KR102646803B1 - 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법 - Google Patents

동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

동시 광학 트위징(simultaneous optical tweezing)을 기반으로 단일 세포 또는 다수 세포 배열에 대한 정전 용량을 감지하는 인시츄(in situ) 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법이 개시된다. 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치는 세포가 놓여지도록 마련되는 기판, 상기 기판 상의 양측에 이격되어 배치되는 한 쌍의 전극, 및 상기 한 쌍의 전극 간의 정전 용량을 측정하여 상기 세포의 특성을 분석하도록 구성되는 분석기를 포함하는 세포 분석 장치; 트랩하기 위한 집속 레이저 빔을 조사하는 레이저 장치를 포함하고, 상기 기판에 대해 상기 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 상기 한 쌍의 전극에 대한 상기 세포의 위치를 조정하도록 구성되는 광학 트위징 장치; 및 상기 한 쌍의 전극과 상기 기판 상의 세포를 촬상하여 상기 세포의 위치 조정에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득하도록 구성되는 영상 획득 장치;를 포함한다.

Description

동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법{Apparatus and method for sensing capacitance of cell based on simultaneous optical tweezing}
본 발명은 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 동시 광학 트위징(simultaneous optical tweezing)을 기반으로 단일 세포 또는 다수 세포 배열에 대한 정전 용량을 감지하는 인시츄(in situ) 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법에 관한 것이다.
다양한 세포 활동을 고감도로 측정하기 위한 기술이 연구되어 왔으며, 특히 라벨 없는 실시간 감지 기술 중의 하나로 대표적으로 세포에 기인하는 정전 용량(capacitance)의 변화를 감지하는 바이오 센서가 개발되었다. 일반적으로 세포는 세포막에 축적되는 표면 전하의 분극으로 인해 외부 전기장 하에서 분극화된다. 이러한 분극은 세포 구성 요소의 전기적 특성에 의해 민감하게 변경되며, 낮은 전기장에서 막 전위에 비례한다. 실시간 정전 용량 바이오 센서는 정전 용량의 변화를 측정하여 세포 활동에 대한 가치 있고 정확한 정보를 제공하며, 실시간 세포 분화, 암세포 구별 및 세포 역학 등을 비롯한 다양한 생물학적 상호 작용을 측정하는데 사용되고 있다. 특히, 기존의 형광 이미징 방법과 달리, 정전 용량 센서를 이용하여 세포막의 막 횡단 당 단백질인 표피 성장 인자 수용체의 정량 정보를 제공할 수 있으며, 암 바이오 마커를 효과적으로 검출하는데 응용될 수 있다.
일반적으로 정전 용량 센서를 사용한 대부분의 세포 활동 측정은 전극 사이에 정착하는 세포 개수를 제어하기 어렵기 때문에 세포 그룹의 평균 분석 방법을 사용한다. 개별 세포의 매개 변수를 인식하는 것은 세포 표현형, 줄기 세포 분류 또는 엔도시토시스(endocytosis)를 통한 세포 전달과 같은 많은 응용 분야에서 매우 중요하다. 패치 클램핑, 교류(AC) 전기 동역학, 미세 유체 역학을 포함한 여러 단일 세포 분석 방법이 개발되었다.
그러나, 패치 클램핑은 일반적으로 노동 집약적이고 적용이 어렵고 세포 분석을 위한 일련의 과정이 느린 단점이 있다. AC 전기 동역학 및 미세 유체 역학을 이용하는 방식은 일반적으로 세포를 좁은 모세관에 맞추기 위해 세포 구조의 변형을 필요로 한다. 더욱이, 이러한 경우 단일 세포 분석은 일반적으로 기회적이며, 개별 세포의 정확한 제어, 선택성 또는 방향 이동성을 허용하지 않는 한계가 있다. 세포는 일반적으로 함께 성장하며, 특히 뉴런과 같은 경우 한 세포에서 외부로 운반되는 모든 분자가 이웃 세포의 행동에 영향을 미치지만, 종래의 세포 정전 용량 센서에 대한 연구는 세포들 간 상호 작용을 정확하게 분석하는데 한계가 있었다.
본 발명은 동시 광학 트위징(simultaneous optical tweezing)을 기반으로 단일 세포 또는 다수 세포 배열에 대한 정전 용량을 감지하는 인시츄(in situ) 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법을 제공하기 위한 것이다.
한편, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치는 세포가 놓여지도록 마련되는 기판, 상기 기판 상의 양측에 이격되어 배치되는 한 쌍의 전극, 및 상기 한 쌍의 전극 간의 정전 용량을 측정하여 상기 세포의 특성을 분석하도록 구성되는 분석기를 포함하는 세포 분석 장치; 트랩하기 위한 집속 레이저 빔을 조사하는 레이저 장치를 포함하고, 상기 기판에 대해 상기 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 상기 한 쌍의 전극에 대한 상기 세포의 위치를 조정하도록 구성되는 광학 트위징 장치; 및 상기 한 쌍의 전극과 상기 기판 상의 세포를 촬상하여 상기 세포의 위치 조정에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득하도록 구성되는 영상 획득 장치;를 포함한다.
상기 광학 트위징 장치는 미리 설정된 복수개의 세포 배열 중에서 분석 대상인 제1 세포 배열이 선택되면, 상기 제1 세포 배열에 따라 상기 세포 영상에 포함된 다수의 세포 중에서 하나 이상의 제1 세포를 선택하고; 상기 세포 영상에서 상기 제1 세포의 위치에 해당하는 제1 좌표를 측정하고, 상기 제1 세포 배열과 상기 제1 좌표를 기초로 상기 제1 세포에 대해 각각 목표 위치를 결정하고; 상기 목표 위치에 따라 상기 기판 및 상기 레이저 장치 중의 적어도 하나를 이동시켜 상기 제1 세포 배열에 부합하도록 상기 제1 세포의 위치를 조정하도록 구성될 수 있다.
상기 복수개의 세포 배열은 단일 세포 배열, 수평 이중 세포 배열, 수직 이중 세포 배열, 수평 삼중 세포 배열, 수직 삼중 세포 배열, 및 수평 및 수직 방향으로 각각 둘 이상의 세포가 배열된 다중 행렬 세포 배열을 포함할 수 있다.
상기 분석기는 상기 기판 상에 상기 세포가 상기 제1 세포 배열로 배열된 상태에서 상기 한 쌍의 전극 간의 임피던스를 측정하여 제1 정전 용량 값을 측정하고; 상기 제1 정전 용량 값을 상기 제1 세포 배열에 대해 설정된 보정 함수에 적용하여 단일 세포의 정전 용량을 나타내는 제2 정전 용량 값을 산출하고; 상기 제2 정전 용량 값을 기초로 상기 세포의 특성을 분석하도록 구성될 수 있다.
상기 영상 획득 장치는 상기 세포 영상의 획득을 위해 상기 기판 상의 세포를 향해 백색광을 출력하는 광원; 상기 광원에서 출력되는 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 상기 기판 상의 세포를 향하여 집속하는 집속 렌즈; 상기 기판을 투과한 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 집광하는 대물 렌즈; 상기 대물 렌즈에 의해 집광된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 반사시키는 색선별 거울; 상기 색선별 거울에서 반사된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 집광하는 광학 렌즈; 및 상기 광학 렌즈에 의해 집광된 백색광으로부터 상기 세포 영상을 획득하는 촬상 장치를 포함할 수 있다.
상기 광학 트위징 장치는 상기 레이저 장치에서 평행 광선으로 출력되는 레이저 빔을 집속하는 집광 렌즈; 상기 집광 렌즈에 의해 집속되는 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 상기 레이저 빔을 상기 색선별 거울을 향하여 반사하는 제1 반사경; 및 상기 색선별 거울을 투과한 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 상기 레이저 빔을 상기 세포를 향하도록 반사하는 제2 반사경;을 포함할 수 있다. 상기 대물 렌즈에 의해 집광된 상기 백색광은 상기 제2 반사경에서 반사되어 상기 색선별 거울로 입사될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법은 상기 영상 획득 장치에 의해, 상기 한 쌍의 전극과 상기 기판 상의 세포를 촬상하여 상기 세포의 광학 트위징을 위한 위치 조정에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득하는 단계; 상기 광학 트위징 장치의 레이저 장치를 이용하여 상기 집속 레이저 빔을 조사하고, 상기 세포 영상을 이용하여 상기 기판에 대해 상기 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 상기 한 쌍의 전극에 대한 상기 세포의 위치를 조정하는 단계; 및 상기 세포 분석 장치의 분석기에 의해, 상기 한 쌍의 전극 간의 정전 용량을 측정하여 상기 세포의 특성을 분석하는 단계;를 포함한다.
상기 세포의 위치를 조정하는 단계는 미리 설정된 복수개의 세포 배열 중에서 분석 대상인 제1 세포 배열이 선택되면, 상기 제1 세포 배열에 따라 상기 세포 영상에 포함된 다수의 세포 중에서 하나 이상의 제1 세포를 선택하는 단계; 상기 세포 영상에서 상기 제1 세포의 위치에 해당하는 제1 좌표를 측정하고, 상기 제1 세포 배열과 상기 제1 좌표를 기초로 상기 제1 세포에 대해 각각 목표 위치를 결정하는 단계; 및 상기 목표 위치에 따라 상기 기판 및 상기 레이저 장치 중의 적어도 하나를 이동시켜 상기 제1 세포 배열에 부합하도록 상기 제1 세포의 위치를 조정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 세포의 특성을 분석하는 단계는 상기 기판 상에 상기 세포가 상기 제1 세포 배열로 배열된 상태에서 상기 한 쌍의 전극 간의 임피던스를 측정하여 제1 정전 용량 값을 측정하는 단계; 상기 제1 정전 용량 값을 상기 제1 세포 배열에 대해 설정된 보정 함수에 적용하여 단일 세포의 정전 용량을 나타내는 제2 정전 용량 값을 산출하는 단계; 및 상기 제2 정전 용량 값을 기초로 상기 세포의 특성을 분석하는 단계;를 포함할 수 있다. 상기 세포의 특성은 상기 세포의 유형, 상기 세포의 크기, 상기 세포의 전하 및 세포들 간의 정전기적 상호 작용 중의 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 의하면, 동시 광학 트위징(simultaneous optical tweezing)을 기반으로 단일 세포 또는 다수 세포 배열에 대한 정전 용량을 감지하는 인시츄(in situ) 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법이 제공된다.
한편, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치의 구성도이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치를 구성하는 세포 분석 장치의 개념도이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치를 구성하는 기판과 한 쌍의 전극을 나타낸 단면도이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 광학 트래핑에 의해 획득된 세포 배열을 보여주는 현미경 이미지이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 세포와 관련된 정전 용량을 측정하는 과정을 설명하기 위한 예시도이다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 다양한 세포 배열에 대해 정전 용량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 다양한 세포 배열에 대해 측정된 단일 세포 정전 용량에 대한 비율 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 다른 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술 되는 실시예를 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
만일 정의되지 않더라도, 여기서 사용되는 모든 용어들(기술 혹은 과학 용어들을 포함)은 이 발명이 속한 종래 기술에서 보편적 기술에 의해 일반적으로 수용되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적인 사전들에 의해 정의된 용어들은 관련된 기술 그리고/혹은 본 출원의 본문에 의미하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 해석될 수 있고, 그리고 여기서 명확하게 정의된 표현이 아니더라도 개념화되거나 혹은 과도하게 형식적으로 해석되지 않을 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제의 해결 방안을 명확하게 하기 위한 발명의 구성을 본 발명의 바람직한 실시예에 근거하여 첨부 도면을 참조하여 상세히 설명하되, 도면의 구성요소들에 참조번호를 부여함에 있어서 동일 구성요소에 대해서는 비록 다른 도면상에 있더라도 동일 참조번호를 부여하였으며 당해 도면에 대한 설명 시 필요한 경우 다른 도면의 구성요소를 인용할 수 있음을 미리 밝혀둔다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치의 구성도이다. 도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치(100)는 동시 광학 트위징(simultaneous optical tweezing)을 기반으로 단일 세포 또는 다수 세포 배열에 대한 정전 용량을 감지하는 인시츄(in situ) 세포 정전 용량 감지를 위한 것으로, 이를 위해 광학 트위징 장치(110), 영상 획득 장치(120), 및 세포 분석 장치(130)를 포함할 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치를 구성하는 세포 분석 장치의 개념도이다. 도 1 및 도 2를 참조하여 설명하면, 세포 분석 장치(130)는 세포(10)가 위치한 영역에 대해 정전 용량(capacitance)을 측정하여 정전 용량으로부터 세포(10)의 특성을 분석하기 위한 것으로, 기판(131), 한 쌍의 전극(132, 133), 분석기(134), 및 제어기(135)를 포함할 수 있다.
기판(131)은 세포(10)가 놓여지도록 마련될 수 있다. 세포(10)는 단일 세포 또는 다수의 세포를 포함할 수 있다. 세포(10)에 광학 트위징(광학 핀셋)을 위한 집속 레이저 빔이 효과적으로 전달되도록 하고, 세포(10)를 포함하는 영역을 촬상하여 세포 영상을 획득하기 위하여, 기판(131)은 석영 등의 투광성 재질로 이루어지는 투명 기판으로 제공될 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치를 구성하는 기판과 한 쌍의 전극을 나타낸 단면도이다. 도 1 내지 도 3을 참조하면, 한 쌍의 전극(132, 133)은 기판(131) 상의 양측에 이격되어 배치될 수 있다. 한 쌍의 전극(132, 133)은 단일 세포 또는 다수의 세포가 정렬될 수 있는 거리 만큼 이격되게 배칠될 수 있다. 정전 용량의 측정을 통한 세포 특성 분석의 정확도를 확보하기 위하여, 한 쌍의 전극(132, 133) 간의 이격 거리(G)는 일 예로 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 범위 내로 설계될 수 있다.
한 쌍의 전극(132, 133)은 금속(예를 들어, Au, Cr 등)과 같은 도전성 물질로 이루어질 수 있다. 실시예에서, 한 쌍의 전극(132, 133)을 구성하는 각 전극(30)은 기판(131)의 세포가 놓여지는 세포 영역(40)을 제외한 전극 영역(32) 상에 단일 전극층 또는 상하로 적층되는 복수개의 전극층(34, 36, 38)으로 구성될 수 있다. 전극(30)의 두께는 대략 100 nm 내지 1 um로 설계될 수 있다.
분석기(134)는 한 쌍의 전극(132, 133) 간의 정전 용량을 측정하여 세포(10)의 특성을 분석할 수 있다. 분석기(134)는 한 쌍의 전극(132, 133) 간의 정전 용량을 기반으로 세포(10)의 유형, 세포(10)의 크기, 세포(10)의 전하 및/또는 세포들 간의 정전기적 상호 작용 등과 같은 세포(10)의 특성을 분석할 수 있다.
한 쌍의 전극(132, 133)을 기준으로 하는 세포(10)의 위치와, 한 쌍의 전극(132, 133) 사이에 위치한 세포(10)의 개수, 세포 배열 등은 측정되는 정전 용량 및 이를 통한 세포 특성 분석 결과에 영향을 미친다. 따라서, 세포 특성을 정확하게 분석하고, 나아가 다양한 세포 배열에 대한 정전 용량 측정을 통해 다양한 세포 특성을 분석하기 위하여, 한 쌍의 전극(132, 133)을 기준으로 세포의 배열을 정확하게 제어할 필요가 있다.
한 쌍의 전극(132, 133) 사이에 세포의 배열을 정확하게 제어하기 위하여, 광학 트위징 장치(110)와 영상 획득 장치(120)가 마련될 수 있다. 영상 획득 장치(120)는 한 쌍의 전극(132, 133)과 기판(131) 상의 세포(10)를 촬상하여 세포(10)의 위치 조정(또는 세포 배열 제어)에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득할 수 있다.
영상 획득 장치(120)는 광원(121), 집속 렌즈(122), 대물 렌즈(123), 색선별 거울(124), 하나 이상의 광학 렌즈(125, 126), 및 촬상 장치(127)를 포함할 수 있다. 광원(121)은 세포 영상의 획득을 위해 기판(131)의 상부에 마련되어 기판(131) 상의 세포(10)를 향해 백색광을 출력할 수 있다. 집속 렌즈(condenser lens)(122)는 광원(121)에서 출력되는 백색광의 광 경로 상에 마련되며, 백색광을 기판(131) 상의 세포(10)를 향하여 집속할 수 있다.
대물 렌즈(objective lens)(123)는 기판(131)을 투과한 백색광의 광 경로 상에 마련되어 백색광을 집광할 수 있다. 대물 렌즈(123)에 의해 집광된 백색광은 후술되는 제2 반사경(115)에 의해 반사되어 색선별 거울(dichroic mirror)(124)로 입사될 수 있다. 색선별 거울(124)은 대물 렌즈(123)에 의해 집광된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 백색광을 반사시킬 수 있다.
광학 렌즈(125, 126)는 색선별 거울(124)에서 반사된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 백색광을 집광할 수 있다. 광학 렌즈(125, 126)는 예를 들어 볼록 렌즈, 오목 렌즈 등으로 구성될 수 있다. 촬상 장치(127)는 광학 렌즈(125, 126)에 의해 집광된 백색광으로부터 세포 영상을 획득할 수 있다. 촬상 장치(127)는 예를 들어 CCD 카메라, CMOS 카메라 등으로 구성될 수 있다. 촬상 장치(127)에 의해 획득된 세포 영상은 제어기(135)로 출력될 수 있다.
광학 트위징 장치(110)는 광학 핀셋 원리에 의해 세포를 트랩하기 위한 집속 레이저 빔을 조사하고, 기판(131)에 대해 집속 레이저 빔(20)의 조사 위치를 조절하여 한 쌍의 전극(132, 133)에 대한 세포(10)의 위치를 조정할 수 있다. 이를 위해, 광학 트위징 장치(110)는 레이저 장치(111), 하나 이상의 집광 렌즈(112, 113), 제1 반사경(114), 및 제2 반사경(115)을 포함할 수 있다.
레이저 장치(111)는 광학 핀셋 방식으로 세포를 트랩하기 위한 집속 레이저 빔을 조사할 수 있다. 레이저 장치(111)는 콜리메이터(collimator)에 의해 평행 광선의 레이저 빔을 출력할 수 있다. 집광 렌즈(112, 113)는 레이저 장치(111)에서 평행 광선으로 출력되는 레이저 빔을 집속할 수 있다. 집광 렌즈(112, 113)는 볼록 렌즈, 오목렌즈 등으로 구성될 수 있다.
제1 반사경(114)은 집광 렌즈(112, 113)에 의해 집속되는 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 레이저 빔을 색선별 거울(124)을 향하여 반사할 수 있다. 제2 반사경(115)은 색선별 거울(124)을 투과한 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 레이저 빔을 세포(10)를 향하도록 반사할 수 있다. 제2 반사경(115)에서 반사된 레이저 빔(집속 레이저 빔)은 대물 렌즈(123)를 통해 기판(131)으로 입사되고, 기판(131)을 투과하여 세포(10)로 전달될 수 있다.
광학 트위징 장치(110)는 기판(131)에 대해 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 한 쌍의 전극(132, 133)에 대한 세포(10)의 위치를 조정할 수 있다. 실시예에서, 기판(131)은 제1 수평 방향과, 제1 수평 방향에 수직한 제2 수평 방향으로 이동 가능하게 구성될 수 있다. 즉, 광학 트위징 장치(110)는 X-Y 스테이지 상에서 기판(131)을 수평 방향으로 이동시키는 구동 모터, 구동 실린더 등의 구동 장치(도시 생략됨)를 포함할 수 있다.
광학 트위징 장치(110)는 제어기(135)로부터 영상 획득 장치(120)에 의해 획득된 세포 영상에서 추출된 세포(10)의 위치(제1 2차원 좌표)와, 집속 레이저 빔(20)의 위치(제2 2차원 좌표)를 입력받고, 세포(10)의 위치와 집속 레이저 빔(20)의 위치 간의 차분 위치(2차원 좌표 편차)에 따라 세포 영상에서 세포(10)의 위치가 집속 레이저 빔(20)의 위치와 일치되도록 기판(131)을 이동시킬 수 있다.
이에 따라 세포(10)에 집속 레이저 빔(20)이 집속되면, 집속 레이저 빔(20)의 광학 에너지와 세포(10) 간의 상호 작용에 의해 세포(10)를 트랩하는 힘이 작용하게 되고, 이에 따라 세포(10)가 집속 레이저 빔(20)에 구속된 상태가 된다. 이러한 상태에서 다시 기판(131)을 이동시키면 세포(10)는 집속 레이저 빔(20)에 의해 구속되어 이동되지 않는 상태로 기판(131) 상의 전극(132, 133)이 이동되어 전극(132, 133)에 대한 세포(10)의 위치가 조정될 수 있다.
이때 세포(10)의 위치 조정을 위한 기판(131)의 X 방향 및 Y 방향 이동량은 세포(10)의 현재 위치와 세포(10)를 이동시키고자 하는 목표 위치 간의 2차원 좌표 차이로부터 결정될 수 있다. 세포(10)의 현재 위치는 제어기(135)에 의해 세포 영상으로부터 분석될 수 있으며, 세포(10)의 목표 위치는 사용자가 선택(입력)한 세포 위치나, 세포 배열에 따라 결정될 수 있다.
일 실시예에서, 광학 트위징 장치(110)는 미리 설정된 복수개의 세포 배열 중에서 분석 대상인 제1 세포 배열이 사용자에 의해 선택되면, 제1 세포 배열에 따라 세포 영상에 포함된 다수의 세포 중에서 하나 이상의 제1 세포를 선택할 수 있다. 이때, 복수개의 세포 배열은 예컨대, 단일 세포 배열, 수평/수직 이중 세포 배열, 수평/수직 삼중 세포 배열, 다중 행렬 세포 배열(수평 및 수직 방향으로 각각 둘 이상의 세포가 배열된 구조)을 포함할 수 있다.
광학 트위징 장치(110)는 제어기(135)에 제어 명령을 실행하여 세포 영상에서 제1 세포의 위치에 해당하는 제1 좌표를 측정하고, 제1 세포 배열과 제1 좌표를 기초로 제1 세포에 대해 각각 목표 위치를 결정할 수 있다. 광학 트위징 장치(110)는 결정된 목표 위치에 따라 기판(131) 및/또는 레이저 장치(111)를 이동시켜 제1 세포 배열에 부합하도록 제1 세포의 위치를 조정할 수 있다. 광학 트위징 장치(110)는 하나 이상의 제1 세포에 대하여 제1 세포 배열에 따라 지정된 순서 대로 순차적으로 기판(131) 상의 위치를 조정하여 하나 이상의 제1 세포가 제1 세포 배열을 이루도록 할 수 있다.
분석기(134)는 기판(131) 상에 세포가 제1 세포 배열로 배열된 상태에서 한 쌍의 전극(132, 133) 간의 임피던스(impedance)를 측정하여 제1 정전 용량 값을 측정할 수 있다. 분석기(134)는 측정된 제1 정전 용량 값을 제1 세포 배열에 대해 설정된 보정 함수에 적용하여 단일 세포의 정전 용량을 나타내는 제2 정전 용량 값을 산출하고, 산출된 제2 정전 용량 값을 기초로 세포의 특성을 분석할 수 있다. 이때 분석기(134)에 분석되는 세포의 특성은 세포의 유형, 세포의 크기, 세포의 전하, 세포들 간의 정전기적 상호 작용 등이 포함될 수 있다.
상술한 바와 같은 본 발명의 실시예에 의하면, 광학 핀셋 기술에 의해 세포와 전극(132, 133) 간의 거리를 목적에 따라 조절할 수 있으며, 세포와 전극(132, 133) 간의 간격, 한 쌍의 전극(132, 133) 상의 세포들의 개수, 세포들 간의 간격, 세포들의 배열(정렬) 등을 제어한 상태에서 세포와 관련된 정전 용량 측정을 통해 세포 또는 세포들 간의 상호 작용에 따른 특성을 정확하게 분석할 수 있다.
본 발명의 실시예에 의하면, 세포를 직접 접촉할 필요 없이 산란력과 경사력의 광학력을 가지는 집속 레이저 빔을 사용하여 세포의 위치를 조정할 수 있으며, 광학 핀셋에 갇힌 살아 있는 세포가 물리적인 손상 없이 기능을 유지하도록 하면서 세포 위치 조정 및/또는 세포 배열 조정을 통해 다양한 세포 특성을 분석할 수 있다.
본 발명의 실시예에 의한 세포 트래핑 기술은 살아있는 세포의 발달과 조절에 필수적인 인근 세포 간의 상호 작용을 효과적으로 모니터링하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시예에 의하면, 정전 용량 측정 데이터를 가공하여 관심 있는 단일 셀을 분석하는데 응용될 수 있으며, 특정 세포 간격 및 특정 세포 정렬에서 여러 세포에 대해 측정된 정전 용량을 기반으로 세포들 간 정전기 상호 작용을 규명하는데 활용될 수 있다.
이하에서 본 발명의 실시예에 따른 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치 및 방법의 성능 검증을 위한 실험에 대해 설명한다. 비침습적이고 라벨 없이 신속한 방식으로 광학적으로 트랩된 셀의 효과적인 정전 용량을 측정하기 위하여, 도 1에 도시된 바와 같은 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치를 제작하여 세포와 관련된 정전 용량을 측정하였다. 세포를 지지하는 기판으로는 석영 기판을 사용하였으며, 정전 용량 측정을 위한 전극으로는 선형 전극을 사용하였다.
집중된 레이저 빔 또는 전기 천공에 의해 유도된 세포 손상이 없도록 측정 조건을 신중하게 조정하였다. 다양한 세포 번호 및 세포 정렬(수평, 수직 또는 혼합 정렬에서 단일, 이중, 삼중 및 다중 셀)에 대해 정전 용량 값을 계산하고 이를 보정하여 단일 세포에 해당하는 정전 용량 값을 산출하였다. 단일 세포, 수직/수평 방향으로 배열된 이중, 삼중 및 다중 배열 세포 등에 대해 정전 용량 값을 측정하여 세포 배열이나 세포들의 이격 거리 등에 따른 정전 용량 변화를 분석하였다.
한 쌍의 전극 사이에 세포를 배치하기 위해 광학 트위징을 수행하였다. 광학 핀셋은 고도로 집중된 빔을 사용하여 접촉 없이 단일 세포를 포착하고 이동하는데 활용되었다. CCD 카메라와 분석기에 연결된 컴퓨터의 제어기를 이용하여 실시간 세포 영상과 정전 용량 데이터를 수집하였다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 광학 트래핑에 의해 획득된 세포 배열을 보여주는 현미경 이미지이다. 세포 영상은 정전 용량 데이터가 원하지 않는 세포 이동이나 교란된 세포 배열 등의 가능성 없이 관심 세포 및 관심 세포 배열 조건 하에서 획득된 것임을 보장하는데 활용될 수 있다.
광학 핀셋과 임피던스 분석기가 결합된 시스템 설정은 다양한 개수의 세포(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 6개 및 10개 세포)의 정전 용량을 측정할 때에 유용하며, 정확한 광학 트위징을 통해 특정 거리(인접 거리 또는 간격), 특정 세포 정렬(수평, 수직 또는 혼합 배열)에 따라 세포를 다양하게 배치할 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같이 다양한 세포 배열(세포 정렬)을 가진 단일, 이중, 삼중 및 다중 세포의 관찰이 가능하였다.
도 4 및 이하의 도면에서, 'DC'는 이중 세포, 'DCve'는 수직 정렬 이중 세포, 'DS'는 간격을 갖는(이격된) 이중 세포, 'TC'는 삼중 세포, 'TCve'는 수직 정렬 삼중 세포, 'TS'는 이격된 삼중 세포, 'QC'는 2X2 세포 배열을 가지는 4개의 세포, '3X2'는 3X2 세포 배열을 가지는 6개 세포, '2X3'는 2X3 세포 배열을 가지는 6개 세포, 'Multiple'은 5X2 세포 배열을 가지는 10개 세포를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 세포와 관련된 정전 용량을 측정하는 과정을 설명하기 위한 예시도이다. 도 6은 본 발명의 실시예에 따라 다양한 세포 배열에 대해 정전 용량을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 7은 본 발명의 실시예에 따라 다양한 세포 배열에 대해 측정된 단일 세포 정전 용량에 대한 비율 측정 결과를 나타낸 그래프이다. 다양한 세포 배열에 대해 측정된 정전 용량 값(Cm)과, 세포 배열 없이 인산완충생리식염수(Dulbecco's phosphate-buffered saline, DPBS) 용액만으로 측정한 정전 용량 값(CB)을 각 세포 배열에 할당된 방정식, 예를 들어 하기 수학식 1 내지 6의 보정 함수에 적용하여 개별 세포와 관련된 정전 용량 값(Cx)을 산출할 수 있다.
[수학식 1]
[수학식 2]
[수학식 3]
[수학식 4]
[수학식 5]
[수학식 6]
수학식 1은 단일 세포에 관한 정전 용량 보정 함수, 수학식 2는 이중 세포(DC) 및 간격을 갖는 이중 세포(DS)에 관한 정전 용량 보정 함수, 수학식 3은 수직 정렬 이중 세포(DCve)에 관한 정전 용량 보정 함수, 수학식 4는 삼중 세포(TC) 및 간격을 갖는 삼중 세포(TS)에 관한 정전 용량 보정 함수, 수학식 5는 수직 정렬 삼중 세포(TCve)에 관한 정전 용량 보정 함수, 수학식 6은 2X2 다중 세포(QC)에 관한 정전 용량 보정 함수이다. 보정 함수는 미리 설정되거나 데이터 통계 분석 또는 회귀 분석을 통해 산출될 수 있다.
보정 함수를 이용하여 보정된 정전 용량 값(Cx)은 세포 배열 그룹 간에 유의한 차이를 나타낼 수 있다. 단일 세포(적색 선)에 대해 획득된 정전 용량 값(Cx)은 모든 스캔 된 주파수에서 가장 낮은 값을 나타냈다. 이중 세포(주황색 선)에 대해 획득된 정전 용량 값(Cx)은 현저한 증가를 나타내며, 삼중 세포(청색 선)에 대해 획득된 정전 용량 값(Cx) 역시 유의한 증가를 나타냈다.
개별 세포 배열에 대해 획득된 정전 용량 값(Cx)을 단일 세포의 정전 용량 값(Cx)으로 나눈 정전 용량 비율 플롯(도 7 참조)을 살펴보면, 이중 세포의 경우 ~ 1.6배 증가하는 것을 알 수 있으며, 단일 세포 Cx 값에 비해 삼중 세포의 경우 ~ 2.5배 증가를 나타내는 것을 알 수 있다. 정전 용량 값의 증가는 더 큰 세포 크기 또는 세포의 보다 강한 전하를 의미할 수 있다. 또한, 세포 배열에 대해 획득된 정전 용량 값은 세포 간 정전기적 상호 작용을 분석하는데 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 본 명세서 전체에서 사용되는 '~부', '~기' 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위, 예를 들어 소프트웨어, FPGA 또는 ASIC과 같은 하드웨어 구성요소를 의미할 수 있다. '~부', '~기' 등은 어드레싱 할 수 있는 저장 매체에 있도록 구성될 수도 있고 하나 또는 그 이상의 프로세서들을 재생시키도록 구성될 수도 있다.
이상의 상세한 설명은 본 발명을 예시하는 것이다. 또한 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타내어 설명하는 것이며, 본 발명은 다양한 다른 조합, 변경 및 환경에서 사용할 수 있다. 즉 본 명세서에 개시된 발명의 개념의 범위, 저술한 개시 내용과 균등한 범위 및/또는 당업계의 기술 또는 지식의 범위내에서 변경 또는 수정이 가능하다. 저술한 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 구현하기 위한 최선의 상태를 설명하는 것이며, 본 발명의 구체적인 적용 분야 및 용도에서 요구되는 다양한 변경도 가능하다. 따라서 이상의 발명의 상세한 설명은 개시된 실시 상태로 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 또한 첨부된 청구범위는 다른 실시 상태도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
10: 세포
20: 집속 레이저 빔
30: 전극
100: 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치
110: 광학 트위징 장치
111: 레이저 장치
112, 113: 집광 렌즈
114: 제1 반사경
115: 제2 반사경
120: 영상 획득 장치
121: 광원
122: 집속 렌즈
123: 대물 렌즈
124: 색선별 거울
125, 126: 광학 렌즈
127: 촬상 장치
130: 세포 분석 장치
131: 기판
132, 133: 전극
134: 분석기
135: 제어기

Claims (10)

  1. 세포가 놓여지도록 마련되는 기판, 상기 기판 상의 양측에 이격되어 배치되는 한 쌍의 전극, 및 상기 한 쌍의 전극 간의 정전 용량을 측정하여 상기 세포의 특성을 분석하도록 구성되는 분석기를 포함하는 세포 분석 장치;
    트랩하기 위한 집속 레이저 빔을 조사하는 레이저 장치를 포함하고, 상기 기판에 대해 상기 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 상기 한 쌍의 전극에 대한 상기 세포의 위치를 조정하도록 구성되는 광학 트위징 장치; 및
    상기 한 쌍의 전극과 상기 기판 상의 세포를 촬상하여 상기 세포의 위치 조정에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득하도록 구성되는 영상 획득 장치;를 포함하고,
    상기 광학 트위징 장치는:
    상기 세포의 위치와 상기 집속 레이저 빔의 위치 간의 차분 위치에 따라 상기 세포 영상에서 상기 세포의 위치가 상기 집속 레이저 빔의 위치와 일치되도록 상기 기판을 이동시키고; 그리고
    상기 집속 레이저 빔의 광학 에너지와 세포 간의 상호 작용에 의해 세포를 상기 집속 레이저 빔에 구속시켜 세포가 이동되지 않는 상태에서 상기 기판을 이동시킴으로써, 상기 기판 상의 한 쌍의 전극을 이동시켜 상기 세포의 세포 배열에 부합하도록 상기 한 쌍의 전극에 대한 각 세포의 위치를 조정하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 광학 트위징 장치는:
    미리 설정된 복수개의 세포 배열 중에서 분석 대상인 제1 세포 배열이 선택되면, 상기 제1 세포 배열에 따라 상기 세포 영상에 포함된 다수의 세포 중에서 하나 이상의 제1 세포를 선택하고;
    상기 세포 영상에서 상기 제1 세포의 위치에 해당하는 제1 좌표를 측정하고, 상기 제1 세포 배열과 상기 제1 좌표를 기초로 상기 제1 세포에 대해 각각 목표 위치를 결정하고;
    상기 목표 위치에 따라 상기 기판 및 상기 레이저 장치 중의 적어도 하나를 이동시켜 상기 제1 세포 배열에 부합하도록 상기 제1 세포의 위치를 조정하도록 구성되는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 복수개의 세포 배열은 단일 세포 배열; 수평 이중 세포 배열; 수직 이중 세포 배열; 수평 삼중 세포 배열; 수직 삼중 세포 배열; 및 수평 및 수직 방향으로 각각 둘 이상의 세포가 배열된 다중 행렬 세포 배열;을 모두 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 분석기는:
    상기 기판 상에 상기 세포가 상기 제1 세포 배열로 배열된 상태에서 상기 한 쌍의 전극 간의 임피던스를 측정하여 제1 정전 용량 값을 측정하고;
    상기 제1 정전 용량 값을 상기 제1 세포 배열에 대해 설정된 보정 함수에 적용하여 단일 세포의 정전 용량을 나타내는 제2 정전 용량 값을 산출하고;
    상기 제2 정전 용량 값을 기초로 상기 세포의 특성을 분석하도록 구성되는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 영상 획득 장치는:
    상기 세포 영상의 획득을 위해 상기 기판 상의 세포를 향해 백색광을 출력하는 광원;
    상기 광원에서 출력되는 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 상기 기판 상의 세포를 향하여 집속하는 집속 렌즈;
    상기 기판을 투과한 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 집광하는 대물 렌즈;
    상기 대물 렌즈에 의해 집광된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 반사시키는 색선별 거울;
    상기 색선별 거울에서 반사된 백색광의 광 경로 상에 마련되어 상기 백색광을 집광하는 광학 렌즈; 및
    상기 광학 렌즈에 의해 집광된 백색광으로부터 상기 세포 영상을 획득하는 촬상 장치를 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 광학 트위징 장치는:
    상기 레이저 장치에서 평행 광선으로 출력되는 레이저 빔을 집속하는 집광 렌즈;
    상기 집광 렌즈에 의해 집속되는 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 상기 레이저 빔을 상기 색선별 거울을 향하여 반사하는 제1 반사경; 및
    상기 색선별 거울을 투과한 레이저 빔의 광 경로 상에 마련되어 상기 레이저 빔을 상기 세포를 향하도록 반사하는 제2 반사경;을 포함하고,
    상기 대물 렌즈에 의해 집광된 상기 백색광은 상기 제2 반사경에서 반사되어 상기 색선별 거울로 입사되는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항의 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 장치에 의해 수행되는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법으로서,
    상기 영상 획득 장치에 의해, 상기 한 쌍의 전극과 상기 기판 상의 세포를 촬상하여 상기 세포의 광학 트위징을 위한 위치 조정에 참조될 수 있는 세포 영상을 획득하는 단계;
    상기 광학 트위징 장치의 레이저 장치를 이용하여 상기 집속 레이저 빔을 조사하고, 상기 세포 영상을 이용하여 상기 기판에 대해 상기 집속 레이저 빔의 조사 위치를 조절하여 상기 한 쌍의 전극에 대한 상기 세포의 위치를 조정하는 단계; 및
    상기 세포 분석 장치의 분석기에 의해, 상기 한 쌍의 전극 간의 정전 용량을 측정하여 상기 세포의 특성을 분석하는 단계;를 포함하고,
    상기 세포의 위치를 조정하는 단계는:
    상기 세포의 위치와 상기 집속 레이저 빔의 위치 간의 차분 위치에 따라 상기 세포 영상에서 상기 세포의 위치가 상기 집속 레이저 빔의 위치와 일치되도록 상기 기판을 이동시키는 단계; 및
    상기 집속 레이저 빔의 광학 에너지와 세포 간의 상호 작용에 의해 세포를 상기 집속 레이저 빔에 구속시켜 세포가 이동되지 않는 상태에서 상기 기판을 이동시킴으로써, 상기 기판 상의 한 쌍의 전극을 이동시켜 상기 세포의 세포 배열에 부합하도록 상기 한 쌍의 전극에 대한 세포의 위치를 조정하는 단계를 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 세포의 위치를 조정하는 단계는:
    미리 설정된 복수개의 세포 배열 중에서 분석 대상인 제1 세포 배열이 선택되면, 상기 제1 세포 배열에 따라 상기 세포 영상에 포함된 다수의 세포 중에서 하나 이상의 제1 세포를 선택하는 단계;
    상기 세포 영상에서 상기 제1 세포의 위치에 해당하는 제1 좌표를 측정하고, 상기 제1 세포 배열과 상기 제1 좌표를 기초로 상기 제1 세포에 대해 각각 목표 위치를 결정하는 단계; 및
    상기 목표 위치에 따라 상기 기판 및 상기 레이저 장치 중의 적어도 하나를 이동시켜 상기 제1 세포 배열에 부합하도록 상기 제1 세포의 위치를 조정하는 단계를 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법.
  9. 청구항 8에 있어서,
    상기 세포의 특성을 분석하는 단계는:
    상기 기판 상에 상기 세포가 상기 제1 세포 배열로 배열된 상태에서 상기 한 쌍의 전극 간의 임피던스를 측정하여 제1 정전 용량 값을 측정하는 단계;
    상기 제1 정전 용량 값을 상기 제1 세포 배열에 대해 설정된 보정 함수에 적용하여 단일 세포의 정전 용량을 나타내는 제2 정전 용량 값을 산출하는 단계; 및
    상기 제2 정전 용량 값을 기초로 상기 세포의 특성을 분석하는 단계;를 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 세포의 특성은 상기 세포의 유형, 상기 세포의 크기, 상기 세포의 전하 및 세포들 간의 정전기적 상호 작용 중의 적어도 하나를 포함하는 동시 광학 트위징 기반 세포 정전 용량 감지 방법.
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