KR102616249B1 - 신경영양성 인자인 티로신 키나제 수용체 억제제로서 사용되는 아미노 피라졸로피리미딘 화합물 - Google Patents
신경영양성 인자인 티로신 키나제 수용체 억제제로서 사용되는 아미노 피라졸로피리미딘 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
신경영양성 인자 티로신 키나제 수용체 억제제로서 사용되는 하기 구조식으로 표시되는 아미노 피라졸로피리미딘 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 Trk 키나제의 활성을 억제할 수 있고 포유류에서 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016 년 10 월 28 일 및 2017 년 1 월 21 일에 각각 중국 국제 지식 재산권청(China National Intellectual Property Administration)에 제출된 중국 발명 특허 출원 제201610970314.3호 및 제201710044000.5호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이는 이의 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
기술 분야
본 출원은 의화학(medical chemistry) 분야, 및 보다 구체적으로, 아미노피라졸로피리미딘 화합물, 그 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 Trk 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그 용도에 관한 것이다.
NTRK/TRK(트로포미오신 수용체 키나제)는 신경영양성 인자 티로신 키나제 수용체이며, 수용체 티로신 키나제의 패밀리에 속한다. Trk 패밀리는 주로 세 가지 구성원, 즉, NTRK1/TrkA, NTRK2/TrkB 및 NTRK3/TrkC를 포함한다. 온전한 Trk 키나제는 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 도메인의 세 부분을 포함한다. Trk 키나제의 상기 세포외 도메인은 상응하는 리간드에 결합한 다음, 키나제의 형태를 변화시켜 이량체를 형성하게 할 수 있다. Trk 키나제의 세포내 도메인은 자기 자신의 키나제 활성을 활성화시키기 위해 자가인산화를 겪고, 추가적으로 하류 신호 전달 경로(예를 들어, MAPK, AKT, PKC, 등)를 활성화하고 이에 상응하는 생물학적 기능을 생성한다; 예컨대, NGF(신경 성장 인자)가 TrkA에 결합하고, BDNF(유도된 신경영양성 인자)가 TrkB에 결합하고, 및 NT3(신경영양성 인자 3)이 TrkC에 결합한다.
Trk 키나제는 신경 축삭의 성장 및 기능 유지, 기억의 발생 및 발달 및 손상으로부터 뉴런의 보호 등을 포함하여 신경의 발생에 중요한 생리적 역할을 한다. 한편, 많은 연구는 Trk 신호전달 경로의 활성화가 또한 종양 발생 및 발달과 밀접하게 관련되어 있음을 보여주었다. 활성화된 Trk 신호전달 단백질은 신경모세포종, 전립선 암 및 유방암 등에서 발견된다. 최근 다양한 Trk 융합 단백질의 발견은 종양형성을 촉진시키는 이의 생물학적 기능을 추가적으로 입증하였다. 가장 초기의 TPM3-TrkA 융합 단백질은 결장암 세포에서 발견되었으며, 테스트된 임상 환자에서 약 1.5 %의 발생률을 보였다. 그 뒤에, CD74-NTRK1, MPRIP-NTRK1, QKI-NTRK2, ETV6-NTRK3, BTB1-NTRK3 등과 같은 상이한 유형의 Trk 융합 단백질이 폐암, 두경부암, 유방암, 갑상선암, 신경아교종 등과 같은, 다양한 유형의 임상 암 환자 샘플에서 발견되었다. 이러한 상이한 NTRK 융합 단백질 그 자체는 리간드에 결합할 필요없이 고도로 활성화된 상태의 키나제 활성이 있으며, 이로 인해 지속적으로 하류 신호전달 경로를 인산화시킬 수 있고, 세포 증식을 유도할 수 있으며, 종양의 발생 및 발달을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 최근, Trk 융합 단백질은 효과적인 항암제 표적 및 연구 핫스팟이 되었다. 예를 들어, WO2010048314, WO2012116217, WO2010033941 등은 상이한 코어 구조를 갖는 Trk 키나제 억제제를 개시한다. 게다가, 지속적인 투여 후에 발생하는 표적 돌연변이는 종양 저항성의 중요한 원인이다. 최근에, NTRK1 G595R 및 G667C의 돌연변이(Russo M et al. Cancer Discovery, 2016, 6(1), 36-44) 및 NTRK3 G623R의 돌변연이(Drilon A. et al., Annals of Oncology 2016, 27(5), 920-926)와 같은, 임상에서의 NTRK 돌변변이 케이스가 있어 왔으며, 새로운 Trk 키나제 억제제를 발견하는 것이 NTRK 돌연변이로 인한 종양 약물 저항성의 문제를 해결할 것으로 기대된다.
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-10 알킬은 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
상기 R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6가 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 산소, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 C1-10 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-10 알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, 히드록시(C1-6 알킬), 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 N,N-디(C1-4 알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 5- 내지 10-원 지환족 헤테로시클릴(alicyclic heterocyclyl)을 형성하고, 상기 5- 내지 10-원 지환족 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 포유류에서 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본출원은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도로서, Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도로서, Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에서의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
하기 설명은 다양한 개시된 실시예의 완전한 이해를 제공하기 위한 특정한 상세 설명을 포함한다. 그러나, 당업자는 본원에 개시된 하나 이상의 이들 특정 상세 설명 대신에 다른 방법, 성분, 물질 등을 사용하여 실시예를 달성할 수 있음을 인지할 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 "일 실시예" 또는 "실시예" 또는 "다른 실시예에서" 또는 "일부 실시예에서"라는 문구는 적어도 하나의 실시예가 본 실시예와 관련된 특정 참조 요소, 구조, 또는 특성을 포함함을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 상이한 위치에 나타나는 문구인, "일 실시예에서" 또는 "실시예에서" 또는 "다른 실시예에서" 또는 "일부 실시예에서"는 모두 반드시 동일한 실시예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 요소, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시예에서 임의의 적절한 방식으로 선택적으로 조합될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태의 관사 "a"(영어 "a", "an" 및 "the"에 대응)는 문맥이 명확하게 규정하지 않는 한 복수의 객체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, 언급된 "촉매"를 포함하는 반응은 하나의 촉매, 또는 둘 이상의 촉매를 포함한다. 또한 용어 "또는"은 일반적으로 문맥이 명확하게 정의되지 않는 한, "및/또는"의 의미를 포함하여 이 후 사용되는 것으로 이해해야 한다.
일 양상에서, 본 출원은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-10 알킬은 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
상기 R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6가 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 산소, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 C1-10 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-10 알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, 히드록시로 치환된 C1-6 알킬, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 -N(C1-4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 5- 내지 10-원 지환족 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 5- 내지 10-원 지환족 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 R8은 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
본 출원의 일부 구체예에서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 퓨릴, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 C1-6 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하며, 상기 피롤리딘-1-일은 할로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 히드록시, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH2, 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 페닐, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하며, 상기 피롤리딘-1-일은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R8은 페닐이고, 상기 페닐은 하나 이상의 플루오로에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, R8은 2,5-디플루오로페닐이다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R1 및 R2는 수소, 메틸, 에틸, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 메틸 및 에틸은 각각 독립적으로 모르폴린-4-일 및 4-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3은 수소, 브로모, 브로모, 시아노, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH2, 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 메틸, 에톡시카보닐, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 옥소를 형성하고;
상기 R9는 메틸, 에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐은 하나 이상의 메틸에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 N,N-디메틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 하나 이상의 히드록시로 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물이다:
화학식 Ⅱ
상기 식에서,
상기 R1, R2, R3, R5 및 R6은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물이다:
화학식 Ⅲ
상기 식에서,
상기 R1, R2, R5 및 R6은 상기 화학식 Ⅱ의 화합물에서 정의된 바와 같고;
상기 R3a는 R7a 및 NR7aR8a로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 6- 내지 10-원 아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, 히드록시로 치환된 C1-6 알킬, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 -N(C1-4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 5- 내지 10-원 지방족 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 5- 내지 10원 지방족 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 할로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시예에서, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, -C(=O)R6a, -C(=O)NHR6a 및 -S(=O)2R6a로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸 및 에틸은 각각 독립적으로 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3a는 R7a 및 NR7aR8a로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 옥소를 형성하며;
상기 R6a는 메틸, 에틸 및 4-메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 하나 이상의 히드록시에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 화학식 Ⅲa로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물이다:
화학식 Ⅲa
상기 식에서,
상기 R3a, R5 및 R6은 상기 화학식 Ⅲ의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물이다:
화학식 Ⅳ
상기 식에서,
상기 R5 및 R6은 전술한 상기 화학식 Ⅱ의 화합물에서 정의된 바와 같고;
상기 R1b 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-10 알킬은 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 시클로알킬, 임의로 치환된 3- 내지 6-원 지환족 헤테로시클릴, 임의로 치환된 6- 내지 10-원 아릴 및 임의로 치환된 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=S)NH2, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R1b 및 R2b는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 할로, 니트로, 히드록시, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 푸릴, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R3b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=S)NH2, 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 R1b 및 R2b는 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸 및 에틸은 각각 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐에 의해 임의로 치환되며;
상기 R3b는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, -C(=S)NH2, 페닐, , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, , 및 은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피롤리딘-1일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 출원의 일부 실시예에서, 본 출원에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 .
또 다른 양상에서, 본 출원은 본 출원에 따른 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 본 출원에 따른 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다.
본 출원에 따른 상기 약학적 조성물은 본 출원에 따른 화합물을 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 상기 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립제, 로젠지제, 연고제, 유제, 현탁제, 용액, 시럽제, 페이스트, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔제, 마이크로스피어, 에어로졸 등과 같은 고형, 반고형, 액체 또는 기체 제제로 제제화될 수 있다.
본 출원에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 전형적인 투여 경로는 경구, 직장, 국소, 흡입, 비경구, 설하, 질내, 비강내, 안내(intraocular), 복강내, 근육내, 피하, 경피, 및 정맥 투여를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 상기 약학적 조성물은 당업계에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어 통상적인 혼합 방법, 용출 방법, 과립 방법, 당의 제조 방법, 분쇄 방법, 유화 방법, 동결-건조 방법 등이 있다.
본 출원의 일부 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 형태이다. 경구 투여를 위해, 상기 약학적 조성물은 활성 화합물과 당업계에서 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 상기 부형제는 본 출원의 화합물을 환자에게 경구 투여하기 위한, 정제, 알약, 로젠지제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽제, 유제, 현탁제 등으로 제형화될 수 있게 한다.
고체 경구 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 충전 또는 성형 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하며, 필요에 따라, 다른 적절한 부형제를 첨가하고, 그 다음 정제 또는 당의정의 코어를 수득하기 위해 혼합물을 과립화함으로써 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미료, 향료 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 출원의 상기 약학적 조성물은 또한 비경구 투여, 예컨대 적절한 단위 제형의 멸균 용액, 현탁액 또는 동결 건조 제품에 적절할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 포유류에서 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 모든 투여 방식에서 본 출원에 따른 화학식 I의 화합물의 1 일 투여 용량은 단일 투여 또는 분할 투여의 형태로, 0.01 mg/kg 체중 내지 300 mg/kg 체중, 바람직하게는 10 mg/kg 체중 내지 300 mg/㎏ 체중, 및 보다 바람직하게는 25 ㎎/㎏ 체중 내지 200 ㎎/㎏ 체중이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물의 용도로서, Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양상에서, 본 출원은 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 약학적 조성물을 제공한다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어는 하기의 의미를 가진다. 특정한 용어가 특별히 정의되지 않은 경우 명확하지 않거나 규정되지 않은 것으로 간주되어서는 안 된다. 이는 이의 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에 사용되는 상표명은 상응하는 제품 또는 이의 활성 성분을 의미한다.
상기 용어 "치환된"은 주어진 원자 상에 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체됨을 의미하며, 단 주어진 원자가 정상 원자가 상태를 가지며 치환 후 화합물은 안정하다. 상기 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 이는 2 개의 수소 원자가 대체됨을 의미하며, 상기 옥소 치환은 방향족 그룹 상에서는 일어나지 않을 것이다.
상기 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 추후 개시된 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 설명은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 에틸기는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 "임의로"치환되며, 이는 에틸기가 비치환(CH2CH3), 일-치환(예를 들어 CH2CH2F, CHClCH3), 다중-치환(예를 들어 CHFCH2F, CHClCHF2, CH2CHF2 등) 또는 완전히 치환(CCl2CF3, CF2CF3)된 것일 수 있다. 당업자는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹에 관해서, 공간적으로 불가능하거나 및/또는 합성될 수 없는 임의의 치환 또는 치환 방식이 도입되지 않을 것이라는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용되는 상기 용어 "임의로 치환된"은 하나의 그룹이 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르 캅토, -C(=S)OH, -C(=S)O-알킬, -C(=S)-H, -C(=S)-알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐알킬, 지방족 헤테로시클릴, 지방족 헤테로시클릴옥시, 지방족 헤테로시클릴알킬, 방향족 헤테로시클릴, 방향족 헤테로시클릴옥시, 방향족 헤테로시클릴알킬, 히드록시아미노, 알콕시아미노, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16) (여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tOR16 (여기서 t는 1 또는 2), -S(O)tR16 (여기서 t는 0, 1, 또는 2) 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서 t는 1 또는 2)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음을 의미하며, 상기에서 각 R14 및 각 R16은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 지방족 헤테로시클릴, 지방족 헤테로시클릴알킬, 방향족 헤테로시클릴, 또는 방향족 헤테로시클릴알킬이다. 바람직하게는, 상기 치환기는 독립적으로 알킬, 할로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 표현 Cm-n은 이 잔기(moiety)가 주어진 범위 내의 탄소 원자의 정수를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-6"은 이 그룹이 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 또는 6 개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다.
임의의 변이체(예를 들어, R)가 화합물의 조성물 또는 구조에서 1 회 이상 발생하는 경우, 이는 각각의 케이스에서 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 하나의 그룹이 두 개의 R로 치환되면, 각 R은 독립적인 옵션을 가진다.
상기 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
상기 용어 "히드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
상기 용어 "시아노"는 -CN기를 의미한다.
상기 용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
상기 용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
상기 용어 "히드록시 알킬"은 -CnH2nOH를 의미한다. 예를 들어, 히드록시메틸은 -CH2OH를 의미하고 2-히드록시에틸은 -CH2CH2OH를 의미한다.
상기 용어 "알킬"은 화학식 CnH2n+1의 히드로카르빌기를 의미한다. 상기 알킬 기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 예를 들어, 상기 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기(예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 네오펜틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등)를 의미한다. 유사하게, 알콕시기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 알킬술포닐기, 알콕시카보닐기, 및 알킬티오기에서 알킬 잔기(즉, 알킬)는 상기 정의된 바와 동일한 정의를 가진다.
상기 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
상기 용어 "시클로알킬"은 완전히 포화되어 모노시클릭 고리, 가교화된 고리 또는 스피로시클릭 고리의 형태로 존재할 수 있는 모든-탄소 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 카보시클은 전형적으로 3- 내지 10-원 고리이다. 시클로알킬의 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보닐(비시클로[2.2.1]헵틸), 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만틸 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "지방족 헤테로시클릴"은 모노시클릭 고리, 비시클릭 고리 또는 스피로시클릭 고리의 형태로 존재할 수 있는 완전히 포화되거나 부분적으로 불포화된(그러나 완전히 불포화된 헤테로 방향족은 아닌) 비방향족 고리를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 상기 지방족 헤테로시클릭 고리는 전형적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자(바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자)를 함유하는 3- 내지 6-원 고리이다. 지방족 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 디히드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 4H-피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용어 "아릴"은 콘쥬게이션된 π-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리의 그룹을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 6 내지 20, 6 내지 14, 또는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 가질 수 있으며, 이의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 안트릴(anthryl) 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용어 "방향족 헤테로시클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 고리 원자를 함유하며, 나머지 고리 원자가 C이고, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 시스템을 의미한다. 바람직한 방향족 헤테로시클릴은 단일 4- 내지 8-원 고리, 특히 단일 5- 내지 8-원 고리를 가지거나, 또는 6 내지 14 개, 특히 6 내지 10 개 고리 원자를 함유하는 융합된 폴리시클릭 고리를 갖는다. 방향족 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸일 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 예방, 개선 또는 제거하기 위한 본 출원의 화합물 또는 제제의 투여를 의미하며,
(i) 포유류에서 질환 또는 병태의 발생을 예방하는 것, 특히 포유류가 병태에 민감한 경우이지만, 이에 대해 진단을 받지 않은 경우;
(ⅱ) 질병 또는 병태의 억제, 즉 이의 발달 억제; 또는
(ⅲ) 질병 또는 병태의 경감, 즉 질병 또는 병태로부터의 회복을 포함한다.
상기 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 (i) 특정 질환, 병태, 또는 장애를 치료 또는 예방, (ⅱ) 특정 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 완화, 또는 제거, 또는 (ⅲ) 본원에 개시된 바와 같이 특정 질병, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 출원 화합물의 양을 의미한다. 소위 "치료학적으로 유효한 양"을 구성하는 본 출원 화합물의 양은 상기 화합물, 질환 상태 및 이의 심각도, 투여 방법 및 치료하고자 하는 포유류의 연령에 달려있으나, 통상의 기술자가 이들의 지식 및 본원의 개시를 근거로 통상적으로 결정할 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물 조직과의 접촉에 적용가능한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미하며, 허용가능한 이익/위험 비율에 비례한다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상기 화학식 I의 화합물 및 무기산으로부터 형성된 산 부가 염, 상기 화학식 I의 화합물 및 유기산으로부터 형성된 산 부가 염, 또는 상기 화학식 I의 화합물 및 산성 아미노산으로부터 형성된 부가 염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 용어 "약학적 조성물"은 본 출원의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물의 목적은 유기체로 본 출원의 화합물 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
상기 용어 "약학적 허용가능한 부형제"는 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않고 활성 화합물의 생체활성 및 특성을 손상시키지 않는 부형제를 의미한다. 적절한 부형제는, 예를 들어 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수-팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같이 당업자에게 잘 알려져 있다.
상기 문구 "포함한다(comprise)", 및 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 이의 영어 변형은, "포함하나, 이에 한정되지 않는다"와 같이 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 하며, 달리 명시하지 않는 한, 본원에 사용된 약어는 하기의 의미를 가진다.
Min은 분을 의미한다;
h는 시간을 의미한다;
DCM은 디클로로메탄을 의미한다;
THF는 테트라히드로푸란을 의미한다;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다;
DMSO는 디메틸술폭시드를 의미한다;
MeOH는 메탄올을 의미한다;
H2O는 물을 의미한다;
PE는 석유 에테르를 의미한다;
EA는 에틸 아세테이트를 의미한다;
Ti(OEt)4는 테트라에틸 티타네이트를 의미한다;
DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 의미한다;
TFA는 트리플루오로아세트산을 의미한다;
TBDMSCl은 tert-부틸디메틸클로로실란을 의미한다;
NaBH4는 소듐 보로히드리드를 의미한다;
NaHMDS는 소듐 헥사메틸디실라지드를 의미한다;
(BOC)2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 의미한다;
NBS는 N-브로모숙신이미드를 의미한다;
로손 시약(Lawson's reagent)은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드를 의미한다;
DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미한다;
DAST는 디에틸아미노술퍼 트리플루오리드를 의미한다;
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다;
DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미한다;
DME는 디메틸 에테르를 의미한다;
TLC는 박층 크로마토그래피를 의미한다;
M은 몰농도 단위 mol/L을 의미하며, 예를 들어, 2M은 2 mol/L를 의미한다;
N은 당량 농도(equivalent concentration)를 의미하며, 예를 들어, 1N HCl은 1 mol/L 농도의 염산을 의미하며; 2N NaOH는 2 mol/L 농도의 소듐 히드록시드를 의미한다;
Ts는 p-메틸벤젠술포닐을 의미한다;
TsCl은 p-톨루엔술포닐 클로리드를 의미한다;
Et는 에틸을 의미한다;
Me는 메틸을 의미한다;
Ac는 아세틸을 의미한다;
PMB는 p-메톡시벤질을 의미한다;
TBS는 tert-부틸디메틸실릴을 의미한다.
본 출원에 따른 중간체 및 화합물은 또한 상이한 토토머의 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 형태는 본 출원의 범위에 포함된다. 상기 용어 "토토머" 또는 "토토머 형태"는 저 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 토토머(또한 향양성자(prototropic) 토토머로도 알려짐)는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화와 같은, 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 양성자 토토머의 특정한 예는 양성자가 두 개의 고리 질소 원자 사이에서 이동할 수 있는, 이미다졸 잔기이다. 원자가 토토머(Valence tautomer)는 결합 전자의 일부를 재구성함에 의한 상호전환을 포함한다. 예시적인 엔올 토토머를 하기에 나타내었으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 화합물은 또한 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 원자 번호로부터 상이한 원자량 또는 원자 번호를 가지는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체될 수 있다는 사실을 제외하고, 구조적으로 본원에 기재된 것과 동일한 본 출원의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 출원의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl를 포함한다.
본 출원의 소정의 동위원소-표지 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위 원소는 제조 및 검출능의 용이함으로 인해 특히 바람직하다. 15O, 13N, 11C, 및 18F 와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 점유(occupancy)를 검사하는 양전자방출단층촬영(positron emission tomography: PET) 연구에 유용하다. 본 출원의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써, 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
또한, 무거운 동위원소로의 치환(예를 들어 중수소, 즉 2H)은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 인 비보(in vivo) 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 중수소화가 부분적이거나 완전할 수 있는 몇몇 상황에서 바람직할 수 있고, 부분적인 중수소화는 적어도 하나의 수소가 적어도 하나의 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 예시적인 중수소화된 화합물은 하기에 나타내었으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 화합물은, 예를 들어, 하나 이상의 입체이성질체를 가지는 비대칭일 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 여기에 포함된다. 본 출원의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 순수 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 상기 광학 활성 순수 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나, 키랄 원료 또는 키랄 시약을 사용하여 합성될 수 있다. 입체이성질체의 비제한적인 예는 하기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
본 출원의 화합물은 당업자에게 잘-알려진 다양한 합성 방법을 통해 제조될 수 있으며, 하기에 예시된 특정 실시예, 상기 특정 실시예와 다른 화학 합성 방법과의 조합에 의해 형성된 실시예, 및 당업자에게 잘-알려진 동등한 실시예를 포함한다. 바람직한 실시예는 본 출원의 실시예를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원의 특정 실시예에서의 화학 반응은 본 출원에서의 화학 변화(들) 및 필요한 시약(들) 및 물질(들)에 적절하도록 적합한 용매 중에서 수행된다. 본 출원의 화합물을 수득하기 위해, 당업자는 때때로 기존의 실시예에 기초하여 합성 단계(들) 또는 반응 과정(들)을 변형 또는 선택할 필요가 있다.
당업계에서 합성 경로의 설계에서 중요한 고려사항은 본 출원에서 아미노기와 같은 반응성 작용기에 대한 적절한 보호기를 선택하는 것이다. 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc.를 참조할 수 있다. 여기에 인용된 모든 참조는 그 전체가 본원에 통합된다.
일부 실시예에서, 본 출원의 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 일반 반응식 1을 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
<일반 반응식 1>
상기 R1은 수소 또는 아세틸이고; R5, R6, R7a 및 R8a는 상기 화학식 Ⅲ의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 본 출원의 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 일반 반응식 2를 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
<일반 반응식 2>
상기 R1은 수소 또는 아세틸이고; R5, R6, R7a 및 R8a는 상기 화학식 Ⅲ의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 본 출원의 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 하기 일반 반응식 3을 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
<일반 반응식 3>
상기 X는, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로이고; R1은 수소 또는 아세틸이며; R2, R5, R6, R7a 및 R8a는 상기 화학식 Ⅲ의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 본 출원의 상기 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 일반 반응식 4를 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
<일반 반응식 4>
상기 X는, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로이고; R1b는 수소 또는 아세틸이며; R5 및 R6은 상기 화학식 Ⅳ의 화합물에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 본 출원의 상기 화학식 IV의 화합물은 하기 일반 반응식 5를 통한 표준 방법을 사용하여 유기 합성 분야의 당업자에 의해 제조될 수 있다:
<일반 반응식 5>
상기 X는, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로이고; R2b, R5 및 R6은 상기 화학식 Ⅳ의 화합물에서 정의된 바와 같으며; 상기 화학식 K-1의 화합물은 화학식 K의 화합물을 제조하는 방법을 참조하여 제조될 수 있다.
명확성을 위해, 하기 실시예에 의해 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 실시예는 본 출원의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 출원에서 사용되는 모든 시약은 상업적으로 입수가능하며, 추가적인 정제 없이 사용될 수 있다.
중간체의 제조
제조예 1 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(화합물 I1)
단계 A : 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부탄아미드
DCM(200 mL) 중 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로리드(69.1 g)의 용액에 피리딘(150 mL)을 첨가하고 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물에 4-클로로부티릴 클로리드(100 g)을 첨가하고 0 ℃에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 물 및 이어서 포화 식염수로 세척하였다. 상기 유기상을 분리하여, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하여, 여액(filtrate)을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물(crude product)(125.1g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B : 4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부탄-1-온
THF(2 M, 604 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로리드 용액을 -50 ℃로 냉각시킨 THF(1 L) 중의 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠(244.7 g)의 용액에 적가하였다. 적가 완료 후, 1 시간 동안 교반하면서 온도를 0 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 다시 -50 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 THF(200 mL) 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부티르아미드(100 g)의 용액을 교반하면서 적가하고, 서서히 30 ℃로 가온한 다음 30 ℃에서 3 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로리드 수용액으로 ??칭시키고(quenched) 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수집된 유기상을 물 및 이어서 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사(the residue)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(101 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 2H). m/z=219[M+1]+.
단계 C :(S,E)-N-(4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF(1.0 L) 중 4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부탄-1-온(155.4 g) 및 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드(129.2 g)의 용액에 교반 하에 테트라에틸 티타네이트(243.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로리드 수용액으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여액을 물 및 이어서 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(207 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-6.90 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.0-2.80 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). m/z = 322 [M+1]+.
단계 D :(S)-N-(4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
THF(1.5 L) 중 (S,E)-N-(4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부틸렌)-2-메틸프로판-2-술펜아미드(177.5 g)의 용액에 NaBH4(18.78 g)을 -65 ℃에서 분할하여 천천히 첨가하면서, 첨가하는 동안 반응계의 온도를 -60 ℃ 이하로 유지하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 -60 ℃에서 30 분 동안 교반하고 -40 ℃로 천천히 가온시켰다. TLC 결과 출발 물질이 소실된 것으로 밝혀졌다. 반응 용액을 얼음물에 천천히 붓고 ??칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물의 조 생성물(173.2 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 E :(R)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘 및(S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘
THF(1.8 L) 중 (S)-N-(4-클로로-1-(2,5-디플루오로페닐)부틸)-2-메틸프로판-2-술펜아미드(193.2 g)의 용액에 THF(343 mL) 중 NaHMDS(2 M)의 용액을 -78 ℃에서 천천히 적가하면서, 첨가하는 동안 반응계의 온도를 -75 ℃ 이하로 유지하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 -60 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC 결과 출발 물질이 소실된 것으로 밝혀졌다. 반응 용액을 포화 암모늄 클로리드 수용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(100 g) 및 (S)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(59 g)을 얻었다.
E1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06-6.88 (m, 3H), 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.16 (s, 9H). m/z = 288 [M+1]+.
E2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.87 (m, 3H), 5.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.10 (s, 9H). m/z = 288 [M+1]+.
단계 F : (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘
(R)-1-((S)-tert-부틸술피닐)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(5.2 g)의 고체에 1,4-디옥산(27 mL) 중의 4M HCl 용액을 -10 ℃에서 천천히 적가하고, 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, NaOH 용액으로 염기성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(3.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 4.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20-3.60 (m, 1H),3.27-3.21 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H). m/z=184[M+1]+ .
제조예 2 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(화합물 I2)
단계 A : tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴(1.0 L) 중 2-피롤리돈(100 g) 및 DMAP(72 g)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(308 g)를 0~5 ℃에서 첨가하고, 20~35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음 물로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(215.5 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 15.2 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 B : tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
THF(1.0 L) 중 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠(186 g)의 용액에 -40 ℃에서 THF(482 mL) 중 2.0 M 이소프로필마그네슘 클로리드 용액을 첨가하고, 5 ℃에서 1 시간 동안 계속하여 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 THF(250 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(215.5 g)의 용액을 적가하고, 10 ℃에서 2 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로리드 수용액으로 ??칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물(323.4 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 C : 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤
DCM(1.0 L) 중 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트(318.4 g)의 용액에 -40 ℃에서 TFA(421 mL)를 첨가하고 20-35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과시킨 다음, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물(224.4 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H). m/z=182[M+1]+ .
단계 D : 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘
MeOH/H2O(V/V=4/1, 2.0 L)의 혼합물 중 5-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤(224.4 g)의 용액에 NaBH4(93.82 g)를 첨가하고, 20~35 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 ??칭시키고, 2N NaOH 수용액으로 염기성화시킨 다음, DCM으로 추출하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축시켜서 표제 화합물(171.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.19 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 14.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H). m/z=184[M+1]+.
제조예 3 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I3) 및 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I4)
단계 A : (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온
(R)-4-히드록시-2-피롤리돈(6.0 g)을 DMF(60 mL)에 용해시키고, 여기에 TBDMSCl(9.8 g) 및 이미다졸(6.05 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계에 물을 첨가하고, 고체를 석출시키고, 여과하고, 적외선 램프 하에서 밤새 건조시켜 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온(10.7 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.00 (s, 6 H).
단계 B : tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴(150 mL) 중 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-2-온(10.67 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민(8.26 mL) 및 DMAP(3.0 g)을 첨가하고, 여기에 질소 가스의 보호 하에 (Boc)2O(15 mL)를 적가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응계를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V: PE/EA = 10/1)로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(14.5 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.40 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 3.4, 5.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 0.89 (m, 9H), 0.08 (m, 6H).
단계 C : tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카르바메이트
2,5-디플루오로브로모벤젠(14.8 g)을 건조한 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 THF(35 mL) 중 2 M 이소프로필마그네슘 클로리드 용액을 첨가하였다. 반응계를 0 ℃로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반 한 다음, 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. 반응계에 테트라히드로푸란(50 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(15.6 g)의 용액을 첨가하고, 0 ℃로 다시 가온시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 0 ℃에서 메탄올 및 이어서 소듐 보로히드리드(4.46 g)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로리드 수용액으로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 5/1)로 정제하여 tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카르바메이트(15.4 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.30 (m,1H), 6.87-6.97 (m, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 3.21- 3.37 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
단계 D : tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 ((2R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸)카르바메이트(15.4 g)를 디클로로메탄에 용해시키고 -60 ℃로 냉각하고, 여기에 트리에틸아민(14.8 mL) 및 메탄술포닐 클로리드(3 mL)를 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, DBU(8 mL)를 첨가하고, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출(50 mL로 3회)하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 25/1)로 정제하여 tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(11.28 g)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98-7.33 (m, 3H), 5.17-5.49 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.60-3.93 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 9H), 0.86-1.08 (m, 9H), 0.08-0.21 (m, 6H).
단계 E : tert-부틸 (4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 (4R)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-카르복실레이트(11.3 g)를 적당량의 테트라히드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오리드(13.0 g)를 실온에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링한 후, 반응계를 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출(2 회)하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 3/1)로 정제하여 표제 화합물(6.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80-7.16 (m, 3H), 5.02-5.20 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 3.57-3.85 (m, 2H), 2.04-2.60 (m, 1H),1.95-2.02 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.20-1.42 (m, 9H).
단계 F : tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(a) 및 tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(b)
a
b
디클로로메탄(50 mL) 중 tert-부틸 (4R)-tert-부틸-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(1.0 g)의 용액에 DAST(0.883 mL) 시약을 -78 ℃에서 적가하고 동일한 온도를 유지하면서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 ??칭시키고, 디클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 25/1)로 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 a(478 mg) 및 tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 b(311 mg)를 얻었다.
tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (a) :
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-7.00 (m, 3H), 5.12-5.30 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H),1.21-1.62 (m, 9H).
tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (b) :
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87-7.00 (m, 3H), 5.19-5.32 (m, 2H), 3.70-3.96 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.20-1.65 (m, 9H).
단계 G1 :(2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I3)
디클로로메탄(20 mL) 중 tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(478 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 실온에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 모니터링 한 후, 용매를 제거하고, 농축된 혼합물에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시켰다. 용매를 제거하여 추가 정제 없이(2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(299 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85-7.26 (m, 3H), 5.20-5.35 (m, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 3.16-3.40 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 1.66-1.83 (m, 2H).
단계 G2 :(2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I4)
단계 F에서 수득된 화합물 b로부터 단계 G1과 동일한 과정을 통해 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(167 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-7.26 (m, 3H), 5.20-5.35 (m, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H),2.57-2.65 (m, 1H), 1.70-2.04 (m, 2H).
제조예 4 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘(화합물 I5)
단계 A : tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄(5 mL) 중 옥살릴 클로리드(195 mg)의 용액에 디클로로메탄(1 mL) 중 DMSO(225 mg)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 30 분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응계에 디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 (4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(제조예 3의 단계 E, 115 mg)의 용액을 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 1.5 시간 동안 반응시켰다. 트리에틸아민(0.9 mL)을 반응계에 적가하고 5 분 동안 교반하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 ??칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 5/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(31 mg)를 얻었다.
1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ 7.05-6.88 (m, 3H), 5.4(s, 1H), 4.06 and 3.92(d, J = 19.1, 2H), 3.20 (dd, J = 19.1, 10.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 1.42(s, 9H).
단계 B : tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(50 mg)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시키고, 여기에 DAST(0.1 mL) 시약을 적가하고, 동일한 온도를 유지하면서 2 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한 다음, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 ??칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 15/1)로 정제하여 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일-카르복실레이트(24 ㎎)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-6.84 (m, 3H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.14-3.79 (m, 2H), 2.98-2.76 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 9H).
단계 C : 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘
제조예 3의 단계 G1과 동일한 과정(1mL의 트리플루오로아세트산 및 15 mL의 디클로로메탄)을 통해 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트(460 mg)로부터 화합물 I5(288 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 1H), 7.11-6.89 (m, 2H), 4.77-4.60 (m, 1H), 3.49-3.29 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.79-1.98 (s, 1H).
제조예 5 (3R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘(화합물 I6)
제조예 3의 단계 G1과 동일한 과정(12mL의 트리플루오로아세트산 및 80mL의 디클로로메탄)을 통해 tert-부틸 (4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(2.15 g)로부터 화합물 I6(1.21 g)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.23 (m, 1H), 7.01-6.83 (m, 2H), 4.77-4.66 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.56-4.42 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 0.5H), 2.34-2.29 (0.5H), 1.92-1.59 (m, 3H).
제조예 6 5-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-온(화합물 I7)
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트(제조예 4의 단계 A, 100 mg)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하여 화합물 I7을 얻었으며, 이를 직접 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
단계 A : 에틸 (Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부테노에이트
에탄올(120 mL) 중의 에틸 시아노아세테이트(41.22 g) 및 트리클로로아세토니트릴(100 g)의 용액에 트리에틸아민(2.0 g)을 0 ℃에서 적가하였다. 첨가의 완료 후, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 반응시키고, 서서히 실온으로 가온하고 30 분 동안 계속하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 농축에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄으로 용리)로 정제하여 표제 화합물(93.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (brs, 1H), 6.93 (brs, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 B : 에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF(250 mL) 중 에틸 (Z)-3-아미노-4,4,4-트리클로로-2-시아노-부테노에이트(92.1 g)의 용액에 히드라진 수화물(50 g)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 교반 하에 1.5 시간 동안 반응시켰다. 농축에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 슬러리화한 다음 밤새 정치하였다. 생성된 혼합물을 흡인-여과하고, 고체를 수집하고, 디클로로메탄으로 헹구고 건조시켜 표제 화합물(41.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.4 (brs, 1H), 5.35 (brs, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z=171[M+1]+ .
단계 C : 에틸 2-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
에탄올(500 mL) 중 소듐 에톡시드(33.2 g)의 용액에 에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트(20.8 g) 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(17.0 g)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 90 ℃로 가온하고 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N 염산 용액으로 p=7로 조정하였다. 고체를 수집하고 에탄올로 헹구어 표제 화합물(18.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z=223[M+1]+ .
단계 D : 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 및 에틸 2-아세트아미도-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
및
아세토니트릴(500 mL) 중 에틸 2-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(33.6 g)의 용액에 실온에서 포스포러스 옥시클로리드(110 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40 ℃로 가열하고 5 시간 동안 반응시켰다. 냉각 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합 용액을 층을 이루고, 수상을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 소듐 클로리드 수용액으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이어서 상기 갈색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르(V/V = 2/1)로 용리)로 정제하여 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(4.5 g) 및 에틸 2-아세트아미도-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(3.0 g)를 얻었다.
에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.51 (brs, 2H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).m/z=241[M+1]+.
에틸 2-아세트아미도-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z=283[M+1]+
단계 E : 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
n-부탄올(2.5 mL) 중 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(300 mg) 및 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(275 mg)의 용액에 N,N-디메틸이소프로필아민(324.0 mg)을 첨가하고, 혼합물을 160 ℃에서 5 시간 동안 밀봉 튜브 내에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 흡인-여과시켰다. 필터 케이크를 에탄올로 헹구고 건조시켜 표제 화합물(365 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52-8.16 (m, 1H), 7.41-6.82 (m, 3H), 6.44-6.28 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.63-5.20 (m, 1H), 4.24-3.86 (m, 3H), 3.62-3.40 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.08-1.78 (m, 3H), 1.38-1.01 (m, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.81 (m, 1H), 7.12-6.65 (m, 3H), 6.24-5.50 (m, 1H), 5.45-4.98 (m, 3H), 4.48-3.46 (m, 4H), 2.63-2.26 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 3H), 1.53-1.05 (m, 3H). m/z=388[M+1]+ .
실시예 2 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산
메탄올/물(V/V = 1/10, 3.0 mL) 중 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(144 mg)의 용액에 실온에서 4N 소듐 히드록시드 용액(0.95 mL)를 적가하였다. 적가 완료 후, 생성된 혼합물을 90 ℃로 가온하여 12 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 1 N 염산 수용액으로 약 pH=7로 조정하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물(80.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.50 (brs, 1H), 8.55-8.15 (m, 1H), 7.40-6.88 (m, 3H), 6.51-6.20 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.54-5.15 (m, 1H), 4.05-3.88 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 1H), 2.55-2.35 (m, 1H), 2.11-1.80 (m, 3H). m/z=360[M+1]+ .
실시예 3 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
건조 DMF(1.0 mL) 중 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(20.0 mg), 메틸아민 히드로클로리드(5.0 mg) 및 HATU(25 mg)의 용액에 N2 보호 하에 N,N-디메틸 이소프로필아민(16.9 mg)을 적가하였다. 적가 완료 후, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 혼합 용액을 층을 이루고, 수상을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 소듐 클로리드 용액으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 밝은 황색 잔사를 얻은 다음, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 V/V = 25/1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(8.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-7.88 (m, 1H), 7.13-6.86 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 1H), 5.60-5.20 (m, 3H), 3.95-3.74 (m, 2H), 3.10-2.70 (m, 3H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.23-1.95 (m, 3H). m/z=373[M+1]+ .
실시예 4 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
메탄올(5.0 mL) 중 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(310 mg)의 용액에 암모니아수(5.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 48 시간 동안 150 ℃에서 반응시켰다. 그 다음, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 혼합 용액을 층을 이루고, 수상을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 이어서 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 소듐 클로리드 용액으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 밝은 황색 잔사를 얻은 다음, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 V/V = 1/1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(45.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.88 (m, 1H), 7.10-6.67 (m, 3H), 6.21-5.98 (m, 1H), 5.65-4.98 (m, 5H), 4.05-3.58 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.24-1.95 (m, 3H). m/z=359[M+1]+ .
실시예 5 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
n-부탄올에 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(365 ㎎) 및 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(400 ㎎)를 첨가하고, 160 ℃로 밀봉 튜브 내에서 밤새 반응시킨 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 1/3)로 정제하여 표제 화합물(607 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.10-6.70 (m, 3H), 6.20-5.00 (m, 4H), 4.23-3.40 (m, 4H), 2.60-2.30 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 3H). m/z = 388[M+1]+ .
실시예 6 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
철로 만들어진 밀봉 튜브에 n-부탄올(6 mL) 중 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(200 mg)의 용액을 채우고 실온에서 암모니아수(10 mL)을 첨가하고, 교반 하에 160 ℃에서 36 시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 실리카겔을 여기에 직접 첨가하여 샘플을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.83 (m, 1H), 7.15-6.66 (m, 3H), 6.24-5.56 (m, 2H), 5.52-4.70 (m, 4H), 4.06-3.53 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.27-1.92 (m, 3H). m/z=359[M+1]+.
실시예 7 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
단계 A : 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
THF(15 mL) 중 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(337 mg)의 용액에 소듐 히드리드(74 mg) 57 %를 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응계를 다시 0 ℃로 냉각하고, 반응 혼합물에 p-니트로페닐클로로포르메이트(264 mg)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 물로 ??칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸우레이도)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
상기 단계 A에서 수득된 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(((4-니트로페녹시)카보닐)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 조 생성물을 실온에서 THF(10 mL)에 용해시켰다. 메틸아민(4 mL)을 반응 용액에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응의 경쟁 후, 실리카겔을 여기에 첨가하여 샘플을 수득하였다. 이어서 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 건성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(281 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91-8.63 (m, 1H), 8.20-8.71 (m, 2H), 7.19-6.80 (m, 3H), 6.26 (s, 0.5H), 5.95-5.62 (m, 1H), 5.15 (s, 0.5H), 4.52-3.44 (m, 4H), 2.94 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.62-2.28 (m, 1H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.37-1.05 (m, 1H). m/z=445[M+1]+.
실시예 8 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메틸페닐)술포닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
피리딘(1.5 mL) 중 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(389 mg)의 용액에 TsCl(475 mg)을 첨가하고, 90 ℃에서 8 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 혼합 용액을 층을 이루고, 수상을 에틸 아세테이트로 1 회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 소듐 클로리드 용액으로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 밝은 황색 잔사를 얻은 다음, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 V/V = 30/1로 용리)로 정제하여 표제 화합물(350 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52-9.31 (m, 1H), 8.28-8.01 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13-6.60 (m, 3H), 5.81-5.60 (m, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.41-4.10 (m, 2H), 4.05-3.48 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 3H), 1.45-1.12 (m, 6H). m/z=542[M+1]+ .
실시예 9 에틸 (R)-2-아세틸아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
n-부탄올(1.5 mL) 중 에틸 2-아세트아미도-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(50.0 mg) 및 (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(40.0 ㎎)의 용액에 N,N-디메틸이소프로필아민(45.0 mg)을 첨가한 후, 밀봉 튜브에서 5 시간 동안 160 ℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 흡인-여과시켰다. 필터 케이크를 에탄올로 헹구고 건조시켜 표제 화합물(25.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13-9.88 (m, 1H), 8.40-8.12 (m, 1H), 7.15-6.65 (m, 3H), 5.89-5.78 (m, 1H), 5.21-5.11 (m, 1H), 4.48-4.16 (m, 2H), 4.14-3.51 (m, 2H), 2.60-2.20 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.45-1.17 (m, 3H). m/z=430[M+1]+.
실시예 10 (2-아미노-5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(20.0 mg) 및 3-히드록시피롤리딘(8.0 mg)으로부터 표제 화합물(9.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-7.91 (m, 1H), 7.10-6.60 (m, 3H), 6.20-5.00 (m, 4H), 4.56-4.35 (m, 1H), 4.08-3.30 (m, 6H), 2.51-2.31 (m, 1H), 2.15-1.71 (m, 6H). m/z=429[M+1]+.
실시예 11 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(13.0 mg) 및 4-아미노시클로헥산올(6.21 mg)으로부터 표제 화합물(3.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.01 (m, 1H), 7.78-7.58 (m, 1H), 7.13-6.58 (m, 3H), 6.22-6.08 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 2H), 5.25-5.05 (m, 1H), 4.02-3.51 (m, 4H), 2.60-2.38 (m, 1H), 2.20-1.15 (m, 12H). m/z=457[M+1]+.
실시예 12 2-아미노-5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-((trans)-4-히드록시시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(30.0 mg) 및 (trans)-4-아미노시클로헥산올(6.21 mg)으로부터 표제 화합물(12.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-7.85 (m, 1H), 7.80-7.58 (m, 1H), 7.15-6.58 (m, 3H), 6.22-6.00 (m, 1H), 5.82-5.05 (m, 3H), 4.02-3.48 (m, 4H), 2.60-2.38 (m, 1H), 2.20-1.10 (m, 12H). m/z=457[M+1]+.
실시예 13 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(30.0 mg) 및 2-아미노에탄올(7.56 mg)로부터 표제 화합물(5.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.80 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 1H), 7.10-6.65 (m, 3H), 6.20-6.00 (m, 1H), 5.65-5.30 (m, 3H), 4.00-3.20 (m, 6H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.23-1.92 (m, 4H). m/z=403[M+1]+.
실시예 14 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(30.0 mg) 및 p-플루오로아닐린(13.98 mg)으로부터 표제 화합물(11.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88-9.60 (m, 1H), 9.05-8.80 (m, 1H), 8.21-7.80 (m, 1H), 7.71-7.48 (m, 1H), 7.36-6.53 (m, 5H), 6.28-6.03 (m, 1H), 5.80-5.55 (m, 1H), 4.18-3.20 (m, 4H), 2.68-2.38 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 3H). m/z=453[M+1]+.
실시예 15 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N,N-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(30.0 mg) 및 N,N-디메틸아민(5.67 mg)로부터 표제 화합물(8.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-7.93 (m, 1H), 7.11-6.60 (m, 3H), 6.20-5.01 (m, 4H), 3.98-3.53 (m, 2H), 3.30-2.60 (m, 6H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 3H). m/z=387[M+1]+.
실시예 16 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(13.0 mg) 및 2-(아미노옥시)-2-메틸-1-프로판올 염산염(WO2010003025호를 참조하여 제조, 5.67 mg)로부터 표제 화합물(3.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20-9.01 (m, 1H), 8.18-7.85 (m, 1H), 7.19-6.58 (m, 3H), 5.80-5.03 (m, 4H), 4.05-3.20 (m, 4H), 2.60-2.38 (m, 1H), 2.21-2.00 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 7H). m/z=447[M+1]+.
실시예 17 2-아미노-5-((R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(13.0 mg) 및 O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)히드록시아민(7.94 mg)로부터 표제 화합물(6.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43-9.30 (m, 1H), 8.40-7.80 (m, 1H), 7.15-6.65 (m, 3H), 5.78-5.06 (m, 4H), 4.60-4.32 (m, 1H), 4.12-3.60 (m, 5H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.28-2.00 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). m/z=489[M+1]+.
실시예 18 (R)-2-아미노-N-(tert-부톡시)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(13.0 mg) 및 tert-부틸히드록시아민(4.81 mg)으로부터 표제 화합물(6.5 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89-9.60 (m, 1H), 8.20-7.85 (m, 1H), 7.15-6.45 (m, 3H), 5.80-5.02 (m, 3H), 4.05-3.40 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.30 (s, 9H). m/z=431[M+1]+.
실시예 19 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(50.0 mg) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(17.5 mg)으로부터 표제 화합물(25.0 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.80 (m, 1H), 7.45-7.05 (m, 1H), 7.01-6.65 (m, 2H), 5.80-5.51 (m, 1H), 5.48-5.03 (m, 3H), 4.20-3.40 (m, 5H), 3.05-2.81 (m, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.25-1.97 (m, 3H). m/z=430[M+1]+.
실시예 20 에틸 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
메탄올(3.0 mL) 중 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(260.0 mg)의 용액에 실온에서 포름알데히드 수용액(0.2 mL)을 첨가하고, 여기에 소듐 시아노보로히드리드(127 mg)을 분할하여 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 소듐 히드록시드 수용액으로 약하게 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.90 (m, 1H), 7.15-6.60 (m, 3H), 6.21-6.05 (m, 1H), 5.80-5.55 (m, 1H), 5.21-5.01 (m, 1H), 4.40-3.60 (m, 4H), 2.99 (m, 3H), 2.60-2.38 (m, 1H), 2.18-1.95 (m, 3H), 1.46-1.20 (m, 3H). m/z=402[M+1]+.
실시예 21 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 4를 참조하여, 에틸 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르복실레이트(150.0 mg)로부터 표제 화합물(20 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.90 (m, 1H), 7.15-6.65 (m, 4H), 6.48-6.30 (m, 1H), 6.15-5.96 (m, 1H), 5.70-4.95 (m, 2H), 4.00-3.58 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.20-1.85 (m, 3H). m/z=373[M+1]+.
실시예 22 에틸 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(에틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 20을 참조하여, 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(50.0 mg)를 40 %의 아세트알데히드 수용액(0.051 mL)과 반응시켜 표제 화합물(40.0 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.90 (m, 1H), 7.18-6.68 (m, 3H), 6.21-6.01 (m, 1H), 5.82-5.52 (m, 1H), 5.22-5.01 (m, 1H), 4.50-3.72 (m, 4H), 3.38 (dq, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.32 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.45-1.10 (m, 6H). m/z=416[M+1]+.
실시예 23 에틸 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((2-모르폴리닐에틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 20을 참조하여, 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(20.0 mg) 및 4-(2,2-디메톡시에틸)모르폴린(14.7 mg)으로부터 표제 화합물(4.4 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.80 (m, 1H), 7.15-6.60 (m, 3H), 6.55-6.38 (m, 1H), 5.85-5.50 (m, 1H), 5.22-5.00 (m, 1H), 4.40-3.51 (m, 10H), 3.08-2.30 (m, 7H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.55-1.30 (m, 3H). m/z=501[M+1]+.
실시예 24 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(829 mg)의 고체에 48 %의 황산(20 mL)을 실온에서 첨가하고, 교반 하에 100 ℃에서 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 얼음물에 부어 소듐 히드록시드 수용액으로 약하게 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(376 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.95-5.69 (m, 1H), 5.37-5.26 (m, 1H), 5.17 (brs, 2H), 5.11 (brs, 1H), 3.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H). m/z=316[M+1]+.
실시예 25 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(2.0 g)의 고체에 48 % 황산(24 mL)을 첨가하고, 교반 하에 100 ℃에서 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 용액을 얼음물에 붓고, 소듐 히드록시드 수용액으로 약하게 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.354 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.68 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.22-3.63 (m, 4H), 3.50-2.41 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H). m/z=316[M+1]+.
실시예 26 에틸 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)옥사졸-4-카르복실레이트
단계 A : 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
n-부탄올(20 mL) 중 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(3.0 g) 및 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘(2.51 g)의 용액에 실온에서 DIEA(4.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃로 가열하고, 교반 하에 이 온도에서 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 n-부탄올을 제거하고, 여기에 실리카겔을 첨가하여 샘플을 수득하였다. 이어서 생성된 혼합물을 건성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.56 g)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
THF(20 ml) 중 단계 A에서 수득한 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(2.0 g)의 용액에 57 %의 소듐 히드리드(1.98 g)를 0 ℃에서 분할하여 천천히 첨가한 후, 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응계를 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 p-메톡시벤질 클로리드(4.2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 90 ℃로 가온하고 12 시간 동안 환류시켰다. 여기에 얼음물을 부어서 반응을 ??칭시킨 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.366 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.93 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.56-6.41 (m, 1H), 6.23-5.52 (m, 1H), 5.28-5.06 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.42-4.18 (m, 2H), 4.13-3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61-2.34 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.53-1.18 (m, 3H). m/z=508[M+1]+.
단계 C : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
철로 만들어진 밀봉 튜브에서 n-부탄올(10 mL) 중 에틸 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(900 mg)의 용액에 실온에서 암모니아수(10 mL)를 첨가하고, 교반하고 160 ℃에서 36 시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔을 직접 여기에 첨가하여 샘플을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(143 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-7.94 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.87-6.74 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.20-5.93 (m, 1H), 5.81-4.65 (m, 3H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02-3.81 (m, 5H), 2.58-2.39 (m, 1H), 2.26-1.97 (m, 3H). m/z=479[M+1]+.
단계 D : 에틸 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)옥사졸-4-카르복실레이트
THF(3 mL) 중 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(20 mg)의 용액에 실온에서 80 %의 에틸 3-브로모피루베이트(12 mg) 및 소듐 바이카보네이트(11 mg)를 첨가한 후, 90 ℃로 가온하고 12 시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시킨 후, 실리카겔을 직접 여기에 첨가하여 샘플을 수득하였고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.12 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.08 (m, 1H), 8.06-7.95 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07-6.96 (m, 1H), 6.93-6.64 (m, 5H), 6.40-4.83 (m, 2H), 4.58 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 14.4 Hz, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61-2.38 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.42-1.05 (m, 3H). m/z=575[M+1]+.
실시예 27 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
단계 A : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
실시예 26의 단계 D에서 실험 과정을 참조하여, 에틸 3-브로모피루베이트를 1-브로모아세톤으로 대체하여 표제 화합물의 조 생성물(5 mg)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
DCM(2 mL) 중 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(5 mg)의 용액에 0 ℃에서 트리플루오로아세테이트(0.5 mL)를 천천히 첨가한 다음, 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 및 이어서 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.65 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-7.93 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 1H), 6.90-6.65 (m, 2H), 6.23-5.02 (m, 4H), 4.20-3.42 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16-1.92 (m, 3H). m/z=397[M+1]+.
실시예 28 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
단계 A : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오카르복스아미드
톨루엔(12 mL) 중 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(200 mg)의 용액에 실온에서 로손의 시약(102 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 가온시키고 질소 가스의 보호 하에 12 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔을 직접 여기에 첨가하여 샘플을 수득한 후, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(95 mg)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
실시예 26의 단계 D의 실험 과정을 참조하여, 에틸 3-브로모피루베이트를 1-브로모아세톤으로 대체하여 표제 화합물의 조 생성물(34 mg)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
실시예 27의 단계 B의 실험 과정을 참조하여, 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민을 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민으로 대체하여 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-7.85 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.94-6.41 (m, 3H), 6.26-5.40 (m, 3.5H), 5.15-4.89 (m, 0.5H), 4.30-3.21 (m, 2H), 2.61-2.28 (m, 4H), 2.16-1.92 (m, 3H). m/z=413[M+1]+.
실시예 29 에틸 2-(2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
단계 A : 에틸 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
실시예 26의 단계 D의 실험 과정을 참조하여, 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드를 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오카르복스아미드(115 mg)로 대체하여 표제 화합물의 조 생성물(75 mg)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 에틸 2-(2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복실레이트
실시예 27의 단계 B의 실험 과정을 참조하여, 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민을 에틸 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복실레이트(30 mg)로 대체하여 표제 화합물(13 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23-7.81 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 1H), 6.96-6.81 (m, 1H), 6.72 (brs, 1H), 6.28-5.42 (m, 3H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 13.2 Hz, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19-3.46 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 3H), 1.47-1.22 (m, 3H). m/z=471[M+1]+.
실시예 30 (2-(2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
단계 A : 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복시산
둥근 바닥 플라스크에서 에틸 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복실레이트(45 mg)의 고체에 실온에서 메탄올/물(V/V = 3/1, 8 mL)을 첨가한 후, 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 히드록시드(15 mg)를 첨가하고 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 메탄올을 제거하고, 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 조 생성물(50 mg)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : (2-(2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-일)((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메탄온
상기 단계에서 수득한 2-(5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-((4-메톡시벤질)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카르복시산의 조 생성물(50 ㎎), (S)-3-히드록시피롤리딘(9 ㎎) 및 DIEA(45 ㎎)을 실온에서 DMF(5 mL)에 용해시켰다. 0 ℃에서 HATU(35 mg)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 여기에 첨가하여 반응을 ??칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물, 및 이어서 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 축합 생성물의 조 생성물을 얻은 후, 이를 DCM에 용해시켰다. TFA(1.0 mL)를 여기에 첨가하고 3 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-7.59 (m, 2H), 7.05 (brs, 1H), 6.95-6.56 (m, 2H), 6.18-5.96 (m, 0.5H), 5.93-5.42 (m, 1H), 5.24-5.01 (m, 0.5H), 4.55 (brs, 1H), 4.31-3.38 (m, 7H), 2.62-2.41 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 5H). m/z=512[M+1]+.
실시예 31 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오아미드
단계 A : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오카르복스아미드
톨루엔(12 mL) 중 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(200 mg)의 용액에 실온에서 로손의 시약(102 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃로 가온시키고 질소 가스의 보호 하에 12 시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔을 직접 여기에 첨가하여 샘플을 수득한 후, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(95 mg)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B : 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오아미드
실시예 27의 단계 B의 실험 과정을 참조하여, 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(4-메톡시벤질)-3-(4-메틸옥사졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민을 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(4-메톡시벤질아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-티오카르복스아미드(30 mg)로 대체하여 표제 화합물(14 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64-9.38 (m, 0.4H), 8.75 (brs, 0.6H), 8.17-7.92 (m, 1H), 7.10-6.81 (m, 3H), 6.75-6.03 (m, 3H), 5.80-5.63 (m, 0.5H), 5.57-5.40 (m, 1H), 5.25-5.09 (m, 0.5H), 4.02-3.79 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.42-2.96 (m, 3H). m/z=375[M+1]+.
실시예 32 (R)-3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
트리클로로메탄 중 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(180 mg)의 용액에 NBS(122 mg)를 교반 하에 빙욕(ice bath) 중 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 30 분 동안 반응시킨 다음, 적절한 양의 물로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔사를 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(114 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.20-3.68 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 3H). m/z = 394[M+1]+.
실시예 33 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리닐페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
단계 A : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
실시예 9를 참조하여, (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘을 2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘으로 대체하여 에틸 2-아세틸아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
에틸 2-아세틸아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(822 mg)를 교반 하에 빙욕 중에서 48 %의 진한 황산에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 100 ℃로 가온하고 6 시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 1N 소듐 히드록시드 용액으로 약 pH=8로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(483 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.25 (brs, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 3H). m/z = 316[M+1]+.
단계 B : 3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
실시예 32를 참조하여, (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민을 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 수율: 73 %.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.70 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 4.21-3.68 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 2.06-2.01 (m, 3H). m/z = 394[M+1]+.
단계 C : 3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노
디클로로메탄 중 3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민(440 mg) 및 트리에틸아민(932 μL)의 용액에 빙욕 중 교반 하에 천천히 (Boc)2O(1.07 mL)를 적가한 후, DMAP(13.6 mg)을 여기에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 반응시킨 다음, 적절한 양의 물을 여기에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(379 mg)을 얻었다.
m/z = 494[M+1]+.
단계 D : 5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(3-모르폴리닐페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
DME/물(V/V = 1/1)의 혼합물 중 3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노(30 mg)의 용액에 (3-모르폴리닐페닐)보로닉산(15 mg), 포타슘 포스페이트(26 mg) 및 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(1.4 mg)을 밀봉-튜브 반응기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 퍼지(purge)하고 110 ℃로 가온하고 밤새 반응시켰다. 이어서, 적절한 양의 물을 여기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시키고, 잔사를 정제하고 박층 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.52 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (brs, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 2H), 5.83 (brs, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.53-4.14 (m, 2H), 4.00-3.63 (m, 5H), 3.19 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.08-2.01 (m, 3H). m/z = 477[M+1]+.
실시예 34 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
단계 A : (R)-3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노
실시예 33의 단계 C를 참조하여, 3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민을 (R)-3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 56 %.
m/z = 494[M+1]+.
단계 B : (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노
1,4-디옥산/물(V/V=4/1)의 혼합물 중 (R)-3-브로모-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노(40 mg)의 용액에 1-메틸-4-피라졸 보로닉산 피나콜 에스테르(25 mg), 포타슘 카보네이트(22mg) 및 테트라(트리페닐포스핀)팔라듐(4.6 mg)을 마이크로웨이브 반응기에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스로 퍼지시키고, 마이크로웨이브 하에 120 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 적당한 양의 물을 여기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 정제하고 박층 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
m/z = 496[M+1]+.
단계 C : (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-아민
디클로로메탄 중 (R)-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-tert-부톡시카보닐아미노(30 mg)의 용액에 빙욕 중에서 교반 하에 트리플루오로아세트산(1 mL)를 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 반응시켰다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압 하에 증류로 제거하였다. 적절한 양의 물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 포화 소듐 카보네이트 용액으로 약 pH=8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 정제하고 박층 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(14 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.96 (brs, 1H), 5.55 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 4.02-3.63 (m, 5H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H). m/z = 396[M+1]+.
실시예 35 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
(2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(108 ㎎), 에틸 2-아미노-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(155 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(129 mg)을 n-부탄올에 용해시키고, 밀봉 튜브에서 160 ℃로 밤새 반응시켰다. 반응 완료를 모니터링한 후, 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 3/1)로 정제하여 표제 화합물(142 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.84 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 5.70-5.90 (m, 1H), 5.24-5.50 (m, 4H), 4.85-4.45 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 4.11-3.93 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 1H), 2.04-2.30 (m, 1H), 1.40 (m, 3H). m/z=406[M+1]+.
실시예 36 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
n-부탄올 중 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(142 mg)의 용액에 암모니아수(2 mL), 소량의 암모늄 클로리드 및 효소량의 테트라부틸암모늄 이오디드를 첨가하고, 반응 혼합물을 160 ℃에서 30 시간 동안 철로 만들어진 밀봉 튜브에서 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(V/V : PE/EA = 1.5/1)로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 5.70-5.20 (m, 5H), 4.35-4.10 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H). m/z=377[M+1]+.
실시예 37 에틸 2-아미노-5-((2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 35를 참조하여, (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I3)을 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I4)로 대체하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 1H), 7.14-6.72 (m, 3H), 5.83 (m, 1H), 5.55-5.20 (m, 4H), 4.40-4.28 (m, 3H ), 4.15-3.95 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H). m/z = 406 [M + 1] +.
실시예 38 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 35를 참조하여, (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘(화합물 I3)을 2-(2,5-디플루오로페닐)-4,4-디플루오로피롤리딘(중간체 I5)로 대체하여 표제 화합물(1.3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-7.98 (m, 1H), 7.14-6.85 (m, 3H), 5.83-5.79 (m, 1H), 5.58-5.20 (m, 3H), 4.45-4.20 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.65-2.45 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 3H). m/z=424[M+1]+.
실시예 39 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(50 mg)를 밀봉 튜브 반응기에 넣은 후, 메탄올 중 메틸아민의 용액(2 mL)을 첨가하고 100 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하고, 생성된 잔사를 박층 크로마토그래피(EA)로 정제하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.10-6.81 (m, 3H), 6.10-5.80 (m, 1H), 5.70-5.20 (m, 4H), 4.40-3.90 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 5H), 2.23-2.04 (m, 1H).m/z=391[M+1]+.
실시예 40 (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, 메틸아민 히드로클로리드를 1-[2-(아미노옥시)에톡시]에틸렌으로 대체하고, 생성된 혼합물을 추출 동안 1 N 염산 용액으로 세척하고, 최종적으로 박층 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.01-3.81 (m, 7H), 2.53 (m, 1H), 2.30-1.99 (m, 3H). m/z = 419[M+1]+.
실시예 41 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
디클로로메탄(10 mL) 중 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드(45 mg) 및 트리에틸아민(100 μL)의 용액에 빙욕 중 교반 하에서 디클로로메탄(2 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물(63 mg)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 1 시간 반응시킨 후, 포화 소듐 카보네이트 용액으로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 정제하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.40 (brs, 0.5H), 6.10 (s, 2H), 5.91 (brs, 0.5H), 5.51 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H). m/z=359[M+1]+.
실시예 42 에틸 2-아미노-5-((4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 1의 단계 E를 참조하여, (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘을 (3R)-5-(2,5-디플루오로페닐)-3-히드록시피롤리딘(화합물 I6)으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 66 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 0.5H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 7.08-7.02 (m, 1.5H), 6.97-6.83 (m, 1.5H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.70 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 4.17-3.97 (m, 2H), 2.81-2.62 (m, 1H), 2.47 (brs, 0.5H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.76 (brs, 0.5H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z = 404 [M+1]+.
실시예 43 에틸 2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)-4-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
실시예 1의 단계 E를 참조하여, (R)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘을 5-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-3-온(화합물 I7)으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 4 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.12-6.86 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31-4.07 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 18.6, 10.6 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z =402 [M+1]+.
실시예 44 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
단계 A : tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란(40 mL) 중 트리페닐포스핀(4.55 g)의 용액에, 빙욕 중 교반 하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.51 g)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하고, 다량의 고체를 침전시켰다. 반응 용액에 연속적으로 p-니트로벤조산(2.66 g), 및 tert-부틸 (4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트(4.33 g, 실시예 3의 단계 E에서 제조)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 반응시키고, 물로 ??칭시키고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.84 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.08-6.89 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 5.38-5.12 (m, 1H), 4.15-3.83 (m, 2H), 2.74 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.53-1.15 (m, 9H). m/z=449[M+1]+.
단계 B : (3S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트 히드로클로리드
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.74 g)의 용액에 진한 염산(0.7 mL)을 빙욕 중 교반 하에 적가한 다음, 80 ℃로 가열하고, 20 분 동안 교반 하에 반응시켰다. 생성된 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 생성된 조 생성물(0.64 g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (brs, 1H), 9.75 (brs, 1H), 8.38-8.35 (m, 4H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 5.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H). m/z=349[M+1]+.
단계 C : (3S,5R)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트
(3S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트 히드로 클로리드(0.64 g), 디이소프로필에틸아민(1.1 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 를 100 mL의 건조된 싱글-넥 보틀(single-necked bottle)에 넣고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 벤조트리아졸-1-트리스(트리메틸아미노)-트리플루오로 포스페이트(0.88 g)를 여기에 첨가하고, 반응계가 혼탁으로부터 투명으로 변하였다. 여기에 2-아미노-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴(0.35 g, 실시예 1의 단계 C를 참조하여 에틸 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 3,5-디아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴로 대체하여 제조)를 첨가하였다. 상기 용액을 100 ℃로 유지하고 2 시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증류하여 제거하고, 잔사를 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.59 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-6.84 (m, 3H), 6.00-5.30 (m, 3H), 4.45 (brs, 3H), 4.24 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H). m/z=506[M+1]+.
단계 D : 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
메탄올(3 mL) 중 (3S,5R)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트(0.51 g)의 용액에 빙욕 중 교반 하에 4N 소듐 히드록시드 용액(1.5 mL)을 적가한 다음, 실온에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙욕 중에서 4N 염산으로 중성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 정제하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.32 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40-8.16 (m, 1H), 7.35-6.95 (m, 3H), 6.18-5.92 (m, 2H), 5.78 (brs, 1H), 5.42-5.12 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.02-3.80 (m, 1.5H), 3.45 (brs, 0.5H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H). m/z=357[M+1]+.
실시예 45 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
단계 A : (3S,5R)-1-(2-아미노-3-카르바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트
실시예 44의 단계 C에서 수득한 표제 화합물(50 mg)을 98 % 진한 황산(1.5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 1 시간 교반하면서 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 계의 pH를 4N 소듐 히드록시드 용액으로 약하게 염기성으로 조정하였다. 이어서 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 여과하고, 여액을 농축시켜 조 생성물(43 mg)을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z=524[M+1]+.
단계 B : 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 44의 단계 D를 참조하여, (3S,5R)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트를 (3S,5R)-1-(2-아미노-3-카르바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 66 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-7.95 (m, 1H), 7.12-6.80 (m, 3H), 6.38-6.20 (m, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 2.55-2.24 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 1H). m/z=375[M+1]+.
실시예 46 2-아미노-5-((2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
단계 A :(3S,5S)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트 히드로클로리드
실시예 44의 단계 B를 참조하여, tert-부틸 (2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트(실시예 44의 단계 A에서 수득)로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 100 %).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (brs, 1H), 10.10 (brs, 1H), 8.38-8.35 (m, 4H), 7.780-7.69 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.51-2.38 (m, 1H). m/z=349[M+1]+.
단계 B : (3S,5S)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트
실시예 44의 단계 C를 참조하여, (3S,5R)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트 히드로클로리드를 (3S,5S)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트 히드로클로리드로 대체하여 표제 화합물의 조 생성물을 얻었으며(수율: 60%), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z=506 [M+1]+.
단계 C : 2-아미노-5-((2S,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보니트릴
실시예 44의 단계 D를 참조하여, (3S,5R)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트를 (3S,5S)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 70 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-7.92 (m, 1H), 7.11-6.81 (m, 3H), 6.33-5.60 (m, 1H), 5.55-5.15 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.95-3.60 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 1H). m/z=357[M+1]+.
실시예 47 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
단계 A : (3S,5S)-1-(2-아미노-3-카르바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트
실시예 45의 단계 A를 참조하여, (3S,5R)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트를 (3S,5S)-1-(2-아미노-3-시아노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물의 조 생성물을 얻었으며(수율: 75 %), 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z=524[M+1]+.
단계 B : 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 44의 단계 D를 참조하여, (3S,5R)-1-(2-아미노-3-카르바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트를 (3S,5S)-1-(2-아미노-3-카르바모일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일-4-니트로벤조에이트로 대체하여 표제 화합물을 얻었다(수율: 80 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-7.98 (m, 1H), 7.15-6.90 (m, 3H), 6.08-5.78 (m, 1H), 5.61-4.92 (m, 5H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H)，1.80 (brs, 1H). m/z=375 [M+1]+.
실시예 48 에틸 2-아미노-5-((4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
단계 A : 에틸 2-아미노-5-((4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
디클로로메탄 중 에틸 2-아미노-5-((4R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(50 mg, 실시예 42), p-니트로벤조산(41 mg) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(47 uL)의 용액에 빙욕 중 교반 하에서 트리페닐포스핀(81 mg)을 천천히 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 반응시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 증류하여 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
m/z = 553[M+1]+.
단계 B : 에틸 2-아미노-5-((4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-히드록시피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
메탄올 중 에틸 2-아미노-5-((4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(4-니트로벤조일옥시)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(200 mg)의 용액에 빙욕 중 교반 하에 소듐 히드록시드 용액(1 N, 2 mL)을 천천히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 메탄올 용매를 감압 하에 증류하여 제거하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 감압 하에 증류하여 농축시킨 후, 잔사를 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(103 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.83 (brs, 1H), 5.32-5.30 (m, 3H), 4.71 (m, 1H), 4.34-4.02 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). m/z = 404[M+1]+.
실시예 49 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
단계 A : 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산
실시예 2를 참조하여, 에틸 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트(300mg, 실시예 35에서 제조)로부터 표제 화합물(160 mg)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.33-6.89 (m, 3H), 6.24 (brs, 0.5H), 5.89 (s, 2H), 5.66 (brs, 0.5H), 5.39 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.29-1.99 (m, 1H). m/z = 378[M+1]+.
단계 B : 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산을 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산(100 ㎎)으로 대체하고, 메틸아민 히드로클로리드를 에탄올아민(160 mg)으로 대체하여 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.13-6.79 (m, 3H), 5.96 (brs, 1H), 5.49-5.30 (m, 4H), 4.14-3.92 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.55-3.53 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.31-1.99 (m, 1H). m/z = 421[M+1]+.
실시예 50 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산 및 메틸아민 히드로클로리드를 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산 및 1-[2-(아미노옥시)에톡시]에틸렌으로 각각 대체하고, 혼합물을 추출 동안 1 N 염산으로 세척하고, 최종적으로 박층 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.18-6.78 (m, 3H), 6.00 (brs, 1H), 5.50-5.11 (m, 4H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.88-3.71 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.22-2.01 (m, 1H). m/z = 437[M+1]+.
실시예 51 2-아미노-N-시클로프로필-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산을 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산으로 대체하고, 메틸아민 히드로클로리드를 시클로프로필아민으로 대체하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65-7.19 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.92 (brs, 1H), 5.53-5.35 (m, 4H), 4.25 (brs, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.76 (brs, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.56-0.54 (m, 2H). m/z = 417[M+1]+.
실시예 52 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
실시예 3을 참조하여, (R)-2-아미노-5-(2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산을 2-아미노-5-((2R,4S)-2-(2,5-디플루오로페닐)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복시산으로 대체하고, 메틸아민 히드로클로리드를 1-아미노시클로프로판메탄올 히드로클로리드로 대체하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (brs, 1H), 7.95-7.31 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.23-5.62 (m, 1H), 5.48-5.35 (m, 4H), 5.09-4.47 (m, 1H), 4.42-4.15 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.82-3.25 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.06-0.83 (m, 4H). m/z = 447[M+1]+.
생체활성 분석
1. NTRK 키나제에 대한 억제 활성(IC50) 분석
TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼은 균질 시간-분해 형광(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence: HTRF) 분석에 기초하여 확립되었고, 화합물의 활성을 상기 플랫폼을 사용하여 테스트하였다. 상기 화합물을 1mM의 개시 농도로 하여 100 % DMSO로 3-배 농도구배로 희석시켰다(총 11개의 농도). 반응 완충액(50 mM HEPES, pH7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM NaVO3, 0.001% Tween-20, 0.01% BSA 및 1 mM DTT) 96μL에 각 농도의 희석된 샘플 4μL를 첨가하고 균질하게 혼합하여 4* 화합물로 사용하였다. 상기 반응 완충액을 사용하여 2* TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제(Carna Biosciences 08-186, 08-187, 08-197로부터 구입하였고, 이의 최종 농도는 각각 0.5 nM, 0.1 nM, 및 1 nM), 및 4* 기질 혼합물(ATP + TK 펩티드)(여기서 ATP의 최종 농도는 각각 40 μM, 50 μM, 및 20 μM이었고; TK 펩티드, HTRF® KinEASETM-TK는 Cisbio로부터 구입하였고, 이의 최종 농도 100 nM임)을 사용하기 위해 제형화화였다. 2.5 μL의 4* 화합물을 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 첨가한 다음, 5 μL의 2* TrkA, TrkB 및 TrkC 키나제를 첨가하고, 원심분리에 의해 균질하게 혼합하였다. 그 다음 2.5 μL의 4* 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다(총 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체(HTRF® KinEASE ™-TK, Cisbio로부터 구입), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665(HTRF® KinEASE ™-TK, Cisbio로부터 구입)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 인큐베이터에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Envision(PerkinElmer로부터 구입) 상에서 형광 값을 판독하였다. 여기 파장은 320 nm이고, 검출을 위한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm였다. 효소 활성은 2 개의 방출 파장에서 2 개의 판독치의 비로 나타내었다. 각 화합물에 대한 효소 활성을 11 가지 농도로 테스트하였고, 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어(Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산함으로써 수득하였다.
2. JAK2 키나제에 대한 억제 활성(IC50) 분석
JAK2 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼은 균질 시간-분해 형광(HTRF) 분석에 기초하여 확립되었고, 화합물의 활성을 상기 플랫폼을 사용하여 테스트하였다. 상기 화합물을 1mM의 개시 농도로 하여 100 % DMSO로 3-배 농도구배로 희석시켰다(총 11개의 농도). 반응 완충액(50 mM HEPES, pH7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.01% Tween-20, 0.005% BSA 및 2 mM DTT) 96μL에 각 농도에 대해 희석된 샘플 4μL를 첨가하고 균질하게 혼합하였다. 이어서 생성된 액체 2.5 μL를 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 첨가하고, JAK2 키나제(Carna로부터 구입하였고, 이의 최종 농도는 0.05 nM) 5 μL를 첨가하고, 원심분리에 의해 균질하게 혼합하였다. 그 다음 ATP(최종 농도는 5 μM) 및 TK 펩타이드(HTRF® KinEASE™-TK, Cisbio로부터 구입하였고, 최종 농도는 100 nM)의 혼합물 2.5 μL를 첨가하여 반응을 시작하였다(총 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23 ℃에서 120 분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체(Cisbio로부터 구입), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665(HTRF® KinEASE™-TK, Cisbio로부터 구입)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 인큐베이터에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Envision(PerkinElmer로부터 구입) 상에서 형광 값을 판독하였다. 여기 파장은 320 nm이고, 검출을 위한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm였다. 효소 활성은 2 개의 방출 파장에서 2 개의 판독치의 비로 나타내었다. 각 화합물에 대한 효소 활성을 11 가지 농도로 테스트하였고, 상기 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어(Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산함으로써 수득하였다.
3. TrkAG667C 키나제에 대한 억제 활성(IC50)에 대한 분석
pIEX-Bac-4(Merck로부터 구입)를 사용하여 Sf9 세포(Invitrogen으로부터 구입)에서 TrkAG667C(키나제 도메인) 키나제를 발현시키고, AKTA 정제기(GE company)에서 Ni 컬럼 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. TrkAG667C 키나제 활성에 대한 테스트 플랫폼이 균질 시간-분해 형광(HTRF) 분석에 기초하여 확립되었고, 상기 화합물에 대한 활성을 상기 플랫폼을 이용하여 테스트하였다. 상기 화합물을 1mM의 출발 농도와 함께 100 % DMSO로 5-배 농도구배로 희석시켰다(총 8개의 농도). 반응 완충액(50mM HEPES, pH7.4, 5mM MgCl2, 1mM NaVO3, 0.001 % Tween-20, 0.01 % BSA 및 1mM DTT) 96μL에 각 농도에 대해 희석된 샘플 4μL를 첨가하고 균질하게 혼합하여 4* 화합물로 사용하였다. 상기 반응 완충액을 사용하여 2* TrkAG667C 키나제(최종 농도는 0.5 nM) 및 4* 기질 혼합물(ATP + TK 펩티드)(여기서, ATP의 최종 농도는 15 μM; TK 펩타이드, HTRF® KinEASETM-TK는 Cisbio로부터 구입하였고, 이의 최종 농도는 100 nM임)를 사용하기 위해 제형화하였다. 4* 화합물 2.5 μL를 384-웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer로부터 구입)에 첨가한 후, 2* TrkAG667C 키나제 5 μL를 첨가하고, 원심분리에 의해 균질하게 혼합하였다. 그 다음 2.5 μL의 4* 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다(총 반응 부피는 10 μL임). 상기 384-웰 플레이트를 인큐베이터에 넣고 23 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 그 다음 5 μL의 Eu3+ 크립테이트-표지된 항-포스포티로신 항체(HTRF® KinEASE ™-TK, Cisbio로부터 구입), 및 5 μL의 스트렙타비딘-XL-665(HTRF® KinEASE ™-TK, Cisbio로부터 구입)를 첨가하여 반응을 종결하였다. 인큐베이터에서 1 시간 동안 인큐베이션한 후, Envision(PerkinElmer로부터 구입) 상에서 형광 값을 판독하였다. 여기 파장은 320 nm, 검출을 위한 방출 파장은 665 nm 및 620 nm였다. 효소 활성은 2 개의 방출 파장에서 2 개의 판독치의 비로 나타내었다. 각 화합물의 효소 활성을 8 가지 농도로 시험하였고, 상기 화합물의 IC50 값은 GraFit6.0 소프트웨어(Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산함으로써 수득하였다.
전술한 활성 실험에서, 달리 특정되지 않는 한, 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다:
"*"는 곱셈을 의미하며, 배수를 나타낸다.
"3-배 농도구배로 희석"은 2 부피의 희석 용액을 1 부피의 스톡 용액 1에 첨가하여 스톡 용액 2를 수득하고; 이어서 1 부피의 스톡 용액 2를 취하여 여기에 2 부피의 희석 용액을 첨가하여 스톡 용액 3을 수득하는 것을 의미한다. 용액의 상이한 농도는 유사한 방식으로 수득하였다.
"5-배 농도구배로 희석"은 4 부피의 희석 용액을 1 부피의 스톡 용액 1에 첨가하여 스톡 용액 2를 수득하고; 이어서 1 부피의 스톡 용액 2를 취하여 여기에 4 부피의 희석 용액을 첨가하여 스톡 용액 3을 수득하는 것을 의미한다. 용액의 상이한 농도는 유사한 방식으로 수득하였다.
"최종 농도"는 반응의 개시 시에 전체 반응계에서의 농도를 말하며, 총 반응 부피를 기초한 한 농도이다.
"%"는 질량 농도 비율을 의미한다.
"Tween-20"은 Tween 20을 의미한다.
"BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다.
"DTT"는 디티오트레이톨(dithiothreitol)을 의미한다.
"EDTA"는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.
상기 실시예에서 제조된 화합물을 본 출원에 개시된 생물학적 방법에 따라 분석하였고, 그 결과는 하기와 같다:
| 실시예 번호 | TrkA IC50 (nM) | 실시예 번호 | TrkA IC50 (nM) |
| 1 | <1 | 27 | <25 |
| 2 | <100 | 28 | <25 |
| 3 | <1 | 29 | <1 |
| 4 | <1 | 30 | <1 |
| 5 | <1 | 31 | <1 |
| 6 | <1 | 32 | <25 |
| 7 | <100 | 33 | <25 |
| 9 | <25 | 34 | <1 |
| 10 | <25 | 35 | <1 |
| 11 | <1 | 36 | <1 |
| 12 | <1 | 37 | <500 |
| 13 | <1 | 38 | <25 |
| 14 | <1 | 39 | <1 |
| 15 | <25 | 40 | <1 |
| 16 | <1 | 41 | <1 |
| 17 | <1 | 42 | <25 |
| 18 | <1 | 43 | <25 |
| 19 | <1 | 44 | <25 |
| 20 | <1000 | 45 | <25 |
| 21 | <500 | 47 | <1000 |
| 22 | <100 | 48 | <500 |
| 23 | <100 | 49 | <1 |
| 24 | <500 | 50 | <1 |
| 25 | <25 | 51 | <1 |
| 26 | <100 | 52 | <1 |
| 실시예 번호 | TrkA IC50 (nM) |
TrkB IC50 (nM) |
TrkC IC50 (nM) |
JAK2 IC50 (nM) |
| 4 | <1 | <10 | <10 | >2000 |
| 12 | <1 | <1 | <1 | >20 |
| 14 | <1 | <10 | <10 | >500 |
| 36 | <1 | <1 | <1 | >100 |
| 39 | <1 | <1 | <1 | >10 |
상기 실시예의 화합물은 TrkA, TrkB 및 TrkC에 대한 우수한 억제 활성을 나타낸다. 또한, 상기 실시예의 화합물은 JAK2와 비교하여 Trk에 대해 매우 선택적인 억제를 가진다.
| 실시예 번호 | TrkAG667C IC50(nM) |
| 12 | <1 |
| 36 | <10 |
| 39 | <10 |
상기 실시예의 화합물은 또한 돌연변이 TrkA에 대해 우수한 억제 활성을 나타낸다.
약물동태학적 분석
수컷 SD 래트는 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.로부터 입수가능하였다. 상기 래트를 그룹당 3 마리의 래트로 할당하였고, 단일 위내(intragastric) 투여로 테스트될 샘플(5 mg/kg)의 현탁액을 독립하여 투여하였다. 실험 전, 동물을 밤새 금식시켜서, 공복 시간을 투여 10 시간 전부터 투여 4 시간 후까지로 하였다. 투여 후, 0.25 시간, 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간 및 24 시간에 혈액 샘플을 취하였다. 작은 동물용 마취 기계를 사용하여 동물을 이소플루란으로 마취시킨 후, 전혈 0.3 mL를 기저 정맥 얼기(fundus venous plexus)로부터 취하여 헤파린 항응고 튜브에 넣었다. 4 ℃에서, 샘플을 4000 rpm으로 5 분 동안 원심분리하고, 혈장을 원심분리 튜브로 옮기고 분석이 시작될 때까지 -80 ℃에서 보존하였다. 혈장 중의 상기 샘플을 단백질 침전법으로 추출하고, 추출된 액체를 LC/MS/MS로 분석하였다.
| 래트에서 PK | 실시예 36 | 실시예 39 |
| 경구 투여(mg/kg) | 5 | 5 |
| T1/2(hr) | 3.09 | 1.46 |
| Tmax(hr) | 1.00 | 1.67 |
| Cmax(ng/mL) | 488 | 276 |
| AUCINF_obs(hr*ng/mL) | 2244 | 876 |
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅰ
상기 R1 은 수소이고,
상기 R2는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 임의로 치환된 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
상기 R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 페닐, 및 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 및 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소이고;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6가 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 C1-6 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-4 알킬 및 히드록시(C1-6 알킬), 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 N,N-디(C1-4 알킬)아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
달리 명시하지 않을 경우, 상기 "임의로 치환된"은 그룹이 할로, 시아노, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 C1-6 알킬티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다는 것을 의미하고,
상기 "지방족 헤테로시클릴" 또는 "방향족 헤테로시클릴"은 황, 산소, 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. - 청구항 1에 있어서,
상기 R1 은 수소이고;
상기 R2는 수소, C1-6 알킬, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 푸릴, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3은 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소이고;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 아미노 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 C1-6 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하며, 상기 피롤리딘-1-일은 할로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 2에 있어서,
상기 R1 은 수소이고,
상기 R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 및 -S(=O)2R9로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필은 각각 독립적으로 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 푸라닐, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH2, 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R4 및 R7은 독립적으로 수소이고;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 히드록시로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6이 함께 옥소를 형성하고;
상기 R8은 페닐, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 피리딜, 피리도닐 및 피라지닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R9는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 페닐은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R10 및 R11은 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하며, 상기 피롤리딘-1-일은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 히드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 3에 있어서, R8은 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 4에 있어서, R8은 2,5-디플루오로페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅱ
상기 R1, R2, R3, R5 및 R6은 청구항 1에서 정의된 바와 같다. - 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ으로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅲ
상기 R1, R2, R5 및 R6은 청구항 6에서 정의된 바와 같고;
상기 R3a는 R7a 및 NR7aR8a로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 시클로알킬 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, C1-4 알킬, 히드록시로 치환된 C1-6 알킬, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 -N(C1-4 알킬)2로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다. - 청구항 7에 있어서,
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시-n-프로필, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 할로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 8에 있어서,
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 9에 있어서,
상기 R1은 수소이고;
상기 R2는 수소, 메틸, 에틸, -C(=O)R6a, -C(=O)NHR6a 및 -S(=O)2R6a로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸 및 에틸은 각각 독립적으로 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3a는 R7a 및 NR7aR8a로 구성된 군으로부터 선택되며;
상기 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 플루오로 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되거나;
상기 R5 및 R6은 함께 옥소를 형성하며;
상기 R6a는 메틸, 에틸 및 4-메틸페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R7a 및 R8a는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시클로프로필, 시클로헥실 및 페닐은 각각 독립적으로 플루오로, 히드록시, 메틸, 히드록시메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되거나;
상기 R7a 및 R8a는 이들이 부착된 N과 함께 피롤리딘-1-일을 형성하고, 상기 피롤리딘-1-일은 하나 이상의 히드록시에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 7에 있어서, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물이 하기 화학식 Ⅲa로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅲa
상기 R3a, R5 및 R6은 청구항 7에서 정의된 바와 같다. - 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ의 화합물이 하기 화학식 Ⅳ로 표시되는 구조를 갖는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
화학식 Ⅳ
상기 R5 및 R6은 청구항 6에서 정의된 바와 같고;
상기 R1b 는 수소이고;
상기 R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 C1-6 알킬은 임의로 치환된 5- 내지 6-원 지방족 헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐, 및 임의로 치환된 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
상기 R3b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=S)NH2, 페닐, 및 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐 및 5- 내지 6-원 방향족 헤테로시클릴은 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시카보닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및 임의로 치환된 피롤리디닐카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다. - 청구항 12에 있어서,
상기 R1b 은 수소이고;
상기 R2b는 수소 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬은 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피롤리디닐, N-메틸피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 푸릴, 피롤릴 및 피라지닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며;
상기 R3b는 수소, 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, -C(=S)NH2 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴은 각각 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시카보닐, 피롤리딘-1-일, 3-히드록시피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 12에 있어서,
상기 R1b 는 수소이고;
상기 R2b는 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 메틸 및 에틸은 각각 독립적으로 페닐, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐에 의해 임의로 치환되며;
상기 R3b는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, -C(=S)NH2, 페닐, , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 페닐, , 및 은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 피롤리딘-1일, 모르폴린-4-일 및 3-히드록시피롤리딘-1-일카보닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은:
, , , , , , ,, , , ,, ,, ,, ,, ,, , , , , , , , ,, ,, , , , , , , , , , , , , , , , , ,, , , 또는 로부터 선택되거나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환은 종양인 것인 약학적 조성물. - Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 Trk 티로신 키나제 수용체에 의해 매개되는 질환은 종양인 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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