
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸

一般法を使用して、標題化合物をオフホワイト色の粉末として得た(60%)。δ_H (DMSO-d₆) 13.39 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.15 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5). IR (cm^-1) 1742, 1709, 1452。

合成3
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸

一般法を使用して、標題化合物を薄いクリーム色の粉末として得た(66%)。δ_H (DMSO-d₆) 13.37 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.44 (2H, s), 2.26 (3H, s). IR (cm^-1) 1749, 1716, 1458。

(II)C8-チオアミドの調製

合成4
3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド

テモゾロミド(3g、15.5mmol)及びBelleau試薬(4.49g、8.5mmol)の混合物を、DCM(80mL)中で終夜還流した。反応を水でクエンチし、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物をオレンジ色の固体として得た(2.75g、84%)。δ_H (DMSO-d₆): 9.92 (1H, s), 9.45 (1H, s), 8.81 (1H, s), 3.85 (3H, s)。

合成5
4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(TT-001)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(13.75mmol)、五硫化二リン(10.98mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(32.93mmol)を、DCM中、40℃で5時間撹拌した。粗反応混合物をカラムに直接注ぎ、クロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製した。収率=56%。δ_H (DMSO-d₆) 9.97 (1H, bs) , 9.48 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.14 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5)。

合成6
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド

五硫化二リン(25mg、0.11mmol)を、3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド及びヘキサメチルジシロキサン(85mg、0.112mL、0.525mmol)のDCM(5mL)懸濁液に一度に添加し、混合物を終夜還流した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標題化合物39mgをオレンジ色の固体として得た(収率36%)。δ_H (DMSO d₆): 9.95 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.85 (1H, s), 5.43 (2H, s), 2.26 (3H, s)。

合成7
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド

3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.100g、0.446mmol)、五硫化二リン(27mg、0.06mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(87mg、0.114mL、0.535mmol)を、DCM中、還流下で24時間撹拌した。24時間後、第2部のP₂S₅(27mg、0.06mmol)を添加し、さらに24時間還流し続けた後、反応混合物を濾過し、沈殿物をEtOAc、Et₂Oで洗浄し、風乾させて、標題化合物をオレンジ色の固体として得た(収率67%)。¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ ppm 9.95 (1H, bs), 9.47 (1H, bs), 8.85 (1H, s), 5.74 (2H, s)及び3.40 (3H, s)。

(III)C8-チアゾールの調製
適切なC-8チオアミド(1当量)のアセトニトリル(15mL/mmol)溶液に、適切なα-ブロモケトン(1当量)を添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。固体沈殿物が存在する場合にはそれを濾過し、そうでなければ反応混合物をカラムに直接添加し、又は濃縮し、固体を洗浄し、必要に応じてカラムクロマトグラフィーによって精製した(5〜10%MeCN/DCM)。

合成8
8-(4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-001)

8-チアゾールのための一般法を使用して、完了時に反応混合物に水を添加して標題化合物を得た。沈殿物を濾過し、乾燥させた。収率90%。δ_H (DMSO-d₆) 8.91 (1H, s), 8.30 (1H, s) 8.13 (2H, dd, J = 8.9, 5.5), 7.34 (2H, t, J = 8.9), 3.89 (3H, s)。

合成9
3-メチル-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-002)

8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物を4時間加熱し、冷却時に水を添加し、標題化合物を鮮黄色の粉末として得、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。m.p.180〜182℃。収率78%。δ_H (DMSO-d₆) 8.92 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 7.1), 7.52 (2H, t, J = 7.6), 7.39-7.43 (1H, m), 3.89 (3H, s)。

合成10
8-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-003)

8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物に水を添加して、標題化合物を得た。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率56%。

合成11
8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-004)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって1/5のMeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率83%。δ_H (DMSO-d₆) 8.96 (1h, s), 8.34 (1H, s), 8.90 (2H, d, J = 7.2), 7.51 (2H, t, J = 7.6), 7.42 (1H, t, J = 7.2), 5.16 (2H, d, J = 2.5), 3.54 (1H, t, J = 2.5)。

合成12
8-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-020)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって2%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率90%。δ_H (DMSO-d₆) 8.48 (1h, s), 7.12 (1H, s), 5.13 (2H, d, J = 2.4), 2.44 (1H, t, J = 2.4), 1.44 (9H, s)。

合成13
8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-025)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率48%。δ_H (DMSO-d₆) 8.98 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.34 (2H, dt, J = 8.8, 1.6), 8.06 (2H, dt, J = 8.8, 1.6), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.55 (1H, t, J = 2.8), 3.28 (3H, s)。

合成14
3-メチル-8-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-013)

3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.48mmol)、2-ブロモ-1-(4-ピリジル)-1-エタノン(0.48mmol)及びDBU(2滴)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、DCM(3×5mL)で抽出した。有機層を蒸発乾固させて、標題化合物を得た。収率7%。δ_H (DMSO-d₆) 8.73 (2H, dd, J = 4.8, 1.6), 8.52 (1H, s), 7.95 (2H, dd, J = 4.4, 1.6), 7.91 (1H, s), 4.10 (3H, s)。

合成15
8-(4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-023)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び塩化3'-クロロフェナシル(0.43mmol)を、MeCN(2mL)中で60時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率48%。δ_H (DMSO-d₆) 8.98 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 1.6), 8.06 (1H, dt, J = 8.0, 1.2), 7.55 (1H, t, J = 8.0), 7.47 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.56 (1H, t, J = 2.4)。

合成16
8-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-026)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.22mmol)、1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-ブロモエタン-1-オン(0.22mmol)及びトリエチルアミン(0.22mmol)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。次いで反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって3→5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率59%。δ_H (DMSO-d₆) 9.01 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.0) 7.67 (1H, d, J = 1.6), 7.10 (1H, d, J = 8.4), 6.16 (2H, s), 5.21 (2H, d, J = 2.4), 3.60 (1H, t, J = 2.4)。

合成17
3-(プロパ-2-イニル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-029)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び2-ブロモ-1-(2-チエニル)-1-エタノン(0.43mmol)を、乾燥MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。形成した沈殿物を濾別し、塩基性イオン交換樹脂で処理した。樹脂を除去した後、溶液を元の濾液と再混合し、蒸発乾固させた後、カラムクロマトグラフィーによって5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率73%。δ_H (DMSO-d₆) 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s) 7.67 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.58 (1H, dd, J = 4.8, 1.2), 7.16 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 5.14 (2H, d, J = 2.4), 3.53 (1H, t, J = 2.4)。

合成18
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-028)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.43mmol)及び2-ブロモ-1-(1,3-チアゾール-2-イル)エタノン(0.43mmol)を、MeCN(2mL)中、終夜室温で撹拌した。次いで、新しく形成した沈殿物を含有する反応混合物を、十分なトリエチルアミンで処理して可溶化した後、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率38%。δ_H (DMSO-d₆) 9.00 (1H, s) 8.44 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 7.85 (1H, d, J = 2.8), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.55 (1H, t, J = 2.4)。

合成19
N-tert-ブチル-2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-009)

8-チアゾールのための一般法を使用して、数滴のジクロロメタンを反応混合物に添加して出発材料を溶解し、標題化合物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製した(CHCl₃/MeCN、19/1→9/1)。収率69%。δ_H (DMSO-d₆) 8.85 (1H, s), 7.45 (1H, s), 3.85 (3H, s), 1.36 (9H, s)。

合成20
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-010)

8-チアゾールのための一般法を使用して、生成物を反応混合物から沈殿させ、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得た。収率99%。δ_H (DMSO-d₆) 8.95 (1H , s); 8.42 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 7.85 (1H, d, J = 3.2,), 3.90 (Me, s, 3H)。

合成21
8-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-022)

3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.48mmol)及び2,4'-ジブロモアセトフェノン(0.48mmol)を、MeCN中、終夜室温で撹拌した。わずかに黄色の固体が残存し、それを濾別した後、残りの混合物を、分取薄層クロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率=81%。δ_H (DMSO-d₆): 8.92 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.8), 7. (2H, d, J = 8.8), 3.89 (3H, s)。

合成22
8-(4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-021)

8-チアゾールのための一般法を使用して、沈殿物を得、それを濾過し、カラムクロマトグラフィーによって2.5%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。収率33%。δ_H (DMSO-d₆): 8.54 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.4), 7.71 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4), 5.19 (2H, d, J = 2.4), 2.49 (2H, t, J = 2.8), 2.03 (1H, s)。

合成23
3-メチル-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-012)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、シリカカラムクロマトグラフィーによって5→10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率=50%。δ_H (DMSO-d₆): 8.91 (1H, s), 8.14 (s, 1H), 8.01 (1H, dd, J = 2.8, 1.1), 7.68 (2H, m) 3.89 (1H, s)。

合成24
3-(プロパ-2-イニル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-024)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって5→10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。収率39%。δ_H (DMSO-d₆): 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 2.8, 1.6), 7.69 (2H, m), 5.15 (2H, d, J = 2.4), 3.54 (1H, t, J = 2.4)。

合成25
3-メチル-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-011)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl₃/MeCN、19/1)、標題化合物を得た。収率75%。δ_H (DMSO-d₆) 8.92 (1H, s), 8.15 (1H, s,, 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.67 (1H, dd, J = 5.2, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 3.89 (3H, s)。

合成26
8-(4-tert-ブチルチアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-014)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率87%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.90 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.59 (2H, s), 3.42 (3H, s), 1.36 (9H, s)。

合成27
8-(2,4'-ビチアゾール-2'-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-015)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、1:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率74%)。δ_H (DMSO-d₆) 9.11 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 3.2), 7.97 (1H, d, J = 3.2), 5.71 (2H, s), 3.56 (3H, s)。

合成28
3-(メトキシメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-016)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を黄色固体として得た(収率54%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.96 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.80 (2H, d, J= 7), 7.52 (2H, t, J= 7), 7.41 (1H, tt, J= 1.2), 5.40 (2H, s), 3.43 (3H, s)。

合成29
3-(メトキシメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-017)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率37%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J= 3.2, 1.6), 7.68-7.64 (2H, m), 5.60 (2H, s), 3.42 (3H, s)。

合成30
3-(メトキシメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-018)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeOH、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率95%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 4.8, 3.6), 5.61 (2H, s), 3.43 (3H, s)。

合成31
3-(メトキシメチル)-8-(4-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-019)

3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.050g、0.208mmol)を、MeCN(2mL)中、室温においてN₂下で撹拌し、次いで2-ブロモ-1-(4-ピリジニル-1-エタノン(thanone)塩酸塩(0.064g、0.227mmol)を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcに再溶解し、NaHCO₃水溶液(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、有機画分を混合し、乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得た(0.036g)。次いで、固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(シリカゲル、勾配溶出、DCM(100%)〜DCM:MeCN、10:1〜1:1)、標題化合物を黄色固体として得た(0.029g、41%)。δ_H (DMSO-d₆) 9.06 (1H, s), 8.77-8.76 (2H, m), 8.74 (1H, s), 8.10-8.08 (2H, m), 5.82 (2H, s), 3.51 (3H s)。

合成32
3-(メトキシメチル)-8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-027)

8-チアゾールのための一般法を使用して、粗反応混合物を得、それを蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeCN、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率70%)。δ_H (DMSO-d₆) 9.00 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.36 (2H, d, J = 8.8), 8.07 (2H, d, J = 8.4), 5.64 (2H, s), 3.45 (3H, s), 3.27 (3H, s)。

合成33
(メトキシメチル)-8-(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-032)

8-チアゾールのための一般法を使用して、反応混合物を6日間撹拌した後、粗反応混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによってDCM〜DCM:MeCN、10:1で溶出して精製して、標題化合物を得た(収率55%)。δ_H (DMSO-d₆) 9.02 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.85-7.67 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.0), 6.15 (2H, s), 5.69 (2H, s), 3.68 (3H, s)。

(IV)8-チアゾール-4-カルボキサミドの調製

合成34
3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸

3-ブロモピルビン酸(1.388g、8.3mmol)の乾燥アセトニトリル(20mL)溶液に、3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(1.000g、4.8mmol)を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(3×15mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、薄黄色固体(1.20g、84%)を、さらなる精製なしに使用した。

合成35
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)-N-(プロパ-2-イニル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-005)

3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.65g、2.2mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.60mL、4.4mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.62mL、4.4mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでプロパルギルアミン(0.28mL、4.4mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を水(5×15mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.250g、36%)。δ_H (DMSO-d₆) 3.13 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.10 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.9), 8.95 (1H, s)。

合成36
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-007)

3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.700g、2.5mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.50mL、3.8mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.53mL、3.8mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでアンモニア溶液(ジオキサン中0.5M、20mL)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を濾過し、水(5×20mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.223g、40%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (1H, s) , 8.42 (1H, s), 7.74 (1H, bs), 7.59 (1H, bs), 3.89 (3H, s)。

合成37
N-シクロプロピル-2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(WW-008)

3-(イミノ(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)メチルチオ)-2-オキソプロパン酸(0.500g、1.8mmol)の乾燥THF(30mL)溶液に、窒素下でクロロギ酸イソブチル(0.47mL、3.6mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.51mL、3.6mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン(0.206g、3.6mmol)を添加し、撹拌をさらに3時間継続した。沈殿物を濾過し、水(5×20mL)及びジエチルエーテル(2×15mL)で洗浄して、標題化合物を薄黄色固体として得た(0.278g、49%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 4.3), 3.89 (3H, s), 2.88 (1H, m), 0.66-0.76 (4H, m)。

合成38
2-(3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)チアゾール-4-カルボニトリル(WW-006)

3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド:トリメチルシリルシアニド(0.744g、7.5mmol)に、臭化2-ブロモアセチル(1.010g、5mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで70℃にして3時間加熱した。未反応の出発材料を、120℃において減圧下で除去した。粗混合物を、さらなる精製なしに使用した。

アセトニトリル(20mL)中3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.100g、0.48mmol)に、2-ブロモアセチルシアニド(0.070g、0.48mmol)を添加し、混合物を8時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(5:1のDCM:CH₃CN)を使用して精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た(0.070mg、57%)。δ_H (DMSO-d₆) 3.90 (3H, s), 8.98 (1H, s), 9.02 (1H, s)。

(V)C8-チアゾールN3-スルフィド/スルホキシドの調製
適切なα-ブロモケトン(1当量)及び3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミドのアセトニトリル(約1mL/0.1mmol)中混合物を、終夜室温で撹拌した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:ヘキサン(50:50)〜DCM:MeOH(95:5)を使用して精製して、標的化合物を収率62〜86%で得た。

オキソン(商標)水溶液(2.2当量)を、適切なスルフィドのDMF(4mL/100mg)溶液に滴下添加し、反応をTLCによってモニタした(反応時間:5〜20時間)。得られた懸濁液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物をNMRによって分析して、任意の残りの出発材料を検出した。必要に応じて、粗生成物をDMFに懸濁し、オキソン(商標)水溶液(0.5当量)を添加した。生成物を先の通りに後処理し、適切な変換(>95%)が得られるまでその過程を反復した(収率37〜67%)。

合成39
3-(メチルチオメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-030)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 8.96 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.10-8.08 (2H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 5.45 (2H, s), 2.29 (3H, s)。

合成40
3-(メチルチオメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-035)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 8.95 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.8, 1.3), 7.70 (1H, dd, J = 5.0, 1.3), 7.68 (1H, dd, J = 5.0, 2.8), 5.45 (2H, s), 2.29 (3H, s)。

合成41
3-(メチルチオメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-034)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 8.95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.60 (1H, dd, J = 5.0, 1.2), 7.17 (1H, dd, J = 5.0, 3.6), 5.44 (2H, s), 2.29 (3H, s)。

合成42
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-031)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 9.06 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.14-8.12 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.45 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 13.2), 5.52 (1H, d, J = 13.2), 2.83 (3H, s)。

合成43
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-(チオフェン-3-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-033)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 9.01 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.8, 1.3), 7.70 (1H, dd, J = 5.0, 1.3), 7.68 (1H, dd, J = 5.0, 2.8), 5.61 (1H, d, J = 13.2), 5.48 (1H, dd, J = 13.2), 2.79 (3H, s)。

合成44
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(4-(チオフェン-2-イル)チアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-036)

一般法を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 9.00 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.59 (1H, dd, J = 5.0, 1.2), 7.16 (1H, dd, J = 5.0, 3.6), 5.59 (1H, d, J = 13.2), 5.46 (1H, d, J = 13.2), 2.78 (3H, s)。

(VI)C8-オキサゾールの調製

合成45
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド

塩化3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル(0.620g、2.90mmol)及び2-アミノアセトフェノン塩酸塩(0.500g、2.90mmol)に、DMF(6mL)及びピリジン(1.2mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。δ_H (DMSO-d₆) 8.89 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.6), 8.06 (2H, dd, J = 8.3, 1.2), (1H, tt, J = 7.4, 1.8), 7.58 (2H, m), 4.86 (1H, d, J = 5.6), 3.89 (3H, s)。

合成46
N-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド

適切なカルボン酸(1当量)のDMF(2mL/mmol)溶液に、HBTU(1.05当量)を添加し、混合物を20分間撹拌した。適切なアミン塩酸塩(1.1当量)を添加し、その後DIPEA(4当量)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、沈殿物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl₃:CH₃CN、7:3)、標題化合物を黄色粉末として得た(収率56%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 5.6), 8.00 (2H, d, J = 8.6), 7.79 (2H, d, J = 8.6), 5.63 (2H, s), 4.84 (2H, d, J = 5.6), 3.43 (3H, s)。

合成47
4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド

適切なカルボン酸(1当量)のDMF(2mL/mmol)溶液に、HBTU(1.05当量)を添加し、混合物を20分間撹拌した。適切なアミン塩酸塩(1.1当量)を添加し、その後DIPEA(4当量)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、沈殿物をカラムクロマトグラフィーによって精製して(CHCl₃:MeOH、19:1)、標題化合物を白色固体として得た(収率64%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.93 (1H, s), 8.71 (1H, t, J = 5.5), 8.04-8.02 (2H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.60-7.56 (2H, m)。

合成48
3-メチル-8-(4-フェニルオキサゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-037)

テモゾロミド(0.200g、1.03mmol)及び2-ブロモアセトフェノン(0.246g、1.24mmol)を、封止管中、窒素下で撹拌し、130℃にして1時間加熱した。混合物を冷却し、次いで真空中で濃縮した後、クロマトグラフィーカラム(SiO₂)ヘッドに直接適用し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH、5:1)、標題化合物を黄色粉末として得た(0.003g、1%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.91 (2H, t, J = 7.4), 7.50 (2H, t, J = 7.4), 7.39 (1H, t, J = 7.4), 3.90 (3H, s)。

合成49
3-メチル-8-(5-フェニルオキサゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-038)

3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.180g、0.58mmol)を、オキシ塩化リン(3.6mL)に添加し、撹拌混合物を110℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、3時間静置した。固体を濾過し、ソックスレー装置によりクロロホルムで抽出した。減圧下で濃縮して、純粋な標題化合物を鮮黄色粉末として得た(55mg、32%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.94 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.85 (2H, m), 7.55 (2H, m), 7.44 (1H, tt, J = 7.8, 1.1), 3.90 (3H, s)。

合成50
8-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-039)

窒素ガスを、テトラヒドロフラン(6mL)中N-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.252g、0.6mmol)内で発泡させ、Burgess試薬(0.285g、1.2mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱し、次いで反応物をLC/MSによって分析すると、いくらかの生成物が形成したことが示された。すべての出発材料が消費されるまで、さらなるBurgess試薬のバッチを添加し、マイクロ波照射を反復した。合計6mmolのBurgess試薬を使用した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(CHCl₃:MeOH、98:2)、その後第2のカラム(ヘキサン:EtOAc、2:1→1:1)によって精製して、標題化合物を薄黄色粉末として得た(36mg、15%)。δ_H (DMSO-d₆) 3.60 (3H, s), 5.78 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.7), 7.67 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.7), 8.59 (1H, s)。

合成51
8-(5-フェニルオキサゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-040)

窒素ガスを、テトラヒドロフラン(1.5mL)中4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.067g、0.2mmol)内で発泡させ、Burgess試薬(0.190g、0.8mmol)を添加した。反応物を、マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱し、次いで反応物をLC/MSによって分析すると、反応が不完全であることが示された。さらなるBurgess試薬(0.190g、0.8mmol)を添加し、混合物を、再度マイクロ波照射の下、60℃で10分間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン:酢酸エチル、1:1)、標題化合物を鮮黄色粉末として得た(0.005g、8%)。δ_H (CDCl₃), 8.58 (1H, s), (2H, d, J = 8.3, 1.2), 7.66 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 5.20 (2H, d, J = 2.5), 2.49 (1H, t, J = 2.5)。

(VII)C8-オキサジアゾールの調製

合成52
3-メチル-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-041)

3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.26mmol)、EDCI(0.26mmol)及びベンゾイルヒドラジド(0.26mmol)を、MeCN(1.5mL)中で36時間撹拌した。形成した黄色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、N'-ベンゾイル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジドを得た(72%)。δ_H (DMSO-d₆): 10.54 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.91 (1H, s), 7.93 (2H, dd, J = 5.2 & 7.2), 7.59 (3H, m), 3.89 (3H, s)。

N'-ベンゾイル-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.03mmol)、四臭化炭素(0.06mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.06mmol)を、DCM(0.5mL)中で3時間撹拌した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによって10%MeCN/DCMで溶出して精製して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO-d₆) 9.06 (1H, s), 8.11 (2H, m), 7.67 (3H, m), 3.93 (3H, s)。

合成53
8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-042)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.23mmol)、EDCI(0.23mmol)及びベンゾイルヒドラジド(0.23mmol)を、MeCN(1.5mL)中で室温において24時間撹拌した。次いで、反応物を氷水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、N'-ベンゾイル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジドを得た(74%)。δ_H (DMSO-d₆): 10.49 (2H, bs), 8.95 (1H, s), 7.93 (2H, dd, J = 6.8, 5.2), 7.60 (3H, m), 5.16 (2H, d, J = 2.4), 3.34 (1H, t, J = 2.4)。

N'-ベンゾイル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.15mmol)及びBurgess試薬(0.30mmol)を、マイクロ波照射の下、THF(1mL)中で2分間、60℃で加熱した(最大出力100W)。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO-d₆) 9.10 (1H, s), 8.13 (2H, m), 7.70 (3H, m), 5.20 (2H, d, J = 2.8), 3.57 (1H, t, J = 2.8)。

合成54
3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸

3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(12.43mmol、3g、1当量)のTFA(12mL)溶液に、水(6mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(43.5mmol、3g、3.5当量)を、発熱性の発泡を制御しながら少しずつ添加し、混合物を室温で3時間以上撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、氷が溶融するまで穏やかに撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率=61%。δ_H (DMSO-d₆) 8.85 (1H, s), 5.44 (2H, s), 2.25 (3H, s)。

合成55
N'-ベンゾイル-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド

3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.73mmol、175mg、1当量)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(0.76mmol、146mg、1.05当量)及びベンゾヒドラジド(0.76mmol、104mg、1.05当量)を、丸底フラスコに入れ、アセトニトリル(3mL)に溶解した。室温で撹拌し始めて1分後には懸濁液が得られ、それをさらに90分間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。濾液を氷/水に注ぎ、濾過、洗浄及び乾燥ステップを反復した。収率65%。δ_H (DMSO-d₆) 10.35 (1H, bs), 10.28 (1H, bs), 8.75 (1H, bs), 7.74 (2H, m), 7.37 (3H, m), 5.25 (2H, bs), 2.07 (3H, bs)。

合成56
3-(メチルチオメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン

N'-ベンゾイル-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボヒドラジド(0.47mmol、170mg、1当量)及び1-メトキシ-N-トリエチルアンモニオスルホニル-メタンイミダート(Burgess試薬)(1.61mmol、383mg、3.4当量)を、THF(8mL)に溶解した。反応温度を60℃に維持しながら、マイクロ波エネルギーを溶液に5分間適用した。反応混合物を氷/水に注ぎ、形成した固体を濾過し、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率71%。δ_H (DMSO-d₆) 8.90 (1H, bs), 7.92 (2H, bs), 7.49 (3H, bs), 5.29 (2H, bs), 2.09 (3H, bs)。

合成57
3-(メチルスルフィニルメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-043)

0℃の3-(メチルチオメチル)-8-(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.337mmol、115mg、1当量)のDMF(6mL)溶液に、水(1.2mL)に溶解したペルオキシ一硫酸カリウム(オキソン(商標)(0.37mmol、114mg、1.1当量)を滴下添加した。形成した懸濁液を0℃で撹拌し、反応が完了するまで、水中オキソン(商標)を段階的に添加した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率90%。δ_H (DMSO-d₆) 9.15 (1H, s), 8.13 (2H, dd, J: 7.96, 2.25), 7.70 (3H, m), 5.67 (1H, d, J: 13.06), 5.52 (1H, d, J: 13.06), 2.81 (3H, s)。
(VIII)C8-イミダゾールの調製

合成58
メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエート(carbimidothioate)ヨウ化水素酸塩

3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(2.75g、13.1mmol)及びヨウ化メチル(8.2mL、131mmol)のアセトニトリル(900mL)溶液を、室温で3日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、固体をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物をオレンジ色の固体として得た(4.03g、収率88%)。δ_H (DMSO-d₆): 11.6 (1H, bs), 9.18 (1H, s) 3.94 (3H, s), 2.82 (3H, s)。

合成59
メチル-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(0.323g、0.86mmol)を、乾燥MeCN(1mL)に溶解し、ヨードメタン(1.220g、8.6mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た(90%)。δ_H (DMSO-d₆): 9.23 (1H, s), 5.24 (2H, d, J = 2.6), 3.61 (1H, t, J = 2.6), 2.87 (3H, s)。

C8-置換(subsituted)アミジン:トリエチルアミン(1.1当量)を、適切なアミノケトン塩酸塩のアセトニトリル懸濁液(4mL/100mgのS-メチルチオイミダートヨウ化水素酸塩)に添加し、混合物を室温で5分間(アミノアセトフェノンの場合は10分間)撹拌した後、適切な8-置換S-メチルチオイミダートヨウ化水素酸塩誘導体を添加した。混合物を、各化合物に特定された反応時間にわたって撹拌し、反応中に形成した沈殿物を濾過し、冷水、アセトニトリル、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、8-置換アミジンヨウ化水素酸塩誘導体をオフホワイト色の固体として得た。生成物を、次のステップで粗生成物として使用した(粗アミジンのNMRスペクトルは、これらが8-置換(subsitituted)イミダゾールヨウ化水素酸塩との混合物として得られたことを示した)。

合成60
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミド(carboximidamide)ヨウ化水素酸塩

一般手順を使用して、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及びアミノアセトフェノンから、アミジンの形成に要する反応時間である3.5時間をかけて、標題化合物を合成した。収率34%。δ_H (DMSO-d₆): 9.69 (2H, m), 9.51 (1H, bs), 9.22 (1H, s), 8.07-8.05 (2H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 5.24 (2H, d, J = 6.0), 4.06 (3H, s)。

合成61
3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩

一般手順を使用して、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及び2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)エタノン塩酸塩から、アミジンの形成に要する反応時間である16時間をかけて、標題化合物を合成した。収率66%。δ_H (DMSO-d₆): 9.76-9.73 (1H, m), 9.69 (1H, s), 9.49 (1H, bs), 9.22 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.9, 1.1), 8.12 (1H, dd, J = 3.8, 1.1), 7.37 (1H, dd, J = 4.9, 3.8), 5.17 (2H, d, J = 6.3), 4.06 (3H, s)。

合成62
4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩

一般手順を使用して、メチル4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩及びアミノアセトフェノン塩酸塩から、アミジンの形成に要する反応時間である5時間30分をかけて、標題化合物を合成した。収率29%。δ_H (DMSO-d₆): 9.74 (2H, m), 9.54 (1H, bs), 9.25 (1H, s), 8.07-8.05 (2H, m), 7.78-7.73 (1H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 5.27-5.24 (4H, m), 3.62 (1H, t, J = 2.5)。

合成63
3-メチル-8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-049)

粗3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(250mg)の3NのHCl(17mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で1時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩(元素分析)の97:3混合物を得た。

塩(50mg)をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(23μL)を添加すると、沈殿物がほぼ即座に形成した。得られた懸濁液を5分間撹拌し、メタノールを添加した。沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(26mg、50%)。δ_H (DMSO-d₆): 12.9 (1H, bs ), 8.89 (1H, s), 7.92-7.89 (2H, m), 7.80 (1H, bs), 7.40 (2H, t, J = 7.6), 7.24 (1H, t, J = 7.2), 3.86 (3H, s)。

合成64
3-メチル-8-(4-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-048)

粗3-メチル-4-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-イル)エチル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(40mg)の3NのHCl(3mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で2時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の混合物を得た(24mg)。

この塩(24mg)をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(10μL)を添加した。混合物を5〜10分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、生成物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(10mg、49%)。δ_H (DMSO-d₆): 12.9 (1H, bs), 8.89 (1H, s), 7.67 (1H, bs), 7.44-7.39 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 4.7, 3.9), 3.86 (3H, s)。

合成65
8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-050)

粗4-オキソ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(45mg)の3NのHCl(4mL)中混合物を、80℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を4℃で2時間静置し、沈殿物を濾過し、冷水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物の塩酸塩及びヨウ化水素酸塩の混合物を得た。

生成物をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(30μL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁し、生成物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(18mg、34%)。δ_H (DMSO-d₆): 12.9 (1H, bs), 8.93 (1H, s), 7.90-7.88 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.3), 7.43-7.36 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 5.11 (2H, d, J = 2.5), 3.51 (1H, d, J = 2.5)。

(NMRスペクトルは、生成物が約15%の位置異性体を含有していることを示した。)
合成66
N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(hydroidide)

アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(68μL、0.624mmol)を、メチル3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩(200mg、0.568mmol)のアセトニトリル(8mL)懸濁液に添加し、混合物を終夜撹拌した。反応中に形成した沈殿物を濾過し、水、アセトニトリル、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題生成物を鮮黄色固体として得た(92mg、58%)。δ_H (DMSO-d₆): 9.50 (3H, bs), 9.17 (1H, s), 4.69-4.71 (1H, t, J = 5.3), 3.95 (3H, s), 3.70-3.72 (2H, d, J = 5.3), 3.37 (6H, s)。

(ある場合には、濾液を濃縮し、得られた固体をエーテルに懸濁し、生成物を濾過することによって、次のステップでさらなる操作なしに使用される適切な純度のアミジンを得ることができる。)
合成67
8-(1H-イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-047)

N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩(60mg、0.147mmol)の3NのHCl(4.5mL)溶液を80℃で終夜撹拌し、次いで室温に冷却した。溶液を高真空下で濃縮し、残渣をMeCN:MeOHに溶解した。トリエチルアミン(1.2当量)を添加し、混合物を5分間撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(90:10)を溶離液として使用して精製して、黄色/緑色固体を得た(22mg)。生成物のNMRスペクトルがトリエチルアミン塩酸塩による汚染を示したので、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題生成物を黄色/緑色固体として得た(16mg、39%)。δ_H (DMSO-d₆): 12.8 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 7.22 (1H, s), 3.85 (3H, s)。

(IX)C8-アルキル化イミダゾールの調製

合成68
3-メチル-8-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-051)

水素化ナトリウム(鉱油中60%、19mg、0.467mmol)を、8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン塩酸塩(70mg)のDMF(3mL)溶液に分けて添加し、水素の放出が終了するまで、混合物を超音波処理に数回かけた。ヨウ化メチル(66μL、1.065mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、次いで4℃で5時間静置した。沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。先の実験から得た粗生成物10mgを混合し、粗混合物をシリカに吸収させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標題化合物を鮮黄色固体として得た(25mg、23%)。生成物のNMRスペクトルは、その生成物が出発材料又は生成物の位置異性体を約5/6%含有していることを示した。δ_H (DMSO-d₆): 8.92 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.89-7.92 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.87 (3H, s)。

合成69
8-(1-メチル-4-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-053)

3-(プロパ-2-イニル)-8-(5-(チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.15mmol)を乾燥DMF(1mL)に溶解し、窒素雰囲気下において氷中で冷却した。鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁剤(0.17mmol)を一度に添加し、反応物を氷上で10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.30mmol)を反応物に滴下添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、生成物を、分取薄層クロマトグラフィーによって2.5%MeOH/DCMで溶出して単離した。収率90%。δ_H (DMSO-d₆) 8.97 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 5.2, 1.2), 7.33 (1H, dd, J = 3.6, 1.2), 7.08 (1H, m), 5.13 (2H, d, J = 2.4), 3.96 (3H, s), 3.52 (1H, t, J = 2.4)。

合成70
8-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-052)

8-(4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(1.07mmol)を乾燥DMF(35mL)に溶解し、窒素雰囲気下において氷中で冷却した。鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁剤(1.18mmol)を一度に添加し、反応物を氷上で10分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(2.14mmol)を反応物に滴下添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を氷水(140mL)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(ヘキサン:酢酸エチル、4:3)、標題化合物を得た(0.030g、89%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.97 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 7.2), 7.40 (2H, t, J = 7.6), 7.25 (1H, t, J = 7.2), 5.13 (2H, d, J = 2.0), 3.99 (3H, s), 3.52 (1H, J = 2.0)。

(X)C8-イミドアミドの調製

合成71
メチル-2-(4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキシイミドアミド(carboximidamido))酢酸塩ヨウ化水素酸塩(acetate hydroiodide)(SS-001)

グリシンメチルエステル(0.14mmol)を乾燥MeCN(1mL)に懸濁した。トリエチルアミン(0.14mmol)を添加し、溶液を10分間撹拌した。次いで、メチル4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボイミドチオエートヨウ化水素酸塩(0.13mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた沈殿物を濾過し、MeCN及びエーテルで洗浄した。δ_H (DMSO-d₆) 9.70 (2H, bs), 9.22 (1H, s), 5.76 (1H, s), 5.24 (2H, d, J = 2.4), 4.45 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.60 (1H, t, J = 2.4)。

(XI)C8-ベンゾオキサゾールの調製

合成72
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-054)

クロロギ酸イソブチル(350mL、2.69mmol、1.05当量)に次いでトリエチルアミン(375mL、2.69mmol、1.05当量)を、3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(500mg、2.56mmol)のTHF(150mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(294mg、2.69mmol、1.05当量)を濾液に添加した。得られた混合物を窒素下において終夜室温で撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、固体を酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。

粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。固体を、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド415mgを鮮黄色固体として得た(収率57%)。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。δ_H (DMSO d₆): 10.3 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 6.94-7.00 (2H, m), 6.86 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.0), 3.91 (3H, s)。

アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.688mL、3.49mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニルカルボキサミド(200mg、0.70mmol)及びトリフェニルホスフィン(916mg、3.49mmol)のTHF(8mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。溶液になり、次いで濃い懸濁剤になった混合物を、終夜撹拌した。混合物を少量のTHFで希釈し、沈殿物を濾過し、THF及びジエチルエーテルで洗浄して、粗標題化合物470mgを鮮黄色緑色固体として得た。粗生成物235mgをシリカに吸収させ、生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物65mgを鮮黄色/緑色固体として得た(収率69%)。δ_H (DMSO d₆): 9.01 (1H, s), 7.87-7.91 (2H, m), 7.48 (2H, m), 3.91 (3H, s)。

合成73
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルスルフィニルメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-056)

クロロギ酸イソブチル(141μL、1.09mmol)に次いでトリエチルアミン(152μL、1.09mmol)を、3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(250mg、1.04mmol)のTHF(60mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(119mg、1.09mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において室温で3日間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:MeOH(97:3〜90:10)を使用して精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド167mgを黄色/緑色固体として得た(収率49%)。生成物は、約10%の性質不明の不純物により汚染されていたが、さらなる精製なしに使用した。δ_H (DMSO d₆): 10.3 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.2), 6.95-6.99 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.2), 5.47 (1H, s), 2.26 (3H, s)。

アゾジカルボン酸ジイソプロピル(206μL、1.09mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニル-カルボキサミド(165mg、0.50mmol)及びトリフェニルホスフィン(286mg、1.09mmol)のTHF(6mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物は均一になり、それを終夜撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液は、主に8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オンを含有しており、それを沈殿物と混合して、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン50mgを鮮黄色/緑色固体として得た。δ_H(DMSO d₆): 9.05(1H, s)、7.88-7.93(2H, m)、7.46-7.54(2H, m)、5.48(2H, s)、2.29(3H, s)。NMRスペクトルは、生成物が5〜10%のトリフェニルホスフィンオキシドを含有していることも示した。生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。

オキソン(商標)(54mg、0.195mmol)の水溶液(250μL)を、撹拌した8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(25mg、0.0795mmol)のDMF(1mL)溶液に添加し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。混合物を氷(10g)に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、標題化合物19mgを鮮黄色固体として得た(収率73%)。δ_H (DMSO d₆): 9.12 (1H, s), 7.89-7.94 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 5.66 (1H, d, J = 13.2), 5.53 (1H, d, J = 13.2), 2.80 (3H, s). LCMS: 4.63分に純度97%, m/z (ES⁺): 331.1 (MH⁺)。

合成74
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-055)

クロロギ酸イソブチル(156μL、1.20mmol)に次いでトリエチルアミン(167μL、1.20mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(250mg、1.14mmol)のTHF(100mL)溶液に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、2-アミノフェノール(131mg、1.20mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において室温で3日間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド156mgを黄色固体として得た(収率44%)。δ_H (DMSO d₆) 10.3 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.95-6.99 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, ddd, J = 8.0, 6.5, 2.0), 5.18 (1H, d, J = 2.5), 3.55 (1H, t, J = 2.5)。

アゾジカルボン酸ジイソプロピル(98μL、0.518mmol)を、粗N-ヒドロキシフェニルカルボキサミド(74mg、0.238mmol)及びトリフェニルホスフィン(136mg、0.518mmol、2.2)のTHF(3mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物は均一になり、それを終夜撹拌した。終夜にわたって形成した沈殿物を濾過し、少量のDCMで洗浄して、粗生成物39mgを得た。先の合成から得た粗混合物19mgを混合して、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、標題化合物34mgを鮮黄色/緑色固体として得た(収率29%)。δ_H (DMSO d₆) 9.06 (1H, s, CH), 7.88-7.93 (2H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 5.19 (2H, d, J = 2.5), 3.56 (1H, t, J = 2.5)。

合成75
8-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボニル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-057)

DMF(2.5mL)中3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.256g、1.14mmol)に、HBTU(0.454g、1.20mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。2-アミノフェノール(0.187g、1.71mmol)を添加し、その直後にDIPEA(400μL)を添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで氷に注いだ。氷が溶融したら、オレンジ色/褐色固体を濾過し、さらなる精製なしに使用した。δ_H (DMSO d₆): 10.36 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.34 (1H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, m), 5.65 (2H, s), 3.44 (3H, s)。

N-(2-ヒドロキシフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.102g、0.322mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.184mg、0.700mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(132μL、0.700mmol)を添加した。懸濁はすぐに消失し、反応混合物は赤色に変わった。短時間撹拌した後、沈殿物が再び現れた。撹拌を終夜継続した。固体を濾過し、DCMで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た(0.037mg、39%)。

(XII)C8-ベンゾチアゾールの調製

合成76
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-058)

A.3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(430mg、1.59mmol)、五硫化二リン(212mg、0.48mmol)及びヘキサメチルジシロキサン(680μL、3.18mmol)のDCM(20mL)中混合物を、終夜還流した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって勾配溶出DCM:MeOH(100:0〜98:2)を使用して精製して、3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド372mgを、出発材料と分離できない1.5:1の混合物として得た。

B.デスマーチンペルヨージナン(202mg、0.477mmol)を、3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボチオアミド(300mg(カルボキサミドとの3:2混合物として)、0.434mmol)のクロロホルム(60mL)溶液に少量ずつ添加し、反応を薄層クロマトグラフィーによってモニタした。混合物を1時間撹拌し、デスマーチンペルヨージナン20mgを添加した。混合物を30分間撹拌し、粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(12mg、10%)。δ_H (DMSO d₆): 8.96 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.0), 8.15 (1H, d, J = 8.0), 7.58 (1H, td, J = 7.6, 1.3), 7.50 (1H, td, J = 7.6, 1.2), 3.90 (3H, s)。

合成77
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-059)

クロロギ酸イソブチル(187μL、1.43mmol)に次いでトリエチルアミン(200μL、1.43mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(300mg、1.37mmol)のTHF(100mL)溶液に添加し、混合物を室温で75分間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過し、2-アミノチオフェノール(153μL、1.43mmol)を濾液に添加した。得られた混合物を、窒素下において終夜室温で撹拌し、懸濁液を濾過した。沈殿物は、トリエチルアミン塩酸塩と特徴付けられた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、水及び酢酸エチルで逐次的に洗浄した。生成物が酢酸エチルに溶解したので、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、粗N-(2-メルカプトフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミドを得た(254mg)。粗生成物のNMRスペクトルは、N-メルカプトフェニルカルボキサミド、標題化合物及び他の性質不明の不純物を含有する複合混合物が得られたことを示した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(127μL、0.674mmol)を、その混合物(100mg)及びトリフェニルホスフィン(178mg、0.674mmol)のTHF(4mL)懸濁液に、室温で滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、ジクロロメタン及びメタノールで希釈した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、粘性固体44mgを得た。固体をジエチルエーテルに懸濁した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(12%)。δ_H (DMSO d₆): 9.02 (1H, s, CH), 8.21-8.23 (1H, ddd , J = 8.0, 1.3, 0.6), 8.18-8.16 (1H, ddd , J = 8.0, 1.3, 0.6), 7.63-7.55 (1H, m), 7.54-7.51 (1H, m), 5.19 (2H, d, J=2.5), 3.56 (1H, t, J = 2.5)。

合成78
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-060)

ポリリン酸エステル(例えば、Yalpnら、Eur. J. Med. Chem.、1992年、第27巻、401〜406頁参照)(1g)及びクロロホルム(3mL)の混合物に、3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(225mg、1mmol)及び2-アミノチオフェノール(107μL、1mmol)を添加した。混合物を、70℃にして注意深く3.5時間加熱し、次いで冷却し、クロロホルムを減圧下で除去した。残渣を水(100mL)に添加し、それを酢酸エチル(×3)で抽出した。混合有機画分を乾燥させ(MgSO₄)、濃縮した。粗生成物をエーテル/ヘキサンで洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色粉末を得た(0.007g、3%)。δ_H (DMSO d₆): 9.03 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.9), 8.17 (1H, d, J = 7.9), 7.61 (1H, td, J = 7.7, 1.3), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.2), 5.65 (2H, s), 3.46 (3H, s)。

合成79
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン

3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(2.07mmol、0.5g、1当量)のTHF(166mL)溶液に、クロロギ酸イソブチル(2.18mmol、285μL、1.05当量)及びトリエチルアミン(2.18mmol、302μL、1.05当量)を添加した。混合物を室温で90分間撹拌し、次いで2-アミノベンゼンチオール(2.18mmol、233μL、1.05当量)を一度に添加し、溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物の体積を低減して乾固させ、固体残渣を酢酸エチル中で研和し、濾過し、水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固体を、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーカラムに搭載することによって精製し、200:1のDCM:MeOHを使用して溶出して、標題化合物を得た。収率=26%。δ_H (DMSO-d₆) 9.01 (1H, s), 8.21 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.53 (1H, m), 5.47 (2H, s), 2.29 (3H, s)。

合成80
8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルスルフィニルメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-061)

0℃の8-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-(メチルチオメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.23mmol、75mg、1当量)のDMF(4.5mL)溶液に、水(0.75mL)に溶解したオキソン(商標)(0.25mmol、77mg、1.1当量)をゆっくり滴下添加した。形成した懸濁液を0℃で撹拌し、反応が完了するまで水中オキソン(商標)を段階的に添加した。反応混合物を濾過し、得られた固体を、水、アセトニトリル、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率:98%。δ_H (DMSO-d₆) 9.07 (1H, s), 8.22 (1H, m), 8.16 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.52 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 13.2), 5.50 (1H, d, J =13.2), 2.79 (3H, s)。

(XIII)C8-ベンズイミダゾールの調製

合成81
N-(2-アミノフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド

N-フェニル-8-カルボキサミド誘導体の合成のための一般手順に従って、アニリンの代わりにフェニレンジアミンを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の際に、溶離液としてDCM:MeOH(98:2)を使用して、標題化合物を合成した(収率38%)。δ_H (DMSO d₆): 9.72 (1H, s), 8.94 (1H, s), 7.43-7.45 (1H, dd, J1=7.8, J2=1.3), 6.96-7.00 (1H, ddd, J = 7.5, 7.3, 1.6), 6.83-6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.64-6.66 (1H, m), 4.91 (2H, s), 3.90 (3H, s)。

合成82
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-062)

N-(2-アミノフェニル)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(300mg)の3NのHCl(15mL)溶液を、90℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を高真空下で濃縮乾固させ、残渣をMeCN:MeOHに溶解した。トリエチルアミン(170μL)を溶液に添加し、粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物8mgを緑色固体として得た(収率3%)。δ_H (DMSO d₆): 13.0 (1H, s), 8.99 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, d, J = 7.5), 7.56-7.58 (1H, d, J = 7.5), 7.23-7.27 (2H, m), 3.90 (3H, s)。

合成83
3-メチル-8-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-066)

0℃の8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(0.54mmol、0.144グラム、1当量)の無水DMF(2.5mL)溶液に、鉱油中60%水素化ナトリウム(0.59mmol、24mg、1.1当量)を少しずつ添加した。形成した懸濁液を、低温で10分間撹拌し、それにヨウ化メチル(1.07mmol、67μL、2当量)を一度に添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を水、アセトニトリル及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。収率:55%。δ_H (DMSO-d₆) 9.02 (1H, s), 7.77 (1H, d, J: 8.09), 7.68 (1H, d, J: 8.12), 7.36 (1H, m), 7.32 (1H, m), 4.14 (3H, s), 3.90 (3H, s)。

合成84
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-063)

ステップA.O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(908mg、2.40mmol)を、4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(500mg、2.28mmol)のDMF(5mL)溶液に添加し、混合物を20分撹拌した後、フェニレンジアミン(370mg、3.42mmol)のDMF(5mL)溶液をゆっくり滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、氷に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、オレンジ色の固体629mgを得た。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(98:2)を溶離液として使用して精製して、N-(2-アミノフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド344mg(49%)をオレンジ色の固体として得た。δ_H (DMSO d₆): 9.74 (1H, s), 8.98 (1H, s), 7.42-7.44 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.96-7.00 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.6), 6.82-6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.4), 6.64-6.68 (1H, m), 5.17 (2H, d, J = 2.5), 4.91 (2H, s), 3.54 (1H, t, J = 2.5)。

ステップB.トリフリン酸無水物(82μL、0.485mmol)を、トリフェニルホスフィンオキシド(135mg、0.485mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、窒素下において0℃で滴下添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。次いで、得られた溶液を、撹拌したN-(2-アミノフェニル)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(50mg、0.162mmol)のDCM(1.5mL)懸濁液に、窒素下において0℃で滴下添加した。得られた暗褐色混合物を3日間撹拌し、反応中に形成した沈殿物を濾過した。固体をMeCN:MeOHに溶解し、トリエチルアミン(75μL)を添加した。混合物を約5分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに懸濁し、得られた懸濁液を濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(22mg、47%)。(大規模調製時の中和の際に、少量のトリエチルアミン(100μL/出発材料250mg)を使用した。) δ_H (DMSO d₆): 13.1 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.73-7.75 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 5.15 (2H, d, J = 2.5), 3.53 (1H, t, J = 2.5)。

合成85
8-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-065)

水素化ナトリウム(鉱油中60%、8mg、0.189mmol、1.1当量)を、8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(プロパ-2-イニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(50mg、0.172mmol)のDMF(4.5mL)中スラリーに、0℃で一度に添加し、赤色になった混合物を5分間撹拌した後、MeI(21μL、0.344mmol、2当量)を添加した。次いで混合物を終夜撹拌し、高真空下で濃縮した。生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(80:20)を溶離液として使用して精製して、標題化合物を鮮黄色/緑色固体として得た(33mg、収率62%)。次いで、生成物を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、任意の微量のDMFを除去した。δ_H (DMSO-d₆): 9.07 (1H, s), 7.76-7.79 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 5.17 (2H, d, J=2.5), 4.14 (3H, s), 3.53-3.54 (1H, t, J=2.5)。

合成86
8-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-064)

3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(512mg、2.28mmol)のDMF(50mL)溶液に、HBTU(908mg、2.40mmol)を添加した。溶液を20分間撹拌し、次いでフェニレンジアミン(370mg、6.84mmol)のDMF(50mL)溶液に20分かけて滴下添加した。反応混合物を24時間撹拌し、次いで氷(1kg)に注ぎ、氷が溶融するまで静置した。得られたオレンジ色の固体を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM:MeOH、98:2)、N-(2-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミドをオレンジ色の固体として得た(474mg、70%)。δ_H (DMSO d₆): 9.76 (1H, s), 8.99 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.9, 1.0), 6.99 (1H, td, J = 7.6, 1.5), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.3), 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 1.3), 5.64 (2H, s), 4.91 (2H, s), 3.44 (3H, s)。

トリフリン酸無水物(820μL、4.85mmol)を、トリフェニルホスフィンオキシド(1.35g、4.85mmol)のDCM(15mL)溶液に0℃で添加し、混合物を20分間撹拌し、次いでN-(2-アミノフェニル)-3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(0.500g、1.61mmol-混合バッチ)のDCM(15mL)懸濁液に添加した。溶液を96時間撹拌し、沈殿物を濾過した。これは、所望の生成物のトリフラート塩であった(550mg)。この塩を、MeCN(19mL)及びMeOH(1mL)の混合物に溶解し、トリエチルアミン(750μL)を添加した。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を黄色粉末として得た(269mg、56%)。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄することによって、純粋な材料48mgをさらに得た。δ_H (DMSO d₆): 13.09 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.5), 7.58 (1H, d, J = 7.1), 7.30-7.22 (2H, m), 5.64 (2H, s), 3.45 (3H, s)。

(XIV)C8-アミノオキサジアゾールの調製
適切なカルボン酸(1.03mmol)、チオセミカルバジド(thiosemicarbazide)(1.03mmol)及びEDCI(0.592g、3.09mmol)を、DCM(30mL)中、室温で48〜144時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた「ガム」をMeOHに再溶解し、超音波処理にかけ、真空中で濃縮して、オレンジ色/黄色の材料を得た。「ガム」をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標的のアミノ-オキサジアゾールを得た。

合成87
3-メチル-8-(5-(メチルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-045)

一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM→DCM:MeOH、10:3)によって精製して、黄色固体を得た(0.027g、%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.90 (1H, s), 7.91 (1H, q, J = 10), 3.85 (3H, s)及び2.89 (3H, d, J = 5)。

合成88
3-メチル-8-(5-(フェニルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-044)

一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配溶出、DCM(100%)〜DCM:MeOH、10:1)によって精製して、黄色固体を得た(0.050g、0.161mmol、16%)。δ_H (DMSO-d₆) 10.90 (1H, s), 8.96 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.0), 7.39 (2H, t, J = 7.2), 7.05 (1H, t, J = 7.2), 3.82 (3H, s)。

合成89
8-(5-(ベンジルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-(メトキシメチル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(WW-046)

一般手順を使用して標題化合物を調製し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(DCM)によって精製して、薄緑色固体を得た。収率20%。δ_H (DMSO-d₆) 8.97 (1H, s), 8.64 (1H, t, J = 6.8), 7.42-7.34 (4H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 5.61 (1H, s), 4.50 (2H, d, J = 4), 3.43 (3H, s)。

(XV)C8-アルケンの調製

合成90
(E)-4-(2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル

4-シアノベンズアルデヒド(75g、0.57mol)を、110℃に加熱した。溶融したら、4-メチル-5-ニトロイミダゾール(15g、0.12mol)及びピペリジン(5g、0.06mol)を添加し、さらに24時間加熱し続けた。次いで、DMF(15mL)及びIPA(150mL)を添加し、沈殿物を溶液から濾過し、IPA(50mL)で洗浄すると、生成物が黄色固体として残った(13.8g、49%)。mp>300℃。δ_H (DMSO-d₆) 7.95 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 6.8), 7.78 (2H, d, J = 6.8), 7.78 (1H, d, J = 16.8), 7.50 (1H, d, J = 16.8); IR (cm^-1) 2239 (C≡N), 1502, 1348 (NO₂); MS (m/z) 241.1 (C₁₂H₉N₄O₂ (M+1))。

合成91
(E)-4-(2-(5-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル

炭素上5%パラジウム(0.5g)を、(E)-4-(2-(5-ニトロ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル(10g、0.04mol)のメタノール(500mL)溶液に添加し、得られた混合物を、大気圧で24時間水素化した。触媒を、セライト(商標)のショートベッド(short bed)を介して濾過することによって除去し、セライト(商標)を10%MeOH/DCM(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製すると(10%MeOH/DCM)、生成物が黄色/褐色固体として残った(6g、69%)。δ_H (DMSO-d₆) 11.76 (1H, bs, NH), 7.70 (2H, d, J = 8.4), 7.50 (2H, d, J = 8.4), 7.44 (1H, d, J = 16.0), 7.36 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 16.0), 5.17 (2H, bs, NH₂); IR (cm^-1) 2220 (C≡N), 1629 (C=C); MS (m/z) 211.0969 (C₁₂H₁₁N₄ (M+1))には211.0984が必要。

合成92
(E)-4-(2-(3-(メトキシメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-001)

水(0.5mL)中亜硝酸ナトリウム(40mg、0.57mmol)を、(E)-4-(2-(5-アミノ-1H-イミダゾール-4-イル)ビニル)ベンゾニトリル(100mg、0.47mmol)の50%HBF₄(2mL)懸濁液に0℃で添加した。0℃で20分間撹拌した後、沈殿物を溶液から濾過し、P₂O₅で乾燥させた。このジアゾ化合物を、さらなる精製なしに使用した。

メトキシメチルイソシアネート(150mg、1.8mmol)を、(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(80mg、0.36mmol)の乾燥DMSO(1mL)溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で24時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して(5%MeCN/DCM)、標題化合物を黄色固体として得た(42mg、38%)。δ_H (DMSO-d₆) 8.48 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 16.0), 7.71 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 16.0) 5.72 (2H, s), 3.58 (3H, s); IR (cm^-1) 2222 (C≡N), 1631 (C=N); MS (m/z) 309.1121 (C₁₅H₁₃N₆O₂ (M+1))には309.1100が必要。

合成93
(E)-5-ニトロ-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール

ピペリジン(1.7g、0.02mol)を、4-メチル-5-ニトロイミダゾール(5g、0.04mol)及び2-チオフェンカルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)(22g、0.2mol)の懸濁液に添加し、100℃で15時間加熱した。冷却後、DMF(5mL)及びIPA(15mL)を添加し、沈殿物を溶液から濾過し、IPA(50mL)で洗浄すると、生成物が黄色固体として残った(6.0g、69%)。δ_H (DMSO-d₆) 13.56 (1H, bs, NH), 7.90 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 16.4), 7.66 (1H, d, J = 5.0), 7.40 (1H, d, J = 16.4), 7.35 (1H, d, J = 3.6), 7.15 (1H, dd, J = 3.6, 5.0)。

合成94
(E)-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-アミン

炭素上5%パラジウム(0.5g)を、(E)-5-ニトロ-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール(4.5g、0.02mol)のメタノール(500mL)溶液に添加し、得られた混合物を、大気圧で24時間水素化した。触媒を、セライト(商標)のショートベッドを介して濾過することによって除去し、セライト(商標)を10%MeOH/DCM(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製すると(5〜10%MeOH/DCM)、生成物が薄褐色固体として残った(2.75g、71%)。δ_H (DMSO-d₆) 11.58 (1H, bs, NH), 7.25 (2H, m), 6.95 (3H, m), 6.62 (1H, d, J = 16.0), 4.86 (2H, bs, NH₂)。

合成95
(E)-3-(メトキシメチル)-8-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)イミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-4(3H)-オン(MM-004)

水(1mL)中亜硝酸ナトリウム(150mg、2.1mmol)を、(E)-4-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-1H-イミダゾール-5-アミン(0.35g、1.8mmol)の10%HBF₄(4mL)懸濁液に0℃で添加した。0℃で60分間撹拌した後、沈殿物を溶液から濾過し、P₂O₅で乾燥させた。このジアゾ化合物(IR伸縮2193cm^-1)を、さらなる精製なしに使用した。メトキシメチルイソシアネート(0.43g、4.9mmol)を、(E)-4-ジアゾ-5-(2-(チオフェン-2-イル)ビニル)-4H-イミダゾール(0.3g、1.47mmol)の乾燥DMSO(2mL)溶液に窒素下で添加した。得られた溶液を室温で48時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して(DCM)、標題化合物を黄色固体として得た(50mg、12%)。δ_H (CDCl₃) 8.44 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 15.6), 7.34 (1H, d, J = 5.1), 7.31 (1H, d, J = 15.6), 7.26 (1H, d, J = 3.6), 7.08 (1H, dd, J = 5.1, 3.6), 5.69 (2H, s), 3.57 (3H, s)。

合成96
(E)-4-(2-(3-(メチルチオメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-002)

(イソシアナートメチル)(メチル)スルファン(337mg、3.27mmol)の乾燥DMSO(1mL)溶液を、撹拌した(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(600mg、2.71mmol)のDMSO(6mL)懸濁液に、暗室において窒素下で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物を、真空下で乾燥させ、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(95:5)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(71mg、8%)。δ_H (DMSO d₆): 8.87 (1H, s), 7.94-7.97 (2H, d, J = 8.6), 7.85-7.87 (2H, d, J = 8.6), 7.73 (2H, s), 5.40 (2H, s), 2.27 (3H, s)。

合成97
(E)-4-(2-(3-(メチルスルホニルメチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-イル)ビニル)ベンゾニトリル(MM-003)

イソシアナート(メチルスルホニル)メタン(440mg、3.25mmol)を、撹拌した(E)-4-(2-(4-ジアゾ-4H-イミダゾール-5-イル)ビニル)ベンゾニトリル(600mg、2.71mmol)のDMSO(6mL)懸濁液に、暗室において窒素下で滴下添加し、混合物を終夜撹拌した。得られた溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄した。粗生成物を真空下で乾燥させ、シリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeCN(90:10)を溶離液として使用して精製して、純粋な標題化合物を鮮黄色固体として得た(31mg、収率3%)。δ_H (DMSO d₆): 8.95 (1H, s), 7.95-7.97 (2H, d, J = 8.6), 7.84-7.87 (2H, d, J = 8.6), 7.75 (2H, s), 5.76 (2H, s), 3.16 (3H, s)。

(XVI)C8-カルボキサミドの調製
クロロギ酸イソブチル(1.05当量)に次いでトリエチルアミン(1.05当量)を、適切な8-カルボン酸誘導体のTHF溶液に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応中に形成したトリエチルアミン塩酸塩の沈殿物を濾過によって除去し、アニリン(1.05当量)を濾液に添加した。得られた混合物を窒素下において終夜室温で撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによってDCM:MeOH(95:5)を溶離液として使用して精製して、標的化合物を得た(収率57%〜68%)。

合成98
3-メチル-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(LL-001)

一般手順を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 10.40 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 3.90 (3H, s)。

合成99
3-(メトキシメチル)-4-オキソ-N-フェニル-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(LL-002)

一般手順を使用して、標題化合物を得た。δ_H (DMSO d₆): 10.4 (1H, s), 9.01 (1H, s), 7.87-7.89 (2H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 5.65 (2H, s), 3.44 (3H, s)。

(XVII)C8-ヒドロキサメートの調製

合成100
N-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-003)

4-オキソ-3-(プロパ-2-イニル)-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボン酸(0.46mmol、100mg、1当量)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート(HBTU)(0.55mmol、208mg、1.2当量)及びトリエチルアミン(0.55mmol、77μL、1.2当量)を、THF(30mL)及びDMF(1mL)に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した後、O-ベンジルヒドロキシルアミン(0.55mmol、68mg、1.2当量)を一度に添加した。室温で24時間撹拌した後、溶液の体積を5mLに低減し、氷/水に注いだ。形成した固体を濾過し、水、酢酸エチル及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率:72%。δ_H (DMSO-d₆) 11.93 (1H, bs), 8.89 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.40 (3H, m), 5.15 (2H, d, J: 1.84), 4.97 (2H, s), 3.53 (1H, bs)。

合成101
N-(ベンジルオキシ)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-002)

O-ベンジルヒドロキシルアミン(195μL、1.68mmol、2当量)を、粗塩化3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボニル(200mg、0.84mmol、Arrowsmithら、J. Med. Chem.、2002年、第45巻、No.25、5458頁参照)のTHF(6mL)溶液に添加すると、すぐに沈殿物が形成した。得られた懸濁液を1時間30分撹拌し、次いで氷に注いだ。懸濁液を水で希釈し、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物158mgをオフホワイト色の固体として得た(収率63%)。δ_H (DMSO-d₆): 11.9 (1H, s), 8.85 (1H, s), 7.42-7.50 (2H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 4.96 (2H, s), 3.88 (3H, s)。

合成102
N-ヒドロキシ-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(RR-001)

N-(ベンジルオキシ)-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロイミダゾ[5,1-d][1,2,3,5]テトラジン-8-カルボキサミド(200mg、0.67mmol)及び10%Pd/C(20mg)の酢酸エチル:DMF(5:1)(36mL)溶液を、水素雰囲気下に3日間置いた。混合物を、セライト(商標)パッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、沈殿物を濾過し、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで逐次的に洗浄して、純粋な標題化合物を薄オレンジ色の固体として得た(35mg、収率25%)。δ_H (DMSO-d₆): 11.2 (1H, s), 9.18 (1H, s), 8.82 (1H, s), 3.86 (3H, s)。

生物学的方法
一般的細胞培養法
細胞培養技術を、それぞれの使用の前に蒸留水中70%IMSを塗布したクラスIIの微生物学的セーフティキャビネット内で実施した。神経膠腫細胞を、Costar組織培養フラスコ中、そうでなければ細胞溶解をもたらす細胞性免疫反応を引き起こす補体タンパク質を変性するために1時間加熱不活性化した10%FBS(55〜59℃)、1%非必須アミノ酸、ゲンタマイシン50μg/mL及びG418(ベクター選択試薬)400μg/mLを補充したRPMI 1640液体培地(L-グルタミン0.3g/L及び重炭酸ナトリウム2g/Lを含有)において、定期的に培養した。結腸直腸及び黒色腫細胞を、10%FBSを補充したRPMI 1640中で維持した。MRC-5細胞を、EMEM+10%FBS、1％ペン/ストレプ(pen/strep)、1%非必須アミノ酸、1％HEPES(1M)及び1％重炭酸ナトリウム中で培養した。

細胞を、大気中で95%空気/5%CO₂を入れた加湿したインキュベーター内で37℃において増殖させた。増殖が約80%の集密度を超えた場合、普通は週2回、細胞を継代培養させた。培地をフラスコから吸引し、トリプシン-EDTA 1×溶液約0.8mLを添加した。細胞を、それらがフラスコから明白に脱離するまで37℃で再インキュベートした。細胞を培地5mlに再懸濁し、0.5〜1mLを、培地7mLを入れた新しいフラスコ(25cm²)に移した。細胞を、さらに37℃でインキュベートした。表現型浮動を最小限に抑えるために、細胞を30回継代培養した時点でそれらの細胞を廃棄した。新しいバッチの細胞を液体窒素貯蔵から取り出したら、37℃の水浴中で急速に解凍し、25cm²のフラスコ中10mLの培地に再懸濁した。細胞を2回継代させて、再び正常に増殖し始めるようにした後、実験で使用した。

凍結保存のために、集密度60〜80%の生存細胞を最少量のトリプシン/EDTAによって脱離し、滅菌濾過した凍結培地(95%FBS、5%DMSO)に再懸濁させ、滅菌低温貯蔵バイアルに移し、-20℃で終夜、その後-80℃で1〜2日間凍結させ、長期保存のために液体窒素中で保存した。

薬物溶液
テモゾロミドを含む殆どの試験化合物を、DMSO中100mM原液として調製し、6カ月以下の間-20℃で保存した。

7日間の毒性アッセイのためのMTTアッセイ
このアッセイは、Mosmann, T.、1983年、「Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays」、Journal of Immunological Methods、第65巻、Nos.1〜2、55〜63頁に最初に記載された。

神経膠腫細胞系、MGMTを安定にトランスフェクトしたSNB19及びU373、(即ち、SNB19M及びU373M)又はそれらのそれぞれのベクター対照(即ち、SNB19V及びU373V);結腸直腸がん細胞系、HCT116、HT29及びDLD1;黒色腫細胞系、SKMEL-28;***細胞系、MCF-7;並びに正常なヒト胎児肺線維芽細胞の細胞系、MRC-5を、対数増殖期中、60〜80%の集密度で使用した。

トリプシン/EDTAでの回収後、懸濁状態の細胞を、23ゲージ針を介して穏やかにシリンジに入れて、ほぼ単一の細胞懸濁液を得た。次いで、96ウェルプレート中に所望の密度で細胞を播種し、1種のみの試験化合物を添加する場合には180μLの培地に、2種の化合物を組み合わせて添加する場合には160μLの培地に添加した。細胞を、37℃、95%空気/5%CO₂におけるインキュベーションにより終夜接着させた。7日間のアッセイで、様々な細胞系の細胞播種密度は、以下の通りであった。SNB19V、SNB19M:650個の細胞/ウェル;U373V、U373M: 650個の細胞/ウェル;SNB19VR、U373VR:650個の細胞/ウェル;HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7:400個の細胞/ウェル。

各プレートの2種の末梢レーンを、ブランクウェル(細胞を含まない)として使用し、培地200μLを充填して、プレートからの培地の蒸発を最小限に抑えた。別個のタイムゼロ(T₀)のプレートを、他のプレートと並行して設定した。試験化合物の100mM原液の組織培地における連続希釈物を、最終濃度×10に対する各アッセイが必要になる直前に調製した。各ウェルに20μLを添加して(1ウェル当たり全培地200μL)、最終濃度0.5μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM、500μM及び1000μMを達成した。最少四つのウェルに、同じ試験化合物濃縮物を入れた。T₀プレート中のウェルを含む対照ウェルに、培地20μLを添加した。先のアッセイを実施して、試験化合物で処理したウェルに添加したDMSOの量によって細胞生存が影響を受けなかったことを立証した。同じように処理したが試験化合物を含まない別のプレートを、薬物添加時(T₀)に、細胞生存の測定値として使用した。

37℃、95%空気/5%CO₂における7日間のインキュベーション後(又は0日目のプレートについてはすぐに)、MTTアッセイを使用して、細胞生存を定量化した。滅菌濾過したMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(リン酸緩衝生理食塩水中2mg/mL)50μLを、各ウェル(最終濃度0.4mg/mL)に添加し、プレートを4時間再インキュベートして、生存細胞中のデヒドロゲナーゼによって、MTTを不溶性ホルマザン結晶に代謝的に変換した。培地及び任意の未変換MTTを吸引し、DMSO150μLを各ウェルに添加し、プレートを、プレートシェーカー(Stuart Scientific 503)で振とうして、ホルマザンの可溶化を確実に完了した。次いで、吸光度をAnthos Labtec Systemsプレートリーダー及びDeltasoft 3(商標)ソフトウェアによって550nmで読み取り、そこで吸光度の読取り値(バックグラウンド吸光度に補正した)を記録した。

550nmでの吸光は、生存細胞数に正比例している。細胞数とホルマザンの量の間には直線関係が存在し、したがって同じ濃度のすべてのウェルについて決定した平均吸光度は、対照と比較した生存細胞の定量的測定値として使用することができる。薬物濃度に対する吸光度のグラフをプロットし、対照細胞増殖の50%阻害(T₀から吸光度の増大)を生じる試験化合物濃度(GI₅₀)を、補間によって算出した。

TMZ抵抗性細胞系の生成
SNB19V及びU373V細胞系を、漸増濃度のTMZ(1、2、5、10、20、50、100μM)(及びU373Vについては最大150μM)の存在下で培養して、対応するTMZ後天的抵抗性細胞系(即ち、SNB19VR及びU373VR)を生成した。選択の各ステップにおいて、再増殖が明らかな場合には細胞をより高いTMZ濃度に曝露し、それぞれSNB19VR及びU373VRと標識化して、親細胞系と区別した。

クローン形成生存アッセイ
薬物曝露後の腫瘍細胞生存及びその後の増殖能を測定するクローン形成アッセイを使用して、TMZ及び試験化合物での処理後に細胞が代謝的に活性なままであることを立証した。例えば、Brown, J.M.ら、1999年、「Apoptosis, p53, and tumor cell sensitivity to anticancer agents」、Cancer Research.、第59巻、No.7、1391〜1399頁参照。

指数関数的に増殖する細胞を、6ウェルプレート中200個の細胞/ウェルの密度で3回播種し、終夜接着させ、次いで漸増濃度のTMZ又は試験化合物(0、5、10、100、500、1000μM)に曝露した。18時間後、培地を、薬物を含まない培地に変更し、細胞を、37℃、95%空気/5%CO₂のインキュベーター中で増殖させた。14日後、プレートをPBSですすぎ、室温で20分間、予め冷却したメタノールで固定し、メタノール/H₂O1:1(v/v)中0.5%メチレンブルーで10分間染色し、蒸留水で完全に洗浄し、空気乾燥させた。30個を超える細胞を含有する細胞コロニーを計数した。TMZ及び試験化合物による増殖阻害を、TMZ又は試験化合物で処理したウェルのコロニーの平均数を、対照コロニーの平均数の百分率で表すことによって推定した。

生物学的データ
以下の表のデータに示す通り(80回を超えて反復した)、親化合物であるテモゾロミド(TMZ)は、MGMTを発現する神経膠腫株(MGMT+SNB19M株及びU373M株)よりも、MGMT-(SNB19V及びU373V)である神経膠腫株において明らかに活性が高い。

化合物WW-001〜WW-066(即ち、-Aが-A¹である)のそれぞれは、65μM未満のSNB19VのGI₅₀を有し、大部分は45μM未満のSNB19VのGI₅₀を有する。

具体的には、以下の化合物のそれぞれは、45μM未満のSNB19VのGI₅₀を有する。

WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-010、WW-011、WW-012、WW-017、WW-018、WW-019、WW-022、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-029、WW-031、WW-033、WW-036、WW-037、WW-038、WW-041、WW-042、WW-043、WW-045、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-053、WW-054、WW-055、WW-056、WW-057、WW-058、WW-059、WW-060、WW-061、WW-062、WW-063、WW-064、WW-065、WW-066。

このように、これらの化合物は、TMZ(45.6μM)と少なくとも類似のSNB19V活性を有する。

さらに、TMZは526.3μMのSNB19MのGI₅₀を有するが、化合物WW-001〜WW-066のそれぞれは、100μM未満のSNB19MのGI₅₀を有し、多くは70μM未満のSNB19MのGI₅₀を有する。

具体的には、以下の化合物のそれぞれは、70μM未満のSNB19MのGI₅₀を有する。

WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-007、WW-008、WW-010、WW-011、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-017、WW-018、WW-019、WW-020、WW-021、WW-022、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-042、WW-043、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-053、WW-055、WW-056、WW-057、WW-058、WW-059、WW-060、WW-061、WW-062、WW-063、WW-064、WW-065、WW-066。

このように、これらの化合物は、TMZ(526.3μM)よりもはるかに高いSNB19M活性を有する。

これらの結果は、U373細胞系の類似の研究において繰り返された。

具体的には、以下の化合物のそれぞれは、75μM未満のU373VのGI₅₀を有する。

WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-011、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-021、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-041、WW-042、WW-044、WW-045、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-054、WW-055、WW-058、WW-062、WW-063。

このように、これらの化合物は、TMZ(72.9μM)と少なくとも類似のU373V活性を有する。

同様に、以下の化合物のそれぞれは、60μM未満のU373MのGI₅₀を有する。

WW-001、WW-002、WW-003、WW-004、WW-005、WW-006、WW-007、WW-008、WW-009、WW-012、WW-013、WW-014、WW-015、WW-016、WW-021、WW-023、WW-024、WW-025、WW-026、WW-027、WW-028、WW-029、WW-030、WW-031、WW-032、WW-033、WW-034、WW-035、WW-036、WW-037、WW-038、WW-039、WW-040、WW-042、WW-046、WW-047、WW-048、WW-049、WW-050、WW-051、WW-052、WW-055、WW-058、WW-062、WW-063。

このように、これらの化合物は、TMZ(394.8μM)よりもはるかに高いU373M活性を有する。

いくつかの特定の化合物のデータを、以下の表にまとめる。

これらの化合物は、先に論じたデータによって示される通り、TMZとは異なり、腫瘍細胞系のMGMT及びMMR(ミスマッチ修復)状態に関わらず、該細胞系に対して良好な活性を有する。

さらに化合物のいくつかが試験されており、HCT116、DLD-1、SKMEL-28、MRC-5、MCF-7及びHT29を含む他の細胞系においても活性であることが見出されている。

-Aが-A²、-A³、-A⁴、-A⁵又は-A⁶である化合物について、類似の結果を得た。例えば、これらの種類のそれぞれのデータを以下の表にまとめる。

さらにこれらの化合物は、TMZ(45.6μM)と少なくとも類似のSNB19V活性を有する。

さらにこれらの化合物は、TMZ(526.3μM)よりもはるかに高いSNB19M活性を有する。

さらにこれらの化合物は、TMZ(72.9μM)と少なくとも類似のU373V活性を有する。

さらにこれらの化合物は、TMZ(394.8μM)よりもはるかに高いU373M活性を有する。

前述によって、本発明の原理、好ましい実施形態及び操作方法を説明してきた。しかし、本発明は、論じた特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、前述の実施形態は、制限的なものではなく例示的なものとみなされるべきであり、当業者によって本発明の範囲から逸脱せずに諸変更がこれらの実施形態になされ得ることを理解されたい。

Claims

次式の化合物並びにその塩、水和物及び溶媒和物から選択される化合物

[式中、
-Aは、独立に-A¹、-A²、-A³、-A⁴、-A⁵又は-A⁶であり、
-Bは、独立に-B¹、-B²、-B³、-B⁴、-B⁵、-B⁶、-B⁷、-B⁸、-B⁹、-B¹⁰、-B¹¹、B¹²、-B¹³又は-B¹⁴であり、
-A¹は、独立にC_5〜12ヘテロアリールであり、場合によって置換されており、
-A²は、独立にチオアミド又は置換チオアミドであり、
-A³は、独立にイミドアミド又は置換イミドアミドであり、
-A⁴は、独立にヒドロキサム酸又はヒドロキサメートであり、
-A⁵は、独立に置換カルボキサミドであり、
-A⁶は、独立に脂肪族C_2〜6アルケニルであり、場合によって置換されており、
-B¹は、独立に飽和脂肪族C_1〜6アルキルであり、
-B²は、独立に脂肪族C_2〜6アルキニルであり、
-B³は、独立にメルカプト-C_1〜4アルキル、スルファニル-C_1〜4アルキル、スルフィニル-C_1〜4アルキル又はスルホニル-C_1〜4アルキルであり、
-B⁴は、独立にヒドロキシ-C_1〜4アルキル又はエーテル-C_1〜4アルキルであり、
-B⁵は、独立にフェニル-C_1〜6アルキル又はC_5〜6ヘテロアリール-C_1〜6アルキルであり、場合によって置換されており、
-B⁶は、独立にアシル-C_1〜6アルキル、カルボキシ-C_1〜6アルキル、オキシアシル-C_1〜6アルキル又はアシルオキシ-C_1〜6アルキルであり、
-B⁷は、独立にアミド-C_1〜4アルキル又は置換アミド-C_1〜4アルキルであり、
-B⁸は、独立にC_3〜6シクロアルキル、C_3〜6シクロアルキル-C_1〜4アルキル、C_3〜6ヘテロシクリル又はC_3〜6ヘテロシクリル-C_1〜4アルキルであり、場合によって置換されており、
-B⁹は、独立にハロ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹⁰は、独立にニトロ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹¹は、独立にシアノ-C_1〜6アルキルであり、
-B¹²は、独立にホスフェート-C_1〜6アルキルであり、
-B¹³は、独立にカルバメート-C_1〜6アルキルであり、
-B¹⁴は、独立にオキシム-C_1〜6アルキルである]。
-Aが、独立に-A¹であり、-A¹が、独立に
フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル又はキナゾリニルであり、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-SR^Z1、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z1、
-C(=O)R^Z1、
-OC(=O)R^Z1、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z1、-OC(=O)NR^Z1 ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z1、-NR^Z1C(=O)OR^Z1、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z1、-NHC(=O)NR^Z1 ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z1が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z1A、-CF₃、-OH、-OR^Z1A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z1Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる、
請求項1に記載の化合物。
-A¹が、独立にオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル又はオキサジアゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にイミダゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-イミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にオキサジアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にベンズイミダゾール-2-イル又はN-(C_1〜4アルキル)-ベンズイミダゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にベンゾチアゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立にベンゾオキサゾール-2-イルであり、場合によって置換されている、請求項2に記載の化合物。
-A¹が、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z1、
-C(=O)R^Z1、
-OC(=O)R^Z1、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる、
請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
-A¹が、独立に非置換であり、又は
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z1、-CF₃、
-OH、-OR^Z1、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)R^Z1、-NR^Z1C(=O)R^Z1、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されており、
さらに、二つの隣接する置換基が、一緒になって-O-CH₂-O-又は-O-CH₂CH₂-O-を形成することができる、
請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
-A¹が、独立に非置換であり、又は
-R^Z1、
-NH₂、-NHR^Z1、-NR^Z1 ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、
(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z1、-C(=O)NR^Z1 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、及び
-CN
から選択される一つ若しくは複数の基で置換されている、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
-A¹が、独立に非置換であり、又は-R^Z1から選択される一つ若しくは複数の基で置換されている、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、脂肪族C_3〜6アルキニル、飽和C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z1が、存在する場合、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z1が、存在する場合、独立にチエニル、チアゾリル、ピリジニル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z1が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項2から17のいずれか一項に記載の化合物。
以下の化合物WW-001〜WW-066並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項2に記載の化合物。
-Aが、独立に-A²であり、-A²が、独立に
-C(=S)NH₂、-C(=S)NHR^Z2、-C(=S)NR^Z2 ₂、-C(=S)-ピロリジノ、-C(=S)-ピペリジノ、-C(=S)-モルホリノ、-C(=S)-ピペリジノ又は-C(=S)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノであり、
-R^Z2が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃、
-SR^Z2A、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z2A、-OC(=O)NR^Z2A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z2A、-NR^Z2AC(=O)OR^Z2A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z2A、-NHC(=O)NR^Z2A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z2Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
各C_3〜6シクロアルキル及び-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2B、-CF₃、-OH、-OR^Z2B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z2Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
-A²が、独立に-C(=S)NH₂、-C(=S)NHR^Z2又は-C(=S)NR^Z2 ₂である、請求項24に記載の化合物。
-R^Z2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z2A、-CF₃、
-OH、-OR^Z2A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z2A、-NR^Z2A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z2A、
-C(=O)R^Z2A、
-OC(=O)R^Z2A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z2A、-C(=O)NR^Z2A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z2A、-NR^Z2AC(=O)R^Z2A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項24又は25に記載の化合物。
-R^Z2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z2A、-CF₃、-OH、-OR^Z2A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z2が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項24から27のいずれか一項に記載の化合物。
-A²が、独立に-C(=S)NH₂である、請求項24に記載の化合物。
以下の化合物TT-001並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項24に記載の化合物。
-Aが、独立に-A³であり、-A³が、独立に
-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NHR^Z3又は-C(=NH)NR^Z3 ₂、-C(=NH)-ピロリジノ、-C(=NH)-ピペリジノ、-C(=NH)-モルホリノ、-C(=NH)-ピペリジノ又は-C(=NH)-N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-R^Z3が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、
-SR^Z3A、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z3A、-OC(=O)NR^Z3A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z3A、-NR^Z3AC(=O)OR^Z3A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z3A、-NHC(=O)NR^Z3A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z3Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3B、-CF₃、-OH、-OR^Z3B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z3Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
-A³が、独立に-C(=NH)NH₂、-C(=NH)NHR^Z3又は-C(=NH)NR^Z3 ₂である、請求項32に記載の化合物。
-R^Z3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z3A、-CF₃、
-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z3A、-NR^Z3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z3A、
-C(=O)R^Z3A、
-OC(=O)R^Z3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z3A、-C(=O)NR^Z3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z3A、-NR^Z3AC(=O)R^Z3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32又は33に記載の化合物。
-R^Z3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_1〜4アルキル、C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_1〜4アルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルであり、
前記C_1〜4アルキルが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z3A、-CF₃、-OH、-OR^Z3A、-OCF₃、-C(=O)OH及び-C(=O)OR^Z3Aから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
各-R^Z3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項32から34のいずれか一項に記載の化合物。
-A³が、独立に-C(=NH)-NH-CH₂-C(=O)OMeである、請求項32に記載の化合物。
以下の化合物SS-001並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項32に記載の化合物。
-Aが、独立に-A⁴であり、-A⁴が、独立に
-C(=O)-NH-OH、-C(=O)-NR^Z4-OH、-C(=O)-NH-OR^Z4又は-C(=O)-NR^Z4-OR^Z4
であり、
-R^Z4が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃、
-SR^Z4A、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z4A、-OC(=O)NR^Z4A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z4A、-NR^Z4AC(=O)OR^Z4A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z4A、-NHC(=O)NR^Z4A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z4Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4B、-CF₃、-OH、-OR^Z4B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z4Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
-A⁴が、独立に-C(=O)-NH-OH又は-C(=O)-NH-OR^Z4である、請求項41に記載の化合物。
-R^Z4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z4A、-CF₃、
-OH、-OR^Z4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z4A、-NR^Z4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z4A、
-C(=O)R^Z4A、
-OC(=O)R^Z4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z4A、-C(=O)NR^Z4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z4A、-NR^Z4AC(=O)R^Z4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41又は42に記載の化合物。
-R^Z4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4A、-CF₃、-OH、-OR^Z4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z4A、-CF₃、-OH、-OR^Z4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、
請求項41から43のいずれか一項に記載の化合物。
-A⁴が、独立に-C(=O)-NH-OHである、請求項41に記載の化合物。
-A⁴が、独立に-C(=O)-NH-O-CH₂-PHである、請求項41に記載の化合物。
以下の化合物RR-001〜RR-003並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項45に記載の化合物。
-Aが、独立に-A⁵であり、-A⁵が、独立に
-C(=O)-NHR^Z5、-C(=O)-NR^Z5 ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ又は-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-R^Z5が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃、
-SR^Z5A、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z5A、-OC(=O)NR^Z5A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z5A、-NR^Z5AC(=O)OR^Z5A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z5A、-NHC(=O)NR^Z5A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z5Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5B、-CF₃、-OH、-OR^Z5B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z5Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
-A⁵が、独立に-C(=O)-NHR^Z5又は-C(=O)-NR^Z5 ₂である、請求項50に記載の化合物。
-R^Z5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z5A、-CF₃、
-OH、-OR^Z5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z5A、-NR^Z5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z5A、
-C(=O)R^Z5A、
-OC(=O)R^Z5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z5A、-C(=O)NR^Z5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z5A、-NR^Z5AC(=O)R^Z5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50又は51に記載の化合物。
-R^Z5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5A、-CF₃、-OH、-OR^Z5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z5A、-CF₃、-OH、-OR^Z5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z5が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項50から52のいずれか一項に記載の化合物。
-A⁵が、独立に-C(=O)-NHPhである、請求項50に記載の化合物。
以下の化合物LL-001〜LL-003並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項50に記載の化合物。
-Aが、独立に-A⁶であり、-A⁶が、独立に
-L⁶-R^Z6であり、
-L⁶-が、独立に脂肪族C_2〜6アルケニルであり、
-R^Z6が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃、
-SR^Z6A、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Z6A、-OC(=O)NR^Z6A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Z6A、-NR^Z6AC(=O)OR^Z6A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Z6A、-NHC(=O)NR^Z6A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Z6Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
各C_3〜6シクロアルキル及び-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6B、-CF₃、-OH、-OR^Z6B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Z6Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1に記載の化合物。
-R^Z6が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Z6A、-CF₃、
-OH、-OR^Z6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Z6A、-NR^Z6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Z6A、
-C(=O)R^Z6A、
-OC(=O)R^Z6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Z6A、-C(=O)NR^Z6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Z6A、-NR^Z6AC(=O)R^Z6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
-R^Z6が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Z6A、-CF₃、-OH、-OR^Z6A、-OCF₃及び-CNから選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
-R^Z6が、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、又は-Phであり、
前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、
請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z6が、独立にチエニル又は-Phであり、
前記チエニル及び-Phのそれぞれが、場合によって置換されている、
請求項58から60のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Z6が、独立に-Phであり、
前記-Phが、-CNで場合によって置換されている、
請求項58に記載の化合物。
-L⁶-が、独立に-CH=CH-である、請求項58から62のいずれか一項に記載の化合物。
-A⁶が、独立に-CH=CH-チエニル、-CH=CH-(シアノ-フェニル)又は-CH=CH-(パラ-シアノ-フェニル)である、請求項58に記載の化合物。
以下の化合物MM-001〜MM-004並びに薬学的に許容されるその塩、水和物及び溶媒和物から選択される、請求項58に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-B¹が、独立に-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである、請求項66に記載の化合物。
-B¹が、独立に-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu又は-tBuである、請求項66に記載の化合物。
-B¹が、独立に-Meである、請求項66に記載の化合物。
-Bが、独立に-B²である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-B²が、独立に-C≡CH、-C≡C-CH₃、-CH₂-C≡CH、-C≡C-CH₂-CH₃、-C≡C-CH=CH₂、-C≡C-C≡CH、-CH₂-CH₂-C≡CH、-CH=CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-CH₂-C≡C-CH₃又は-CH(CH₃)-C≡CHである、請求項70に記載の化合物。
-B²が、独立に-CH₂-C≡CHである、請求項70に記載の化合物。
-Bが、独立に-B³であり、-B³が、独立に
-L^Y3-SH、-L^Y3-S-R^Y3、-L^Y3-S(=O)-R^Y3又は-L^Y3-S(=O)₂-R^Y3
であり、
-L^Y3-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y3が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃、
-SR^Y3A、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y3A、-OC(=O)NR^Y3A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y3A、-NR^Y3AC(=O)OR^Y3A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y3A、-NHC(=O)NR^Y3A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y3Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3B、-CF₃、-OH、-OR^Y3B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y3Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y3-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項73に記載の化合物。
-L^Y3-が、独立に-CH₂-である、請求項73に記載の化合物。
-R^Y3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y3A、-CF₃、
-OH、-OR^Y3A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y3A、-NR^Y3A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y3A、
-C(=O)R^Y3A、
-OC(=O)R^Y3A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y3A、-C(=O)NR^Y3A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y3A、-NR^Y3AC(=O)R^Y3A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y3A、-CF₃、-OH、-OR^Y3A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y3が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y3が、存在する場合、独立に-Meである、請求項73から75のいずれか一項に記載の化合物。
-B³が、独立に-CH₂-S-Me、-CH₂-S(=O)-Me又は-CH₂-S(=O)₂-Meである、請求項73に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁴であり、-B⁴が、独立に
-L^Y4-OH又は-L^Y4-O-R^Y4
であり、
-L^Y4-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y4が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃、
-SR^Y4A、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y4A、-OC(=O)NR^Y4A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y4A、-NR^Y4AC(=O)OR^Y4A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y4A、-NHC(=O)NR^Y4A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y4Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4B、-CF₃、-OH、-OR^Y4B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y4Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y4-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項81に記載の化合物。
-L^Y4-が、独立に-CH₂-である、請求項81に記載の化合物。
-R^Y4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y4A、-CF₃、
-OH、-OR^Y4A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y4A、-NR^Y4A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y4A、
-C(=O)R^Y4A、
-OC(=O)R^Y4A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y4A、-C(=O)NR^Y4A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y4A、-NR^Y4AC(=O)R^Y4A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y4A、-CF₃、-OH、-OR^Y4A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y4が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y4が、存在する場合、独立に-Meである、請求項81から83のいずれか一項に記載の化合物。
-B⁴が、独立に-CH₂-O-Meである、請求項81に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁵であり、-B⁵が、独立に
-L^Y5-Ar^Y5
であり、
-L^Y5-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-Ar^Y5が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃、
-SR^Y5A、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y5A、-OC(=O)NR^Y5A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y5A、-NR^Y5AC(=O)OR^Y5A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y5A、-NHC(=O)NR^Y5A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y5Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5B、-CF₃、-OH、-OR^Y5B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y5Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y5-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項89に記載の化合物。
-Ar^Y5が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は-Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y5A、-CF₃、
-OH、-OR^Y5A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y5A、-NR^Y5A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y5A、
-C(=O)R^Y5A、
-OC(=O)R^Y5A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y5A、-C(=O)NR^Y5A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y5A、-NR^Y5AC(=O)R^Y5A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
-Ar^Y5が、独立にC_5〜6ヘテロアリール又は- Phであり、
前記C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5A、-CF₃、-OH、-OR^Y5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
-Ar^Y5が、独立に-Phであり、前記-Phが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y5A、-CF₃、-OH、-OR^Y5A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項89又は90に記載の化合物。
-B⁵が、-CH₂-Phである、請求項89に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁶であり、-B⁶が、独立に
-L^Y6-C(=O)R^Y6、-L^Y6-C(=O)OH、-L^Y6-C(=O)OR^Y6又は-L^Y6-O-C(=O)R^Y6
であり、
-L^Y6-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y6が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃、
-SR^Y6A、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y6A、-OC(=O)NR^Y6A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y6A、-NR^Y6AC(=O)OR^Y6A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y6A、-NHC(=O)NR^Y6A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y6Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6B、-CF₃、-OH、-OR^Y6B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y6Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y6-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項95に記載の化合物。
-L^Y6-が、独立に-CH₂-である、請求項95に記載の化合物。
-R^Y6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y6A、-CF₃、
-OH、-OR^Y6A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y6A、-NR^Y6A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y6A、
-C(=O)R^Y6A、
-OC(=O)R^Y6A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y6A、-C(=O)NR^Y6A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y6A、-NR^Y6AC(=O)R^Y6A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y6A、-CF₃、-OH、-OR^Y6A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項95から97のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y6が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項95から97の一項に記載の化合物。
-B⁶が、独立に-CH₂-C(=O)-O-Etである、請求項95に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁷であり、-B⁷が、独立に
-L^Y7-C(=O)NH₂、-L^Y7-C(=O)NHR^Y7、-L^Y7-C(=O)NR^Y7 ₂、-L^Y7-C(=O)-ピロリジノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ、-L^Y7-C(=O)-モルホリノ、-L^Y7-C(=O)-ピペリジノ又は-L^Y7-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ
であり、
-L^Y7-は、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y7が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃、
-SR^Y7A、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、
-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR^Y7A、-OC(=O)NR^Y7A ₂、-OC(=O)-ピロリジノ、-OC(=O)-ピペリジノ、-OC(=O)-モルホリノ、-OC(=O)-ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NHC(=O)OH、-NHC(=O)OR^Y7A、-NR^Y7AC(=O)OR^Y7A、
-NHC(=O)NH₂、-NHC(=O)NHR^Y7A、-NHC(=O)NR^Y7A ₂、-NHC(=O)-ピロリジノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-モルホリノ、-NHC(=O)-ピペリジノ、-NHC(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-NO₂及び-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y7Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7B、-CF₃、-OH、-OR^Y7B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y7Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y7-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項103に記載の化合物。
-L^Y7-が、独立に-CH₂-又は-CH₂CH₂-である、請求項103に記載の化合物。
-R^Y7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y7A、-CF₃、
-OH、-OR^Y7A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y7A、-NR^Y7A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y7A、
-C(=O)R^Y7A、
-OC(=O)R^Y7A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y7A、-C(=O)NR^Y7A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y7A、-NR^Y7AC(=O)R^Y7A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y7A、-CF₃、-OH、-OR^Y7A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y7が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
-R^Y7が、存在する場合、独立に-Meである、請求項103から105のいずれか一項に記載の化合物。
-B⁷が、存在する場合、独立に-CH₂-C(=O)NH₂、-CH₂-C(=O)NHMe、-CH₂-C(=O)NMe₂、-CH₂CH₂-C(=O)NH₂、-CH₂CH₂-C(=O)NHMe、-CH₂CH₂-C(=O)NMe₂、-CH₂-C(=O)-ピペリジノ又は-CH₂CH₂-C(=O)-ピペリジノである、請求項103に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁸であり、-B⁸が、独立に
-R^Y8又は-L^Y8-R^Y8
であり、
-L^Y8-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
-R^Y8が、独立に飽和C_3〜6シクロアルキル又は飽和C_3〜6ヘテロシクリルであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及びC_3〜6ヘテロシクリルのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y8A、-CF₃、
-OH、-OR^Y8A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y8A、-NR^Y8A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y8A、
-C(=O)R^Y8A、
-OC(=O)R^Y8A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y8A、-C(=O)NR^Y8A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y8A、-NR^Y8AC(=O)R^Y8A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y8Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8B、-CF₃、-OH、-OR^Y8B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y8Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y8-が、存在する場合、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項111に記載の化合物。
-L^Y8-が、存在する場合、独立に-CH₂-である、請求項111に記載の化合物。
-R^Y8が、独立にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルであり、前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y8A、-CF₃、-OH、-OR^Y8A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、請求項111から113のいずれか一項に記載の化合物。
-Bが、独立に-B⁹である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-B⁹が、独立に-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、-CH₂Cl、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂CH₂Br、-CH₂CH₂CH₂Br、-CH₂I、-CH₂CH₂I、-CH₂CH₂CH₂I、-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CH₂CH₂CHF₂、-CF₃、-CH₂CF₃及び-CH₂CH₂CF₃から選択される、請求項115に記載の化合物。
-B⁹が、独立に-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CHF₂、-CH₂CHF₂、-CF₃及び-CH₂CF₃から選択される、請求項115に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹⁰である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-B¹⁰が、独立に-L^Y10-NO₂であり、-L^Y10-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである、請求項118に記載の化合物。
-L^Y10-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項119に記載の化合物。
-B¹⁰が、独立に-CH₂-NO₂である、請求項118に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹¹である、請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-B¹¹が、独立に-L^Y11-CNであり、-L^Y11-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンである、請求項122に記載の化合物。
-L^Y11-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項123に記載の化合物。
-B¹¹が、独立に-CH₂CNである、請求項122に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹²であり、-B¹²が、独立に
-L^Y12-P(=O)(OH)₂、-L^Y12-P(=O)(OH)(OR^Y12)又は-L^Y12-P(=O)(OR^Y12)₂
であり、
-L^Y12-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y12が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y12A、-CF₃、
-OH、-OR^Y12A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y12A、-NR^Y12A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y12A、
-C(=O)R^Y12A、
-OC(=O)R^Y12A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y12A、-C(=O)NR^Y12A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y12A、-NR^Y12AC(=O)R^Y12A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y12Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12B、-CF₃、-OH、-OR^Y12B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y12Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y12-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項126に記載の化合物。
各-R^Y12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項126又は127に記載の化合物。
各-R^Y12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、-Ph又は-CH₂-Phである、請求項126又は127に記載の化合物。
各-R^Y12が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項126又は127に記載の化合物。
各-B¹²が、-CH₂-P(=O)(OEt)₂である、請求項126に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹³であり、-B¹³が、独立に
-L^Y13-NH-C(=O)OH、-L^Y13-NH-C(=O)-R^Y13、-L^Y13-NR^Y13-C(=O)OH又は-L^Y13-NR^Y13-C(=O)-R^Y13
であり、
-L^Y13-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y13が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル、-CH₂-フルオレニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y13A、-CF₃、
-OH、-OR^Y13A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y13A、-NR^Y13A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y13A、
-C(=O)R^Y13A、
-OC(=O)R^Y13A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y13A、-C(=O)NR^Y13A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y13A、-NR^Y13AC(=O)R^Y13A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y13Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y13B、-CF₃、-OH、-OR^Y13B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y13Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y13-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項132に記載の化合物。
各-R^Y13が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、フルオレニル、-CH₂-フルオレニル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、フルオレニル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y12A、-CF₃、-OH、-OR^Y12A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項132又は133に記載の化合物。
-Bが、独立に-B¹⁴であり、-B¹⁴が、独立に
-L^Y14-CH(=N-O-H)、-L^Y14-CH(=N-O-R^Y14)、-L^Y14-CR^Y14(=N-O-H)又は-L^Y14-CR^Y14(=N-O-R^Y14)
であり、
-L^Y14-が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキレンであり、
各-R^Y14が、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、
-F、-Cl、-Br、-I、
-R^Y14A、-CF₃、
-OH、-OR^Y14A、-OCF₃、
-NH₂、-NHR^Y14A、-NR^Y14A ₂、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペリジノ、(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、
-C(=O)OH、-C(=O)OR^Y14A、
-C(=O)R^Y14A、
-OC(=O)R^Y14A、
-C(=O)NH₂、-C(=O)NHR^Y14A、-C(=O)NR^Y14A ₂、-C(=O)-ピロリジノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-モルホリノ、-C(=O)-ピペリジノ、-C(=O)-(N-C_1〜4アルキル)-ピペリジノ、-NHC(=O)R^Y14A、-NR^Y14AC(=O)R^Y14A、及び
-CN
から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されており、
各-R^Y14Aが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14B、-CF₃、-OH、-OR^Y14B及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の置換基で場合によって置換されており、
各-R^Y14Bが、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、
請求項1から65のいずれか一項に記載の化合物。
-L^Y14-が、独立に-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH(CH₂CH₃)-である、請求項135に記載の化合物。
各-R^Y14が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキル、飽和C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール、-CH₂-C_5〜6ヘテロアリール、-Ph又は-CH₂-Phであり、
前記C_3〜6シクロアルキル、C_5〜6ヘテロアリール及び-Phのそれぞれが、-F、-Cl、-Br、-I、-R^Y14A、-CF₃、-OH、-OR^Y14A及び-OCF₃から選択される一つ又は複数の基で場合によって置換されている、
請求項135又は136に記載の化合物。
各-R^Y14が、存在する場合、独立に飽和脂肪族C_1〜4アルキルである、請求項135又は136に記載の化合物。
-B¹⁴が、独立に-CH₂-C(Et)(=N-O-Me)である、請求項135に記載の化合物。
請求項1から139のいずれか一項の化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
請求項1から139のいずれか一項の化合物を薬学的に許容される担体又は賦形剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
療法によってヒト又は動物の身体を治療する方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
増殖性状態の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
がんの治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
神経膠腫の治療方法で使用するための、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物。
増殖性状態の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
固形腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
液性腫瘍がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
血液がんの治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
神経膠腫の治療のための医薬品の製造における、請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物の使用。
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、増殖性状態の治療方法。
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、がんの治療方法。
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、肺がん、乳がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、腎臓がん、前立腺がん、食道がん、頭部若しくは頸部の扁平上皮癌又は神経膠腫の治療方法。
治療有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物を、治療を必要としている対象に投与するステップを含む、神経膠腫の治療方法。
細胞を、有効量の請求項1から139のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む、インビトロ又はインビボでの、細胞増殖の阻害、細胞周期の進行の阻害、アポトーシスの促進、又はこれらの一つ若しくは複数の組合せの方法。