JP6720355B2 - ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2015年6月24日付け出願の、インド仮特許出願番号1876/DEL/15(その内容が本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
本願は、一般に、IRAK−4の調整を含めた、キナーゼ阻害剤として有用であるヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。本発明はさらには、キナーゼ調整と関連付けられる症状の治療に有用である少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物において、キナーゼ、IRAK−4を含めた、その活性を阻害する方法に関する。
[式中、
HETは、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により式(I)の化合物のピリジニル基に結合されており、該ヘテロアリールは、0〜2つのRbで置換されており;
各Rbは、H、F、Cl、−CN、−NH2、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1は下記のものであり:
(i)F、−CN、−OH、−OCH3、−OCD3、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)およびC1−2フルオロアルコキシから独立して選択された1〜4つの置換基で置換されたC3−6アルキルであり;
(ii)−(CRyRy)1−3Rxまたは−(CH2)1−3C(O)Rxであり、ここでRxは、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルであって、この各々は、F、Cl、−OH、C1−3アルキル、C1−2アルコキシおよび−S(O)2NH2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されており;
(iii)−OH、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)および−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
(iv)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、C1−4ヒドロキシアルキル、−S(O)2(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6フルオロアルキル)および−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(v)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;
各Ryは、独立して、H、Fまたは−OHであり;および
R3は下記のものである:
(i)C2−5アルキル、C2−5フルオロアルキル、C2−5ヒドロキシアルキル、−(CH2)1−3Rz、−CH(CH3)Rzまたは−CH(CH2OH)CH2Rzであり、ここでRzは、C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−OHおよび−CH3から選択された0〜1つの置換基で置換されており;
(ii)F、Cl、−CN、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキル;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであって、この各々は、F、−OH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、−CH2(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されており;または
(iv)F、Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、またはその塩を提供する。
HETが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されたヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(I)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、0〜2つのRbで置換されており;
各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1が下記のものであり:
(i)F、−OH、−OCH3および−OCD3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されたC3−6アルキルであり;
(ii)−(CRyRy)1−3Rxまたは−(CH2)1−3C(O)Rxであり、ここでRxは、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはC4−6シクロアルキルであって、この各々は、F、Cl、−OH、C1−3アルキル、C1−2アルコキシおよび−S(O)2NH2から独立して選択される0〜3個の置換基で各々置換されており;
(iii)C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
(iv)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、C1−4ヒドロキシアルキル、−S(O)2(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6フルオロアルキル)および−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されており;または
(v)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルであり;
各Ryは、独立して、H、Fまたは−OHであり;
R3が下記のものである:
(i)C2−5アルキル、C2−5フルオロアルキル、C2−5ヒドロキシアルキル、−(CH2)1−3Rz、−CH(CH3)Rzまたは−CH(CH2OH)CH2Rzであり、ここでRzは、C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−OHおよび−CH3から選択される0〜1つの置換基で置換されており;
(ii)F、Cl、−CN、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであって、この各々はF、−OH、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(iv)F、Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたフェニルである。
HETが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により、式(I)の化合物中のピリジニル基に結合されており、該ヘテロアリールは、0〜2つのRbで置換されている;
各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、−CH3、−CHF2、−OCH3、シクロプロピル、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1が下記のものであり:
(i)−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2C(CH3)2CN、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2OH)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCHF2または−CH2CH2CH2S(O)2CH3であり;
(ii)−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、−CH2CH2(フルオロテトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−CH2CHF(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2CH2C(O)(モルホリニル)、−CH2CH2(ピリジニル)、−CH2CH2(チオフェニル)、−CH2CH2(ヒドロキシシクロペンチル)、−CH2CH2(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)、−CH2CH2(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)、−CH2CH2CH2(イミダゾリル)、−CH2CHF(ピペリジニル)または−CH2CHF(ジメチルテトラヒドロピラニル)であり;
(iii)−OH、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)C(CH3)2OHまたは−NHC(O)CH(OH)CH3で置換されたシクロヘキシルであり;
(iv)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−CH2OH、−S(O)2CH(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHで置換されているか;または
(iv)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;および
R3が下記のものである:
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CHF2、−CH2CH2CHF2、−CH2CH(CH3)F、−CH2CH2CHFCH3、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)であり;
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2F、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであり;この各々は、F、−OH、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2(シクロプロピル)、C3−4シクロアルキル、−S(O)2CH3、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(iv)F、−CN、−C(O)NH2および−C(O)NHCH3から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されているフェニルである。
HETが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール中の炭素環原子により、式(I)の化合物中のピリジニル基と結合しており、該ヘテロアリールは、0〜2個のRbで置換されており;
各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、−CH3、−OCH3、シクロプロピル、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1が下記のものであり:
(i)−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2OH)2OHまたは−CH2CHFC(CH3)2OCD3であり;
(ii)−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、−CH2CH2(フルオロテトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−CH2CHF(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2CH2C(O)(モルホリニル)、−CH2CH2(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−CH2CH2(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル);
(iii)−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)C(CH3)2OHまたは−NHC(O)CH(OH)CH3で置換されたシクロヘキシルであり;
(iv)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−CH2OH、−S(O)2CH(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHで置換されているか;または
(iv)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;
R3が下記のものである:
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH(CH3)F、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)であり;
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたC3−5シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか;または
(iv)F、−CN、−C(O)NH2および−C(O)NHCH3から独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたフェニルである。
HETが、0〜2つのRbで置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルであり;
各Rbが、独立して、H、F、Cl、−CN、−NH2またはシクロプロピルであり;
R1が下記のものであり:
(i)−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2OH)2OHまたは−CH2CHFC(CH3)2OCD3であり;
(ii)−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、−CH2CH2(フルオロテトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−CH2CHF(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2CH2C(O)(モルホリニル)、−CH2CH2(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−CH2CH2(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)であり;
(iii)−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)C(CH3)2OHまたは−NHC(O)CH(OH)CH3で置換されたシクロヘキシルであり;
(iv)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−CH2OH、−S(O)2CH(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHで置換されているか;あるいは
(v)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;および
R3が下記のものであり:
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH(CH3)F、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)であり;
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−5シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか;または
(iv)F、−CN、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3および−C(O)CH2CF3から独立して選択された1〜2つの置換基で置換されたフェニルである、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、Rbが、H、Clまたは−CNである化合物である。また、R1が−CH2CHFC(CH3)2OHである、化合物も包含する。
HETが、0〜1つのRbで置換されたイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルであり;
Rbが、H、Cl、−CN、−NH2、−CH3、−CHF2、−OCH3、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OHまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R1が、(i)−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OHまたは−CH2CHFC(CH3)2Fであり;(ii)−OH、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2OCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3または−NHC(O)OCH3で置換されたシクロヘキシルであるか;または(iii)−CH2CH2(ピリジニル)、−CH2CH2(チオフェニル)、−CH2CH2(ヒドロキシシクロペンチル)、−CH2CHF(ピペリジニル)、−CH2CHF(ジメチルテトラヒドロピラニル)または−CH2CH2CH2(イミダゾリル)であり;および
R3が、(i)−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH3、−C(CH3)3、−CH2CH2CHF2、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2OHまたは−CH2C(CH3)2OHであり;(ii)H、−CH3、−OCH3、−C(CH3)2OHおよび−C(CH3)2Fから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであるか;または(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであって、この各々は、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2F、−CH2CH2OCH3、−CH2(シクロプロピル)、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されている、式(I)の化合物またはその塩を提供する。この実施形態に含まれる化合物は、R1が−CH2CHFC(CH3)2OHである化合物を包含している。またR3は、−CH(CH3)2、オキセタニルまたはピラゾリルである化合物であり、これらは−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2F、−CH2CH2OCH3、−CH2(シクロプロピル)、シクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されている。
ミノ)ニコチンアミド(61);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(62);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−オキソ−2−(1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)ニコチンアミド(63);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(64);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(65);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(66);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロペンチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(67);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(68);4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(69および70);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(71);(R)−4−(tert−ブチルアミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(72);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(73);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(74);(R)−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(75および76);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((3R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(77);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(78);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(79);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(80);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(81);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(82);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(83および84);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(85);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(86);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(87);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(88);N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(89);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(90);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(91);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(92);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(93);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(94);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(95);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(96);4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(97);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(98);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(99);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(100);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(101);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(102);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(103);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(104);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2S)−2−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(105);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(106);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(107);6−(6−シアノ−6H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(108);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(109);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(110);(R)−4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(111);(R)−4−((4−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(112);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド(113);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(114);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(115);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3S,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(116および117);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(118);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(119);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(120);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(121);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(122および123);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(124);6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(125);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(126);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ニコチンアミド(127);(R)−6−(6−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(128);(R)−6−(5−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(129);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(130);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(131);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(132);N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(133);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(134);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(135);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(136);(S)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(137);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(138);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(139);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(140);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(141);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(142);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(143);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(144);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(145);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(146);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(147);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(148);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(149);(R)−6−(6−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(150);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(151);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(152);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(153);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(154);(R)−6−(2−(3−シアノフェニル)オキサゾール−5−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(155);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチンアミド(156);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(157);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(158);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(159);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(160);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(161);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(162);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(163);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチンアミド(164);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(165);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(166);(R)−N−(3−アセトアミドブチル)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(167);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ニコチンアミド(168);N−(3−シアノ−3−メチルブチル)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(169);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(170);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(171);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(172);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(173);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(174);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(175);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(176);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(177);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(178);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(179);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(1
80);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(181);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(182);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(183);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(184);(R)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(185);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(186);(R)−4−(tert−ブチルアミノ)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(187);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(188);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(189);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(190);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(191);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(192);(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(193);(S)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(194);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(195);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(196);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(197);(S)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(198);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(199);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(200);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(201);4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(202);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(203);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(204);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(205);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(206);(S)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(207);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(208);(S)−6−(7−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(209);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(210);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(211);(S)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−フルオロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(212);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)ニコチンアミド(213);N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(214);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(215);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ニコチンアミド(216);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(217);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(218);N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(219);N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(220);(S)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(221);(R)−6−(7−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(222);メチル((1r,4r)−4−(6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(223);メチル((1r,4r)−4−(6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(224);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピロール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(225);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(226);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(227);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピロール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(228);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(229);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(230);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(231);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(232);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(233);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(234);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(235);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(236);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ
)ニコチンアミド(237);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(238);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(239);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(240);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(241);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(242);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(243);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(244);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(245);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(246);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(247);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(248);(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(249);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(250);(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(251);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(252);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(253);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(254);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(255);6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(256);メチル((1r,4r)−4−(6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(257);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(258);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(259);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(260);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(261);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(262);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(263);6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(264);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(265);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(266);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(267);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(268);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(269);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(270);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(271);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(272);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(273);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(274);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(275);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(276);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(277);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(278);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(279);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((5−(2,2−ジフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(280);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(281);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(282);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(283);(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(284);(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(285);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(286);6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(
(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(287);ならびに、6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(288)。
一実施形態は、IRAK4 IC50値が<0.050μMである式(I)の化合物を提供する。
一実施形態は、IRAK4 IC50値が<0.025μMである式(I)の化合物を提供する。
一実施形態は、IRAK4 IC50値が<0.015μMである式(I)の化合物を提供する。
一実施形態は、IRAK4 IC50値が<0.01μMである式(I)の化合物を提供する。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭化のために別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を組み合わせて一実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔化のために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
a)The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press、1996);
b)Design of Prodrugs、H. Bundgaard編, (Elsevier、1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、Ch 5, pgs113-191(Harwood Academic Publishers、1991);および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、(Wiley-VCH、2003)
に記載されている。
本発明の化合物は、IRAK4の調整を含め、キナーゼ活性を調整する。本発明の化合物により調整され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、Pelle/IRAKファミリー、およびその変異体を包含する。
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者がそれに適宜変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、それに限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書中に引用されるすべての文献は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
あるいは、全体の合成を変えるように反応の順序を、改変することで、製造における様々な段階で分子の相違する位置のバリエーションを考えることができる。例えば、スキーム2において、塩化物1を、最初にアミンと反応させて、モノクロリドエステル2.1を形成させてもよい。ヘテロ環系ボロン含有カップリングパートナーを用いるその後の反応により、2基置換の中間体2.2を形成し得る。酸2.3へのエステルの加水分解に続くアミド結合の形成により、最終アナログ2.4を得ることができる。
追加の変更は、スキーム3に示される。最初に、ジクロリドをアミンと反応させて、化合物3.1を得ることができる。塩基、例えばNaOHまたはKOHを用いるエステルの加水分解により、酸3.2を得ることができる。この酸は、適切な溶媒中で、標準的なアミド結合形成反応条件、例えば、HOBt、EDCおよびDIPEAを用いて、アミンと反応され、スキーム1におけるアミド1.3と同じ様にアミド3.3を形成することができる。金属触媒、例えばパラジウムの存在下で、ヘテロ環系ボロン含有カップリングの後に、最終化合物3.4を得ることができる。
もう1つのバリエーションは、合成の最終段階でHet置換基のバリエーションが可能となる二臭化ピリジンコアの合成を包含するものである。エチル4,6−ジブロモニコチネートを、アミン、例えばイソプロピルアミンと反応させて、C4アミンが置換された4.1を得てもよい。これをさらに、サポニン化試薬、例えばLiOHまたはNaOHと反応させて、酸4.2を形成させてもよい。この酸を、適切な溶媒中で標準アミド結合を形成する反応条件、例えば、HOBt、EDCおよびDIPEAを用いてアミンと反応させて、アミド4.3を形成することができる。アミド4.3を、スタンニル化試薬、例えばヘキサメチル二錫と反応させて、化合物4.4を得てもよい。最終的には、化合物4.4を、触媒、例えばPdの存在下において、ハロゲン化ヘテロ環と反応させて、化合物4.5を得ることができる。あるいは、変換の順序、例えば、エステル加水分解−アミド結合カップリング−C4のアミン化の順序を変えて、4.3を製造し、最終的に4.5を製造することができる。
更に、R1基へのバリエーションは、ピリジン骨格への組み込み後に官能化により為され得る。例えば、スキーム6において、適切に保護されたアミン、スルフィドまたはエステルは、標準的なアミド結合形成条件によりピリジンの酸6.1とカップリングされて、6.2を形成し得る。化合物6.2は、更に操作され(アミン脱保護/官能化;スルフィド酸化;エステル加水分解/アミドまたはヘテロ環形成)、一般式6.3の化合物を形成することができる。
ヘテロ環の置換基上の置換は、スキーム7に概説した方法により達成され得る。適切に官能化された前駆体の製造、例えば、化合物7.1(Rxは、官能基、例えばアミン、エステルまたはハロゲンである)の製造ならびに様々な試薬、例えば、アミン、アリールクロスカップリングパートナー、シアニドとの反応により、式9.2(Rx)の化合物が形成され得る。例えば、化合物7.3は、還元剤の存在下で、アルデヒドとの反応により、化合物7.4に変換され得る。
A.Sunfire C18(4.6X150mm),3.5micron,移動相A:95:5 水/MeCN,0.05%TFA;移動相B:95:5MeCN/水,0.05%TFA;1mL/min,12分間グラジエント.
B.Xbridge フェニル(4.6X150mm),3.5micron,移動相A:95:5 水/MeCN,0.05%TFA;移動相B:95:5MeCN/水,0.05%TFA;1mL/min,12分間グラジエント.
C.Ascentis Express C18(2.1X50mm),2.7micron,移動相A:95:5 水/MeCN,10mM NH4OAc;移動相B:5:95 水/MeCN,10mM NH4OAc;1.1mL/min,3分間グラジエント,50℃.
G.カラム:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む);グラジエント:20分かけて10〜50%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min.
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体1A:エチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(10g,45mmol)/DMA(40mL)の溶液に、プロパン−2−アミン(5.3g,91mmol)およびDIPEA(31.7mL,182mmol)を加えた。反応混合物を、室温で48時間攪拌した。反応混合物を、MTBEで希釈して、水(3x)で洗った。有機層を、Na2SO4上で希釈して、濾過して、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、シリカゲルを通すフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(10%EtOAc:石油エーテルを溶離液として)、エチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(8.3g,75%収率)を、結晶固体として得た。LCMS m/z 243.7(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.54(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),6.85(s,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.86(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.20(s,3H),1.19(s,3H).
エチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(7g,28.8mmol)/EtOH(70mL)の溶液に、水(30mL)およびLiOH(2.1g,87mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌して、真空濃縮して、1.5N HClを用いて酸性化した。得られる固体を回収して、乾燥させて、6−クロロ−4−イソプロピルアミノニコチン酸(5.3g,85%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 215.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.32(brs,1H),8.51(s,1H),8.19(d,J=7.6Hz,1H),6.79(s,1H),2.50(m,1H),1.20(s,3H),1.18(s,3H).
6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.3g,1.954mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、NBS(0.348g,1.954mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で5時間撹拌した。混合物を、水で希釈して、酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、粗製化合物を得た。粗製化合物を、更なる精製をせずに次工程に進めた。LCMS m/z 231.8(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6)d=9.63(d,J=2.3Hz,1H),8.70(d,J=2.3Hz,1H),8.43(s,1H).
3−ブロモ−6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.290g,1.247mmol)/1,4−ジオキサン(10mL)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.426g,5.61mmol)、次いで酢酸カリウム(0.441g,4.49mmol)を加えて、溶液を、5分間窒素で脱気した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.044g,0.062mmol)を加えて、混合物をさらに15分間脱気した。反応容器を密封して、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、セライトベットを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を、減圧濃縮した。粗製化合物を、カラムにより精製して、6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを得た。LCMS m/z 198.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.63(d,J=2.0Hz,1H),8.74(d,J=2.5Hz,1H),8.37(s,1H),1.31(s,13H).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.085g,0.267mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)および水(0.2mL)に溶解した。6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.075g,0.267mmol)を加えて、混合物を10分間脱気した。酢酸カリウム(0.079g,0.802mmol)に続いてパラジウムテトラキス(0.062g,0.053mmol)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにて100℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、分取TLCにより精製した。この方法により、(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.032g,27.4%)を、淡黄色固体として得た。LCMS m/z 435(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.65−9.68(m,1H)8.79−8.84(m,2H)8.61−8.67(m,2H)8.43(d,J=7.53Hz,1H)7.74(s,1H)4.82(s,1H)4.27−4.45(m,1H)3.63−3.83(m,2H)3.36−3.45(m,1H)1.27(d,J=6.53Hz,6H)1.17(dd,J=5.27,1.25Hz,6H);HPLC rt 7.14 min,条件B.
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
THF(50mL)、エタノール(25mL)および水(25mL)中のエチル 4,6−ジクロロニコチネート(8g,36.4mmol)の溶液に、LiOH(2.61g,109mmol)を加えた。混合物を、25℃で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物を、水に溶解して、1.5N HClを用いて中性pHに酸性化した。沈殿した固体を濾過して、水(2x30mL)で洗った。固体を、真空下で乾燥させて、4,6−ジクロロニコチン酸(6.5g,83%収率)を得た。LCMS m/z 194.1(M+2);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.80(s,1H),7.93(s,1H).
4,6−ジクロロニコチン酸(5g,26.0mmol)/ジクロロメタン(30mL)の溶液に、(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(3.16g,26.0mmol)およびTEA(18.15mL,130mmol)を、0℃で加えて、次いで1−プロパンホスホン酸の環状無水物(酢酸エチル中で50%)(24.86g,78mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間攪拌した。混合物を、次いでジクロロメタンで希釈して、有機層を、水および塩水で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/石油エーテル)により精製して、(R)−4,6−ジクロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(3.6g,46%収率)を得た。LCMS m/z 297.2(M+2);1H NMR(400MHz,DMSO) δ 8.98−8.81(m,1H),8.48(s,1H),7.92(s,1H),4.85(s,1H),4.46−4.33(m,1H),4.30−4.20(m,1H),3.89−3.66(m,2H),1.17(dd,J=7.5,1.5Hz,9H).
(R)−4,6−ジクロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(1.1g,3.73mmol)/DMF(15mL)の溶液に、エチル 2−アミノチアゾール−5−カルボキシレート(0.642g,3.73mmol)およびCs2CO3(2.429g,7.45mmol)を室温で加えた。反応混合物を、110℃に3時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、次いでEtOAcおよび水で抽出した。有機層を分離して、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−エチル 2−((2−クロロ−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボキシレート(1.0g,42%収率)を得る。LCMS m/z 431.3(M+H).
(R)−エチル 2−((2−クロロ−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)チアゾール−5−カルボキシレート(0.430g,0.998mmol)/THF(15mL)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(THF中で3M)(1.996mL,5.99mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、25℃で2時間攪拌した。反応混合物を、0℃でNH4Cl水溶液を用いてクエンチして、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、塩水溶液(50mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(0.17g,37%収率)を得た。LCMS m/z 417.3(M+H).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(0.07g,0.168mmol)/1,4−ジオキサン(4mL)の溶液に、水(0.2mL)、次いで6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.070g,0.252mmol)および酢酸カリウム(0.049g,0.504mmol)を加えた。反応混合物を、10分間脱気して、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.039g,0.034mmol)を加えて、反応混合物を、さらに15分間脱気した。この反応管を密封して、マイクロウェーブにて100℃に1時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を真空濃縮した。粗製化合物を、分取HPLCにより精製して、(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 534.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 11.89(br.s.,1H),9.68(s,1H),9.24(br.s.,1H),8.93−8.72(m,3H),7.20(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),4.87(br.s.,1H),4.51−4.28(m,1H),3.93−3.70(m,1H),3.54−3.37(m,1H),1.63−1.47(m,6H),1.26−1.12(m,6H);HPLC rt 5.94min,条件A。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチン酸(0.5g,1.948mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(1.021mL,5.84mmol)およびHATU(1.111g,2.92mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、10分間攪拌した。(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.236g,1.948mmol)を、反応混合物に加えて、25℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および10%NaHCO3溶液で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミドをオフホワイトの固体(0.57g,81%)として得た。LCMS m/z 360.3(M+H).
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(0.1g,0.278mmol)/1,4−ジオキサン(4mL)の溶液に、水(0.2mL)を加えて、次いで6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.117g,0.417mmol)および酢酸カリウム(0.082g,0.834mmol)を室温で加えた。反応混合物を、5分間脱気して、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.064g,0.056mmol)を加えた。得られる溶液を、更に10分間脱気した。反応管を密封して、マイクロウェーブにて100℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、ジオキサンで洗った。濾液を、減圧濃縮して、目的の生成物を、ジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをSFCにより分離した。
実施例4(アイソマー2)LCMS m/z 477.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.67(d,J=2.5Hz,1H),8.84−8.79(m,2H),8.76−8.65(m,3H),7.74(s,1H),4.86(br.s.,1H),4.46−4.27(m,1H),3.91−3.72(m,2H),3.72−3.53(m,4H),3.47−3.36(m,2H),2.00(dd,J=8.8,4.3Hz,1H),1.78−1.53(m,3H),1.18(dd,J=6.0,1.0Hz,6H);HPLC rt 5.55min,条件A。
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(3.91g,17.79mmol)を、密封管に移して、DMA(10mL)、オキセタン−3−アミン(1.3g,17.79mmol)およびDIPEA(12.43mL,71.1mmol)を加えた。反応混合物を、16時間25℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50mL)で抽出して、水(100mL)で洗い、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(15%EtOAc:石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチネート(2.4g,44%収率)を、無色液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.56−8.60(m,1H)8.45(d,J=5.52Hz,1H)6.63(s,1H)4.87−4.93(m,2H)4.77−4.87(m,1H)4.46−4.52(m,2H)4.34(q,J=7.03Hz,2H)1.30−1.37(m,3H).
THF(10mL)、エタノール(4mL)および水(4mL)の混合物中のエチル 6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチネート(2.35g,9.16mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(0.658g,27.5mmol)を加えた。反応混合物を、2時間室温で攪拌して、真空濃縮した。得られる残留物を、水(5mL)に溶解して、クエン酸水溶液を用いてpH4まで酸性化した。得られる固体を、濾過して、水(2x30mL)で洗い、乾燥させて、6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチン酸(1.9g,79%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.92(br.s.,1H)8.53(s,1H)6.56(s,1H)4.87−4.93(m,2H)4.75−4.84(m,1H)4.43−4.49(m,2H).
6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチン酸(0.6g,2.62mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、0℃で、DIPEA(2.292mL,13.12mmol)、HATU(1.996g,5.25mmol)および(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.318g,2.62mmol)を加えた。反応混合物を、16時間25℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水および塩水で洗った。有機抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(3.5%MeOH:クロロホルム)、(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(0.6g,65%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 332(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.91(d,J=6.53Hz,1H)8.83(t,J=5.52Hz,1H)8.43(s,1H)6.52(s,1H)4.86−4.92(m,2H)4.83(s,1H)4.71−4.77(m,1H)4.27−4.46(m,3H)3.63−3.79(m,1H)3.34−3.45(m,1H)1.17(dd,J=5.52,1.51Hz,6H).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(0.07g,0.211mmol)を、1,4−ジオキサン(4mL)および水(0.2mL)に溶解した。6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.088g,0.316mmol)を加えて、混合物を10分間脱気して、次いで酢酸カリウム(0.062g,0.633mmol)およびパラジウムテトラキス(0.049g,0.042mmol)を加えた。反応混合物を、更に15分間脱気して、マイクロウェーブにて100℃に2時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、10%MeOH/DCM(100mL)で洗い、濾液を、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(3.5%MeOH:クロロホルム)、(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(0.0046g,5%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS m/z 449.2(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(d,J=2.01Hz,1H)8.88(d,J=2.01Hz,1H)8.79−8.82(m,2H)8.74(t,J=5.52Hz,1H)8.70(s,1H)7.44(s,1H)4.99(t,J=6.78Hz,2H)4.84(s,1H)4.70−4.77(m,1H)4.53(t,J=6.53Hz,2H)4.30−4.47(m,1H)3.66−3.82(m,1H)3.36−3.48(m,1H)1.16−1.21(m,6H);HPLC rt 5.58min,条件B。
N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ニコチンアミド
中間体6A:1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−2−カルボニトリル
ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.5g,25mmol)および2−クロロアセトニトリル(1.89g,25mmol)の混合物に、カリウム tert−ブトキシド/tert−ブタノール(1.0M,25mL)の溶液を滴加した。反応混合物を、終夜攪拌して、水(50mL)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、水および塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10〜60%酢酸エチル/石油エーテル)、1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−2−カルボニトリル(2.9g,83%収率)を黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.95−3.80(m,4H),3.35(s,1H),2.18−2.01(m,1H),1.96−1.76(m,2H),1.67−1.50(m,1H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(0.1g,0.47mmol)/DMF(1mL)の溶液に、HOBt(0.7g,0.51mmol)およびEDC(0.1g,0.51mmol)を加えた。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。この混合物に、次いで4−(2−アミノエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール塩酸塩(0.09g,0.49mmol)およびDIPEA(0.17mL,0.978mmol)を加えた。混合物を、2時間撹拌して、次いで水を用いてクエンチして、撹拌して、濾過して、6−クロロ−N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(67mg,42%収率)を、オフホワイトの固体として得て、これを精製せずに使用した。
6−クロロ−N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(10mg,0.03mmol)/1,4−ジオキサン(1mL)の溶液に、6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(9.0mg,0.032mmol)、2M K3PO4(0.044mL,0.088mmol)水溶液およびPdCl2(dppf)(2.14mg,2.9μmol)を加えた。混合物を、窒素を用いてパージし、密封して、120℃で4時間加熱した。粗製物質を、以下の条件にて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:25分かけて5〜55%B、次いで5分間55%Bで保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ニコチンアミド(0.6mg,4.5%収率)を、TFA塩として得た。LCMS m/z 460.2(M+H)+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.65(d,J=2.0Hz,1H),8.88−8.75(m,2H),8.56(s,1H),8.44(d,J=6.4Hz,2H),7.72(s,1H),4.23−4.21(m,1H),3.76(m,4H),3.69−3.61(m,2H),3.44−3.27(m,1H),1.72−1.62(m,2H),1.60−1.41(m,4H),1.33−1.18(m,6H);HPLC rt 1.57min,条件F。
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
中間体7A:エチル 6−クロロ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(2.5g,11.36mmol)/DMA(12.5mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(5.95mL,34.1mmol)を加えて、混合物を、室温で5分間撹拌した。2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(1.114g,12.50mmol)を加えて、混合物を、16時間25℃で撹拌して、次いで16時間85℃で撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチして、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、次いで塩水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(50%EtOAc/石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート(2.1g,68%収率)を得た。LCMS m/z 273.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.61(s,1H),8.56(s,1H),6.88(s,1H),5.27(t,J=5.3Hz,1H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),3.43(d,J=5.0Hz,2H),1.37−1.25(m,9H).
エチル 6−クロロ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート(600mg,2.200mmol)/エタノール(12mL)および水(6mL)の攪拌した溶液に、LiOH(79mg,3.30mmol)を加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製残留物を、水(5mL)に溶解して、1.5N HCl(pH5)を用いて酸性化して、室温で10min撹拌した。得られた固体を濾過して、水で洗い、真空乾燥させて、6−クロロ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチン酸(450mg,83%)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 245(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.66−12.92(m,1H),8.78(s,1H),8.52(s,1H),6.85(s,1H),5.35−5.05(m,1H),3.43(s,2H),1.42−1.17(m,6H).
6−クロロ−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチン酸(500mg,2.044mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(1.785ml,10.22mmol)およびHATU(1554mg,4.09mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5分間撹拌した。(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(272mg,2.248mmol)/DMF(1ml)を加えて、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によりクエンチして、EtOAc(2x10mL)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaHCO3溶液、水、次いで塩水溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(60%EtOAc/石油エーテル)、(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(300mg,38%)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 348.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.85(s,1H),8.72(t,J=5.5Hz,1H),8.33(s,1H),6.77(s,1H),5.17(t,J=5.3Hz,1H),4.84(s,1H),4.44−4.21(m,1H),3.76−3.56(m,1H),3.45−3.37(m,3H),1.35−1.25(m,6H),1.19−1.11(m,6H).
1,4−ジオキサン(10mL)/水(0.5mL)混合物中の(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(50mg,0.144mmol)および6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(60.3mg,0.216mmol)の攪拌した溶液に、酢酸カリウム(42.3mg,0.431mmol)を加えた。混合物を、窒素で5分間脱気して、Pd(PPh3)4(33.2mg,0.029mmol)を加えた。混合物を、更に10分間脱気して、次いでマイクロウェーブにて100℃に2時間加熱した。反応混合物を、次いで25℃に冷却して、真空濃縮した。粗製残留物を、10%MeOH/CHCl3に溶解して、セライトを通して濾過した。濾液を、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件にて分取LC/MSにより精製した:Waters Xbridge C18,19x150mm,5μm;ガードカラム:Waters XBridge C18,19x10mm,5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAcを含む);グラジエント:25分かけて5〜35%B、次いで10分間35%Bで保持し、5分間100%Bで保持;流量:15ml/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心蒸発器を用いて乾燥させた。この方法により、(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(13.7mg,19%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 465.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.68(d,J=2.0Hz,1H),8.87−8.77(m,3H),8.64−8.54(m,2H),8.05(s,1H),5.12(t,J=5.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.49−4.25(m,1H),3.73(br.s.,1H),3.50(d,J=5.0Hz,2H),3.45−3.36(m,1H),1.42(s,6H),1.18(dd,J=5.8,1.3Hz,6H);HPLC rt 1.17min,条件C。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド&6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
乾燥フラスコ内で、窒素雰囲気下にて、オキセタン−3−オン(2.1g,29.1mmol)/無水THF(100mL)の撹拌溶液を、0℃に冷却して、ビニル臭化マグネシウム(THF中で1M)(50mL,50.0mmol)を用いて、内部温度を10℃以下に維持しながら一定の速度で滴加処理した。反応混合物を、10分間撹拌して、次いで室温まで暖めて、2時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム(200mL)溶液に注ぎ入れた。混合物を、室温で5分間撹拌して、層を分離して、この水相を、ジエチルエーテル(75mL)を用いて4Xで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、3−ビニルオキセタン−3−オール(2.66g,91%収率)を淡黄色油状物として得て、これをそのまま次工程で使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 6.31(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),5.44(dd,J=17.4,0.7Hz,1H),5.29(dd,J=10.8,0.7Hz,1H),4.70(q,J=7.0Hz,4H),2.31(s,1H).
3−ビニルオキセタン−3−オール(1.0g,9.99mmol)/無水THF(50mL)の撹拌溶液を、5℃に冷却して、水酸化ナトリウム(鉱油中で60%)(0.799g,19.98mmol)を用いて処理した。混合物を、5℃で1時間撹拌して、臭化ベンジル(2.495mL,20.98mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.369g,0.999mmol)を用いて処理した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させて、18時間撹拌して、その時点でそれが完了したことをTLC(3:1 ヘキサン/酢酸エチル;UV/KMnO4)により判断した。THFの半量を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、残っている溶液を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。混濁混合物を、ジエチルエーテルを用いて3回抽出して、次いで合わせたエーテル相を、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、10以上のカラム容量の5%〜25%のアセトン/ヘキサンを用いて60mL/minにて溶出するMPLCによる80gシリカゲルカラム上のクロマトグライフィーを行った。目的の生成物を含有する画分を集めて、真空濃縮して、3−(ベンジルオキシ)−3−ビニルオキセタン(1.58g,83%収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.45−7.29(m,5H),6.14(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.54(dd,J=17.6,0.7Hz,1H),5.49(dd,J=10.9,0.8Hz,1H),4.81(d,J=7.0Hz,2H),4.65(d,J=7.3Hz,2H),4.42(s,2H).
3−(ベンジルオキシ)−3−ビニルオキセタン(3.13g,16.45mmol)/ジクロロメタン(50mL)の撹拌溶液を、5℃に冷却して、mCPBA(8.11g,36.2mmol)で処理した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで昇温させて、1時間還流加熱して、次いで室温に冷却して、42時間撹拌して、この時点で反応が完了したことをLCMSにより判断した。混合物を5℃に冷却して、半飽和の硫酸水素ナトリウム(150mL)を用いて処理した。混合物を、室温まで昇温させて、30分間撹拌して、次いで大部分のDCMをロータリーエバポレートにより蒸発させた。得られる均一混合物を、酢酸エチル(30mL)を用いて3X抽出して、次いで合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で3X洗い、塩水で一度洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、3−(ベンジルオキシ)−3−(オキシラン−2−イル)オキセタン(3.32g,98%収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.45−7.30(m,5H),4.75(d,J=6.6Hz,1H),4.68(d,J=6.6Hz,1H),4.66(d,J=2.4Hz,1H),4.60−4.54(m,1H),4.48(d,J=6.6Hz,1H),4.40(d,J=7.3Hz,1H),3.35(dd,J=3.6,2.8Hz,1H),3.00−2.95(m,1H),2.94−2.90(m,1H).
アセトン/水(1:1)(40mL)中の3−(ベンジルオキシ)−3−(オキシラン−2−イル)オキセタン(3.7g,17.94mmol)およびアジ化ナトリウム(1.749g,26.9mmol)の混合物を、室温で60時間撹拌した。大部分のアセトンを蒸発させて、反応混合物の残りを、飽和塩化アンモニウム(20mL)で処理した。混濁溶液を、ジクロロメタン(30mL)で3回抽出して、合わせた水相を、水で一回洗い、塩水で一回洗った後に、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、12以上のカラム容量にて、40mL/minで、5%〜50%の塩化メチレン/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する40gシリカゲルカラム上でMPLCによるクロマトグラフィーを行った。目的の生成物を含有する画分をプールして、真空濃縮して、2−アジド−1−(3−(ベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)エタノール(2.31g,52%収率)を、琥珀色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.45−7.31(m,5H),4.94−4.81(m,4H),4.79(d,J=7.7Hz,1H),4.68−4.63(m,1H),4.22−4.09(m,1H),3.55−3.50(m,2H),2.38(d,J=6.6Hz,1H).
2−アジド−1−(3−(ベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)エタノール(1.2g,4.81mmol)/無水ジクロロメタン(30mL)の撹拌溶液を、−78℃に冷却して、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.209mL,9.15mmol)を加えた。混合物を、−78℃で2時間撹拌して、次いで室温に昇温させて、42時間撹拌した。反応混合物を、撹拌している氷冷飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)に注ぎ入れて、混合物を30分間撹拌した。層を、分離して、水相をジクロロメタン(50mL)で2回抽出して、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。残留物を、10以上のカラム容量にて60mL/分で、5%〜30%アセトン/ヘキサンのグラジエントを用いて溶出する80gシリカゲルカラム上でのMPLCによるクロマトグラフィーを行った。生成物を含有する画分をプールして、真空濃縮して、3−(2−アジド−1−フルオロエチル)−3−(ベンジルオキシ)オキセタン(0.65g,54%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.46−7.31(m,5H),5.04−4.82(m,5H),4.81−4.74(m,1H),4.63(d,J=7.5Hz,1H),3.70(ddd,J=19.6,13.6,7.0Hz,1H),3.58−3.43(m,1H).
Parr製容器に、窒素下において、20%水酸化パラジウム/炭素(100mg,0.142mmol)を入れて、触媒を、メタノールで湿らせた。この容器に、3−(2−アジド−1−フルオロエチル)−3−(ベンジルオキシ)オキセタン,アイソマー2(122mg,0.486mmol)/メタノール(5mL)およびBOC無水物(0.135mL,0.583mmol)の溶液を入れて、混合物を、真空下でこの容器を3回エバキュエートすることにより脱気して、窒素を用いて再度加圧した。混合物を、50psiで9時間、再加圧して、この時点で反応が完了したことをLCMSにより判断した。触媒を、濾過により除去して、完全にメタノールでリンスした。合わせた濾液とリンス液を、真空濃縮して、tert−ブチル(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)カルバメート,アイソマー2(135mg)を、わずかに黄色味を帯びた油状物として得て、これをそのまま次工程で使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.96(bd,J=7.3Hz,1H),4.89(d,J=5.7Hz,1H),4.76−4.67(m,2H),4.66−4.48(m,3H),3.77−3.58(m,1H),3.45(tdd,J=15.8,6.2,4.2Hz,1H),1.47(s,9H).
tert−ブチル(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)カルバメート,アイソマー2(0.6g,2.55mmol)/無水塩化メチレン(3mL)の溶液を、5℃に冷却して、TFA(3mL,38.9mmol)で処理した。反応混合物を、5℃で1時間撹拌して、この時点で反応が完了したことをTLCにより判断した。混合物を、真空濃縮して、残留物を、1:1のDCM/トルエン(10mL)から一度、次いでDCM(10mL)から2回濃縮して、残存TFAを除去した。残留物を、真空下で3時間乾燥させて、3−(2−アミノ−1−フルオロエチル)オキセタン−3−オール,アイソマー2,TFA(0.66g)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ 5.11−4.94(m,1H),4.75(d,J=7.0Hz,1H),4.66−4.58(m,3H),3.30−3.23(m,1H).
厚肉ガラスバイアル内で、エチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(109mg,0.449mmol)、6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(251mg,0.898mmol)、2M リン酸カリウム塩(水溶液)(0.988mL,1.976mmol)およびジオキサン(3mL)の混合物を、窒素を10分間バブリングすることにより脱気した。PdCl2(dppf)(32.9mg,0.045mmol)を加えて、混合物を、更に5分間脱気して、このバイアルを密封した。反応混合物を、120℃で3時間攪拌して、この時点で、反応が完了したことをLCMSにより判断した。大部分のジオキサンを、混合物から蒸発させて、残留物を、酢酸エチル(100mL)に溶解した。混合物を、ガラスファイバーフィルターペーパーを通して濾過して、濾液を、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて3X、水を用いて1回、塩水を用いて1回洗った。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(1%〜10%メタノール/塩化メチレンのグラジエント)。この方法により、エチル 6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(95mg,59%収率)を、琥珀色の固体として得た。LCMS m/z 360.3(M+H)+;1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.96(s,1H),8.86(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.76(s,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.93(dd,J=13.2,6.4Hz,1H),1.42−1.37(m,3H),1.36(d,J=6.4Hz,6H).
エチル 6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(95mg,0.264mmol)/メタノール/THF/水(2:2:1)(5mL)の懸濁液を、水素化リチウム(14mg,0.585mmol)を用いて処理して、混合物を、50℃で8時間攪拌した。この反応が完了したことをLCMSにより判断した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を、イソプロパノールから2回濃縮して、残留水を除去して、リチウム 6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネートを得た。この生成物を、次工程にそのまま用いた。LCMS m/z 332.3(M+H)+.
DMF(2mL)中の3−(2−アミノ−1−フルオロエチル)オキセタン−3−オール,アイソマー2,TFA(26.9mg,0.108mmol)、リチウム 6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(28mg,0.083mmol)およびトリエチルアミン(0.046mL,0.332mmol)の攪拌混合物を、BOP(55.0mg,0.124mmol)で処理した。反応混合物を、室温で18時間攪拌して、この時点で、それが完了したことをLCMSにより判断した。2つの生成物を検出した。反応混合物を、濾過して、生成物を以下の条件を用いるHPLCにより単離した。
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(1−(2−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体10A:tert−ブチル 2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート
KOH(9.9g,177mmol)/水(75mL)の攪拌した溶液に、4−ニトロ−1H−ピラゾール(10g,88mmol)/アセトン(40mL)の溶液を加えた。混合物を室温で攪拌した。tert−ブチル 2−ブロモアセテート(17.3g,88mmol)/アセトン(40mL)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で12時間攪拌した。アセトンを、真空除去して、水相をpH4〜5に酸性化した。水相を、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、tert−ブチル 2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(13.8g,65%収率)を、無色結晶として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.87(s,1H),8.30(s,1H),5.06(s,2H),1.43(s,9H).
tert−ブチル 2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(5g,22mmol)/メタノール(100mL)の溶液に、Pd/C(1.2g,1.1mmol)を加えて、混合物を、室温で2時間、水素雰囲気下(5kg)にて攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、tert−ブチル 2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(4g,54%収率)を得て、これをそのまま次反応に使用した。LCMS m/z 198(M+H).
フラスコに、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(2g,9.3mmol)、tert−ブチル 2−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(1.8g,9.3mmol)およびDMF(50mL)を入れた。反応混合物を、0℃まで冷却した。この混合物に、HATU(7.1g,18.6mmol)およびDIPEA(4.9mL,28mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に12時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、EtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出物を、10%NaHCO3、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%EtOAc/ヘキサン)、tert−ブチル 2−(4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(3.1g,80%収率)を橙色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)10.53(s,1H)8.48(s,1H),8.33−8.30(m,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),6.75(s,1H),4.92(s,2H),3.83−3.76(m,1H),1.43(s,9H),1.19−1.17(m,6H).
tert−ブチル 2−(4−(6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)アセテート(0.8g,1.566mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、TFA(1.206mL,15.66mmol)を室温で加えた。反応混合物を、16時間25℃で攪拌した。溶媒を、減圧除去して、粗製残留物を得た。残留物を、石油エーテルと共にトリチュレートして、2−(4−(6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(0.65g,77%収率)を得た。LCMS m/z 455.0(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.06(s,1H),10.92(br.s.,1H),9.88(d,J=2.0Hz,1H),9.25(br.s.,1H),9.09(s,1H),9.02(d,J=2.5Hz,1H),8.74(s,1H),8.14(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,2H),7.57−7.42(m,2H),4.98(s,2H),4.05(dd,J=12.8,6.8Hz,1H),1.36(d,J=6.5Hz,6H).
2−(4−(6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(0.05g,0.110mmol)/DMF(4mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.019mL,0.110mmol)、次いでHATU(0.042g,0.110mmol)および(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.013g,0.110mmol)を室温で加えた。反応混合物を、25℃で18時間攪拌した。反応混合物を、次いで水で希釈して、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製残留物を得た。粗製物質を、以下の条件にて分取LC/MSにより精製した:Waters Xbridge C18,19x150mm,5μm;ガードカラム:Waters XBridge C18,19x10mm,5μm;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1%TFAを含む);グラジエント:25分かけて10〜35%B、次いで10分間35%Bで保持し、5分間100%Bで保持;流量:15ml/min。目的の生成物を含有する画分を合わせて、Genevac遠心蒸発器を用いて乾燥させた。この方法により、(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(1−(2−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.019g,30%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS m/z 558.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 1.12(dd,J=6.78,1.25Hz,6H),1.34(d,J=6.52Hz,6H),3.10−3.26(m,2H),3.52−3.71(m,1H),4.02(d,J=6.53Hz,1H),4.10−4.29(m,1H),4.84(s,2H),7.59−7.65(m,1H),7.80(s,1H),8.07−8.13(m,1H),8.33(t,J=5.52Hz,1H),8.72(s,1H),9.00(d,J=1.76Hz,1H),9.06(s,1H),9.85(s,1H),10.85(br.s.,1H),13.60(br.s.,1H);HPLC rt 1.443min,条件C。
(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサノール(1.0g,8.68mmol)/THF(10mL)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.459g,17.37mmol)/水(10mL)の水溶液を加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.217mL,9.55mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル/石油エーテル)、tert−ブチル((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(1.5g,80%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 160.2(M−tBu);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 6.48(s,1H),3.46−3.54(m,1H),3.31−3.33(m,1H),1.88−1.96(m,4H),1.40−1.43(m,9H),1.18−1.30(m,4H).
Tert−ブチル((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(0.4g,1.858mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解して、混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(0.067g,2.79mmol)を、少量ずつ加えた。5分間攪拌後、MeI(0.116mL,1.858mmol)を滴加して、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチして、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、tert−ブチル((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)カルバメート(0.32g,75%収率)を無色シロップとして得た。LCMS m/z 230.2(M+H);1HNMR(400MHz,CDCl3) δ 4.38(s,1H),3.45−3.46(m,1H),3.35(s,3H),3.10−3.16(m,1H),2.03−2.06(m,4H),1.46(s,9H),1.10−1.46(m,4H).
Tert−ブチル((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)カルバメート(0.4g,1.744mmol)を、4M HCl(0.436mL,1.744mmol)/1,4−ジオキサン(3.0mL)の溶液に加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、(1R,4R)−4−メトキシシクロヘキサンアミン.HCl(0.2g,89%収率)を、白色固体として得た。1HNMR(400MHz,MeOD) δ 3.19−3.30(m,1H),2.97−3.06(m,1H),2.68(s,3H),2.16−2.18(m,4H),1.37−1.51(m,4H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(0.3g,1.398mmol)/DMF(5.0mL)の溶液に、(1R,4R)−4−メトキシシクロヘキサンアミン(0.181g,1.398mmol)、HATU(0.531g,1.398mmol)およびトリエチルアミン(0.205mL,1.468mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチル(15mL)中で抽出した。有機抽出物を、水(5mL)、10%NaHCO3(10mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(3%メタノール/クロロホルム)により精製して、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(0.45g,66%収率)を得た。LCMS m/z 326.1(M+H).
マイクロウェーブバイアルに、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(0.1g,0.307mmol)、(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ボロン酸(0.091g,0.460mmol)および1,4−ジオキサン(5.0mL)を入れた。この混合物に、酢酸カリウム(0.090g,0.921mmol)を加えて、反応混合物を、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.071g,0.061mmol)を加えて、反応混合物を、更に5分間窒素でパージした。反応混合物を、マイクロウェーブにおいて100℃に2時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをDCMで洗った。濾液を、真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(5%MeOH/CHCl3)、6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(21mg,15%)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 443.2(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 1.13−1.25(m,4H),1.29−1.39(m,8H),1.45−1.49(m,2H),1.93−2.07(m,2H),2.13−2.16(m,2H),3.37(s,1H),3.82−3.89(m,1H),4.07−4.14(m,1H),7.78(s,1H),8.48(s,1H),8.89(d,J=2.40Hz,1H),8.92(s,1H),9.48(d,J=2.00Hz,1H);HPLC rt 6.885min,条件A。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(20mg,0.046mmol)/DCM(5mL)の溶液を、−78℃に冷却した。この溶液に、DAST(0.012mL,0.093mmol)を加えた。次いで混合物を、室温まで温めて、16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:20分かけて15〜60%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(1.9mg,9%収率)を得た。LCMS m/z 433.2(M+H);1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.71(d,J=1.7Hz,1H),9.04(br.s.,2H),8.90(d,J=1.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.70(br.s.,1H),8.62(s,1H),7.42(s,1H),4.98(t,J=6.7Hz,2H),4.80−4.72(m,1H),4.54(t,J=6.2Hz,2H),3.47−3.30(m,1H),1.90(dt,J=19.8,7.8Hz,2H),1.39(s,3H),1.35(s,3H);HPLC rt 1.31min,条件F。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(2.2g,10.00mmol)/DMA(20mL)の攪拌した溶液に、シクロペンタ−3−エンアミン(0.914g,11.00mmol)およびDIPEA(5.24mL,30.0mmol)を加えた。反応混合物を、120℃に3時間加熱した。次いで、反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(15%EtOAc/石油エーテル)、6−クロロ−4−(シクロペンタ−3−エン−1−イルアミノ)ニコチネート(0.2g,7%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 267(M+H).
エチル 6−クロロ−4−(シクロペンタ−3−エン−1−イルアミノ)ニコチネート(1.5g,5.62mmol)を、DCM(20mL)に溶解した。この溶液に、mCPBA(9.70g,56.2mmol)を加えて、混合物を、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を、NaHCO3の飽和溶液でクエンチして、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(20%酢酸エチル/石油エーテル)、エチル 4−(6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルアミノ)−6−クロロニコチネート(0.5g,31%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 283(M+H).
エチル 4−(6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルアミノ)−6−クロロニコチネート(0.3g,1.061mmol))を、MeOH(10mL)に溶解した。この溶液に、H2SO4(0.057mL,1.061mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、NaHCO3の飽和溶液で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 315(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.23g,0.731mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン(0.930g,2.192mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、飽和NaHCO3溶液を用いて洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル 6−クロロ−4−((3−メトキシ−4−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 313(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3−メトキシ−4−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.23g,0.735mmol)/DCM(10mL)の溶液に、DAST(0.291mL,2.206mmol)を加えた。得られる混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、NaHCO3飽和溶液を用いて洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル 6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 335(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.22g,0.657mmol)を、MeOH(10mL)および水(2mL)に溶解した。この溶液に、LiOH(0.047g,1.972mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に溶解して、pHを4に調整した。得られる固体を、濾過して、真空下で乾燥させた。この方法により、6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 307(M+H).
6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(0.15g,0.489mmol)/DMF(5mL)の溶液に、HATU(0.372g,0.978mmol)、(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.119g,0.978mmol)およびDIPEA(0.256mL,1.467mmol)を加えた。混合物を、25℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(5%メタノール/クロロホルム)、6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 410(M+H).
6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(0.15g,0.366mmol)/1,4−ジオキサン(3mL)の溶液に、6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.205g,0.732mmol)および酢酸カリウム(0.108g,1.098mmol)を加えた。バイアルを、10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(0.085g,0.073mmol)を加えて、反応混合物を、更に15分間脱気した。反応混合物を、次いでマイクロウェーブにて120℃に2.5時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濾液を、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(4%メタノール/クロロホルム)、目的とする生成物をジアステレオオマー混合物として低純度(<70%)にて得た。分取HPLCによる再精製、次いで分取キラルHPLCによる精製により、目的とするキラル化合物を得た。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
エチル 4−(6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イルアミノ)−6−クロロニコチネート(0.5g,1.769mmol)を、2−プロパノール(20mL)に溶解した。この混合物に、H2SO4(0.094mL,1.769mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、NaHCO3飽和溶液を用いて洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.4g,66%収率)を得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 343(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.4g,1.167mmol)/DCM(20mL)の攪拌した溶液に、デスマーチンペルヨージナン(1.485g,3.50mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、NaHCO3飽和溶液で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、エチル 6−クロロ−4−((3−イソプロポキシ−4−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 341(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3−イソプロポキシ−4−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.23g,0.675mmol)/DCM(10mL)の溶液に、DAST(0.267mL,2.025mmol)を加えて、得られる混合物を、25℃で0.5時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、NaHCO3飽和溶液で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネートを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 363(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(0.22g,0.606mmol)を、MeOH(10mL)および水(2mL)に溶解した。この混合物に、LiOH(0.044g,1.819mmol)を加えた。反応混合物を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に溶解して、pHを4に調整した。得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、4−((4−(イソプロポキシ)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−6−クロロニコチン酸を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 335(M+H).
4−((4−(イソプロポキシ)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−6−クロロニコチン酸(0.15g,0.430mmol)/DMF(5mL)の溶液に、HATU(0.327g,0.860mmol)、(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.052g,0.430mmol)およびDIPEA(0.300mL,1.720mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(5%メタノール/クロロホルム)、6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミドを、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 415(M+H).
6−クロロ−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(0.15g,0.343mmol)/1,4−ジオキサン(3mL)の溶液に、6−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.192g,0.685mmol)および酢酸カリウム(0.101g,1.028mmol)を加えた。反応混合物を、10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(0.079g,0.069mmol)を加えて、混合物を、更に15分間脱気した。反応混合物を、マイクロウェーブにて120℃で2.5時間加熱した。反応混合物を、次いでセライトを通して濾過して、濾液を真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(4%メタノール/クロロホルム)、目的とする化合物を、部分的に純粋な形態(<70%)として得た。化合物を、分取HPLCにより再精製して、生成物を、ジアステレオマー混合物として得た。分取キラルHPLCによる精製から、目的のキラル化合物を得た。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(10mg,0.020mmol)/DCM(5mL)の溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、DAST(5.27μL,0.040mmol)を加えた。混合物を、終夜室温に昇温させた。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ入れて、DCM(20mL)で抽出して、塩水で洗った。有機抽出物を、真空濃縮した。粗製物質を、以下の条件にて分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge Shield RP18,19x200mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:25分かけて10〜65%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(1.4mg,13%収率)を、TFA塩として得た。LCMS m/z 503.2(M+H)+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.72(d,J=2.0Hz,1H),9.58(br.s.,1H),8.99−8.90(m,3H),8.54(s,1H),7.41(s,1H),5.03−4.95(m,2H),4.90(d,J=5.7Hz,1H),4.58(t,J=6.2Hz,2H),3.40(m,3H),3.20(s,3H),1.94−1.59(m,10H);HPLC rt 1.36min,条件F。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(2.134g,9.70mmol)/DMA(20mL)の攪拌した溶液に、(3S,4R)−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール(1,9.70mmol)[トランスラセミ体]およびDIPEA(5.08mL,29.1mmol)を加えた。反応混合物を、80℃まで4時間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、水に溶解して、30分間攪拌した。目的とする化合物は、オフホワイトの塊として沈殿した。固体を回収して、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10〜25%酢酸エチル/石油エーテルを用いて)、エチル 6−クロロ−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート[トランスラセミ体](2.5g,87%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 287(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.57(s,1H),8.09(d,J=7.18Hz,1H),7.02(s,1H),5.57(d,J=3.02Hz,1H),4.30(q,J=7.18Hz,2H),3.99−4.13(m,2H),3.92(dd,J=9.44,4.53Hz,2H),3.70(dd,J=9.25,1.70Hz,1H),3.53(dd,J=9.82,1.89Hz,1H),1.27−1.37(m,3H).
エチル 6−クロロ−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(600mg,2.093mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、0℃まで冷却した。この溶液に、デスマーチンペルヨージナン(2.7g,6.28mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、12時間攪拌した。追加のデスマーチンペルヨージナン(1.5g,3.49mmol)を、次いで加えて、混合物を、25℃で更に12時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を10%NaHCO3水溶液で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(5〜15%酢酸エチル/石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−((4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(450mg,76%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 285(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.59(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),4.84−4.72(m,1H),4.63(t,J=8.3Hz,1H),4.39−4.26(m,2H),4.21(d,J=16.1Hz,1H),3.99(d,J=17.1Hz,1H),3.84(dd,J=10.0,8.5Hz,1H),1.38−1.28(m,3H).
エチル 6−クロロ−4−((4−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(0.250g,0.878mmol)/DCM(5mL)の攪拌した溶液に、0℃で、DAST(0.290mL,2.195mmol)を滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を、次いで、0℃に冷却して、10%NaHCO3溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離して、水層を、DCM(3x15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(5〜10%酢酸エチル/石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(110mg,41%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 307(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.63(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,1H),7.04(s,1H),4.81(dquin,J=14.4,7.2Hz,1H),4.43−4.26(m,3H),4.21−3.98(m,2H),3.83−3.72(m,1H),1.38−1.28(m,3H).
エタノール(2mL)および水(0.2mL)中のエチル 6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(110mg,0.359mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(25.8mg,1.076mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる残留物を、水に溶解して、1.5N HClの溶液を用いて中和した。得られる沈殿を、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチン酸(80mg,80%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 279(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.64(br.s.,1H),8.68−8.54(m,2H),7.00(s,1H),4.86−4.69(m,1H),4.38(dd,J=9.5,7.5Hz,1H),4.22−3.95(m,2H),3.75(dd,J=8.5,7.0Hz,1H).
6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチン酸(80mg,0.287mmol)/DMF(0.8mL)の攪拌した溶液に、HATU(109mg,0.287mmol)、(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(34.8mg,0.287mmol)およびDIPEA(0.201mL,1.148mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、10%NaHCO3水溶液で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(20〜50%酢酸エチル/石油エーテル)、6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(100mg,84%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 382(M+H;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.98−8.87(m,2H),8.50(s,1H),6.93(s,1H),4.84(s,1H),4.70(dt,J=14.3,7.4Hz,1H),4.43−4.25(m,2H),4.31−4.25(m,1H),4.18−3.96(m,2H),3.80−3.61(m,2H),3.48−3.35(m,1H),3.19(s,1H),1.16(dd,J=6.0,1.5Hz,6H).
6−クロロ−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(0.1g,0.262mmol)/1,4−ジオキサン(20mL)の溶液に、酢酸カリウム(0.077g,0.786mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.061g,0.052mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにて100℃で2時間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、セライトベッドを、DCMで洗い、濾液を真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(5%MeOH/CHCl3)、部分的に純粋な生成物を得て、これを分取HPLCにより再精製して、目的の生成物をジアステレオマー混合物として得た。この混合物を、分取キラルHPLCによりキラル分離を行ない、個々のジアステレオマーを得た。
実施例19:6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(18mg).LCMS m/z 499.2(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 9.38(d,J=2.00Hz,1H),8.86(s,1H),8.82(d,J=2.40Hz,1H),8.64(s,1H),7.98(s,1H),4.60−4.70(m,1H),4.49−4.57(m,2H),4.36−4.39(m,1H),3.95−4.19(m,2H),3.80−3.90(m,1H),3.53−3.55(m,1H),1.40(s,6H);HPLC rt 5.954min,条件A。
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(20)
中間体20A:4,6−ジクロロ−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(20A)
DCM(5mL)中の4,6−ジクロロニコチン酸(250mg,1.302mmol)、エチル 3−アミノプロパノエート塩酸塩(210mg,1.367mmol)およびピリジン(0.263mL,3.26mmol)の溶液に、0℃で、ホスホリノトリクロリド(319mg,2.083mmol)を加えた。混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注ぎ入れて、DCM(50mL)で抽出して、飽和NaHCO3(aq)および塩水で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製中間体であるエチル 3−(4,6−ジクロロニコチンアミド)プロパノエートを、次いで乾燥THF(5mL)に溶解して、窒素雰囲気下に静置した。得られる溶液を、0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(2.60mL,7.81mmol)を加えて、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl(aq)の飽和溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製中間体 4,6−ジクロロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミドを、DCM(5mL)に溶解して、混合物を0℃に冷却した。DAST(0.189mL,1.432mmol)を加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いでNaHCO3(aq)の飽和溶液でクエンチして、DCMで抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、4,6−ジクロロ−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(126mg,35%収率)を得た。LCMS m/z 279.2(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.67(s,1H),7.48−7.38(m,1H),6.70−6.50(m,1H),3.74−3.59(m,2H),2.06−1.90(m,2H),1.48(s,3H),1.43−1.42(m,3H).
4,6−ジクロロ−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(60mg,0.215mmol)/DMA(0.2mL)の溶液に、プロパン−2−アミン塩酸塩(22.60mg,0.236mmol)およびDIPEA(0.078mL,0.451mmol)を加えた。混合物を、110℃で4時間加熱した。粗生成物を、HPLCにより精製して、6−クロロ−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(42mg,65%収率)を得た。
6−クロロ−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(15mg,0.050mmol)/1,4−ジオキサン(1mL)の懸濁液に、6−クロロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(13.89mg,0.050mmol)、2M K3PO4水溶液(0.075mL,0.149mmol)およびPdCl2(dppf)(2.91mg,3.98μmol)を加えた。反応バイアルを、窒素でパージして、密封して、120℃で2時間加熱した。粗製物質を、以下の条件で分取LC/MSにより精製した:カラム:Waters XBridge C18,19x250mm,5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニアを含む);グラジエント:25分かけて25〜100%B、次いで5分間100%Bで保持;流量:20mL/min。目的とする生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この方法により、6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(3.9mg,19%収率)を得た。LCMS m/z 419.2(M+H)+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ 9.63(s,1H),8.83−8.75(m,2H),8.57−8.53(m,2H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),7.71(s,1H),3.84−3.70(m,1H),3.40−3.28(m,2H),1.87(dt,J=19.8,7.8Hz,2H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),1.25(d,J=6.1Hz,6H).HPLC rt 1.91min, 条件F。
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(45g,204mmol)/トルエン(500mL)の溶液に、亜リン酸オキシブロミド(205g,716mmol)を加えて、130℃に16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、ゆっくりと飽和NaHCO3溶液に加えた。有機層を分離して、水層をMTBE(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。10%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルカラムによる精製により、エチル 4,6−ジブロモニコチネート(62g,98%収率)を、無色シロップとして得た。LCMS m/z 307.9(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.70−8.75(m,1H)8.24(s,1H)4.30−4.44(m,2H)1.28−1.38(m,3H).
エチル 4,6−ジブロモニコチネート(25g,81mmol)/DMA(100mL)の攪拌した溶液に、イソプロピルアミン(20.80mL,243mmol)およびDIPEA(70.7mL,405mmol)を加えて、50℃に終夜加熱した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を得て、これを水に注ぎ入れて、ジエチルエーテル(4x100mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、0〜8%酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲル[ISCO,120g,液体インジェクション]カラムによる精製により濃縮して、エチル 6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(22g,95%収率)を、無色シロップとして得た。LCMS m/z 289(M+H)]1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.47(s,1H)7.99(br.s.,1H),6.97(s,1H),4.19−4.35(m,2H),3.76−3.95(m,1H),1.30(t,J=7.28Hz,3H),1.10−1.24(m,6H).
エタノール(80mL)および水(10mL)中のエチル 6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(22g,77mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(3.67g,153mmol)を加えて、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製塩を得て、これを水に溶解して、1.5N HClを用いて中和した。得られる固体を、濾過して、乾燥させて、6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(19g,96%収率)をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 261(M+H)]1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.36(br.s.,1H),8.38−8.53(m,1H),8.17(d,J=7.53Hz,1H),6.92(s,1H),3.72−3.91(m,1H),1.11−1.26(m,6H).
(21D)
6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(1.2g,4.63mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、HATU(1.761g,4.63mmol)、(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.561g,4.63mmol)およびDIPEA(0.809mL,4.63mmol)を順に加えた。反応混合物を、1時間撹拌して濃縮した。粗製化合物に水(25mL)を加えて、15分間攪拌した。固体を濾過して、水で洗い、乾燥させて、(R)−6−ブロモ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(1.2g,72%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS:[m/z 364(M+H)]1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.76(t,J=5.29Hz,1H),8.37−8.50(m,1H),8.32(s,1H),6.84(s,1H),4.83(s,1H),4.16−4.47(m,1H),3.55−3.85(m,2H),3.35−3.45(m,1H),1.07−1.21(m,12H).
耐圧管内で(R)−6−ブロモ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(125mg,0.345mmol)の攪拌した溶液に、ヘキサメチル二錫(0.107mL,0.518mmol)/トルエン(4mL)を加えた。混合物を、10分間脱気した。Pd(Ph3P)4(80mg,0.069mmol)を加えて、115℃に2時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濃縮して、(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド[200mg]を黒色シロップとして得て、これをいずれの精製もせずにそのまま使用した。LCMS m/z 448(M+H)].
メタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(800mg,5.21mmol)の攪拌した溶液に、トリエチルアミン(0.8mL,5.74mmol)、次いでPd/C(100mg,0.094mmol)を加えた。混合物を、水素雰囲気下において、16時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、セライトベッドを、メタノールで洗った。合わせた濾液を濃縮して、次いで水に懸濁して、酢酸エチル(3x)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(550mg,87%)を白色固体として得た。LCMS[m/z 120(M+H)];1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.51(dd,J=4.53,1.51Hz,1H),8.29(d,J=0.76Hz,1H),8.05−8.19(m,1H),7.79(d,J=1.13Hz,1H),7.22(dd,J=9.44,4.53Hz,1H).
イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(200mg,1.679mmol)/酢酸(10mL)の攪拌した溶液に、臭素(0.2mL,3.88mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、1時間攪拌した。反応混合物を、1N 水酸化ナトリウムで中和して、EtOAc(20mL)および10%NaHCO3溶液に注ぎ入れた。層を分離して、水層をEtOAC(3x20ml)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(120mg,36%)を明褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.68(dd,J=4.52,1.51Hz,1H),8.19(dd,J=9.54,1.51Hz,1H),7.94(s,1H),7.28−7.39(m,1H).
化合物(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(200mg,0.448mmol)/ジオキサン(10mL)の攪拌した溶液に、3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(98mg,0.493mmol)、CuI(8.54mg,0.045mmol)およびPd(PPh3)4(51.8mg,0.045mmol)を加えて、窒素を用いて15分間脱気して、次いでマイクロウェーブ反応器内で100℃に30分間加熱した。冷却後に、反応混合物を濃縮して、暗茶色の固体として得て、これをPrep TLC(10%MeOH/CHCl3)により精製して、淡黄色固体として得て、これを更に分取HPLCにより精製して(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(9.8mg,5%)を、淡黄色の固体として得た。LCMS[401.2(M+H)];1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 1.12−1.21(m,6H),1.29(d,J=5.52Hz,6H),3.37−3.47(m,1H),3.71−3.87(m,2H),4.28−4.46(m,1H),4.83(s,1H),7.33−7.41(m,1H),8.04(s,1H),8.25−8.33(m,1H),8.46(s,1H),8.54(d,J=7.03Hz,1H),8.66−8.72(m,2H),8.76(dd,J=4.27,1.76Hz,1H).
(S)−エチル 6−クロロ−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート
(S)−エチル 6−クロロ−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート(100mg,0.387mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、TEA(0.054mL,0.387mmol)およびデオキソフルオロ(0.107mL,0.580mmol)を、−20℃で滴加して、反応混合物を、次いで室温で4時間攪拌した。反応を、10%NaHCO3溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、20%EtOAc:石油エーテルを用いる分取TLCプレートにより精製して(S)−エチル 6−クロロ−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチネート(40mg,40%収率)を得た。LCMS m/z 261(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.93−8.49(m,1H),8.33(br.s.,1H),6.72−6.54(m,1H),4.55−4.43(m,1H),4.42−4.30(m,3H),3.87(td,J=12.8,6.6Hz,1H),1.64−1.51(m,3H),1.45−1.30(m,3H).
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(1g,4.54mmol)/DMA(10mL)の攪拌した溶液に、(R)−tert−ブチル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.016g,5.45mmol)およびDIPEA(3.17mL,18.18mmol)を加えた。混合物を、130℃で2時間に加熱した。反応混合物を、蒸発乾固させて、EtOAcおよび水の層間に分配した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル)、(R)−エチル 4−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−6−クロロニコチネート(1.3g,74%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 370.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.55−8.61(m,1H), 8.13(br.s.,1H), 6.99(s,1H), 4.31(q,J=7.03Hz,3H), 3.63(dd,J=10.54,6.02Hz,1H), 3.35−3.42(m,2H), 3.16(dd,J=11.04,4.02Hz,1H), 2.21(br.s.,1H), 1.88(br.s.,1H), 1.37−1.47(m,9H), 1.28−1.36(m,3H).
(R)−エチル 4−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−6−クロロニコチネート(1.3g,3.52mmol)/1,4−ジオキサン(5mL)の攪拌した溶液に、HCl/1,4−ジオキサン(5ml,20mmol,4.0M)を加えて、1時間室温で攪拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、粗製(R)−エチル 6−クロロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチネート(800mg,84%)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS m/z 270.4(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.30−9.60(m,2H),8.54−8.62(m,1H),8.15(d,J=7.53Hz,1H),6.96(s,1H),4.38−4.49(m,1H),4.25−4.37(m,2H),3.45−3.60(m,2H),3.05−3.39(m,3H),2.36(dq,J=13.87,6.92Hz,1H),1.85−2.00(m,1H),1.26−1.38(m,3H).
(R)−エチル 6−クロロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチネート(0.8g,2.97mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、2−クロロ−5−フルオロピリミジン(0.393g,2.97mmol)およびEt3N(2.067mL,14.83mmol)を加えて、攪拌を13時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈して、水(2x30mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル:石油エーテル)、(R)−エチル 6−クロロ−4−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチネート(0.8g,71%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 366.1(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 8.68−8.72(m,1H),8.42(d,J=6.00Hz,1H),8.21−8.26(m,2H),6.62(s,1H),4.29−4.37(m,2H),4.18−4.27(m,1H),3.96(dd,J=11.51,6.00Hz,1H),3.72−3.81(m,2H),3.60(dd,J=11.51,3.75Hz,1H),2.43(dtd,J=13.16,7.80,7.80,5.75Hz,1H),2.08−2.20(m,1H),1.34−1.42(m,3H).
2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール
中間体I−3A:(1r,4r)−ベンジル 4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(5.6g,31.2mmol)/アセトニトリル(120mL)の攪拌懸濁液に、炭酸カリウム(15.08g,109mmol)を加えて、混合物を、80℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、臭化ベンジル(12.98mL,109mmol)/アセトニトリル(30mL)の溶液を滴加した。反応混合物を、16時間加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却して、それをセライトに通して濾過して、アセトニトリルで洗った。濾液を、真空濃縮して、(1R,4R)−ベンジル 4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレートを得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 414.8(M+H);1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 7.53−7.10(m,15H),5.08(s,2H),3.62(s,4H),2.64−2.41(m,1H),2.33−2.17(m,1H),2.12−1.86(m,4H),1.47−1.24(m,4H).
(1R,4R)−ベンジル 4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(12.8g,31.0mmol)/乾燥テトラヒドロフラン(130mL)の攪拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム(36.1mL,108mmol)を0℃で20分間滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に3時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチして、EtOAcを加えた。層を分離して、有機層を、水、次いで塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、2−((1R,4R)−4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール(10.5g,86%収率)を得た。LCMS m/z 339(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.40−7.25(m,8H),7.24−7.13(m,2H),3.94(s,1H),3.58(s,4H),2.34(d,J=3.0Hz,1H),1.84(t,J=13.3Hz,4H),1.33(d,J=12.0Hz,2H),1.18−1.07(m,1H),0.97(s,6H),0.84(d,J=12.5Hz,2H).
2−((1R,4R)−4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール(11.2g,33.2mmol)を、メタノール(120mL)に溶解した。Pd/C(3.53g,3.32mmol)を加えて、反応混合物を、水素バルーン下にて16時間25℃で攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、セライトベッドを、メタノールで洗った。合わせた濾液を、真空濃縮して、2−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)プロパン−2−オール(4.8g,92%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 3.97(br.s.,1H),2.47−2.34(m,1H),1.85−1.62(m,4H),1.15−0.82(m,10H).
(1R,4R)−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸(2g,13.97mmol)を、tert−ブタノール(10mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(0.670g,16.76mmol)/水の溶液を、この混合物に加えて、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(3.89mL,16.76mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、6N HClを用いて0℃でpH7となるよう酸性化した。混合物を、EtOAc(3x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(1R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸を得て、これを次反応にそのまま使用した。
(1R,4R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.5g,6.17mmol)/DCM(20mL)の溶液に、0℃で、HATU(2.344g,6.17mmol)、DIPEA(2.154mL,12.33mmol)およびシクロプロパンアミン(0.352g,6.17mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、真空濃縮した。得られた残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)に加えて、水層をMTBE(3x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、tert−ブチル((1R,4R)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これを次の反応にそのまま使用した。
tert−ブチル((1R,4R)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(1.4g,4.96mmol)/メタノール(10mL)の溶液に、0℃で、HCl/ジオキサン(15mL,60.0mmol,4M)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗製残留物を、ジエチルエーテル(5mL)でトリチュレートして、減圧乾燥させた。この方法により、6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチン酸を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
6−クロロ−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチン酸(0.25g,1.093mmol)/DMF(10mL)の攪拌した溶液に、0℃で、DIPEA(0.955mL,5.47mmol)およびHATU(0.832g,2.187mmol)、次いで(1R,4R)−4−アミノ−N−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.199g,1.093mmol)を加えた。反応混合物を、25℃で16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水、塩水で洗い、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(3.5%MeOH/クロロホルム)、6−クロロ−N−((1R,4R)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(0.23g,45%収率)を、オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 393.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 0.32−0.40(m,2H),0.55−0.63(m,2H),1.30−1.50(m,4H),1.74(d,J=11.04Hz,2H),1.89(d,J=9.04Hz,2H),1.94−2.05(m,1H),2.60(tq,J=7.47,3.89Hz,1H),2.86−2.93(m,1H),3.68−3.78(m,1H),4.43(t,J=6.02Hz,2H),4.72(dq,J=12.86,6.09Hz,1H),4.85−4.92(m,2H),6.46−6.51(m,1H),7.77(d,J=4.02Hz,1H),8.34−8.42(m,2H),8.89(d,J=6.53Hz,1H).
エチル 6−クロロ−4−(((3R,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート
エチル 6−クロロ−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネート(1g,3.49mmol)(トランスラセミ体)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、−78℃で、DAST(0.922mL,6.98mmol)を加えて、反応混合物を、1時間かけて、0℃に昇温させた。反応混合物を、0℃でNaHCO3の飽和水溶液に滴加した。有機層を分離して、水層を、DCM(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜15%酢酸エチル/石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−(((3R,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチネートを、トランスラセミ体(730mg,63%収率)として得た。LCMS m/z 289(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.55−8.64(m,1H),8.08(d,J=7.03Hz,1H),6.95(s,1H),5.13−5.34(m,1H),4.46(ddd,J=6.53,9.79,16.31Hz,1H),4.32(q,J=7.03Hz,2H),4.12−4.23(m,1H),3.87−4.08(m,2H),3.73(dd,J=3.51,9.54Hz,1H),1.32(t,J=7.03Hz,3H).
テトラヒドロフラン(20mL)中の4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.0g,8.84mmol)およびオキセタン−3−オール(0.655g,8.84mmol)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(2.78g,10.61mmol)次いでジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(2.65g,11.50mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(60%酢酸エチル/石油エーテル)、4−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール(1.2g,80%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.05−9.01(s,1H),8.43−8.39(s,1H),5.63(m,2H),4.98−4.85(m,2H),4.61(m,1H).
4−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール(1.2g,7.09mmol)/MeOH(15mL)の攪拌した溶液に、Pd/C(0.755g,0.709mmol)を加えた。反応混合物を、水素(バルーン)雰囲気下に置き、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをメタノールで洗った。濾液を、真空濃縮して、1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを油状物として得た。粗製化合物を、次の反応にそのまま使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.17(s,1H),7.04(s,1H),5.36(q,J=7.1Hz,1H),4.91−4.75(m,4H),3.89(br.s.,2H).
(1S,3S)−メチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロペンタン カルボキシレート(600mg,2.466mmol)/THF(15mL)の溶液に、−78℃で、3M メチルリチウム/ジエトキシメタン(3.29mL,9.86mmol)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、室温で3時間攪拌した。混合物を、0℃に冷却して、メタノールでクエンチした。混合物を、真空濃縮して、tert−ブチル((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)カルバメート(550mg,82%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 487.3(M+H)+.
tert−ブチル((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)カルバメート(550mg,2.034mmol)/ジオキサン(5mL)の攪拌した溶液に、室温で、4N HCl/ジオキサン(2.54mL,10.17mmol)を加えた。72時間後に、反応混合物を、塩化メチレン(5x)から真空濃縮して、2−((1S,3S)−3−アミノシクロペンチル)プロパン−2−オール,HCl(300mg,74%収率)を、油状物として得た。LCMS m/z 144.2(M+H)+.
1−(アミノメチル)シクロブタノール
中間体I−8A:1−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
シクロブタノン(5.000g,71.3mmol)/CH2Cl2(50mL)の溶液を、0℃に冷却する。この溶液に、TMS−CN(11.48mL,86mmol)およびヨウ化亜鉛(0.023g,0.071mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで温めて、3時間攪拌した。反応混合物を、水(20mL)の添加によりクエンチして、DCM(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(50mL)、塩水(20mL)で抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%酢酸エチル /石油エーテル)、1−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(2.8g,40%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 2.76(s,1H)2.62−2.69(m,2H)2.30−2.38(m,2H)1.94−2.01(m,2H).
1−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(2.0g,20.59mmol)/乾燥THF(40mL)の溶液に、0℃で、リチウム水素化アルミニウム(15.45mL,30.9mmol,2.0M溶液)を滴加した。反応混合物を、室温まで1時間かけて昇温させて、攪拌を16時間継続させた。反応混合物を、水(2mL)、2M NaOH溶液(5mL)および水(1mL)を加えて、室温で1時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、THFで洗った。濾液を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、1−(アミノメチル)シクロブタノールを得て、これを次反応にそのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 4.90(s,1H)1.80−1.94(m,6H)1.55−1.60(m,2H)1.37−1.40(m,2H).
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
中間体I−9A:4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール
4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.0g,8.84mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.903g,8.84mmol)/テトラヒドロフラン(20mL)の攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(2.78g,10.61mmol)、次いでジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(2.65g,11.50mmol)を室温で加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(60%酢酸エチル/石油エーテル)、4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール(1.3g,75%収率)を得た。LCMS m/z 198.1(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.95(s,1H),8.29(s,1H),7.67−7.59(m,4H),7.59−7.50(m,4H),4.52(tt,J=10.5,5.3Hz,1H).
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール(1.2g,6.09mmol)/MeOH(25mL)の攪拌した溶液に、Pd/C(0.648g,0.609mmol)を室温で加えた。反応物質を、水素(バルーン)雰囲気下において、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、これをメタノールで洗った。濾液を、真空濃縮して、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−アミンを得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 168.0(M+H).
(R)−メチル 3−(ジベンジルアミノ)−2−フルオロプロパノエート(2.0g,6.64mmol)を、THF(20mL)に溶解して、溶液を0℃に冷却した。次いで、1.4M 臭化メチルマグネシウム(10.43mL,14.60mmol)を、この溶液に5分かけて滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させて、更に2時間攪拌した。反応混合物を、次いで0℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水層を、塩化メチレンで抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、(R)−4−(ジベンジルアミノ)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(1.8g,80%収率)を得た。LCMS m/z 301.5(M+H)+.
(R)−4−(ジベンジルアミノ)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(900mg,2.99mmol)を、THF(10mL)およびDMF(10mL)に溶解した。得られる溶液を、窒素下に置き、0℃に冷却した。NaH(143mg,3.58mmol)を加えて、混合物を、0℃で10分間攪拌した。デュートロヨードメタン(0.185mL,2.99mmol)を、次いで加えて、この混合物を0℃で1時間攪拌した。更に0.5等量のNaH(60mg,1.50mmol)およびデュートロヨードメタン(0.09mL,1.50mmol)を加えた。1時間後に、更に0.5等量のNaH(60mg,1.50mmol)およびデュートロヨードメタン(0.09mL,1.50mmol)を加えた。反応を、水を注意深く滴加してクエンチした。混合物を、酢酸エチルで希釈して、10%LiCl(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム(1x)および10%LiCl(1x)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、(R)−N,N−ジベンジル−2−フルオロ−3−デュートロ−メトキシプロパン−1−アミン(900mg,85%)を無色油状物として得た。LCMS m/z 319.4(M+H)+.
窒素雰囲気下において、Parrボトルに、10%Pd/C(135mg,0.127mmol)およびメタノール(10mL)を注意深く入れた。この容器に、(R)−N,N−ジベンジル−2−フルオロ−3−デュートロ−メトキシプロパン−1−アミン(900mg,2.54mmol)/メタノール(10mL)の溶液を入れた。少量のDCMを加えて、溶解度を改善する。混合物を、16時間50psiの圧力下において水素化した。次いで、混合物を、脱気して、窒素ガラス繊維フィルターペーパーを通して濾過した。フィルターケーキを、メタノール(25mL)で完全にリンスして、濾液を、真空濃縮して、(R)−2−フルオロ−3−デュートロ−メトキシプロパン−1−アミン(350mg,90%収率)を無色油状物として得て、これを次反応にそのまま使用した。
2−((1R,3R)−3−アミノシクロブチル)プロパン−2−オール,HCl
中間体I−11A:tert−ブチル((1r,3r)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)カルバメート
(1R,3R)−メチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(600mg,2.224mmol)を、THF(15mL)に溶解して、溶液を−78℃に冷却した。次いで、3M メチルリチウム/ジエトキシメタン(2.97mL,8.90mmol)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、0℃で2時間攪拌して、次いで室温で16時間攪拌した。混合物を、メタノールでクエンチして、真空濃縮した。この方法により、tert−ブチル((1R,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)カルバメート(500mg,74%収率)を褐色固体として得た。LCMS m/z 215.0(M+H)+.
tert−ブチル((1R,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)カルバメート(500mg,1.635mmol)/ジオキサン(5mL)の攪拌した溶液に、室温で、4N HCl/ジオキサン(2.044mL,8.18mmol)を攪拌した。20時間後に、反応混合物を、塩化メチレン(5x)から真空濃縮して、2−((1R,3R)−3−アミノシクロブチル)プロパン−2−オール,HCl(250mg,0.755mmol,46.1%収率)を得た。
(S)−エチル 6−クロロ−4−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート
中間体I−12A:(S)−エチル 6−クロロ−4−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート
エチル 4,6−ジクロロニコチネート(500mg,2.272mmol)および(S)−1−アミノプロパン−2−オール(171mg,2.272mmol)/DMF(10mL)の溶液に、DIPEA(1.191mL,6.82mmol)を加えて、反応混合物を120℃に加熱した。20時間後に、反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、10%LiCl(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム(1x)および10%LiCl(1x)でリンスした。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(S)−エチル 6−クロロ−4−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(600mg,77%収率)を、琥珀色の油状物として得た。LCMS m/z 259.0(M+H)+.
(S)−エチル 6−クロロ−4−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(600mg,1.739mmol)/DCM(10mL)の溶液を、−40℃に冷却した。DAST(0.460mL,3.48mmol)を、5分かけて滴加した。混合物を、室温まで温めた。反応混合物を、次いで、2Mリン酸カリウム二塩基および塩水でリンスした。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、(S)−エチル 6−クロロ−4−((2−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチネート(450mg,84%収率)を、琥珀色の油状物として得た。LCMS m/z 261.1(M+H)+.
3−アミノ−1−モルホリノプロパン−1−オン
中間体I−13A:エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート
エチル 3−アミノプロパノエート(10g,85mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、0℃で、トリエチルアミン(35.7mL,256mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(21.80mL,94mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、攪拌を15時間続けた。反応混合物を、DCM(15mL)で希釈して、水および10%NaHCO3で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチル/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(15g,81%収率)を無色シロップとして得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 5.04(s,1H),4.10−4.21(m,2H),3.38−3.44(m,2H),2.51−2.55(m,2H),1.46−1.49(m,9H),1.25−1.31(m,3H).
エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパノエート(1.4,6.44mmol)を、エタノール(10mL)に溶解して、水素化リチウム(0.154g,6.44mmol)/水(10mL)水溶液を加えた。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗製残留物を得て、これを水に溶解して、DCMで洗った。水層を、6N HClで中和して、得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(1.1g,90%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 188.2(M−H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 3.29(t,J=11.20Hz,2H),2.47(t,J=13.60Hz,2H),1.43(s,9H).
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.6g,3.17mmol)/DMF(5.0mL)の攪拌した溶液に、モルホリン(0.276g,3.17mmol)、トリエチルアミン(0.464mL,3.33mmol)およびHATU(1.206g,3.17mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、粗製残留物を得て、これを酢酸エチルに溶解して、水(5mL)および10%NaHCO3(10mL)で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、MeOH/CHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)カルバメート(0.77g,94%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 259.2(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 3.52−3.63(m,4H),3.64−3.69(m,4H),3.11−3.15(m,2H),2.55−2.63(m,2H),1.43(m,9H).
Tert−ブチル(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)カルバメート(0.8g,3.10mmol)を、DCM(5.0mL)に溶解して、0℃に冷却した。TFA(3.58mL,46.5mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、室温に温めて、更に2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、3−アミノ−1−モルホリノプロパン−1−オン(0.48g,98%収率)をTFA塩として得た。LCMS m/z 159.2(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 3.45−3.75(m,8H),3.19−3.24(m,2H),2.75−2.82(m,2H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−オキソ−2−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)ニコチンアミド
中間体I−14A:tert−ブチル 1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(13.81g,62.7mmol)/t−BuOH(20mL)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(7.04g,62.7mmol)を加えて、反応混合物を、50℃に1時間加熱した。この混合物に、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g,25.09mmol)/t−BuOH(20mL)の溶液を加えて、反応混合物を、50℃で48時間加熱した。反応混合物を、1N HClでクエンチした。水層を、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、15%酢酸エチル/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(2.3g,40%収率)を得る。LCMS m/z 128.2(M−Boc);1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 4.51−4.55(m,2H),3.40−3.42(m,4H),2.36−2.40(m,2H),1.86−1.90(m,2H),1.73−1.78(m,2H),1.44−1.46(m,9H).
tert−ブチル 1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(2.0g,8.80mmol)/DCM(2.0mL)の溶液を、0℃に冷却した。次いで、TFA(0.452mL,5.87mmol)を加えて、反応混合物を、25℃で1時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(0.72g,97%収率)をTFA塩として、また茶色の液体として得た。1H NMR(400MHz,MeOD) δ 5.62(s,1H),4.51−4.60(m,2H),3.64−3.69(m,2H),3.20−3.30(m,2H),3.53−3.56(m,2H),2.38−2.40(m,2H),1.76−1.83(m,2H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(1.0g,4.66mmol)およびメチル 2−アミノアセテート(0.415g,4.66mmol)/DMF(10mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.682mL,4.89mmol)およびHATU(1.771g,4.66mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、水(5mL)および10%NaHCO3(10mL)を洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、MeOH/CHCl3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)アセテート(0.72g,54%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 286.0(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.30(s,1H),6.72(s,1H),4.09(s,2H),3.75(s,3H),3.74(m,1H),1.22−1.22(m,6H).
メチル 2−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)アセテート(1.0g,3.50mmol)/エタノール(10mL)の溶液に、水素化リチウム(0.251g,10.50mmol)/水(10mL)の溶液を加えて、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる粗製残留物を、水に溶解して、DCMで洗った。水層を、6N HClを用いて中和して、得られた固体を、濾過して、真空下で乾燥させて、2−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)酢酸(0.55g,58%収率)を、白色固体として得た。LCMS m/z 272.0(M+H).
DMF(2.0mL)中の2−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)酢酸(0.3g,1.104mmol)および1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン(0.140g,1.104mmol)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.771mL,4.42mmol)およびHATU(0.672g,1.767mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、真空濃縮した。得られる粗製残留物を、酢酸エチルに溶解して、水(5mL)および10%NaHCO3(10mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗生成物を、3%MeOH/CHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−オキソ−2−(2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)ニコチンアミド(0.41g,97%収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS m/z 381(M+H);1H NMR(400MHz,MeOD) δ 8.74−8.76(m,1H),8.43(s,1H),6.75(s,1H),5.53(s,2H),4.30(d,J=4.00Hz,1H),4.19−4.19(m,1H),4.05−4.10(m,2H),3.65−3.80(m,6H),2.27−2.29(m,2H),1.23−1.28(m,6H).
(R)−6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
中間体I−15A:1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
4−ニトロ−1H−ピラゾール(5g,44.2mmol)/DMF(60mL)の攪拌した溶液に、5分かけてK2CO3(12.22g,88mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で10分間攪拌した。1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(11.03g,57.5mmol)を加えて、反応混合物を、12時間90℃で攪拌した。次いで、反応混合物を、水(150mL)およびEtOAc(150mL)に分けて、水層を、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、水(2x100mL)および塩水(100mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.2g,60%収率)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.95(s,1H),8.35(s,1H),6.45(m,1H),4.75(td,J=15,3.5Hz,2H).
窒素雰囲気下において、Parr社のボトルに、10%Pd/炭素(1.56g,1.47mmol)を注意深く入れて、触媒をMeOH(50mL)で注意深く湿らせた。容器に、1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(5.2g,29.4mmol)の溶液を入れて、混合物を、真空下で容器をエバキュエートすることにより脱気して、水素で再加圧した。混合物を、6時間15psiで水素化した。混合物を脱気して、ガラス繊維フィルターペーパーを通して反応混合物を窒素下で濾過した。フィルターケーキを、完全にメタノールでリンスして(200mLの全リンス容量)、この合わせた濾液とリンス液を真空で濃縮して、1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−アミノ−1H−ピラゾール(5.2g,62%収率)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.07(s,1H),6.99(d,J=0.9Hz,1H),6.38−6.10(m,1H),4.40(td,J=15.1,4.0Hz,2H),3.18(m,2H).
DMA(12mL)中のエチル 4,6−ジクロロニコチネート(0.6g,2.73mmol)、1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(0.401g,2.73mmol)およびDIPEA(2.381mL,13.63mmol)の溶液を、100℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮して、DMAを除去して、水を加えた。生成物を、酢酸エチル(3x)で抽出して、抽出物を合わせて、水および塩水で洗った。抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、茶色の液体を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル 6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(0.78g,86%収率)を得た。LCMS m/z 331.0(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),6.67(s,1H),6.61−6.19(m,1H),4.64(td,J=15.2,3.6Hz,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),1.41−1.29(m,3H).
エタノール(10mL)および水(4mL)中のエチル 6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(0.4g,1.21mmol)の溶液に、LiOH(0.09g,3.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、エタノールを除去して、残留物を1.5N HClを用いて酸性化した。形成した白色固体を、回収して、6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(0.35g,96%収率)を得て、これをそのまま次反応に用いた。LCMS m/z 303.0(M+H).
6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(0.4g,1.322mmol)/DMF(8mL)の溶液に、HATU(0.75g,2mmol)、DIPEA(1.15mL,6.6mmol)および(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.19g,1.6mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムを加えて、反応混合物を、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水および塩水で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた茶色の液体を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(0.51g,95%収率)を得る。LCMS m/z 406.0(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.83(s,1H),8.95(t,J=5.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.63(d,J=0.8Hz,1H),6.66(s,1H),6.60−6.18(m,1H),4.85(s,1H),4.62(td,J=15.1,3.8Hz,2H),4.48−4.25(m,1H),3.85−3.61(m,1H),3.50−3.36(m,1H),1.20−1.12(m,6H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド
中間体I−16A:tert−ブチル 4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(1g,4.66mmol)/CHCl3(20mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(2.441mL,13.98mmol)およびHATU(2.126g,5.59mmol)、次いでtert−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.933g,4.66mmol)を加えた。反応混合物を、18時間25℃で攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、20〜30%EtOAc/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g,81%収率)を得た。LCMS m/z 397.2(M+H);1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ 8.31−8.19(m,1H),6.71(s,1H),4.11(d,J=13.6Hz,2H),4.02(tt,J=11.2,4.1Hz,1H),3.84−3.69(m,1H),3.11−2.72(m,2H),2.00−1.87(m,2H),1.57−1.42(m,11H),1.27(d,J=6.5Hz,6H).
tert−ブチル 4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g,3.78mmol)/DCM(10mL)の溶液を、0℃に冷却した。HCl/ジエチル エーテル(18.90mL,18.90mmol)を加えて、混合物を、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を、次いで、室温まで1時間かけて昇温した。反応混合物を真空濃縮して、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(1.1g,98%収率)を得た。LCMS m/z 297.1(M+H);1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.61(s,1H),6.97(s,1H),4.14−3.76(m,2H),3.29(d,J=12.5Hz,2H),2.95(d,J=10.5Hz,2H),2.04−1.69(m,4H),1.27−1.11(m,6H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(200mg,0.674mmol)/DCM(2mL)の溶液に、0℃で、塩化イソプロピルスルホニル(96mg,0.674mmol)およびトリエチルアミン(0.188mL,1.348mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で、2時間攪拌した。反応混合物を、水に注ぎ入れて、DCMで抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製物質を、40〜50%EtOAc/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(124mg,46%収率)を得た。LCMS m/z 403.2(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.59−8.24(m,3H),6.70(s,1H),3.93(d,J=7.2Hz,2H),3.75(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),3.66(d,J=12.5Hz,2H),3.00(t,J=11.1Hz,2H),1.84(d,J=9.4Hz,2H),1.62−1.41(m,2H),1.19(m,12H).
6−クロロ−N−((3R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体I−17A:(3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
N−((3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−2,2,2−トリクロロアセトアミド(6g,15.43mmol)/2−プロパノール(50mL)の溶液に、KOH(2.60g,46.3mmol)を加えた。混合物を、室温で3日間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、(3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−アミンを得て、これを次反応にそのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 5.86−5.55(m,2H),4.06−3.82(m,2H),3.64−3.47(m,2H),3.23(br.s.,1H),3.05(dd,J=10.5,8.8Hz,1H),0.99−0.76(m,9H),0.04−0.01(m,6H).
(3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(300mg,1.232mmol)/メタノール(5mL)の溶液に、Pd/C(131mg,0.123mmol)を加えて、混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で24時間攪拌した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、(3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(220mg,73%収率)を、茶色のシロップとして得て、これを次反応にそのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 3.85−3.77(m,1H),3.73(ddd,J=10.7,4.6,2.3Hz,1H),3.61−3.41(m,2H),3.39−3.23(m,2H),3.16(dtd,J=10.6,5.3,2.1Hz,1H),2.82(t,J=10.5Hz,1H),1.96−1.74(m,1H),1.68−1.55(m,1H),1.28−0.99(m,9H),0.04−0.01(m,6H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(250mg,1.165mmol)/DMF(2mL)の攪拌した溶液に、HATU(576mg,1.514mmol)、(3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン(286mg,1.165mmol)およびDIPEA(0.814mL,4.66mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、次いで真空濃縮して、粗生成物を、水に懸濁して、濾去した。得られる残留物を、酢酸エチルに溶解して、10%NaHCO3溶液(2x10mL)で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜30%酢酸エチル/石油エーテル)、N−((3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(250mg,49%収率)を、淡い茶色の固体を得た。LCMS m/z 442(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.42−8.26(m,1H),6.69(s,1H),3.95−3.66(m,3H),3.64−3.38(m,3H),3.19−3.06(m,1H),1.95(d,J=13.6Hz,1H),1.79−1.66(m,1H),1.57(s,2H),1.42−1.03(m,7H),0.91−0.79(m,6H),0.11−0.02(m,6H).
N−((3R,6S)−6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(250mg,0.566mmol)/DCM(1mL)の攪拌した溶液に、TFA(0.4mL,5.19mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られる残留物を、酢酸エチル中に溶解して、10%NaHCO3溶液(4x15mL)で洗った。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜3%メタノール/CHCl3)、6−クロロ−N−((3R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(150mg,81%収率)を、淡褐色の固体として得た。LCMS m/z 328(M+H).1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.52−8.18(m,1H),6.74−6.58(m,1H),4.62(t,J=5.7Hz,1H),4.03(q,J=7.2Hz,2H),3.94−3.67(m,4H),3.47−3.35(m,2H),2.13−1.86(m,6H),1.79−1.44(m,4H),1.37−0.91(m,19H).
6−クロロ−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体I−18A:N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
tert−ブチル((1R,4R)−4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(475mg,1.156mmol)/DCM(2mL)の攪拌溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、TFA(0.5mL,6.49mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、12時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、オフホワイトの半固体を得て、これを、CHCl3を用いて2回共蒸発させた。この方法により、N−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 311(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.47−8.29(m,1H),7.82(m,2H),6.70(s,1H),4.66(br.s.,2H),3.74(m,1H),2.97(br.s.,1H),2.03−1.83(m,4H),1.45−1.27(m,4H),1.16(d,J=6.3Hz,6H).
N−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(200mg,0.643mmol)/DCMの攪拌した溶液に、Et3N(269μl,1.930mmol)を加えた。混合物を、0℃に冷却して、1−クロロ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル アセテート(106mg,0.643mmol)を滴加した。反応混合物を、25℃まで温めて、4時間攪拌した。反応混合物を、DCMで希釈して、水(2x10mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。この方法により、1−(((1R,4R)−4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル アセテート(280mg,99%収率)を、オフホワイトの固体として得て、これを次反応にそのまま使用した。LCMS m/z 439(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.42−34(m,2H),7.44(dd,J=12.5,8.4Hz,2H),6.68(s,1H),4.41(s,1H),3.83−3.59(m,1H),3.49(br.s.,1H),2.09(s,3H),1.91−1.77(m,4H),1.75−1.57(m,6H),1.53−1.20(m,4H),1.20−1.06(m,6H).
1−(((1R,4R)−4−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル アセテート(280mg,0.638mmol)/メタノール(5mL)の攪拌した溶液に、炭酸カリウム(176mg,1.276mmol)を加えて、混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。得られた粗製残留物を、水に懸濁して、酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(25%酢酸エチル/石油エーテル)、6−クロロ−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(200mg,79%収率)を淡いピンク色の固体として得た。LCMS m/z 397.1(M+H);1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.42−8.32(m,2H),7.37−7.30(m,2H),6.68(s,1H),5.33(d,J=4.3Hz,1H),4.41(s,1H),3.89−3.62(m,2H),3.60−3.38(m,1H),1.93−1.61(m,4H),1.38(m,4H),1.22(d,J=2.7Hz,3H),1.15(m,6H).
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド
中間体I−19A:エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート
DMA(10mL)中の3−アミノシクロペンタノール塩酸塩(1.05g,7.63mmol)およびエチル 4,6−ジクロロニコチネート(1.679g,7.63mmol)の溶液に、DIPEA(6.66mL,38.2mmol)を加えて、次いで反応混合物を、100℃で4時間加熱した。水(50mL)を加えて、混合物を、酢酸エチル(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を、冷水(2x50mL)および塩水溶液(40mL)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させた。濾液を濃縮して、生成物を、40%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルで精製して、エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(1.5g,5.27mmol,69%収率)を得て、これをキラル分離せずに次の工程に用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.54(br.s.,1H)8.03−8.42(m,1H),6.78(d,J=9.54Hz,1H)4.62−4.77(m,1H)3.99−4.33(m,4H),1.86−2.29(m,3H),1.38−1.78(m,3H),1.31(td,J=7.03,1.00Hz,3H);LCMS(M+H)285.0.
エチル 6−クロロ−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(1.5g,5.27mmol)/DCM(20mL)の溶液に、DAST(1.392mL,10.54mmol)を−20℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応が完了した後に、混合物を、NaHCO3水溶液でクエンチして、DCM(50mL)で抽出した。有機層を、水(30mL)および塩水(20mL)で洗い、次いでNa2SO4上で乾燥させた。粗製化合物を、1:9のEtOAcおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、2つの分離されたジアステレオマーを得た。収量:ジアステレオマー1:540mg,ジアステレオマー2:320mg.
ジアステレオマー1:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ ppm 8.67(s,1H)8.22(br.s.,1H)6.58(s,1H)5.16−5.34(m,1H)4.33(q,J=7.03Hz,2H)4.06−4.15(m,1H)2.47−2.60(m,1H)2.35(dq,J=13.18,7.99Hz,1H)2.00−2.16(m,2H)1.59−1.84(m,2H)1.36−1.41(m,3H) LC/MS 287.0(M+H).
ジアステレオマー2:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ ppm 8.67(s,1H)8.42(br.s.,1H)6.52(s,1H)5.16−5.33(m,1H)4.30−4.38(m,2H)3.93−4.00(m,1H)1.81−2.35(m,6H)1.37(t,J=7.03Hz,3H) LC/MS 287.0(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(1.0g,3.49mmol)/EtOH(10mL)の溶液に、LiOH(0.167g,6.98mmol)を2N水溶液として0℃で加えて、次いで室温で3時間攪拌した。この反応が完了してから、EtOHを除いて、水(1mL)を加えて、1.5N HClを用いてpH4に酸性化した。沈殿した固体をフィルターで回収して、これをキラル分離せずに次ぎの工程で使用した。収率:88%(0.79g).1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 13.37(br.s.,1H),8.52(d,J=9.04Hz,1H),8.32(d,J=7.03Hz,1H),6.83(s,1H),5.17−5.35(m,1H),4.19(dq,J=13.68,6.99Hz,1H),2.21−2.47(m,2H),1.73−2.17(m,3H),1.47−1.57(m,1H).LCMS(M+H)259.0.
DMF(10mL)中の6−クロロ−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(0.91g,3.52mmol)および(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(0.511g,4.22mmol)を、DIPEA(1.843mL,10.55mmol)およびHATU(2.68g,7.04mmol)に加えた。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈して、有機層を、冷水(3x20mL)および塩水(15mL)で洗った。抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製化合物を得て、これを60%EtOAc/ヘキサンで溶出してシリカゲル上で精製して、6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(0.98g,2.71mmol,77%収率)を、オフホワイトの固体として得て、これをキラル分離せずに次工程で使用した。1H NMR 400MHz,DMSO−d6:δ 8.71(t,J=7.20Hz,2H),8.38(s,1H),6.71(s,1H),5.14−5.27(m,1H),4.83(s,1H),4.24−4.39(m,1H),4.03(d,J=2.80Hz,1H),3.60−3.69(m,1H),3.31−3.37(m,1H),2.25−2.42(m,1H),2.14−2.18(m,1H),1.59−1.97(m,4H),1.15(dd,J=0.80,6.00Hz,6H),LCMS(M+H)362.2.
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体157A:(R)−6−ブロモ−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−ブロモ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.6g,1.66mmol)/アセトニトリル(10mL)の溶液に、窒素を用いて5分間パージした。Cu(I)I(0.32g,1.66mmol)を加えて、反応混合物を還流加熱した。2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(0.295g,1.66mmol)(10mLのアセトニトリルに溶解された)を、10分かけて滴加した。更に1時間攪拌した後に、反応混合物を、室温に冷却して、固体NaHCO3を添加してクエンチした。混合物を、水(50mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(30%EtOAc:ヘキサン)、(R)−6−ブロモ−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.4g,59%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.85(t,J=5.7Hz,1H),8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.35−8.24(m,1H),7.18−6.62(m,2H),4.71−4.39(m,1H),3.87−3.56(m,2H),3.38(d,J=2.6Hz,1H),1.39(d,J=5.3Hz,6H),1.16(d,J=6.4Hz,6H);LCMS m/z 412.0(M+H).
トルエン(10mL)中の(R)−6−ブロモ−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(0.18g,0.44mmol)およびヘキサメチル二錫(0.26g,0.79mmol)の溶液に、窒素を用いて10分間パージした。Pd(PPh3)4(0.1g,0.09mmol)を加えて、更に5分間パージし続けた。加圧管を閉じて、110℃で10時間攪拌した。反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過して、これを酢酸エチルで洗い、合わせた濾液を、真空で濃縮して、(R)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(0.3g)を得た;LCMS m/z 498(M+H).
マイクロウェーブ反応バイアル内で、(R)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(0.1g,0.20mmol)および7−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.056g,0.20mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解して、10分間窒素でパージした。Pd(PPh3)4(0.047g,0.040mmol)を加えて、さらに5分間パージを続けた。容器を密封して、マイクロウェーブ反応器内で、150℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却して、酢酸エチル(3x15mL)を用いてセライトを通して濾過した。合わせた濾液を、濃縮して、この生成物を、分取HPLCにより精製して、(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(15mg,15%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 1.28(dd,J=6.02,1.0Hz,6H),1.42(d,J=6.5Hz,6H),3.36−3.47(m,1H),3.64−3.85(m,2H),4.49−4.68(m,1H),6.69−7.09(m,1H),7.90−7.94(m,1H),8.46(s,1H),8.52−8.56(m,1H),8.58−8.61(m,1H),8.69(s,1H),8.79−8.84(m,1H),8.87−8.91(m,1H);LCMS m/z 485.3(M+H).
LDA(2.68mL,5.35mmol)/THF(20mL)の攪拌した溶液に、イソブチロニトリル(0.370g,5.35mmol)/THF(10mL)の溶液を、−78℃で15分間かけて加えた。反応混合物を、1時間室温で攪拌して、次いでtert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(1g,4.46mmol)/THF(10mL)を、−78℃で15分間かけて滴加した。冷却浴を外して、反応混合物を、室温で17時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl溶液でクエンチして、酢酸エチル(2x60mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、tert−ブチル(3−シアノ−3−メチルブチル)カルバメート(0.5g,53%収率)を、黄色の液体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ = 4.67(brs,1H),3.37−3.21(m,2H),1.81−1.69(m,2H),1.51−1.42(m,9H),1.41−1.32(m,6H);LCMS m/z 213.2(M+H).
tert−ブチル(3−シアノ−3−メチルブチル)カルバメート(450mg,2.12mmol)/DCM(1mL)の攪拌した溶液に、TFA(0.6mL,7.8mmol)を加えて、1時間攪拌した。反応混合物を、エバポレートして、過剰なTFAを除去して、粗製化合物の4−アミノ−2,2−ジメチルブタンニトリル(225mg,95%収率)を更なる精製をせずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.87(brs,2H),3.03−2.80(m,2H),1.89−1.73(m,2H),1.41−1.30(m,6H).
6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(420mg,1.96mmol)/DMF(2mL)の攪拌した溶液に、HATU(1488mg,3.91mmol)、4−アミノ−2,2−ジメチルブタンニトリル(219mg,1.96mmol)およびDIPEA(1.03mL,5.87mmol)を27℃で順に加えて、2時間攪拌した。反応混合物を、蒸発乾固させて、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3溶液で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(30%酢酸エチル/石油エーテル)、6−クロロ−N−(3−シアノ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(350mg,58%収率)を得た。LCMS:m/z 309.1(M+H).
6−クロロ−N−(3−シアノ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(50mg,0.16mmol)/1,4−ジオキサン(2mL)の攪拌した溶液に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−カルボニトリル(87mg,0.324mmol)および酢酸カリウム(48mg,0.486mmol)を加えた。反応混合物を、窒素ガスで5分間バブリングすることにより脱気した。Pd(PPh3)4(37.4mg,0.032mmol)を加えて、更に5分間脱気した。反応混合物を、マイクロウェーブ反応器内において120℃で70分間加熱した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過して、50mLの酢酸エチルで洗った。濾液を、濃縮して、1.5N HCl(20mL)で希釈して、DCM(2x20mL)で抽出した。水層を、NaHCO3溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空でエバポレートした。分取HPLCの精製により、N−(3−シアノ−3−メチルブチル)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(4mg,6%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.74(brs,1H),10.24(d,J=2.0Hz,1H),9.41(brs,1H),9.14−9.25(m,2H),9.07(brs,1H),8.59(s,1H),7.69−7.82(m,1H),4.00(dq,J=13.2,6.5Hz,1H),3.32−3.49(m,3H),1.78−1.91(m,2H),1.37(d,6H),1.32(d,J=6.5Hz,6H);LCMS:m/z 417.0(M+H).
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
中間体173A:エチル 3−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジフルオロプロパノエート
Zn粉末(4.98g,76mmol)/THF(100mL)の攪拌した懸濁液に、TMS−Cl(9.73mL,76mmol)、次いでエチル 2−ブロモ−2,2−ジフルオロアセテート(3.40g,16.8mmol)を加えた。混合物を、15分間攪拌して、次いでN−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)メチル)−N−ベンジル−1−フェニルメタンアミン(5g,15.22mmol)/THF(50mL)の攪拌した懸濁液に、ゆっくりと加えた。反応混合物を、2時間撹拌した。この反応を、10%炭酸水素ナトリウム塩溶液を添加することによりゆっくりとクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジフルオロプロパノエート(5g,95%収率)を、淡黄色の油状物として得た。LCMS 334.2(M+H).
エチル 3−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジフルオロプロパノエート(5.5g,16.5mmol)/THF(50mL)の溶液に、0℃で、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中で3M)(16.50mL,49.5mmol)を滴加した。添加完了の後に、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。混合物を、次いで、0℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチした。この水層を、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、4−(ジベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(5g,90%収率)を得た。LC/MS:320.2(M+H).
4−(ジベンジルアミノ)−3,3−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(5g,15.65mmol)/MeOH(50mL)の溶液に、Pd/C(2.5g,23.5mmol)およびPd(OH)2(2.5g,15.7mmol)を加えて、1atmの圧力で4時間水素化した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、小さなCELITE(登録商標)プラグを通した。濾液を濃縮して、4−アミノ−3,3−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(2g,91%収率)を得た。生成物を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(400MHz,メタノール−d4) δ 3.14(t,J=16.3Hz,2H),1.30(t,J=1.1Hz,6H).
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(20mg,0.062mmol)/DMF(1mL)の攪拌した溶液に、HATU(47.2mg,0.124mmol)を加えた。4−アミノ−3,3−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−オール(9.50mg,0.068mmol)/DMF(0.5mL)の溶液を、次いで加えて、反応混合物を3時間攪拌した。生成物を、分取HPLCにより直接精製して、6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(6mg,20%収率)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.11(q,J=2.01Hz,2H),8.68−8.79(m,3H),8.46(d,J=7.5Hz,1H),7.98(s,1H),5.39(s,1H),3.76−3.98(m,3H),1.21−1.34(m,12H);LCMS m/z 444.3(M+H).
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
中間体174A:2−((1R,4R)−4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール
(1R,4R)−ベンジル 4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(11g,26.6mmol)/THF(110mL)の攪拌した溶液に、臭化メチルマグネシウム(26.6mL,80mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、25℃に温めて、2時間攪拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、飽和NH4Clでクエンチして、水層をEtOAcで抽出した。有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(12%EtOAc:PE)、2−((1R,4R)−4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール(6.5g,67%収率)を得た。LCMS:338.2(M+H).
2−((1R,4R)−4−(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール(500mg,1.48mmol)/THF(10mL)の攪拌した溶液に、NaH(148mg,3.7mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を、25℃に昇温させて、15分間攪拌した。反応混合物を、次いで0℃に冷却して、ヨウ化メチルを加えて(0.23mL,3.7mmol)、室温で16時間攪拌し続けた。反応を、氷に注いで加えて、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、油状物へと濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(10%EtOAc:PE)、(1R,4R)−N,N−ジベンジル−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサンアミン(450mg,71%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 7.41−7.24(m,8H),7.23−7.13(m,2H),3.58(s,4H),3.03(s,3H),1.94−1.81(m,2H),1.80−1.66(m,2H),1.46−1.20(m,4H),0.97(s,6H),0.92−0.78(m,2H);LCMS m/z 352.3(M+H).
(1R,4R)−N,N−ジベンジル−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサンアミン(400mg,1.14mmol)/MeOH(12mL)の攪拌した懸濁液に、Pd/C(121mg,0.11mmol)を加えた。反応容器を、水素ガス(ブラダー圧)で充填して、16時間攪拌した。混合物を、エバキュエートし、溶液をセライトを通して濾過して、メタノールで洗った。粗生成物(1R,4R)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサンアミン(183mg,94%収率)を、更なる精製をせずに使用した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 2.47−2.35(m,1H),1.89−1.72(m,2H),1.71−1.54(m,2H),1.44−1.18(m,1H),1.13−0.81(m,9H).
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(20mg,0.06mmol)/DMF(1mL)の攪拌した懸濁液に、DMF(0.2ml)中のHATU(47.2mg,0.12mmol)、DIPEA(0.033mL,0.17mmol)および(1R,4R)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキサンアミン(13mg,0.07mmol)を加えた。反応混合物を、3時間25℃で攪拌して、次いで分取HPLCにより直接精製して、6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(12mg,40%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.09(q,J=2.0Hz,2H),8.73−8.65(m,2H),8.52(d,J=7.5Hz,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.93(s,1H),4.13−4.06(m,1H),4.05−4.01(m,2H),3.85−3.63(m,2H),3.30(s,2H),3.20−3.14(m,2H),3.08(s,3H),1.91(d,J=10.0Hz,2H),1.75(d,J=13.1Hz,2H),1.46−1.30(m,3H),1.29−1.20(m,6H),1.16−1.07(m,2H),1.05(s,6H);LCMS:m/z 476.4(M+H).
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
中間体175A:エチル 6−ブロモ−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート
エチル 6−ブロモ−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(350mg,0.90mmol)/エタノール(6mL)の攪拌懸濁液に、LiOH(65mg,2.7mmol)/水(3mL)を加えて、攪拌を3時間継続した。反応混合物を、濃縮して、エタノールを除去して、1.5N HClを用いてpH4〜5に酸性化した。得られる固体を、5分間攪拌して、濾過して、水で洗った。乾燥後に、6−ブロモ−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸(270mg,80%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 13.34(brs,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.02(s,1H),3.51(dd,J=7.5,3.5Hz,1H),2.01(d,J=11.0Hz,2H),1.77(d,J=11.5Hz,2H),1.54(d,J=11.0Hz,1H),1.39−1.11(m,10H);LCMS m/z 361(M+H).
6−ブロモ−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸(270mg,0.75mmol)/DMF(4mL)の攪拌した溶液に、DMF(1mL)中のHATU(572mg,1.50mmol)、DIPEA(0.394mL,2.26mmol)および(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(109mg,0.90mmol)を加えた。反応混合物を、3時間攪拌して、水で希釈して、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3(20mL)、水(20mL)および塩水(30mL)で洗った。抽出物を、次いでNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、残留物を濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(60%EtOAc/PE)、6−ブロモ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(310mg,87%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 8.75(t,J=5.5Hz,1H),8.43(d,J=8.3Hz,1H),8.32(s,1H),6.93(s,1H),4.83(s,1H),4.47−4.16(m,1H),3.80−3.54(m,2H),3.52−3.37(m,2H),2.06−1.91(m,2H),1.76(d,J=12.1Hz,2H),1.53(d,J=11.7Hz,1H),1.41−1.04(m,15H);LCMS m/z 464(M+H).
6−ブロモ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(150mg,0.32mmol)/トルエン(10mL)の攪拌懸濁液に、Pd(PPh3)4(37.5mg,0.032mmol)を加えた。混合物を、窒素で5分間脱気して、ヘキサメチル二錫(0.135mL,0.65mmol)を加えて、更に2分間脱気した。反応混合物を、次いで120℃で2時間加熱して、25℃に冷却して、セライトを通して濾過した。セライトパッドを、THFで洗い、合わせた濾液を、濃縮して、N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(550mg)を得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS:m/z 548(M+H)+.
N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(100mg,0.183mmol)/1,4−ジオキサン(10mL)の攪拌した溶液に、7−クロロ−3−ヨードイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(61.4mg,0.22mmol)、CuI(3.5mg,0.018mmol)およびPd(PPh3)4(21mg,0.018mmol)を加えた。混合物を、窒素で5分間脱気して、次いで110℃で12時間加熱した。反応混合物を、25℃に冷却して、セライトパッドを通して濾過して、5%MeOH:CHCl3で洗った。合わせた濾液を、濃縮して、残留物を、MeOH(10mL)に懸濁して、5分間攪拌した。上清溶液をデキャンタして、固体を、分取HPLCにより更に精製して、6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(8.1mg,8%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.92(d,J=2.5Hz,1H),8.77−8.65(m,2H),8.61−8.52(m,2H),8.45(s,1H),7.94(s,1H),4.86(brs,1H),4.48−4.21(m,1H),3.82−3.55(m,2H),2.20(brs,2H),1.93−1.79(m,2H),1.59(d,J=11.0Hz,2H),1.42−1.21(m,10H),1.20−1.11(m,6H);LCMS m/z 535.0(M+H)+.
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
エチル 2−ブロモ−2−フルオロアセテート(10g,54.1mmol)/トリエチル亜リン酸塩(25mL,143mmol)の攪拌溶液を、130℃で24時間加熱した。反応混合物を、下方向蒸留コンデンサーを用いて真空下にて110℃で蒸留して、エチル 2−(ジエトキシホスホリル)−2−フルオロアセテートを無色液体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 5.97−5.70(m,1H),4.31−4.06(m,6H),1.32−1.18(m,9H).
エチル 2−(ジエトキシホスホリル)−2−フルオロアセテート(3.78g,15.6mmol)/THF(30mL)の攪拌した溶液に、0℃で、NaH(1.12g,47mmol)を加えて、10分間攪拌した。反応混合物を、2,6−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2g,15.6mmol)/THF(30mL)溶液に移して、攪拌を16時間続けた。反応混合物を、水でクエンチして、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、10%酢酸エチル/石油エーテルを用いて小さいシリカゲルのパッドを通して精製して、エチル 2−(2,6−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−2−フルオロアセテート(2.5g,74%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 4.27−4.17(m,1H),3.49−3.28(m,2H),2.75−2.67(m,1H),1.87−1.66(m,2H),1.29−1.22(m,3H),1.21−1.13(m,6H).
エチル 2−(2,6−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−2−フルオロアセテート(2.5g,11.6mmol))/エタノール(20mL)の溶液に、Pd/C(1.23g,11.6mmol)を加えた。反応容器を、H2で再度充填して、16時間攪拌した。水素ガスをエバキュエートして、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、エチル 2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロアセテート(2.3g,91%収率)を得た。
エチル 2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロアセテート(2.3g,10.5mmol)/THF(20mL)の攪拌した溶液を、0℃で、LAH(10.5mL,10.5mmol)に加えた。反応混合物を、1時間攪拌して、次いで酢酸エチル、次いでNa2SO4溶液を添加してクエンチした。有機層を、分離して、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエタノール(1.6g,86%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 4.86(t,J=5.5Hz,1H),4.25(brs,1H),4.16−4.09(m,1H),3.65−3.46(m,4H),3.39(dddd,J=10.8,6.3,4.0,2.0Hz,4H),1.99(s,2H),1.67(dt,J=13.1,2.0Hz,2H),1.53−1.46(m,2H),1.11−1.04(m,12H),0.93−0.82(m,4H).
2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエタノール(1.8g,10.2mmol)/DCM(20mL)の溶液に、塩化メタンスルホニル(1.2mL,15.3mmol)、次いでEt3N(4.3mL,31mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した。反応を、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CHCl3)により精製して、2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル メタンスルホネート(2g,77%収率)を白色固体として得た。
2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル メタンスルホネート(2g,7.86mmol)/DMF(5mL)の攪拌した溶液に、アジ化ナトリウム(1.53g,23.6mmol)を加えた。反応混合物を、100℃に16時間加熱して、次いで冷却して、濃縮した。粗製物質を、水に分配して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、4−(2−アジド−1−フルオロエチル)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g,82%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 4.55−4.48(m,1H),4.54−4.48(m,1H),4.39(d,J=7.0Hz,1H),3.62−3.57(m,1H),3.53(d,J=4.5Hz,1H),3.45−3.34(m,4H),2.01−1.86(m,2H),1.69(dt,J=12.8,1.9Hz,2H),1.51−1.42(m,2H),1.09(dd,J=6.3,4.8Hz,1H),0.97−0.82(m,1H).
4−(2−アジド−1−フルオロエチル)−2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g,6.5mmol)/エタノール(20mL)の溶液に、Pd/C(60mg,0.56mmol)を加えた。容器をH2で再度充填して、16時間攪拌した。反応容器を、次いでH2をエバキュエートした。反応混合物を、セライトを通して濾過して、濃縮して、2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエタンアミン(1g,88%収率)を無色液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 4.25−4.16(m,1H),4.11−4.05(m,1H),3.38(dtd,J=17.0,6.1,2.0Hz,9H),2.78−2.62(m,4H),1.99−1.83(m,3H),1.67(dt,J=12.7,1.9Hz,3H),1.60−1.53(m,2H),1.51−1.44(m,2H),1.12−1.06(m,16H),0.93−0.82(m,5H).
トルエン(60mL)中の6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(6.0g,28mmol)、TEA(11.7mL,84mmol)およびDMAP(1.71g,14mmol)の溶液に、0℃で、BOC2O(32.4mL,140mmol)を加えて、100℃で16時間加熱した。この反応を、室温まで冷却して、ロータリーエバポレーターで濃縮して、水とEtOAcとの間に分配した。層を分離して、有機層を、水および塩水で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、油状残留物を得た。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%EA/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(6.1g,81%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.48(s,1H),7.97(d,J=5.7Hz,1H),6.80(s,1H),3.84(m,1H),1.51(s,9H),1.20(s,3H),1.19(s,3H);LCMS m/z 271.2(M+H)+.
tert−ブチル 6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(3.0g,11.1mmol)/1,4−ジオキサン(40mL)の攪拌した溶液を、窒素で5分間脱気して、次いで1,1'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.36g,0.55mmol)を加えた。混合物を、更に5分間脱気して、ヘキサメチル二錫(3.45mL,16.62mmol)を加えた。反応混合物を、115℃で3時間加熱して、次いで室温に冷却した。混合物を、セライトベッドを通して濾過して、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して、粗製スタンナンを更なる精製をせずに使用した。
LCMS m/z 401.4(M+H)+.
tert−ブチル 4−(イソプロピルアミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチネート(3.5g,8.8mmol)/1,4−ジオキサン(50mL)の溶液を、N2バブリングにより脱気して、3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボニトリル(1.956g,8.77mmol)を加えた。混合物を、5分間脱気して、Pd(PPh3)4(1.01g,0.9mmol)を加えて、次いで混合物を、密封チューブ内において120℃で18時間熱した。反応混合物を冷却して、セライトの小さなパッドを通して、濾過した。濾液を、濃縮して、粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(40%EA/ヘキサン)、tert−ブチル 6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(1.7g,51%収率)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.10(m,2H),8.80(s,1H),8.69(s,1H),8.04(s,1H),3.85(m,1H),1.57(s,9H),1.33(s,3H),1.30(s,3H);LCMS m/z 379.3(M+H)+.
tert−ブチル 6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(1.7g,4.5mmol)/1,2−ジクロロエタン(20mL)の溶液に、0℃で、TFA(3.5mL,45mmol)/1,2−ジクロロエタン(1mL)の溶液を加えた。混合物を、45℃で18時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、残留物を、エーテル(2x)で洗い、6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(1.3g,90%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.19(m,2H),8.93(s,1H),8.91(s,1H),7.97(s,1H),4.02(m,1H),1.33(m,6H);LCMS m/z 323.2(M+H)+.
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(0.05g,0.155mmol)/DMF(3mL)の溶液に、HATU(0.118g,0.31mmol)およびDIPEA(0.081mL,0.465mmol)、次いで2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエタンアミン(0.033g,0.186mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、次いで濃縮して、DMFを除去して、粗製残留物を、5%メタノール/クロロホルムを用いるフラッシュカラムにより精製した。分取HPLC、次いでSFCによるエナンチオマーのキラル分離による更なる精製により、6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドの2つのエナンチオマーを得た。エナンチオマー1:1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.13−9.06(m,2H),8.82−8.75(m,1H),8.73−8.67(m,2H),8.51−8.44(m,1H),7.98−7.95(m,1H),4.56−4.46(m,1H),3.88−3.75(m,1H),3.48−3.35(m,4H),1.97−1.88(m,2H),1.79−1.69(m,1H),1.67−1.56(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,6H),1.15−1.08(m,1H),1.01−0.88(m,1H).LCMS480.2 m/z(M+H)+.
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(500mg,4.1mmol)/DCM(10mL)の攪拌した溶液に、DMAP(504mg,4.1mmol)およびBOC2O(1.44mL,6.2mmol)を室温で加えた。混合物を、14時間攪拌して、次いでDCM(50mL)で希釈した。有機層を、水(2x20mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(R)−tert−ブチル(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメート(820mg,90%収率)を得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d) δ 4.95(brs,1H),4.47−4.19(m,1H),3.83−3.53(m,1H),3.35−3.13(m,1H),2.08−1.97(m,1H),1.55−1.40(m,9H),1.36−1.22(m,6H).
(R)−tert−ブチル(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメート(800mg,3.62mmol)/ジクロロメタン(10mL)の攪拌溶液に、0℃で、DAST(0.956mL,7.24mmol)に加えた。反応混合物を、30分間攪拌して、次いでNaHCO3溶液を用いて塩基性とした。生成物を、DCM(2x20mL)で抽出して、有機層をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、(R)−tert−ブチル(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)カルバメート(220mg,27%収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.86(brs,1H),4.51−4.29(m,1H),3.80−3.58(m,1H),3.28−3.11(m,1H),1.59−1.52(m,6H),1.51−1.42(m,9H).
(R)−tert−ブチル(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)カルバメート(220mg,0.985mmol)/DCM(5mL)の攪拌溶液に、TFA(0.5mL,6.5mmol)を加えて、混合物を1時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、クロロホルムと共に共蒸留して、(R)−2,3−ジフルオロ−3−メチルブタン−1−アミン(120mg,99%収率)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d) δ 4.77−4.50(m,1H),3.49−3.22(m,4H),1.53−1.35(m,6H).
耐圧管内においてエチル 4,6−ジクロロニコチネート(2.5g,11.4mmol)/DMA(10mL)の攪拌した溶液に、1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(2.01g,13.6mmol)、次いでDIPEA(1.98mL,11.4mmol)を加えた。容器を密封して、120℃で16時間加えた。溶媒を、エバポレートして、生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(30〜40%EtOAc:ヘキサン)、エチル 6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(2.8g,75%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),6.67(s,1H),6.58−6.18(m,1H),4.64(td,J=15.1,4.0Hz,2H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.3Hz,3H);LCMS:m/z 331(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(2.8g,8.47mmol)/エタノール(40mL)の攪拌した溶液に、水素化リチウム(0.608g,25.4mmol)/水(15mL)を加えて、70℃で3時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を水(20mL)で希釈して、0℃に冷却した。6N HClを加えて、混合物を酸性化して、得られる固体を濾過して、乾燥させて、6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(2.3g,90%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3) δ 9.96(brs,1H),9.24(s,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J=0.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.98−6.52(m,1H),5.08(td,J=14.7,3.8Hz,2H);LCMS m/z 303(M+H).
6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(300mg,0.99mmol)/DMF(15mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.52mL,2.97mmol)、HATU(415mg,1.090mmol)および(R)−2,3−ジフルオロ−3−メチルブタン−1−アミン(134mg,1.09mmol)を加えた。反応混合物を、18時間攪拌した。反応混合物を、塩水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(45%EtOAc:石油エーテル)、(R)−6−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(150mg,37%収率)を、黄色の液体として得た。LCMS m/z 408.1(M+H).
トルエン(10mL)中の(R)−6−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(0.1g,0.25mmol)およびヘキサメチルジチン(0.145g,0.44mmol)溶液を、10分間窒素でパージした。Pd(PPh3)4(0.057g,0.05mmol)を加えて、窒素パージを更に5分間続けた。混合物を、110℃で10時間攪拌して、室温まで冷却して、セライトベッドを通して濾過した。セライトを、酢酸エチル(2x15mL)で洗い、濾液を濃縮して、(R)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(240mg)を得て、これをさらなる精製をせずに用いた。LCMS m/z 538.1(M+H).
マイクロウェーブバイアルにおいて、(R)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(0.2g,0.373mmol)および3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−7−カルボニトリル(0.083g,0.373mmol)を、1,4ジオキサン(10mL)に溶解して、窒素で5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.086g,0.08mmol)を加えて、パージを更に5分間継続した。反応混合物を、マイクロウェーブ反応器内において150℃で1時間加熱して、反応混合物を冷却して、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮した。生成物を、分取TLCにより精製して(5%メタノール/CHCl3)、次いで分取HPLCにより精製して、(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(2.5mg,1.3%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 1.37−1.49(m,6H),3.35−3.52(m,2H),3.69−3.86(m,1H),4.57−4.78(m,3H),6.28−6.60(m,1H),7.64−7.70(m,1H),7.97−8.04(m,1H),8.24−8.30(m,1H),8.68−8.74(m,1H),8.81−8.86(m,1H),8.93−8.96(m,1H),9.03−9.12(m,1H),10.01−10.07(m,1H);LCMS:m/z 516.2(M+H)+.
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
中間体259A:1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール
4−ニトロ−1H−ピラゾール(900mg,7.96mmol)/THF(15mL)の攪拌した溶液に、3,3−ジメトキシブタノール(1.05g,7.96mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.7g,10.4mmol)を室温で加えた。反応混合物を、0℃に冷却して、DTBAD(2.38g,10.4mmol)を加えた。反応混合物を、室温に昇温させて、16時間攪拌した。反応混合物を、エバポレートして、粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.1g,61%収率)を得た。
1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.1g,4.84mmol)/メタノール(12mL)の攪拌した溶液に、N2雰囲気下においてパラジウムカーボン10%(80mg,0.75mmol)を加えた。反応混合物を、水素(バルーン)雰囲気下において2時間攪拌した。混合物を、セライトを通して濾過して、MeOHで洗い、合わせた濾液を、濃縮して、1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(900mg,94%収率)を得た。LCMS m/z 198.2(M+H)+.
耐圧管内でエチル 4,6−ジクロロニコチネート(500mg,2.72mmol)/DMA(10mL)の攪拌した溶液に、1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−アミン(448mg,2.72mmol)およびDIPEA(1.19mL,6.8mmol)を加えた。反応混合物を、120℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却して、濃縮して、得られる残留物を、EtOAcおよび水の間に分配した。層を分離して、有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(20%酢酸エチル/石油エーテル)、エチル 6−クロロ−4−((1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(250mg,28%収率)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.27(s,1H),8.62(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),6.69(s,1H),4.67(t,J=8.0Hz,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.20−3.06(m,6H),2.80−2.65(m,2H),2.60−2.52(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)LCMS:m/z 381.4(M+H).
エチル 6−クロロ−4−((1−(3,3−ジメトキシシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(350mg,0.92mmol)およびHCl(10mL,30mmol)を、100mLのフラスコ内において27℃で14時間処理した。反応混合物を、10%NaHCO3溶液を用いて塩基性として、DCM(2x20mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、エチル 6−クロロ−4−((1−(3−オキソシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(280mg,85%収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 9.31(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),6.75(s,1H),5.29−5.12(m,1H),4.35(q,J=7.4Hz,2H),3.64−3.53(m,4H),1.40−1.26(m,3H)LCMS:m/z 335.3(M−H).
エチル 6−クロロ−4−((1−(3−オキソシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(260mg,0.78mmol)/DCM(15mL)の攪拌した溶液に、DAST(0.23mL,1.71mmol)を室温で加えて、14時間撹拌した。反応混合物を、0℃に冷却して、10%NaHCO3溶液を用いて塩基性として、DCM(2x20mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。得られる粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/石油エーテル)を用いて精製して、エチル 6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(200mg,72%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 9.29(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),6.72(s,1H),5.01−4.83(m,1H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),3.27−3.06(m,4H),1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS:m/z =357.3(M+H).
エタノール(3mL)、THF(6mL)および水(3mL)中のエチル 6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチネート(200mg,0.56mmol)の攪拌した溶液に、LiOH(40mg,1.68mmol)を加えた。反応混合物を、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製塩をpH6〜7に酸性化した。得られる固体を濾過して、真空乾燥させて、6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(165mg,82%収率)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ 13.92−13.41(m,1H),9.55(s,1H),8.61(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),6.71(s,1H),5.03−4.81(m,1H),3.24−3.06(m,4H);LCMS:m/z 329.3(M+H).
6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチン酸(160mg,0.49mmol)/DMF(6mL)の攪拌した溶液に、DIPEA(0.26mL,1.46mmol)およびHATU(185mg,0.49mmol)、次いで(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール(59mg,0.49mmol)を加えた。混合物を14時間撹拌して、次いで濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)で希釈して、水(2x10mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)により精製して、(R)−6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(180mg,75%収率)を得た。LCMS:m/z 432.3(M+H).
(R)−6−クロロ−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(80mg,0.19mmol)/トルエン(10mL)の攪拌した溶液に、ヘキサメチル二錫(0.077mL,0.371mmol)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより5分間脱気して、次いで1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(12mg,0.02mmol)を加えた。反応混合物を、更に窒素で脱気して、次いで115℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗った。合わせた濾液を濃縮して、(R)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(100mg,96%収率)を得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS:m/z 562.2(M−H).
(R)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(50mg,0.09mmol)/1,4−ジオキサン(7mL)の攪拌した溶液に、CuI(1.7mg,8.9μmol)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより5分間脱気した。Pd(PPh3)4(10.3mg,9μmol)を加えた。反応混合物を、さらに5分間脱気して、次いで110℃で15時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗った。合わせた濾液を、濃縮して、次いで、1.5N HCl(20mL)に懸濁して、DCM(2x20mL)で抽出した。水層を、NaHCO3溶液を用いて塩基性として、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して、(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(9mg,19%収率)を得た。1H NMR:(400MHz,DMSO−d6) δ 10.13(s,1H),9.10(d,J=2.01Hz,1H),9.01(d,J=2.01Hz,1H),8.95(t,J=5.27Hz,1H),8.83(s,1H),8.72(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.72(s,1H),4.94−5.07(m,1H),4.87(s,1H),4.29−4.51(m,1H),3.66−3.88(m,1H),3.39−3.53(m,2H),3.10−3.28(m,5H),1.11−1.23(m,6H);LCMS:m/z 540.0(M+H).
本発明の化合物の薬理学的特性は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記の典型例としての生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
該アッセイはU字底384ウェルプレートにて行われた。最終アッセイ容量は30μLであり、アッセイ緩衝液(20mM HEPES(pH7.2)、10mM MgCl2、0.015%Brij35および4mM DTT)中に15μLの酵素と基質(蛍光ペプチドおよびATP)および試験化合物を添加して調製された。反応はIRAK4と基質および試験化合物とを合わせることで開始された。該反応混合物を室温で60分間インキュベートし、45μLの35mM EDTAを各サンプルに添加することで反応を終わらせた。その反応混合物をキャリパー(Caliper)LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データは、100%阻害としての酵素不含の対照反応と、0%阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより判断された。該アッセイにおける試剤の最終濃度は、ATP、500μM;FL−IPTSPITTTYFFFKKKペプチド、1.5μM;IRAK4、0.6nM;およびDMSO、1.6%である。
アッセイの13〜27日前、Caco−2細胞を、24ウェルのトランズウェルプレートにて1.45x105細胞/cm2の密度で、ウェル当たり約4.8x104細胞でコラーゲン被覆のポリカーボネートフィルター膜に播種した。細胞を10%ウシ胎児血清、10mM HEPES、1%非必須アミノ酸、2mM L−グルタミン、100U/mLペニシリン−G、および100μg/mLストレプトマイシンを補足したDMEMからなる培地にて成長させた。その培地を3日毎に取り換え、細胞を37℃で95%相対湿度および5%CO2の環境に維持した。アッセイの直前に、細胞を密着結合形成について評価した。試験化合物を100%DMSOに10mMまで溶解させ、アッセイ緩衝液中にて3μMに希釈した。透過性実験は、200μLのアッセイ緩衝液+/−化合物を、24穴のトランズウェル低結合クラスタープレートの先端のトランズウェルコンパートメントに、そして600μLアッセイ緩衝液+/−化合物を側底のコンパートメントに添加することで開始された。先端から側底(AからB)への透過性(吸収方向性(absorptive direction))について、化合物含有の緩衝液を先端コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、一方で緩衝液だけを対応する側底コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。側底から先端(BからA)の透過性(分泌方向性(secretive direction))について、化合物含有の緩衝液を側底コンパートメント(ドナーウェル)に入れ、その一方で緩衝液だけを対応する先端コンパートメント(レシーバーウェル)に入れた。次にトランズウェルを緩やかに攪拌しながら37℃で95%相対湿度および5%CO2の環境にて2時間インキュベートした。インキュベーションの後、各先端および側底コンパートメントから100μLを取り出し、内部標体としてウェル当たり100μLの250nMのプロプラノロール、250nMのジクロフェナク、および500nMのトルブタミドを含有するアセトニトリルで予め負荷された、96ウェルの低結合プレートに移した。サンプルをその後でLC−MS/MSにより分析し、化合物の濃度を測定した。
抗凝血性ACD−Aを含有するヒト全血を384ウェルプレートに入れ(25μL/ウェル)、化合物と共に5%CO2インキュベーター中にて37℃で60分間インキュベートした。5%CO2インキュベーター中にて25μL RPMI(Gibco)中TLR2アゴニスト、10μg/mLの最終濃度のリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)でその血液を5時間刺激した。インキュベーションの終わりに、プレートを2300rpmで5分間遠心分離に付した。上澄みを採取し、フローサイトメトリービーズアッセイ(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL−6レベルを分析した。
末梢血単核細胞(PBMC)を、抗凝血性EDTA(2.5mM)含有のヒト血液からFicollグラジエントにおいて遠心分離操作により単離した。PBMC(250000細胞/ウェル)を、5%CO2インキュベーター中37℃で30分間、アッセイ培地(10%熱不活化FCSを含むRPMI)にて化合物と共に培養した。化合物で前処理した後、細胞を5時間、10μg/mlのリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)、TLR2アゴニストで刺激した。培養の終わりに、プレートを1800rpmで10分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にした。上澄みを採取し、ELISA(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL−6レベルを分析した。
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
HETは、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(I)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、0〜2つのRbで置換されており;
各Rbは、H、F、Cl、−CN、−NH2、C1−3アルキル、C1−2フルオロアルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1は下記のものであり:
(i)F、−CN、−OH、−OCH3、−OCD3、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)およびC1−2フルオロアルコキシから独立して選択される1〜4つの置換基で置換されたC3−6アルキルであり;
(ii)−(CRyRy)1−3Rxまたは−(CH2)1−3C(O)Rxであり、ここでRxは、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルであって、この各々は、F、Cl、−OH、C1−3アルキル、C1−2アルコキシおよび−S(O)2NH2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されており;
(iii)−OH、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)および−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
(iv)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、C1−4ヒドロキシアルキル、−S(O)2(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6フルオロアルキル)および−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(v)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;
各Ryは、独立して、H、Fまたは−OHであり;および
R3は下記のものである:
(i)C2−5アルキル、C2−5フルオロアルキル、C2−5ヒドロキシアルキル、−(CH2)1−3Rz、−CH(CH3)Rzまたは−CH(CH2OH)CH2Rzであり、ここでRzは、C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−OHおよび−CH3から選択される0〜1つの置換基で置換されており;
(ii)F、Cl、−CN、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであって、この各々は、F、−OH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、−CH2(C3−6シクロアルキル)、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;あるいは
(iv)F、Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその塩。 - HETが、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルおよびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、式(I)の化合物中のピリジニル基と、該ヘテロアリール中の炭素環原子により結合しており、該ヘテロアリールは、0〜2つのRbで置換されており;
各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択されており;
R1が下記のものであり:
(i)F、−OH、−OCH3および−OCD3から独立して選択される1〜4つの置換基で置換されたC3−6アルキルであり;
(ii)−(CRyRy)1−3Rxまたは−(CH2)1−3C(O)Rxであり、ここでRxは、フェニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、モルホリニルまたはC4−6シクロアルキルであって、この各々は、F、Cl、−OH、C1−3アルキル、C1−2アルコキシおよび−S(O)2NH2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されており;
(iii)C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
(iv)テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであって、この各々は、C1−4ヒドロキシアルキル、−S(O)2(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−6フルオロアルキル)および−CH2C(O)NH(C1−6ヒドロキシ−フルオロアルキル)から独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(v)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;
各Ryが、独立して、H、Fまたは−OHであり;ならびに
R3が以下のものである:
(i)C2−5アルキル、C2−5フルオロアルキル、C2−5ヒドロキシアルキル、−(CH2)1−3Rz、−CH(CH3)Rzまたは−CH(CH2OH)CH2Rzであり、ここでRzは、C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルであって、この各々は、−OHおよび−CH3から選択される0〜1つの置換基で置換されており;
(ii)F、Cl、−CN、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであって、この各々は、F、−OH、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;または
(iv)F、Cl、−CN、−OH、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたフェニルである、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、−CH3、−CHF2、−OCH3、シクロプロピル、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1が下記のものであり:
(i)−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2C(CH3)2CN、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2OH)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CH2CH(CH3)NHC(O)CH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCHF2または−CH2CH2CH2S(O)2CH3であり;
(ii)−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、−CH2CH2(フルオロテトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−CH2CHF(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2CH2C(O)(モルホリニル)、−CH2CH2(ピリジニル)、−CH2CH2(チオフェニル)、−CH2CH2(ヒドロキシシクロペンチル)、−CH2CH2(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)、−CH2CH2(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)、−CH2CH2CH2(イミダゾリル)、−CH2CHF(ピペリジニル)または−CH2CHF(ジメチルテトラヒドロピラニル)であり;
(iii)−OH、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2OCH3、−OCH3、−OCH2CH3、−N(CH3)2、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)C(CH3)2OHまたは−NHC(O)CH(OH)CH3で置換されたシクロヘキシルであり;
(iv)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は−CH2OH、−S(O)2CH(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHで置換されているか;または
(iv)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;ならびに
R3が下記のものであり:
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CHF2、−CH2CH2CHF2、−CH2CH(CH3)F、−CH2CH2CHFCH3、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)であり;
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2F、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであり;この各々は、F、−OH、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2(シクロプロピル)、C3−4シクロアルキル、−S(O)2CH3、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されているか;あるいは
(iv)F、−CN、−C(O)NH2および−C(O)NHCH3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されたフェニルである、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 各Rbが、H、F、Cl、−CN、−NH2、−CH3、−OCH3、シクロプロピル、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、シアノフェニル、ピリジニルおよびヒドロキシピロリジニルから独立して選択され;
R1が下記のものであり:
(i)−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2OH)2OHまたは−CH2CHFC(CH3)2OCD3であり;
(ii)−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、−CH2CH2(フルオロテトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(ヒドロテトラヒドロピラニル)、−CH2CHF(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2CH2C(O)(モルホリニル)、−CH2CH2(ヒドロキシ、メトキシシクロヘキシル)または−CH2CH2(ジヒドロキシ、メチルシクロヘキシル)であり;
(iii)−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH(CH3)2、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)C(CH3)2OHまたは−NHC(O)CH(OH)CH3で置換されたシクロヘキシルであり;
(iv)ピペリジニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロピラニルであって、この各々は、−CH2OH、−S(O)2CH(CH3)2、−CH2C(O)NHCH3または−CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OHで置換されているか;または
(iv)1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルである;ならびに
R3が下記のものであり:
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH(CH3)F、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)であり;
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−5シクロアルキルであり;
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニルであるか;あるいは、
(iv)F、−CN、−C(O)NH2および−C(O)NHCH3から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されたフェニルである、
請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物またはその塩。 - R1が、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CHF2、−CH2CH2CHF2、−CH2CH(CH3)F、−CH2CH2CHFCH3、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル)である、
請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物またはその塩。 - R3が、
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CF2CH3、−CH2CHF2、−CH2CH2CHF2、−CH2CH(CH3)F、−CH2CH2CHFCH3、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル);
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2F、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−6シクロアルキル;または
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニル;この各々は、F、−OH、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、−C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2(シクロプロピル)、C3−4シクロアルキル、−S(O)2CH3、ジフルオロシクロブチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルおよびメトキシピリミジニルから独立して選択される0〜2つの置換基で置換されている、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3が、
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2CH(CH3)F、−CH2C(CH3)2F、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH(CH3)CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH(OH)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)C(CH3)2OH、−CH(CH3)フェニル、−CH2(ヒドロキシオキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシテトラヒドロピラニル)または−CH(CH2OH)CH2(フェニル);
(ii)F、−OH、−CH3、−C(CH3)2OH、−OCH3および−OCH(CH3)2から独立して選択される0〜3つの置換基で置換されたC3−5シクロアルキル;または
(iii)オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フルオロテトラヒドロフラニル、ジフルオロテトラヒドロフラニル、ヒドロキシテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フルオロテトラヒドロピラニル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、トリフルオロプロパノイル−ピペリジニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、ピリミジニル−ピロリジニル、フルオロピリミジニル−ピロリジニル、メトキシピリミジニル−ピロリジニル、テトラヒドロピラニル−ピラゾリル、オキセタニル−ピラゾリル、ジフルオロエチルピラゾリルまたはメチルスルファミルピペリジニル、
である、請求項7記載の化合物またはその塩。 - 化合物が、
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物1);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物2);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物3および4);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物5);
N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物6);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物7);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3,4−ジヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物8);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物9および37);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(1−(2−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物10);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物11);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物12);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−4−メトキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物13および14);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−4−イソプロポキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物15および16);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−フルオロ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物17);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物18および19);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物20);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物21および177);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物22);
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物23);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物24);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物25);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(実施例化合物26);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物27);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物28);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物29);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物30);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物31);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物32);
(R)−4−((4−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物33);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物34);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物35);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物36);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物38);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物39);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物40);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物41);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物42);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物43および44);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(実施例化合物45);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物46および161);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物47);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物48);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1S,4r)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物49);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物50);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物51);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物52);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物53および54);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1,4−ジヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物55);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物56);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−トリデュートロメトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物57);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物58);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物59);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物60);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物61);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−モルホリノ−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(実施例化合物62);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−オキソ−2−(1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物63);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物64);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物65);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物66および159);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロペンチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物67);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物68);
4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物69および70);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物71);
(R)−4−(tert−ブチルアミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物72);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物73);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(実施例化合物74);
(R)−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物75および76);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((3R,6S)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物77);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物78);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物79);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物80);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物81);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物82);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物83〜86);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物87);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物88);
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物89);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物90);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物91);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物92);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物93);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物94および95);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物96);
4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物97);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物98);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物99);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物100);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物101);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2−フルオロ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物102);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物103);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物104);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2S)−2−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物105);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物106);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物107);
6−(6−シアノ−6H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物108);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物109);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物110);
(R)−4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物111);
(R)−4−((4−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物112);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(ピリジン−3−イル)エチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物113);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物114);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物115);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3S,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物116および117);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物118);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物119);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物120);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物121);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物122および123);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物124);
6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物125);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物126);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物127);
(R)−6−(6−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物128);
(R)−6−(5−アミノ−6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物129);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物130);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物131);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物132);
N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物133);
N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物134および135);
N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物136);
(S)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物137);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物138);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物139);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物140);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物141);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物142);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物143);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物144);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物145);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物146);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物147);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物148);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(6−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物149);
(R)−6−(6−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物150);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物151);
N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(6−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物152);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物153);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メトキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物154);
(R)−6−(2−(3−シアノフェニル)オキサゾール−5−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物155);
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物156);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物157および162);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物158);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物160);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物163);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物164);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物165);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−エトキシシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物166);
(R)−N−(3−アセトアミドブチル)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物167);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)ニコチンアミド(実施例化合物168);
N−(3−シアノ−3−メチルブチル)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物169);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物170);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物171);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((2,2−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物172);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物173);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物174);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−フルオロプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物175);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(2,6−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物176および203);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物178);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物179);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物180);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物181);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物182);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物183);
(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物184);
(R)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)ニコチンアミド(実施例化合物185);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物186);
(R)−4−(tert−ブチルアミノ)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物187);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物188);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物189);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物190);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物191);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物192);
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物193);
(S)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物194);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物195);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物196);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物197);
(S)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物198および207);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物199);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物200);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物201);
4−(((R)−sec−ブチル)アミノ)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物202);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物204);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物205);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物206);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物208);
(S)−6−(7−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物209);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物210);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((3,3−ジフルオロプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物211);
(S)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7−フルオロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物212);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物213);
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物214);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物215);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ニコチンアミド(実施例化合物216);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物217);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物218);
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物219);
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物220);
(S)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物221);
(R)−6−(7−(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(実施例化合物222);
メチル((1r,4r)−4−(6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物223);
メチル((1r,4r)−4−(6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物224);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピロール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物225);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物226および237);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物227);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピロール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物228);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物229);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物230);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物231);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物232);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物233);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物234);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物235);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物236および241);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物238);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物239);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物240);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物242);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物243);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物244);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物245);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物246);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物247);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物248);
(R)−6−(6−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物249);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物250);
(R)−6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物251);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物252);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物253);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物254);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物255);
6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物256);
メチル((1r,4r)−4−(6−(6−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(実施例化合物257);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物258および261);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物259);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物260);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物262);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物263);
6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物264);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物265);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物266);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物267);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物268);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物269);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物270);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物271);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物272);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物273);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物274);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物275);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物276);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物277);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物278);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物279);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((5−(2,2−ジフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物280);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物281);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物282);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物283);
(R)−6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物284);
(R)−6−(7−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(実施例化合物285);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−((1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(実施例化合物286);
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物287);および
6−(7−シアノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例化合物288)、
から選択される、化合物またはその塩。 - 請求項1〜9のいずれか1項記載の1以上の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物あるいは請求項10記載の医薬組成物。
- 炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療のための請求項10または11記載の医薬組成物。
- 疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身発症型若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎より選択される、請求項12記載の医薬組成物。
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