JP2016520847A - アレイベースの試料特性評価 - Google Patents

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Abstract

少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリ（１４；３４；４４；５４；１４４；１６４）に近接した、第１の端部及び第２の端部を有する試料容器（１２；３２；５２；１５２；１６２）内の試料を保持する工程と、試料容器の第１の端部及び試料容器の第２の端部の間の勾配を設定する工程と、試料容器の第１の端部及び試料容器の第２の端部の間で試料を照明する工程と、２次元アレイアセンブリ（１４；３４；４４；５４；１４４；１ ６４）によって試料容器の第１の端部から試料容器の第２の端部に照明された試料から受け取られた光を検出する工程とを含む光学的試料の特性評価方法が開示されている。

Description

発明の詳細な説明
［発明の分野］
本発明は、液体試料、固体試料、溶液、スラリー、及び懸濁液などの試料の特性を検出するための方法及び装置に関する。
［発明の背景］
生物材料及び細胞などの試料の顕微ミラー画像を取得するために提案されているのが、レンズレスマイクロ流体検出技術である。この技術は、高解像度画像検出器に極めて近接して懸濁試料の画像を取得することにより機能する。そのサイズの小ささゆえに、顕微ミラー、スマートペトリ皿、及びポイントオブケア診断システムを含むライフサイエンス分野における様々なアプリケーションでの使用が提案されることになった。
［発明の概要］
本出願の明細書、図面、及び特許請求の範囲に関連して多くの実施形態が提示されている。
本発明によるシステムは、様々な異なる材料の微小試料を様々な方法で安価に特徴付けるのに役立つ。これらのシステムは、医薬品、パーソナルケア製品、食料品、顔料、並びに及び生体材料の開発及び製造などの研究や工業環境だけでなく、金属、鉱業、鉱物（ＭＭＭ）の分野で適用可能である。その汎用性や微小試料を特徴付ける能力は、材料の迅速な開発に役立ち、その取り扱い及び製造における継続的な品質管理及び品質保証を提供できる。
試料の屈折率を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 試料の複数の部分の屈折率を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 試料の屈折率及びＵＶ吸収率の両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 試料の複数の部分の屈折率及びＵＶ吸収率の両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 試料の屈折率及び多角度散乱特性の両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 図５ａのシステムの概略上面図であり、第１バッフル位置を示している。 図５ａのシステムの概略上面図であり、第２バッフル位置を示している。 試料の様々な部分の屈折率及び多角度散乱特性の両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 図６ａのシステムの概略上面図であり、第１バッフル位置を示している。 図６ａのシステムの概略上面図であり、第２バッフル位置を示している。 試料勾配の異なる部分など、試料の異なる部分を励起することができる本発明による試料特性評価システムの移動ミラー付属品の概略正面図である。 フローセルを流れる試料の屈折率及び多角度散乱特性の両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 狭チャネルフローセルを流れる試料の曖昧化及びたわみの両方を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 図９ａのシステムについて異なる屈折率の範囲で観察された粒子の頻度を示す例示のヒストグラムである。 図９のシステムについての５つの連続した概略出力画像のセットである。 基準ビームを用いて多角度散乱を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 試料及び基準試料の両方の屈折率を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。 本発明のハイスループット流体特性評価システムの実施形態の概略ブロック図である。 試料の多角度散乱及びＵＶ吸収率の両方を測定する本発明による三検出器試料特性評価システムの概略上面図である。 試料の多角度散乱、ＵＶ吸収率、及び粘度を測定する本発明による三検出器試料特性評価システムの概略上面図である。 ＬＥＤ又は広帯域光ソース及びレーザー線を使用して、試料勾配の吸収率及び散乱性を測定する本発明による試料特性評価システムの概略斜視図である。
［例示的な実施形態の詳細な説明］
図１を参照すると、本発明の試料特性評価システム１０は、試料ホルダ１２に保持された試料を特徴付ける。試料特性評価システム１０は、試料ホルダに向かって出力放射線１６を照射するように配置されたレーザーなどの照明ソース１５を備えている。２次元アレイ検出器１４は、試験容器を挟んでレーザーとほぼ反対側に配置されている。画像分析論理回路１８は、２次元アレイ検出器のデータ出力部に動作可能に接続されている。この論理回路は、コンピュータ１９に接続可能もしくはコンピュータ１９を利用して実装可能、又はその両方が可能である。
２次元アレイ検出器１４は、ＣＣＤやＣＭＯＳアレイ検出器などの任意の適切なタイプのアレイとすることができる。２次元アレイ検出器１４は、およそ１０ミクロン以下の画素ピッチを有するもののような比較的高解像度のアレイであってもよい。一実施形態では、アレイは、ソニー８ＭＰスマートフォンのカメラチップを使用して実装されている。色分解フィルタは、この実施形態では除去されているが、異なる波長の光を検出するために、他の実施形態で使用可能である。
スペクトルフィルタを、例えばアレイ検出器チップ上に配置することによって又は別個の要素として、照明ソースと２次元アレイ検出器との間に設けることもできる。これらのフィルタは、システム設計者が、ノイズを除去したり興味のある１つ以上の波長に集中するのを可能にする。よく知られているように、これらのフィルタは、ローパス、ハイパス、又はバンドパスフィルタ、又はそれらの組み合わせであることができる。いくつかの波長での測定値を取得するために、いくつかの実施形態では、線形可変フィルタを使用することができる。
試料ホルダは、多くの異なる方法で試料を保持することができる。液体試料について、ホルダは、キュベット、キャピラリーチューブ、フローセル、液滴ホルダ、又は液体試料のための他の適切なホルダとして実装可能である。一実施形態では、液体試料ホルダは、正方形のキャピラリーチューブである。液体試料としては、溶液、スラリー、分散液、又は懸濁液などの様々な種類の液体の１つを挙げることができる。
試料ホルダはまた、結晶又は粉末のような固体試料を保持するように構成されることができる。このタイプのホルダは、プラットフォーム、クランプ、又は粉末バイアルのような様々な異なる方法で実装可能である。ガス状の試料も、密封バイアルなどに収容可能である。
画像分析論理回路１８は、画像処理専用カードなどの専用ハードウェアを用いて、或いは１つ以上の汎用コンピュータプラットフォーム１９上で実行されている１つ以上の専用ソフトウェアプログラムで、又はその両方で実装可能である。コンピュータは、照明ソースのオンオフやアレイ検出器の制御など、機器の他の機能を制御することができる。明瞭にするために残りの図面には図示していないが、これらのタイプの部品は、本願内で提示される実施形態の各々について提供可能である。同様に、明瞭にするために残りの全ての図面に示していないが、照明ソースは、異なる実施形態との関連で示されるビームを生成するために使用される。
動作時には、照明ソース１５は、試料出力ビーム１６で、試料ホルダ１２内の試料を照明する。試料は、その屈折率に関連する量だけ光を屈折させる。これにより、得られた屈折光が、試料の屈折率に対応する１つ以上の軸に沿ったアレイ上のある位置に落ちる。画像分析論理回路１８は、その後、１つ以上の方向におけるピクセルを数えたりサブピクセルを補間するなどにより、屈折率の値を計算することができる。図面は、x方向が水平であるように示しているが、この実施形態及び他の実施形態は、他の方向のたわみを検出するように構成することができることに留意されたい。
図２を参照すると、本発明による試料特性評価システム２０の別の実施形態は、試料ホルダに沿った複数の場所で試料ホルダ１２に保持される試料を特徴付ける。この実施形態では、レーザーなどの複数の照明ソースが、試料ホルダに向かって出力ビーム２６ａ ... ２６ｎを照射するように配置される。２次元アレイ検出器２４は、試験容器を挟んでレーザーの少なくともほぼ反対側に配置される。
この実施形態は、図１に示したものとは異なり、試料は、その長さ（y軸）に沿った複数の異なる点で照明されている。これにより、複数の試料点についての測定値を同時に検出することができる。このタイプの実施形態では、勾配が流体中に存在する場合、又は又は、液体クロマトグラフィーカラムなどから流体が試料ホルダを介して流れている場合のように、不均一な試料上の異なる場所での測定が可能になる。また、試料中の意図しない又は望ましくない不均一性の影響を低減するために行われる平均化も可能にし得る。
図３を参照すると、本発明による試料特性評価システム３０のさらなる実施形態は、試料ホルダ３２に保持される試料を特徴付ける。この実施形態では、試料ホルダに向けて出力放射線３６を照射するように配置されたレーザーなどの第１の照明ソースと、試料ホルダに向けて出力放射線３８を照射するように配置された紫外線吸収ソースなどの第２の照明ソースとが備えられている。２次元アレイ検出器３４は、試験容器を挟んでレーザーの少なくともほぼ反対側に配置されている。画像分析論理回路は、２次元アレイ検出器のデータ出力部に動作可能に接続されている。
動作時には、照明ソースは、第１の試料出力ビーム３６で試料ホルダ３２内の試料を照明する。試料は、その屈折率に関連する量だけビームを屈折させる。これにより、得られた屈折光が、屈折率に対応するx軸に沿ったアレイ上のある位置に落ちる。画像分析論理回路３８は、その後、x方向におけるピクセルを数えたりサブピクセルを補間するなどによって、屈折率の値を計算することができる。
システムもまた、第２の試料出力ビーム３８で試料を照明することができる。このビームは、例えばＵＶ透過測定などの、透過測定を提供するように配置される。検出器で受け取られたビームの強度は、したがって、試料によるビームの吸収度を示すことになる。フィルタを使用して、この測定を、興味のある１つ以上のスペクトル領域に制限することが可能である。
本実施形態では、２つのタイプの測定が、交互に実行される。状況によっては同時に測定を行うことも可能である。
図４を参照すると、本発明による試料特性評価システム４０の別の実施形態は、試料ホルダに沿って複数の場所で試料ホルダ３２に保持された試料を特徴付ける。この実施形態では、試料ホルダに向けて出力放射線ビーム４６ａ ... ４６ｎを照射するように配置されたレーザーなどの第１の照明ソースが備えられている。また、試料ホルダに向けて出力放射線ビーム４８を照射するように配置された紫外線吸収ソースなどの第２の照明ソースが備えられている。２次元アレイ検出器４４は、試験容器を挟んでレーザーの少なくともほぼ反対側に配置されている。この実施形態は、図３に示したものとは異なり、試料は、その長さ（y軸）に沿った複数の異なる点で照明されている。これにより、複数の試料点についての２つの測定値それぞれを同時に検出することができる。
図５ａを参照すると、本発明による試料特性評価システム５０のさらなる実施形態は、２つ以上の２次元アレイ検出器５４ａ、５４ｂを用いた試料ホルダ５２に保持された試料を特徴付ける。本実施形態では、アレイは同一であり、直立する縁に沿ってそれぞれに対して直角に配置されているが、他の角度、配向、及び数のアレイも使用することができるし、異なる画素数、異なる画素密度、又は異なるスペクトル感度を有するアレイなど、異なるタイプのアレイを混合してもよい。本実施形態では、アレイは、不完全な立方体の２つの面を形成し、試料ホルダがその立方体のほぼ中心に配置されているが、他の構成も可能である。レーザーなどの照明ソースからのビーム５６は、立方体の開放面を通るなどして、試料ホルダに向けられる。
動作時には、照明ソースは、出力ビーム５６で試料ホルダ５２内の試料を照明する。液体試料の場合には、その後、試料は、試料中の溶質の分子量又は浮遊粒子或いはその両方に関係する方法でビームを散乱させることができる。これにより通常、散乱光がアレイの異なる部分に到達し、分子量がより大きなものがあまり均一にならずに散乱する。画像分析論理回路は、その後、異なる場所で検出された異なる角度からの散乱光強度を合計し、その結果を入射ビームの強度と比較することにより、試料についての効果的な分子量を計算することができる。図５ａ及び図５ｂを参照すると、光学バッフルは、０度のビームストップとしての機能を果たすことができる、或いは、ある測定からの反射などの迷光が、別の測定に影響を与えるのを防止するために使用することができる。
図６ａ〜ｃを参照すると、試料特性評価システム６０の別の実施形態では、試料ホルダの別の部分から試料の取得が可能である。本実施形態は、図５ａ〜ｃとは異なり、別の位置で照明ビーム６６が試料を照明することを可能にする。
図７を参照すると、複数ビーム発生器７０は、異なる位置７４ａ ... ７４ｎを通過しながら、試料ホルダ７２の長さに平行に移動することができるミラーを備えた可動ミラーシステム７０を使用して実装することができる。ミラーは、これにより試料ホルダに沿った異なる場所に向けて光ビーム７６の方向を変えることができる。同期又は非同期の複数のビーム発生器を提供するその他方法もまた、検流計又は複数のソースを使用するなどして、提供可能である。
図８を参照すると、本発明による試料特性評価システム８０のさらなる実施形態は、導管部８３ａ、８３ｂによって供給されるフローセル８２を備える。これにより、流動試料に対して、液体クロマトグラフィーカラムの出力などの、測定又はプロセスフィードを実施することができる。本実施形態では、フローセルは、直角のレーザーベースの多角度散乱セットアップとの関連で示されているが、他のタイプのセットアップに使用することもできる。
図９を参照すると、本発明による試料特性評価システム９０の別の実施形態は、流動試料が供給される狭チャネルフローセル９２を備える。このフローセルは、好ましくは比較的高速な検出器である２次元アレイ検出器９４と並列に配置することができる。２次元照明ビーム９６は、その後、狭チャネルフローセル内の流れの方向に好ましくは少なくともほぼ垂直に、狭チャネルフローセルを通ってアレイ上に照射される。照明ビームは、円柱レンズを介してレーザーを照射するなど、さまざまな方法で製造可能である。
動作時には、図９Ｂ及び図１０に示すように、システムが、無粒子状態で動いているとき、２次元照明ビーム９６が、アレイ（画像１００ａ）上に線画像を生成する。その後、狭チャネルフローセル９２を流れる不透明粒子が、ビーム１０２の一部を曖昧（ｏｂｓｃｕｒｅ）にする（画像１００ｂ）。ビームの曖昧化の幅は、粒子の空間次元に関係する。ビームの曖昧化の持続期間は、粒子の別の空間次元に関係する。したがって、第２のより小さな粒子が、例えば、ビーム１０４の一部に別の曖昧化を生じさせ、この変化をより狭く、持続期間をより短くする可能性がある（画像１００ｃ）。
不透明でない屈折粒子は、その屈折率に関連する量だけビーム１０６の一部を屈折させる。これにより、得られたビームの屈折部分がy軸に沿ってオフセットされたアレイ上のある位置に落ちる（画像１００ｄ）。たわみの程度は、粒子の屈折率に関係し、たわみの幅は、粒子の大きさに関係する。曖昧粒子及び屈折粒子は同時に検出され、オフセットビーム部１０６及び曖昧化ビーム部１０８の両方で画像が得られる（画像１００ｅ）。
画像分析論理回路は、検出された粒子に関連付けられた幅と持続時間を変換することにより取得した画像から粒子の大きさを導出可能である。画像分析論理回路はまた、屈折粒子の屈折率を導出可能である。次いで、これらの結果は、例えば粒子の屈折率に対して観察された粒子の数のヒストグラムの形態で、保存され、統計的に分析され、或いは他の方法で処理されて表示可能である（図９Ｂ）。
図１１を参照すると、本発明による試料特性評価システム１１０のさらなる実施形態は、ビームスプリッタ、分岐光ファイバ、又は振動ミラーなどの基準ビーム抽出器１１８を備える。この抽出器は、散乱特性などの試料ホルダ１１２内の試料の１つ以上の特性の測定を実行するために使用される試料ビームに加え、基準ビームを生成する。両方のビームとも、１つ以上の２次元アレイ検出器１１４によって画像化することができる。
基準ビームの使用により、対照的な測定値を比較するための基準値が提供され、試料特性の検出を向上させることができる。この基準値は、数多くのエラーのタイプを補うことができる。例えば、照明ソースの強度の変動又はドリフトを補償することができ、或いはいくつかの実施形態では、試料との相互作用によって影響を受ける前に、光ソースのスペクトル成分についての情報を提供することができる。
図１２を参照すると、本発明による試料特性評価システム１１０の別の実施形態は、ビームスプリッタ、分岐光ファイバ、又は振動ミラーなどの基準ビーム抽出器１２９を備える。この抽出器は、試料ビームに加えて、基準ビームを生成する。試料ビームは、試料ホルダ１２２ａを通って導かれて試料の特性の１つ以上の測定を実行し、基準ビームは、基準試料ホルダを介して導かれる。各試料との相互作用の後、両ビームは、１つ以上の２次元アレイ検出器１２４によって記録されることができる。
基準試料の使用により、対照的な測定値を比較するための基準値が提供され、試料特性の検出を向上させることができる。この基準値は、数多くのエラーのタイプを補うことができる。試料ビームからの基準値と同様に、照明ソースの強度の変動又はドリフトを補償することができ、或いはいくつかの実施形態では、試料との相互作用によって影響を受ける前に、光ソースのスペクトル成分についての情報を提供することができる。それによりまた、試料を、試料の既知の成分などの既知の標準と比較することが可能になる。
図１３を参照すると、本発明のハイスループット流体解析システム４０の実施形態では、プローブ１３５を使用して、マルチウェルプレート１３２のウェル１３２ａ１．．．１３２ｉｎ又はカルーセルなどの、異なる容器中で保持された数多くの液体試料の連続した測定を行う。ポンプ又は他の圧力ソースを含むことができる負／正圧駆動装置１３８は、マニホールドを介して１つ以上のキャピラリーシッパーチューブに油圧により接続されている。キャピラリーチューブは、１つ以上の２次元アレイ検出器１３２に近接して配置され、１つ以上の照明ソースによって照明される。アレイ及びソースは、本出願の他の実施例で提示されるいずれの種類の測定も実行するように構成されることができる。
既製のｘ−ｙ−ｚステージが、プローブ下に試料を連続的に配置するために設けられているが、他の種類の機構を容器及びプローブを互いに対して配置するために使用することができる。洗浄及び廃棄物容器もまた、プレートに、又は別々にのいずれかで提供することができる。
動作時には、プローブ下に第１のウェルを配置し第１の試料を選択することによって、ｘ−ｙ−ｘステージが始動される。この試料は、試料ホルダとして機能するキャピラリーチューブの中に引き込まれ、測定が行われる。次に、試料が容器に戻されるか廃棄され、別の試料についてプロセスが繰り返されることができる。プロセスが、無人で実行されるように自動化することができるのが好ましい。
図１４を参照すると、本発明による試料特性評価システム１４０のさらなる実施形態は、３つの２次元アレイ検出器１４４ａ、１４４ｂ、１４４ｃを備えており、それらはすべて同じy方向に配向されているが、離間した三角形状の内側に面している。この場合、これらの検出器は、各頂点に開口部を有する二等辺三角形を形成する。三角形の内部、この場合には三角形の重心、には試料ホルダ１４２が配置される。
レーザーなどの第１の照明ソースは、第１の２次元アレイ検出器１４４ａ及び第２の２次元アレイ検出器１４４ｂとの間の開口部を通って試料ホルダ１４２に向けられる第１のビーム１４６ａを提供する。ＵＶソースなどの第２の照明ソースは、第２の２次元アレイ検出器１４４ｂ及び第３の２次元アレイ検出器１４４ｃとの間の開口部を通って試料ホルダに向けられる第２のビームを提供する。２つのソースは、連続するサンプリング間隔の間に試料ホルダ内の試料と別々に相互作用するように切り替えられたり、ストローブされるが、いくつかの実施形態においては、同時測定を行うことも可能である。
動作時には、第１のソースは、試料を励起し、得られた散乱を、３つの２次元アレイ検出器１４４ａ、１４４ｂ、１４４ｃのうちの１つ以上によって検出する。より具体的には、第３の２次元アレイ検出器１４４ｃは、散乱しない低角前方散乱放射線を検出し、第１及び第２の２次元アレイ検出器は、９０°及びその他の高角度散乱放射線を検出する。検出された散乱放射線は、分析論理回路により分析可能である。試料は、第１のソースからのビームを屈折させることができるし、得られたたわみは第１の２次元検出器１４４ａによって検出することができる。第２のソースは、試料にＵＶ放射線を当て、試料によって吸収されない放射線は、第１の２次元アレイ検出器１４４ａに送られ第１の２次元アレイ検出器１４４ａによって検出される。
本実施形態は、中央に中心試料ホルダを有する離間二等辺三角形に構成された３つの２次元検出器アレイを用いて示されているが、他のアレイの数、アレイの配置、アレイの向き、及び試料位置も可能である。
図１５を参照すると、本発明による試料特性評価システム１５０の別の実施形態は、３つの２次元アレイ検出器１５４ａ、１５４ｂ、１５４ｃを備えており、それらはすべて同じy方向に配向されているが、離間した三角形状の内側に面している。この場合、これらの検出器は、各頂点に開口部を有する二等辺三角形を形成する。三角形の内側には、この場合、第１の２次元アレイ検出器１５４ａに対して配置されたキャピラリーチューブである試料ホルダ１５２がある。
レーザーなどの第１の照明ソースは第１の２次元アレイ検出器１５４ａ及び第２の２次元アレイ検出器１５４ｂの間の開口部を通って試料ホルダ１５２に向けられる第１のビーム１５６ａを提供する。ＵＶソースなどの第２の照明ソースは、第２の２次元アレイ検出器１４４ｂ及び第３の２次元アレイ検出器１４４ｃの間の開口部を通って試料ホルダに向けられる第２のビームを提供する。２つのソースは、連続するサンプリング間隔の間に試料ホルダ内の試料に別々に相互作用するように切り替えられたり、ストローブされるが、いくつかの実施形態においては、同時測定を行うことも可能である。
この実施形態は、図１４に関連して説明したものとは異なり、すべて参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１６日出願の米国出願番号１３／８４４，９５１、２０１３年２月２１日出願の１３／７７３，２５９、２０１３年２月２０日出願の１３／７７２，３１０、２０１３年３月１５日出願の１３／８４２３７８に記載されているように、多少異なるジオメトリに応じて散乱を検出し、さらに粘度の測定を可能にする。したがって、試料のＵＶ透過率を検出することに加えて、第１の２次元アレイ検出器は、流体のメニスカスがキャピラリーチューブを通って移動するのにかかる時間を測定することにより、その粘度も検出する。
図１６を参照すると、本発明による試料特性評価システム１６０のさらなる実施形態は、２次元アレイ検出器１６４及び、この場合、２次元アレイ検出器に近接配置されたキャピラリーチューブである試料ホルダ１６２を備える。円柱レンズを備えたレーザーなどの第１の照明ソースは、少なくとも２次元アレイ検出器の平面にほぼ平行でキャピラリーチューブの縦軸に沿うことができる第１の方向で試料ホルダ１６２に向けられている第１の２次元ビーム１６６ａを提供する。ＵＶソースなどの第２の照明ソースは、好ましくは検出器と直角など、異なる角度で、試料ホルダに向けられた第２のビームを提供する。２つのソースは、連続するサンプリング間隔の間に試料ホルダ内の試料と別々に相互作用するように切り替えられたりストローブされるが、いくつかの実施形態においては、同時測定を行うことも可能である。
動作時には、第１のソースの出力ビームは、試料による散乱を引き起こしてアレイにより検出され、第２のソースの出力は、部分的に試料を透過し、アレイにより検出される。本実施形態では、２つのタイプの測定を、勾配が存在する試料上で実行することが可能になる。
いくつかの実施形態を上記に提示したが、基本原則の置換に依存する数多くの実装が実現可能である。図１４及び１６の実施形態は、例えば、勾配が存在する試料についての広い範囲の散乱角を測定するために組み合わせることができる。測定値の特定の組み合わせが示されている一方で、ラマン、ＩＲ、ＮＩＲ、蛍光性、及び反射率測定などの他のタイプの測定値を、種々の実施形態及びその変形に組み込むことができる。これらの測定の各々は、特定の組み合わせのソース、フィルタ、検出器を用いて製造可能である。
また、レンズは、上記の各実施形態においてビームの生成のために利用可能であるが、その各々が、撮像レンズなしでも動作可能であることが気付かれるべきである。その結果、本発明のシステムは、比較的安価でかつ結像レンズを整合させたり掃除せずとも構築することができる。
本発明をその数多くの具体的な実施形態に関連して説明した。しかし、これで、本発明の範囲に含まれる多くの変更が当業者には明らかなはずである。また、特許請求の範囲の提示の順序は、特許請求の範囲における任意の特定の用語の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
あらゆる従属請求項のいかなる特徴も他の従属請求項の特徴のいくつとでも、及び特徴のあらゆる組合せと組み合わされ得ることが望ましい。従属請求項の数及び組合せの全てが、独立請求項に従属して、ここに開示される。
［特許請求の範囲］
Ｉ．
［請求項１］
光学試料の特性評価方法であって、
少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリに近接した、第１の端部及び第２の端部を有する試料容器内に試料を保持する工程と、
前記試料容器の第１の端部と前記試料容器の第２の端部との間の勾配を設定する工程と、
前記試料容器の第１の端部と前記試料容器の第２の端部との間で前記試料を照明する工程と、
前記２次元アレイアセンブリによって前記試料容器の第１の端部から前記試料容器の第２の端部まで照明された試料から受け取られた光を検出する工程と、を含む方法。
［請求項２］
前記勾配が、温度勾配である、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記勾配が、濃度勾配である、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
前記勾配が、組成勾配である、請求項１に記載の方法。
［請求項５］
前記照明する工程が、レーザーを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項６］
前記照明する工程が、広帯域光ソースを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
前記照明する工程が、ＵＶ光ソースを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項８］
前記照明する工程が、ＬＥＤ光ソースを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項９］
前記検出する工程によって検出される前に、前記照明する工程から光のスペクトル部分を選択する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
［請求項１０］
前記検出する工程が、試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項１１］
前記試料を照明する工程が、前記勾配に沿って前記試料に対して移動する照明ビームによって行われる、請求項１に記載の方法。
［請求項１２］
前記照明する工程が、照明ソース及び移動ミラーによって行われる、請求項１１に記載の方法。
［請求項１３］
前記試料を照明する工程が、第１のスペクトル特性を有する第１のソースによって行われ、さらに、第２のスペクトル特性を有する第２のソースで試料を照明する工程を含み、前記第１及び第２のスペクトル特性が異なっている、請求項１に記載の方法。
［請求項１４］
前記第１のソースが、ＵＶソースであり、第２のソースがレーザーである、請求項１３に記載の方法。
［請求項１５］
前記照明する工程が、２次元照明ビームによって行われる、請求項１に記載の方法。
ＩＩ．
［請求項１］
光学試料の特性評価方法であって
少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリに近接する試料ホルダ内の試料を支持する工程と、
前記試料を照明する工程と、
前記２次元アレイアセンブリによって照明された試料のたわみ量を検出する工程と、
たわみ量を検出する工程の結果に基づいて試料の屈折率に関する情報を導出する工程と、を含む方法。
［請求項２］
前記試料を照明する工程が、２次元の照明ビームを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記ビームの曖昧化を検出する工程をさらに含む、請求項２の方法。
［請求項４］
前記ビームの曖昧化を検出する工程が、曖昧化範囲と曖昧化持続期間を検出することを含む、請求項３に記載の方法。
［請求項５］
前記２次元の照明ビームが、円柱レンズによって生成される、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
前記試料を支持する工程が、流動試料を提供する、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
前記試料を支持する工程が、前記試料の勾配を設定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項８］
前記検出する工程が、前記試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項９］
光学試料の特性評価方法であって
液体試料を少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリに近接するフローセルを通って流れるようにする工程と、
２次元の照明ビームで前記試料を照明する工程と、
前記２次元アレイアセンブリによって照明された前記試料中の粒子間の相互作用を、前記粒子が前記２次元の照明ビームを通過する際に検出する工程と、
前記たわみ量を検出する工程の結果に基づいて前記粒子に関する情報を導出する工程とを含む方法。
［請求項１０］
前記検出する工程が、前記２次元の照明ビームの部分の曖昧化及び屈折を検出する、請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
前記相互作用を検出する工程が、曖昧化範囲及び曖昧化持続期間を検出することを含む、請求項９に記載の方法。
［請求項１２］
前記相互作用を検出する工程が、たわみ範囲及びたわみ持続期間を検出することを含む、請求項９に記載の方法。
ＩＩＩ．
［請求項１］
光学試料の特性評価方法であって
互いに対してある角度で配置された複数の２次元検出器アレイアセンブリに近接する試料ホルダ内の試料を支持する工程と、
前記試料を照明する工程と、
第１の前記２次元検出器アレイアセンブリによって前記照明された試料から受け取られた光を検出する工程と、
第２の前記２次元検出器アレイアセンブリによって前記照明された試料から受け取られた光を検出する工程と、
前記第１及び第２の２次元検出器アレイアセンブリによって検出される光に基づいて、前記試料の少なくとも１つの特性に関する情報を導出する工程と、を含む方法。
［請求項２］
第１の前記２次元検出器アレイアセンブリによって受け取られた光を検出する工程及び第２の前記２次元検出器アレイアセンブリによって受け取られた光を検出する工程が、前記試料によって異なる角度で散乱した光を検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記支持する工程が、３つの２次元検出器アレイアセンブリに近接する前記試料を支持し、さらに、第３の前記２次元検出器アレイアセンブリによって受け取られた光を検出する工程を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
前記試料を照明する工程が、異なるスペクトル特性を有する２つのソースによって行われ、前記第１のアレイによって検出する工程が、第１の前記ソースからの光を検出し、前記第２のアレイによって検出する工程が、第２の前記ソースからの光を検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項５］
前記第１のソースが、ＵＶ光ソースであり、前記第２のソースが、レーザーである、請求項４に記載の方法。
［請求項６］
前記支持する工程が、３つの２次元検出器アレイアセンブリに近接する前記試料を支持し、さらに、前記２つのソースのうちの１つから第４の前記２次元検出器アレイアセンブリによって受け取られた光を検出する工程を含む、請求項４に記載の方法。
［請求項７］
前記第１のソースが、ＵＶ光ソースであり、前記第２のソースが、レーザーである、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
前記支持する工程が、３つの２次元検出器アレイアセンブリ及び近接する前記試料を支持し、さらに、前記照明された試料から第３の前記２次元検出器アレイアセンブリによって受け取られた光を検出する工程を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項９］
前記３つの２次元アレイが、三角形に配置されている、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
前記３つの２次元アレイが、不完全な立方体に配置されている、請求項８に記載の方法。
［請求項１１］
前記３つの２次元アレイが、前記試料ホルダの外周の大部分を取り囲む、請求項８に記載の方法。
［請求項１２］
前記検出する工程が、前記試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項１３］
前記照明する工程が、レーザーを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項１４］
前記照明する工程が、ブロードバンドを利用する、請求項１に記載の方法。
［請求項１５］
前記照明する工程が、ＵＶを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項１６］
前記照明する工程が、ＬＥＤを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項１７］
前記検出する工程のうちの少なくとも１つによって検出される前に、前記照明する工程における光のスペクトル部分を選択する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
ＩＶ．
［請求項１］
光学試料の特性評価方法であって
２次元検出器アレイアセンブリに近接する試料ホルダに試料を支持する工程と、
前記試料を照明する工程と、
前記照明された試料によって散乱され、前記２次元検出器アレイアセンブリの第１の部分によって第１の範囲の角度で受け取られた光を検出する工程と、
前記照明された試料によって散乱され、前記２次元検出器アレイアセンブリの第２部分によって第２の範囲の角度で受け取られた光を検出する工程と、
前記第１及び第２の角度で検出された放射線の量に基づいて、前記試料の特性に関する情報を導出する工程とを含む方法。
［請求項２］
前記第１の範囲の角度で前記照明された試料からの光を検出する工程が、少なくともほぼゼロ度前後を中心とする範囲での散乱光を検出し、前記第２の範囲の角度で前記照明された試料からの光を検出する工程が、前記第１の範囲外の複数の角度サブレンジからの散乱光を検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記第１の範囲で及び第２の範囲で光を検出する工程が、経時的に実行される、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
前記検出する工程が、前記試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項５］
前記照明する工程が、レーザーを用いる、請求項１に記載の方法。
［請求項６］
前記検出する工程によって検出される前に、前記照明する工程から光のスペクトル部分を選択する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
Ｖ．
［請求項１］
光学試料の特性評価方法であって
少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリに近接する試料ホルダに試料を支持する工程と、
前記試料を照明する工程と、
前記アレイアセンブリ内の検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程と、
前記検出器の第１のサブセットによって検出された光に基づいて、前記試料の第１の特性に関する情報を導出する工程と、
前記アレイアセンブリ内の検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程と、
前記検出器の第２のサブセットによって検出された光に基づいて、前記試料の第２の特性に関する情報を導出する工程とを含む方法。
［請求項２］
前記支持する工程が、互いに対してある角度で配置された一対の検出器アレイを含む２次元アレイ検出器に近接する前記試料を支持しており、前記第１の特性が、第１の前記検出器アレイから導出され、前記第２の特性が、第２の検出器アレイから導出される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する屈折率測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する散乱測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
［請求項５］
前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する透過測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
［請求項６］
前記照明する工程が、第１及び第２の異なるタイプの照明で前記試料を照明する工程を含み、前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記第１のタイプの照明からの光を検出し、前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記第２のタイプの照明からの光を検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項７］
前記照明する工程が、前記試料の異なる部分を別々に照明する工程を含み、前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記試料の第１の部分からの光を検出し、前記検出器の第２のサブセットがによって受け取られた光を検出する工程が、前記試料の第２の部分からの光を検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項８］
前記試料の異なる部分を別々に照明する工程が、ミラーを動かす工程を含む、請求項７に記載の方法。
［請求項９］
前記試料を支持する工程が、キュベット内の前記試料を支持する、請求項１に記載の方法。
［請求項１０］
前記試料を支持する工程が、キャピラリーチューブ内の前記試料を支持する、請求項１に記載の方法。
［請求項１１］
前記試料を支持する工程が、前記キャピラリーチューブに試料を引き込む工程を含む、請求項１０に記載の方法。
［請求項１２］
前記試料を支持する工程が、流動試料を保持する工程を含む、請求項１に記載の方法。
［請求項１３］
前記流動試料を保持する工程が、クロマトグラフィーカラムから受け取られた流動試料を保持する、請求項１２に記載の方法。
［請求項１４］
前記支持及び照明する工程、両方の検出する工程及び両方の導出する工程が、一連の試料について順次繰り返される、請求項１に記載の方法。
［請求項１５］
前記試料中の勾配を確立する工程をさらに含む、請求項１の方法。
［請求項１６］
バッフルを使用して前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光の一部から前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光の少なくとも一部を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
［請求項１７］
前記アレイアセンブリ内の前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程及び前記アレイアセンブリ内の前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、連続して行われる、請求項１に記載の方法。
［請求項１８］
前記検出する工程が、前記試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
［請求項１９］
試料ホルダと、
前記試料ホルダ内の試料を照明するように配置された照明ソースと、
前記試料ホルダに近接して配置された第１の２次元検出器アレイと、
前記試料ホルダに近接して配置され、前記第１の２次元検出器アレイに対してある角度で配置された第２の２次元検出器アレイと、を備えた、光学試料の特性評価装置。
［請求項２０］
前記第１及び第２の検出器が、直角に配置されている、請求項１９に記載の装置。
［請求項２１］
前記照明ソースが、レーザーである、請求項１９に記載の装置。
［請求項２２］
試料ホルダと、
前記試料ホルダ内の試料の異なる部分を別々に照明するように配置された少なくとも１つの照明ソースと、
前記試料ホルダに近接して配置された少なくとも１つの２次元検出器アレイと、を備えた光学試料の特性評価装置。
［請求項２３］
前記照明ソースが、移動ミラーを含む、請求項２２に記載の装置。
［請求項２４］
前記少なくとも１つの照明ソースが、第１のタイプの第１のソース及び前記第１のタイプとは異なる第２のタイプの第２のソースを含む、請求項２２に記載の装置。
［請求項２５］
前記検出器の２次元アレイが、可視光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
［請求項２６］
前記検出器の２次元アレイが、赤外光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
［請求項２７］
前記検出器の２次元アレイが、紫外光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
動作時には、図９ｂ及び図１０に示すように、システムが、無粒子状態で動いているとき、２次元照明ビーム９６が、アレイ（画像１００ａ）上に線画像を生成する。その後、狭チャネルフローセル９２を流れる不透明粒子が、ビーム１０２の一部を曖昧（ｏｂｓｃｕｒｅ）にする（画像１００ｂ）。ビームの曖昧化の幅は、粒子の空間次元に関係する。ビームの曖昧化の持続期間は、粒子の別の空間次元に関係する。したがって、第２のより小さな粒子が、例えば、ビーム１０４の一部に別の曖昧化を生じさせ、この変化をより狭く、持続期間をより短くする可能性がある（画像１００ｃ）。
画像分析論理回路は、検出された粒子に関連付けられた幅と持続時間を変換することにより取得した画像から粒子の大きさを導出可能である。画像分析論理回路はまた、屈折粒子の屈折率を導出可能である。次いで、これらの結果は、例えば粒子の屈折率に対して観察された粒子の数のヒストグラムの形態で、保存され、統計的に分析され、或いは他の方法で処理されて表示可能である（図９ｂ）。

Claims (27)

  1. 光学試料の特性評価方法であって
    少なくとも１つの２次元検出器アレイアセンブリに近接する試料ホルダに試料を支持する工程と、
    前記試料を照明する工程と、
    前記アレイアセンブリ内の検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程と、
    前記検出器の第１のサブセットによって検出された光に基づいて、前記試料の第１の特性に関する情報を導出する工程と、
    前記アレイアセンブリ内の検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程と、
    前記検出器の第２のサブセットによって検出された光に基づいて、前記試料の第２の特性に関する情報を導出する工程とを含む方法。
  2. 前記支持する工程が、互いに対してある角度で配置された一対の検出器アレイを含む２次元アレイ検出器に近接する前記試料を支持しており、前記第１の特性が、第１の前記検出器アレイから導出され、前記第２の特性が、第２の検出器アレイから導出される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する屈折率測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する散乱測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
  5. 前記第１の特性に関する情報を導出する工程が、前記試料に対する透過測定値を導出する、請求項１に記載の方法。
  6. 前記照明する工程が、第１及び第２の異なるタイプの照明で前記試料を照明する工程を含み、前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記第１のタイプの照明からの光を検出し、前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記第２のタイプの照明からの光を検出する、請求項１に記載の方法。
  7. 前記照明する工程が、前記試料の異なる部分を別々に照明する工程を含み、前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、前記試料の第１の部分からの光を検出し、前記検出器の第２のサブセットがによって受け取られた光を検出する工程が、前記試料の第２の部分からの光を検出する、請求項１に記載の方法。
  8. 前記試料の異なる部分を別々に照明する工程が、ミラーを動かす工程を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記試料を支持する工程が、キュベット内の前記試料を支持する、請求項１に記載の方法。
  10. 前記試料を支持する工程が、キャピラリーチューブ内の前記試料を支持する、請求項１に記載の方法。
  11. 前記試料を支持する工程が、前記キャピラリーチューブに試料を引き込む工程を含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記試料を支持する工程が、流動試料を保持する工程を含む、請求項１に記載の方法。
  13. 前記流動試料を保持する工程が、クロマトグラフィーカラムから受け取られた流動試料を保持する、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記支持及び照明する工程、両方の検出する工程及び両方の導出する工程が、一連の試料について順次繰り返される、請求項１に記載の方法。
  15. 前記試料中の勾配を確立する工程をさらに含む、請求項１の方法。
  16. バッフルを使用して前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光の一部から前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光の少なくとも一部を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  17. 前記アレイアセンブリ内の前記検出器の第１のサブセットによって受け取られた光を検出する工程及び前記アレイアセンブリ内の前記検出器の第２のサブセットによって受け取られた光を検出する工程が、連続して行われる、請求項１に記載の方法。
  18. 前記検出する工程が、前記試料から出射する光を直接検出する、請求項１に記載の方法。
  19. 試料ホルダと、
    前記試料ホルダ内の試料を照明するように配置された照明ソースと、
    前記試料ホルダに近接して配置された第１の２次元検出器アレイと、
    前記試料ホルダに近接して配置され、前記第１の２次元検出器アレイに対してある角度で配置された第２の２次元検出器アレイと、を備えた、光学試料の特性評価装置。
  20. 前記第１及び第２の検出器が、直角に配置されている、請求項１９に記載の装置。
  21. 前記照明ソースが、レーザーである、請求項１９に記載の装置。
  22. 試料ホルダと、
    前記試料ホルダ内の試料の異なる部分を別々に照明するように配置された少なくとも１つの照明ソースと、
    前記試料ホルダに近接して配置された少なくとも１つの２次元検出器アレイと、を備えた光学試料の特性評価装置。
  23. 前記照明ソースが、移動ミラーを含む、請求項２２に記載の装置。
  24. 前記少なくとも１つの照明ソースが、第１のタイプの第１のソース及び前記第１のタイプとは異なる第２のタイプの第２のソースを含む、請求項２２に記載の装置。
  25. 前記検出器の２次元アレイが、可視光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
  26. 前記検出器の２次元アレイが、赤外光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
  27. 前記検出器の２次元アレイが、紫外光検出器の２次元アレイである、請求項２２に記載の装置。
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