JP3468423B2 - 抗ウィルス及び抗新生物剤としての炭素非環式ヌクレオシド誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ウイルス及び抗新生物病剤として有用な
新規な炭素非環式誘導体に関する。

本発明は、式 〔式中、X₁とX₂はそれぞれ独立に水素、弗素、又は塩素
であり、 Ｒは水素又はヒドロキシメチルであり、 Ｊは式 の基であって、 Y₁はCH基、CCl基、CBr基、又はCNH₂基であり、 Y₂とY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、又は
ハロゲンであり、 Y₅はNH₂又はC₁−C₄アルコキシであり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、OH又は水素であり、そして Ｖは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕の新規な炭素
非環式ヌクレオシド誘導体、又は製薬上受入れられるそ
の塩に関する。

更に本発明は、式 〔式中、Ｒは水素又はヒドロキシメチルであり、 Ｊは式 の基であって、 Y₁はCH基、CCl基、CBr基、又はCNH₂基であり、 Y₂とY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、又は
ハロゲンであり、 Y₅はNH₂又はC₁−C₄アルコキシであり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、OH又は水素であり、そして Ｖは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕の新規な炭素
非環式ヌクレオシド、又は製薬上受入れられるその塩に
関する。

本発明の別の具体例は、式Ｉ又はIIの化合物の治療上
有効な抗新生物量を投与することからなる、新生物病に
かかった患者を治療する方法、又は新生物病にかかった
患者中の新生物の増殖を抑制する方法である。

本発明の別の具体例は、式Ｉ又はIIの化合物の治療上
有効な抗ウイルス量を投与することからなる、ウイルス
感染にかかった患者を処置する方法、又はウイルス感染
にかかった患者中のウイルス感染を抑制する方法であ
る。

発明の詳細な記載 本明細書で使用する、「Pg」という用語は、保護基を
さす。本明細書で記載される保護基Pg₁、Pg₂、Pg₃、P
g₄、Pg₅は慣用のヒドロキシ保護基である。特定の保護
基の選択と使用は当業者によく知られている。一般に、
後の合成段階中に問題の官能基を適切に保護し、所望生
成物の分解を生じることのない条件下で容易に除去可能
であるように、保護基は選択されるべきである。

本明細書で使用する、 の記号は、立体化学が指定されない結合を指す。

本明細書で使用する、「ヒドロキシメチル」及び「ヒ
ドロキシメチル基」という用語は、−CH₂OH基をさす。

本明細書で使用する、「C₁−C₆アルキル」という用語
は、１〜６個の炭素原子を含有する又は直鎖、分枝鎖、
又は環状形態の飽和炭化水素をさし、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヒキシル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等を含む。

本明細書で使用する、「ハロゲン」又は「ハロ−」と
いう用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨ
ウ素原子を指す。

本明細書で使用する、「窒素」という用語は、二つの
基に結合している三価の窒素原子を指す。

本明細書で使用する、「C₁−C₄アルキル」という用語
は、１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素
基をさし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等を含む。

本明細書で使用する、「C₁−C₄アルコキシ」という用
語は、オキシ基を有するC₁−C₄アルキルをさし、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を含む。

本明細書で使用する、「ヌクレオシド塩基」という用
語は、上記の式Ｊの基をさす。

本明細書で使用する、「保護されたされたヌクレオシ
ド塩基」という用語は、反応場所の数を減少する保護基
を含有するヌクレオシド塩基、例えば、N⁶−ベンゾイル
アデニン、O²,O⁴−ビス（トリメチルシリル）ウラシ
ル、O²,O⁴−ビス（メチル）ウラシル、N⁶−アセチルシ
トシン、N²−アセチル−O⁶−ジフェニルカルバモイルグ
アニン、O²,N⁴−ビス（トリメチルシリル）シトシン、N
⁶,N⁶−ビス（ベンゾイル）アデニン、４−エトキシピリ
ミジン−２−オン等をさす。

本明細書で使用する、「マスクされたヌクレオシド塩
基」という用語は、修飾するとヌクレオシド塩基に変換
される６−クロロプリン、2,6−ジクロロプリン、２−
アミノ−６−クロロプリン、６−ヨードプリン、６−ヨ
ード−２−クロロプリン、４−エトキシピリミジン−２
−オン、６−ヨードウラシル、６−ブロモウラシル等の
ヌクレオシド塩基をさす。

「製薬上受入れられる塩類」という用語は酸付加塩又
は塩基付加塩を指す。

「製薬上受入れられる酸付加塩類」という表現は、式
Ｉによって表わされる塩基化合物又はその中間体類の任
意のものの、任意の無毒性の有機又は無機酸付加塩に適
用されることを意図している。適当な塩類を形成する無
機酸類の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン
酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムや硫酸水素カ
リウムのような酸金属塩類が含まれる。適当な塩類を形
成する有機酸類の例には、モノ−、ジ−、及びトリカル
ボン酸類が含まれる。このような酸類の例は、例えば酢
酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢
酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及
び例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸等のスルホン酸類
を含む。モノ又はジ酸塩の何れかが形成出来、このよう
な塩類は、水和型又は実質的に無水型で存在しうる。

「製薬上受入れられる塩基付加塩類」という表現は、
式Ｉ又は式IIの化合物又はその中間体類の任意の無毒性
の有機又は無機塩基付加塩に適用されることを意図して
いる。適当な塩類を形成する塩基の例は、アルカリ金属
又はアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム
の、水酸化物、及び脂肪族又は脂環式アミン類、例えば
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンを含
む。モノ又はジ塩基塩の何れかがこれらの化合物と形成
出来る。

Ｒがヒドロキシメチルである式Ｉ及び式IIの化合物類
は、光学異性体として存在できる。本願で式Ｉ及び式II
の化合物類の一つについて述べる場合には、特定の光学
異性体又は光学異性体の混合物の何れかを意味する。キ
ラル静止相上のクロマトグラフィ、又は、キラル酸との
エステル形成に続いて、生じるジアステレオマ−エステ
ルの分離及び所望光学異性体への加水分解等の、この分
野で知られた技術により、特定の光学異性体を分離回収
することが出来る。

式Ｉ及び式IIの化合物類は、幾何異性体として存在で
きる。本願で式Ｉ及び式IIの化合物類の一つについて述
べる場合には、特定の幾何異性体又は幾何異性体の混合
物の何れかを意味する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィ、イオン交換樹脂上のクロマトグラフィ等の、この分
野で知られた技術により、特定の幾何異性体を分離回収
することが出来る。

本発明によって包含される化合物類の例は、次のもの
を含む。

（Ｅ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
ブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジクロロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−クロロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（ウラシル−１−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−クロロブト−１−エン、 ３−ヒドロキシメチル−５−（ウラシ−１−イル）ペ
ント−1,2−ジエン、 （Ｒ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（ウラシ−１−イル）ペント−1,2−ジエン、 （Ｓ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（ウラシ−１−イル）ペント−1,2−ジエン、 ４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル
ブト−１−エン、 ４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジクロロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−クロロブト−１−エン、 （Ｒ）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）ブト−１−エン、 （Ｒ）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）−1,1−ジクロロブト−１−エ
ン、 （1E,2R）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｓ）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）ブト−１−エン、 （Ｓ）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）−1,1−ジフルオロブト−１−エ
ン、 （1E,2S）−４−（アデニン−９−イル）−2,4−ビス
（ヒドロキシメチル）−１−クロロブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジフルオロブト−１−エン、 ４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジフルオロブト−１−エン、 ４−（ウラシ−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−
1,1−ジフルオロブト−１−エン、 ３−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）
ペント−1,2−ジエン、 （Ｒ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（シトシン−１−イル）ペント−1,2−ジエン、 （Ｓ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（シトシン−１−イル）ペント−1,2−ジエン、 ３−ヒドロキシメチル−５−（アデニン−９−イル）
ペント−1,2−ジエン、 （Ｒ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（アデニン−９−イル）ペント−1,2−ジエン、 （Ｓ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（アデニン−９−イル）ペント−1,2−ジエン、 ３−ヒドロキシメチル−５−（４−エトキシ−２−オ
キソ−ピリミド−１−イル）ペント−1,2−ジエン、 （Ｒ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（４−エトキシ−２−オキソ−ピリミド−１−イル）ペ
ント−1,2−ジエン、 （Ｓ）−3,5−ビス−（ヒドロキシメチル）−５−
（４−エトキシ−２−オキソ−ピリミド−１−イル）ペ
ント−1,2−ジエン、 （Ｅ）−４−（チミン−１−イル）−２−ヒドロキシ
メチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（５−ヨードウラシル−１−イル）−２
−ヒドロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン、 ４−（５−フルオロウラシル−１−イル）−２−ヒド
ロキシメチルブト−１−エン。

式Ｉの化合物は反応経路Ａに記載されるように製造で
きる。全ての置換基は別途示されない限り前に記載した
通りである。試薬及び出発物質は当業者に容易に入手で
きる。

反応経路Ａの行うこともある段階ａで、ヌクレオシド
塩基、保護ヌクレオシド塩基、又はマスクされたヌクレ
オシド塩基を、ミツノブ付加によって構造式１の適当な
アルコールに付加すると、構造式２の炭素非環式ヌクレ
オシドを生ずる。［ベストマン・エッチ・ジェイ（Best
menn,H.J.）及びロスディー（Roth,D.）Angew.Chem.Int
er.Ed.Engl.29巻99−100頁（1990年）；トヨタ・エイ
（Toyota,A.）、カタギリ・エヌ（Katagiri,N.）、ケネ
コ・シー（Keneko,C.）Syn.Comm.,23巻1295−1305頁（1
993年）。］ 構造式１の適当なアルコールは、Ｒが水素の場合の式
Ｉ最終生成物を生ずるような化合物類中では、Ｚが水素
の場合のものであり、またＲがヒドロキシメチルの場合
の式Ｉ最終生成物を生ずるような化合物類中では、Ｚが
保護ヒドロキシメチル基の−CH₂OPg₄である場合のアル
コールである。

例えば、構造式１のアルコールをテトラヒドロフラン
（THF）のような適当な溶媒中で、１モル当量のヌクレ
オシド塩基、保護ヌクレオシド塩基、又はマスクされた
ヌクレオシド塩基、及び１モル当量のトリフェニルホス
フィンと接触させる。ジエチルアゾジカルボキシレート
そのもの、又はテトラヒドロフランのような適当な溶媒
中の溶液として加える。１−72時間かきまぜた後、この
技術で周知の手法によって生成物を単離、精製できる。
例えば、反応混合物を真空中で濃縮すると残留物を生ず
る。残留物をシリカゲル上で、適当な溶離剤を用いてク
ロマトグラフィ処理できる。クロマトグラフィから得ら
れる材料を適当な溶媒から再結晶させると、構造式２の
炭素非環式ヌクレオシド類を生ずる。

反応経路Ａ、行うこともある段階ｂで、構造式１化合
物の反応性ヒドロキシルをもった位置は、適当な離脱基
の−Ａへの転化によって活性化できる。

適当な離脱基は、ヌクレオシド塩基、保護ヌクレオシ
ド塩基、又はマスクされたヌクレオシド塩基によって置
換できるもの、例えば臭化物、塩化物、又はメタンスル
ホネートであるが、メタンスルホネートが好ましい。

アルコール類の活性化は、この技術で周知で認められ
ている。上の段階ａで定義されたとおり、構造式１の適
当なアルコールは、構造式３の塩化物（−Ａ＝−Cl）に
転化できる。構造式１の適当なアルコールを、四塩化炭
素又はジクロロメタンのような適当な溶媒中で１モル当
量の四塩化炭素とトリフェニルホスフィンに接触させ
る。構造式３の塩化物（−Ａ＝−Cl）を、抽出、クロマ
トグラフィ、再結晶、及び蒸留のような、この技術で周
知の手法によって単離、精製できる。

その代わりに、上の段階ａで定義されたとおりの、構
造式１の適当なアルコールを構造式３の臭化物（−Ａ＝
−Br）に転化できる。構造式１の適当なアルコールを、
ジクロロメタンのような適当な溶媒中で、１モル当量の
四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと接触させる。
構造式３の臭化物（−Ａ＝−Br）は、抽出、クロマトグ
ラフィ、再結晶、及び蒸留のような、この技術で周知の
手法によって単離、精製できる。

その代わりに、上の段階ａで定義されたとおりの構造
式１の適当なアルコールは、ジクロロメタン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、又はピリジンのような
適当な溶媒中で、１モル当量の塩化メタンスルホニルで
の処理によって、構造式３のメタンスルホネート（−Ａ
＝−OSO₂CH₃）に転化できる。反応は、トリエチルアミ
ン、ピリジン、又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な適当な塩基の存在下に実施される。構造式３のメタン
スルホネートは、抽出、クロマトグラフィ、再結晶、及
び蒸留のような、この技術で周知の手法によって単離、
精製できる。

反応経路Ａ、行うこともある段階ｂで、構造式３の活
性化された化合物をヌクレオシド塩基、保護ヌクレオシ
ド塩基、又はマスクされたヌクレオシド塩基と反応させ
ると、構造式２化合物を生ずる。［チュー・シー・ケイ
（Chu,C.K.）及びカットラー・エス・ジェイ（Cutler,
S.J.）,S.J.J.Hetercyc.Chem.23巻289−317頁（1986
年）；「核酸化学の合成手順」１巻98−99頁（ゾーバッ
ク・ジェイ・ワイ及びダブリュー・ダブリュー・チプソ
ン編）；オーバーバーガー・シー・ジー（Overberger,
C.G.）及びチャン・ジェイ・ワイ（Chang,J.Y.）、Tet,
Lets.30巻51−54頁（1989年）。］ 例えば、−Ａが臭化物又は塩化物の場合の構造式３化
合物類ではアセトニトリル又はジメチルスルホキシド、
また−Ａがメタンスルホネートの場合の構造式３化合物
ではジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で、構
造式３化合物を１モル当量のヌクレオシド塩基、保護ヌ
クレオシド塩基、又はマスクされたヌクレオシド塩基と
接触させる。反応は、必要な場合、重炭酸ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は水素化ナトリウム
のような適当な塩基の存在下に実施される。構造式２の
保護された炭素非環式ヌクレオシド類は、上の反応経路
Ａ、段階ａで教示されたとおりに単離、精製できる。

反応経路Ａ、行うこともある段階ｄで、構造式２化合
物類を脱保護すると、式Ｉ化合物類を生ずる。行うこと
もある段階ｄは、J'が式Ｉ化合物中で所望されるとおり
に、ヌクレオシド塩基Ｊである場合の化合物類２に対し
て使用される。Ｚが水素である場合の構造式２化合物で
は、保護基Pg₃を除去すると式Ｉ化合物を生ずる。Ｚが
保護ヒドロキシメチルの−CH₂OPg₄である場合の化合物
では、式Ｉ化合物を得るために、保護基Pg₃とPg₄の順次
的な除去を必要とする。「有機合成の保護基」ティー・
グリーン（T.Greene）に記述されたものなどの適当な保
護基を利用して、順次的な方法で保護基を除去すること
は、当業者に周知で認められている。式Ｉ化合物類は、
抽出、クロマトグラフィ、再結晶、及び蒸留のような、
この技術で周知の手法によって単離、精製できる。

反応経路Ａ、行うこともある段階ｅで、構造式２化合
物の保護ヌクレオシド塩基又はマスクされたヌクレオシ
ドJ'を脱保護又は変更すると、構造式４化合物類を生ず
る。マスキング基の脱保護や変更によって、ヌクレオシ
ド塩基J'を変更したい時に、行うこともある段階ｅを使
用すると、Ｊが式Ｉ最終化合物中で所望されるヌクレオ
シド塩基である場合の化合物４を生ずる。構造式２化合
物類のヌクレオシド塩基に対する保護基は、当業者に周
知で、認められているように、ティー・グリーンによる
「有機合成の保護基」に記述されているとおりに、除去
できる。構造式２化合物類のマスキング基は、ヌクレオ
シド塩基Ｊをつくるように変更できる。使用のマスキン
グ基と変更法は当業者に周知である。構造式４化合物類
は、抽出、クロマトグラフィ、再結晶、及び蒸留のよう
な、この技術で周知の手法によって単離、精製できる。

反応経路Ａ、行うこともある段階ｆで、構造式４化合
物類を脱保護すると、式Ｉ化合物類を生ずる。Ｚが水素
の場合の構造式４化合物では、保護基Pg₃を除去する
と、式Ｉ化合物を生ずる。Ｚが保護ヒドロキシメチルの
−CH₂OPg₄の場合の構造式４化合物では、保護基Pg₃とPg
₄は、式Ｉ化合物を与えるために、順次的な除去を必要
としよう。「有機合成の保護基」ティー・グリーン（T.
Greene）に記述されたものなどの適当な保護基を利用し
て、順次的な方法で保護基を除去することは、当業者に
周知で認められている。式Ｉ化合物類は、抽出、クロマ
トグラフィ、再結晶、及び蒸留のような、この技術で周
知の手法によって単離、精製できる。

以下の実施例は反応経路Ａで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「m
p」は融点を指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「THF」は
テトラヒドロフランを指す。「MHz」はメガヘルツを指
す。「DMSO」はジメチルスルホキシドを指す。「d₆ DMS
O」は、ジメチルスルホキシドヘキサデュウテライドを
指す。「μＬ」はミクロリットルを指す。「Rf」は保持
係数を指す。

実施例１ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:（Ｅ）−４−（６−
クロロプリン−９−イル）−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（0.755g,3.37mmol）、
トリフェニルホスフィン（0.883g,3.37mmol）及び６−
クロロプリン（0.52g,3.37mmol）を無水THF（10mL）中
で一緒にし、ジエチルアゾジカルボキシレート（530μ
Ｌ、3.37mmol）を滴加する。反応混合物を48時間かきま
ぜ、真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけ、1/1酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表
題化合物0.57gを油として生ずる。¹H NMR（CDCl₃,300MH
z）δ2.91（t,J＝1.91Hz,2H）,4.53（t,J＝7.01Hz,2
H）,4.79（d,J＝3.59Hz,2H）,6.79（d,J＝82.11Hz,1
H）,7.45（dd,J＝7.34Hz,1.65Hz,2H）,7.56（m,1H）,8
0.5（t,J＝1.14Hz,1H）,8.69（s,1H）;¹⁹F NMR（CDCl₃,
282MHz）δ−125.64（d,J＝82.11Hz）． 実施例２ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:（Ｚ）−４−（６−
クロロプリン−９−イル）−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン （Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（0.128g,0.572mmol）、
トリフェニルホスフィン（0.152g,0.572mmol）及び６−
クロロプリン（0.0885g,0.572mmol）を無水THF（10mL）
中で一緒にし、ジエチルアゾジカルボキシレート（90μ
Ｌ、0.572mmol）を加える。反応混合物を24時間かきま
ぜ、真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけ、1/1酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表
題化合物0.094gを固体として生ずる。mp87−88℃。Rf＝
0.24（シリカゲル、1/1酢酸エチル／ヘキサン）。¹H NM
R（CDCl₃,400MHz）δ2.68（td,J＝7.03Hz,3.41Hz,2H）,
4.48（t,J＝7.13Hz,2H）,5.11（s,2H）,6.37（d,J＝81.
77Hz,1H）,7.47（t,J＝8.15Hz,2H）,7.60（td,J＝7.68H
z,1.21Hz,1H）,8.06（dd,J＝8.15Hz,1.20Hz,1H）,8.70
（s,1H）;¹⁹F（CDCl₃,282MHz）δ−123.55（dt,J＝81.7
7Hz,2.4Hz）． 実施例３ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:（Ｚ）−４−（６−
クロロプリン−９−イル）−２−ベンゾイロキシメチル
−１−クロロブト−１−エン （Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−クロロブト−１−エン（4.8mmol）、トリフェニ
ルホスフィン（5.0mmol）及び６−クロロプリン（5.0mm
ol）を無水THF（20mL）中で一緒にし、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（790μＬ、5.0mmol）を加える。反応
混合物を24時間かきまぜ、真空中で濃縮する。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけ、1/1酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離すると、表題化合物を生ずる。

実施例４ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:（Ｅ）−４−（６−
クロロプリン−９−イル）−２−ベンゾイロキシメチル
−１−クロロブト−１−エン （Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−クロロブト−１−エン（1.16g,4.82mmol）、トリ
フェニルホスフィン（1.39g,5.3mmol）及び６−クロロ
プリン（0.819g,5.3mmol）を無水THF（20mL）中で一緒
にし、ジエチルアゾジカルボキシレート（835μＬ、5.3
mmol）を加える。反応混合物を24時間かきまぜ、真空中
で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、
1/1酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物を
生ずる。Rf＝0.60（シリカゲル、1/1酢酸エチル／ヘキ
サン）。

実施例５ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:4−（６−クロロプ
リン−９−イル）−２−ベンゾイロキシメチルブト−１
−エン ４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチルブト−１
−エン（0.565g,2.73mmol）トリフェニルホスフィン
（0.719g,2.73mmol）及び６−クロロプリン（0.423g,2.
73mmol）を無水THF（15mL）中で一緒にし、ジエチルア
ゾジカルボキシレート（431μＬ、2.73mmol）を加え
る。反応混合物を48時間かきまぜ、次に真空中で濃縮す
る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/1酢酸
エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物を固体とし
て生ずる。Rf＝0.27（シリカゲル、1/1酢酸エチル／ヘ
キサン）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ2.77（t,J＝6.87H
z,2H）,4.53（t,J＝6.87Hz,2H）,4.87（s,2H）,4.89
（s,2H）,5.21（s,1H）,7.47（dd,J＝4.44Hz,1.25Hz,2
H）,7.59（m,1H）,8.04（dd,J＝4.44Hz,1.25Hz,1H）,8.
15（s,1H）,8.73（s,1H）． 実施例６ 反応経路Ａ、行うこともある段階a:（Ｅ）−４−（４−
エトキシピリミジノン−１−イル）−２−ベンゾイロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（1.12g,5.0mmol）、ト
リフェニルホスフィン（1.31g,5.0mmol）及び４−エト
キシピリミジノン（0.35g,2.5mmol）［ヒルバート・ジ
ー・イー（Hilbert,G.E.）及びジャンセン・イー・エフ
（Jansen,E.F.）JACS 57巻552頁（1935年）］を無水THF
（50mL）中で一緒にし、ジエチルアゾジカルボキシレー
ト（0.45Gg,2.50mmol）中で一緒にする。反応混合物を2
4時間かきまぜ、次に真空中で濃縮する。シリカゲル上
のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。
¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ1.35（t,J＝7.1Hz,3H）,2.59
（dt,J＝3.0Hz,1.0Hz,2H）,4.35（q,J＝7.1Hz,2H）,5.0
3（dd,J＝3.0Hz,1.0Hz,2H）,6.31（d,J＝5.7Hz,1H）,6.
65（dd,J＝83Hz,1.0Hz,1H）,7.43（tt,J＝7.4Hz,1.0Hz,
2H）,7.55（tt,J＝7.4Hz,1.0Hz,1H）,8.02（dt,J＝7.4H
z,1.0Hz,2H）,8.11（d,J＝5.7Hz,1H）.¹⁹F NMR（CDCl₃,
282MHz）−127.08（d,J＝83Hz）． 実施例７ 反応経路Ａ、行うこともある段階b:（Ｅ）−４−［（メ
タンスルホニル）オキシ］−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（0.477g,1.99mmol）及
びトリエチルアミン（1.4mL,9.95mmol）を無水ジクロロ
メタン（5mL）中で一緒にする。氷浴中で冷却する。無
水ジクロロメタン（2mL）中の塩化メタンスルホニル
（0.062g,0.61mmol）の溶液を滴加し、反応混合物を氷
浴中で１時間かきまぜる。反応混合物をシリカゲル床に
適用し、1/2酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題
化合物を生ずる。Rf＝0.30（シリカゲル、1/2酢酸エチ
ル／ヘキサン）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ2.72（td,J
＝5.7Hz,2.1Hz,2H）,3.00（s,3H）,3.15（s,3H）,4.40
（t,J＝6.84Hz,2H）,4.78（dd,J＝82.06Hz,0.82Hz,1
H）,7.46（td,J＝8.12Hz,0.82Hz,2H）,7.59（t,J＝7.2
5,1H）,8.03（dd,J＝8.48Hz,1.05Hz,2H）.¹⁹F NMR（CDC
l₃,282MHz）−125.65（d,J＝82.06Hz）． 実施例7a 反応経路Ａ、行うこともある段階b:（Ｅ）−４−ブロモ
−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−
エン （Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（0.448g,2.00mmol）及
びトリフェニルホスフィン（0.576g,2.20mmol）を無水
ジクロロメタン（20mL）中で一緒にする。Ｎ−ブロモス
クシンイミド（0.391g,2.20mmol）を滴加する。18時間
後、反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水
と塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO
₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。反応混合物
をシリカゲル床に適用し、1/9酢酸エチル／ヘキサンで
溶離すると表題化合物を生ずる。Rf＝0.27（シリカゲ
ル、1/19酢酸エチル／ヘキサン）。¹H NMR（CDCl₃,300M
Hz）δ2.85（t,J＝7.0Hz,2H）,3.53（t,J＝7.0Hz,2H）,
4.76（dd,J＝3.6Hz,J＝3.6Hz,1.0Hz,2H）,6.88（dt,J＝
82.5Hz,1.0Hz,1H）,7.46（tt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2H）,7.5
6（tt,J＝7.0Hz,2.0Hz,1H）,8.04（dt,J＝7.0Hz,2.0Hz,
2H）.¹⁹F NMR（CDCl₃,282MHz）−125.89（d,J＝82.5H
z）． 実施例7b 反応経路Ａ、行うこともある段階b:（Ｚ）−４−ブロモ
−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−
エン （Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメチル
−１−フルオロブト−１−エン（0.455g,2.03mmol）と
トリフェニルホスフィン（0.576g,2.20mmol）を無水ジ
クロロメタン（20mL）中で一緒にする。Ｎ−ブロモスク
シンイミド（0.391g,2.20mmol）を滴加する。18時間
後、反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水
と飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO
₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させる。反応混合物
をシリカゲル床に適用し、1/9酢酸エチル／ヘキサンで
溶離すると表題化合物を生ずる。Rf＝0.38（シリカゲ
ル、1/19酢酸エチル／ヘキサン）。¹H NMR（CDCl₃,300M
Hz）δ2.62（td,J＝6.8Hz,1.0Hz,2H）,4.99（dd,J＝28.
0Hz,1.0Hz,2H）,7.46（tt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2H）,7.59
（tt,J＝7.0Hz,1H）,8.04（dt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2H）.¹⁹
F NMR（CDCl₃,282MHz）−125.90（d,J＝82.5Hz）． 実施例８ 反応経路Ａ、行うこともある段階c:（Ｅ）−４−（シト
シン−１−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フ
ルオロブト−１−エン シトシン（0.033g,0.30mmol）と水素化ナトリウム
（0.012g,0.30mmol,油中60％）をジメチルホルムアミド
（3mL）中で一緒にし、１時間かきまぜる。（Ｅ）−４
−［（メタンスルホニル）オキシ］−２−ベンゾイロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン（0.091g,0.30m
mol）を加え、24時間かきまぜる。真空中で蒸発させ、
シリカゲル上でクロマトグラフィ処理すると表題化合物
を生ずる。

実施例8a 反応経路Ａ、行うこともある段階c:（Ｅ）−４−（４−
アセチルアミノピリミジノン−１−イル）−２−ベンゾ
イロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン N₆−アセチルシトシン（0.106g,0.69mmol）と炭酸カ
リウム（0.105g,0.769mmol）と（Ｅ）−４−ブロモ−２
−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン
（0.198g,0.690mmol）をジメチルホルムアミド（10mL）
中で一緒にする。80℃の油浴中で加熱し、18時間かきま
ぜる。周囲温度に冷却し、反応混合物をジクロロメタン
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。有機
層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発さ
せると残留物を生ずる。酢酸エチルですり砕くと白色固
体が得られる。濾過し、乾燥すると、表題化合物を生ず
る。mp191−193℃。Rf＝0.20（シリカゲル、1/49メタノ
ール／ジクロロメタン）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ2.
22（s,3H）,2.72（td,J＝6.6Hz,1.8Hz,2H）,4.08（t,J
＝6.6Hz,1.8Hz,2H）,4.78（d,J＝4.0Hz,2H）,6.83（d,J
＝82.2Hz,1H）,7.46（tt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2H）,7.56（t
t,J＝7.0Hz,2.0Hz,1H）,8.02（dt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2
H）.¹⁹F NMR（CDCl₃,282MHz）−126.30（d,J＝82.2H
z）． 実施例8b 反応経路Ａ、行うこともある段階c:（Ｚ）−４−（４−
アセチルアミノピリミジノン−１−イル）−２−ベンゾ
イロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン N₆−アセチルシトシン（0.282g,1.84mmol）と炭酸カ
リウム（0.280g,2.05mmol）と（Ｚ）−４−ブロモ−２
−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン
（0.528g,1.84mmol）をジメチルホルムアミド（25mL）
中で一緒にする。80℃の油浴中で加熱し、18時間かきま
ぜる。周囲温度に冷却し、反応混合物をジクロロメタン
と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。有機
層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発さ
せると残留物を生ずる。酢酸エチルですり砕くと白色固
体が得られる。濾過し、乾燥すると、表題化合物を生ず
る。mp203−204℃。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ2.26（s,
2H）,2.51（td,J＝6.1Hz,0.5Hz,2H）,4.03（t,J＝66.1H
z,1.8Hz,2H）,5.05（d,J＝3.0Hz,2H）,6.49（d,J＝82.6
Hz,1H）,7.37（d,J＝7.2Hz,1H）,7.46（tt,J＝7.0Hz,2.
0Hz,1H）,8.06（dt,J＝7.0Hz,2.0Hz,2H）,9.49（bs,1
H）.¹⁹F NMR（CDCl₃,282MHz）−124.10（d,J＝82.6H
z）． 実施例９ 反応経路Ａ、行うこともある段階d:（Ｅ）−４−（シト
シン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−フルオ
ロブト−１−エン （Ｅ）−４−（シトシン−１−イル）−２−ベンゾイ
ロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン（0.050g,
0.157mmol）、メタノール（3mL）及び水（0.5mL）を一
緒にし、８時間かきまぜる。真空中で蒸発させ、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生
ずる。

実施例10 反応経路Ａ、行うこともある段階d:（Ｅ）−４−（ウラ
ス−１−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フル
オロブト−１−エン （Ｅ）−４−（４−エトキシピリミジノン−１−イ
ル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−
１−エン（2.00mmol）とジクロロメタン（100mL）を一
緒にし、20％塩化水素／メタノール（w/w）（25mL）を
加える。反応混合物を24時間かきまぜ、次に真空中で濃
縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、
表題化合物を生ずる。

実施例11 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｅ）−４−
（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−
フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−（４−エトキシピリミジノン−１−イ
ル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−
１−エン（2.85mmol）をメタノール（30mL）と一緒に
し、氷浴中で一緒にする。アンモニアガスを溶液中に遅
い速度で10分間吹き込む。容器を密封し、油浴中で50℃
に18時間加熱する。反応容器を氷浴中で冷却してから開
封する。溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル上のク
ロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。

実施例11a 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｅ）−４−
（シトシン−１−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−
１−フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−（４−アセチルアミノピリミジノン−１
−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブ
ト−１−エン（0.284g,0.79mmol）をメタノール（20m
L）と一緒にし、氷浴中で冷却する。アンモニアガスを
溶液中に遅い速度で10分間吹き込む。容器を密封し、油
浴中で50℃に18時間加熱する。反応容器を氷浴中で冷却
してから開封する。溶媒を真空中で蒸発させる。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/9メタノール／ジ
クロロメタンで溶離すると、表題化合物を生ずる。mp13
6−138℃。Rf＝0.20（シリカゲル、1/49メタノール／ジ
クロロメタン）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ2.56（td,J
＝6.6Hz,2.0Hz,2H）,3.29（t,J＝6.6Hz,2H）,4.00（dd,
J＝4.0Hz,1.0Hz,2H）,5.81（d,J＝7.1Hz,1H）,6.72（d,
J＝84.6Hz,1H）,7.53（d,J＝7.1Hz,1H）.¹⁹F NMR（（CD
Cl₃,282MHz）−133.346（d,J＝84.6Hz）． 実施例11b 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｚ）−４−
（シトシン−１−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−
１−フルオロブト−１−エン （Ｚ）−４−（４−アセチルアミノピリミジノン−１
−イル）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブ
ト−１−エン（0.100g,0.554mmol）と水酸化ナトリウム
水溶液（2mL、１％w/v）をメタノール（8mL）中で一緒
にする。1.5時間後、溶媒を真空中で蒸発させると、残
留物が得られる。シリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、3/17メタノール／ジクロロメタンで溶離すると、表
題化合物を生ずる。mp121−125℃。Rf＝0.23（シリカゲ
ル、3/17メタノール／ジクロロメタン）。¹H NMR（CDCl
₃,300MHz）δ2.39（td,J＝6.8Hz,3.0Hz,2H）,3.89（t,J
＝6.8Hz,2H）,4.24（dd,J＝3.0Hz,0.7Hz,2H）,5.83（d,
J＝7.2Hz,1H）,6.40（d,J＝85.2Hz,1H）,7.52（d,J＝7.
2Hz,1H）． 実施例12 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｅ）−４−
（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−
フルオロブト−１−エン （Ｅ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−
ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン
（0.576g,1.60mmol）をメタノール（15mL）と一緒に
し、氷浴中で冷却する。アンモニアガスを溶液中に遅い
速度で３分間吹き込む。容器を密封し、油浴中で50℃に
16時間加熱する。反応容器を氷浴中で冷却してから開封
する。溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロ
マトグラフィにかけ、1/9メタノール／塩化メチレンで
溶離すると、表題化合物0.205gを生ずる。mp168−169
℃。Rf＝0.45（シリカゲル、1/9メタノール／塩化メチ
レン）。¹H NMR（d₆ DMSO,300MHz）δ2.63（td,J＝6.67
Hz,1.42Hz,2H）,3.87（dd,J＝4.14Hz,0.71Hz,2H）,4.28
（t,J＝6.96Hz,2H）,4.95（br s,1H）,6.74（d,J＝85.9
Hz,1H）,7.35（s,2H）,8.13（s,1H）,8.17（s,1H）;¹⁹F
NMR（d₆ DMSO,282MHz）δ−135.37（d,J＝85.9Hz）． 実施例13 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｚ）−４−
（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−
フルオロブト−１−エン （Ｚ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−
ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン
（0.3mmol）をメタノール（10mL）と一緒にし、氷浴中
で冷却する。アンモニアガスを溶液中に遅い速度で３分
間吹き込む。容器を密封し、油浴中で50℃に16時間加熱
する。反応容器を氷浴中で冷却してから開封する。溶媒
を真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけ、1/9メタノール／塩化メチレンで溶離する
と、表題化合物を生ずる。¹H NMR（d₆ DMSO,300MHz）δ
4.11（qd,J＝2.76Hz,0.85Hz,2H）,4.27（t,J＝6.69Hz,2
H）,4.95（t,J＝5.70Hz,1H）,6.35（d,J＝85.72Hz,1
H）,7.17（s,2H）,8.09（s,1H）,8.14（s,1H）;¹⁹F NMR
（d₆ DMSO,282MHz）δ−131.04（dt,J＝85.72Hz,2.82H
z）． 実施例14 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｚ）−４−
（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−
クロロブト−１−エン （Ｚ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−
ベンゾイロキシメチル−１−クロロブト−１−エン（2.
0mmol）をメタノール（20mL）と一緒にし、氷浴中で冷
却する。アンモニアガスを溶液中に遅い速度で３分間吹
き込む。容器を密封し、油浴中で50℃に16時間加熱す
る。反応容器を氷浴中で冷却してから開封する。エタノ
ール／酢酸エチルから蒸発させると、表題化合物を生ず
る。mp224−225℃。Rf＝0.24（シリカゲル、2/8エタノ
ール／酢酸エチル）。¹H NMR（d₆ DMSO,300MHz）δ2.70
（t,J＝6.4Hz,2H）,4.20（dd,J＝5.63Hz,1.10Hz,2H）,
4.30（t,J＝6.84Hz,2H）,5.10（t,J＝5.51Hz,1H）,5.84
（s,1H）,7.17（s,2H）,8.08（s,1H）,8.13（s,1H）． 実施例15 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:（Ｅ）−４−
（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル−１−
クロロブト−１−エン （Ｅ）−４−（６−クロロプリン−９−イル）−２−
ベンゾイロキシメチル−１−クロロブト−１−エン（1.
0mmol）をメタノール（10mL）と一緒にし、氷浴中で冷
却する。アンモニアガスを溶液中に遅い速度で３分間吹
き込む。容器を密封し、油浴中で50℃に16時間加熱す
る。反応容器を氷浴中で冷却してから開封する。溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、1/9メタノール／塩化メチレンで溶離する。イ
ソプロパノールから再結晶させると、表題化合物を生ず
る。mp175−176℃。元素分析:C₁₀H₁₃N₅OCl:計算値:C,4
7.34;H,4.77;N,27.61;測定値:C,47.45;H,4.70;N,27.77.
Rf＝0.28（シリカゲル、1/9メタノール／塩化メチレ
ン）。¹H NMR（d₆ DMSO,300MHz）δ2.72（t,J＝6.87Hz,
2H）,3.97（dd,J＝5.64Hz,1.30Hz,2H）,4.29（t,J＝6.7
4Hz,2H）,5.12（t,J＝5.5Hz,1H）,6.24（s,1H）,7.15
（s,2H）,8.07（s,1H）,8.14（s,1H）． 実施例16 反応経路Ａ、行うこともある段階ｅ及びf:4−（アデニ
ン−９−イル）−２−ヒドロキシメチルブト−１−エン （６−クロロプリン−９−イル）−２−ベンゾイロキ
シメチルブト−１−エン（1.0g,2.9mmol）をメタノール
（20mL）と一緒にし、氷浴中で冷却する。アンモニアガ
スを溶液中に遅い速度で３分間吹き込む。容器を密封
し、油浴中で50℃に16時間加熱する。反応容器を氷浴中
で冷却してから開封する。溶媒を真空中で蒸発させる。
シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/9メタノー
ル／塩化メチレンで溶離すると残留物を生ずる。残留物
をイソプロパノール／メタノールから再結晶させると、
表題化合物を生ずる。mp225−226℃。Rf＝0.31（シリカ
ゲル、1/9メタノール／塩化メチレン）。¹H NMR（d₆ DM
SO,300MHz）δ2.56（t,J＝7.57Hz,2H）,3.91（d,J＝5.4
7,2H）,4.27（t,J＝7.19Hz,2H）,4.67（s,1H）,4.88
（t,J＝5.63Hz,2H）,4.94（d,J＝1.47Hz,1H）,7.16（s,
1H）,8.11（s,1H）,8.14（s,1H）． 式II化合物類は反応経路Ｂに述べたとおりに調製でき
る。他に指示がなければ、すべての置換基は、すでに定
義されている。試薬と出発材料は当業者に容易に入手で
きる。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ａで、反応経路Ａ、
行うこともある段階ａでミツノブ付加について教示され
たとおりに、構造式５のアルコールへのミツノブ付加を
行なうと、構造式６の炭素非環式ヌクレオシドを生ず
る。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ｂで、構造式５のア
ルコールの反応性ヒドロキシをもった位置が、反応経路
ａの行うこともある段階ｂで教示されたとおりに、臭化
物、塩化物、又はメタンスルホネートの形成による離脱
基−Ａへの転化によって活性化されると、構造式７の化
合物を生ずる。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ｃで、構造式７の活
性化された化合物の離脱基−Ａを、反応経路Ａ、行うこ
ともある段階ｃで教示されたとおりに、ヌクレオシド塩
基、保護ヌクレオシド塩基、又はマスクされたヌクレオ
シド塩基によって置換されると、構造式６の保護された
炭素非環式ヌクレオシドを生ずる。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ｄで、構造式６の保
護された炭素非環式ヌクレオシドを、反応経路Ａ、行う
こともある段階ｄに教示されたとおりに脱保護すると、
式II化合物類を生ずる。この段階は、J'が式II化合物で
所望されるヌクレオシド塩基Ｊである場合の化合物６に
対して使用される。Ｚが水素の場合の構造式６化合物で
は、保護基Pg₃を除去すると、式II化合物を生ずる。Ｚ
が保護ヒドロキシメチルの−CH₂OPg₄の場合の構造式６
化合物では、保護基Pg₃とPg₄は、式II化合物を与えるた
めに、順次的な除去を必要としよう。「有機合成の保護
基」ティー・グリーン（T.Greene）に記述されたものな
どの適当な保護基を利用して、順次的な方法で保護基を
除去することは、当業者に周知で認められている。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ｅで、構造式６化合
物類の保護又はマスクされたヌクレオシド塩基J'を変更
すると、構造式８化合物類を生ずる。これは反応経路
Ａ、行うこともある段階ｅに教示されたとおりに行なわ
れる。行うこともある段階ｅが使用されるのは、マスキ
ング基の脱保護又は変更によって、ヌクレオシド塩基J'
を変更したい時で、Ｊが式II化合物中で所望されるヌク
レオシド塩基である場合の化合物８を生ずる。当業者に
周知で認められているとおりに、構造式８化合物類のヌ
クレオシド塩基上の保護基は、「有機合成の保護基」テ
ィー・グリーン（T.Greene）に記述されているとおりに
除去できる。構造式６化合物類のマスキング基を変更す
ると、ヌクレオシド塩基を生ずる。使用のマスキング基
とその変更法は、当業者に周知である。

反応経路Ｂ、行うこともある段階ｆで、構造式８化合
物類を脱保護すると、式II化合物類を生ずる。これは、
反応経路Ａ、行うこともある段階ｆに教示されていると
おりに実施される。Ｚが水素の場合の構造式８化合物で
は、保護基Pg₃を除去すると、式II化合物を生ずる。Ｚ
が保護ヒドロキシメチルの−CH₂OPg₄の場合の構造式８
化合物では、保護基Pg₃とPg₄は、式II化合物を与えるた
めに、順次的な除去を必要としよう。「有機合成の保護
基」ティー・グリーン（T.Greene）に記述されたものな
どの適当な保護基を利用して、順次的な方法で保護基を
除去することは、当業者に周知で認められている。

以下の実施例は反応経路Ｂで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「m
p」は融点を指す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「Rf」は
保持係数を指す。

実施例17 反応経路Ｂ、行うこともある段階a:5−（６−クロロプ
リン−１−イル）−３−ベンゾイロキシメチルペント−
1,2−ジエン ５−ヒドロキシ−３−ベンゾイロキシメチルペント−
1,2−ジエン（1.0mmol）、トリフェニルホスフィン（1.
0mmol）及び６−クロロプリン（1.0mmol）を無水THF（2
0mL）中で一緒にし、ジエチルアゾジカルボキシレート
（1.0mmol）を加える。反応混合物を24時間かきまぜ、
真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィに
かけると、表題化合物を生ずる。

実施例18 反応経路Ｂ、行うこともある段階b:5−クロロ−３−ベ
ンゾイロキシメチルペント−1,2−ジエン ５−ヒドロキシ−３−ベンゾイロキシメチルペント−
1,2−ジエン（0.5mmol）とトリフェニルホスフィン（0.
5mmol）を四塩化炭素中で一緒にし、反応混合物を24時
間かきまぜ、真空中で濃縮する。クロマトグラフィにか
けると、表題化合物を生ずる。

実施例19 反応経路Ｂ、行うこともある段階c:5−（チミン−１−
イル）−３−ベンゾイロキシメチルペント−1,2−ジエ
ン チミン（2.25mmol）とジメチルスルホキシド（4mL）
を一緒にする。５−クロロ−３−ベンゾイロキシメチル
ペント−1,2−ジエン（0.50mmol）と炭酸カリウム（2.5
mmol）を加える。反応混合物を24時間かきまぜる。濾過
し、ジメチルスルホキシドを真空中で蒸発させると、残
留物が得られる。残留物をクロロホルムと水との間で分
配する。水層をクロロホルムで３回抽出する。一緒にし
た有機層をMgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。クロマ
トグラフィにかけると表題化合物を生ずる。

実施例20 反応経路Ｂ、行うこともある段階d:5−（チミン−１−
イル）−３−ヒドロキシメチルペント−1,2−ジエン ５−（チミン−１−イル）−３−ベンゾイロキシメチ
ルペント−1,2−ジエン（0.15mmol）、水酸化リチウム
水和物（0.15mmol）、メタノール（3mL）及び水（0.5m
L）を一緒にし、８時間かきまぜる。反応混合物を酢酸
エチルと0.5M水酸化ナトリウム溶液との間で分配し、水
層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をMgSO₄で
乾燥し、真空中で蒸発させる。シリカゲル上のクロマト
グラフィにかけると、表題化合物を生ずる。

実施例21 反応経路Ｂ、行うこともある段階ｅ及びf:5−（アデニ
ン−９−イル）−３−ヒドロキシメチルペント−1,2−
ジエン ５−（６−クロロプリン−１−イル）−３−ベンゾイ
ロキシメチルペント−1,2−ジエン（0.60mmol）をメタ
ノール（5mL）と一緒にし、氷浴中で冷却する。アンモ
ニアガスを溶液中に遅い速度で３分間吹き込む。容器を
密封し、油浴中で50℃に16時間加熱する。反応容器を氷
浴中で冷却してから開封する。溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題
化合物を生ずる。

反応経路Ｃは、反応経路Ａ用の出発材料の調製を例示
しており、これは、X₁とX₂が水素とフッ素、またX₁とX₂
がフッ素と水素である場合の式Ｉ化合物類を生ずる。

反応経路Ｃ、段階ａで、構造式９のケトンは構造式10
のフェニルスルホニルフルオロオレフィンに転化され
る。

例えば、ケトン９をやや過剰量のリチウムジエチル
（フェニルスルホニル）フルオロメチルホスホネートと
接触させる。この方法はこの技術で認められた周知のも
のである［ジェイ・アール・マッカーシー（J.R.McCart
hy）ら、Tet.Let.31巻5449−5452頁（1990年）；ジェイ
・アール・マッカーシー、JACS 113巻7439−4740頁（19
91年）］。反応は、THFのような適当な溶媒中で実施で
きる。反応は−78℃から溶媒の還流温度の範囲で実施さ
れる。構造式10のフェニルスルホニルフルオロオレフィ
ンは、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、
この技術で周知の手法によって単離、精製できる。

ケトン９に使用される保護基は、この技術で周知の認
められたものである。Ｚが保護ヒドロキシメチルの−CH
₂OPg₅の場合の構造式９ケトン類では、保護基Pg₁とPg₅
は一緒にアセトニドである。

反応経路Ｃ、段階ｂで、構造式10化合物のフェニルス
ルホニル基をトリアルキル錫基と置換すると、構造式11
の化合物を生ずる。

これは、2,2'−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）
の存在下に、化合物10を２モル当量の水素化トリアルキ
ル錫試薬と反応させるなど、この技術で周知の手法によ
って達成される。トリアルキル錫基の３個のアルキル基
はC₁−C₆アルキル基である。反応は、ベンゼン、シクロ
ヘキサン又はヘキサンのような適当な溶媒の還流温度で
実施される。構造式11化合物は抽出、クロマトグラフ
ィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によっ
て単離、精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｃで、構造式11のトリアルキル錫基
とフッ化物適合性保護基Pg₁を除去すると、構造式12の
フルオロオレフィンアルコールを生ずる。

例えば、構造式11化合物をフッ化カリウム、フッ化テ
トラブチルアンモニウム、又はフッ化セシウムのような
適当なフッ化物含有試薬２当量と接触させるが、フッ化
テトラブチルアンモニウムが好ましい。反応は、メタノ
ール、テトラヒドロフラン、エタノール、又はイソプロ
パノールのような溶媒中で実施されるが、テトラヒドロ
フランが好ましい。反応は室温〜溶媒の還流温度で実施
されるが、テトラヒドロフランが溶媒の時には、室温が
好ましい。構造式12の化合物は、抽出によって単離でき
る。化合物12の幾何学異性体は、クロマトグラフィと再
結晶のような、この技術で周知の手法によって単離、精
製できる。

反応経路Ｃ、段階ｄで、フルオロオレフィン12の反応
性ヒドロキシを保護すると、構造式13の保護フルオロオ
レフィンを生ずる。

例えば、フルオロオレフィンアルコールを適当な保護
基形成試薬と接触させる。典型的には、反応は溶媒中
で、−60℃と溶媒の還流温度の間で実施される。「有機
合成の保護基」ティー・グリーン（T.Greene）に記述さ
れているとおり、保護基の選択と使用は、当業者に周知
で認められている。構造式13の保護フルオロオレフィン
は、抽出、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、こ
の技術で周知の手法によって単離、精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｅで、Ｚが水素の場合の構造式13化
合物類では、保護フルオロオレフィン13の保護基Pg₁を
除去すると、Ｚが水素である場合の式１のフルオロオレ
フィンを生じ、これは、Ｒが水素の場合の式Ｉ及びIIの
最終生成物をつくるのに使用される、。

「有機合成の保護基」ティー・グリーン（T.Greene）
に記述されたものなどの適当な保護基を利用して、選択
的な方法で保護基を除去することは、当業者に周知で認
められている。構造式１化合物類は抽出、クロマトグラ
フィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によ
って単離、精製できる。

反応経路Ｃ、段階ｅで、Ｚが保護ヒドロキシルの−CH
₂OPg₅の場合の構造式13ケトン類では、保護基Pg₁とPg₅
は一緒にアセトニドである。脱保護は、Ｚがヒドロキシ
メチル基の−CH₂OHである場合の構造式13のフルオロオ
レフィンジオールを与え、これは第一級ヒドロキシル基
を含有している。

例えば、構造式13の化合物を酢酸のような適当な酸水
溶液と１時間〜24時間接触させる。生成物は、この技術
で周知の手法によって得られる。例えば、反応混合物を
真空中で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィによって精製する。

反応経路Ｃ、行うこともある段階ｆで、Ｚが第一級ヒ
ドロキシル基を含有するヒドロキシメチル基−CH₂OHで
ある場合の構造式13化合物では、「有機合成の保護基」
ティー・グリーン（T.Greene）に記述された、この技術
で周知の手法によって、第一級ヒドロキシル基を適当な
保護基で保護すると、Ｚが保護されたヒドロキシメチル
基−CH₂OPg₄である場合の構造式１のフルオロオレフィ
ンを生じ、これはＲがヒドロキシメチルである場合の式
Ｉ及びIIの最終生成物をつくるのに使用される。

以下の実施例は反応経路Ｃで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味を持っている。「ｇ」はグラムを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「m
p」は融点を指す。「THF」はテトラヒドロフランを指
す。「AIBN」は2,2'−アゾビスイソブチロニトリルを指
す。「Ｍ」はモル濃度を指す。「Rf」は保持係数を指
す。

実施例22 反応経路Ｃ、段階a:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシメチル）−１−フルオロ−１−フェニルスルホニ
ルブト−１−エン ジエチル［（フェニルスルホニル）フルオロメチル］
ホスホネート（17.19mmol）をTHF（120mL）と一緒に
し、０℃に冷却してから、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド溶液（21mL,17.19mmol）を滴加する。１時間後、４
−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）ブタン−２−オン（4.85g,14.33mmo
l）をTHF溶液（20mL）として加える。冷却浴を取り出
し、混合物を室温で15分かきまぜ、次に45分還流させ
る。冷却混合物をジエチルエーテルと水との間で分配
し、分離したエーテル層を水と飽和塩化ナトリウム溶液
で洗い、MgSO₄で乾燥する。真空中で濃縮する。シリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/9酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離すると、表題化合物5.01gを黄色の油とし
て生ずる。

実施例23 反応経路Ｃ、段階b:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシメチル）−１−フルオロ−１−トリ−ｎ−ブチル
スタニルブト−１−エン ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシメチル）−１−フルオロ−１−フ
ェニルスルホニルブト−１−エン（13.0g,26.28mmo
l）、水素化トリ−ｎ−ブチル錫（14.0mL,52.56mmo
l）、及びAIBN（0.10g）をシクロヘキサン（300mL）中
で一緒にし、６時間還流させる。周囲温度に冷却し、真
空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、始めに3/97酢酸エチル／ヘキサン及び次に1/9酢酸
エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物16.22gを透
明な油として生ずる。

実施例24 反応経路Ｃ、段階c:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−ヒドロキシメチル−１−フ
ルオロブト−１−エン （Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキ
シ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−
１−フルオロ−１−トリ−ｎ−ブチルスタニルブト−１
−エン（7.73g,12.0mmol）とTHF（20mL）を一緒にし、
５℃に冷却する。フッ化テトラブチルアンモニウム（1
3.2mL,1M THF、13.2mmol）を徐々に加える。氷浴中で10
分かき混ぜ、次に室温に温め、１時間かきまぜる。真空
中で蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、2/3酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合
物を生ずる。

実施例25 反応経路Ｃ、段階d:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−ベンゾイロキシメチル−１
−フルオロブト−１−エン （Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキ
シ）−２−ヒドロキシメチル−１−フルオロブト−１−
エン（3.43g,14.3mmol）と塩化ベンゾイル（1.83mL,15.
7mmol）をピリジン（15mL）中で一緒にし、16時間かき
まぜる。反応混合物を1/9酢酸エチル／ヘキサン（75m
L）で希釈し、濾過する。フィルターケーキを1/9酢酸エ
チル／ヘキサン（25mL）で洗い、濾液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で抽出する。MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮する。高真空下に50℃で残留ピリジンを除去す
る。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/9酢酸
エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物を油として
生ずる。

実施例26 反応経路Ｃ、段階e:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−ヒドロキ
シ−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−１
−エン （Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキ
シ）−２−ベンゾイロキシメチル−１−フルオロブト−
１−エン（4.69g,14.98mmol）、塩化メチレン（16mL）
及び水（1mL）を一緒にする。激しくかきまぜながら2,3
−ジクロロホルム−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
（3,4g,14.98mmol）を加える。1.5時間後、反応混合物
を濾過し、濾液を水で３回洗い、有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマ
トグラフィにかけ、1/2酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
ると、表題化合物の（Ｅ）−異性体1.60g［Rf＝0.29
（シリカゲル、1/2酢酸エチル／ヘキサン）］及び
（Ｚ）−異性体0.88g［Rf＝0.20（シリカゲル、1/2酢酸
エチル／ヘキサン］を生ずる。

実施例27 反応経路Ｃ、段階e:（Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−
ベンゾイロキシメチル−１−フルオロペント−１−エン （Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメ
チル−１−フルオロペント−１−エン−4,5−アセトニ
ド（50mmol）を80％酢酸水溶液（250mL）と一緒にし、
周囲温度で６時間かきまぜる。真空中で濃縮し、残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化
合物を生ずる。

実施例28 反応経路Ｃ、行うこともある段階f:（Ｚ）−４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾイロキシメチル−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−１−フルオロペント−１−エン （Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメ
チル−１−フルオロペント−１−エン（30mmol）をDMF
（100mL）と一緒にし、氷浴中で冷却する。塩化ｔ−ブ
チルジメチルシリル（33mmol）、トリエチルアミン（45
mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（7.5mmol）
を加える。混合物を氷浴中で５分かきまぜ、次に周囲温
度に温め、16時間かきまぜる。反応混合物をジエチルエ
ーテルと水との間で分配する。水層を分離し、ジエチル
エーテルで２回抽出する。有機層を一緒にし、水と飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、MgSO₄で乾燥し、真空中で
濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかける
と、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｄは反応経路Ａの構造式１出発材料の調製を
例示しており、これは、X₁とX₂が水素、フッ素、塩素、
塩素と水素、及び水素と塩素である場合の式Ｉ化合物類
を生ずる。他に指示がなければ、すべての置換基はすで
に定義されている。試薬と出発材料は、当業者に容易に
入手できる。

反応経路Ｄ、段階ａで、ケトン９がリンイリドとのオ
レフィン化反応を行なうと、オレフィン14を生ずる。

リンイリド類は、ジェイ・マーチ（J.March）「上級
有機化学」（反応、メカニズム、及び構造）、マグロー
ヒル社、702−10頁（1968年）；エム・エル・エドワー
ズ（M.L.Edwards）ら、Tet.Let.31巻5571−5574頁（199
0年）；エイ・ジェイ・スペジアル（A.J.Speziale）及
びケイ・ダブリュー・ラット（K.W.Ratts）、JACS 84巻
855−859頁（1962年）に記述されているものなど、化学
技術で認められた周知の手順に従って、調製できる。

例えば、適当なホスホラン又はホスホネート誘導体を
適当な塩基で処理することにより、リンイリドを調製で
きる。アルキルリチウムやリチウムジアルキルアミドの
ようなアルコキシド類と有機金属類を含めた広範囲の塩
基を使用できる。反応は、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、トルエン、又はジエチルエーテルのような適当な溶
媒中で実施できる。反応は−60℃から溶媒の還流温度ま
での範囲で実施できる。使用温度は、この技術で認めら
れて周知のとおりに使用されるオレフィン形成リンイリ
ドに依存している。オレフィン14は、抽出、クロマトグ
ラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法に
よって単離、精製できる。

反応経路Ｄ、段階ｂで、オレフィン14は保護基Pg₂の
除去によって脱保護されると、構造式15のオレフィンア
ルコールを生ずる。

保護基の除去はこの技術で周知である。使用手順は、
ティー・グリーン「有機合成の保護基」に記述されたと
おりに、構造式14のオレフィンに使用された保護基に依
存している。構造式15のオレフィンアルコールは、抽
出、クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術
で周知の手法によって単離、精製できる。

反応経路Ｄ、段階ｃで、オレフィンアルコール15の反
応性ヒドロキシルを保護すると、構造式16の保護オレフ
ィンを生ずる。

例えば、オレフィン15を適当な保護基形成試薬と接触
させる。反応は典型的には溶媒中で、−60℃と溶媒の還
流温度との間の温度で実施される。「有機合成の保護
基」ティー・グリーン（T.Greene）に記述されていると
おり、保護基の選択と使用は、当業者に周知で認められ
ている。構造式16の保護フルオロオレフィンは、抽出、
クロマトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周
知の手法によって単離、精製できる。

反応経路Ｄ、段階ｄで、Ｚが水素の場合の構造式16の
保護オレフィンでは、保護基Pg₁を除去すると、Ｚが水
素の場合の構造式１オレフィンを生じ、これはＲが水素
の場合の式Ｉ及びII化合物類の調製に使用される。

「有機合成の保護基」ティー・グリーン（T.Greene）
に記述されたものなどの適当な保護基を利用して、選択
的な方法で保護基を除去することは、当業者に周知で認
められている。構造式１化合物類は抽出、クロマトグラ
フィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手法によ
って単離、精製できる。

反応経路Ｄ、段階ｄで、Ｚが保護ヒドロキシメチル基
の−CH₂OPg₅である場合の構造式16の保護オレフィンで
は、保護基Pg₁とPg₅は一緒にアセトニドであり、脱保護
はＺがヒドロキシメチルの−CH₂OH、すなわち第一級ヒ
ドロキシル基である場合の、構造式１のオレフィンジオ
ールを生ずる。

例えば、Ｚが保護ヒドロキシメチル基の−CH₂OPg
₅で、保護基Pg₁とPg₅は一緒にアセトニドである場合の
構造式16化合物を酢酸のような適当な酸の水溶液と１−
24時間接触させる。Ｚがヒドロキシメチルの−CH₂OHで
ある場合の構造式１生成物は、この技術で周知の手法に
よって単離、精製できる。例えば、反応混合物を真空中
で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィで精製する。

反応経路Ｃ、行うこともある段階ｅで、Ｚが第一級ヒ
ドロキシメチル基の−CH₂OHである場合の構造式１化合
物では、第一級ヒドロキシル基は、「有機合成の保護
基」ティー・グリーン（T.Greene）に記述され、この技
術で周知の手法によって、適当な保護基で選択的に保護
されて、Ｒがヒドロキシメチルの場合の式Ｉ及びII化合
物類の調製に使用される。Ｚが保護ヒドロキシメチルの
−CH₂OPg₄である場合の構造式１化合物は、抽出、クロ
マトグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の
手法によって単離、精製できる。

以下の実施例は反応経路Ｄで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味を持っている。「ｇ」はグラムを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。「μ
Ｌ」はミクロリットルを指す。「THF」はテトラヒドロ
フランを指す。「mp」は融点を指す。「Ｍ」はモル濃度
を指す。「Rf」は保持係数を指す。

実施例29 反応経路Ｄ、段階a:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシメチル）−１−クロロブト−１−エン 塩化（クロロメチル）トリフェニルホスホニウム（1
1.7g,33.8mmol）をTHF（100mL）と一緒にし、リチウム
ヘキサメチルジシラジドのTHF溶液（37.0mL,36.9mmol）
の添加中、−60℃に冷却する。添加終了後、冷却浴を除
き、反応混合物を−10℃に温め、容器を氷／塩浴に入れ
てこの温度を保持する。１時間かきまぜ、THF（20mL）
中の４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−１−（ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）ブタン−２−オン（10.4g,3
0.7mmol）を加え、０℃に温めながら３時間かきまぜ
る。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、これ
をジエチルエーテルと水との間で分配し、有機層を水で
２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗う。MgSO₄で乾
燥し、真空中で濃縮すると固体を生ずる。固体を酢酸エ
チル中に溶解し、水洗し、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃
縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/19
酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物10.5g
を油として生ずる。Rf＝0.40（シリカゲル、1/19酢酸エ
チル／ヘキサン）。

実施例30 反応経路Ｄ、段階a:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−２−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）ブト−
１−エン 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（3.08g,8.61mm
ol）をTHF（50mL）と一緒にし、ｎ−ブチルリチウムの
ヘキサン溶液（3.8mL,2.5M,9.47mmol）を加える。添加
終了後、周囲温度で0.5時間かきまぜる。THF（10mL）中
の４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）ブタン−２−オン（2.65g,7.82
mmol）を加え、0.5時間かきまぜる。反応を飽和塩化ア
ンモニウム溶液で停止させ、これをジエチルエーテルと
水との間で分配し、有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶
液で洗う。MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮すると残留物
を生ずる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィに
かけ、1/19酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化
合物を油として生ずる。Rf＝0.25（シリカゲル、1/9酢
酸エチル／ヘキサン）。¹H NMR（CDCl₃,300MHz）δ0.05
（s,6H）,0.91（s,9H）,2.33（t,J＝6.98Hz,2H）,3.56
（t,J＝6.98Hz,2H）,3.81（s,3H）,4.08（s,2H）,4.45
（s,2H）,4.87（s,1H）,5.09（d,J＝1.65Hz,2H）,6.88
（d,J＝8.73Hz,2H）,7.25（d,J＝8.7Hz,2H）． 実施例31 反応経路Ｄ、段階b:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−ヒドロキシメチル−１−ク
ロロブト−１−エン （Ｚ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−
（ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル）−１−クロロ
ブト−１−エン（5.00g,13.5mmol）をTHF（50mL）と一
緒にし、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（15mL,1
M,15.0mmol）を加える。0.5時間後、反応混合物をジエ
チルエーテル（100mL）で希釈し、水で３回、飽和塩化
ナトリウム溶液で１回洗う。有機層をMgSO₄で乾燥し、
真空中で濃縮すると油を生ずる。油をシリカゲル上のク
ロマトグラフィにかけ、1/2酢酸エチル／ヘキサンで溶
離すると、表題化合物を生ずる。Rf＝0.37（シリカゲ
ル、1/2酢酸エチル／ヘキサン）及びRf＝0.30（シリカ
ゲル、1/2酢酸エチル／ヘキサン）。

実施例32 反応経路Ｄ、段階b:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−２−ヒドロキシメチルブト−１−エン ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシメチル）ブト−１−エン（1.5g,
4.75mmol）とフッ化テトラフェニルアンモニウム（4.75
mL,1M,4.75mmol）溶液を一緒にする。2.5時間後、シリ
カゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/2酢酸エチル／
ヘキサンで溶離すると、表題化合物を生ずる。Rf＝0.24
（シリカゲル、1/2酢酸エチル／ヘキサン）。

実施例33 反応経路Ｄ、段階c:（Ｅ）−及び（Ｚ）−４−（ｐ−メ
トキシベンジロキシ）−２−ベンゾイロキシメチル−１
−クロロブト−１−エン ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−ヒドロキシ
メチル−１−クロロブト−１−エン（4.85g,18.89mmo
l）をピリジン（20mL）と一緒にし、塩化ベンゾイル
（2.63mL,22.27mmol）を滴加する。混合物を周囲温度で
16時間かきまぜる。反応混合物をジエチルエーテル（10
0mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（100mL）で
洗い、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。シリカゲル
上のクロマトグラフィにかけ、1/9酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離すると、表題化合物の別個の幾何学異性体類を
油として生ずる。（Ｚ）−４−（ｐ−メトキシベンジロ
キシ）−２−ベンゾイロキシメチル−１−クロロ−ブト
−１−エン:Rf＝0.18（シリカゲル、1/9酢酸エチル／ヘ
キサン）；（Ｅ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−２−ベンゾイロキシメチル−１−クロロブト−１−エ
ン:Rf＝0.23（シリカゲル、1/9酢酸エチル／ヘキサ
ン）。

実施例34 反応経路Ｄ、段階c:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−２−ベンゾイロキシメチルブト−１−エン ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−ヒドロキシ
メチルブト−１−エン（0.77g,3.46mmol）をピリジン
（3mL）と一緒にし、塩化ベンゾイル（603μＬ、5.2mmo
l）を滴加する。混合物を室温で20時間かきまぜる。反
応混合物をジエチルエーテル（100mL）で希釈し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で３回洗い、MgSO₄で乾燥し、真
空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、1/9酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合
物を油として生ずる。Rf＝0.28（シリカゲル、1/9酢酸
エチル／ヘキサン）。

実施例35 反応経路Ｄ、段階d:（Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−ベン
ゾイロキシメチル−１−クロロブト−１−エン （Ｅ）−４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−ベ
ンゾイロキシメチル−１−クロロブト−１−エン（1.02
6g,7.18mmol）を塩化メチレン（16mL）及び水（1mL）と
一緒にし、急速にかきまぜる。2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノン（1.79g,7.90mmol）を加え
る。２時間後、反応混合物を濾過し、フィルターケーキ
を塩化メチレン（200mL）ですすぎ、濾液を真空中で濃
縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/2
酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物を油と
して生ずる。Rf＝0.25（シリカゲル、1/2酢酸エチル／
ヘキサン）。

実施例36 反応経路Ｄ、段階d:4−ヒドロキシ−２−ベンゾイロキ
シメチルブト−１−エン ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−２−ベンゾイロ
キシメチルブト−１−エン（1.08g,3.30mmol）を塩化メ
チレン（10mL）及び水（0.5mL）と一緒にし、急速にか
きまぜる。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノン（0.826g,3.64mmol）を加える。0.25時間後、
反応混合物を濾過し、フィルターケーキを塩化メチレン
（20mL）ですすぎ、濾液を真空中で濃縮する。シリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけ、1/9酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離すると、表題化合物を油として生ずる。Rf＝
0.28（シリカゲル、1/9酢酸エチル／ヘキサン）。

実施例37 反応経路Ｄ、段階d:（Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−
ベンゾイロキシメチル−１−フルオロペント−１−エン （Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−ベンゾイロキシ−
１−フルオロペント−１−エン−4,5−アセトニド（10m
mol）を80％酢酸水溶液（25mL）と一緒にし、周囲温度
で６時間かきまぜる。真空中で濃縮し、残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけると表題化合物を生ず
る。

実施例38 反応経路Ｄ、行うこともある段階e:（Ｚ）−４−ヒドロ
キシ−２−ベンゾイロキシメチル−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）−１−フルオロペント−１−エン （Ｚ）−4,5−ジヒドロキシ−２−ベンゾイロキシメ
チル−１−フルオロペント−１−エン（5mmol）をDMF
（20mL）と一緒にし、氷浴中で冷却してから、塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル（5.5mmol）、トリエチルアミン
（7.5mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（0.5mmo
l）を加える。混合物を氷浴中で５分かきまぜ、周囲温
度に温め、16時間かきまぜる。反応混合物をジエチルエ
ーテルと水との間で分配する。水層を分離し、エーテル
で２回洗う。有機層を一緒にし、水と飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。シ
リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ｂの出発材料として使用される構造式５化合
物類の調製を、反応経路Ｅに例示する。他に指示がなけ
れば、すべての置換基はすでに定義されている。試薬と
出発材料は、当業者に容易に入手できる。

反応経路Ｅ、段階ａで、α−リオチビニルトリメチル
シランを構造式９のケトンに加えると、構造式17のβ−
ヒドロキシシランを生ずる。

この陰イオン付加反応はこの技術で周知である。［テ
ィー・エッチ・チャン（T.H.Chan）ら、JOC 43巻1526−
1532頁（1978年）］。上の引用文献に記述されたとおり
に、陰イオンは、ジエチルエーテル中で−78℃でｔ−ブ
チルリチウムをα−ブロモビニルトリメチルシランに添
加することによって生ずる。ジエチルエーテル溶液中の
同じモル量のケトン９を加え、反応物を１時間かきま
ぜ、温度を−78℃に維持し、次に室温に温め、１−24時
間かきまぜる。水で停止させ、ジエチルエーテルで抽出
して生成物を単離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で蒸発させると、構造式17のβ−ヒドロキシ
シランを生ずる。構造式17の化合物は、上で単離された
ままで反応経路Ｅ、段階ｂで使用するか、又はシリカゲ
ル上のクロマトグラフィによって精製できる。

反応経路Ｅ、段階ｂで、構造式17のβ−ヒドロキシシ
ランを塩素化すると、構造式18のβ−クロロシランを生
ずる。塩素化反応はジエチルエーテル、四塩化炭素、又
はジクロロメタンのような溶媒中で、塩化チオニルのよ
うな塩素化剤のやや過剰量を構造式17のβ−ヒドロキシ
シランの溶液に加えることにより、必要な場合、反応温
度を室温に維持するために氷浴で冷却しながら実施され
る。反応混合物を２−24時間かきまぜ、構造式17のβ−
クロロシランは真空中の蒸発によって単離できる。構造
式17化合物類は、上で単離されたまま、反応経路Ｅ、段
階ｃに使用できるが、再結晶、シリカゲル上のクロマト
グラフィ、又は真空中の蒸留によって精製できる。

反応経路Ｅ、段階ｃで、構造式18のβ−クロロシラン
は、除去反応と脱保護を受けると、構造式19のアレンを
生ずる。この段階は室温で、ジメチルスルホキシドやア
セトニトリルのような適当な溶媒中で、フッ化物イオン
の適当な無水給源、例えばフッ化テトラエチルアンモニ
ウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウ
ム、又はフッ化セシウムの存在下に実施される。反応混
合物を２−24時間かきまぜる。アレン20を単離するに
は、反応混合物を水中に注ぎ、適当な有機溶媒、たとえ
ば酢酸エチル、ジクロロメタン、又はジエチルエーテル
を使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中
で蒸発させて行なわれる。構造式19のアレンは、クロマ
トグラフィや再結晶のような、この技術で周知の手法を
用いて精製される。

反応経路Ｅ、段階ｅで、Ｚが水素の場合の構造式20の
アレンを、「有機合成の保護基」ティー・グリーン（T.
Greene）に記述され、この技術で周知の認められたとお
りに脱保護し、Ｒが水素の場合の式ＩとII化合物類の調
製に使用する。

Ｚが保護ヒドロキシメチル基のの−CH₂OPg₅である場
合の構造式20の化合物では、保護基Pg₁とPg₅は一緒にア
セトニドであり、脱保護はＺがヒドロキシメチルの−CH
₂OH、すなわち第一級ヒドロキシル基である場合の、構
造式５のアレンジオールを生ずる。

例えば、Ｚが保護ヒドロキシメチル基の−CH₂OPg
₅で、保護基Pg₁とPg₅は一緒にアセトニドである場合の
構造式20化合物を、酢酸のような適当な酸の水溶液と１
〜24時間接触させる。Ｚがヒドロキシメチルの−CH₂OH
である場合の構造式５のアレンは、この技術で周知の手
法によって単離、精製できる。例えば、反応混合物を真
空中で濃縮し、得られる残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィで精製する。

反応経路Ｅ、行うこともある段階ｆで、Ｚがヒドロキ
シメチルの−CH₂OHである場合の構造式５のアレンで
は、第一級ヒドロキシル基は、「有機合成の保護基」テ
ィー・グリーン（T.Greene）に記述され、この技術で周
知の手法によって、適当な保護基で選択的に保護され
て、Ｒがヒドロキシメチルの場合の式Ｉ及びII化合物類
の調製に使用される。Ｚが保護ヒドロキシメチルの−CH
₂OPg₄である場合の構造式５のアレンは、抽出、クロマ
トグラフィ、及び再結晶のような、この技術で周知の手
法によって単離、精製できる。

以下の実施例は反応経路Ｅで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。

実施例39 反応経路Ｅ、段階a:5−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−ヒドロ
キシ−２−［（トリメチル）シリル］ペント−１−エン α−ブロモビニルトリメチルシラン（50.0mmol）と無
水ジエチルエーテル（150mL）を一緒にし、−78℃に冷
却する。ｔ−ブチルリチウム（50.0mmol）を徐々に加
え、−78℃で２時間かきまぜる。無水ジエチルエーテル
（10mL）中の（ｐ−メトキシベンジロキシ）−１−（ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）ブタン−２−オン（50.0
mmol）の溶液を加え、１時間かきまぜてから、室温に温
める。４時間後、水を加え、層を分離し、有機層をMgSO
₄で乾燥し、真空中で濃縮すると残留物を生じ、これを
それ以上精製せずに次段階に使用する。

実施例40 反応経路Ｅ、段階b:5−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−２−クロロ
−２−［（トリメチル）シリル］ペント−１−エン 上で得られた残留物を四塩化炭素（40mL）を一緒にす
る。氷浴を用いて反応温度を室温又はそれよりやや低め
に保持しながら、塩化チオニル（60.0mmol,1.2当量）を
加える。反応混合物を４時間かきまぜ、真空中で蒸発さ
せると残留物を生じ、これをそれ以上精製せずに次段階
に使用する。

実施例41 反応経路Ｅ、段階c:5−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−３−ヒドロキシメチル］ペント−1,2−ジエン 上で得られる残留物とジメチルスルホキシド（50mL）
を一緒にする。無水塩化セシウム（125mmol,2.5当量）
を加え、18時間かきまぜる。反応混合物を水とジエチル
エーテルとの間で分配し、水層をジエチルエーテルで抽
出する。有機層を一緒にし、水で２回抽出し、MgSO₄で
乾燥し、真空中で濃縮する。クロマトグラフィにかける
と、表題化合物を生ずる。

実施例42 反応経路Ｅ、段階d:5−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−３−ベンゾイロキシメチルペント−1,2−ジエン ５−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−３−ヒドロキシ
メチルペント−1,2−ジエン（25.0mmol）と塩化ベンゾ
イル（25.0mmol）をピリジン（25mL）中で一緒にし、16
時間かきまぜる。反応混合物をジエチルエーテルと水と
の間で分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで３回、
水で１回洗い、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。シ
リカゲル上のクロマトグラフィにかけると、表題化合物
を生ずる。

実施例43 反応経路Ｅ、段階e:5−ヒドロキシ−３−ベンゾイロキ
シメチルペント−1,2−ジエン ５−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−３−ベンゾイロ
キシメチルペント−1,2−ジエン（12.0mmol）、塩化メ
チレン（25mL）及び水（1.25mL）を一緒にする。2,3−
ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（12.5mm
ol）を急速にかきまぜながら加える。1.5時間後、反応
混合物を濾過し、濾液を水で３回抽出し、MgSO₄で乾燥
し、真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフ
ィにかけると、表題化合物を生ずる。

実施例44 反応経路Ｅ、段階e:5,6−ジヒドロキシ−３−ベンゾイ
ロキシメチルヘキス−1,2−ジエン 5,6−ジヒドロキシ−３−ベンゾイロキシメチルヘキ
ス−1,2−ジエン−5,6−アセトニド（10mmol）を80％酢
酸水溶液（25mL）と一緒にし、周囲温度で６時間かきま
ぜる。真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。

実施例45 反応経路Ｅ、行うこともある段階f:5−ヒドロキシ−３
−ベンジロキシメチル−６−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシ）ヘキス−1,2−ジエン 5,6−ジヒドロキシ−３−ベンゾイロキシメチルヘキ
ス−1,2−ジエン（5mmol）をDMF（20mL）と一緒にし、
氷浴中で冷却してから、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
（5.5mmol）、トリエチルアミン（7.5mmol）及び４−ジ
メチルアミノピリジン（0.5mmol）を加える。反応混合
物を氷浴中で５分かきまぜ、次に周囲温度に温めて、16
時間かきまぜる。反応混合物をジエチルエーテルと水と
の間で分配する。水層を分離し、エーテルで２回洗う。
有機層を一緒にし、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、MgSO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。シリカゲル上
のクロマトグラフィにかけると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｆで、Ｚが水素の場合のケトン９の調製が例
示されている。他に指示がなければ、すべての置換基は
すでに定義されている。試薬と出発材料は当業者に容易
に入手できる。

反応経路Ｆ、段階ａで、1,2,4−ブタントリオール−
1,2−アセトニド（21）［ケイ・モリ（K.Mori）、ティ
ー・タキガワ（T.Takigawa）、及びティー・マツオ（T.
Matsuo）、Tetrahedron 35巻933−940頁（1979年）］の
反応性ヒドロキシは、この技術で周知の標準的な保護基
で保護される。

例えば、1,2,4−ブタントリオール−1,2−アセトニド
（21）を、ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶
媒中の水素化ナトリウムのかきまぜた懸濁液に滴加し、
30分〜６時間かき混ぜる。適当な保護基形成試薬を加
え、反応混合物を30分から24時間かきまぜてから、塩化
アンモニウムのような適当な停止剤の添加によって、こ
れを停止させる。適当な有機溶媒、例えばジエチルエー
テル、酢酸エチル、又はジクロロメタンでの抽出など、
この技術で周知の手法によって生成物を単離する。有機
層を硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤で乾燥し、
濾過し、濃縮する。次に、残留物をこの技術で周知の手
法によって精製する。例えば、残留物をクロマトグラフ
ィによって精製し、再結晶させると、構造式22のアセト
ニドを生ずる。

反応経路Ｆ、段階ｂで、構造式22のアセトニドを脱保
護すると構造式23のジオールを生ずる。

例えば、構造式22のアセトニドを酢酸、蟻酸、又は塩
酸のような適当な酸水溶液と、１−24時間接触させる。
生成物は、この技術で周知の手法によって単離され、例
えば反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残留物をク
ロマトグラフィによって精製すると、構造式23のジオー
ルを生ずる。

反応経路Ｆ、段階ｃで、構造式23のジオールの第一級
ヒドロキシは、適当なフッ化物不安定性保護基、例えば
ｔ−ブチルジメチルシリル（最適）、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、又はトリエチルシリルで保護される。

例えば、構造式23のジオールを適当なフッ化物不安定
性保護基形成試薬、例えば塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、又は塩化トリエ
チルシリル（塩化ｔ−ブチルジメチルシリルが最適）
と、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、又はイミダゾール（トリエチルアミンが好
適）の存在下に接触させる。反応は適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジク
ロロメタン（ジメチルホルムアミドが好適）中で実施さ
れる。この反応は、４−ジメチルアミノピリジンのよう
な接触の存在下に実施できる。混合物を30分〜24時間か
きまぜた後、生成物はジエチルエーテル又は酢酸エチル
のような適当な有機溶媒での抽出によって、反応混合物
から単離できる。有機層を硫酸マグネシウムのような適
当な乾燥剤で乾燥し、濾過し、濃縮する。次に残留物を
クロマトグラフィのようなこの技術で周知の手法によっ
て精製すると、構造式24のアルコールを生ずる。

反応経路Ｆ、段階ｄで、アルコール24は構造式９のケ
トンに酸化される。

例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドを約−60
℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液に滴加
する。添加終了後、反応物を約２分かき混ぜる。ジクロ
ロメタン溶液として１モル当量のアルコール24を滴加す
る。添加終了後、反応混合物を約40分かきまぜ、次にト
リエチルアミンの過剰量を加える。反応混合物を周囲温
度に温めながら、１−５時間かきまぜる。構造式９のケ
トンは、この技術で周知の方法によって単離される。

例えば、反応混合物をジクロロメタンのような適当な
有機溶媒で希釈し、水と塩化ナトリウム飽和水溶液で抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムのような適当な乾燥
剤で乾燥し、濾過し、濃縮すると、ケトン９を生じ、こ
れはＲが水素の場合の式Ｉ及びIIの化合物類をつくるの
に使用される。

以下の実施例は反応経路Ｅで記述される典型的な合成
を提示している。これらの実施例は例示的なものにすぎ
ず、いかなる形でも本発明を制限する意図のものではな
い。本明細書で使用される以下の用語は、下に指定され
た意味をもっている。「Ｌ」はリットルを指す。「ｇ」
はグラムを指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指
す。「DMSO」はジメチルスルホキシドを指す。「mL」は
ミリリットルを指す。「mg」はミリグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。
「Ｍ」はモルを指す。「mp」は融点を指す。「Rf」は保
持係数を指す。

実施例46 反応経路Ｆ、段階a:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
ブタン−1,2−ジオール−1,2−アセトニド 1,2,4−ブタントリオール−1,2−アセトニド（50.0g,
471mmol）をDMF（30mL）中の溶液として、DMF（50mL）
中の水素化ナトリウム（5.5g,油中60％、137.2mmol）の
懸濁液に滴加する。１時間かきまぜる。DMF（30mL）中
の塩化ｐ−メトキシベンジルの溶液を滴加し、混合物を
16時間かきまぜる。飽和塩化アンモニウム溶液の添加に
よって停止させ、ジエチルエーテルと水との間で分配す
る。水層をエーテル（３×200mL）で抽出し、有機層を
一緒にし、飽和塩化ナトリウム（２×100mL）で抽出す
る。MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると油を
生ずる。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、1/9
酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物18.0g
を黄色の油として生ずる。Rf＝0.17（シリカゲル、1/9
酢酸エチル／ヘキサン）。

実施例47 反応経路Ｆ、段階b:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
ブタン−1,2−ジオール ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−1,2−ブタント
リオール−1,2−アセトニド（15.0g,56.3mmol）及び80
％酢酸水溶液（250mL）を周囲温度で６時間一緒にす
る。真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィにかけ、始めに1/9酢酸エチル／ヘキサン、次
に1/9酢酸エチル／塩化メチレンで溶離すると、表題化
合物12.4gを油として生ずる。Rf＝0.30（シリカゲル、1
/9酢酸エチル／塩化メチレン）。

実施例48 反応経路Ｆ、段階c:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブタン−２−
オール ４−（ｐ−メトキシベンジロキシ）−1,2−ブタンジ
オール（42.43g,187.5mmol）をDMF（700mL）と一緒に
し、氷浴中で冷却してから、塩化ｔ−ブチルジメチルシ
リル（31.1g,206mmol）、トリエチルアミン（31.4mL,22
5mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（5.8g,47mmo
l）を加える。混合物を氷浴中で５分かきまぜ、次に周
囲温度に温め、16時間かきまぜる。濾過し、フィルター
ケーキをジエチルエーテルで洗う。水層を分離し、エー
テルで２回抽出する。有機層を一緒にし、水と飽和塩化
ナトリウムで抽出し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、
2/8酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、表題化合物51.
4gを油として生ずる。Rf＝0.25（シリカゲル、2/8酢酸
エチル／ヘキサン）。

実施例49 反応経路Ｆ、段階d:4−（ｐ−メトキシベンジロキシ）
−１−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブタン−２−
オン 塩化メチレン（60mL）中の塩化オキサリル（10.1mL,
塩化メチレン中2M、20.15mmol）の溶液を−78℃に冷却
し、−60℃より低温を維持するような速度で、DMSO（3.
0mL,42.18mmol）を滴加する。15分後、４−（ｐ−メト
キシベンジロキシ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）ブタン−２−オール（5.028g,15.5mmol）を塩化
メチレン（20mL）中の溶液として滴加する。反応物を40
分かきまぜ、次にトリエチルアミン（8.9mL,63.29mmo
l）を加え、冷却浴を除き、反応物を2.5時間に室温まで
温める。反応混合物を塩化メチレンで200mLに希釈し、
水（２×100mL）、飽和塩化ナトリウム（100mL）で抽出
し、MgSO₄で乾燥する。真空中で濃縮すると、表題化合
物4.85gを黄色の油として生ずる。Rf＝0.39（シリカゲ
ル、2/8酢酸エチル／ヘキサン）。

反応経路Ｇで、Ｚが保護ヒドロキシメチル基の場合の
ケトン９の調製が提示される。他に指示がなければ、す
べての置換基はすでに定義されている。試薬と出発材料
は、当業者に容易に入手できる。

反応経路Ｇ、段階ａで、構造式25のアルデヒド［エフ
・イー・ジーグラー（F.E.Ziegler）、JACS 115巻2581
−2589頁（1993年）］がビニル基の付加を受けると、構
造式26のアリルアルコールを生ずる。

例えば、無水テトラヒドロフラン中のアルデヒド25の
溶液を０℃と−78℃の間に冷却し、臭化ビニルマグネシ
ウムの溶液を加え、反応混合物を２−24時間かきまぜ
る。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、ジ
エチルエーテル又は酢酸エチルのような適当な有機溶媒
を使用する抽出によって、アリルアルコール26を単離す
る。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮する。構造式26のアリルアルコールは、クロマ
トグラフィや蒸留のような、この技術で周知の手法を使
用して精製できる。

反応経路Ｇ、段階ｂで、アリルアルコール26を還元性
仕上げ剤でオゾン化すると、構造式27のジオールを生ず
る。

例えば、無水ジクロロメタン中のアリルアルコール26
を−40℃に冷却し、持続的な青色が得られるまで、オゾ
ン化酸素を溶液に通す。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を水、メタノール、イソプロパノール、又はエタノー
ル、又は上記のアルコールと水との混合物などの適当な
溶媒中に溶解し、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素
リチウム、又は水素化ホウ素ナトリウム（好適）のよう
な還元剤と接触させる。反応混合物を１−12時間かきま
ぜ、次に反応物が中性になるまで塩酸で停止させ、溶媒
を真空中で蒸発させる。構造式27のジオールは、適当な
有機溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、又はジ
エチルエーテルを使用する抽出など、この技術で知られ
た手法を用いて単離される。有機層を乾燥し、真空中で
蒸発させる。構造式27の化合物をクロマトグラフィや蒸
留によって精製できる。

反応経路Ｇ、段階ｃで、構造式27のジオールの第一級
ヒドロキシを適当なフッ化物適合性保護基、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
又はトリエチルシリルで保護すると、構造式28のアルコ
ールを生ずる。これは、この技術で周知の方法によって
実施される。

例えば、構造式27のジオールを適当なフッ化物適合性
保護基形成試薬、例えば塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
（好適）、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル、又は塩化
トリエチルシリルと接触させる。反応はトリエチルアミ
ン（好適）、ジイソプロピルアミン、又はイミダゾール
のような適当な塩基の存在下に実施される。この反応
は、４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下
に行なわれる。混合物を30分〜24時間かきまぜた後、生
成物はジエチルエーテルや酢酸エチルのような適当な有
機溶媒での抽出によって反応混合物から単離できる。有
機層を硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤で乾燥
し、濾過し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィな
ど、この技術で周知の手法によって精製すると、構造式
28のアルコールを生ずる。

反応経路Ｇ、段階ｄで、アルコール28は、Ｚが保護ヒ
ドロキシメチル基の−CH₂OPg₅で、Pg₁とPg₅を一緒に取
るとアセトニドである場合の構造式９のケトンに酸化さ
れる。

例えば、２モル当量のジメチルスルホキシドを約−60
℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液に滴加
する。添加終了後、反応物を約２分かきまぜる。１モル
当量のアルコール26をジクロロメタン溶液として滴加す
る。添加終了後、反応混合物を約40分かきまぜ、次に過
剰量のトリエチルアミンを加える。反応混合物を周囲温
度に温めながら１−５時間かきまぜる。構造式９のケト
ンは、この技術で周知の方法によって単離される。例え
ば、反応混合物をジクロロメタンのような適当な有機溶
媒で希釈し、水と塩化ナトリウム飽和水溶液で抽出す
る。有機層を硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤で
乾燥し、濾過し、濃縮すると、Ｚが保護ヒドロキシメチ
ル基の−OPg₅で、Pg₁とPg₅を一緒に取るとアセトニドで
ある場合のケトン９を生ずる。

以下の実施例は反応経路Ｆ｛Ｇの誤記？｝で記述され
る典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示
的なものにすぎず、いかなる形でも本発明を制限する意
図のものではない。本明細書で使用される以下の用語
は、下に指定された意味をもっている。「ｇ」はグラム
を指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指す。「mmo
l」はミリモルを指す。「℃」は摂氏の度を指す。
「Ｍ」はモルを指す。

実施例50 反応経路Ｇ、段階a:3,5,6−トリヒドロキシヘキス−１
−エン−5,6−アセトニド 3,4−ジヒドロキシブタン−１−アル［エフ・イー・
ジーグラーら、JACS 115巻2581−2589頁（1993年）］
（50mmol）と無水テトラヒドロフラン（200mL）を一緒
にし、−60℃に冷却する。臭化ビニルマグネシウム（10
0mmol,2当量）を加え、４時間かきまぜる。塩化アンモ
ニウムを飽和水溶液の添加によって反応を停止させる。
ジエチルエーテルで抽出し、有機層をMgSO₄で乾燥し、
真空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィに
かけると、表題化合物を生ずる。

実施例51 反応経路Ｇ、段階b:1,2,4,5−テトラヒドロキシペンタ
ン−4,5−アセトニド 3,5,6−トリヒドロキシヘキス−１−エン−5,6−アセ
トニド（40mmol）と無水ジクロロメタン（200mL）を一
緒にし、−40℃に冷却する。持続的な薄い青色が得られ
るまで、溶液にオゾン化酸素を通す。溶媒を蒸発させ、
残留物をエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（80mmol）を加え、４時間かきまぜる。反応物が中性
（pH＝7.0）になるまで、3M塩酸溶液を注意深く加え
る。エタノールを除くために蒸発させ、ジクロロメタン
で抽出する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにかける
と、表題化合物を生ずる。

実施例52 反応経路Ｇ、段階c:1−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ−2,4,5−トリヒドロキシペンタン−4,5−アセト
ニド 1,2,4,5−テトラヒドロキシペンタン−4,5−アセトニ
ド（20mmol）をDMF（100mL）と一緒にし、氷浴中で冷却
してから、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（20mmol）、
トリエチルアミン（22mmol）及び４−ジメチルアミノピ
リジン（0.1mmol）を加える。混合物を氷浴中で５分か
きまぜ、次に周囲温度に温め、16時間かきまぜる。反応
混合物をジエチルエーテルと水との間で分配する。水層
を分離し、エーテルで２回洗う。有機層を一緒にし、水
と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、MgSO₄で乾燥し、真
空中で濃縮する。シリカゲル上のクロマトグラフィにか
けると、表題化合物を生ずる。

実施例53 反応経路Ｇ、段階d:1−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
オキシ−4,5−ジヒドロキシペント−２−オン−4,5−ア
セトニド 塩化メチレン（60mL）中の塩化オキサリル（10.1mL,
塩化メチレン中2M,20.15mmol）の溶液を−78℃に冷却
し、温度を−60℃より低温に保持するような速度で、DM
SO（3.0mL,42.18mmol）を滴加する。15分後、塩化メチ
レン（20mL）中の１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ−2,4,5−トリヒドロキシペンタン−4,5−アセトニ
ド（15mmol）を塩化メチレン（20mL）中の溶液として滴
加する。反応物を40分かきまぜ、次にトリエチルアミン
（8.9mL、63.29mmol）を加え、冷却浴を除き、反応物が
2.5時間に室温に温まるようにする。反応混合物を塩化
メチレンで200mLに希釈し、水（２×100mL）と飽和塩化
ナトリウム（100mL）で洗い、MgSO₄で乾燥する。真空中
で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにかける
と、表題化合物を生ずる。

更に別の具体例で、本発明は、式Ｉ又は式IIの化合物
の治療上有効な抗新生物量を患者に投与することからな
る、新生物病の症状にかかった患者中の新生物の増殖を
抑制する方法を提供する。新生物病という用語は、本明
細書では、急速に増殖する細胞成長又は新生物として特
徴付けられる異常な症状又は状態をいう。式Ｉ又は式II
の化合物での処置が特に有用であるような新生物病は、
急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、急性筋芽細胞性、
又は慢性筋細胞性の白血病を包含するがこれらに限定さ
れない白血病；頸部、***、前立腺、食道、胃、小腸、
結腸及び肺のガンを包含するがこれらに限定されないガ
ン；骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、及び血
管肉腫を包含するがこれらに限定されない肉腫；無黒色
素性及び黒色素性を包含する黒腫；及びガン肉腫、リン
パ様組織型、小胞細網、細胞肉腫、ホジキン病のよう
な、しかしこれらに限定されない混合型腫瘍形成を包含
している。式Ｉ又はII化合物での処置が特に有用である
場合の新生物病は、白血病、***と前立腺の充実性腫
瘍、黒腫、結腸と肺の癌である。

「患者」という用語は、本明細書では、特定の新生物
病又はウィルス病にかかった温血動物、例えばヒトを意
味する。

式Ｉ又はII化合物の抗新生物治療有効量は、患者への
単回又は反復投与量の投与によって、処置の非存在下に
予想される以上に新生物の増殖を抑制し、又は患者の生
存率を持続させるのに有効な量を指す。本明細書で使用
される新生物の「増殖を制御する」とは、増殖と転移を
鈍化、中断、抑制、又は停止させることを指し、必ずし
も新生物病の全面的な排除を意味していない。

更に本発明は式Ｉ又はII化合物の治療上有効な抗ウイ
ルス量をウイルス感染にかかった患者に投与することか
らなる、ウイルス感染にかかった患者の処置法を与え
る。本明細書で「ウイルス感染」という用語は、細胞の
ウイルスによる形質転換、ウイルス複製及び増殖により
特徴づけられる異常な症状又は状態をさす。式Ｉ又は式
IIの化合物での処置が特に有用であるようなウイルス感
染は、限定されるものではないが、HTLV−Ｉ、HTLV−I
I、人免疫不全ウイルス、HTLV−III（エイズウイルス）
などのレトロウイルス；限定されるものではないが、イ
ンフルエンザＡ、Ｂ、及びＣ型、おたふくかぜ、麻疹、
リノウィルス、デング熱ウィルス、風疹ウィルス、狂犬
病ウィルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳炎ウイルスなどのRN
Aウイルス；限定されるものではないが、疱疹ウィル
ス、ワクシニアウィルス、パピロマウィルス（疣）、Ｂ
型肝炎ウイルス等が含まれる。

式Ｉ又はII化合物の治療上有効な抗ウイルス量は、患
者への単回又は反復投与量の投与によって、処置の非存
在下に予想される以上に新生物の成長を制御し、又は患
者の生存率を持続させるのに有効な量を指す。本明細書
で使用されるウイスルの「増殖の制御」とは、細胞のウ
イルスによる形質転換又は複製を鈍化、中断、阻止又は
停止させることを指し、必ずしもウイルスの全面的排除
を意味しない。

本明細書で使用される「治療上有効な量」とは、式Ｉ
又は式IIの化合物類の治療上有効量な抗新生物又は抗ウ
イルス量をさす。治療上有効な量は、既知の技術の使用
により、及び類似の状況下に観察される結果から、当業
者としての診ている診断者により容易に決定できる。治
療上有効な量を決定するにあたって、哺乳類の種、体
格、年齢、及び全般的健康；関与している特定の病気；
病気の併発の程度と病気のひどさ；個々の患者の応答；
投与される特定の化合物；投与方式；投与製剤の生物利
用特性；選ばれる投薬計画；及び薬剤の同時使用；及び
多の関連する状況を含めた種々の因子が考慮される。

式Ｉ又は式IIの化合物類の治療上有効な量は、１日当
たり体重kg当たり約0.1mg（mg/kg/日）ないし約100mg/k
g/日の範囲で変化すると予測される。好ましい量は約0.
5mg/kg/日〜約10mg/kg/日であると予測される。

上に述べた病気にかかった患者を処置するのに、式Ｉ
又は式II化合物類は、経口及び非経口経路を含めて、有
効量で化合物の生物利用を可能とする任意の形式又は方
式で投与できる。例えば、経口、皮下、筋肉内、静脈
内、経皮、鼻内、直腸経由などで化合物を投与できる。
経口投与が一般に好ましい。処方剤を調製する当業者
は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、病気
の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及
び方式を容易に選択できる。

化合物は、単独で、又は製薬上受入れられる担体又は
賦形剤と組合せて製剤組成物の形態で投与され得る。製
剤組成物の割合と性質とは、選択化合物の溶解度及び化
学特性、選択投与経路、及び標準的な製薬実施法によっ
て決る。本発明の化合物はそれ自体効果的であるが、安
定性、結晶化の便宜、溶解度の増加、等の目的で、処方
されて、製薬上受入れられる酸付加塩の形態で投与され
得る。

別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又
はそれ以外の方法で組み合わせた式Ｉ又は式II化合物を
含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例え
ば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段とし
て、又は製剤組成物として有用である。式Ｉ又は式II化
合物の検定可能量とは、当業者に周知の認められた標準
的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な量であ
る。式Ｉ又は式II化合物の検定可能量は、一般に、組成
物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体
は、式Ｉ又は式II化合物を分解しないか、又は分解しな
くとも、共有結合的に反応しないような任意の材料であ
りうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロ
マトグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；
アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機
溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤であ
る。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式Ｉ又は式II化合物の有効量を含めてなる製剤
組成物類を提供している。

製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調
製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は
媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料で
ありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知であ
る。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、
カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与で
きる。

本発明の化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担
体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセ
ルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与
のためには、化合物を付形剤と共に混入し、錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ
剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。
これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である本発明
の化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わ
り、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合であ
る。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が
得られる量である。本発明に従う好ましい組成物及び製
剤は、経口適量単位形が本発明の化合物を5.0〜300ミリ
グラムの間の量含有するように造られる。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又は
それ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結
晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形
剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、
プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、
例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗
糖又はサッカリンが加えられる。また風味剤、例えばペ
パーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバ
ーが加えられる。適量単位形式がカプセルであるとき
は、これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポ
リエチレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適
量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような
他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠
剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で
被覆され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤と
しての蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を
含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用
される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量
で無毒であるべきである。

非経口投与の目的には、化合物類は溶液又は懸濁液に
混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明
化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％
の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する化合
物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に
従う好ましい組成物及び製剤は、非経口適量単位形が本
発明の化合物を5.0〜100ミリグラムの間の量含有するよ
うに造られる。

溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、
例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防
止剤、例えばアルコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；
キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経
口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い
捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入で
きる。

特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立
体配置が式Ｉ又は式IIの化合物類の最終用途に好まし
い。

置換基X₁とX₂に関し、X₁がフルオロでX₂が水素である
及びX₁が水素でX₂がフルオロである式Ｉの化合物が一般
に好ましい。

置換基Ｒに関し、Ｒが水素である式Ｉの化合物が一般
に好ましい。

以下は式Ｉ又はIIの化合物に対する追加の好ましい具
体例である。Ｖがオキシである化合物、Y₁がCHである化
合物、Y₂が窒素である化合物、Y₃が窒素である化合物、
Ｖが水素である化合物、Y₄が水素である化合物、Y₅がア
ミノである化合物が、一般に好ましい。

次のリストは、本発明の特に好ましい具体例である式
Ｉ及びII化合物がなんであるかを示す。

（Ｅ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（グアニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（グアニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−フルオロブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
ブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジクロロブト−１−エン、 （Ｅ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−クロロブト−１−エン、 （Ｚ）−４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−クロロブト−１−エン、 ３−ヒドロキシメチル−５−（ウラシ−１−イル）ペ
ント−1,2−ジエン、 ４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル
ブト−１−エン、 ４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジフルオロブト−１−エン、 ４−（シトシン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル
−1,1−ジフルオロブト−１−エン。

次の実施例は、本発明の化合物の有用性の説明を与え
ている。この実施例は例示のみのものと理解され、決し
て本発明の範囲を限定する意図のものではない。

実施例54 HeLa細胞増殖に対する化合物の抑制効果 式（１）の種々の化合物のインビトロでのHeLa細胞増
殖に対する抑制効果は、サンカラ等、［J.Natl.Cancer
Instit.70,505−509（1983）］により記載される方法に
従って測定された。対数的に増殖しているHeLa細胞を種
々の濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で96時間培
養した。細胞増殖を50％抑制する試験化合物濃度を表わ
しているIC₅₀値を、計算した。この試験の結果を表１に
示す。

化合物Ａ＝（Ｅ）−４−（アデニン−９−イル）−２−
ヒドロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン、 化合物Ｂ＝（Ｚ）−４−（アデニン−９−イル）−２−
ヒドロキシメチル−１−フルオロブト−１−エン、 化合物Ｃ＝４−（アデニン−９−イル）−２−ヒドロキ
シメチル−１−ブト−１−エン、｛但し、４−（アデニ
ン−９−イル）−２−ヒドロキシメチルブト−１−エン
の誤記｝

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 473/34 ３２１ Ｃ０７Ｄ 473/40 473/40 239/54 Ｚ (72)発明者 スンカラ，サイ ピー. アメリカ合衆国 92130 カリフォルニ ア州 サン ディエゴ サン ブルーノ コーブ 12466 (72)発明者 ミラー，ショーン シー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナティ ミッドパインズ ドライ ブ 1201 アパートメント 144 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 239/36 A61K 31/505 A61K 31/52 C07D 239/54 C07D 473/34 321 C07D 473/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、X₁とX₂はそれぞれ独立に水素、弗素、又は塩素
   であり、 Ｒは水素又はヒドロキシメチルであり、 Ｊは式 の基であって、 Y₁はCH基、CCl基、CBr基、又はCNH₂基であり、 Y₂とY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 Y₄は水素、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、又はハ
   ロゲンであり、 Y₅はNH₂又はC₁−C₄アルコキシであり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、OH又は水素であり、そして Ｖは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕の化合物又は製
   薬上受入れられるその塩。
2. 【請求項２】Y₁がCH基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｖが水素である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】ＱがNH₂である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒが水素である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】X₁とX₂が弗素である請求項５に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】X₁が弗素であり、X₂が水素である請求項５
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】X₁が水素で、X₂が弗素である請求項５に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】X₁とX₂が塩素である請求項５に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】X₁が塩素であり、X₂が水素である請求項
    ５に記載の化合物。
11. 【請求項１１】X₁が水素で、X₂が塩素である請求項５に
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】X₁とX₂が水素である請求項５に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】Y₅がNH₂である請求項１に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】Y₄が水素である請求項13に記載の化合
    物。
15. 【請求項１５】X₁とX₂が弗素である請求項14に記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】X₁が弗素であり、X₂が水素である請求項
    14に記載の化合物。
17. 【請求項１７】X₁が水素で、X₂が弗素である請求項14に
    記載の化合物。
18. 【請求項１８】X₁とX₂が塩素である請求項14に記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】X₁が塩素であり、X₂が水素である請求項
    14に記載の化合物。
20. 【請求項２０】X₁が水素で、X₂が塩素である請求項14に
    記載の化合物。
21. 【請求項２１】X₁とX₂が水素である請求項14記載の化合
    物。
22. 【請求項２２】請求項１の化合物の治療上有効な抗新生
    物量を含むことを特徴とする新生物病治療剤又は新生物
    の増殖抑制剤又はそれらの製剤組成物。