KR102647471B1 - 고미 및 이물감이 개선된 에르도스테인 과립제제 - Google Patents

고미 및 이물감이 개선된 에르도스테인 과립제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에르도스테인의 고미를 차폐시킨 에르도스테인 과립제제 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 에르도스테인 과립제제는 주약인 에르도스테인 특유의 고미가 효과적으로 차폐되며, 구강 내 이물감이 현저히 개선되어 복약 시의 불쾌감을 경감시킬 수 있다. 또한, 상기 과립제제를 유효성분으로 포함하고 감미제를 더 포함하는 본 발명의 약학조성물은 더욱 증진된 고미 차폐 효과를 나타내며, 이에 따라 복약 순응도를 높일 수 있다.

Description

고미 및 이물감이 개선된 에르도스테인 과립제제{ERDOSTEINE GRANULAR MEDICINE WITH REDUCED BITTER TASTE AND FOREIGN BODY SENSATION}
본 발명은 에르도스테인의 고미를 차폐시킨 에르도스테인 과립제제 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
에르도스테인(Erdosteine)은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 물질로서, 화학명은 [[2-옥소-2-[(테트라하이드로-2-옥소-3-티에닐)아미노]에틸]티오]아세트산([[2-oxo-2-[(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)amino]ethyl]thio]acetic acid)이다.
[화학식 1]
Figure 112016098017927-pat00001
상기 에르도스테인은 점액 용해 및 거담 효과를 갖는 성분으로서 급성 및 만성 기관지염의 치료제로 널리 사용되고 있으며, 흡연으로 유발된 α1-안티트립신(antitrypsin)의 산화를 억제하여 기관지 폐포의 파괴를 방지하고, 호흡기 면역물질인 면역글로불린(immunoglobulin) A, 리소자임 등 인체 내 생리적 항균물질을 증가시켜, 세균에 대한 저항력을 강화시키는 기능을 하는 것으로도 알려져 있다.
이러한 에르도스테인은 강한 쓴 맛(고미)을 나타내어, 환자의 복용 선호도가 떨어지고 유소아 복용 시 어려움이 발생한다. 또한, 사용자가 직접 물에 현탁하여 시럽제처럼 복용하는 건조 시럽 제형의 경우, 복용 시 구강 내에 잔류하게 되면 불쾌감 및 지속적인 고미를 유발할 수 있는 문제점이 있다.
대한민국 공개특허 제2004-0107974호는 에르도스테인 등의 약물과 자일리톨을 5~85중량% 함유하는 경구 제제를 제시하나, 고미 차폐 효과가 충분치 않은 문제점이 있다.
이에, 에르도스테인의 복용 편의성을 높이기 위하여, 에르도스테인의 고미를 차폐할 수 있고, 구강 내 이물감이 느껴지지 않는 새로운 에르도스테인 과립제제의 개발이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제2004-0107974호, 자일리톨을 함유한 경구 제제
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 에르도스테인의 고미를 효과적으로 차폐하고 이물감을 개선시킬 수 있는 방법에 관하여 연구하였고, 그 결과 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고미 및 이물감이 개선된 에르도스테인 과립제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 과립제제를 포함하는 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은
약학적 활성 물질로서 에르도스테인을 포함하는 코어; 및
상기 코어를 감싸는 고미 차폐용 폴리머 쉘;로 이루어진 에르도스테인 과립제제로서,
상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고형분으로서 0.1 내지 10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 에르도스테인 과립제제를 제공한다.
바람직하기로, 상기 고미 차폐용 폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 에틸셀룰로오스; 히드록시프로필셀룰로오스; 폴리에틸렌글리콜; 아크릴폴리머; 쉘락; 폴리비닐아세테이트; 메타아크릴산의 장용성 폴리머, 이의 에스테르류 및 이들의 공중합체; 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 그 유도체;로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
보다 바람직하기로, 상기 고미 차폐용 폴리머는 메타아크릴산-아크릴산에틸의 1:1 공중합체일 수 있다.
바람직하기로, 상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고형분으로서 0.1 중량부 이상 2 중량부 미만으로 포함될 수 있다.
바람직하기로, 상기 과립제제의 평균 입도(X50)는 50 내지 200 μm일 수 있다.
바람직하기로, 상기 에르도스테인 과립제제는 유동화제를 더 포함할 수 있다.
바람직하기로, 상기 유동화제는 에르도스테인 과립제제 총 중량의 0.5 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 에르도스테인 과립제제 및 감미제를 포함하는 약학조성물을 제공한다.
이때, 상기 감미제는 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 효소처리 스테비아, 사카린, 아스파탐, 아세설팜, 수크랄로스 및 토마틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
바람직하기로, 상기 감미제는 수크랄로스, 토마틴, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직하기로, 상기 감미제는 약학조성물 총 중량의 0.1 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
바람직하기로, 상기 약학조성물은 시럽제, 과립제, 캡슐제, 정제, 현탁제, 또는 건조시럽제일 수 있다.
바람직하기로, 상기 약학조성물은 평균 입도(X50)가 50 내지 200 μm인 건조시럽제일 수 있다.
본 발명에 따른 에르도스테인 과립제제는 주약인 에르도스테인 특유의 고미가 효과적으로 차폐되며, 구강 내 이물감이 현저히 개선되어 복약 시의 불쾌감을 경감시킬 수 있다. 또한, 상기 과립제제를 유효성분으로 포함하고 감미제를 더 포함하는 본 발명의 약학조성물은 더욱 증진된 고미 차폐 효과를 나타내며, 이에 따라 복약 순응도를 높일 수 있다.
도 1은 실시예 16과 대조제제 1 및 2의 입도 분석 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명은 약학적 활성 물질로서 에르도스테인을 포함하는 코어; 및
상기 코어를 감싸는 고미 차폐용 폴리머 쉘;로 이루어진 에르도스테인 과립제제로서,
상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고형분으로서 0.1 내지 10 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 에르도스테인 과립제제를 제공한다.
본 발명에 따른 에르도스테인 과립제제는 에르도스테인의 고미를 차폐하기 위한 코팅 물질로써 고미 차폐용 폴리머를 사용한다.
상기 고미 차폐용 폴리머는 약물에 일정량 이상 코팅되어 약물의 쓴맛으로 인한 섭취시의 불쾌감을 감소시킬 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 위용성 또는 장용성 폴리머일 수 있다.
상기 위용성 폴리머로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 아크릴폴리머 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 장용성 폴리머로는 쉘락; 폴리비닐아세테이트(예: 콜리코트(Kollicoat) SR 30D, BASF사); 메타아크릴산의 장용성 폴리머, 이의 에스테르류 및 이들의 공중합체(예: 유드라짓(Eudragit) L30D-55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 RL30D, 유드라짓 RS30D, 유드라짓 NE30D, 유드라짓 L12.5P, 유드라짓 L12.5, 유드라짓 L100, 유드라짓 L100-55, 유드라짓 S12.5, 유드라짓 S12.5P, 및 유드라짓 S100, 데구사(Deggusa)사; 아크릴(acryl)-Eze, 칼라콘(Colorcon)사); 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 그 유도체; 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하기로, 상기 고미 차폐용 폴리머는 메타아크릴산의 장용성 폴리머, 이의 에스테르류 및 이들의 공중합체일 수 있으며, 보다 바람직하기로 메타아크릴산-아크릴산에틸의 1:1 공중합체일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 고미 차폐용 폴리머로서 메타아크릴산-아크릴산에틸의 1:1 공중합체의 30% 수용액인 유드라짓 L30D-55를 이용하여 에르도스테인을 포함하는 코어를 코팅함으로써, 약제의 고미를 차폐시켰다.
본 발명에서 상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고형분으로서 0.1 내지 10 중량부로 포함되는 것이 바람직하다.
만일 상기 고미 차폐용 폴리머의 함량이 0.1 중량부 미만이면 코팅 두께가 너무 얇아져 구강 내에서 고미 차폐 기능을 상실할 수 있으며, 10 중량부를 초과하면 주약인 에르도스테인의 방출을 억제할 수 있으므로, 상기 범위 내에서 적절히 조절한다.
특히 본 발명의 에르도스테인 과립제제가 과립제 또는 건조시럽제 등으로 구현될 경우 상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상 2 중량부 미만으로 포함되는 것이 바람직하다. 만일, 고미 차폐용 폴리머의 함량이 2 중량부 이상이면 과립의 입도가 지나치게 커져, 섭취 시 구강 내 과립이 잔류하여 이물감을 유발하는 문제가 있을 수 있기 때문이다.
본 발명의 에르도스테인 과립제제의 입도(X50)는 본 발명에서 특별히 한정하지 않으나, 바람직하기로 50 내지 200 μm, 보다 바람직하기로 75 내지 150 μm일 수 있다. 상기의 입도 범위를 만족하는 에르도스테인 과립제제는 섭취 시 주약의 고미가 차폐되면서도 이물감이 느껴지지 않으므로, 과립제 또는 건조시럽제형으로 구현되기에 적합하다.
한편, 본 발명의 에르도스테인 과립제제는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산 칼슘, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트 및 나트륨 마그네슘 라우릴 술페이트와 같은 유동화제(glidant)를 더 포함할 수 있다. 바람직하기로 상기 유동화제는 콜로이드성 이산화규소를 사용한다.
상기 유동화제는 과립제제의 제조 시 투입되는 원료들이 서로 뭉치지 않도록 하고, 원료 혼합물에 유동성을 부여할 수 있도록 하기 위하여 첨가되며, 코어부 제조 및 고미 차폐용 폴리머 코팅 단계 모두에서 첨가될 수 있으므로 과립제제의 코어 및 쉘 어느쪽에도 포함될 수 있다.
상기 유동화제의 함량은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으나, 에르도스테인 과립제제 총 중량의 0.5 내지 10 중량%, 바람직하기로 0.5 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 만일 유동화제의 함량이 0.5 중량% 미만이면 유동화제로서의 효과를 나타내기 어려우며, 10 중량%를 초과하면 과한 흐름성으로 인하여 제형화 단계에서 후 혼합부와 균일하게 혼합되지 않거나 충전성이 감소할 수 있고, 과립의 질량 대비 부피가 커지며, 복용 시 텁텁한 느낌 및 이물감을 나타낼 수 있으므로 상기 범위 내에서 적절히 조절한다.
상술한 바의 에르도스테인 과립제제의 제조방법은 특별히 제한되지 않으며, 건식과립법 또는 습식과립법을 모두 사용할 수 있으나, 바람직하기로 습식 과립법(wet granulation)에 의한다.
상기 습식과립 공정을 수행하는 장치는 본 발명에서 특별히 제한하지 않으며, 당업계에서 사용되는 장치를 사용할 수 있다. 예를 들면, 유동층 과립기(Fluid bed granulator), HSM(High shear mixer)과 같은 설비를 통하여 이루어질 수 있다. 이 중, 입도 분포를 고르게 할 수 있는 유동층 과립기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 유동층 과립기는 스프레이 분사 방식에 따라 탑 스프레이(Top spray) 또는 바텀 스프레이(Bottom spray)로 나눌 수 있는데, 바람직하기로 탑 스프레이 방식을 사용한다.
상기 습식과립 공정의 공정 조건은 본 발명에서 특별히 한정하지 않으나, 바람직하기로 입구 온도는 50 내지 60 ℃, 스프레이 압력은 1.2 내지 3.0 bar, 분무속도는 15 내지 25 rpm, 건조 시 제품 온도는 30 내지 50 ℃이다.
구체적으로 본 발명의 에르도스테인 과립제제는 다음과 같은 방법을 통하여 제조될 수 있다. 먼저 주약인 에르도스테인과 유동화제를 상기의 적절한 비율로 혼합한 뒤 충분히 잘 섞어준다. 이렇게 제조된 1차 혼합분을 유동층 과립기에 투입한 후, 상기 바람직한 습식과립 공정 조건에서 코팅기제를 분사하여 코팅하고, 건조한다. 이와 같이 제조된 과립을 적절한 호수의 체로 걸러 정립하고 건조하여, 목적한 에르도스테인 과립제제를 제조할 수 있다. 이때, 상기 체는 특별히 한정하지 않으나, 체 눈 크기가 150μm 인 100 메쉬(mesh) 체가 바람직하다.
상술한 본 발명의 에르도스테인 과립제제는 당업계에 알려져 있는 다양한 제제화 단계를 거쳐 시럽제, 과립제, 캡슐제, 정제, 현탁제, 건조시럽제 등의 약제학 제형을 갖는 약학조성물로 제조될 수 있다.
이때, 상기 약학조성물은 본 발명의 에르도스테인 과립제제 이외에, 고미 차폐 효과를 더욱 증진시키기 위하여 감미제를 더 포함할 수 있다.
상기 감미제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 물질이 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 효소처리 스테비아, 사카린, 아스파탐, 아세설팜, 수크랄로스 및 토마틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
보다 바람직하기로, 상기 감미제는 수크랄로스, 토마틴 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 감미제들은 고미 차폐용 폴리머로 코팅층을 포함하는 본 발명의 에르도스테인 과립제제와 함께 사용되어 고미의 정도 및 고미의 지속시간을 현저히 감소시키고, 잔류 이물감 또한 개선시킨다.
본 발명에 따른 약학조성물에서, 상기 감미제의 함량은 필요에 따라 조절될 수 있으나 바람직하기로 약학조성물 총 중량의 0.1 내지 10 중량%로 포함된다.
상기 감미제 외에도, 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 유동화제, 결합제, 보존제, 착향제, pH조절제, 점증제, 습윤제 등의 첨가물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 건조시럽제이다.
'건조시럽'은 건조 분말 또는 건조 과립 형태로 제제화된 것으로, 복용 시 물과 혼합하여 복용하는 형태의 제제를 의미한다. 건조시럽제는 건조 상태로 제조, 포장, 보관, 및 유통되고, 개개의 사용자가 복용 시에 물과 혼합하여 사용되는 것을 특징으로 한다. 따라서, 기존의 물과 혼합되어 수화된 형태로 포장, 보관 및 유통되는 제제와 비교하여 제조 공정이 단순하고, 부피가 작아서 포장, 보관 및 운반에 용이하며, 건조된 형태로 보관 및 유통되므로 성분의 변성 위험이 낮은 이점이 있다.
본 발명에 따른 에르도스테인 과립제제를 포함하는 건조시럽제는 상술한 바의 감미제를 포함하며, 부형제, 붕해제, 유동화제, 보존제 등 기타 첨가물을 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 감미제 및 기타 첨가물은 에르도스테인 과립제제와 유사한 입도를 가지는 것을 사용할 수 있으며, 이 경우 각 성분을 보다 균일하게 혼합시킬 수 있는 장점이 있다.
상기 건조시럽제는 복용 시 구강 내에 잔류하여 이물감을 유발하지 않는 정도의 크기로 제조되는 것이 바람직하다. 구체적으로 상기 건조시럽제의 입도(X50)은 50 내지 200 μm일 수 있고, 보다 바람직하기로 75 내지 150 μm일 수 있다.
상기 건조시럽제의 첨가제 과립을 구성하는 첨가제의 종류 및 성분은 본 발명에서 특별히 한정되지 않으며, 필요에 따라 조절될 수 있다. 바람직하기로, 상기 첨가제 과립은 상술한 감미제와 더불어 부형제, 붕해제 및 유동화제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제의 예로는 전분, 칼슘 카보네이트, 설탕, 만니톨, 소르비톨, 유당수화물, 젤라틴, 미결정 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 알지네이트, 인산칼슘 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 과립의 제조에 사용될 수 있는 임의의 붕해제일 수 있으며, 예를 들어 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 1종일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유동화제는 상술한 바의 콜로이드성 이산화규소, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 스테아르산 칼슘, 나트륨 스테아레이트 푸마레이트, 나트륨 마그네슘 라우릴 술페이트 등을 사용할 수 있으며, 에르도스테인 과립제제의 제조 시 사용된 것과 동일한 물질이 사용될 수 있다.
그 밖에도, 상기 첨가제 과립은 시트르산 수화물과 같은 pH 조절제, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 현탁화제, 벤조산나트륨과 같은 보존제, 초콜릿 향, 딸기 향, 레몬 향, 오렌지 향, 포도 향, 바닐라 향, 체리 향, 사과 향 등의 착향제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상술한 본 발명의 에르도스테인 과립제제를 포함하는 건조시럽제는 주약인 에르도스테인의 쓴 맛이 효과적으로 차폐되며, 입도가 작아서 섭취 시 구강 내 잔존하지 않으므로 이물감이 적다. 이에, 복용 편의성이 증대되어 복약 순응도를 향상시킬 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변경 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
제조예 1: 에르도스테인 과립제제의 제조
하기 표 1의 조성으로 에르도스테인 과립제제를 제조하였다.
성분(w/w % ) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1
에르도스테인 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00
콜로이드성 이산화규소 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
메타아크릴산-아크릴산에틸공중합체(1:1) 30% 수용액
(고형분으로서)		 2.33
(0.70)		 12.67
(3.80)		 23.34
(7.00)		 46.68
(14.00)		 -
(0.00)
<제조방법>
에르도스테인 분말과 콜로이드성 이산화규소를 칭량한 뒤 10분간 잘 혼합한 후 유동층 과립기(Fluid bed granulator, GRETC 30, GR-Engineering)에 투입하고, 입구 온도 50℃, 스프레이 압력 1.5 bar, 분무 속도 20 rpm, 건조 시 제품온도 35℃ 조건에서 습식과립법에 의하여 1차 과립을 제조하였다.
다음으로, 상기 유동층 과립기를 이용하여 1차 과립에 메타아크릴산-아크릴산에틸공중합체(1:1) 30% 수용액(Eudragit® L30 D-55)을 분사하여 코팅 및 건조시키고, 이를 체 눈 크기 150 μm의 원형 체로 정립하여 에르도스테인 과립제제를 제조하였다.
실험예 1: 고미 차폐 효과 및 이물감 개선 효과 평가
상기 제조예 1에서 제조된 에르도스테인 과립제제에 대하여 고미 차폐 효과 및 이물감 개선 효과를 평가하였다. 20명의 관능요원을 대상으로 각 과립제제의 1회 복용량을 투여하고 고미의 정도 및 지속시간, 구강 내 잔류 이물감에 대한 관능평가를 실시하였다.
고미의 정도 평가 기준은 쓴 맛이 거의 나지 않음을 1, 약간 쓴 맛을 느낌을 2, 쓴 맛을 느낌을 3, 매우 쓴 맛을 느낌을 4, 복용하지 못 할 정도의 쓴 맛을 느낌을 5로 하여 평균값을 계산하였다.
또한, 고미의 지속시간의 평가 기준은 쓴 맛의 지속 시간이 거의 없음을 1, 쓴 맛의 지속 시간이 10초 이내를 2, 쓴 맛의 지속 시간이 60초 이내를 3, 쓴 맛의 지속 시간이 5분 이내를 4, 쓴 맛의 지속 시간이 1시간 이상 지속됨을 5로 하여 평균값을 계산하였다.
구강 내 잔류 이물감에 대한 평가 기준은 과립이 느껴지지 않음을 1, 미세한 과립이 느껴지나 금방 사라짐을 2, 과립이 느껴지거나 이물감이 30초 이내 지속됨이 3, 큰 과립이 느껴지거나 이물감이 1분 이내 지속됨이 4, 복용하지 못할 정도의 과립이 느껴지거나 이물감이 5분 이상 지속됨을 5로 하여 평균값을 계산하였다.
상기 평가 결과를 표 2에 제시하였다.
평균값 고미의 정도 평가 고미의 지속시간 구강 내 잔류 이물감 총합
실시예 1 3.2 3.5 1.2 7.9
실시예 2 2.3 2.7 1.5 6.5
실시예 3 2.1 2.2 2.7 7.0
실시예 4 1.9 2.2 4.8 8.9
비교예 1 4.7 4.8 1.1 10.6
상기 표 2를 참조하면, 고미 차폐 기제(메타아크릴산-아크릴산에틸공중합체)의 코팅량이 많아질수록 고미를 느끼는 정도는 낮아지나, 과립의 크기가 커짐에 따라 이물감을 느끼는 정도는 높아지는 결과를 보였다.
구체적으로, 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고미 차폐 기제를 고형분 기준으로 0.1 내지 1 중량부로 함유하는 실시예 1 내지 3의 경우 고미의 정도가 2 내지 3점 수준이고 구강 내 잔류 이물감이 3점 이하로서 우수한 고미 차폐 및 잔류 이물감 감소 효과를 나타내었다. 고미 차폐 기제 함량이 2 중량부인 실시예 4의 경우는 고미의 정도는 2점 이하로 가장 우수하였으나, 입자의 크기가 커짐에 따라 이물감 항목이 4.8점으로 다소 높게 나타났다.
상기 결과로부터, 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고미 차폐용 폴리머 함량이 0.1 중량부 이상일 때 우수한 고미 차폐 효과를 얻을 수 있으며, 고미 차폐용 폴리머를 0.1 중량부 이상 2 중량부 미만의 범위로 사용한 경우 효과적인 고미 차폐 효과와 더불어 이물감 또한 개선되는 것을 알 수 있다.
제조예 2: 건조시럽제의 제조
하기 표 3 및 4의 조성으로 상기 실시예 2의 에르도스테인 과립제제를 포함하는 건조시럽제를 제조하였다.
D-만니톨과 D-소르비톨은 감미제로서도 사용되나 특히 부형제 및 청량감 부여 용도로 사용하였고, 효소처리 스테비아, 사카린, 아스파탐, 수크랄로스, 토마틴을 감미제로 사용하였다.
성분(w/w %) 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
에르도스테인 과립제제 11.00 11.00 11.00 11.00 11.00 11.00
콜로이드성이산화규소 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
시트르산수화물 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
벤조산나트륨 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
D-만니톨 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00
D-소르비톨 63.88 62.88 61.88 62.88 61.88 62.88
효소처리 스테비아 - 1.00 2.00 - - -
사카린 - - - 1.00 2.00 -
아스파탐 - - - - - 1.00
수크랄로스 - - - - - -
토마틴 - - - - - -
딸기향 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
성분(w/w %) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
에르도스테인 과립제제 11.00 11.00 11.00 11.00 11.00
콜로이드성이산화규소 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
시트르산수화물 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
벤조산나트륨 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
D-만니톨 16.00 16.00 16.00 16.00 16.00
D-소르비톨 61.88 62.88 61.88 64.13 63.38
효소처리 스테비아 - - - - -
사카린 - - - - -
아스파탐 2.00 - - - -
수크랄로스 - 1.00 2.00 - -
토마틴 - - - 0.25 0.50
딸기향 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
<제조방법>
1) 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 에르도스테인 과립제제를 제조하였다.
2) 에르도스테인, 콜로이드성 이산화규소, 메타아크릴산-아크릴산에틸 공중합체를 제외한 나머지 성분을 상기 1)에서 제조된 에르도스테인 과립제제와 혼합하였다. 이때, 혼합기(Bin-Mixer, Bin 30L, YENCHEN)을 사용하여 30분 이상 혼합하였다.
실험예 2: 고미 차폐 효과 및 이물감 개선 효과 평가
상기 제조예 2에서 제조된 건조시럽제에 대하여 고미 차폐 효과 및 이물감 개선 효과를 평가하였다. 이때 평가 기준 및 평가 방법은 실험예 1과 동일하게 하였으며, 평가 결과를 하기 표 5에 제시하였다.
평균값 고미의 정도 평가 고미의 지속시간 구강 내 잔류 이물감 총합
실시예 5 2.3 2.5 1.5 6.3
실시예 6 2.1 2.3 1.4 5.8
실시예 7 2.0 2.0 1.3 5.3
실시예 8 1.8 2.7 1.4 5.9
실시예 9 1.5 2.5 1.4 5.4
실시예 10 2.1 2.0 1.6 5.7
실시예 11 1.8 2.0 1.5 5.3
실시예 12 1.8 2.1 1.2 5.1
실시예 13 1.6 1.7 1.3 4.6
실시예 14 2.0 1.5 1.5 5.0
실시예 15 1.8 1.6 1.3 4.7
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 감미제가 추가적으로 사용됨으로써 고미의 정도, 고미의 지속시간, 이물감 등 전체적인 사용감이 개선되었다. 특히 수크랄로스와 토마틴을 사용한 실시예 12 내지 15가 가장 낮은 총점을 획득하여, 본 발명의 에르도스테인 과립제제와 함께 사용되어 고미 차폐 효과를 보강하기에 가장 효과적인 감미제임을 알 수 있다.
상기 수크랄로스와 토마틴은 고미의 정도 및 고미의 지속 시간 항목에서 모두 우수하게 평가된 바, 투여 직후의 쓴 맛에 대한 차폐 효과와 투여 후 목넘김 시의 쓴 맛에 대한 차폐 효과를 모두 나타내고 있음을 알 수 있다. 특히, 토마틴의 경우 타 감미제에 비하여 50% 이상 적게 포함되었음에도 매우 우수한 고미 차폐 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실험예 3: 대조제제와의 비교
상기 제조예 2에서 제조된 실시예 13과 15를 1:1 비율로 복합하여 실시예 16을 제조하고, 실제 시판중인 제품들과의 비교 평가를 수행하였다. 이때 대조제제로는 에르도스테인을 주성분으로 하는 건조시럽 제품인 대웅제약의 엘도스 건조시럽(대조제제 1)과 종근당의 엘도란트 건조시럽(대조제제 2)을 사용하였다.
(1) 입도 분석
상기 각 건조시럽제에 대하여 하기 조건에서 입도를 분석하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
<입도 분석조건>
분석장비 : HELOS (Sympatec, Germany)
분석범위 : R5(4.5 to 875μm), 2.5bar, 65%
(2) 관능평가
상기 각 건조시럽제에 대하여 관능평가를 수행하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다. 이때, 평가 항목, 평가 기준 및 평가 방법은 실험예 1과 동일하게 하였다.
평균값 고미의 정도 평가 고미의 지속시간 구강 내 잔류 이물감 총합
실시예 16 1.5 1.4 1.3 4.2
대조제제1 2.4 2.1 3.1 7.6
대조제제2 3.0 3.2 1.2 7.4
입도 분석 결과, 본 발명의 건조시럽제는 평균 입도(X50)가 87.47 μm이고, 입자의 거의 대부분의 입도가 150μm 이하로, 대조제제 1 및 2에 비하여 약 50~60% 감소된 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
이와 같이 작은 입자들로 구성된 실시예 16의 건조시럽제는 관능평가에서 가장 우수한 것으로 나타났다. 즉, 실시예 16은 대조제제 1과 비교하여 이물감이 현저히 개선되었으며, 대조제제 2와 비교하여 고미의 정도 및 고미의 지속시간이 크게 개선된 것으로 평가되었다.
결론적으로, 본 발명의 건조시럽제는 대조제제 1 및 2에 비하여 고미 차폐 효과 및 이물감 개선 효과가 뛰어나, 우수한 사용감을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
상기 실험 결과로부터, 본 발명의 에르도스테인 과립제제는 고미를 효과적으로 차폐할 수 있으면서도 구강 내에서 이물감을 나타내지 않는 정도의 함량으로 고미 차폐용 폴리머 코팅층을 포함하여, 복용 시 주약 특유의 쓴 맛으로 인한 불쾌감을 개선시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
이와 같은 본 발명의 에르도스테인 과립제제는 특히 수크로오스, 토마틴 또는 이들의 혼합물과 같은 감미제와 함께 사용되어 더욱 증진된 고미 차폐 효과를 나타낼 수 있으며, 건조시럽제로 제조되기에 적합하다.

Claims (13)

  1. 약학적 활성 물질로서 에르도스테인을 포함하는 코어; 및
    상기 코어를 감싸는 고미 차폐용 폴리머 쉘;로 이루어진 에르도스테인 과립제제로서,
    상기 고미 차폐용 폴리머는 에르도스테인 1 중량부에 대하여 고형분으로서 0.1 내지 2 중량부 미만으로 포함되고,
    상기 고미 차폐용 폴리머는 메타아크릴산-아크릴산에틸의 1:1 공중합체이고,
    상기 과립제제의 평균 입도(X50)는 75 내지 150 ㎛인 것을 특징으로 하는 에르도스테인 과립제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 에르도스테인 과립제제는 유동화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 에르도스테인 과립제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 유동화제는 에르도스테인 과립제제 총 중량의 0.5 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 에르도스테인 과립제제.
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 에르도스테인 과립제제; 및 감미제;를 포함하는 약학조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 감미제는 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨, 이소말트, 효소처리 스테비아, 사카린, 아스파탐, 아세설팜, 수크랄로스 및 토마틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 감미제는 수크랄로스, 토마틴, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 감미제는 약학조성물 총 중량의 0.1 내지 10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 약학조성물은 시럽제, 과립제, 캡슐제, 정제, 현탁제, 또는 건조시럽제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약학조성물은 평균 입도(X50)가 75 내지 150 ㎛인 건조시럽제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040107974A (ko) 2003-06-16 2004-12-23 한국디디에스제약 주식회사 자일리톨을 함유한 경구 제제
EP2281557A4 (en) * 2008-04-29 2011-08-31 Hanall Biopharma Co Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKING AGENT
JP4803686B2 (ja) * 2010-08-31 2011-10-26 協和発酵キリン株式会社 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105232473A (zh) 2015-09-30 2016-01-13 杨献美 一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂

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