KR102585194B1 - Novel phenylaminopyrimidine compounds with inhibitory activity against LRRK2 and their uses - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 피리미딘 화합물, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 피리미딘 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2와 관련된 질병(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.The present invention provides a pyrimidine compound of Formula 1, a pharmaceutical composition containing the same for the prevention or treatment of a disease mediated by or related to LRRK2 (e.g., Parkinson's disease), and a method for treating and preventing the disease or condition using the same. . The pyrimidine compound according to the present invention has excellent LRRK2 inhibitory activity and can be effectively used in the prevention or treatment of LRRK2-related diseases (eg, Parkinson's disease).

Description

LRRK2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘 화합물 및 이의 용도 Novel phenylaminopyrimidine compounds with inhibitory activity against LRRK2 and uses thereof

본 발명은 화학식 1의 페닐아미노피리미딘 화합물, 이를 포함하는 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2)에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a phenylaminopyrimidine compound of Formula 1, a pharmaceutical composition containing the same for the prevention or treatment of diseases or disorders mediated by or related to leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), and It relates to methods of treating and preventing diseases or disorders using this.

퇴행성 뇌질환, 예컨대 파킨슨병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상된다.Degenerative brain diseases, such as Parkinson's disease, affect millions of people. Parkinson's disease is caused by progressive deficits in midbrain dopamine neurons, impairing the patient's ability to direct and control movements.

류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2)는 유전성 파킨슨병에 관련되어 있다. 예를 들어, LRRK2 Gly2019Ser 돌연변이는 키나제 활성의 증가를 야기하는 것으로서, 유전성 파킨슨병을 야기한다. 파킨슨병 외에도, 알츠하이머병, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 또한, 유전체 연관 분석을 통해 LRRK2가 크론병과도 관련이 있는 것으로 알려졌다(Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). LRRK2와 질병들간의 관련성이 알려지면서, LRRK2의 조절제 또는 억제제들이 개발되고 있다(예컨대, 공개특허 제2020-0085779호(2020.07.15)).Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in hereditary Parkinson's disease. For example, the LRRK2 Gly2019Ser mutation causes increased kinase activity, causing hereditary Parkinson's disease. In addition to Parkinson's disease, it has been reported to be associated with Alzheimer's disease, dyskinesia, central nervous system disorders, cancer, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis. In addition, it is known that LRRK2 is related to Crohn's disease through genomic linkage analysis (Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). As the relationship between LRRK2 and diseases becomes known, regulators or inhibitors of LRRK2 are being developed (e.g., Patent Publication No. 2020-0085779 (2020.07.15)).

따라서, 본 발명의 목적은 LRRK2에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 화학식 1의 페닐아미노피리미딘 화합물을 제공하고, 이를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병, 예를 들어 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방에 높은 효능을 달성하는 것이다.Therefore, the object of the present invention is to provide a phenylaminopyrimidine compound of Formula 1 that exhibits excellent inhibitory activity against LRRK2, and to use it to treat and prevent diseases mediated by or related to LRRK2, such as neurodegenerative diseases. Achieving high efficacy.

본 발명의 목적은 화학식 1의 페닐아미노피리미딘 화합물을 제공하는 것이다.The object of the present invention is to provide a phenylaminopyrimidine compound of formula (1).

본 발명의 또다른 목적은 화학식 1의 페닐아미노피리미딘 화합물을 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases or conditions mediated by or related to LRRK2, comprising the phenylaminopyrimidine compound of Formula 1.

본 발명의 또다른 목적은 화학식 1의 페닐아미노피리미딘 화합물을 포함하는 LRRK2 억제제를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating diseases or conditions mediated by or related to LRRK2 using an LRRK2 inhibitor comprising the phenylaminopyrimidine compound of Formula 1.

본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Each description and embodiment disclosed in this application may also be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed in this application fall within the scope of this application. Additionally, the scope of the present application cannot be considered limited by the specific description described below.

본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:One aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112023080510823-pct00001
Figure 112023080510823-pct00001

상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시일 수 있다.In Formula 1, R 1 and R 2 are each independently H, halogen, OH, CN, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with halogen, C 1-6 alkoxy, or halogen. It may be C 1-6 alkoxy substituted with .

일 실시태양에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, R1 및 R2 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로겐, C1-4 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, R1은 H이고, R2는 할로겐, C1-6 알킬, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들어, R1은 H이고, R2는 C1-4 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 일 실시태양에서, R2는 H이고, R1은 할로겐, C1-6 알킬, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들어, R2은 H이고, R1는 할로겐 또는 C1-4 알킬일 수 있다.In one embodiment, R 1 and R 2 may each independently be H, halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with halogen. In one embodiment, one of R 1 and R 2 can be H and the other can be halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted with halogen. In one embodiment, R 1 is H and R 2 can be halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with a halogen atom. For example, R 1 may be H, and R 2 may be C 1-4 alkyl or C 1-4 alkyl substituted with halogen. In one embodiment, R 2 is H and R 1 can be halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with a halogen atom. For example, R 2 may be H and R 1 may be halogen or C 1-4 alkyl.

상기 R1 및 R2의 정의에서, 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 할로겐(예컨대, F, Cl, Br, I)으로 치환된 것일 수 있으며, 예를 들어, 2개 또는 3개 이상의 할로겐으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬은 트리할로메틸기(-CX'3; X'는 할로겐)를 포함하는 C1-4 퍼할로알킬일 수 있다. 예를 들어, 상기 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬은 불소로 치환된 것일 수 있으며, 예를 들어, 복수의 불소로 치환된 C1-4 알킬, 트리플루오로메틸기(-CF3)를 포함하는 C1-4 알킬 또는 C1-4 퍼플루오로알킬을 포함할 수 있다.In the definitions of R 1 and R 2 above, halogen may be F, Cl, Br or I. C 1-6 alkyl substituted with halogen or C 1-4 alkyl substituted with halogen may be substituted with 1, 2, 3 or more halogens (e.g., F, Cl, Br, I), For example, it may be substituted with two or three or more halogens. For example, C 1-6 alkyl substituted with halogen may be C 1-4 perhaloalkyl containing a trihalomethyl group (-CX'3;X' is halogen). For example, the halogen-substituted C 1-6 alkyl or halogen-substituted C 1-4 alkyl may be substituted with fluorine, for example, C 1-4 alkyl substituted with a plurality of fluorines, tri. It may include C 1-4 alkyl or C 1-4 perfluoroalkyl containing a fluoromethyl group (-CF 3 ).

대안적으로, R1 및 R2는 함께 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 고리, 또는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 일 실시태양에서, R1 및 R2는 함께 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R1 및 R2은 함께 사이클로펜텐일, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴을 형성할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.Alternatively, R 1 and R 2 taken together may be a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl ring, or a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered ring containing 1 to 3 nitrogen atoms. It may form a circular heteroaryl or heterocyclyl ring. In one embodiment, R 1 and R 2 taken together form a 5- or 6-membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring containing 1 or 2 nitrogen atoms. can be formed. For example, R 1 and R 2 may be taken together to form, but are not limited to, cyclopentenyl, pyrrolyl, imidazolyl, or pyrazolyl.

상기 R1 및 R2가 형성하는 카보사이클릴 고리, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 옥소, OH, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6의 알콕시알킬, C1-6 알킬아미노 및 디-(C1-6 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 R1 및 R2가 형성하는 카보사이클릴 고리, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.The carbocyclyl ring, heteroaryl or heterocyclyl ring formed by R 1 and R 2 is C 1- substituted with halogen, oxo, OH, CN, amino, nitro, C 1-6 alkyl, halogen or hydroxy. 6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by halogen, C 2-6 alkoxyalkyl, C 1-6 alkylamino and di-(C 1-6 alkyl)-amino. may be optionally substituted with one or more substituents. For example, the carbocyclyl ring, heteroaryl or heterocyclyl ring formed by R 1 and R 2 is halogen, OH, CN, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl substituted with halogen, or may be optionally substituted with a substituent selected from C 1-4 alkoxy.

상기 화학식 1에서, R3은 -NR31R32 또는 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬일 수 있다.In Formula 1, R 3 may be -NR 31 R 32 or substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl.

일 실시태양에서, R3는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, R3는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.In one embodiment, R 3 can be substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl. For example, R 3 can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

일 실시태양에서, R3은 -NR31R32이고, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 임의로 1개의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3원 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리일 수 있다. 예를 들어, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리일 수 있다. 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 임의로 가교되거나 스피로 고리를 형성할 수 있다.In one embodiment, R 3 is -NR 31 R 32 , one of R 31 and R 32 is H, and the other is a substituted or unsubstituted 3-12 member optionally containing 1 nitrogen or oxygen atom. It may be a saturated or partially unsaturated carbocyclyl or heterocyclyl ring. For example, one of R 31 and R 32 is H, and the other is a substituted or unsubstituted 5-8 membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl or heterocyclyl ring, optionally containing 1 oxygen atom. You can. The carbocyclyl or heterocyclyl ring may optionally be bridged or form a spiro ring.

예를 들어, 상기 R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 옥사사이클로헥실, 옥사사이클로헵틸, 옥사사이클로옥틸, 바이사이클로헥산일, 바이사이클로헵탄일, 바이사이클로옥탄일, 옥사바이사이클로헥산일, 옥사바이사이클로헵탄일, 옥사바이사이클로옥탄일, 스피로헥산일, 스피로헵탄일, 스피로옥탄일, 옥사스피로헥산일, 옥사스피로헵탄일 및 옥사스피로옥탄일로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 비제한적으로, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 바이사이클로[2.1.1]헥산일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 옥사바이사이클로[2.1.1]헥산일, 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥사바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 바이사이클로[3.1.0]헥산일, 바이사이클로[2.2.0]헥산일, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥사바이사이클로[2.2.0]헥산일, 옥사바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 옥사바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 옥사바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 옥사바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 옥사바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 스피로[2.3]헥산일, 스피로[2.4]헵탄일, 스피로[3.3]헵탄일, 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[3.4]옥탄일, 옥사스피로[2.3]헥산일, 옥사스피로[2.4]헵탄일, 옥사스피로[3.3]헵탄일, 옥사스피로[2.5]옥탄일 및 옥사스피로[3.4]옥탄일로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일일 수 있다.For example, one of R 31 and R 32 is H, and the other is cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, oxacyclohexyl, oxacycloheptyl, oxacyclooctyl, bicyclohexanyl, bicycloheptanyl. , bicyclooctanyl, oxabicyclohexanyl, oxabicycloheptanyl, oxabicyclooctanyl, spirohexanyl, spiroheptanyl, spirooctanyl, oxaspirohexanyl, oxaspiroheptanyl and oxaspirooctanyl. It can be selected from a group consisting of: Without limitation, one of R 31 and R 32 is H and the other is bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[3.1.1]heptanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.1.1]heptanyl, Cyclo[4.1.1]octanyl, bicyclo[3.2.1]octanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, oxabicyclo[2.1.1]hexanyl, oxabicyclo[2.2.1]heptanyl , oxabicyclo[3.1.1]heptanyl, oxabicyclo[4.1.1]octanyl, oxabicyclo[3.2.1]octanyl, oxabicyclo[2.2.2]octanyl, bicyclo[3.1. 0]hexanyl, bicyclo[2.2.0]hexanyl, bicyclo[4.1.0]heptanyl, bicyclo[3.2.0]heptanyl, bicyclo[5.1.0]octanyl, bicyclo[4.2. 0]octanyl, bicyclo[3.3.0]octanyl, oxabicyclo[3.1.0]hexanyl, oxabicyclo[2.2.0]hexanyl, oxabicyclo[4.1.0]heptanyl, oxabicyclo Cyclo[3.2.0]heptanyl, oxabicyclo[5.1.0]octanyl, oxabicyclo[4.2.0]octanyl, oxabicyclo[3.3.0]octanyl, spiro[2.3]hexanyl, spiro [2.4]heptanyl, spiro[3.3]heptanyl, spiro[2.5]octanyl, spiro[3.4]octanyl, oxaspiro[2.3]hexanyl, oxaspiro[2.4]heptanyl, oxaspiro[3.3]heptanyl , oxaspiro[2.5]octanyl and oxaspiro[3.4]octanyl. For example, one of R 31 and R 32 may be H, and the other may be bicyclo[2.2.1]heptanyl or oxabicyclo[2.2.1]heptanyl.

대안적으로, R3은 -NR31R32이고, R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, R31 및 R32는 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일을 형성할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.Alternatively, R 3 is -NR 31 R 32 and R 31 and R 32 , together with the nitrogen atom to which they are attached, are a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered monocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atoms. Alternatively, it may form a bicyclic heterocyclyl ring. For example, R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered heterocyclyl ring containing 1 or 2 nitrogen atoms. For example, R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclyl ring containing one nitrogen atom. For example, R 31 and R 32 may be taken together to form, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or azepanyl.

상기 R3, R31 및 R32의 정의에서, 치환된 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 치환된 카보사이클릴 고리 또는 치환된 헤테로사이클릴 고리는 할로겐, 옥소, OH, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6의 알콕시알킬, C1-6 알킬아미노 및 디-(C1-6 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환된 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 치환된 카보사이클릴 고리 또는 치환된 헤테로사이클릴 고리는 각각 독립적으로 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 및 디-(C1-4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환된 C3-8 사이클로알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 치환된 카보사이클릴 고리 또는 치환된 헤테로사이클릴 고리는 각각 독립적으로 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I), OH, 아미노, C1-4 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시) 및 C1-4 알킬아미노(예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.In the definitions of R 3 , R 31 and R 32 above, substituted C 3-8 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, substituted carbocyclyl ring or substituted heterocyclyl ring is halogen, oxo, OH, CN. , amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by halogen or hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by halogen, C 2-6 alkoxyalkyl, C 1 -6 alkylamino and di-(C 1-6 alkyl)-amino. For example, the substituted C 3-8 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, substituted carbocyclyl ring or substituted heterocyclyl ring are each independently halogen, OH, CN, amino, C 1-4 It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, and di-(C 1-4 alkyl)amino. For example, the substituted C 3-8 cycloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, substituted carbocyclyl ring or substituted heterocyclyl ring are each independently halogen (e.g., F, Cl, Br, I), OH, amino, C 1-4 alkoxy (eg methoxy, ethoxy) and C 1-4 alkylamino (eg methylamino, ethylamino) or It may be substituted with two substituents.

상기 화학식 1에서, R4는 고리 X이고 R5는 H일 수 있다. 이 경우, 고리 X는 -NRX1RX2 또는 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬일 수 있다. In Formula 1, R 4 may be ring X and R 5 may be H. In this case, ring X may be -NR X1 R X2 or substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl.

일 실시태양에서 고리 X는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 예를 들어, 고리 X는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다.In one embodiment, ring X can be substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl. For example, ring X can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

일 실시태양에서, 고리 X는 -NRX1RX2이고, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 RX1 및 RX2는 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일을 형성할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. In one embodiment, ring X is -NR It may form a click or bicyclic heterocyclyl ring. For example , R For example , R For example , R

상기 고리 X는 할로겐, 옥소, OH, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6의 알콕시알킬, C1-6 알킬아미노 및 디-(C1-6 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 X는 할로겐, 옥소, OH, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 고리 X는 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br, I), 옥소, OH, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸) 및 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬(예를 들어, CHF2, CH2F, CF3, CH2CF3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. The ring _ _ , C 2-6 alkoxyalkyl, C 1-6 alkylamino, and di-(C 1-6 alkyl)-amino. In one embodiment , ring It may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-4 alkoxy. For example , ring (For example, CHF 2 , CH 2 F, CF 3 , CH 2 CF 3 ) and may be optionally substituted with one or two substituents selected from the group consisting of.

대안적으로, R4 및 R5는 이들이 결합한 벤젠 고리의 탄소 원자와 함께 *-CO-NR6-CH2-기로 연결되어 5원 락탐 고리를 형성할 수 있다. 이 경우, *은 R4가 벤젠 고리에 결합된 위치를 나타낸다. 이 경우, R6은 H, C1-6 알킬, 또는 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 예를 들어, R6은 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다.Alternatively, R 4 and R 5 may be connected to a *-CO-NR 6 -CH 2 - group together with the carbon atom of the benzene ring to which they are bonded to form a 5-membered lactam ring. In this case, * represents the position where R 4 is bonded to the benzene ring. In this case, R 6 may be H, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with a halogen atom. For example, R 6 can be H or C 1-4 alkyl.

다만, 상기 화학식 1에서 R3이 -NR31R32이고, R31 및 R32가 치환 또는 비치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, R4가 고리 X이고, 고리 X가 -NRX1RX2인 경우, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이면, R1 및 R2 중 나머지 하나는 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이 아니다.However, in Formula 1, R 3 is -NR 31 R 32 , R 31 and R 32 form a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl ring, R 4 is ring In the case of -NR _ _

본 발명의 일 실시태양에 따르면, R1 및 R2가 함께 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 고리, 또는 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; R4는 고리 X이고, R5는 H이되, 고리 X는 -NRX1RX2이고, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 이 경우, 상기 치환된 고리는 각각 독립적으로 할로겐, OH, C1-6 알킬, 또는 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, R 1 and R 2 together are a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl ring, or a substituted or unsubstituted 4-membered ring containing one nitrogen atom. Forms a to 7-membered heteroaryl or heterocyclyl ring; R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclyl ring containing 1 or 2 nitrogen atoms; R 4 is ring X , R 5 is H, but ring X is -NR It may form a 7-membered heterocyclyl ring. In this case, the substituted rings may each independently be optionally substituted with a substituent selected from halogen, OH, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted with halogen or hydroxy.

예를 들어, R1 및 R2은 함께 사이클로펜텐일, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 피라졸릴을 형성하고; R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 할로겐, OH, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬로 임의로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고; 고리 X는 -NRX1RX2이고, R5는 H이며, RX1 및 RX2는 함께 할로겐, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, 또는 OH로 임의로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성할 수 있다.For example, R 1 and R 2 taken together form cyclopentenyl, pyrrolyl, imidazolyl or pyrazolyl; R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are attached form pyrrolidinyl or piperidinyl optionally substituted with halogen, OH, or C 1-4 alkyl substituted with halogen; Ring X is -NR _ _ can do.

본 발명의 일 실시태양에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; R4는 고리 X이고, R5는 H이되, 고리 X는 -NRX1RX2이고, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 전술한 R31, R32,RX1 및 RX2 ,및 이들의 치환기의 구체적인 예는 적용가능한 경우 본 실시태양에 동일하게 적용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, R 1 and R 2 are each independently H, halogen, or C 1-6 alkyl; R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclyl ring containing one nitrogen atom; R 4 is ring X , R 5 is H, but ring X is -NR It may form a 7-membered heterocyclyl ring. Specific examples of the above-described R 31 , R 32 , R X1 and R

본 발명의 일 실시태양에 따르면, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, 예를 들어, R1 및 R2 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로겐 또는 C1-4 알킬이고; R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴고리이되, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 임의로 가교되거나 스피로 고리를 형성할 수 있고, 예를 들어, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일이고; R4는 고리 X이고, R5는 H이며, 고리 X는 -NRX1RX2이고, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리일 수 있다. 전술한 R31, R32,RX1 및 RX2 ,및 이들의 치환기의 구체적인 예는 적용가능한 경우 본 실시태양에 동일하게 적용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, R 1 and R 2 are each independently H, halogen, or C 1-6 alkyl, for example, one of R 1 and R 2 is H, and the other is halogen or C 1-4 alkyl; One of R 31 and R 32 is H, and the other is a substituted or unsubstituted 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl or heterocyclyl ring, optionally containing 1 oxygen atom, wherein the carbocycle The reel or heterocyclyl may be optionally bridged or form a spiro ring, for example where either R 31 and R 32 is H and the other is oxabicyclo[2.2.1]heptanyl or bicyclo[ 2.2.1]heptane; R 4 is ring X, R 5 is H, ring X is -NR It may be a 7-membered heterocyclyl ring. Specific examples of the above-described R 31 , R 32 , R X1 and R

본 발명의 일 실시태양에 따르면, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고, 나머지 하나가 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 플루오로로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, CF3)인 경우, R3은 -NR31R32 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 임의로 1개의 산소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5원 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴고리이되, 상기 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리는 임의로 가교되거나 스피로 고리를 형성할 수 있고, 예를 들어, R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일이고; R4는 고리 X이고, R5는 H이며, 고리 X는 -NRX1RX2 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이되, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있다. 전술한 R31, R32,RX1 및 RX2 ,및 이들의 치환기의 구체적인 예는 적용가능한 경우 본 실시태양에 동일하게 적용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, one of R 1 and R 2 is H, and the other is C 1-6 alkyl substituted with halogen (e.g., C 1-4 alkyl substituted with fluoro, e.g. For example, in the case of CF 3 ), R 3 is -NR 31 R 32 or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, one of R 31 and R 32 is H, and the other is optionally one oxygen A substituted or unsubstituted 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated carbocyclyl or heterocyclyl ring containing atoms, wherein the carbocyclyl or heterocyclyl ring may optionally be bridged or form a spiro ring, e.g. For example, one of R 31 and R 32 is H and the other is oxabicyclo[2.2.1]heptanyl or bicyclo[2.2.1]heptanyl; R 4 is ring X , R 5 is H, ring X is -NR It may form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclyl ring containing two nitrogen atoms. Specific examples of the above-described R 31 , R 32 , R X1 and R

본 발명의 일 실시태양에 따르면, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이고, 나머지 하나가 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬(예를 들어, 플루오로로 치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, CF3)인 경우, R3은 -NR31R32이고, R31 및 R32가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고; R4는 고리 X이고, R5는 H이며, 고리 X는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있다. 전술한 R31, R32,RX1 및 RX2 ,및 이들의 치환기의 구체적인 예는 적용가능한 경우 본 실시태양에 동일하게 적용될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, one of R 1 and R 2 is H, and the other is C 1-6 alkyl substituted with halogen (e.g., C 1-4 alkyl substituted with fluoro, e.g. For example, in the case of CF 3 ), R 3 is -NR 31 R 32 , and R 31 and R 32 are a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocycle containing one nitrogen atom together with the nitrogen atom to which they are bonded. forming a reel loop; R 4 is ring X, R 5 is H, and ring X may be substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl. Specific examples of the above-described R 31 , R 32 , R X1 and R

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자가 적절히 선택할 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 일어나는 온도에서 출발물질(반응물), 중간체 또는 목적물과 실질적으로 비반응성인 것들이다. 당업자는 특정 반응 단계별로 적합한 용매를 적절하게 선택할 수 있을 것이다.The reaction for preparing the compounds of the present invention can be carried out in a suitable solvent that can be appropriately selected by a person skilled in the art of organic synthesis. Suitable solvents are those that are substantially non-reactive with the starting materials (reactants), intermediates or targets at the temperature at which the reaction occurs. A person skilled in the art will be able to appropriately select an appropriate solvent for a particular reaction step.

본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 합성 과정에 따라서 합성될 수 있으며, 이를 기초로 목적 화합물의 구조에 따라서 반응물 및 반응 조건(예컨대, 반응용매, 반응온도, 반응시간, 반응촉매 등) 등을 적절히 변경하여 목적 화합물을 제조할 수 있을 것이다.The compounds of the present invention can be synthesized according to the synthesis process described in the examples below, and based on this, reactants and reaction conditions (e.g., reaction solvent, reaction temperature, reaction time, reaction catalyst, etc.) are determined according to the structure of the target compound. The target compound may be prepared by appropriate modification.

각 반응은 관련 분야에 공지된 적절한 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예컨대, 목적 화합물의 합성은 분광학적 수단, 예컨대, NMR (예: 1H 또는 13C), 질량 분석(mass spectroscopy), 또는 크로마토그래피(HPLC 또는 TLC) 등에 의해 모니터링될 수 있다.Each reaction can be monitored by appropriate methods known in the art. For example, the synthesis of the target compound can be monitored by spectroscopic means, such as NMR (eg, 1 H or 13 C), mass spectroscopy, or chromatography (HPLC or TLC).

일 실시태양에서, 화학식 1의 화합물 중 R1 및 R5가 각각 H이고, R3이 -NHR31인 화합물은 하기 반응식 A에 따라서 제조할 수 있다.In one embodiment, a compound of Formula 1 in which R 1 and R 5 are each H and R 3 is -NHR 31 can be prepared according to Scheme A below.

[반응식 A][Scheme A]

Figure 112023080510823-pct00002
Figure 112023080510823-pct00002

상기 단계 1에서, 아닐린 화합물 및 디클로로피리미딘 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로에탄(DCE), t-부탄올(tBuOH) 등에서 임의로 적절한 촉매, 예컨대 ZnCl2, 트리에틸암모늄(TEA) 등의 존재 하에 혼합하여 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃ 또는 약 0℃에서 약 1~5시간, 또는 약 2~3시간 동안 수행할 수 있다.In Step 1, the aniline compound and the dichloropyrimidine compound are mixed in a suitable organic solvent such as dichloroethane (DCE), t-butanol (tBuOH), etc., optionally in the presence of a suitable catalyst such as ZnCl 2 , triethylammonium (TEA), etc. It can be reacted. In one embodiment, the reaction may be carried out at about -10°C to about 25°C, about -5°C to about 10°C, or about 0°C for about 1 to 5 hours, or about 2 to 3 hours.

상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득한 화합물을 적절한 아민 화합물(NH2R31)과 적절한 유기 용매, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 아세토니트릴(ACN) 등에서 혼합할 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 1500℃, 약 80℃ 내지 약 120℃, 또는 약 100℃에서 수행할 수 있다.In step 2, the compound obtained in step 1 can be mixed with an appropriate amine compound (NH 2 R 31 ) and an appropriate organic solvent such as N,N-diisopropylethylamine (DIEA), acetonitrile (ACN), etc. . In one embodiment, the reaction can be carried out at about 50°C to about 1500°C, about 80°C to about 120°C, or about 100°C.

일 실시태양에서, 화학식 1의 화합물 중 R1 및 R5가 각각 H이고, R3이 C3-8 사이클로알킬인 화합물은 하기 반응식 B에 따라서 제조할 수 있다.In one embodiment, the compound of Formula 1 wherein R 1 and R 5 are each H and R 3 is C 3-8 cycloalkyl can be prepared according to Scheme B below.

[반응식 B][Scheme B]

Figure 112023080510823-pct00003
Figure 112023080510823-pct00003

상기 단계 1에서, 클로로피리미딘 화합물 및 카르복실산 화합물(R3COOH)을 적절한 용매, 예컨대 ACN 및 H2O의 혼합 용매 중에서 임의로 적절한 촉매, 예컨대 (NH4)2S2O8, AgNO3 등의 존재 하에 혼합하여 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 120℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃에서 약 10시간 내지 약 20시간, 약 12시간 내지 약 18시간, 또는 약 16시간 동안 수행할 수 있다.In step 1, the chloropyrimidine compound and the carboxylic acid compound (R 3 COOH) are optionally mixed with a suitable catalyst, such as (NH 4 ) 2 S 2 O 8 , AgNO 3 in a suitable solvent, such as a mixed solvent of ACN and H 2 O. The reaction can be carried out by mixing in the presence of etc. In one embodiment, the reaction is performed at about 50°C to about 120°C, about 70°C to about 100°C, or about 80°C for about 10 hours to about 20 hours, about 12 hours to about 18 hours, or about 16 hours. It can be done.

상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득한 화합물을 적절한 아닐린 화합물과 적절한 용매, 예컨대 부탄올(BuOH), ACN, DIEA, 중에서 임의로 농염산 1방울을 적가하여 혼합시켜서 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 120℃, 약 70℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃에서 약 30분 내지 약 15시간, 약 30분 내지 약 10시간, 약 1시간 내지 약 12시간 동안 수행할 수 있다.In step 2, the compound of formula 1 can be obtained by mixing the compound obtained in step 1 with an appropriate aniline compound and an appropriate solvent such as butanol (BuOH), ACN, DIEA, optionally by dropwise adding 1 drop of concentrated hydrochloric acid. In one embodiment, the reaction is performed at about 50°C to about 120°C, about 70°C to about 100°C, or about 80°C for about 30 minutes to about 15 hours, about 30 minutes to about 10 hours, about 1 hour to about It can be performed for 12 hours.

일 실시태양에서, 화학식 1의 화합물 중 R3가 -NR31R32이고, R4가 고리 X이고, R5가 H인 화합물은 하기 반응식 C에 따라서 제조될 수 있다.In one embodiment, the compound of Formula 1 wherein R 3 is -NR 31 R 32 , R 4 is ring X, and R 5 is H can be prepared according to Scheme C below.

[반응식 C][Scheme C]

Figure 112023080510823-pct00004
Figure 112023080510823-pct00004

상기 단계 1에서, 디클로로피리미딘 화합물과 아민 화합물(NHR31R32)을 적절한 유기 용매, 예컨대, DIEA (디이소프로필에틸아민), DCM (디클로로메탄), DMF(디메틸포름아미드) 및 ACN(아세토니트릴)으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기용매 중에서 반응시킬 수 있다. 단계 1의 반응을 위하여 예컨대, 약 -80℃ 내지 약 80℃의 온도에서 예컨대, 약 10분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 15분 내지 약 6시간 동안 교반 혼합할 수 있다.In Step 1, the dichloropyrimidine compound and the amine compound (NHR 31 R 32 ) are dissolved in a suitable organic solvent such as DIEA (diisopropylethylamine), DCM (dichloromethane), DMF (dimethylformamide) and ACN (acetomethylamine). The reaction may be performed in one or more organic solvents selected from the group consisting of nitrile. For the reaction in Step 1, stirring and mixing may be performed at a temperature of, for example, about -80°C to about 80°C for, for example, about 10 minutes to about 10 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.

상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득된 화합물을 고리 X로 치환된 아닐린과 적절한 용매, 예컨대, nBuOH 중에서 임의로 HCl 1방울을 첨가하여 반응시킬 수 있다. 단계 2의 반응을 위하여 예컨대, 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 예컨대, 약 30분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 6시간 동안 교반 혼합할 수 있다.In step 2, the compound obtained in step 1 may be reacted with aniline substituted with ring For the reaction of step 2, for example, at a temperature of about 50°C to about 150°C, preferably about 80°C to about 120°C, for example, about 30 minutes to about 10 hours, preferably about 1 hour to about 6 hours. Can be mixed by stirring.

대안으로, 화학식 1의 화합물 중 R3가 -NR31R32이고, R4가 고리 X이고, R5가 H인 화합물은 하기 반응식 D에 따라서 제조될 수 있다.Alternatively, compounds of Formula 1 wherein R 3 is -NR 31 R 32 , R 4 is Ring X, and R 5 is H can be prepared according to Scheme D below.

[반응식 D][Scheme D]

Figure 112023080510823-pct00005
Figure 112023080510823-pct00005

상기 단계 1에서, 디클로로피리딘 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로에탄(DCE) 및 t-BuOH에 교반 혼합하고, ZnCl2를 첨가한 후, 고리 X로 치환된 아닐린 화합물과 교반 혼합할 수 있다.In Step 1, the dichloropyridine compound may be stirred and mixed in a suitable organic solvent such as dichloroethane (DCE) and t-BuOH, ZnCl 2 may be added, and then stirred and mixed with the aniline compound substituted with ring X.

상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득된 화합물을 적절한 아민 화합물(NHR31R32)과 적절한 유기 용매, 예컨대, DIEA (디이소프로필에틸아민), DCM (디클로로메탄), DMF(디메틸포름아미드) 및 ACN(아세토니트릴)으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유기용매 중에서 반응시킬 수 있다. 단계 2의 반응을 위하여 예컨대, 약 -80℃ 내지 약 80℃의 온도에서 예컨대, 약 10분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 15분 내지 약 6시간 동안 교반 혼합할 수 있다.In step 2, the compound obtained in step 1 is mixed with a suitable amine compound (NHR 31 R 32 ) and a suitable organic solvent such as DIEA (diisopropylethylamine), DCM (dichloromethane), DMF (dimethylformamide) and The reaction can be carried out in one or more organic solvents selected from the group consisting of ACN (acetonitrile). For the reaction in step 2, stirring and mixing may be performed at a temperature of, for example, about -80°C to about 80°C for, for example, about 10 minutes to about 10 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.

상기 기술된 화학식 1의 제조방법은 예시적인 것으로서, 최종 화합물을 수득하기 위한 출발 물질의 종류에 따라서 적절한 용매, 촉매, 반응 조건 등을 선택하여 변형할 수 있으며, 이러한 용매, 촉매, 반응 조건 등은 당업자의 기술자에게 널리 알려져 있다.The manufacturing method of Chemical Formula 1 described above is an example and can be modified by selecting an appropriate solvent, catalyst, reaction conditions, etc. depending on the type of starting material to obtain the final compound. These solvents, catalysts, reaction conditions, etc. It is widely known to those skilled in the art.

일 실시태양에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:In one embodiment, the compound of Formula 1 may be selected from the group consisting of the following compounds:

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본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 C1-6 알킬은 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.As used herein, the term “alkyl” refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) hydrocarbon. The alkyl may be a substituted or unsubstituted alkyl group. The C 1-6 alkyl may be an alkyl group of C 1 to C 5 , C 1 to C 4 , C 1 to C 3 , or C 1 to C 2 . Non-limiting examples of the alkyl may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, iso-amyl, or n-hexyl. there is.

용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.The term "halogen" atom refers to an atom belonging to group 17 of the periodic table. Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 포화된 모노사이클릭(monocyclic) 탄화수소기를 지칭한다. 상기 사이클로알킬은 3 내지 12, 예컨대 3 내지 10, 3 내지 8, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, C3-8 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸일 수 있다.The term “cycloalkyl” refers to a saturated monocyclic hydrocarbon group. The cycloalkyl may contain 3 to 12, such as 3 to 10, 3 to 8, or 3 to 6 carbon atoms. For example, C 3-8 cycloalkyl can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl.

용어 "카보사이클릴"은 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(polycyclic) 탄화수소기를 지칭한다. 본원에서, 상기 카보사이클릴은 상기 사이클로알킬을 포함하는 용어로서 의도된다. 본원에서 용어 "카보사이클릴"은 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개, 5 내지 8개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 탄소 고리를 지칭할 수 있다. 용어 카보사이클릴은 모노-, 바이-, 트리-, 융합된, 브릿지(bridged) 및 스피로(spiro)-고리 시스템 및 이들의 조합을 포함한다. 일 실시태양에서, 바이사이클릭 카보사이클릴은 6개 내지 12개, 6개 내지 10개, 또는 6개 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 스피로 카보사이클릴은 5개 내지 12개, 6개 내지 10개, 또는 6개 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클릴의 대표적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로부텐일, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 등을 포함할 수 있다. 6개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클릴은 [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템, 예를 들면 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 및 바이사이클로[3.2.2]노난일과 같은 가교된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 스피로 카보사이클릴은 스피로[2.2]펜탄일, 스피로[2.3]헥산일, 스피로[2.4]헵탄일, 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[4.5]데칸일 등을 포함할 수 있다.The term “carbocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group. As used herein, the term carbocyclyl is intended to include the cycloalkyl. As used herein, the term “carbocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated carbon ring having 3 to 20, 3 to 10, 3 to 8, 4 to 7, 5 to 8, 5 or 6 carbon atoms. can refer to. The term carbocyclyl includes mono-, bi-, tri-, fused, bridged and spiro-ring systems and combinations thereof. In one embodiment, the bicyclic carbocyclyl can contain 6 to 12, 6 to 10, or 6 to 8 carbon atoms. In other embodiments, the spiro carbocyclyl can contain 5 to 12, 6 to 10, or 6 to 8 carbon atoms. Representative examples of monocyclic carbocyclyl may include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, etc. Bicyclic carbocyclyls with 6 to 12 ring atoms are [4,3], [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6 ] ring systems, such as bridged bicyclic rings such as bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, and bicyclo[3.2.2]nonanyl. Spiro carbocyclyl may include spiro[2.2]pentanyl, spiro[2.3]hexanyl, spiro[2.4]heptanyl, spiro[2.5]octanyl, spiro[4.5]decanyl, etc.

용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로고리"는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로사이클릴 고리기는 하나의 고리기, 두개의 고리기, 또는 세개의 고리기일 수 있다. 상기 두개의 고리기는 스피로 고리기(spiro-ring), 가교된 고리기(bridged-ring), 및 융합 고리기(fused-ring)일 수 있다. 헤테로사이클릴 고리기는 3 내지 20개, 3 내지 12개, 3 내지 10개, 3개 내지 8개, 3개 내지 7개, 4개 내지 7개, 5개 내지 7개, 3개 내지 6개, 4개 내지 6개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로원자는 1개 내지 3개의 N, 또는 1개 또는 2개의 N, 1개의 N일 수 있거나, 또는 1개의 O일 수 있다. 상기 헤테로원자는 1개 또는 2개의 N일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리의 비제한적인 예로는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 등을 들 수 있다. 가교 또는 스피로 헤테로사이클릭 고리의 비제한적인 예로는 옥사바이사이클로헥산일, 옥사바이사이클로헵탄일, 옥사바이사이클로옥탄일, 옥사스피로헥산일, 옥사스피로헵탄일, 옥사스피로옥탄일, 아자바이사이클로헥산일, 아자바이사이클로헵탄일, 아자바이사이클로옥탄일, 아자스피로헥산일, 아자스피로헵탄일, 아자스피로옥탄일 등을 들 수 있다.The terms “heterocyclyl,” “heterocyclic,” or “heterocycle” refer to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon containing at least one heteroatom. Heterocyclyl ring groups can be one ring group, two ring groups, or three ring groups. The two ring groups may be a spiro-ring, a bridged-ring, and a fused-ring. The heterocyclyl ring group is 3 to 20, 3 to 12, 3 to 10, 3 to 8, 3 to 7, 4 to 7, 5 to 7, 3 to 6, It may contain 4 to 6 ring atoms, or 5 to 6 ring atoms. The heteroatom may be any one or more selected from the group consisting of N, O, and S. For example, the heteroatom may be 1 to 3 N, or 1 or 2 N, 1 N, or 1 O. The heteroatom may be one or two N. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl rings include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, etc. Non-limiting examples of bridged or spiro heterocyclic rings include oxabicyclohexanyl, oxabicycloheptanyl, oxabicyclooctanyl, oxaspirohexanyl, oxaspiroheptanyl, oxaspirooctanyl, azabicyclohexane. yl, azabicycloheptanyl, azabicyclooctaneyl, azaspirohexanyl, azaspiroheptanyl, azaspirooctanyl, etc.

용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 상기 C6-C30의 아릴기는 예를 들면, C6 내지 C15, 또는 C6 내지 C10인 아릴기일 수 있다. 아릴의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 또는 테트라하이드로나프틸 등을 들 수 있다.The term “aryl” also includes groups in which an aromatic ring is fused to one or more carbon rings. For example, the C 6 -C 30 aryl group may be a C 6 to C 15 aryl group, or a C 6 to C 10 aryl group. Non-limiting examples of aryl include phenyl, naphthyl, or tetrahydronaphthyl.

용어 "헤테로아릴"은 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1 내지 3개, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 4개 내지 10개, 5개 내지 10개, 4개 내지 7개, 5개 또는 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러 산화 상태를 가질 수 있다. "헤테로아릴"의 비제한적인 예로는, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 퓨릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 또는 1,2,3-옥사디아졸릴 등을 포함한다.The term “heteroaryl” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic compound containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, P and S, with the remaining ring atoms being carbon. The heteroaryl group may include, for example, 1 to 3, 1 or 2 heteroatoms, and 4 to 10, 5 to 10, 4 to 7, 5 or 6 ring atoms. may include. The S or N may be oxidized and have several oxidation states. Non-limiting examples of “heteroaryl” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, isothiazolyl, or 1,2,3-oxadiazolyl.

용어 "하이드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.The term “hydroxy” refers to the -OH functional group (hydroxyl group).

용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 예를 들어, C1 내지 C20의 알콕시기는 예를 들면, C2 내지 C15, C2 내지 C10, 또는 C2 내지 C5인 알콕시기일 수 있다. C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함할 수 있다.The term “alkoxy” refers to an alkyl bonded to an oxygen atom. For example, the C 1 to C 20 alkoxy group may be, for example, a C 2 to C 15 alkoxy group, C 2 to C 10 , or a C 2 to C 5 alkoxy group. C 1-6 Alkoxy may include methoxy, ethoxy, propoxy, etc.

용어 "아미노(amino)"기는 -NH2기를 말한다. The term “amino” group refers to the group -NH 2 .

용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.The term “nitro” refers to -NO 2 .

용어 "시아노(cyano)"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.The term “cyano” is -CN, which refers to a functional group consisting of a triple bond between a carbon atom and a nitrogen atom.

용어 "옥소(oxo)"는 =O를 지칭하며, "옥소로 치환된"은 탄소 원자가 -C(=O)-의 형태로 =O 치환기를 갖는 것을 의미한다.The term "oxo" refers to =O, and "substituted with oxo" means that the carbon atom has a =O substituent in the form -C(=O)-.

상기 "치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 본원에서 치환기의 한정이 없이 용어 “치환” 또는 “치환된”이 사용되는 경우, 치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 하이드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기, C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.The term "substituted" in the above "substituted or unsubstituted" refers to introduction in place of a hydrogen atom when a derivative is formed by substituting one or more hydrogen atoms in an organic compound with another atomic group, and "substituent" refers to the introduced atomic group. . When the term “substituted” or “substituted” is used herein without limitation of the substituent, the substituent is, for example, a halogen atom, a C 1 to C 20 alkyl group substituted with a halogen atom (e.g., CCF 3 , CHCF 2 , CH 2 F, CCl 3 , etc.), C 1 to C 20 alkoxy, C 2 to C 20 alkoxyalkyl, hydroxy group, nitro group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group or its Salt, sulfonyl group, sulfamoyl group, sulfonic acid group or salt thereof, phosphoric acid or salt thereof, or C 1 to C 20 alkyl group, C 2 to C 20 alkenyl group, C 2 to C 20 alkynyl group, C 1 to C 20 heteroalkyl group, C 6 to C 20 aryl group, C 6 to C 20 arylalkyl group, C 6 to C 20 heteroaryl group, C 7 to C 20 heteroarylalkyl group, C 6 to C 20 heteroaryloxy group, and C It may be a 6 to C 20 heteroaryloxyalkyl group or a C 6 to C 20 heteroarylalkyl group.

예를 들면, 치환기는 할로겐, 옥소, OH, CN, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시, C2-6 알콕시알킬, C1-6 알킬아미노 및 디-(C1-6 알킬)-아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있다.For example, substituents include halogen, oxo, OH, CN, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted with halogen or hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1- substituted with halogen. It may be one or more substituents selected from the group consisting of 6 alkoxy, C 2-6 alkoxyalkyl, C 1-6 alkylamino, and di-(C 1-6 alkyl)-amino.

용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.The term “isomer” in the term “stereoisomer” refers to a compound that has the same molecular formula, but the connection method or spatial arrangement of the constituent atoms in the molecule is not the same. Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers. The stereoisomer may be a diastereomer or an enantiomer. Enantiomers refer to isomers that do not overlap with their mirror images, like the relationship between left and right hands, and are also called optical isomers. Enantiomers are classified into R (Rectus: clockwise) and S (Sinister: counterclockwise) when the chiral center carbon has 4 or more different substituents. Diastereomers are stereoisomers that are not mirror images, and are isomers that occur in different spatial arrangements of atoms. The diastereomers can be divided into cis-trans isomers and conformational isomers (conformational isomers or conformers).

용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.The term “solvate” refers to a compound solvated in an organic or inorganic solvent. The solvate is, for example, a hydrate.

용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.The term “salt” refers to inorganic and organic acid addition salts of a compound. The pharmaceutically acceptable salt may be a salt that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound. The inorganic acid salt may be hydrochloride, bromate, phosphate, sulfate, or disulfate. The organic acid salts include formate, acetate, propionate, lactate, oxalate, tartrate, malate, maleate, citrate, fumarate, besylate, camsylate, edicyl salt, trichloroacetic acid, and trifluoroacetate. , benzoate, gluconate, methanesulfonate, glycolate, succinate, 4-toluenesulfonate, galacturonate, embonate, glutamate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, or aspart. It may be an acid salt. The metal salt may be a calcium salt, sodium salt, magnesium salt, strontium salt, or potassium salt.

상기 화학식 1의 화합물은 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2) 저해제일 수 있다. 상기 LRRK2는 류신-풍부 반복 키나제 패밀리(leucine-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, 또는 ROCO2로도 불릴 수 있다. 상기 LRRK2는 Uniprot No. Q5S007의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 Gly2019Ser 돌연변이를 포함할 수 있다.The compound of Formula 1 may be an LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) inhibitor. The LRRK2 may be a protein belonging to the leucine-rich repeat kinase family. The LRRK2 may also be called AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, or ROCO2. The LRRK2 is Uniprot No. It may be a protein containing the amino acid sequence of Q5S007. The LRRK2 may contain the Gly2019Ser mutation.

본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병(disease) 또는 질환(condition)을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention is to treat a disease or condition mediated by or associated with LRRK2, comprising a compound of Formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect. A pharmaceutical composition for prevention or treatment is provided.

상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 LRRK2는 전술한 바와 같다.The compound of Formula 1, stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts, and LRRK2 are as described above.

LRRK2 에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 신경질환일 수 있다. 용어 "퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)"은 신경계의 퇴행성 변화와 관련된 모든 질환을 지칭하며, 구체적으로 뇌의 퇴행성 변화와 관련된 퇴행성 뇌질환을 지칭할 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.A disease or condition mediated by or related to LRRK2 may be a neurodegenerative disease. The term “neurodegenerative disease” refers to all diseases related to degenerative changes in the nervous system, and may specifically refer to degenerative brain diseases related to degenerative changes in the brain. The degenerative brain diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, mild cognitive impairment, amyloidosis, multiple system atrophy, and multiple Multiple sclerosis, tauopathies, Pick's disease, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, Spinocerebellar Atrophy, Tourette's Syndrome, Friedrich's gait Friedrich's Ataxia, Machado-Joseph's disease, Lewy Body Dementia, Dystonia, Progressive Supranuclear Palsy and Frontotemporal Dementia. It can be selected from a group consisting of:

또한, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 운동이상증; 중추신경계 장애; 암, 예를 들어, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 폐암, 급성 골수성 백혈병 또는 다발성 골수증; 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 근위축성 측삭 경화증, 나병, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease), 결핵 등을 포함할 수 있다.Additionally, diseases or disorders mediated by or associated with LRRK2 include dyskinesias; central nervous system disorders; Cancer, such as kidney cancer, breast cancer, prostate cancer, blood cancer, lung cancer, acute myeloid leukemia or multiple myelopathy; Inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, amyotrophic lateral sclerosis, leprosy, inflammatory bowel disease (Inflammatory Bowel Disease), tuberculosis, etc. may be included.

상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분은 레보도파(levodopa), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(Catechol-O-methyltransferase: COMT) 저해제, 도파민 작용제, MAO-B(monoamine oxidase B) 저해제, 아만타딘, 항콜린제, 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해제 또는 NMDA 수용체 길항제(N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist)일 수 있다. COMT 저해제는 오피카폰(opicapone), 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)일 수 있다. 도파민 작용제는 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 피리베딜(piribedil), 카베르골린(cabergoline), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수리드(lisuride)일 수 있다. MAO-B 저해제는 사핀아미드(safinamide), 세레길린(selegiline), 및 라사길린(rasagiline)이다. 아세틸콜린에스터라제 저해제는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 도네페질(donepezil)일 수 있다. NMDA 수용체 길항제는 메만틴(memantine)일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 상기 공지의 유효 성분은 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 또는 개별 조성물일 수 있다.The pharmaceutical composition may further include known active ingredients that have activity in preventing, treating, or improving degenerative brain diseases. Known active ingredients with activity in preventing, treating, or improving degenerative brain diseases include levodopa, catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors, dopamine agonists, and monoamine oxidase (MAO-B). B) It may be an inhibitor, amantadine, anticholinergic, acetylcholinesterase inhibitor, or NMDA receptor antagonist (N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist). COMT inhibitors may be opicapone, entacapone, and tolcapone. Dopamine agonists include bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole, piribedil, cabergoline, and apomorphine. and lisuride. MAO-B inhibitors are safinamide, selegiline, and rasagiline. Acetylcholinesterase inhibitors may be tacrine, rivastigmine, galantamine, and donepezil. The NMDA receptor antagonist may be memantine. The compound represented by Formula 1, its derivative, stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt and the known active ingredient may be a single or separate composition for simultaneous or sequential administration.

용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.The term “prevention” refers to any action that inhibits or delays the onset of a disease or condition mediated by or related to LRRK2 by administering the pharmaceutical composition. The term “treatment” refers to any action that improves or beneficially changes the symptoms of a disease or condition mediated by or related to LRRK2 by administration of the pharmaceutical composition.

상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸하이드록시 벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier is used to include an excipient, diluent, or auxiliary agent. The carriers include, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, polyvinyl chloride. It may be selected from the group consisting of rolidone, water, physiological saline, buffer solutions such as PBS, methylhydroxy benzoate, propylhydroxy benzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil. The composition may include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, preservatives, or combinations thereof.

상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition can be prepared in any dosage form according to conventional methods. The composition may be formulated, for example, as an oral dosage form (e.g., powder, tablet, capsule, syrup, pill, or granule), or a parenteral dosage form (e.g., injection). Additionally, the composition may be prepared as a systemic formulation or a topical formulation.

상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.In the pharmaceutical composition, the solid preparation for oral administration may be a tablet, pill, powder, granule, or capsule. The solid preparation may further include excipients. Excipients may be, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, or gelatin. Additionally, the solid preparation may further include a lubricant such as magnesium stearate or talc. In the pharmaceutical composition, the liquid preparation for oral administration may be a suspension, oral solution, emulsion, or syrup. The liquid formulation may contain water or liquid paraffin. The liquid formulation may contain excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, or preservatives. In the pharmaceutical composition, preparations for parenteral administration may be sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried products, and suppositories. Non-aqueous solvents or suspensions may contain vegetable oil or ester. The vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil. The ester may be, for example, ethyl oleate. The base of the suppository may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, or glycerogelatin.

상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 퇴행성 뇌질환 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.The pharmaceutical composition includes the compound according to one aspect, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient of the pharmaceutical composition. “Active ingredient” refers to a bioactive substance used to achieve pharmacological activity (e.g., treatment of degenerative brain diseases).

상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병 또는 질환의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병 또는 질환의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition may include an effective amount of the compound according to one aspect, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The term “effective amount” refers to an amount sufficient to exhibit the effect of preventing or treating a disease or condition when administered to an individual in need of such prevention or treatment. The effective amount can be appropriately selected by a person skilled in the art depending on the cell or organism selected. The preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the individual's condition and weight, disease or disease severity, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by a person skilled in the art. However, the compound, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt may be administered in an amount of, for example, about 0.0001 mg/kg to about 100 mg/kg, or about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg. Can be administered 1 to 24 times per day, 1 to 7 times per 2 days to 1 week, or 1 to 24 times per month to 12 months. In the pharmaceutical composition, the compound, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt is present in an amount of about 0.0001% to about 10% by weight, or about 0.001% to about 1% by weight, based on the total weight of the composition. may be included.

투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.The administration method may be oral or parenteral administration. Methods of administration may be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal. The composition can be administered systemically or topically, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.

본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.Another aspect of the present invention is to prevent a disease or disorder mediated by or associated with LRRK2, comprising administering to a subject a compound of Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect. Or provide a treatment method.

상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.The compounds of Formula 1, stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts, diseases mediated by or related to LRRK2, prevention, and treatment are as described above.

상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.The subject may be a mammal, such as a human, mouse, rat, cow, horse, pig, dog, monkey, sheep, goat, ape, or cat. The individual may be suffering from, or is likely to suffer from, symptoms associated with a disease mediated by or related to LRRK2.

상기 방법은 상기 개체에 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.The method may further include administering to the subject a known active ingredient that has the effect of preventing or treating a disease or condition mediated by or related to LRRK2. The known active ingredient may be administered to the subject simultaneously, separately, or sequentially with the compound according to one aspect, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt.

투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.The administration method may be oral or parenteral administration. Methods of administration may be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal. The pharmaceutical composition can be administered systemically or topically, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.

상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병 또는 질환의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.The preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition and weight, disease or disease severity, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by a person skilled in the art. The dosage is, for example, in the range of about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 0.1 mg/kg to about 1 mg/kg based on adults. It can be. The administration may be administered once a day, multiple times a day, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks to once a year.

본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.Another aspect of the present invention is the use of a compound of Formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect, for use in the prevention or treatment of a disease or condition mediated by or associated with LRRK2. to provide.

본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.Another aspect of the present invention is to provide a compound of formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable compound thereof according to one aspect, for preparing a medicament for preventing or treating a disease or condition mediated by or associated with LRRK2. Provides uses for salts.

상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 치료, 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.The diseases or conditions, prevention, treatment, compounds, stereoisomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts of Formula 1 mediated by or related to LRRK2 are as described above.

본 발명에 따른 화학식 1의 피리미딘 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 효과적으로 사용될 수 있다.The pyrimidine compound of Formula 1 according to the present invention has excellent LRRK2 inhibitory activity, and thus a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases mediated by or related to LRRK2 (e.g., Parkinson's disease), and treatment and prevention of diseases or conditions using the same. method can be used effectively.

이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.This will be described in more detail through examples below. However, these examples are for illustrative purposes only and the scope of the present invention is not limited to these examples.

제조예 1: 4-(아제판-1-일)아닐린Preparation Example 1: 4-(azepan-1-yl)aniline

Figure 112023080510823-pct00029
Figure 112023080510823-pct00029

단계 1: 1-(4-니트로페닐)아제판의 합성Step 1: Synthesis of 1-(4-nitrophenyl)azepane

ACN (10 mL) 중에 4-플루오로니트로벤젠 (1.00g, 7.08 mmol, 1.00당량) 및 헥사메틸렌이민 (1.00g, 10.63 mmol, 1.50당량)을 교반 혼합하고, DIEA (2.70g, 21.26 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-니트로페닐)아제판 (1g, 57.65%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 4H); MS m/z: 221 [M+H]+.4-Fluoronitrobenzene (1.00 g, 7.08 mmol, 1.00 eq) and hexamethyleneimine (1.00 g, 10.63 mmol, 1.50 eq) were stirred mixed in ACN (10 mL) and DIEA (2.70 g, 21.26 mmol, 3.00 eq). equivalent) was added. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 2 hours and the mixture was cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was eluted with PE/EtOAc (10:1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 1-(4-nitrophenyl)azepane (1g, 57.65%) as a yellow solid. . 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 8.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 4H), 1.91 -1.76 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 4H); MS m/z: 221 [M+H] + .

단계 2: 4-(아제판-1-일)아닐린의 합성Step 2: Synthesis of 4-(azepan-1-yl)aniline

MeOH (15 mL) 중에 1-(4-니트로페닐)아제판 (1.00g, 4.540 mmol, 1.00당량) 및 Pd/C (300 mg, 10%)를 교반 혼합하고, 수소 대기하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3×30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(아제판-1-일)아닐린 (700 mg, 72.93%)을 흑색 오일로 수득하였다. MS m/z: 191 [M+H]+.1-(4-nitrophenyl)azepane (1.00 g, 4.540 mmol, 1.00 equiv) and Pd/C (300 mg, 10%) were stirred and mixed in MeOH (15 mL) and incubated at 25°C for 1 hour under hydrogen atmosphere. It was stirred for a while. The resulting mixture was filtered and the filter cake was washed with MeOH (3 x 30 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was eluted with PE/EtOAc (1:1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 4-(azepan-1-yl)aniline (700 mg, 72.93%) as a black oil. . MS m/z: 191 [M+H] + .

제조예 2: 4-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일]아닐린Preparation Example 2: 4-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl]aniline

Figure 112023080510823-pct00030
Figure 112023080510823-pct00030

제조예 1의 단계 1에서 헥사메틸렌이민 대신에 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 4-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일]아닐린 (77.52%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 221 [M+H]+.4- [1,4-dioxa- 7-Azaspiro[4.4]nonan-7-yl]aniline (77.52%) was obtained as a brown solid. MS m/z: 221 [M+H] + .

제조예 3: 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘Preparation Example 3: 2-Chloro-4-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine

Figure 112023080510823-pct00031
Figure 112023080510823-pct00031

ACN (7 mL) 및 H2O (7 mL) 중에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.00g, 5.47 mmol, 1.00당량) 및 사이클로펜탄카르복실산 (750 mg, 6.57 mmol, 1.20당량)을 교반 혼합하고, (NH4)2S2O8 (1.00g, 4.38 mmol, 0.80당량) 및 AgNO3 (148 mg, 0.87 mmol, 0.16당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 부분적으로 감압 농축하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×300 mL)로 추출하여 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-사이클로펜틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (600 mg, 37.58%)을 황백색(off-white) 오일로 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 3.53-3.36 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 2H); MS m/z: 251 [M+H]+.2-Chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (1.00 g, 5.47 mmol, 1.00 equiv) and cyclopentanecarboxylic acid (750 mg, 6.57 mmol) in ACN (7 mL) and H 2 O (7 mL) , 1.20 equivalents) was stirred and mixed, and (NH 4 ) 2 S 2 O 8 (1.00 g, 4.38 mmol, 0.80 equivalents) and AgNO 3 (148 mg, 0.87 mmol, 0.16 equivalents) were added. The resulting mixture was stirred at 80°C for 16 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and partially concentrated under reduced pressure. The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3×300 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was eluted with PE/EtOAc (10:1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 2-chloro-4-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (600 mg, 37.58%) as yellow-white (off). -white) obtained as oil. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 3.53-3.36 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 2H); MS m/z: 251 [M+H] + .

제조예 4: 2-클로로-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘Preparation Example 4: 2-Chloro-4-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine

Figure 112023080510823-pct00032
Figure 112023080510823-pct00032

제조예 3에서 사이클로펜탄카르복실산 대신에 사이클로프로판카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 제조예 3과 동일한 방법으로 2-클로로-4-사이클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (16.40%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H); MS m/z: 223 [M+H]+.2-Chloro-4-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (16.40) was prepared in the same manner as in Preparation Example 3, except that cyclopropanecarboxylic acid was used instead of cyclopentanecarboxylic acid in Preparation Example 3. %) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.95 (s, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H); MS m/z: 223 [M+H] + .

제조예 5: 2-클로로-4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘Preparation Example 5: 2-Chloro-4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine

Figure 112023080510823-pct00033
Figure 112023080510823-pct00033

제조예 3에서 사이클로펜탄카르복실산 대신에 사이클로헥산카르복실산을 사용한 것을 제외하고, 제조예 3과 동일한 방법으로 2-클로로-4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (47.58%)을 무색 오일로 수득하였다. MS m/z: 265/267 [M+H]+.2-Chloro-4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (47.58 %) was obtained as a colorless oil. MS m/z: 265/267 [M+H] + .

제조예 6: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘Preparation Example 6: 2-Chloro-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine

Figure 112023080510823-pct00034
Figure 112023080510823-pct00034

DCM (5 mM) 중에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (300 mg, 1.38 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, DCM (5 mM) 중의 피롤리딘 (98 mg, 1.38 mmol, 1.00당량) 및 DIEA (536 mg, 4.14 mmol, 3.00당량)를 질소 대기하에 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/PE (1/2)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (150 mg, 41%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H); MS m/z: 252/254 [M+H]+.2,4-Dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (300 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) in DCM (5 mM) was stirred and mixed with pyrrolidine (98 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (536 mg, 4.14 mmol, 3.00 equiv) were added dropwise at -70°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -70°C for 0.5 hours under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was warmed to room temperature and then concentrated under vacuum. The residue was eluted with EtOAc/PE (1/2) and purified by silica gel column chromatography to obtain 2-chloro-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (150 mg, 41%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H); MS m/z: 252/254 [M+H] + .

제조예 7: 4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]아닐린Preparation Example 7: 4-[3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]aniline

Figure 112023080510823-pct00035
Figure 112023080510823-pct00035

단계 1: 1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘Step 1: 1-(4-nitrophenyl)-3-(trifluoromethyl)piperidine

ACN (10 mL) 중에 3-(트리플루오로메틸)피페리딘; 메틸 클로라이드 (1.00g, 4.91 mmol, 1.00당량) 및 4-플루오로니트로벤젠 (1.10g, 7.79 mmol, 1.59당량)을 교반하여 혼합하고 DIEA (2.0g, 15.47 mmol, 3.15당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc (1:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)피페리딘 (1.2g, 82.86%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 275 [M+H]+.3-(trifluoromethyl)piperidine in ACN (10 mL); Methyl chloride (1.00 g, 4.91 mmol, 1.00 equivalent) and 4-fluoronitrobenzene (1.10 g, 7.79 mmol, 1.59 equivalent) were mixed by stirring, and DIEA (2.0 g, 15.47 mmol, 3.15 equivalent) was added. The resulting mixture was stirred at 80° C. under nitrogen atmosphere for 3 hours and concentrated under vacuum. The residue was eluted with PE/EtOAc (1:1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 1-(4-nitrophenyl)-3-(trifluoromethyl)piperidine (1.2g, 82.86%) as light yellow. Obtained as a solid. MS m/z: 275 [M+H] + .

단계 2: 4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]아닐린Step 2: 4-[3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]aniline

단계 1에서 수득된 화합물 (1.20g, 4.376 mmol, 1.00당량) 및 Pd/C (300 mg, 10%)을 MeOH (10mL) 중에서 수소 대기하(3기압)에 25℃에서 1시간 동안 교반하여 혼합하였다. 고체를 여과해 내고 여액을 감압 농축하여 4-[3-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-일]아닐린 (1g, 84.21%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 245[M+H]+.The compound obtained in Step 1 (1.20 g, 4.376 mmol, 1.00 equivalent) and Pd/C (300 mg, 10%) were mixed by stirring in MeOH (10 mL) under hydrogen atmosphere (3 atm) at 25°C for 1 hour. did. The solid was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4-[3-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]aniline (1g, 84.21%) as a brown solid. MS m/z: 245[M+H] + .

제조예 8: 4-브로모-2-클로로-6-요오도피리미딘Preparation Example 8: 4-bromo-2-chloro-6-iodopyrimidine

Figure 112023080510823-pct00036
Figure 112023080510823-pct00036

단계 1: 2-클로로-4-요오도피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4-iodopyrimidine

2-클로로-피리미딘 (2.00 g, 17.46 mmol, 1.00당량)을 THF (15 mL) 중에 교반하여 혼합하고, TMPMgCl.LiCl (THF 중의 1.1M)(17.50 mL, 19.21 mmol, 1.10당량)을 질소 대기하에 -60℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -60℃에서 2시간 동안 교반하고, ZnCl2 (THF 중의 1.0 M)(19.21 mL, 19.21 mmol, 1.10당량)를 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 생성된 혼합물에 건조 THF (15 mL)에 용해된 I2 (6.65g, 26.19 mmol, 1.50당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL) 및 Na2S2O3 포화 수용액 (60 mL)로 실온에서 퀀칭(quenching)시키고, 혼합물을 물에 붓고 에테르 (5 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-요오도피리미딘 (1.0g, 19.1%)을 황색 오일로서 수득하였다; MS m/z: 241/243[M+H]+.2-Chloro-pyrimidine (2.00 g, 17.46 mmol, 1.00 eq) was mixed by stirring in THF (15 mL) and TMPMgCl.LiCl (1.1M in THF) (17.50 mL, 19.21 mmol, 1.10 eq) was added under nitrogen atmosphere. It was added dropwise at -60°C. The resulting mixture was stirred at -60°C for 2 hours under nitrogen atmosphere, and ZnCl 2 (1.0 M in THF) (19.21 mL, 19.21 mmol, 1.10 eq) was added dropwise at -60°C. After the mixture was warmed to room temperature, I 2 (6.65 g, 26.19 mmol, 1.50 equiv) dissolved in dry THF (15 mL) was added dropwise to the resulting mixture, and the resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl (100 mL) and saturated aqueous Na 2 S 2 O 3 (60 mL) at room temperature, and the mixture was poured into water and extracted with ether (5 x 100 mL). The organic layers were collected, washed with brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The crude product was eluted with PE/EtOAc (10:1) and purified by silica gel column chromatography to give 2-chloro-4-iodopyrimidine (1.0 g, 19.1%) as a yellow oil; MS m/z: 241/243[M+H] + .

단계 2: 4-브로모-2-클로로-6-요오도피리미딘의 합성Step 2: Synthesis of 4-bromo-2-chloro-6-iodopyrimidine

단계 1에서 수득된 화합물 (900 mg, 3.74 mmol, 1.00당량)을 THF (10 mL) 중에 교반하여 혼합하고, TMPMgCl.LiCl (THF 중의 1.1M)(5.0 mL, 5.49 mmol, 1.47당량)을 질소 대기하에 -60 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 생성된 혼합물에 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 (1.82g, 5.61 mmol, 1.50당량)을 -78℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 -65℃로 가온하고 질소 대기하에 -65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (5:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-2-클로로-6-요오도피리미딘 (900 mg, 60.2%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 319/321/323[M+H]+.The compound obtained in Step 1 (900 mg, 3.74 mmol, 1.00 equiv) was mixed by stirring in THF (10 mL) and TMPmgCl.LiCl (1.1M in THF) (5.0 mL, 5.49 mmol, 1.47 equiv) was added under nitrogen atmosphere. It was added dropwise at -60°C. The resulting mixture was stirred at -60°C for 1 hour under a nitrogen atmosphere, and then 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane (1.82 g, 5.61 mmol, 1.50 equivalent) was added to the resulting mixture. ) was added at -78°C and the resulting mixture was warmed to -65°C and stirred at -65°C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was eluted with PE/EtOAc (5:1) and purified by silica gel column chromatography to give 4-bromo-2-chloro-6-iodopyrimidine (900 mg, 60.2%) as a yellow solid. MS m/z: 319/321/323[M+H] + .

제조예 9:(3S,4S)-N-벤질-4-메톡시-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 5)Preparation Example 9: (3S,4S)-N-benzyl-4-methoxy-N-methylpyrrolidin-3-amine (Compound 5)

Figure 112023080510823-pct00037
Figure 112023080510823-pct00037

단계 1: 화합물 2의 합성Step 1: Synthesis of Compound 2

DCM(50 mL) 중 화합물 1(2 g, 11.82 mmol, 1 당량)의 혼합물에 m-CPBA(3.60 g, 17.73 mmol, 85% 순도, 1.5 당량)을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 Na2S2O3 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응은 요오드화 칼륨-녹말 시험 종이로 확인하여 m-CPBA가 분해되었는지 확인하였다. 그렇지 않은 경우, 시험 종이가 파란색으로 변하지 않을 때까지 Na2S2O3 수용액을 첨가하는 과정을 반복하고 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수로 세척(50mLx3)하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 여과물은 진공에서 농축시켜 잔사를 얻고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 5/1)로 정제하여 화합물 2(1.85 g, 84.5%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.77 - 3.63 (m, 2 H), 3.59 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 3.24 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H).To a mixture of compound 1 (2 g, 11.82 mmol, 1 eq) in DCM (50 mL) was added m-CPBA (3.60 g, 17.73 mmol, 85% purity, 1.5 eq) at 20°C. The mixture was stirred at 20° C. for 24 hours. Saturated Na 2 S 2 O 3 aqueous solution (30 mL) was added to the mixture and stirred at 20°C for 10 minutes. The reaction was checked with potassium iodide-starch test paper to confirm whether m-CPBA was decomposed. If not, the process of adding Na 2 S 2 O 3 aqueous solution was repeated and stirred until the test paper did not turn blue. The mixture was extracted with ethyl acetate (50 mLx3). The organic layer was collected, washed with brine (50mLx3), dried over anhydrous Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to obtain a residue and purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether/ethyl acetate=10/1 to 5/1) to give compound 2 (1.85 g, 84.5%) as a yellow oil. . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 3.77 - 3.63 (m, 2 H), 3.59 (d, J = 3.6 Hz, 2 H), 3.24 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 2 H), 1.37 (s, 9 H).

단계 2: 화합물 3의 합성Step 2: Synthesis of Compound 3

화합물 2(1.8 g, 9.72 mmol, 1 당량)에 EtOH(25 mL) 중 화합물 6A(1.77 g, 14.58 mmol, 1.88 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 화합물 3(1.3 g, 43.7% 수율)을 광학 이성질체의 혼합물로서 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 5 H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 3.66 - 3.52 (m, 3 H), 3.34 (br s, 1 H), 3.25 - 3.13 (m, 1 H), 3.09 (br s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); LCMS: Rt = 0.977 분, MS (ESI) m/z = 307.2 [M+H]+.To compound 2 (1.8 g, 9.72 mmol, 1 eq) was added compound 6A (1.77 g, 14.58 mmol, 1.88 mL, 1.5 eq) in EtOH (25 mL) and the mixture was warmed to 95° C. and stirred for 16 hours. . The mixture was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (SiO 2 , petroleum ether/ethyl acetate=10/1 to 1/1) to obtain compound 3 (1.3 g, 43.7% yield) in the form of a yellow oil as a mixture of optical isomers. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.28 - 7.37 (m, 5 H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (s, 1 H), 3.66 - 3.52 (m, 3) H), 3.34 (br s, 1 H), 3.25 - 3.13 (m, 1 H), 3.09 (br s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); LCMS: Rt = 0.977 min, MS (ESI) m/z = 307.2 [M+H] + .

단계 3: 화합물 4의 합성Step 3: Synthesis of Compound 4

상기 단계 2에서 수득된 광학 이성질체 혼합물(1.1 g, 3.59 mmol, 1 당량)을 THF(15 mL) 중에 혼합하고 NaH(215.38 mg, 5.39 mmol, 60% 순도, 1.5 당량)를 0℃에서 가하고 20분 동안 교반하였다. 그 후 MeI(2.32 g, 16.35 mmol, 1.02 mL, 4.55 당량)을 0℃에서 혼합물에 첨가한 후 20℃로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 무수 NH4Cl로 퀀칭하고, 수성 상(aqueous phase)을 에틸 아세테이트(50 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 모아서 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축시켜 화합물 4(700 mg, 60.9%)를 광학 이성질체의 혼합물로서 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.16 (br d, J = 4.0 Hz, 3 H), 7.12 - 7.07 (m, 2 H), 3.96 - 3.57 (m, 2 H), 3.23 - 3.56 (m, 4 H), 3.19 (s, 3 H), 3.15- 2.87 (m, 2 H), 2.05 (br s, 3 H), 1.30 (s, 9 H); LCMS: RT = 0.773 min, MS (ESI) m/z = 321.3 [M+H]+.The optical isomer mixture (1.1 g, 3.59 mmol, 1 eq.) obtained in step 2 above was mixed in THF (15 mL) and NaH (215.38 mg, 5.39 mmol, 60% purity, 1.5 eq.) was added at 0° C. and incubated for 20 min. It was stirred for a while. Afterwards, MeI (2.32 g, 16.35 mmol, 1.02 mL, 4.55 equiv) was added to the mixture at 0°C, then heated to 20°C and stirred for 2 hours. The reaction was quenched with anhydrous NH 4 Cl and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mLx3). The organic phases were combined, washed with brine (50 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give compound 4 (700 mg, 60.9%) in the form of a yellow oil as a mixture of optical isomers. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ ppm 7.16 (br d, J = 4.0 Hz, 3 H), 7.12 - 7.07 (m, 2 H), 3.96 - 3.57 (m, 2 H), 3.23 - 3.56 ( m, 4 H), 3.19 (s, 3 H), 3.15- 2.87 (m, 2 H), 2.05 (br s, 3 H), 1.30 (s, 9 H); LCMS: RT = 0.773 min, MS (ESI) m/z = 321.3 [M+H] + .

단계 4: 화합물 5((3R,4R)-N-벤질-4-메톡시-N-메틸피롤리딘-3-아민)의 합성Step 4: Synthesis of compound 5 ((3R,4R)-N-benzyl-4-methoxy-N-methylpyrrolidin-3-amine)

상기 단계 3에서 수득된 광학 이성질체 혼합물(500 mg, 1.56 mmol, 1당량)을 DCM(6 mL) 중에 혼합하고 TFA(2.31 g, 20.29 mmol, 1.50 mL, 13 당량)을 0℃에서 한번에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반한 후, 20℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축시켜 용매를 제거하고 화합물 5(520 mg, 99.67%, TFA 염)를 광학 이성질체의 혼합물로서 황색 오일의 형태로 수득하였다. LCMS: RT = 0.597 min, MS (ESI) m/z = 221.2 [M+H]+.The optical isomer mixture (500 mg, 1.56 mmol, 1 equiv) obtained in step 3 above was mixed in DCM (6 mL) and TFA (2.31 g, 20.29 mmol, 1.50 mL, 13 equiv) was added in one portion at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 3 minutes, then warmed to 20°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and yield compound 5 (520 mg, 99.67%, TFA salt) in the form of a yellow oil as a mixture of optical isomers. LCMS: RT = 0.597 min, MS (ESI) m/z = 221.2 [M+H] + .

실시예 1: N2-[4-(아제판-1-일)페닐]-N4-[(1R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민Example 1: N2-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-N4-[(1R,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl]-5-(trifluoromethyl ) Pyrimidine-2,4-diamine

Figure 112023080510823-pct00038
Figure 112023080510823-pct00038

실시예 1의 화합물을 하기 반응식 1에 따라서 합성하였다.The compound of Example 1 was synthesized according to Scheme 1 below.

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112023080510823-pct00039
Figure 112023080510823-pct00039

단계 1: N-[4-(아제판-1-일)페닐]-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성Step 1: Synthesis of N-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine

DCE : tBuOH (1:1) (3.00 mL) 중에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (100 mg, 0.46 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, 디에틸에테르 (1 mL, 1.00 mmol, 2.17당량) 중의 ZnCl2 (1M)를 질소 대기하에 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 제조예 1의 화합물 (96.47 mg, 0.507 mmol, 1.10당량)을 첨가한 다음 DCE : tBuOH (1:1) (3.00 mL) 중의 TEA (51 mg, 0.50 mmol, 1.10당량) 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[4-(아제판-1-일)페닐]-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 52.66%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 371/373 [M+H]+.DCE: 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (100 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) was stirred and mixed in tBuOH (1:1) (3.00 mL) and diethyl ether (1 mL). , 1.00 mmol, 2.17 equivalents) of ZnCl 2 (1M) was added dropwise at 0° C. under a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 hour, the compound of Preparation Example 1 (96.47 mg, 0.507 mmol, 1.10 eq.) was added, followed by TEA (51 mg, 0.50 mmol, 1.10 eq.) in DCE:tBuOH (1:1) (3.00 mL). The solution was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was eluted with PE/EtOAc (10:1), purified by silica gel column chromatography, and N-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-4-chloro-5-(tri Fluoromethyl)pyrimidin-2-amine (100 mg, 52.66%) was obtained as a yellow solid. MS m/z: 371/373 [M+H] + .

단계 2: N2-[4-(아제판-1-일)페닐]-N4-[(1R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민의 합성Step 2: N2-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-N4-[(1R,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl]-5-(trifluoromethyl) Synthesis of pyrimidine-2,4-diamine

ACN (3.00 mL) 중에 N-[4-(아제판-1-일)페닐]-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.27 mmol, 1.00당량) 및 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-아민 (32 mg, 0.29 mmol, 1.10당량)을 교반 혼합하고, DIEA (139 mg, 1.07 mmol, 4.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 PE/EtOAc (5:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um, n; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (80% Phase B, 8분에 90%까지); 검출기, UV 254 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 N2-[4-(아제판-1-일)페닐]-N4-[(1R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2,4-디아민 (실시예 1의 화합물; 11 mg, 9.56%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.19 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.92 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 12H), 1.50-1.44 (m, 4H), 1.38-1.27 (m, 2H); MS m/z: 446 [M+H]+.N-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (100 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq) in ACN (3.00 mL) and bicyclo[2.2.1]heptan-1-amine (32 mg, 0.29 mmol, 1.10 equiv) were stirred and mixed, and DIEA (139 mg, 1.07 mmol, 4.00 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at 100° C. for 16 hours and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was eluted with PE/EtOAc (5:1) and purified by silica gel column chromatography. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, Xselect CSH OBD column 30×150 mm, 5 um, n; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 ·H 2 O) and ACN (80% Phase B, up to 90% in 8 min); Detector, UV 254 nm. The collected fractions were lyophilized and N2-[4-(azepan-1-yl)phenyl]-N4-[(1R,4R)-bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl]-5-(tri Fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine (compound of Example 1; 11 mg, 9.56%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.05 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.19 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H ), 5.92 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 12H), 1.50-1.44 (m, 4H), 1.38-1.27 (m , 2H); MS m/z: 446 [M+H] + .

실시예 2: N-(4-사이클로헥실페닐)-4-사이클로펜틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민Example 2: N-(4-cyclohexylphenyl)-4-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine

Figure 112023080510823-pct00040
Figure 112023080510823-pct00040

BuOH (2 mL) 및 농염산 (1 방울) 중에 제조예 3의 화합물 (100 mg, 0.39 mmol, 1.00당량) 및 4-사이클로헥실-벤젠아민 (69 mg, 0.39 mmol, 1.00당량)을 80℃에서 1시간 동안 교반 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (80% Phase B, 10분에 90%까지); 검출기, UV 254 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 N-(4-사이클로헥실페닐)-4-사이클로펜틸-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 2의 화합물; 9.7 mg, 6.22%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.07-1.67 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 5H); MS m/z: 390 [M+H]+.The compound of Preparation Example 3 (100 mg, 0.39 mmol, 1.00 equivalent) and 4-cyclohexyl-benzenamine (69 mg, 0.39 mmol, 1.00 equivalent) in BuOH (2 mL) and concentrated hydrochloric acid (1 drop) at 80°C. The mixture was stirred and mixed for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature. The crude product was eluted with PE/EtOAc (10:1) and purified by silica gel column chromatography. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, Xselect CSH OBD column 30×150 mm, 5 um; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 ·H 2 O) and ACN (80% Phase B, up to 90% in 10 min); Detector, UV 254 nm. The collected fractions were lyophilized to obtain N-(4-cyclohexylphenyl)-4-cyclopentyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (compound of Example 2; 9.7 mg, 6.22%). Obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 10.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.07-1.67 (m, 13H), 1.55-1.15 (m, 5H); MS m/z: 390 [M+H] + .

실시예 3: 4-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민Example 3: 4-Cyclopropyl-N-(4-cyclopropylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine

Figure 112023080510823-pct00041
Figure 112023080510823-pct00041

ACN (5 mL) 중에 제조예 4의 화합물 (330 mg, 1.48 mmol, 1.00당량) 및 4-사이클로프로필아닐린 (237 mg, 1.78 mmol, 1.20당량)을 교반 혼합하고, DIEA (574 mg, 4.44 mmol, 3.00당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×150 mm, 5 um; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (70% Phase B, 10분에 90%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 4-사이클로프로필-N-(4-사이클로프로필페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 3의 화합물; 8.4 mg, 1.77%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.25-0.98 (m, 4H), 0.98-0.75 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H); MS m/z: 320 [M+H]+.The compound of Preparation Example 4 (330 mg, 1.48 mmol, 1.00 equivalent) and 4-cyclopropylaniline (237 mg, 1.78 mmol, 1.20 equivalent) were stirred and mixed in ACN (5 mL), and DIEA (574 mg, 4.44 mmol, 3.00 equivalent) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 12 hours under nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was eluted with DCM/MeOH (10:1) and purified by silica gel column chromatography to give the crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, YMC-Actus Triart C18 ExRS, 30×150 mm, 5 um; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 ·H 2 O) and ACN (70% Phase B, up to 90% in 10 min); Detector, UV 254/220 nm. The collected fractions were lyophilized to produce 4-cyclopropyl-N-(4-cyclopropylphenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (compound of Example 3; 8.4 mg, 1.77%). Obtained as a white solid. 1H -NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.25-0.98 (m, 4H), 0.98-0.75 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 2H); MS m/z: 320 [M+H] + .

실시예 4: 1-(4-{[4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-온Example 4: 1-(4-{[4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)pyrrolidin-3-one

Figure 112023080510823-pct00042
Figure 112023080510823-pct00042

실시예 4의 화합물을 하기 반응식 2에 따라서 합성하였다.The compound of Example 4 was synthesized according to Scheme 2 below.

[반응식 2][Scheme 2]

Figure 112023080510823-pct00043
Figure 112023080510823-pct00043

단계 1: 4-사이클로헥실-N-(4-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성Step 1: 4-Cyclohexyl-N-(4-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl]phenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2- synthesis of amines

DCE (8 mL) 및 t-BuOH (8 mL) 중에 제조예 5의 화합물 (200 mg, 0.75 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, Et2O (2.26 mL, 2.26 mmol, 3.00당량) 중의 ZnCl2 (1M)를 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 제조예 2의 화합물 (183 mg, 0.83 mmol, 1.10당량) 및 TEA (84 mg, 0.83 mmol, 1.10당량)를 질소 대기하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 PE/EtOAc (2:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-사이클로헥실-N-(4-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (120 mg, 32.93%)을 담황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 449 [M+H]+.The compound of Preparation 5 (200 mg, 0.75 mmol, 1.00 equiv) was stirred mixed in DCE (8 mL) and t-BuOH (8 mL) and ZnCl 2 in Et 2 O (2.26 mL, 2.26 mmol, 3.00 equiv). (1M) was added at 0° C. under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 0° C. for 30 minutes under nitrogen atmosphere. The compound of Preparation Example 2 (183 mg, 0.83 mmol, 1.10 equivalents) and TEA (84 mg, 0.83 mmol, 1.10 equivalents) were added to the reactant at 0°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with PE/EtOAc (2:1) to give 4-cyclohexyl-N-(4-[1,4-dioxa-7-aza Spiro[4.4]nonan-7-yl]phenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (120 mg, 32.93%) was obtained as a pale yellow solid. MS m/z: 449 [M+H] + .

단계 2: 1-(4-{[4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-온의 합성Step 2: Synthesis of 1-(4-{[4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)pyrrolidin-3-one

HCl (1 mL) 및 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 4-사이클로헥실-N-(4-[1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7-일]페닐)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.22 mmol, 1.00당량) 용액을 질소 대기하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30×150 mm, 5 um, n; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (Phase B 65%, 7분에 85%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 생성물 분획을 동결건조하여 1-(4-{[4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피롤리딘-3-온 (실시예 4의 화합물; 8.5 mg, 9.41%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 3H), 2.77-2.64 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 7H), 1.36-1.1.25 (m, 3H); MS m/z: 405 [M+H]+.4-cyclohexyl-N-(4-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-yl]phenyl) in HCl (1 mL) and 1,4-dioxane (3 mL) A solution of -5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (100 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv) was stirred at 60°C for 1 hour under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, Xselect CSH OBD column 30×150 mm, 5 um, n; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 ·H 2 O) and ACN (Phase B 65%, up to 85% in 7 min); Detector, UV 254/220 nm. The product fraction was lyophilized to produce 1-(4-{[4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)pyrrolidin-3-one (compound of Example 4) ; 8.5 mg, 9.41%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 3H), 2.77-2.64 (m, 3H), 1.84-1.64 (m, 7H), 1.36-1.1.25 (m, 3H); MS m/z: 405 [M+H] + .

실시예 5: 1-(4-{[4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올Example 5: 1-(4-{[4-cyclohexyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00044
Figure 112023080510823-pct00044

제조예 5의 화합물 및 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올을 출발물질로 하여 실시예 2와 동일한 방법으로 1-(4-{[4-사이클로헥실-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}페닐)피페리딘-3-올 (실시예 5의 화합물; 5.2 mg, 8.12%)을 황백색 고체로 수득하였다.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.89-1.50 (m, 10 H), 1.47-1.18 (m, 4H); MS m/z: 421 [M+H]+.Using the compound of Preparation Example 5 and 1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol as starting materials, 1-(4-{[4-cyclohexyl-5-(trifluoropolymer) was prepared in the same manner as in Example 2. Romethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)piperidin-3-ol (compound of Example 5; 5.2 mg, 8.12%) was obtained as an off-white solid. 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.62-2.54 (m) , 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.89-1.50 (m, 10 H), 1.47-1.18 (m, 4H); MS m/z: 421 [M+H] + .

실시예 6: N-(4-사이클로헥실페닐)-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민Example 6: N-(4-cyclohexylphenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine

Figure 112023080510823-pct00045
Figure 112023080510823-pct00045

실시예 2에서 제조예 3의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2와 동일한 방법으로 N-(4-사이클로헥실페닐)-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 6의 화합물; 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 4H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 1H); MS m/z: 391 [M+H]+.N-(4-cyclohexylphenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl) was prepared in the same manner as Example 2, except that the compound of Preparation Example 6 was used instead of the compound of Preparation Example 3 in Example 2. -5-(Trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine (compound of Example 6; 7%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 9.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 2.44-2.39 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 4H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.41-1.33 (m, 4H), 1.29 -1.25 (m, 1H); MS m/z: 391 [M+H] + .

실시예 7: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 7: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine- 2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00046
Figure 112023080510823-pct00046

실시예 7의 화합물을 하기 반응식 3에 따라서 제조하였다.The compound of Example 7 was prepared according to Scheme 3 below.

[반응식 3][Scheme 3]

Figure 112023080510823-pct00047
Figure 112023080510823-pct00047

단계 1: (3S,4S)-1-[2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3,4-디플루오로피롤리딘의 합성Step 1: Synthesis of (3S,4S)-1-[2-chloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]-3,4-difluoropyrrolidine

DCM (5 mL) 중에 (3S, 4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (60 mg, 0.42 mmol, 1.00당량)을 교반하여 혼합하고, DCM (2 mL) 중의 2,4-디클로로-5H, 6H, 7H-사이클로펜타[d]피리미딘 (94 mg, 0.502 mmol, 1.20당량) 및 DCM (1 mL) 중 DIEA (162 mg, 1.25 mmol, 3.00당량)를 질소 대기하에 -78 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 생성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (1:10)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3S,4S)-1-[2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-일]-3,4-디플루오로피롤리딘 (70 mg, 64.50%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 6.53 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.25-3.75 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H); MS m/z: 260/262 [M+H]+.Stir to mix (3S, 4S)-3,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (60 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) in DCM (5 mL) and 2,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (60 mg, 0.42 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL). Dichloro-5H, 6H, 7H-cyclopenta[d]pyrimidine (94 mg, 0.502 mmol, 1.20 equiv) and DIEA (162 mg, 1.25 mmol, 3.00 equiv) in DCM (1 mL) were incubated at -78°C under nitrogen atmosphere. It was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -78°C for 15 minutes under nitrogen atmosphere. The mixture was warmed to room temperature, and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was eluted with PE/EtOAc (1:10) and purified by silica gel column chromatography to obtain (3S,4S)-1-[2-chloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine-4- Il]-3,4-difluoropyrrolidine (70 mg, 64.50%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 6.53 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.25-3.75 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.80- 2.60 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H); MS m/z: 260/262 [M+H] + .

단계 2: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올의 합성Step 2: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine-2 Synthesis of -yl]amino)phenyl]piperidin-3-ol

제조예 7의 단계 1에서 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 3-하이드록시피페리딘을 사용하여 제조예 7과 동일한 방법으로 제조한 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (62 mg, 0.32 mmol, 1.20당량)과 단계 1에서 수득된 화합물 (70 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)을 n-BuOH (2mL) 중에서 교반 혼합하고 HCl (1방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, X Bridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5um; 이동상, 물 (10mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN (7분에 40% Phase B에서 최대 70%); 검출기, UV 254 & 220 nm. 수집된 분획을 동결 건조하여 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 7의 화합물; 9.8 mg, 8.57%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.58-5.30 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-3.75 (m, 4H), 4.65-3.50 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H]+.1-(4-aminophenyl)piperidine prepared in the same manner as Preparation Example 7, using 3-hydroxypiperidine instead of 3-(trifluoromethyl)piperidine in Step 1 of Preparation Example 7. -3-ol (62 mg, 0.32 mmol, 1.20 equiv) and the compound obtained in step 1 (70 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) were stirred mixed in n-BuOH (2 mL) and HCl (1 drop) was added. . The resulting mixture was stirred at 80°C for 6 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature, eluted with DCM/MeOH (10:1) and purified by silica gel column chromatography to give the crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, X Bridge Prep phenyl OBD column, 19 x 250 mm, 5um; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 .H 2 O) and ACN (up to 70% at 40% Phase B in 7 min); Detector, UV 254 & 220 nm. The collected fractions were freeze-dried to produce 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5H,6H,7H-cyclopenta[d] Pyrimidin-2-yl]amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 7; 9.8 mg, 8.57%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.58-5.30 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-3.75 (m, 4H), 4.65-3.50 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.38-3.33 (m , 1H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 3H), 1.80 -1.69 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H] + .

실시예 8: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 8: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00048
Figure 112023080510823-pct00048

실시예 7의 단계 1에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2,4-디클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 8의 화합물; 6.0%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 11.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.75 (m, 3H), 6.50-6.40 (m, 1H), 5.58-5.30 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); LCMS (ES, m/z): 415[M+H]+.In Step 1 of Example 7, 2,4-dichloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine was used instead of 2,4-dichloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine. Except, 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 8; 6.0%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 11.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85-6.75 (m, 3H) , 6.50-6.40 (m, 1H), 5.58-5.30 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-3.99 (m, 3H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.65 -3.57 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); LCMS (ES, m/z): 415[M+H] + .

실시예 9: 1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 9: 1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl}amino)phenyl]piperi din-3-ol

Figure 112023080510823-pct00049
Figure 112023080510823-pct00049

실시예 7의 단계 1에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2,6-디클로로-9H-퓨린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 9의 화합물; 3.8%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.60-5.43 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70-3.75 (m, 4H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H]+.In the same manner as Example 7, except that 2,6-dichloro-9H-purine was used instead of 2,4-dichloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine in Step 1 of Example 7. 1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3- All (compound of Example 9; 3.8%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.60-5.43 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70-3.75 (m, 4H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m , 1H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H] + .

실시예 9(S): (3S)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 9(S): (3S)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl }amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00050
Figure 112023080510823-pct00050

실시예 7의 단계 1에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2,6-디클로로-9H-퓨린을 사용하고, 실시예 7의 단계 2에서 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올을 대신하여, 제조예 7의 단계 1에서 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 (S)-3-하이드록시피페리딘을 사용하여 제조예 7과 동일한 방법으로 제조한 (S)-1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 (3S)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 9(S)의 화합물)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 12.47 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.27-1.24 (m, 1H; MS m/z: 416 [M+H]+.In Step 1 of Example 7, 2,6-dichloro-9H-purine was used instead of 2,4-dichloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine, and in Step 2 of Example 7, 1- Instead of (4-aminophenyl)piperidin-3-ol, (S)-3-hydroxypiperidine was used instead of 3-(trifluoromethyl)piperidine in Step 1 of Preparation Example 7. (3S)-1-[4 in the same manner as in Example 7, except that (S)-1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol prepared in the same manner as in Preparation Example 7 was used. -({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (Example Compound 9(S)) was obtained as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO- d6 ); δ 12.47 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.40 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H) ), 1.27-1.24 (m, 1H; MS m/z: 416 [M+H] + .

실시예 9(R): (3R)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 9(R): (3R)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl }amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00051
Figure 112023080510823-pct00051

실시예 7의 단계 1에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 2,6-디클로로-9H-퓨린을 사용하고, 실시예 7의 단계 2에서 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올을 대신하여, 제조예 7의 단계 1에서 3-(트리플루오로메틸)피페리딘 대신에 (R)-3-하이드록시피페리딘을 사용하여 제조예 7과 동일한 방법으로 제조한 (R)-1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 (3R)-1-[4-({6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 9(R)의 화합물)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 12.47 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.22-1.18 (m, 1H); MS m/z: 416 [M+H]+.In Step 1 of Example 7, 2,6-dichloro-9H-purine was used instead of 2,4-dichloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine, and in Step 2 of Example 7, 1- Instead of (4-aminophenyl)piperidin-3-ol, (R)-3-hydroxypiperidine was used instead of 3-(trifluoromethyl)piperidine in Step 1 of Preparation Example 7. (3R)-1-[4 in the same manner as in Example 7, except that (R)-1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol prepared in the same manner as in Preparation Example 7 was used. -({6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-9H-purin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (Example Compound 9(R)) was obtained as a brown solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ 12.47 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.58 (brs, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.10-3.97 (m, 4H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.59-1.51 (m , 1H), 1.22-1.18 (m, 1H); MS m/z: 416 [M+H] + .

실시예 10: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 10: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine- 6-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00052
Figure 112023080510823-pct00052

실시예 7의 단계 1에서 2,4-디클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 대신에 4,6-디클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 7과 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 10의 화합물; 4.31%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.63-5.48 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30-3.80 (m, 4H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H]+.In Step 1 of Example 7, 4,6-dichloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine was used instead of 2,4-dichloro-5H,6H,7H-cyclopenta[d]pyrimidine. Except, 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-1H-pyrazolo[3,4 -d]pyrimidin-6-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 10; 4.31%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 12.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.63-5.48 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30-3.80 (m, 4H), 3.65-3.52 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m , 1H), 1.64-1.45 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 1H); MS m/z: 416[M+H] + .

실시예 11: 5-요오도-N4-[(1R,4R)-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]-N2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민Example 11: 5-iodo-N4-[(1R,4R)-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl]-N2-{4-[3-(trifluoromethyl)p peridin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine

Figure 112023080510823-pct00053
Figure 112023080510823-pct00053

실시예 11의 화합물을 하기 반응식 4에 따라서 제조하였다.The compound of Example 11 was prepared according to Scheme 4 below.

[반응식 4][Scheme 4]

Figure 112023080510823-pct00054
Figure 112023080510823-pct00054

단계 1: 2-클로로-5-요오도-N-[2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]피리미딘-4-아민의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-5-iodo-N-[2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl]pyrimidin-4-amine

2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 (360 mg, 1.31 mmol, 1.00당량) 및 2-옥사 바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-아민 (150 mg, 1.32 mmol, 1.01당량)을 ACN (5 mL) 중에서 교반 혼합하고, DIEA (513 mg, 3.96 mmol, 3.03당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc (2:1)로 용출시킨 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-요오도-N-[2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]피리미딘-4-아민 (220 mg, 43.96%)을 황색 고체로 수득하였다. MS m/z: 352/354 [M+H]+.2,4-dichloro-5-iodopyrimidine (360 mg, 1.31 mmol, 1.00 equiv) and 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-amine (150 mg, 1.32 mmol, 1.01 equiv) were reacted with ACN. (5 mL) and DIEA (513 mg, 3.96 mmol, 3.03 equivalents) was added. The resulting mixture was stirred at 80°C for 3 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE/EtOAc (2:1) to obtain 2-chloro-5-iodo-N-[2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl]pyrimidine. -4-amine (220 mg, 43.96%) was obtained as a yellow solid. MS m/z: 352/354 [M+H] + .

단계 2: 5-요오도-N4-[(1R,4R)-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]-N2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민의 합성Step 2: 5-iodo-N4-[(1R,4R)-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl]-N2-{4-[3-(trifluoromethyl)piperi Synthesis of din-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine

단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg, 0.28 mmol, 1.00당량) 및 농염산(1방울)을 n-BuOH (3 mL)에서 교반하여 혼합하고 제조예 7의 화합물 (90 mg, 0.36 mmol, 1.30당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 DCM/MeOH (5:1)로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30 x150mm 5um; 이동상, 물 (10mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN (36% PhaseB, 11 분에 48%까지); 검출기, UV 254/220 nm. 생성물 분획을 동결 건조하여 5-요오도-N4-[(1R,4R)-2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일]-N2-{4-[3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐}피리미딘-2,4-디아민 (실시예 11의 화합물; 9.4 mg, 5.90%)을 연황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.85-1.51 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1H); MS m/z: 560 [M+H]+.The compound obtained in Step 1 (100 mg, 0.28 mmol, 1.00 equivalent) and concentrated hydrochloric acid (1 drop) were mixed by stirring in n-BuOH (3 mL) and the compound of Preparation Example 7 (90 mg, 0.36 mmol, 1.30 equivalent) ) was added. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 4 hours under nitrogen atmosphere and cooled to room temperature. The resulting mixture was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with DCM/MeOH (5:1). The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, Xselect CSH OBD column 30 x 150mm 5um; Mobile phase, water (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) and ACN (36% PhaseB, up to 48% in 11 min); Detector, UV 254/220 nm. The product fractions were freeze-dried to form 5-iodo-N4-[(1R,4R)-2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl]-N2-{4-[3-(trifluoromethyl )piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine (compound of Example 11; 9.4 mg, 5.90%) was obtained as a light yellow solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.67 -2.57 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.85-1.51 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1H); MS m/z: 560 [M+H] + .

실시예 12: 1-[4-([4-클로로-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 12: 1-[4-([4-chloro-6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino)phenyl] piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00055
Figure 112023080510823-pct00055

실시예 12의 화합물을 하기 반응식 5에 따라서 제조하였다.The compound of Example 12 was prepared according to Scheme 5 below.

[반응식 5][Scheme 5]

Figure 112023080510823-pct00056
Figure 112023080510823-pct00056

단계 1: 1-[4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페리딘-3-올의 합성Step 1: Synthesis of 1-[4-[(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]piperidin-3-ol

DCE (10 mL) 및 t-BuOH (10 mL) 중에서 2,4,6-트리클로로-피리미딘 (1.00 g, 5.452 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, 에테르 중의 ZnCl2 (1M)(10.85 mL, 10.85 mmol, 1.99당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (1.04 g, 5.40 mmol, 0.99당량)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 수소 대기하에 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 TEA (606 mg, 5.98 mmol, 1.10당량)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 12시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (1:5)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-[(4,6-디클로로피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페리딘-3-올 (80 mg, 3.5%)를 황색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 10.12(s, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.15-6.75 (m, 3H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.65-1.35 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 1H); MS m/z: 339[M+H]+.2,4,6-Trichloro-pyrimidine (1.00 g, 5.452 mmol, 1.00 equiv) was stirred mixed in DCE (10 mL) and t-BuOH (10 mL) and ZnCl 2 (1M) in ether (10.85 mL). , 10.85 mmol, 1.99 equivalent) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 hour, and 1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol (1.04 g, 5.40 mmol, 0.99 equivalent) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 0.5 hours under a hydrogen atmosphere. TEA (606 mg, 5.98 mmol, 1.10 equiv) was added dropwise to the mixture, the resulting mixture was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 12 hours, and the resulting mixture was concentrated under vacuum. The crude product was eluted with PE/EtOAc (1:5) and purified by silica gel column chromatography to give 1-[4-[(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)amino]phenyl]piperidine-3- All (80 mg, 3.5%) was obtained as a yellow oil. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.15-6.75 (m, 3H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.50-3.00 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.65-1.35 (m , 1H), 1.35-1.15 (m, 1H); MS m/z: 339[M+H] + .

단계 2: 1-[4-([4-클로로-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올의 합성Step 2: 1-[4-([4-chloro-6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino)phenyl]p Synthesis of peridin-3-ol

단계 1에서 수득된 화합물 (80 mg, 0.23 mmol, 1.00당량) 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (40 mg, 0.28 mmol, 1.20당량)을 ACN (2mL) 중에서 교반하여 혼합하고, DIEA (89 mg, 0.70 mmol, 3.00당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30 x 150mm 5um, n; 이동상, 물 (10mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O) 및 ACN (30% PhaseB, 8 분에 최대 60%); 검출기, UV 254&220nm. 수집된 분획을 동결 건조하여 1-[4-([4-클로로-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 12의 화합물; 8.3 mg, 8.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.75-5.35 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.10-3.35 (m, 7H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 410[M+H]+.The compound obtained in Step 1 (80 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv) and (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidine hydrochloride (40 mg, 0.28 mmol, 1.20 equiv) were dissolved in ACN (2 mL). The mixture was mixed by stirring, and DIEA (89 mg, 0.70 mmol, 3.00 equivalent) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 80°C for 6 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, Xselect CSH OBD column 30 x 150mm 5um, n; Mobile phase, water (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O ) and ACN (30% PhaseB, up to 60% in 8 min ); Detector, UV 254&220nm. Collected fractions were lyophilized and lyophilized to 1-[4-([4-chloro-6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino )Phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 12; 8.3 mg, 8.5%) was obtained as a white solid. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.07 (s) , 1H), 5.75-5.35 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.10-3.35 (m, 7H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 410[M+H] + .

실시예 13 및 14: 1-[4-({4-브로모-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올 및 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-요오도피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Examples 13 and 14: 1-[4-({4-bromo-6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl}amino )phenyl]piperidin-3-ol and 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-iodopyrimidine- 2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00057
Figure 112023080510823-pct00058
Figure 112023080510823-pct00057
Figure 112023080510823-pct00058

실시예 12의 단계 1에서 2,4,6-트리클로로피리미딘 대신에 제조예 8의 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 12와 동일한 방법으로 1-[4-({4-브로모-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 13의 화합물; 6.43%) 및 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-요오도피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 14의 화합물; 14.0%)을 각각 백색 고체로 수득하였다.1-[4-({4-bromo-6 -[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 13; 6.43% ) and 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-iodopyrimidin-2-yl}amino)phenyl]p Peridin-3-ol (compound of Example 14; 14.0%) was each obtained as a white solid.

1-[4-({4-브로모-6-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 13의 화합물)1-[4-({4-bromo-6-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidine -3-ol (compound of Example 13)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.65-5.30 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.35 (m, 7H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.35 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 1H); MS m/z: 454 [M+H]+.1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 (s) , 1H), 5.65-5.30 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.35 (m, 7H), 2.48-2.30 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H) ), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.35 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 1H); MS m/z: 454 [M+H] + .

1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-요오도피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 14의 화합물)1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-iodopyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidine -3-ol (compound of Example 14)

1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.77 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.05-3.38 (m, 7H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H); 502[M+H]+.1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.25 (s, 1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J =9.0 Hz, 2H), 6.44 (s) , 1H), 5.57-5.55 (m, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.77 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.05-3.38 (m, 7H), 2.45-2.32 (m, 2H) ), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H); 502[M+H] + .

실시예 15: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 15: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino)phenyl]piperidine- 3-all

Figure 112023080510823-pct00059
Figure 112023080510823-pct00059

실시예 15의 화합물을 하기 반응식 6에 따라서 제조하였다.The compound of Example 15 was prepared according to Scheme 6 below.

[반응식 6][Scheme 6]

Figure 112023080510823-pct00060
Figure 112023080510823-pct00060

단계 1: 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidine

DMF (2 mL) 중에서 2,4-디클로로피리미딘 (51 mg, 0.34 mmol, 1.00당량) 및 DIEA (230 mg, 1.03 mmol, 3.00당량)을 교반하여 혼합하고, (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.34 mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 물 (10 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 PE/EtOAc (3:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘 (60 mg, 81.1%)을 백색 고체로 수득하였다. MS m/z: 220/222[M+H]+.Stir and mix 2,4-dichloropyrimidine (51 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (230 mg, 1.03 mmol, 3.00 equiv) in DMF (2 mL) and (3S,4S)-3,4 -Difluoropyrrolidine hydrochloride (49 mg, 0.34 mmol, 1.00 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 hours under nitrogen atmosphere. The reaction was quenched by adding water (10 mL) at room temperature. The resulting mixture was extracted with EtOAc (3 x 20 mL). The organic layer was collected, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was eluted with PE/EtOAc (3:1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 2-chloro-4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidine. (60 mg, 81.1%) was obtained as a white solid. MS m/z: 220/222[M+H]+.

단계 2: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올의 합성Step 2: 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino)phenyl]piperidin-3 -Synthesis of all

단계 1에서 수득된 화합물 (50 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량) 및 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (43 mg, 0.20 mmol, 1.00당량)을 n-BuOH (2.00mL) 중에서 교반하여 혼합하고, HCl (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep 페닐 OBD 컬럼, 19 x 250 mm, 5um; 이동상, 물 (10mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3 .H2O) 및 ACN (32% Phase B, 7 분에 62%까지). 수집된 분획을 동결 건조하여 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]피리미딘-2-일]아미노)페닐]피페리딘-3-올 (실시예 15의 화합물; 5.1 mg, 6.3%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): δ 8.85 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58-5.40 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08-3.41 (m, 6H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.602.56 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H); MS m/z: 376 [M+H]+.The compound obtained in step 1 (50 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) and 1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol (43 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv) were dissolved in n-BuOH (2.00mL). The mixture was mixed by stirring, and HCl (1 drop) was added. The resulting mixture was stirred at 120°C for 1 hour under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and the crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: Column, XBridge Prep Phenyl OBD Column, 19 x 250 mm, 5um; Mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 . H 2 O) and ACN (32% Phase B, up to 62% in 7 min). The collected fractions were freeze-dried to produce 1-[4-([4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino)phenyl]p. Peridin-3-ol (compound of Example 15; 5.1 mg, 6.3%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): δ 8.85 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.83 (m, J = 9.0 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.58-5.40 (m, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08-3.41 (m , 6H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.602.56 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.60 -1.50 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 1H); MS m/z: 376 [M+H] + .

실시예 16: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-메틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 16: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl] piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00061
Figure 112023080510823-pct00061

실시예 15의 단계 1에서 2,4-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-메틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 16의 화합물; 11.78%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.33 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18-3.88 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H); MS m/z: 390 [M+H]+.1-[4-({4-[ (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5-methylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 16; 11.78%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 8.66 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.52-5.33 (m, 2H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.18-3.88 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.49-3.45 (m) , H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.30-1.12 (m, 1H); MS m/z: 390 [M+H] + .

실시예 17: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-에틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 17: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5-ethylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl] piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00062
Figure 112023080510823-pct00062

실시예 15의 단계 1에서 2,4-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로-5-에틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-5-에틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 17의 화합물; 4.48%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51-5.38 (m, 2H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H),1.64-1.60 (m,1H) 1.25-1.15 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 3H); MS m/z: 404 [M+H]+.1-[4-({4-[ (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-5-ethylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 17; 4.48%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 8.76 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.51-5.38 (m, 2H), 4.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-3.85 (m, 4H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.69-2.57 (m) , 2H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H),1.64-1.60 (m,1H) 1.25-1.15 (m, 1H), 1.10- 1.00 (m, 3H); MS m/z: 404 [M+H] + .

실시예 18: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-메틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 18: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl] piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00063
Figure 112023080510823-pct00063

실시예 15의 단계 1에서 2,4-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-메틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 18의 화합물; 8.48%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 1H); MS m/z: 390 [M+H]+.1-[4-({4-[ (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-methylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 18; 8.48%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.57-5.54 (m, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.61-3.54 (m) , 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.55-2.54 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.25-1.16 (m, 1H); MS m/z: 390 [M+H] + .

실시예 19: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-에틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올Example 19: 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-ethylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl] piperidin-3-ol

Figure 112023080510823-pct00064
Figure 112023080510823-pct00064

실시예 15의 단계 1에서 2,4-디클로로피리미딘 대신에 2,4-디클로로-6-에틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 1-[4-({4-[(3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일]-6-에틸피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페리딘-3-올(실시예 19의 화합물; 12.24%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 4H); 404 [M+H]+.1-[4-({4-[ (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl]-6-ethylpyrimidin-2-yl}amino)phenyl]piperidin-3-ol (compound of Example 19; 12.24%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.81 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.60- 3.56 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.49-2.35 (m, 3H), 1.89-1.85 (m, 1H) ), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 4H); 404 [M+H] + .

실시예 20: 5-((4-((3R,4R)-3-메톡시-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온Example 20: 5-((4-((3R,4R)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2- 1) Amino)-2-methylisoindolin-1-one

Figure 112023080510823-pct00065
Figure 112023080510823-pct00065

실시예 20의 화합물을 하기 반응식 7에 따라서 제조하였다.The compound of Example 20 was prepared according to Scheme 7 below.

[반응식 7][Scheme 7]

Figure 112023080510823-pct00066
Figure 112023080510823-pct00066

단계 1: (3R,4R)-N-벤질-1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4-메톡시-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 7-1)의 합성Step 1: (3R,4R)-N-benzyl-1-(2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-4-methoxy-N-methylpyrrolidin-3- Synthesis of amine (compound 7-1)

제조예 9에서 수득된 화합물 5의 광학 이성질체 혼합물(화합물 5-1; 520 mg, 1.56 mmol, 1당량, TFA) 및 화합물 6(337.47 mg, 1.56 mmol, 1 당량)을 DMF(5 mL) 중에 혼합하고 DIPEA(402.02 mg, 3.11 mmol, 541.81 uL, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하였다. 유기상을 모아서 염수(60 mLx3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 여과 및 농축시켰다. 잔사는 prep-HPLC(방법: 물(0.1% TFA-ACN; 컬럼: phenomenex Luna C18 100^30 mm*5 ㎛)으로 정제하여 (3R,4R)-N-벤질-1-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-4-메톡시-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 7-1)(150 mg, 24.1%)을 광학 이성질체의 혼합물로서 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.49 (br s, 3 H), 7.47 - 7.48 (m, 2 H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 3 H), 2.76 - 2.81 (m, 3 H); LCMS: RT = 0.823분, MS (ESI) m/z = 401.1 [M+H]+.The optical isomer mixture of Compound 5 obtained in Preparation Example 9 (Compound 5-1; 520 mg, 1.56 mmol, 1 equivalent, TFA) and Compound 6 (337.47 mg, 1.56 mmol, 1 equivalent) were mixed in DMF (5 mL) And DIPEA (402.02 mg, 3.11 mmol, 541.81 uL, 2 equivalents) was added. The mixture was stirred at 20°C for 12 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the mixture. The organic phases were combined, washed with brine (60 mLx3), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by prep-HPLC (method: water (0.1% TFA-ACN; column: phenomenex Luna C18 100^30 mm*5 ㎛) and purified as (3R,4R)-N-benzyl-1-(2-chloro-5 -(Trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-4-methoxy-N-methylpyrrolidin-3-amine (Compound 7-1) (150 mg, 24.1%) is a mixture of optical isomers, yellow Obtained in the form of an oil. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.49 (br s, 3 H), 7.47 - 7.48 (m, 2 H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 1 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H), 4.21 - 4.34 (m, 2 H), 4.06 - 4.20 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.45 - 3.49 (m, 3 H), 2.76 - 2.81 (m, 3 H); LCMS: RT = 0.823 min, MS (ESI) m/z = 401.1 [M+H] + .

단계 2: 5-((4-((3R,4R)-3-(벤질(메틸)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온(화합물 8-1)의 합성Step 2: 5-((4-((3R,4R)-3-(benzyl(methyl)amino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2 Synthesis of -yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one (Compound 8-1)

상기 단계 1에서 수득된 광학 이성질체 혼합물(160.00 mg, 399.18 umol, 1당량) 및 화합물 2A(97.11 mg, 598.77 μmol, 1.5당량)를 디옥산(8 mL) 중에 혼합하고, XPhos(38.06 mg, 79.84 μmol, 0.2당량), Cs2CO3(260.12 mg, 798.35 μmol, 2 당량), 및 Pd2(dba)3(36.55 mg, 39.92 μmol, 0.1 당량)을 한번에 20℃에 N2 하에서 가하였다. 혼합물을 110℃로 가온하고 12시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 진공에서 여과 및 농축하고 잔사를 얻었다. 잔사는 prep-TLC(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)을 정제하여 5-((4-((3R,4R)-3-(벤질(메틸)아미노)-4-메톡시피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온(화합물 8-1)(40 mg, 19.0%)을 광학 이성질체의 혼합물로서 황색 고체의 형태로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.87 - 7.69 (m, 2 H), 7.66 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 4 H), 6.89 (br s, 1 H), 4.35 - 4.10 (m, 2 H), 4.07 - 3.86 (m, 2 H), 3.85 - 3.66 (m, 2 H), 3.64 - 3.45 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.17 - 3.02 (m, 3 H), 2.19 (d, J = 4.0 8 Hz, 3 H); LCMS: RT = 1.280 min, MS (ESI) m/z = 527.2 [M+H]+.The optical isomer mixture obtained in step 1 (160.00 mg, 399.18 umol, 1 equiv) and compound 2A (97.11 mg, 598.77 μmol, 1.5 equiv) were mixed in dioxane (8 mL), and XPhos (38.06 mg, 79.84 μmol) was mixed. , 0.2 equiv), Cs 2 CO 3 (260.12 mg, 798.35 μmol, 2 equiv), and Pd 2 (dba) 3 (36.55 mg, 39.92 μmol, 0.1 equiv) were added all at once at 20°C under N 2 . The mixture was warmed to 110° C. and stirred under N 2 for 12 hours. The mixture was cooled to 20°C and then diluted with ethyl acetate. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to obtain a residue. The residue was purified by prep-TLC (SiO 2 , petroleum ether:ethyl acetate = 1:1) to obtain 5-((4-((3R,4R)-3-(benzyl(methyl)amino)-4-methoxypyrroli Din-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one (Compound 8-1) (40 mg, 19.0%) Obtained as a yellow solid as a mixture of isomers. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.87 - 7.69 (m, 2 H), 7.66 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.15 (m, 4 H), 6.89 (br s, 1 H), 4.35 - 4.10 (m, 2 H), 4.07 - 3.86 (m, 2 H), 3.85 - 3.66 (m, 2 H), 3.64 - 3.45 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.30 - 3.21 (m, 1 H), 3.17 - 3.02 (m, 3 H), 2.19 (d, J = 4.0 8 Hz, 3 H); LCMS: RT = 1.280 min, MS (ESI) m/z = 527.2 [M+H] + .

단계 3: 5-((4-((3R,4R)-3-메톡시-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온의 합성Step 3: 5-((4-((3R,4R)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl ) Synthesis of amino)-2-methylisoindolin-1-one

상기 단계 2에서 수득된 광학 이성질체의 혼합물(20 mg, 37.98 μmol, 1당량)을 THF(2 mL) 중에 혼합하고 Pd(OH)2/C (10.67 mg, 7.60 μmol, 10% 순도, 0.2당량)를 가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2(15psi) 하에서 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔사를 prep-TLC(SiO2, 디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 5-((4-((3R,4R)-3-메톡시-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온(실시예 20의 화합물; 5.4 mg, 31.0%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.19 - 8.32 (m, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 6.91 (br s, 1 H), 4.28 - 4.42 (m, 2 H), 3.77 - 3.94 (m, 3 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 3 H), 2.53 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); LCMS: 생성물 RT = 0.716분, MS (ESI) m/z = 437.2 [M+H]+; HPLC: 순도 = 95.2% (면적 %); 키랄 SFC: ee% = 97.1% (면적 %).The mixture of optical isomers (20 mg, 37.98 μmol, 1 equiv) obtained in step 2 above was mixed in THF (2 mL) and Pd(OH) 2 /C (10.67 mg, 7.60 μmol, 10% purity, 0.2 equiv). was added. The suspension was degassed under vacuum and purged three times with H 2 . The mixture was stirred at 20° C. under H 2 (15 psi) for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by prep-TLC (SiO 2 , dichloromethane:methanol = 20:1) to obtain 5-((4-((3R,4R)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidine-1 -yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one (compound of Example 20; 5.4 mg, 31.0%) was obtained as a white solid. did. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )δ ppm 8.19 - 8.32 (m, 1 H), 7.72 - 7.86 (m, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 1 H), 6.91 (br s, 1 H) , 4.28 - 4.42 (m, 2 H), 3.77 - 3.94 (m, 3 H), 3.56 - 3.72 (m, 2 H), 3.44 - 3.56 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.28 - 3.35 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 3 H), 2.53 (d, J = 16.8 Hz, 3 H); LCMS: product RT = 0.716 min, MS (ESI) m/z = 437.2 [M+H] + ; HPLC: Purity = 95.2% (area %); Chiral SFC: ee% = 97.1% (area %).

실시예 21: 5-((4-((3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온Example 21: 5-((4-((3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino) -2-methylisoindolin-1-one

Figure 112023080510823-pct00067
Figure 112023080510823-pct00067

실시예 21의 화합물을 하기 반응식 8에 따라서 제조하였다.The compound of Example 21 was prepared according to Scheme 8 below.

[반응식 8][Scheme 8]

Figure 112023080510823-pct00068
Figure 112023080510823-pct00068

단계 1: 5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온의 합성Step 1: Synthesis of 5-((4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one

5-아미노-2-메틸이소인돌린-1-온 및 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘을 실시예 20의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜서 5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온을 백색 고체 (78.9 mg, 0.20 mmol, 43 % 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).5-Amino-2-methylisoindolin-1-one and 5-trifluoromethyl-2,4-dichloropyrimidine were reacted in the same manner as step 2 of Example 20 to produce 5-((4-chloro- 5-(Trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one was obtained as a white solid (78.9 mg, 0.20 mmol, 43% yield). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ); δ 8.87 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).

단계 2: 5-((4-((3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온의 합성Step 2: 5-((4-((3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)- Synthesis of 2-methylisoindolin-1-one

단계 1에서 수득된 화합물 및 (3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘을 실시예 20의 단계 1과 동일한 방법으로 반응시켜서 5-((4-((3S,4S)-3,4-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸이소인돌린-1-온(실시예 21의 화합물; 25.6 mg, 0.06 mmol, 29%)을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6); δ 10.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.05 (s, 3H); MS m/z 414 [M+H]+ . The compound obtained in Step 1 and (3S,4S)-3,4-difluoropyrrolidine were reacted in the same manner as Step 1 of Example 20 to obtain 5-((4-((3S,4S)-3 ,4-difluoropyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-methylisoindolin-1-one (compound of Example 21; 25.6 mg, 0.06 mmol, 29%) was obtained as a white powder. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ); δ 10.10 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (brs, 1H), 5.44 (brs, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.05-3.93 (m, 4H), 3.05 (s, 3H); MS m/z 414 [M+H] + .

실험예 1. LRRK2 효소 억제 효과의 확인Experimental Example 1. Confirmation of LRRK2 enzyme inhibition effect

실시예에서 제조된 화합물의 LRRK2 효소 저해 활성이 있는지 여부를 확인하였다. LRRK2 효소 저해 활성은 Nat Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1039-45에 기재된 방법에 따라 수행하였다.It was confirmed whether the compounds prepared in the examples had LRRK2 enzyme inhibitory activity. LRRK2 enzyme inhibitory activity was obtained from Nat Biotechnol. It was performed according to the method described in 2011 Oct 30;29(11):1039-45.

화합물을 100% DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 준비하였다. 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)을 결정하기 위해, 화합물을 최고 농도 10 μM로 하고, 3배씩 희석하여 10가지 농도로 준비하였다.Stock solutions were prepared by dissolving the compounds in 100% DMSO. To determine the 50% inhibitory concentration (half maximal inhibitory concentration: IC 50 ), the compound was set to a maximum concentration of 10 μM and diluted three-fold to prepare 10 different concentrations.

LRRK2 G2019S 효소(Invitrogen, PR8764C)와 기질로서 LRRKtide(SignalChem, L10-58)를 준비하였다. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, 및 반응 완충액(20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%(v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1%(w/v) DMSO)을 준비하였다.LRRK2 G2019S enzyme (Invitrogen, PR8764C) and LRRKtide (SignalChem, L10-58) as a substrate were prepared. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, and reaction buffer (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.01% (v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA. , 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT, and 1% (w/v) DMSO).

신선한 반응 완충액에 20 μM LRRKtide을 가하고, 30 nM LRRK2(G2019S) 효소를 가한 후 부드럽게 혼합하였다. 준비된 화합물(100% DMSO 중)을 Acoustic technology (Echo550; 나노 수준)를 사용하여 LRRK2(G2019S) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물에 33P-ATP를 가하여 반응을 개시한 후, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. P81 필터-결합 방법으로 LRRK2(G2019S)에 대한 IC50를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1의 기준으로 평가하여 표 2에 나타내었다.20 μM LRRKtide was added to fresh reaction buffer, and 30 nM LRRK2 (G2019S) enzyme was added and mixed gently. The prepared compounds (in 100% DMSO) were added to the LRRK2(G2019S) mixture using Acoustic technology (Echo550; nanoscale). The reaction was initiated by adding 33 P-ATP to the reaction mixture, and then incubated at room temperature for 2 hours. IC 50 for LRRK2 (G2019S) was calculated using the P81 filter-combining method, and the results were evaluated based on the standards in Table 1 below and are shown in Table 2.

IC50(LRRK2 G2019S)IC 50 (LRRK2 G2019S) 기준(IC50)Standard (IC 50 ) <50nM<50nM 50-500nM50-500nM >500nM>500nM 표시값display value ++++++ ++++ ++

LRRK2 길항 활성(IC50, nM)LRRK2 antagonistic activity (IC 50 , nM) 실시예 1의 화합물Compound of Example 1 ++++ 실시예 2의 화합물Compound of Example 2 -- 실시예 3의 화합물Compound of Example 3 ++++ 실시예 4의 화합물Compound of Example 4 ++++ 실시예 6의 화합물Compound of Example 6 ++ 실시예 7의 화합물Compound of Example 7 ++ 실시예 8의 화합물Compound of Example 8 ++++++ 실시예 9의 화합물Compound of Example 9 ++++++ 실시예 9(S)의 화합물Compound of Example 9(S) ++++++ 실시예 9(R)의 화합물Compound of Example 9(R) ++++++ 실시예 10의 화합물Compound of Example 10 ++++++ 실시예 11의 화합물Compound of Example 11 -- 실시예 12의 화합물Compound of Example 12 -- 실시예 13의 화합물Compound of Example 13 ++ 실시예 14의 화합물Compound of Example 14 ++ 실시예 15의 화합물Compound of Example 15 ++ 실시예 16의 화합물Compound of Example 16 ++++ 실시예 17의 화합물Compound of Example 17 ++++ 실시예 18의 화합물Compound of Example 18 -- 실시예 19의 화합물Compound of Example 19 ++ 실시예 20의 화합물Compound of Example 20 ++++ 실시예 21의 화합물Compound of Example 21 ++++++

표 2의 실험 결과로부터 본원 화합물이 우수한 LRRK2 길항 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.From the experimental results in Table 2, it was confirmed that the present compound exhibited excellent LRRK2 antagonistic activity.

Claims (16)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure 112023099039986-pct00069

상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 5원 또는 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 고리, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
R3은 -NR31R32 또는 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬이고,
R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 또는 이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
상기 R3은 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 및 디-(C1-6 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R4는 고리 X이고 R5는 H이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합한 벤젠 고리의 탄소 원자와 함께 *-CO-NR6-CH2-기로 연결되어 5원 락탐 고리를 형성할 수 있되, *은 R4가 벤젠 고리에 결합된 위치를 나타내며,
고리 X는 -NRX1RX2 또는 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬이되, RX1 및 RX2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개의 질소 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고,
고리 X는 할로겐, 옥소, OH, C1-4 알킬, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로겐으로 치환된 C1-4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R6은 H 또는 C1-6 알킬이고;
다만, R3이 -NR31R32이고, R31 및 R32가 치환 또는 비치환된 4원 내지 7원 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, R4가 고리 X이고, 고리 X가 -NRX1RX2인 경우, R1 및 R2 중 어느 하나가 H이면, R1 및 R2 중 나머지 하나는 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이 아니다.Compounds represented by the following formula (1), stereoisomers, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof:
[Formula 1]
Figure 112023099039986-pct00069

In Formula 1,
R 1 and R 2 are each independently H, halogen, C 1-6 alkyl, or halogen-substituted C 1-6 alkyl, or R 1 and R 2 together are a 5- or 6-membered saturated or partially unsaturated carbocycle. Forms a reel ring, or a 5- or 6-membered heteroaryl or heterocyclyl ring containing 1 or 2 nitrogen atoms;
R 3 is -NR 31 R 32 or substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl,
One of R 31 and R 32 is H and the other is or or
R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are bonded may form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclyl ring containing one nitrogen atom;
R 3 is one or more substituents selected from the group consisting of halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, and di-(C 1-6 alkyl)amino. may be replaced with;
R 4 is ring X and R 5 is H, or
R 4 and R 5 may be connected to the *-CO-NR 6 -CH 2 -group with the carbon atom of the benzene ring to which they are bonded to form a 5-membered lactam ring, and * represents the position where R 4 is bonded to the benzene ring. represents,
Ring X is -NR _ to form a 7-membered heterocyclyl ring,
Ring _ _ _ _ may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkoxy;
R 6 is H or C 1-6 alkyl;
However, R 3 is -NR 31 R 32 , R 31 and R 32 form a substituted or unsubstituted 4- to 7-membered heterocyclyl ring, R 4 is ring In the case of _ _ 제1항에 있어서,
R3은 -NR31R32 또는 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬이고,
상기 R3은 각각 독립적으로 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬아미노 및 디-(C1-4 알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
R 3 is -NR 31 R 32 or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl,
The R 3 is each independently selected from the group consisting of halogen, OH, CN, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, and di-(C 1-4 alkyl)amino. A compound, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substituted with one or more substituents. 제2항에 있어서,
R31 및 R32 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 또는 이거나, 또는
R31 및 R32는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성할 수 있고;
상기 R31 및 R32는 각각 독립적으로 할로겐, OH, 아미노, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 2,
One of R 31 and R 32 is H and the other is or or
R 31 and R 32 together with the nitrogen atom to which they are attached may form azetidinyl, pyrrolidinyl or piperidinyl;
R 31 and R 32 are each independently optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of halogen, OH, amino, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 alkylamino, a compound, a stereoisomer thereof , solvate or pharmaceutically acceptable salt. 제1항에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
A compound, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are each independently H, halogen, C 1-4 alkyl, or halogen-substituted C 1-4 alkyl. 제4항에 있어서,
R1 및 R2 중 어느 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로겐, C1-4 알킬, 또는 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 4,
A compound, a stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein one of R 1 and R 2 is H and the other is halogen, C 1-4 alkyl, or C 1-4 alkyl substituted by halogen. . 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
고리 X는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리딘일, 피페리딘일 및 아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 고리 X는 할로겐, 옥소, OH, C1-4 알킬 및 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
ring
Compound , stereoisomer, solvate thereof , wherein ring Or a pharmaceutically acceptable salt. 제1항에 있어서,
R4 및 R5는 이들이 결합한 벤젠 고리의 탄소 원자와 함께 *-CO-NR6-CH2-기로 연결되어 5원 락탐 고리를 형성하되, *은 R4가 벤젠 고리에 결합된 위치를 나타내고, R6은 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
R 4 and R 5 are connected to the *-CO-NR 6 -CH 2 -group together with the carbon atom of the benzene ring to which they are bonded to form a 5-membered lactam ring, where * represents the position at which R 4 is bonded to the benzene ring, R 6 is H or C 1-4 alkyl, the compound, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
하기 화합물로부터 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112023099039986-pct00070
;
Figure 112023099039986-pct00071
;
Figure 112023099039986-pct00072
;
Figure 112023099039986-pct00073
;
Figure 112023099039986-pct00074
;
Figure 112023099039986-pct00075
;
Figure 112023099039986-pct00076
;
Figure 112023099039986-pct00077
;
Figure 112023099039986-pct00078
;
Figure 112023099039986-pct00079
;
Figure 112023099039986-pct00080
;
Figure 112023099039986-pct00081
;
Figure 112023099039986-pct00082
;
Figure 112023099039986-pct00083
;
Figure 112023099039986-pct00084
;
Figure 112023099039986-pct00085
;
Figure 112023099039986-pct00086
;
Figure 112023099039986-pct00087
;
Figure 112023099039986-pct00088
;
Figure 112023099039986-pct00089
;
Figure 112023099039986-pct00090
;
Figure 112023099039986-pct00091
; 및
Figure 112023099039986-pct00092
.According to paragraph 1,
A compound, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of:
Figure 112023099039986-pct00070
;
Figure 112023099039986-pct00071
;
Figure 112023099039986-pct00072
;
Figure 112023099039986-pct00073
;
Figure 112023099039986-pct00074
;
Figure 112023099039986-pct00075
;
Figure 112023099039986-pct00076
;
Figure 112023099039986-pct00077
;
Figure 112023099039986-pct00078
;
Figure 112023099039986-pct00079
;
Figure 112023099039986-pct00080
;
Figure 112023099039986-pct00081
;
Figure 112023099039986-pct00082
;
Figure 112023099039986-pct00083
;
Figure 112023099039986-pct00084
;
Figure 112023099039986-pct00085
;
Figure 112023099039986-pct00086
;
Figure 112023099039986-pct00087
;
Figure 112023099039986-pct00088
;
Figure 112023099039986-pct00089
;
Figure 112023099039986-pct00090
;
Figure 112023099039986-pct00091
; and
Figure 112023099039986-pct00092
. 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 뇌질환인 것인 약학적 조성물.To LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) comprising a compound according to any one of claims 1 to 5 and 8 to 10, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition for preventing or treating a disease or condition mediated by or related to LRRK2, wherein the disease or condition mediated by or related to LRRK2 is a degenerative brain disease. 삭제delete 제11항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease) 및 경도인지장애(mild cognitive impairment)로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.According to clause 11,
A pharmaceutical composition wherein the degenerative brain disease is selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and mild cognitive impairment. 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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