DE102017005091A1 - Substituted 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische substituierte Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one der allgemeinen Formel Iin der R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.The present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory substituted substituted 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -ones of the general formula I in the R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 have the meanings given in the description, intermediates for the preparation of the compounds according to the invention, pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, in particular in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, Intermediate zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Krankheiten, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.The present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -ones, intermediates for the preparation of the compounds of the invention, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.

Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten ( Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141–13145 ). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sind Merkmale für eine offene Chromatin-Struktur und aktive Gentranskription ( Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20: 615–626 ). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κB und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375–1387). BRD4 bindet auch an Cyclin T1 und bildet einen aktiven Komplex, der für die Transkriptionselongation wichtig ist (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090–1099). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben ( Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641–2652 ). Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Rolle im epigenetischen Gedächtnis nahelegt ( Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20: 4899–4909 ; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967–976 ). Eine Rolle von BRD4 in der post-mitotischen Reaktivierung der Gentranskription wurde nachgewiesen ( Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295–1304 ). BRD4 ist essentiell für die Transkriptionselongation und rekrutiert den Elongationskomplex P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin T1 besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt ( Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535–545 ; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090–1099 ). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc, Cyclin D1 und Aurora B ( You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094–5103 ; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038 ). BRD2 ist in der Regulation von Targetgene des Androgenrezeptors beteiligt ( Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047 ). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten Chromatinbereichen und fördern die Transkription durch RNA Polymerase II ( LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51–60 ). Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führt zu einem G1-Arrest ( Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040–9048 ; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669–16674 ). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der G1-Phase aktiviert werden wie zum Beispiel Cyclin D1 und D2, bindet ( Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040–9048 ). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen ( Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529–533 ; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1–14 ; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669–16674 ). Eine Hemmung der Expression von androgenregulierten Genen und eine Bindung von BRD2 an entsprechende regulatorischen Regionen wurde auch nachgewiesen ( Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047 ). BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese ( Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789: 413–421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794–3802 ). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind ( Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794–3802 ). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline carcinoma ( French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 1620 ). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fördert Proliferation ( Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663–27675 ). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt ( Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067–1073 ). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt ( Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524–528 ). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Weitere Versuche mit einem BRD4-Hemmer zeigen, dass BRD4 eine Rolle in verschiedenen hämatologischen Tumoren spielt, wie zum Beispiel Multiples Myelom ( Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904–917 ) und Burkitt's Lymphom ( Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 16669–16674 ). Auch in soliden Tumoren, wie zum Beispiel Lungenkrebs spielt BRD4 eine wichtige Rolle ( Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408–19413 ). Eine erhöhte Expression von BRD4 wurde im Multiplen Myelom festgestellt, und auch eine Amplifizierung des BRD4-Gens wurde in Patienten mit Multiplem Myelom festgestellt ( Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904–917 ). Eine Amplifizierung der DNA-Region, die das BRD4-Gen enthält, wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen ( Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357–7365 ). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien ( Greenwald et al., Blood, 2004, 103: 1475–1484 ). BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen ( Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383–2396 ; Vosa et al., J. Virol., 2006, 80: 8909–8919 ). Auch das Herpesvirus, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET-Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist ( Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618–13629 ; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909–8919 ). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV-1 ( Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, 104: 13690–13695 ). Die Behandlung mit einem BRD4-Hemmer führt zu einer Stimulierung des ruhenden, nicht behandelbaren Reservoirs von HIV-1 Viren in T-Zellen ( Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147–1154 ). Diese Reaktivierung könnte neue Therapiewege für AIDS-Behandlung ermöglichen ( Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127–1129 ). Eine kritische Rolle von BRD4 in der DNA Replikation von Polyomaviren wurde auch berichtet ( Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371 ). BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71–83 ). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71–83 ). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 ( Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119–1123 ). BET-Proteine sind auch in der Regulierung des ApoA1-Gens involviert ( Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963–2967 ). Das entsprechende Protein ist Bestandteil des Lipoproteins höherer Dichte (HDL), das bei Atherosklerose eine wichtige Rolle spielt ( Smith, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30: 151–155 ). Durch die Stimulierung der ApoA1-Expression, können BET-Proteininhibitoren die Konzentrationen an Cholesterin HDL erhöhen und somit für die Behandlung von Atherosklerose potentiell nützlich sein ( Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963–2967 ). Das BET-Protein BRDT spielt eine wesentliche Rolle in der Spermatogenese durch die Regulierung der Expression mehreren Genen, die während und nach der Meiose wichtig sind ( Shang et al., Development, 2007, 134: 3507–3515 ; Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673–684 ). Desweiteren ist BRDT in der post-meiotischen Organisation des Chromatins involviert ( Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387–6405 ). In vivo Versuche in der Maus zeigen, dass die Behandlung mit einem BET-Hemmer, der auch BRDT inhibiert, zu einer Abnahme der Spermienproduktion und Infertilität führt ( Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673–684 ).The human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) that contain two related bromodomains and one extra-terminal domain ( Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282: 13141-13145 ). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg histone H3 or histone H4) and are features of open chromatin structure and active gene transcription ( Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615-626 ). In addition, bromodomains can recognize additional acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-κB and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387). BRD4 also binds to cyclin T1 and forms an active complex important for transcription elongation (Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression ( Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31: 2641-2652 ). Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. They are associated with mitotic chromosomes, suggesting a role in epigenetic memory ( Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909 ; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28: 967-976 ). A role of BRD4 in the post-mitotic reactivation of gene transcription has been demonstrated ( Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304 ). BRD4 is essential for transcription elongation and recruits the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin T1, which leads to the activation of RNA polymerase II ( Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19: 535-545 ; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099 ). Thus, the expression of genes involved in cell proliferation, such as c-myc, cyclin D1 and aurora B ( You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103 ; Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038 ). BRD2 is involved in the regulation of target genes of the androgen receptor ( Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047 ). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated chromatin regions and promote transcription by RNA polymerase II ( LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60 ). The knockdown of BRD4 or the inhibition of the interaction with acetylated histones in different cell lines leads to a G1 arrest ( Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048 ; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669-16674 ). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the G1 phase, such as cyclin D1 and D2 ( Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048 ). In addition, an inhibition of the expression of c-Myc, an essential factor in cell proliferation, after BRD4 inhibition has been demonstrated ( Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533 ; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14 ; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108: 16669-16674 ). Inhibition of the expression of androgen-regulated genes and binding of BRD2 to corresponding regulatory regions has also been demonstrated ( Draker et al., PLOS Genetics, 2012, 8, e1003047 ). BRD2 and BRD4 knockout mice die early during embryogenesis ( Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789: 413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects due to reduced cell proliferation ( Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802 ). BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein that is normally expressed only in the testes, leads to an aggressive form of squamous cell carcinoma, called NUT midline carcinoma ( French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203: 1620 ). The fusion protein prevents cell differentiation and promotes proliferation ( Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675 ). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor ( Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073 ). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor ( Zuber et al., Nature, 2011, 478, 524-528 ). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Further trials with a BRD4 inhibitor show that BRD4 plays a role in various hematological tumors, such as multiple myeloma ( Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917 ) and Burkitt's Lymphoma ( Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 16669-16674 ). BRD4 also plays an important role in solid tumors, such as lung cancer ( Lockwood et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012, 109, 19408-19413 ). An increased expression of BRD4 was detected in multiple myeloma, and amplification of the BRD4 gene was also found in patients with multiple myeloma ( Delmore et al., Cell, 2011, 146, 904-917 ). Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors ( Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365 ). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively expresses BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias ( Greenwald et al., Blood, 2004, 103: 1475-1484 ). BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for the survival of viruses in latently infected cells ( Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396 ; Vosa et al., J. Virol., 2006, 80: 8909-8919 ). Also, the herpesvirus responsible for Kaposi's sarcoma interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance ( Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629 ; You et al., J. Virol., 2006, 80: 8909-8919 ). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV-1 ( Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, 104: 13690-13695 ). Treatment with a BRD4 inhibitor stimulates the dormant, untreatable reservoir of HIV-1 virus in T cells ( Banerjee et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1147-1154 ). This reactivation could allow for new treatment options for AIDS treatment ( Zinchenko et al., J. Leukoc. Biol., 2012, 92, 1127-1129 ). A critical role of BRD4 in DNA replication of polyomaviruses has also been reported ( Wang et al., PLoS Pathog., 2012, 8, doi: 10.1371 ). BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show a reduced inflammation in adipose tissue ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71-83 ). The infiltration of macrophages in white adipose tissue is reduced in BRD2-deficient mice ( Wang et al., Biochem. J., 2009, 425: 71-83 ). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated macrophages, a BRD4 inhibitor prevents the expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 ( Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 ). BET proteins are also involved in the regulation of the ApoA1 gene ( Mirguet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967 ). The corresponding protein is part of the higher density lipoprotein (HDL), which plays an important role in atherosclerosis ( Smith, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2010, 30: 151-155 ). By stimulating ApoA1 expression, BET protein inhibitors may increase the levels of cholesterol HDL and thus be potentially useful for the treatment of atherosclerosis ( Mirguet el al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22: 2963-2967 ). The BRDT BET protein plays an essential role in spermatogenesis by regulating the expression of several genes important during and after meiosis ( Shang et al., Development, 2007, 134: 3507-3515 ; Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684 ). Furthermore, BRDT is involved in the post-meiotic organization of chromatin ( Dhar et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 6387-6405 ). In vivo experiments in the mouse show that treatment with a BET inhibitor, which also inhibits BRDT, leads to a decrease in sperm production and infertility ( Matzuk et al., Cell, 2012, 150: 673-684 ).

Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenen Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Diese neuen Inhibitoren sollten auch geeignete pharmakokinetische Eigenschaften haben, die es erlauben in vivo, also im Patienten, diese Interaktionen zu hemmen.All these studies show that the BET proteins play an essential role in various pathologies and also in male fertility. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides. These new inhibitors should also have suitable pharmacokinetic properties that allow in vivo, ie in the patient, to inhibit these interactions.

Es wurde nun gefunden, dass substituierte Dihydropyridopyrazinone die erwünschten Eigenschaften aufweisen, d. h. eine BET Protein-inhibitorische, insbesondere eine BRD4 Protein-inhibitorische Wirkung zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur prophylaktischen und therapeutischen Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen dar. Desweiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Krankheiten, bei atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen.It has now been found that substituted dihydropyridopyrazinones have the desired properties, i. H. show a BET protein-inhibitory, in particular a BRD4 protein-inhibitory activity. The compounds according to the invention thus represent valuable active ingredients for prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, in particular in tumor diseases. Furthermore, the compounds according to the invention can be used in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control come.

Stand der TechnikState of the art

Die bei der Betrachtung des Standes der Technik angewandte Nomenklatur (abgeleitet aus der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc.) wird durch die nachfolgenden Abbildungen verdeutlicht:

The nomenclature used in the consideration of the prior art (derived from the nomenclature software ACD Name batch, version 12.01, from Advanced Chemical Development, Inc.) is illustrated by the following figures:

Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher nur sehr wenige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben ( Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1–55 ). Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren waren Diazepine. So werden z. B. Phenyl-thieno-triazolo-1,4-diazepine (4-Phenyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-α][1,4]diazepine) in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und als Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt ebenfalls zu aktiven Inhibitoren ( J. Med. Chem. 2011, 54, 3827–3838 ; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119 ). Weitere 4-Phenyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch beansprucht oder explizit beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals).With regard to the chemical structure, only very few types of BRD4 inhibitors have been described so far ( Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55 ). The first published BRD4 inhibitors were diazepines. So z. B. phenyl-thieno-triazolo-1,4-diazepines (4-phenyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-α] [1,4] diazepines) in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and as compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). The replacement of the thieno by a benzo unit also leads to active inhibitors ( J. Med. Chem. 2011, 54, 3827-3838 ; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119 ). Other 4-phenyl-6H-thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety generically claimed or explicitly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals).

Azepine als BRD4-Inhibitoren werden kürzlich in der WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschrieben. Diese Anmeldung betrifft 6-substituierte 4H-Isoxazolo[5,4-d][2]benzazepine und 4H-Isoxazolo[3,4-d][2]benzazepine einschließlich solcher Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen und auch Analoga mit alternativen heterocyclischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, wie z. B. Thieno- oder Pyridoazepine. Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4-Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivate beschrieben ( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963–2967 ). In WO2011/054845 (GlaxoSmithKline) werden weitere Benzodiazepine als BRD4-Inhibitoren beschrieben. Azepines as BRD4 inhibitors are recently described in the WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals). This application relates to 6-substituted-4H-isoxazolo [5,4-d] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-d] [2] benzazepines, including those compounds which have optionally substituted phenyl at position 6 and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, such as. B. thieno or Pyridoazepine. Another structural class of BRD4 inhibitors is described as 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives ( Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967 ). In WO2011 / 054845 (GlaxoSmithKline), other benzodiazepines are described as BRD4 inhibitors.

WO 2014/026997 , WO 2014/128067 , WO 2014/202578 , WO2015/121226 , WO2015/121230 , WO2015/121227 und WO2015/121268 offenbaren 1-Phenyl- sowie 1-Heteroaryl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Von den in diesen Anmeldungen offenbarten Verbindungen unterscheiden sich die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung durch das Benzodiazepin-Grundgerüst. WO 2014/026997 . WO 2014/128067 . WO 2014/202578 . WO2015 / 121226 . WO2015 / 121230 . WO2015 / 121227 and WO2015 / 121268 disclose 1-phenyl and 1-heteroaryl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative diseases. Of the compounds disclosed in these applications, the compounds of the present invention differ by the benzodiazepine skeleton.

WO 2015/193228 und WO 193/193229 offenbaren 1,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-one als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die in diesen Anmeldungen offenbarten Verbindungen sind zum einen in der 7-Position mit einer aromatischer Amino- oder Ethergruppe substituiert, während die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung in der entsprechenden Position direkt und nicht über eine N- oder O-Atom verknüft mit einer aromatischen Gruppe substituiert sind, zum anderen weisen sie ein anderes bizyklisches Grundgerüst auf. WO 2015/193228 and WO 193/193229 disclose 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -ones as inhibitors of BET proteins, in particular of BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative disorders. The compounds disclosed in these applications are substituted on the one hand in the 7-position with an aromatic amino or ether group, while the compounds of the present invention in the corresponding position directly and not via an N or O atom linked to an aromatic group on the other hand, they have a different bicyclic skeleton.

WO 2015/193217 und WO 2015/193219 offenbaren 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one als Hemmer von BET-Proteinen, insbesondere von BRD4, unter anderem für die Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die in diesen Anmeldungen offenbarten Verbindungen sind in der 6-Position mit einer aromatischer Amino- oder Ethergruppe substituiert, während die Verbindungen der hier vorliegenden Erfindung in der entsprechenden Position direkt und nicht über eine N- oder O-Atom verknüft mit einer aromatischen Gruppe substituiert sind. WO 2015/193217 and WO 2015/193219 disclose 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -ones as inhibitors of BET proteins, in particular BRD4, inter alia for the treatment of hyperproliferative disorders. The compounds disclosed in these applications are substituted in the 6-position with an aromatic amino or ether group, while the compounds of the present invention are substituted in the corresponding position directly and not via an N or O atom linked to an aromatic group ,

WO 2015/117055 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc.) beschreibt 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one und 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one als Binder von BET-Proteinen unter anderem für die Behandlung von Krebserkrankungen. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch das Dihydropteridinon-Grundgerüst und die Art der Substitution an dessen Pyrimidin-Teil und durch die Art der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes. WO 2015/117055 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc.) describes 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one as binders of BET proteins among other things for the treatment of cancers. The example compounds disclosed therein differ from the compounds of the invention by the dihydropteridinone skeleton and the nature of the substitution on its pyrimidine moiety and by the nature of the substitution on the pyrido moiety of the dihydropyridopyrazinone skeleton.

Aufgrund dieser wesentlichen Strukturunterschiede war nicht davon auszugehen, dass die hier beanspruchten Verbindungen auch BRD4-inhibitorisch wirksam sind. Es ist deshalb überraschend, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen trotz dieser Strukturunterschiede eine gute inhibitorische Wirkung aufweisen.Due to these essential structural differences, it was not to be expected that the compounds claimed here would also be BRD4-inhibitory. It is therefore surprising that the compounds according to the invention have a good inhibitory effect despite these structural differences.

Einige Schriften beinhalten strukturell ähnliche, aber auf völlig andere Wirkmechanismen und teilweise auch andere Indikationen gerichtete Verbindungen. Dihydropyridopyrazinone sowie verwandte bicyclische Systeme sind in einer Reihe von Patentanmeldungen beschrieben.Some writings contain structurally similar, but to completely different mechanisms of action and partly also other indications directed connections. Dihydropyridopyrazinones and related bicyclic systems are described in a number of patent applications.

WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) beschreibt Hemmer der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), die aus einer Reihe bi- und tricyclischer Gerüste abgeleitet sind, und welche 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on-Derivate einschließen, als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Krankheiten. Die darin offenbarten Beispielverbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise durch Art und Position der Substitution am Pyrido-Teil des Dihydropyridopyrazinon-Gerüstes. WO 2010/085570 (Takeda Pharmaceutical Company) describes inhibitors of poly-ADP-ribose polymerase (PARP) derived from a series of bicyclic and tricyclic scaffolds, and 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one derivatives, as a medicament for the treatment of various diseases. The example compounds disclosed therein differ from the compounds according to the invention for example by the type and position of the substitution on the pyrido part of the dihydropyridopyrazinone skeleton.

WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) beschreibt 1,4-Dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-3(2H)-on-Derivate als Inhibitoren von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. Die Position des Pyrido-Stickstoffes unterscheidet die hier offenbarten Substanzen von den erfindungsgemäßen Verbindungen. WO 2006/005510 (Boehringer Ingelheim) describes 1,4-dihydropyrido [3,4-b] pyrazine-3 (2H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative diseases. The position of the pyrido-nitrogen distinguishes the substances disclosed herein from the compounds of the invention.

WO 2008/117061 (Sterix Ltd) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Inhibitoren der Steroid-Sulfatase, unter anderem zur Verwendung zur Hemmung des Wachstums von Tumoren. WO 2008/117061 (Sterix Ltd) describes a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of steroid sulfatase, inter alia, for use in inhibiting the growth of tumors.

US 2006/0019961 ( P. E. Mahaney et al. ) beschreibt substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-on-Derivate als Modulatoren des Estrogen-Rezeptors zur Behandlung verschiedener entzündlicher, kardiovaskulärer, sowie Autoimmun-Erkrankungen. US 2006/0019961 ( PE Mahaney et al. ) describes substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives as modulators of the estrogen receptor for the treatment of various inflammatory, cardiovascular and autoimmune diseases.

WO 2006/050054 , WO 2007/134169 und US 2009/0264384 (Nuada LLC) beschreiben eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) sowie verschiedener Isoformen der Phosphodiesterase zur Behandlung unter anderem von entzündlichen Erkrankungen. WO 2006/050054 . WO 2007/134169 and US 2009/0264384 (Nuada LLC) describe a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) as well as various isoforms of phosphodiesterase for the treatment of, among others, inflammatory diseases.

WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) offenbart eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Modulatoren der Pyruvat-Kinase M2. WO 2012/088314 (Agios Pharmaceuticals) discloses a series of bicyclic chemotypes as modulators of pyruvate kinase M2.

WO 2003/020722 und WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) offenbaren 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-one als Hemmer spezifischer Zellcyclus-Kinasen zur Therapie hyperproliferativer Erkrankungen. WO 2003/020722 and WO 2004/076454 (Boehringer Ingelheim) disclose 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones as inhibitors of specific cell cycle kinases for the treatment of hyperproliferative diseases.

WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) beschreibt pharmazeutische Zubereitungen von 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-onen in Kombination unter anderem mit verschiedenen Zytostatika zur Therapie von Tumorerkrankungen. WO 2006/018182 (Boehringer Ingelheim) describes pharmaceutical preparations of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones in combination, inter alia, with various cytostatics for the treatment of tumor diseases.

WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) beschreibt die Verwendung von 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-onen zur Therapie verschiedener Tumorerkrankungen. WO 2006/018185 (Boehringer Ingelheim) describes the use of 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -ones for the therapy of various tumor diseases.

WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), sowie WO 2006/021378 , WO 2006/021379 und WO 2006/021548 (ebenfalls Boehringer Ingelheim) offenbaren weitere 7,8-Dihydropteridin-6(5H)-on-Derivate als Hemmer von PLK-1 zur Behandlung hyperproliferativer Erkrankungen. WO 2011/101369 (Boehringer Ingelheim), WO 2011/113293 (Jiangsu Hengrui Medicine), WO 2009/141575 (Chroma Therapeutics) WO 2009/071480 (Nerviano Medical Sciences), as well WO 2006/021378 . WO 2006/021379 and WO 2006/021548 (also Boehringer Ingelheim) disclose further 7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one derivatives as inhibitors of PLK-1 for the treatment of hyperproliferative disorders.

US 6,369,057 beschreibt verschiedene Chinoxalin- und Chinoxalinon-Derivate als antivirale Wirkstoffe; EP 0657166 und EP 728481 beschreiben Kombinationen solcher Verbindungen mit Nucleosiden beziehungsweise Protease-Hemmern mit antiviraler Wirkung. US 6,369,057 describes various quinoxaline and quinoxalinone derivatives as antiviral agents; EP 0657166 and EP 728481 describe combinations of such compounds with nucleosides or protease inhibitors with antiviral activity.

WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) offenbart ganz allgemein HDAC-Inhibitoren mehrerer Chemotypen, jedoch unterscheiden sich die Strukturen der offenbarten Beispielverbindungen deutlich von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung. WO 2007/022638 (Methylgene Inc.) generally disclose HDAC inhibitors of several chemotypes, however, the structures of the exemplified compounds disclosed differ significantly from the compounds of the present invention.

WO 1999/050254 (Pfizer) beschreibt eine Reihe bicyclischer Chemotypen als Hemmer von Serinproteasen zur antithrombotischen Therapie, jedoch unterscheiden sich diese Verbindungen deutlich durch Art und Position der Substituenten von den erfindungsgemässen Verbindungen. WO 1999/050254 (Pfizer) describes a number of bicyclic chemotypes as inhibitors of serine proteases for antithrombotic therapy, but these compounds differ significantly by the nature and position of the substituents of the inventive compounds.

Einige an C-6 mit einer aromatischen Aminogruppe, deren Phenylgruppe ihrerseits mit einer paraständigen Amid-Gruppe substituiert ist, substituierte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-on-Derivate (entsprechend 2-Oxo-1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalin-Derivaten) sind von Chemical Abstracts als ”Chemical Library”-Substanzen ohne Literaturreferenz indexiert [siehe 4-{[(3R)-4-Cyclopentyl-3-ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxy-N-[2-methyl-1-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl]benzamid, CAS Registry-Nr. 1026451-60-4, N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-{[(3R)-4-cyclopentyl-1,3-dimethyt-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-3-methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1026961-36-3, 4-{[(3R)-4-Cyclohexyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-yl]amino}-N-[1-(dimethylamino)-2-methylpropan-2-yl]-3-methoxybenzamid, CAS Registry-Nr. 1025882-57-8]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bisher nicht beschrieben.Some of C-6 having an aromatic amino group, the phenyl group of which in turn is substituted with a para-terminal amide group, substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one derivatives (corresponding to 2-oxo-1,2,3,4 Tetrahydroquinoxaline derivatives) are indexed by Chemical Abstracts as "Chemical Library" substances without literature reference [see 4 - {[(3R) -4-cyclopentyl-3-ethyl-1-methyl-2-oxo-1,2,3 , 4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino} -3-methoxy-N- [2-methyl-1- (pyrrolidin-1-yl) -propan-2-yl] -benzamide, CAS Registry-No. 1026451-60-4, N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -4 - {[(3R) -4-cyclopentyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline 6-yl] amino} -3-methoxybenzamide, CAS registry no. 1026961-36-3, 4 - {[(3R) -4-cyclohexyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoxalin-6-yl] amino} -N- [1- (dimethylamino) -2-methylpropan-2-yl] -3-methoxybenzamide, CAS Registry-No. 1025882-57-8]. A therapeutic application is not yet described for these compounds.

Dennoch besteht nach wie vor ein großes Bedürfnis nach selektiv wirksamen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen Erkrankungen, und ganz besonders von Tumorerkrankungen.Nevertheless, there is still a great need for selectively effective compounds for the prophylaxis and treatment of diseases, in particular hyperproliferative diseases, and especially of tumor diseases.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der
R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht,
R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder Phenoxy steht,
worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy,
R³ für Wasserstoff oder Halogen steht,
R⁴ für Methyl oder Ethyl steht,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe oder Cyclobutylgruppe bilden,
R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Phenyl oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
worin C₃-C₆-Cycloalkyl und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl,
und
worin Phenyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy,
und
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
oder
für C₃-C₆-Cycloalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen,
worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl,
R¹⁰ für Wasserstoff steht,
R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht,
worin C₃-C₆-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen,
und
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₂-*, *-(CH₂)₃-* oder *-(CH₂)₄-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze, überraschenderweise die Interaktion zwischen BRD4 und einem acetylierten Histon 4-Peptid inhibieren und somit das Wachstum von Krebs- und Tumorzellen hemmen.It has now been found that compounds of the general formula (I)

in the
R ^{1 is} a group -C (= O) NR ⁸ R ⁹ , -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or Cyano stands,
R ^{2 is} hydrogen, halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ -haloalkoxy or phenoxy,
wherein phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkoxy,
R ^{3 is} hydrogen or halogen,
R ^{4 is} methyl or ethyl,
R ⁵ and R ⁶ independently of one another represent hydrogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group or cyclobutyl group,
R ^{7 is} C ₁ -C ₃ -alkyl which may optionally be monosubstituted by C ₁ -C ₃ -alkoxy, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, phenyl or 4 to 8-membered heterocycloalkyl,
in which C ₃ -C ₆ -cycloalkyl and 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
and
wherein phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkoxy,
and
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
or
is C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C ₁ -C ₃ -alkyl or C ₁ -C ₃ -haloalkyl,
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl,
wherein the C ₁ -C ₄ -alkyl may be substituted by C ₃ -C ₆ -cycloalkyl,
or
R ⁸ and R ^9, together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
R ^{10 is} hydrogen,
R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or 4 to 8-membered heterocycloalkyl,
in which C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
and
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally linked together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₂ - *, * - (CH ₂ ) ₃ - * or * - (CH ₂ ) ₄ - *, in which * "Signify the points of attachment to the rest of the molecule,
and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts, surprisingly inhibit the interaction between BRD4 and an acetylated histone 4-peptide and thus inhibit the growth of cancer and tumor cells.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht,
R² für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenoxy steht,
worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen,
R³ für Wasserstoff oder Halogen steht,
R⁴ für Methyl steht,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden,
R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht,
oder
für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen,
worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen,
R¹⁰ für Wasserstoff steht,
R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl steht,
worin C₃-C₆-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R ^{1 is} a group -C (= O) NR ⁸ R ⁹ , -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or Cyano stands,
R ^{2 is} hydrogen, C ₁ -C ₄ alkoxy or phenoxy,
in which phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen,
R ^{3 is} hydrogen or halogen,
R ^{4 is} methyl,
R ⁵ and R ⁶ independently of one another represent hydrogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group,
R ^{7 is} C ₁ -C ₃ -alkyl,
or
represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C ₁ -C ₃ -alkyl or C ₁ -C ₃ -haloalkyl,
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl,
wherein the C ₁ -C ₄ -alkyl may be substituted by C ₃ -C ₆ -cycloalkyl,
or
R ⁸ and R ^9, together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
R ^{10 is} hydrogen,
R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkyl,
in which C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the remainder of the molecule,
as well as their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically tolerated salts.

Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht,
R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht,
worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann mit Fluor,
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁴ für Methyl steht,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden,
R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder Piperidin-4-yl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Methyl, 2,2-Difluoroethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl oder 3,3,3-Trifluoropropyl,
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen,
worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor,
R¹⁰ für Wasserstoff steht,
R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Trifluoromethyl steht,
worin Cyclobutyl gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Fluor,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R ^{1 is} a group -C (= O) NR ⁸ R ⁹ , -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or Cyano stands,
R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy,
where phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by fluorine,
R ^{3 is} hydrogen or fluorine,
R ^{4 is} methyl,
R ⁵ and R ⁶ independently of one another represent hydrogen or methyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group,
R ^{7 is} isopropyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl or piperidin-4-yl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2, 2-trifluoroethyl or 3,3,3-trifluoropropyl,
R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, methyl or cyclopropyl,
wherein methyl may be substituted with cyclopropyl,
or
R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine,
R ^{10 is} hydrogen,
R ^{11 is} methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or trifluoromethyl,
wherein cyclobutyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by fluorine,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the remainder of the molecule,
as well as their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically tolerated salts.

Überaus bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht,
R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht,
worin Phenoxy gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Fluor,
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht,
R⁴ für Methyl steht,
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden,
R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(2,2-Difluoroethyl)piperidin-4-yl, 1-(2,2,2-Trifluoroethyl)piperidin-4-yl oder 1-(3,3,3-Trifluoropropyl)piperidin-4-yl steht,
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen,
worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 3,3-Difluorazetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen,
R¹⁰ für Wasserstoff steht,
R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, 3,3-Difluorocyclobutyl oder Trifluoromethyl steht,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Very particular preference is given to those compounds of the general formula (I) in which
R ^{1 is} a group -C (= O) NR ⁸ R ⁹ , -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or Cyano stands,
R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy,
where phenoxy may optionally be monosubstituted with fluorine,
R ^{3 is} hydrogen or fluorine,
R ^{4 is} methyl,
R ⁵ and R ⁶ independently of one another represent hydrogen or methyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group,
R ^{7 is} iso -propyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl ) piperidin-4-yl or 1- (3,3,3-trifluoropropyl) piperidin-4-yl,
R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, methyl or cyclopropyl,
wherein methyl may be substituted with cyclopropyl,
or
R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached, for 3,3-difluoroazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept Stand -6-yl,
R ^{10 is} hydrogen,
R ^{11 is} methyl, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl or trifluoromethyl,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the remainder of the molecule,
as well as their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically tolerated salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{1 is} a group -C (OO) NR ⁸ R ⁹ , -S (OO) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (OO) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or cyano.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} hydrogen, halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -haloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ Halogenoalkoxy or phenoxy, in which phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ - Haloalkyl or C ₁ -C ₄ haloalkoxy.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkoxy or phenoxy, in which phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann mit Fluor.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy, in which phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Fluor.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy, in which phenoxy may optionally be monosubstituted with fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Wasserstoff steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} hydrogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Methoxy steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} methoxy.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Fluor.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} phenoxy, in which phenoxy may optionally be monosubstituted with fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Phenoxy steht, worin Phenoxy einfach substituiert ist mit Fluor.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} phenoxy, in which phenoxy is monosubstituted by fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R² für Phenoxy steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{2 is} phenoxy.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R³ für Wasserstoff oder Halogen steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{3 is} hydrogen or halogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R³ für Wasserstoff oder Fluor steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{3 is} hydrogen or fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Í), in denen R³ für Wasserstoff steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{3 is} hydrogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R³ für Fluor steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{3 is} fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁴ für Methyl oder Ethyl steht. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{4 is} methyl or ethyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁴ für Methyl steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{4 is} methyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe oder Cyclobutylgruppe bilden.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁵ and R ^6, independently of one another, are hydrogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group or cyclobutyl group.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁵ and R ^6, independently of one another, are hydrogen or C ₁ -C ₃ -alkyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
oder
R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁵ and R ^6, independently of one another, are hydrogen or methyl,
or
R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁵ and R ⁶ independently of one another are hydrogen or methyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁵ für Methyl steht und und R⁶ für Wasserstoff steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{5 is} methyl and R ^{6 is} hydrogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit: C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Phenyl oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl,
worin C₃-C₆-Cycloalkyl und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl, und worin Phenyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy,
und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
oder für C₃-C₆-Cycloalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{7 is} C ₁ -C ₃ -alkyl which may optionally be monosubstituted with: C ₁ -C ₃ -alkoxy, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl-, phenyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
in which C ₃ -C ₆ -cycloalkyl and 4- to 8-membered heterocycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl, and wherein phenyl is optionally mono-, di- or trisubstituted may be monosubstituted or differently substituted by halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkoxy,
and wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the remainder of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl,
or represents C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C ₁ -C ₃ -alkyl or C ₁ -C ₃ -haloalkyl,
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl,
worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{7 is} C ₁ -C ₃ -alkyl or is a 4- to 8-membered heterocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C C ₁ -C ₃ -alkyl or C ₁ -C ₃ -haloalkyl,
wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is linked to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder Piperidin-4-yl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Methyl, 2,2-Difluoroethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl oder 3,3,3-Trifluoropropyl.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{7 is} isopropyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl or piperidin-4-yl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents Methyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 3,3,3-trifluoropropyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(2,2-Difluoroethyl)piperidin-4-yl, 1-(2,2,2-Trifluoroethyl)piperidin-4-yl oder 1-(3,3,3-Trifluoropropyl)piperidin-4-yl steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{7 is} isopropyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- (2,2-difluoroethyl) piperidine-4 yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl or 1- (3,3,3-trifluoropropyl) -piperidin-4-yl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ independently of one another are hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, in which the C ₁ -C ₄ -alkyl is substituted by C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may be substituted,
or
R ⁸ and R ^9, together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ independently of one another are hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, in which the C ₁ -C ₄ -alkyl is substituted by C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may be substituted,
or
R ⁸ and R ^9, together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, methyl or cyclopropyl, in which methyl may be substituted by cyclopropyl,
or
R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with fluorine.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 3,3-Difluorazetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, methyl or cyclopropyl, in which methyl may be substituted by cyclopropyl,
or
R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached, for 3,3-difluoroazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept -6-yl stand.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ independently of one another represent hydrogen, methyl or cyclopropyl, in which methyl may be substituted by cyclopropyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 3,3-Difluorazetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are bonded are 3,3-difluoroazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹⁰ für Wasserstoff steht, und R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, worin C₃-C₆-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₂-*, *-(CH₂)₃-* oder *-(CH₂)₄-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{10 is} hydrogen and R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or 4 to 8 -heterocycloalkyl wherein C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, and wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl with the remainder of the molecule via a carbon atom of 4- to 8 linked heterocycloalkyl,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally linked together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₂ - *, * - (CH ₂ ) ₃ - * or * - (CH ₂ ) ₄ - *, in which * "Signify the points of attachment to the rest of the molecule.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹⁰ für Wasserstoff steht, und R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, worin C₃-C₆-Cycloalkylgegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{10 is} hydrogen and R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkyl, in which C ₃ - C ₆ -cycloalkyl can be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹⁰ für Wasserstoff steht, und R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Trifluoromethyl steht, worin Cyclobutyl gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Fluor,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{10 is} hydrogen and R ^{11 is} methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl or trifluoromethyl, in which cyclobutyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by fluorine,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹⁰ für Wasserstoff steht, und R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, 3,3-Difluorocyclobutyl oder Trifluoromethyl steht,
oder
R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten. Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{10 is} hydrogen and R ^{11 is} methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl or trifluoromethyl,
or
R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally joined together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R¹⁰ für Wasserstoff steht, und R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, 3,3-Difluorocyclobutyl oder Trifluoromethyl steht.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which R ^{10 is} hydrogen and R ^{11 is} methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl or trifluoromethyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten.Preference is given to compounds of the general formula (I) in which they are bonded together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denotes the points of attachment to the remainder of the molecule.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.The radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.

Ganz besonders bevorzugt sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
(3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
(3R)-6-[4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-{3-[(3R)-1,3-Dmethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid,
N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}propan-2-sulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid,
4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid,
N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzamid,
2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid,
N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzolsulfonamid,
(3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido{2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methanesulfonamid,
N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid,
(3R)-1‚3-Dimetkyl-6-[2-phenoxy-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-{3-[1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid,
(3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxybenzonitril,
(3R)-6-[2-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid,
N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methanesulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
(3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
(3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(1-methylen-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-Cyclopropyl-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid,
3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-phenoxyphenyl}-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid,
3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzonitril,
4-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid,
(3R)-4-Isopropyl-6-[4-(isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-4-isopropyl-1‚3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrizin-2(1H)-on,
N-{3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid,
N-(3-{4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}phenyl)methansulfonamid,
(3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-{(3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-{(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[2-Methoxy-5-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3S)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3S)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[2-(4-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-{2-phenoxy-5-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-{2-(4-Fluorphenoxy)-5-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl}-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
(3R)-6-[2-(4-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on,
3-{(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N-{3-[(3R)-7-Fluor-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid,
N-{3-[(3S)-7-Fluor-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid,
6'-{5-[(3,3-Difluorcyclobutyl)sulfonyl]-2-phenoxy phenyl}-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on,
6'-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on,
6'-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on, und
N-{3-[1'-Methyl-2'-oxo-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-6'-yl]-4-phenoxy phenyl}methansulfonamid,
sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Very particular preference is given to the following compounds of general formula (I):
(3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
(3R) -6- [4-methoxy-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
N- {3 - [(3R) -1,3-Dmethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide
N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} propan-2-sulfonamide,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -N, N-dimethylbenzamide,
4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -N, N-dimethylbenzamide,
N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] benzamide,
2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -N, N-dimethylbenzamide,
N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 -yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R) -1,3-dimethyl-6- [2- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -4-methoxy-N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3- -b] pyrazin-6-yl] benzenesulfonamide,
(3R) -6- {5 - [(3,3-Difluorazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3 , 4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3- -b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxybenzolsulfonamid,
N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido {2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamid,
N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N-methyl-benzenesulfonamide,
(3R) -1,3-Dimetkyl-6- [2-phenoxy-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (cyclopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
N- {3- [1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6- yl] phenyl} methanesulfonamide
(3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6 yl] -4-methoxybenzonitrile,
(3R) -6- [2- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] phenyl} methanesulfonamide
N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] phenyl} methanesulfonamide
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl ] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamid,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl ] -4-methoxy-N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
(3R) -6- {5 - [(3,3-Difluorazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [5- (isopropylsulfonyl) -2-methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H ) -one
(3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H ) -one
(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H ) -one
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl ] -4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl ] -4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
(3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (1-methylene-1-oxido-1λ4,2-thiazolidine-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3 , 4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
N-cyclopropyl-3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N- methylbenzenesulfonamide,
3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl- 4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R) -6- {5 - [(3,3-Difluorazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-phenoxyphenyl} -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one,
N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] - 4-phenoxybenzolsulfonamid,
3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] benzonitrile,
4 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide,
(3R) -4-isopropyl-6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrizin-2 (1H) -one,
N- {3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxyphenyl } methanesulfonamide,
N- (3- {4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl} phenyl) methanesulfonamide,
(3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3- b] pyrazin-2 (1H) -one,
3 - {(3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3- b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -3,4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
3 - {(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
(3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [2- (3-fluorophenoxy) -5- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (propan-2-ylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine -2 (1H) -one,
(3R) -6- [2-methoxy-5- (propan-2-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one,
(3S) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [3- (1,1-dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3S) -6- [3- (1,1-dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4- yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [2- (4-fluorophenoxy) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [2- (3-fluorophenoxy) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- {2-phenoxy-5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl} -3,4-dihydro-pyrido [2,3- b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2-phenoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one,
(3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3 -b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- {2- (4-Fluorophenoxy) -5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl} -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [ 2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
(3R) -6- [2- (4-fluorophenoxy) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one,
3 - {(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- [1- (3,3,3-trifluoropropyl) piperidin-4-yl] -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid,
N- {3 - [(3R) -7-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide,
N- {3 - [(3S) -7-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide,
6 '- {5 - [(3,3-Difluorocyclobutyl) sulfonyl] -2-phenoxy-phenyl} -1'-methyl-4' - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 ', 4'-dihydro -2'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2'-one,
6 '- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1'-methyl-4' - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 ', 4'-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1, 3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2'-one,
6 '- [3- (1,1-dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -1'-methyl-4' - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 ', 4 '-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2'-one, and
N- {3- [1'-methyl-2'-oxo-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1', 4'-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1,3 '-pyrido [2,3-b] pyrazine] -6'-yl] -4-phenoxy-phenyl} -methanesulfonamide,
as well as their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically tolerated salts.

Definitionen:definitions:

Der Begriff „substituiert” bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem bezeichneten Atom bzw. der bezeichneten Gruppe durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist/sind, mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms unter den vorliegenden Umständen nicht überschritten wird. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig.The term "substituted" means that one or more hydrogens on the designated atom or group are replaced by a selection from the group indicated, provided that the normal valence of the designated atom has not been exceeded under the present circumstances becomes. Combinations of substituents and / or variables are permissible.

Sind Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert, so können die Reste, wenn nicht anders angegeben, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung sind die Bedeutungen aller Reste, die mehrfach auftreten, unabhängig voneinander. Eine Substitution durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ist bevorzugt. Die Substitution durch einen Substituenten ist besonders bevorzugt. If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless stated otherwise, be monosubstituted or polysubstituted. Within the scope of the present invention, the meanings of all residues that occur multiple times are independent of each other. Substitution by one, two or three identical or different substituents is preferred. Substitution by a substituent is particularly preferred.

Die in dem vorliegenden Text erwähnten Begriffe haben vorzugsweise die folgenden Bedeutung:
Der Begriff „Halogenatom” bezeichnet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.The terms mentioned in the present text preferably have the following meaning:
The term "halogen atom" denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine or bromine atom.

Der Begriff „C₁-C₄-Alkyl” bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butylgruppe. Die Gruppe weist insbesondere 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome auf („C₁-C₃-Alkyl”), z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe.The term "C ₁ -C ₄ -alkyl" denotes a straight-chain or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, e.g. As a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl or tert-butyl group. The group has in particular 1, 2 or 3 carbon atoms ("C ₁ -C ₃ -alkyl"), z. As a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.

Der Begriff „C₁-C₄-Halogenalkyl” bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesttigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher der Begriff „C₁-C₄-Alkyl” wie oben definiert ist, und in welcher ein oder mehrere der Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome ersetzt sind. Bei dem Halogenatom handelt es sich insbesondere um Fluor. Bei der C₁-C₄-Halogenalkylgruppe handelt es sich zum Beispiel um Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder 1,3-Difluorpropan-2-yl.The term "C ₁ -C ₄ haloalkyl" refers to a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical in which the term "C ₁ -C ₄ alkyl" is as defined above and in which one or more of the hydrogen atoms are represented by the same or different Halogen atoms are replaced. The halogen atom is in particular fluorine. The C ₁ -C ₄ -haloalkyl group is, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl or 1 3-difluoropropane-2-yl.

Der Begriff „C₁-C₄-Alkoxy” bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige Gruppe der Formel (C₁-C₄-Alkyl)-O-, in welcher der Begriff „C₁-C₄-Alkyl” wie oben definiert ist, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert-Butoxygruppe.The term "C ₁ -C ₄ -alkoxy" denotes a straight-chain or branched saturated monovalent group of the formula (C ₁ -C ₄ -alkyl) -O-, in which the term "C ₁ -C ₄ -alkyl" as defined above is, for. As a methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy group.

Der Begriff „C₁-C₄-Halogenalkoxy” bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte gesättigte einwertige C₁-C₄-Alkoxygruppe, wie oben definiert, in welcher eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome ersetzt ist. Bei dem Halogenatom handelt es sich insbesondere um Fluor. Bei der C₁-C₄-Halogenalkoxygruppe handelt es sich zum Beispiel um Fluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy.The term "C ₁ -C ₄ haloalkoxy" refers to a straight-chain or branched saturated monovalent C ₁ -C ₄ alkoxy group as defined above in which one or more of the hydrogen atoms is replaced by identical or different halogen atoms. The halogen atom is in particular fluorine. The C ₁ -C ₄ -haloalkoxy group is, for example, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or pentafluoroethoxy.

Der Begriff „C₃-C₆-Cycloalkyl” bezieht sich auf einen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen (”C₃-C₆-Cycloalkyl”). Bei der C₃-C₆-Cycloalkylgruppe handelt es sich zum Beispiel um einen monocyclischen Kohlenwasserstoffring, z. B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.The term "C ₃ -C ₆ cycloalkyl" refers to a saturated monovalent hydrocarbon ring having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ("C ₃ -C ₆ cycloalkyl"). The C ₃ -C ₆ cycloalkyl group is, for example, a monocyclic hydrocarbon ring, e.g. As a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Der Begriff „4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl” bezieht sich auf einen monocyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält.The term "4- to 8-membered heterocycloalkyl" refers to a monocyclic saturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms and containing one or two identical or different ring heteroatoms from the group consisting of N, O and S.

Bei der Heterocycloalkylgruppe kann es sich, ohne dass dies eine Einschränkung darstellen soll, zum Beispiel um einen 4-gliedrigen Ring wie Azetidinyl, Oxetanyl oder Thietanyl; oder einen 5-gliedrigen Ring wie Tetrahydrofuranyl, 1,3-Dioxolanyl, Thiolanyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 1,1-Dioxidothiolanyl, 1,2-Oxazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl oder 1,3-Thiazolidinyl; oder einen 6-gliedrigen Ring wie Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl oder 1,2-Oxazinanyl, oder einen 7-gliedrigen Ring wie Azepanyl, 1,4-Diazepanyl oder 1,4-Oxazepanyl handeln.The heterocycloalkyl group may be, but is not limited to, for example, a 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl or thietanyl; or a 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, 1,3-dioxolanyl, thiolanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioxothiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl or 1,3-thiazolidinyl; or a 6-membered ring such as tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl or 1,2-oxazinanyl, or a 7-membered ring such as azepanyl, 1, 4-diazepanyl or 1,4-oxazepanyl.

Der Begriff „Heterospirocycloalkyl” bezieht sich auf einen bicyclischen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 Ringatomen, bei dem sich die beiden Ringe ein gemeinsames Ringkohlenstoffatom teilen, wobei das „Heterospirocycloalkyl” ein oder zwei gleiche oder verschiedene Ringheteroatome aus der Gruppe N, O und S enthält; die Heterospirocycloalkylgruppe kann über ein beliebiges der Kohlenstoffatome mit Ausnahme des Spirokohlenstoffatoms oder, falls vorhanden, ein Stickstoffatom an den Rest des Moleküls gebunden sein.The term "heterospirocycloalkyl" refers to a bicyclic saturated heterocycle having a total of 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11 ring atoms in which the two rings share a common ring carbon atom, wherein the "heterospirocycloalkyl" is one or two of the same contains various ring heteroatoms from the group N, O and S; the heterospirocycloalkyl group may be attached to the remainder of the molecule via any of the carbon atoms except the spiro carbon atom or, if present, a nitrogen atom.

Bei der Heterospirocycloalkylgruppe handelt es sich zum Beispiel um Azaspiro[2.3]hexyl, Azaspiro[3.3]heptyl, Oxaazaspiro[3.3]heptyl, Thiaazaspiro[3.3]heptyl, Oxaspiro[3.3]heptyl, Oxazaspiro[5.3]nonyl, Oxazaspiro[4.3]octyl, Oxazaspiro[5.5]undecyl, Diazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[3.3]heptyl, Thiazaspiro[4.3]octyl, Azaspiro[5.5]undecyl oder eines der weiteren homologen Gerüste wie Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]-, Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]- und Spiro[4.6]-.The heterospirocycloalkyl group is, for example, azaspiro [2.3] hexyl, azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl, oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [5.3] nonyl, oxazaspiro [4.3] octyl , Oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [4.3] octyl, Azaspiro [5.5] undecyl or one of the other homologous scaffolds such as spiro [3.4], spiro [4.4], spiro [2.4], spiro [2.5], spiro [2.6], spiro [3.5], spiro [ 3.6], spiro [4.5] - and spiro [4.6] -.

Der Begriff „C₁-C₄” bezieht sich, so wie er in diesem Text verwendet wird, z. B. im Zusammenhang mit der Definition von „C₁-C₄-Alkyl”, „C₁-C₄-Halogenalkyl”, „C₁-C₄-Alkoxy” oder „C₁-C₄-Halogenalkoxy”, auf eine Alkylgruppe mit einer begrenzten Anzahl an Kohlenstoffatomen von 1 bis 4, d. h. 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.The term "C ₁ -C ₄ " as used in this text, e.g. In connection with the definition of "C ₁ -C ₄ -alkyl", "C ₁ -C ₄ -haloalkyl", "C ₁ -C ₄ -alkoxy" or "C ₁ -C ₄ -haloalkoxy", to a An alkyl group having a limited number of carbon atoms of 1 to 4, ie, 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.

Weiterhin bezieht sich der Begriff „C₃-C₆”, so wie er hier verwendet wird, z. B. im Rahmen der Definition von „C₃-C₆-Cycloalkyl”, auf eine Cycloalkylgruppe mit einer begrenzten Anzahl an Kohlenstoffatomen von 3 bis 6, d. h. 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.Furthermore, the term "C ₃ -C ₆ " as used herein, e.g. In the definition of "C ₃ -C ₆ cycloalkyl", to a cycloalkyl group having a limited number of carbon atoms of 3 to 6, ie 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.

Wird ein Bereich von Werten aufgeführt, so soll dieser jeden einzelnen Wert und Unterbereiche innerhalb des Bereichs umfassen.If a range of values is listed, it should encompass each individual value and sub-ranges within the range.

„C₁-C₄” beispielsweise soll C₁, C₂, C₃, C₄, C₁-C₄, C₁-C₃, C₁-C₂, C₂-C₄, C₂-C₃ und C₃-C₄ umfassen.For example, "C ₁ -C ₄ " is intended to be C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₁ -C ₄ , C ₁ -C ₃ , C ₁ -C ₂ , C ₂ -C ₄ , C ₂ -C ₃ and C ₃ -C ₄ .

„C₁-C₃” beispielsweise soll C₁, C₂, C₃, C₁-C₃, C₁-C₂ und C₂-C₃ umfassen.For example, "C ₁ -C ₃ " is intended to include C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₁ -C ₃ , C ₁ -C _2, and C ₂ -C ₃ .

„C₃-C₆” beispielsweise soll C₃, C₄, C₅, C₆, C₃-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₄-C₅ und C₅-C₆ umfassen.For example, "C ₃ -C ₆ " is understood to mean C ₃ , C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₃ -C ₆ , C ₃ -C ₅ , C ₃ -C ₄ , C ₄ -C ₆ , C ₄ -C ₅ and C ₅ -C ₆ .

„C₄-C₈” beispielsweise soll C₄, C₅, C₆, C₇, C₈, C₄-C₈, C₄-C₇, C₄-C₆, C₄-C₅, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₈, C₆-C₇ und C₇-C₈ umfassen.For example, "C ₄ -C ₈ " is intended to mean C ₄ , C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₄ -C ₈ , C ₄ -C ₇ , C ₄ -C ₆ , C ₄ -C ₅ , C ₅ -C ₈ , C ₅ -C ₇ , C ₅ -C ₆ , C ₆ -C ₈ , C ₆ -C ₇ and C ₇ -C ₈ .

„C₅-C₁₁” beispielsweise soll C₅, C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C₁₁, C₅-C₁₁, C₅-C₁₀, C₅-C₉, C₅-C₈, C₅-C₇, C₅-C₆, C₆-C₁₁, C₆-C₁₀, C₆-C₉, C₆-C₈, C₆-C₇, C₇-C₁₁, C₇-C₁₀, C₇-C₉, C₇-C₈, C₈-C₁₁, C₈-C₁₀, C₈-C₉, C₉-C₁₁, C₉-C₁₀ und C₁₁-C₁₁ umfassen.For example, "C ₅ -C ₁₁ " is C ₅ , C ₆ , C ₇ , C ₈ , C ₉ , C ₁₀ , C ₁₁ , C ₅ -C ₁₁ , C ₅ -C ₁₀ , C ₅ -C ₉ , C ₅ -C ₈ , C ₅ -C ₇ , C ₅ -C ₆ , C ₆ -C ₁₁ , C ₆ -C ₁₀ , C ₆ -C ₉ , C ₆ -C ₈ , C ₆ -C ₇ , C ₇ -C ₁₁ , C ₇ -C ₁₀ , C ₇ -C ₉ , C ₇ -C ₈ , C ₈ -C ₁₁ , C ₈ -C ₁₀ , C ₈ -C ₉ , C ₉ -C ₁₁ , C ₉ -C ₁₀ and C ₁₁ -C ₁₁ .

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von der allgemeinen Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von der allgemeinen Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von der allgemeinen. Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds of the invention are the compounds of the general formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts of the general formula (I) and of the general formula (I) comprised, hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as those of the general. Formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.

Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als umfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.

Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können.Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit mindestens einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.The present invention also relates to medicaments comprising the compounds according to the invention together with at least one or more further active compounds, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which, in the solid or liquid state, form a co-ordination with solvent molecules Complex form. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d. h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können am Kohlenstoffatom, an welches die Substituenten R⁵ und R⁶ gebunden sind (C-3), ein Asymmetriezentrum aufweisen. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen lassen sich die reinen Stereoisomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase.Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers. The compounds of the invention may have an asymmetric center on the carbon atom to which the substituents R ⁵ and R ^{6 are} bonded (C-3). They may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element, for example a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures, the pure stereoisomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.

In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Enantiomere unterschiedlich stark die Targetproteine und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Enantiomer ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, an dem das durch das an R⁵ und R⁶ gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum(R)-konfiguriert ist.As a rule, the enantiomers according to the invention inhibit the target proteins differently and have different activity in the cancer cell lines investigated. The more active enantiomer is preferred, which is often that at which the center of asymmetry represented by the carbon atom attached to R ⁵ and R ^{6 is} (R) -configured.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Enantiomerengemische der (3R)-konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (3S)-Enantiomeren, insbesondere die entsprechenden Razemate sowie Enantiomerengemische, in denen die (3R)-Form überwiegt.Another object of the present invention are enantiomeric mixtures of the (3R) -configured compounds of the invention with their (3S) enantiomers, in particular the corresponding racemates and mixtures of enantiomers, in which outweighs the (3R) form.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als isotopische Varianten vorliegen. Die Erfindung umfasst daher eine oder mehrere isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Der Begriff ”isotopische Variante” einer Verbindung oder eines Reagenzes ist definiert als eine Verbindung mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist. Der Begriff ”isotopische Variante der Verbindung der allgemeinen Formel (I)” ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem unnatürlichen Anteil eines oder mehrerer der Isotope, aus denen eine derartige Verbindung aufgebaut ist. Unter dem Ausdruck ”unnatürlicher Anteil” ist ein Anteil eines derartigen Isotops zu verstehen, der höher als dessen natürliche Häufigkeit ist. Die in diesem Zusammenhang anzuwendenden natürlichen Häufigkeiten von Isotopen finden sich in ”Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem., 70(1), 217–235, 1998 . Beispiele für derartige Isotope sind stabile und radioaktive Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie ²H (Deuterium), ³H (Tritium), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I bzw. ¹³¹I. Im Hinblick auf die Behandlung und/oder Prophylaxe der hier angegebenen Störungen enthalten die isotopischen Variante(n) der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise Deuterium (”deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I)”). Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in die ein oder mehrere radioaktive Isotope, wie ³H oder ¹⁴C, eingebaut sind, sind beispielsweise bei Arzneistoff- und/oder Substratsgewebeverteilungsstudien von Nutzen. Diese Isotope sind wegen ihrer leichten Einbaubarkeit und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. In eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können Positronen emittierende Isotope wie ¹⁸F oder ¹¹C eingebaut werden. Diese isotopischen Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung bei in-vivo-Bildgebungsanwendungen. Deuteriumhaltige und ¹³C-haltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Rahmen präklinischer oder klinischer Studien bei Massenspektrometrie-Analysen verwendet werden. The compounds of the general formula (I) can be present as isotopic variants. The invention therefore comprises one or more isotopic variants of the compounds of the general formula (I), in particular deuterium-containing compounds of the general formula (I). The term "isotopic variant" of a compound or reagent is defined as a compound having an unnatural portion of one or more of the isotopes of which such a compound is constructed. The term "isotopic variant of the compound of general formula (I)" is defined as a compound of general formula (I) having an unnatural portion of one or more of the isotopes constituting such a compound. By the term "unnatural fraction" is meant a proportion of such an isotope that is higher than its natural abundance. The natural abundances of isotopes to be used in this context are found in "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70 (1), 217-235, 1998 , Examples of such isotopes are stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as ² H (deuterium), ³ H (tritium), ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³² P, ³³ P, ³³ S, ³⁴ S, ³⁵ S, ³⁶ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl, ⁸² Br, ¹²³ I, ¹²⁴ I, ¹²⁵ I, ¹²⁹ I and . ¹³¹ I. With regard to the treatment and / or prophylaxis of the disorders set forth herein, the isotopic variant (s) of the compounds of general formula (I) is preferably deuterium ( "deuterium-containing compounds of the general formula (I)") include. Isotopic variants of the compounds of general formula (I) incorporating one or more radioactive isotopes such as ³ H or ¹⁴ C are useful, for example, in drug and / or substrate tissue distribution studies. These isotopes are particularly preferred for their ease of installation and detectability. In a compound of the general formula (I), positron emitting isotopes such as ¹⁸ F or ¹¹ C can be incorporated. These isotopic variants of the compounds of general formula (I) are suitable for use in in vivo imaging applications. Deuterium-containing and ¹³ C-containing compounds of the general formula (I) can be used in the course of preclinical or clinical studies in mass spectrometry analyzes.

Isotopische Varianten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können im Allgemeinen nach dem Fachmann bekannten Verfahren wie den in den hier beschriebenen Schemata und/oder Beispielen beschrieben hergestellt werden, indem man ein Reagenz durch eine isotopische Variante des Reagenzes, vorzugsweise ein deuteriumhaltiges Reagenz, ersetzt. Je nach den gewünschten Deuterierungsstellen kann in einigen Fällen Deuterium aus D₂O entweder direkt in die Verbindungen oder in Reagenzien, die für die Synthese derartiger Verbindungen verwendet werden können, eingebaut werden. Ein nützliches Reagenz zum Einbau von Deuterium in Moleküle ist auch Deuteriumgas. Eine schnelle Route zum Einbau von Deuterium ist die katalytische Deuterierung von olefinischen Bindungen und acetylenischen Bindungen. Zum direkten Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in funktionelle Gruppen enthaltenden Kohlenwasserstoffen können auch Metallkatalysatoren (d. h. Pd, Pt und Rh) in Gegenwart von Deuteriumgas verwendet werden. Verschiedene deuterierte Reagenzien und Synthesebausteine sind im Handel von Firmen wie beispielsweise C/D/N Isotopes, Quebec, Kanada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; und CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA, erhältlich. Der Begriff ”deuteriumhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (I)” ist definiert als eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein oder mehrere Deuteriumatome ersetzt sind und in der die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher ist als die natürliche Häufigkeit von Deuterium, die etwa 0,015% beträgt. Insbesondere ist in einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position der Verbindung der allgemeinen Formel (I) höher als 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% oder 80%, vorzugsweise höher als 90%, 95%, 96% oder 97%, noch weiter bevorzugt höher als 98% oder 99% in dieser Position bzw. diesen Positionen. Es versteht sich, dass die Häufigkeit von Deuterium in jeder deuterierten Position von der Häufigkeit von Deuterium in anderen deuterierten Positionen unabhängig ist. Durch den selektiven Einbau eines oder mehrerer Deuteriumatome in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) können die physikalisch-chemischen Eigenschaften (wie beispielsweise Acidität [ C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490 ], Basizität [ C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641 ], Lipophilie [ B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271 ]) und/oder das Stoffwechselprofil des Moleküls verändert und Veränderungen des Verhältnisses von Stammverbindung zu Metaboliten oder der gebildeten Mengen von Metaboliten verursacht werden. Derartige Veränderungen können zu bestimmten therapeutischen Vorteilen führen und daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Es ist über verringerte Stoffwechselraten und Stoffwechselumschaltung, bei der sich das Verhältnis von Metaboliten ändert, berichtet worden ( A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102 ). Diese Veränderungen der Exposition gegenüber Stammverbindung und Metaboliten können wichtige Konsequenzen hinsichtlich Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer deuteriumhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel (I) haben. In einigen Fällen wird durch den Deuteriumersatz die Bildung eines unerwünschten oder toxischen Metaboliten verringert oder eliminiert und die Bildung eines gewünschten Metaboliten verstärkt (z. B. Nevirapin: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410 ; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102 ). In anderen Fällen besteht der Haupteffekt der Deuterierung darin, die Geschwindigkeit der systemischen Clearance zu verringern. Dadurch wird die biologische Halbwertszeit der Verbindung erhöht. Zu den potentiellen klinischen Vorteilen gehören die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition mit verringerten Spitzenspiegeln und erhöhten Talspiegeln. Dies könnte je nach der Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Beziehung der jeweiligen Verbindung zu geringeren Nebenwirkungen und erhöhter Wirksamkeit führen. Beispiele für diesen Deuterium-Effekt sind ML-337 ( C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208 ) und Odanacatib ( K. Kassahun et al. , WO2012/112363 ). Es ist auch noch über weitere Fälle berichtet worden, bei denen verringerte Verstoffwechslungsraten zu einer Erhöhung der Arzneistoffexposition ohne Änderung der Rate der systemischen Clearance führen (z. B. Rofecoxib: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295 ; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993 ). Deuterierte Arzneistoffe, die diesen Effekt zeigen, können verringerte Dosierungsanforderungen haben (z. B. geringere Zahl von Dosen oder niedrigere Dosierung zur Erzielung der gewünschten Wirkung) und/oder zu geringeren Metabolitenbelastungen führen. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann mehrere potenzielle Angriffsstellen für die Verstoffwechslung aufweisen. Zur Optimierung der oben beschriebenen Effekte auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften und das Stoffwechselprofil können deuteriumhaltige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem bestimmten Muster eines oder mehrerer Deuterium-Wasserstoff-Austausche gewählt werden. Insbesondere ist/sind das Deuteriumatom/die Deuteriumatome deuteriumhaltiger Verbindung(en) der allgemeinen Formel (I) an ein Kohlenstoffatom gebunden und/oder steht/stehen in den Positionen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei denen es sich um Angriffsstellen für Verstoffwechslungsenzyme wie z. B. Cytochrom P₄₅₀ handelt.Isotopic variants of the compounds of general formula (I) can generally be prepared by methods known to those skilled in the art, such as those described in the Schemes and / or Examples described herein, by replacing a reagent with an isotopic variant of the reagent, preferably a deuterium-containing reagent , Depending on the desired deuteration sites, in some cases deuterium may be incorporated from D ₂ O either directly into the compounds or into reagents that may be used for the synthesis of such compounds. A useful reagent for incorporating deuterium into molecules is also deuterium gas. A rapid route to the incorporation of deuterium is the catalytic deuteration of olefinic bonds and acetylenic bonds. For the direct exchange of hydrogen to deuterium in functional hydrocarbons, metal catalysts (ie Pd, Pt and Rh) in the presence of deuterium gas may also be used. Various deuterated reagents and building blocks are commercially available from companies such as C / D / N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; and CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA. The term "deuterium-containing compound of the general formula (I)" is defined as a compound of the general formula (I) in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more deuterium atoms and in which the frequency of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than the natural frequency of deuterium, which is about 0.015%. In particular, in a deuterium-containing compound of the general formula (I), the abundance of deuterium in each deuterated position of the compound of the general formula (I) is higher than 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%. or 80%, preferably higher than 90%, 95%, 96% or 97%, still more preferably higher than 98% or 99% in this position or these positions. It is understood that the frequency of deuterium in each deuterated position is independent of the frequency of deuterium in other deuterated positions. By the selective incorporation of one or more deuterium atoms in a compound of the general formula (I), the physico-chemical properties (such as acidity [ CL Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490 ], Basicity [ CL Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641 ], Lipophilicity [ B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19 (3), 271 ]) and / or the metabolism profile of the molecule are changed and changes in the ratio of parent compound to metabolites or the amounts of metabolites formed are caused. Such changes may result in certain therapeutic benefits and may therefore be preferred in certain circumstances. There have been reports of decreased metabolic rates and metabolism switching, where the ratio of metabolites changes ( AE Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102 ). These changes in exposure to parent compound and metabolites can have important consequences with regard to pharmacodynamics, tolerability and efficacy of a deuterium-containing compound of general formula (I). In some cases, deuterium replacement reduces or eliminates the formation of an undesirable or toxic metabolite and enhances the formation of a desired metabolite (e.g. Nevirapine: AM Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410 ; Efavirenz: AE Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102 ). In other cases, the main effect of deuteration is to reduce the rate of systemic clearance. This increases the biological half-life of the compound. Potential clinical benefits include the ability to maintain similar systemic exposure with reduced peak levels and elevated trough levels. Depending on the pharmacokinetics / pharmacodynamics relationship of the particular compound, this could lead to fewer side effects and increased efficacy. Examples of this deuterium effect are ML-337 ( CJ Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208 ) and odanacatib ( K. Kassahun et al. . WO2012 / 112363 ). Other cases have also been reported in which decreased rates of metabolism result in an increase in drug exposure without altering the rate of systemic clearance (eg. Rofecoxib: F. Schneider et al., Medic. Forsch./Drug. Res., 2006, 56, 295 ; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993 ). Deuterated drugs that exhibit this effect may have reduced dosage requirements (eg, lower doses or lower doses to achieve the desired effect) and / or lower metabolite loads. A compound of general formula (I) may have several potential sites of metabolism. To optimize the above-described effects on physico-chemical properties and metabolism profile, deuterium-containing compounds of general formula (I) having a particular pattern of one or more deuterium-hydrogen exchanges may be chosen. In particular, the deuterium atom (s) of the deuterium-containing compound (s) of general formula (I) is / are attached to a carbon atom and / or are in the positions of the compound of general formula (I) which are sites of attack of metabolizing enzymes such as B. cytochrome P ₄₅₀ is.

In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine deuteriumhaltige Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit 1, 2, 3 oder 4 Deuteriumatomen, insbesondere mit 1, 2 oder 3 Deuteriumatomen.In another embodiment, the present invention relates to a deuterium-containing compound of the general formula (I) having 1, 2, 3 or 4 deuterium atoms, in particular having 1, 2 or 3 deuterium atoms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, beispielsweise oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in dafür geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, for example orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. For these routes of administration, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich alle dem Fachmann an sich bekannten Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell abgeben können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hierbei in kristalliner, amorpher oder gelöster Form enthalten sein, beispielsweise in Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten, in Filmen/Oblaten, in Filmen/Lyophilisaten, in Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), in Dragees, in Granulaten, in Pellets, in Pulvern, in Emulsionen, in Suspensionen, in Aerosolen oder in Lösungen.Suitable for oral administration are all application forms known per se to the person skilled in the art, which can rapidly deliver the compounds according to the invention. The compounds according to the invention may in this case be present in crystalline, amorphous or dissolved form, for example in tablets (non-coated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention) Oral cavity rapidly disintegrating tablets, in films / wafers, in films / lyophilisates, in capsules (for example hard or soft gelatin capsules), in dragees, in granules, in pellets, in powders, in emulsions, in suspensions, in aerosols or in solutions.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (beispielsweise intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (beispielsweise intramuskulär, subkutan, intrakutan, perkutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (for example intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich beispielsweise Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Vernebler), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For other routes of administration, for example, inhalation medicaments (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays are suitable; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich dem Fachmann bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (beispielsweise flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (beispielsweise anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a manner known to those skilled in the art by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include u. a. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (for example antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and their use for the purposes mentioned above.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in dem Fachmann an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se to the person skilled in the art by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.

Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.As auxiliaries, for example, vehicles, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, adsorbents and agents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants, preservatives, stabilizers, wetting agents, salts to change the osmotic pressure or buffer be used. It is up Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) to point.

Die pharmazeutischen Formulierungen können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.The pharmaceutical formulations may be in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, Tinctures, suspensions or emulsions are present.

Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.Auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.

Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question. For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen sowie zur Prophylaxe und/oder Therapie von gutartige Prostatahyperplasien (BPH), soliden Tumoren und hämatologischen Tumoren.The compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases such as, for example, psoriasis, keloids and other skin-related hyperplasias, and for the prophylaxis and / or therapy of benign prostate hyperplasia (BPH), solid tumors and hematological tumors.

Als solide Tumoren sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumoren behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns, der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumoren. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.

Als hämatologische Tumoren sind beispielsweise behandelbar multiple Myelome, Lymphome oder Leukämien.For example, multiple myelomas, lymphomas or leukemias are treatable as hematological tumors.

Als Brusttumoren sind beispielsweise behandelbar Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus, Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus, Her-2 positive Mammakarzinome, Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome, BRCA-assoziierte Mammakarzinome und entzündliches Mammakarzinom.Breast tumors, for example, are treatable breast cancers with positive hormone receptor status, breast cancers with negative hormone receptor status, Her-2 positive breast cancers, hormone receptor and Her-2 negative breast cancers, BRCA-associated breast cancers, and inflammatory breast cancer.

Als Tumoren des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome und kleinzellige Bronchialkarzinome.Non-small cell lung carcinomas and small cell bronchial carcinomas, for example, are treatable as tumors of the respiratory tract.

Als Tumoren des Gehirns sind beispielsweise behandelbar Gliome, Glioblastome, Astrozytome, Meningiome und Medulloblastome.For example, tumors of the brain are treatable by gliomas, glioblastomas, astrocytomas, meningiomas and medulloblastomas.

Als Tumoren der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar Prostatakarzinome, Maligne Nebenhodentumoren, Maligne Hodentumoren und Peniskarzinome.For example, tumors of the male reproductive organs are treatable prostate carcinomas, malignant epididymal tumors, malignant testicular tumors and penile carcinomas.

Als Tumoren der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar Endometriumkarzinome, Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Vaginalkarzinome und Vulvarkarzinome.For example, endometrial carcinomas, cervical carcinomas, ovarian carcinomas, vaginal carcinomas and vulvar cancers are treatable as tumors of the female reproductive organs.

Als Tumoren des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar kolorektale Karzinome, Analkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Ösophaguskarzinome, Gallenblasenkarzinome, Dünndarmkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, neuroendokrine Tumoren und gastrointestinale Stromatumoren.Treatable tumors of the gastrointestinal tract include, for example, treatable colorectal carcinomas, anal carcinomas, gastric carcinomas, pancreatic carcinomas, esophageal carcinomas, gall bladder carcinomas, small bowel carcinomas, salivary gland carcinomas, neuroendocrine tumors, and gastrointestinal stromal tumors.

Als Tumoren des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar Harnblasenkarzinome, Nierenzellkarzinome, und Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege.For example, tumors of the urogenital tract are treatable by bladder carcinomas, renal cell carcinomas, and carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract.

Als Tumoren des Auges sind beispielsweise behandelbar Retinoblastome und intraokulare MelanomeFor example, retinoblastomas and intraocular melanomas are treatable as tumors of the eye

Als Tumoren der Leber sind beispielsweise behandelbar hepatozelluläre Karzinome und cholangiozelluläre Karzinome.Treatable hepatocellular carcinomas and cholangiocellular carcinomas, for example, are tumors of the liver.

Als Tumoren der Haut sind beispielsweise behandelbar maligne Melanome, Basaliome, Spinaliome, Kaposi-Sarkome und Merkelzellkarzinome.For example, treatable tumors of the skin are malignant melanomas, basaliomas, spinaliomas, Kaposi's sarcomas and Merkel cell carcinomas.

Als Tumoren des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar Larynxkarzinome und Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle.For example, tumors of the head and neck are treatable with laryngeal carcinomas and carcinomas of the pharynx and oral cavity.

Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar Weichteilsarkome und Osteosarkome.For example, soft-tissue sarcomas and osteosarcomas are treatable as sarcomas.

Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar Non-Hodgkin's-Lymphome, Hodgkin's-Lymphome, kutane Lymphome, Lymphome des zentralen Nervensystems und AIDS-assoziierte Lymphome.For example, non-Hodgkin's lymphomas, Hodgkin's lymphomas, cutaneous lymphomas, central nervous system lymphomas and AIDS-associated lymphomas are treatable as lymphomas.

Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar akute myeloische Leukämien, chronische myeloische Leukämien, akute lymphatische Leukämien, chronische lymphatische Leukämien und Haarzellleukämien.Treatable as leukemias, for example, are acute myeloid leukemias, chronic myeloid leukemias, acute lymphatic leukemias, chronic lymphocytic leukemias and hair cell leukemias.

Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, Renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.

Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.The compounds according to the invention can be used particularly advantageously for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular, androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie.The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis.The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel:

• – Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck.
• – Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, beispielsweise systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom,
• – Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, beispielsweise Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis,
• – Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum,
• – Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z. B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome.
• – Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden.
• – Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, beispielsweise viral, toxisch, arzneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis.
• – Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, beispielsweise glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue).
• – Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis.
• – Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica.
• – Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, beispielsweise bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media.
• – Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, beispielsweise BNS-Krämpfe.
• – Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie.
• – Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinomen.
• – Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow.
• – Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease.
• – Schwere Schockzuständen, beispielsweise anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
• – Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z. B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z. B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, beispielsweise kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, beispielsweise postinfektiös, Tumoren, etc.
• – Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, beispielsweise in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen.
• – Schmerzen bei entzündlicher Genese, z. B. Lumbago.

The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:

• - lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease.
• - Rheumatic diseases / autoimmune diseases / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms in degenerative articular diseases (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenosis of any genesis, for example systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjogren's syndrome, still syndrome, Felty syndrome,
• Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: all forms of allergic reactions, for example Quincke's edema, hay fever, insect bites, allergic reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, urticaria, contact dermatitis,
• Vascular inflammatory disease (vasculitis): Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum,
• Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris; Erythematous diseases, triggered by different Noxen, z. B. blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; seborrheic eczema; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas.
• Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis.
• - liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of various causes, such as viral, toxic, drug-induced; Chronic aggressive and / or chronic intermittent hepatitis.
• - Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, for example, gluten-sensitive enteropathy (native sprue).
• - Proctological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: analgesic; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis.
• O eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica.
• - diseases of the ear, nose and throat, which are associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; Otitis externa, for example due to contact xem, infection, etc .; Otitis media.
• - Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, such as BNS cramps.
• - blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia.
• - tumors associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen; lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate cancers.
• Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease.
• - Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease.
• - Severe states of shock, such as anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
• - Substitution therapy in: congenital primary adrenal insufficiency, eg. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, for example, postinfectious, tumors, metastases, etc .; congenital secondary adrenal insufficiency, such as congenital hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, for example, postinfectious, tumors, etc.
• - Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes, for example in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting.
• - Pain in inflammatory genesis, z. Eg lumbago.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma-Viren, Herpes-Viren, Epstein-Barr-Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche-Viren.The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral diseases, such as, for example, infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, periphere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie.The compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, peripheral vascular disorders, cardiovascular disorders, angina, pectoris, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson.The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of neurodegenerative diseases such as, for example, multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.A further subject matter of the present invention relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA- associated mammary carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative breast cancer, melanoma or multiple myeloma.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels.Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen.A further subject matter of the present application relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancer, in particular androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative alpha breast carcinoma, melanoma or multiple myelomas.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.A further subject matter of the present invention relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA- associated mammary carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative breast cancer, melanoma or multiple myeloma.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien.Another object of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und kolorektalen Karzinomen.A further subject of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative, Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung cancers, endometrial carcinomas and colorectal cancers.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder multiplen Myelomen.Another object of the present invention relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.Another object of the invention relates to the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative diseases.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen.The compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more further pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.

Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen chemischen und biologischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. For example, the compounds of the invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic chemical and biological substances for the treatment of cancers. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.

Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre:
131I-chTNT, Abarelix, Abirateron, Aclarubicin, Ado-Trastuzumab Emtansin, Afatinib, Aflibercept, Aldesleukin, Alemtuzumab, Alendronsäure, Alitretinoin, Altretamin, Amifostine, Aminoglutethimid, Hexyl-5-Aminolevulinat, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Ancestim, Anethole dithiolethione, Anetumab Ravtansin, Angiotensin II, Antithrombin III, Aprepitant, Arcitumomab, Arglabin, Arsentrioxid, Asparaginase, Atezolizumab, Avelumab, Axitinib, Azacitidin, Belotecan, Bendamustin, Besilesomab, Belinostat, Bevacizumab, Bexaroten, Bicalutamid, Bisantren, Bleomycin, Blinatumomab, Bortezomib, Buserelin, Bosutinib, Brentuximab Vedotin, Busulfan, Cabazitaxel, Cabozantinib, Calcitonin, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Capromab, Carboplatin, Carboquon, Carfilzomib, Carmofur, Carmustin, Catumaxomab, Celecoxib, Celmoleukin, Ceritinib, Cetuximab, Chlorambucil, Chlormadinon, Chlormethin, Cidofovir, Cinacalcet, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Cobimetinib, Copanlisib, Crisantaspase, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproteron, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daratumumab, Dabrafenib, Dasatinib, Daunorubicin, Decitabin, Degarelix, Denileukin-Diftitox, Denosumab, Depreotid, Deslorelin, Dexrazoxane, Dibrospidiumchlorid, Dianhydrogalactitol, Diclofenac, Docetaxel, Dolasetron, Doxifluridin, Doxorubicin, Doxorubicin + Estron, Dronabinol, Edrecolomab, Elliptiniumacetat, Endostatin, Enocitabin, Enzalutamid, Epirubicin, Epitiostanol, Epoetin-alfa, Epoetin-beta, Epoetin-zeta, Eptaplatin, Eribulin, Erlotinib, Esomeprazol, Estramustin, Etoposid, Ethinylestradiol, Everolimus, Exemestan, Fadrozol, Fentanyl, Fluoxymesteron, Floxuridin, Fludarabin, Fluoruracil, Flutamid, Folinsäure, Formestan, Fosaprepitant, Fotemustin, Fulvestrant, Gadobutrol, Gadoteridol, Gadotersäure-Megluminsalz, Gadoversetamid, Gadoxetsäure Dinatriumsalz (Gd-EOB-DTPA Dinatriumsalz), Galliumnitrat, Ganirelix, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Glucarpidase, Glutoxim, Goserelin, Granisetron, Granulocyten Kolonie stimulierender Factor (G-CSF), Granulocyten Macrophagen Kolonie stimulierender Factor (GM-CSF), Histamindihydrochlorid, Histrelin, Hydroxycarbamid, I-125-Seeds, Ibandronsäure, Ibritumomab-Tiuxetan, Ibrutinib, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Imiquimod, Improsulfan, Indisetron, Incadronic acid, Ingenolmebutat, Interferon-alfa, Interferon-beta, Interferon-gamma, Iobitridol, Iobenguane (123I), Iomeprol, Ipilimumab, Irinotecan, Itraconazole, Ixabepilon, Ixazomib, Lanreotid, Lansoprazole, Lansoprazol, Lapatinib, Lasocholine, Lenalidomid, Lenvatinib, Lenograstim, Lentinan, Letrozol, Leuprorelin, Levamisol, Levonorgestrel, Levothyroxin-Natrium, Lipegfilgrastim, Lisurid, Lobaplatin, Lomustin, Lonidamin, Masoprocol, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melarsoprol, Melphalan, Mepitiostan, Mercaptopurin, Mesna, Methadon, Methotrexat, Methoxsalen, Methylaminolevulinat, Methylprednisolon, Methyltestosteron, Metirosin, Mifamurtid, Miltefosin, Miriplatin, Mitobronitol, Mitoguazon, Mitolactol, Mitomycin, Mitotan, Mitoxantron, Mogamulizumab, Molgramostim, Mopidamol, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Nabilon, Nabiximols, Nafarelin, Naloxon + Pentazocin, Naltrexon, Nartograstim, Necitumumab, Nedaplatin, Nelarabin, Neridronsäure, Netupitant/palonosetron, Nivolumabpentetreotid, Nilotinib, Nilutamid, Nimorazol, Nimotuzumab, Nimustin, Nintedanib, Nitracrin, Nivolumab, Obinutuzumab, Octreotid, Ofatumumab, Olaparib, Omacetaxin-Mepesuccinat, Omeprazol, Ondansetron, Orgotein, Orilotimod, Osimertinib, Oxaliplatin, Oxycodon, Oxymetholon, Ozogamicin, p53-Gentherapie, Paclitaxel, Palbociclib, Palifermin, Palladium-103-Seed, Palonosetron, Pamidronsäure, Panitumumab, Panobinostat, Pantoprazol, Pazopanib, Pegaspargase, Pembrolizumab, Peginterferon-alfa-2b, Pemetrexed, Pentostatin, Peplomycin, Perflubutane, Perfosfamid, Pertuzumab, Picibanil, Pilocarpin, Pirarubicin, Pixantron, Plerixafor, Plicamycin, Poliglusam, Polyestradiolphosphat, Polyvinylpyrrolidone + Natriumhyaluronat, Polysaccharid-K, Pomalidomid, Ponatinib, Porfimer-Natrium, Pralatrexat, Prednimustin, Prednison, Procarbazin, Procodazole, Propranolol, Quinagolid, Rabeprazol, Racotumomab, Radium-223-chlorid, Radotinib, Raloxifen, Raltitrexed, Ramosetron, Ramucirumab, Ranimustin, Rasburicase, Razoxan, Refametinib, Regorafenib, Risedronsäure, Rhenium-186 Etidronat, Rituximab, Rolapitant, Romidepsin, Romurtid, Roniciclib, Samarium (153Sm) lexidronam, Satumomab, Secretin, Siltuximab, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Sonidegib, Sorafenib, Stanozolol, Streptozocin, Sunitinib, Talaporfin, Talimogen Laherparepvec, Tamibaroten, Tamoxifen, Tapentadol, Tasonermin, Teceleukin, Technetium (99mTc) Nofetumomab Merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotid, Tegafur, Tegafur + Gimeracil + Oteracil, Temoporfin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thiotepa, Thymalfasin, Thyrotropin alfa, Tioguanin, Tocilizumab, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Trabectedin, Trametinib, Tramadol, Trastuzumab, Treosulfan, Tretinoin, Trifluridine + Tipiracil, Trametinib, Trilostan, Triptorelin, Trofosfamid, Thrombopoietin, Ubenimex, Valrubicin, Vandetanib, Vapreotid, Valatinib, Vemurafenib, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflunin, Vinorelbin, Vismodegib, Vorinostat, Yttrium-90-Glasmikrokugeln, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer, Zoledronsäure, Zorubicin.As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive:
131I-chTNT, abarelix, abiraterone, aclarubicin, ado-trastuzumab emtansine, afatinib, aflibercept, aldesleukin, alemtuzumab, alendronic acid, alitretinoin, altretamine, amifostine, aminoglutethimide, hexyl-5-aminolevulinate, amrubicin, amsacrine, anastrozole, ancestim, anethole dithiolethione, Anetumab Ravtansine, Angiotensin II, Antithrombin III, Aprepitant, Arcitumomab, Arglabin, Arsenic Trioxide, Asparaginase, Atezolizumab, Avelumab, Axitinib, Azacitidine, Belotecan, Bendamustine, Besilesomab, Belinostat, Bevacizumab, Bexarotene, Bicalutamide, Bisantrene, Bleomycin, Blinatumomab, Bortezomib, Buserelin , Bosutinib, brentuximab vedotin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, calcitonin, calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, capromab, carboplatin, carboquon, carfilzomib, carmofur, carmustine, catumaxomab, celecoxib, celmoleukin, ceritinib, cetuximab, chlorambucil, chlormadinone, chlormethine, cidofovir, Cinacalcet, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, cobimetinib, copanlisib, Crisantaspa se, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daratumumab, dabrafenib, dasatinib, daunorubicin, decitabine, degarelix, denileukin-diftitox, denosumab, depreotide, deslorelin, dexrazoxane, dibrospidium chloride, dianhydrogalactitol, diclofenac, docetaxel, dolasetron, doxifluridine, Doxorubicin, doxorubicin + estrone, dronabinol, edrecolomab, elliptinium acetate, endostatin, enocitabine, enzalutamide, epirubicin, epitope-olanol, epoetin-alfa, epoetin-beta, epoetin-zeta, eptaplatin, eribulin, erlotinib, esomeprazole, estrustine, etoposide, ethinylestradiol, everolimus, Exemestane, fadrozole, fentanyl, fluoxymesterone, floxuridine, fludarabine, fluorouracil, flutamide, folinic acid, formestane, fosaprepitant, fotemustine, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, gadoteric meglumine salt, gadoversetamide, gadoxetate disodium salt (Gd-EOB-DTPA disodium salt), gallium nitrate, ganirelix , Gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, glucarpidase, glutoxime, goserelin, granisetron, granulocyte n colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), histamine dihydrochloride, histrelin, hydroxycarbamide, I-125 seeds, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamide, imatinib, imiquimod, improsulfan , Indisetron, incadronic acid, ingenolmebutate, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipobitridol, levenane (123I), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, itraconazole, ixabepilone, ixazomib, lanreotide, lansoprazole, lansoprazole, lapatinib, lasocholine, lenalidomide , Lenvastatin, lenograstim, lentinan, letrozole, leuprorelin, levamisole, levonorgestrel, levothyroxine sodium, lipegfilgrastim, lisuride, lobaplatin, lomustine, lonidamine, masoprocol, medroxyprogesterone, megestrol, melarsoprol, melphalan, mepitiostane, mercaptopurine, mesna, methadone, methotrexate, methoxsalen , Methylaminolevulinate, Methylprednisolone, Methyltestosterone, Metirosin, Mifamurtide, Miltefosine, Miriplatin, Mitobronitol, Mitoguazone, Mitolactol, M itomycin, mitotane, mitoxantrone, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, morphine hydrochloride, morphine sulfate, nabilone, nabiximoles, nafarelin, naloxone + pentazocine, naltrexone, nartograstim, necitumumab, nedaplatin, nelarabine, neridronic acid, netupitant / palonosetron, nivolumabpentetreotide, nilotinib, nilutamide, nimorazole, Nimotuzumab, nimustine, nintedanib, nitracrin, nivolumab, obinutuzumab, octreotide, ofatumumab, olaparib, omacetaxine mepesuccinate, omeprazole, ondansetron, orgotein, orilotimod, osimertinib, oxaliplatin, oxycodone, oxymetholone, ozogamicin, p53 gene therapy, paclitaxel, palbociclib, palifermin, Palladium-103 seed, palonosetron, pamidronate, panitumumab, panobinostat, pantoprazole, pazopanib, pegaspargase, pembrolizumab, peginterferon-alfa-2b, pemetrexed, pentostatin, peplomycin, perflubutane, perfosfamide, pertuzumab, picibanil, pilocarpine, pirarubicin, pixantrone, plerixafor, Plicamycin, poliglusam, polyestradiol phosphate, polyvinylpyrrolidone + sodium hyaluronate, polysaccharide -K, Pomalidomide, Ponatinib, Porfimer Sodium, Pralatrexate, Prednimustine, Prednisone, Procarbazine, Procodazole, Propranolol, Quinagolide, Rabeprazole, Racotumomab, Radium-223 chloride, Radotinib, Raloxifene, Raltitrexed, Ramosetron, Ramucirumab, Ranimustin, Rasburicase, Razoxan , Refametinib, Regorafenib, Risedronic acid, Rhenium-186 Etidronate, Rituximab, Rolapitant, Romidepsin, Romurtide, Roniciclib, Samarium (153Sm) lexidronam, Satumomab, Secretin, Siltuximab, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Sodium glycididazole, Sonidegib, Sorafenib, Stanozolol, Streptozocin, Sunitinib, Talaporfin, Talimogen Laherparepvec, Tamibaroten, Tamoxifen, Tapentadol, Tasonermin, Teceleukin, Technetium (99mTc) Nofetumomab Merpentan, 99mTc-HYNIC- [Tyr3] octreotide, Tegafur, Tegafur + Gimeracil + Oteracil, Temoporfin, Temozolomide, Temsirolimus, Teniposide, Testosterone, Tetrofosmin, Thalidomide, Thiotepa, Thymalfasin, Thyrotropin alfa, Tioguanine, Tocilizumab, Topotecan, Toremifene, Tositumomab, Trabectedin, Trametinib, Tra madol, trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trifluridine + tipiracil, trametinib, trilostane, triptorelin, trofosfamide, thrombopoietin, ubenimex, valrubicin, vandetanib, vapreotide, valatinib, vemurafenib, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine, vinorelbine, vismodegib, vorinostat, yttrium 90 glass microspheres, Zinostatin, Zinostatin Stimalamer, Zoledronic Acid, Zorubicin.

Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Antikörpern wie z. B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab oder Trastuzumabsowie mit rekombinanten Proteinen kombinieren. In particular, the compounds of the invention with antibodies such. , Aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab or trastuzumab, as well as recombinant proteins.

Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit gegen die Angiogenese gerichtete Therapien wie z. B. Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib, Lenalidomid oder Thalidomid zum Einsatz kommen.In particular, the compounds of the invention in combination with anti-angiogenic therapies such as. Bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib, lenalidomide or thalidomide are used.

Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.

Kombinationen mit Hemmern von P-TEFb und/oder CDK9 sind wegen den möglichen synergistischen Effekten ebenfalls besonders geeignet.Combinations with inhibitors of P-TEFb and / or CDK9 are also particularly suitable because of the possible synergistic effects.

Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:

• • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• • die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• • die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• • die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• • das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• • eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.

In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:

• • improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug;
• • the possibility of using the chemotherapeutic agents used in lower doses than in monotherapy;
• • the possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared to a single dose;
• • the ability to treat a wider range of tumors;
• • achieving a higher response rate to therapy;
• • longer patient survival compared to today's standard therapy.

Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.In addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:Preparation of the compounds according to the invention:

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten:
NMR-Signale werden mit ihrer jeweils erkennbaren Multiplizität bzw. deren Kombinationen angegeben. Dabei bedeutet s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qi = Quintett, sp = Septett, m = Multiplett, b = breites Signal. Signale mit kombinierter Multiplizität werden beispielsweise angegeben als dd = Dublett vom Dublett.

Bsp

Beispiel

(+)-BINAP

(R)-(+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl

(±)-BINAP

2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (racemisch)

Boc

tert-Butoxycarbonyl

CDCl₃

Deuterochloroform

CHAPS

3-{Dimethyl[3-(4-{5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo[8.7.0.0^2,7.0^11,15]heptadecan-14-yl}pentanamido)propyl]azaniumyl}propan-1-sulfonat

DAD

Dioden Array Detektor

dba

Dibenzylidenaceton

DCM

Dichlormethan

DMA

Dimethylacetamid

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO-d6

deuteriertes Dimethylsulfoxid

DMSO

Dimethylsulfoxid

HPLC

High Performance Liquid Chromatography

LCMS

Flüssigchromatographie gekoppelt mit Massenspektronmetrie

MTBE

Methyl-tert-butylether

min

Minuten

RP-HPLC

Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography

RT

Raumtemperatur

RuPhos

2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl

THF

Tetrahydrofuran

T3P

2,4,6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxid

TFA

Trifluoressigsäure

UPLC

Ultra high performance Chromatographie

XPhos Pd G2

Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)palladium (II)

Xanthphos

4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen

XPhos

2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl

In the present description mean:
NMR signals are given with their respective recognizable multiplicity or their combinations. Where s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qi = quintet, sp = septet, m = multiplet, b = broad signal. For example, signals with combined multiplicity are given as dd = doublet of doublet.

Example

example

(+) - BINAP

(R) - (+) - 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl

(±) -BINAP

2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (racemic)

Boc

tert-butoxycarbonyl

CDCl ₃

deuterochloroform

CHAPS

Dimethyl 3- {[3- (4- {5,9,16-trihydroxy-2,15-dimethyltetracyclo [8.7.0.0 ^2,7 .0 ^11,15] heptadecane-14-yl} pentanamido) propyl]} propanoic azaniumyl -1-sulfonate

DAD

Diode array detector

dba

dibenzylideneacetone

DCM

dichloromethane

DMA

dimethylacetamide

DMF

N, N-dimethylformamide

DMSO-d6

deuterated dimethyl sulfoxide

DMSO

dimethyl sulfoxide

HPLC

High Performance Liquid Chromatography

LCMS

Liquid chromatography coupled with mass spectrometry

MTBE

Methyl tert-butyl ether

min

minutes

RP-HPLC

Reversed Phase High Performance Liquid Chromatography

RT

room temperature

RuPhos

2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl

THF

tetrahydrofuran

T3P

2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphorinan-2,4,6-trioxide

TFA

trifluoroacetic

UPLC

Ultra high performance chromatography

XPhos Pd G2

Chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) -palladium (II)

Xanthphos

4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene

XPhos

2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl

Allgemeine Beschreibung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IGeneral description of the preparation of the compounds of general formula I according to the invention

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) lassen sich herstellen über Synthesewege, die im Folgenden beschrieben werden. Die Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹¹ der in den Schemata enthaltenen Formeln sind dabei definiert wie für die allgemeine Formel (I).

Schema 1: Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) The compounds of the formula (I) according to the invention can be prepared by synthetic routes, which are described below. The substituents R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and R ^{11 of} the formulas contained in the schemes are defined as for the general formula (I).

Scheme 1: Preparation of compounds of general formula (I)

Wie in Schema 1 gezeigt, lassen sich Verbindungen der allgemeinen Struktur (II) mit Verbindungen der allgemeinen Struktur (III) mit Hilfe eines geeigneten Katalysators umsetzen.As shown in Scheme 1, compounds of general structure (II) can be reacted with compounds of general structure (III) with the aid of a suitable catalyst.

Dabei ist X typischerweise eine Gruppe, die sich mit einem Übergangsmetall-Katalysator aktivieren läßt, und so anschließend mit dem Chlorid der Verbindungen (II) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) reagieren. Als Beispiel für solche Abgangsgruppen sollen die Boronsäuren und ihre in der Literatur bekannten Derivate wie Boronsäurealkylester oder Bortrifluorid Gruppen genannt sein. Mit Hilfe eines geeigneten Übergangsmetalls als Katalysator, wie z. B. Palladium, reagieren die Komponenten in einer für den Fachmann bekannten Suzuki-Reaktion. Dazu ist der Einsatz einer Base wie beispielsweise eines Alkalicarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, eines Alkaliphosphates, beispielsweise Trikaliumphosphat, oder auch eines Alkalisalzes eines aliphatischen Alkohols der Formel C₁-C₄-Alkyl-OH, beispielsweise Natrium-tert-Butylat, notwendig. Gegebenenfalls kann Kaliumacetat vorteilhaft als zusätzliches basisches Additiv zugesetzt werden. Als Palladium-Ligand-Systeme können hierbei vorteilhaft eingesetzt werden: Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0), Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium (II) (CAS 917511-90-1), Xphos Pd G2 (Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)palladium (II); CAS: 1310584-14-5) in Kombination mit 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7) oder Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1310584-14-5). Alternativ eignen sich auch z. B. Palladium(II)acetat oder Palladium-(dba)-Komplexe, wie zum Beispiel Pd₂(dba)₃ (CAS-Nr. 51364-51-3 bzw. 52409-22-0). Der Umsatz kann dabei stark von den verwendeten Liganden, beipielsweise (+)-BINAP, Xanthphos, XPhos oder RuPhos (vgl. auch US2006/009457 A1 ) abhängen. In neurere Zeit wurden Katalysatoren beschrieben, die einen präformierten Komplex aus Palladium, Liganden und einer Amino-biphenyl-Einheit bilden ( Angew. Chem. Int. Ed., 47, (2008), p. 6338f. ; J. Am. Che. Soc., 132, (2010), p. 14073f. ). Diese Komplexe erwiesen sich ebenso als geeignet für die Umsetzung einiger Beispiele. Alternativ können auch Intermediate eingesetzt werden, in denen X z. B. für ein Halogen, speziell für Brom steht. In diesem Fall wird nach einer in der Literatur beschriebenen ( Molander et al., J. Org. Chem., 77, (2012), p. 8678ff. ) Vorschrift ein Boronsäure-Intermediat Palladium-katalysiert hergestellt und dann gleich weiter mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt. Je nach verwendeter Base kann es bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) am Kohlenstoffatom, an dem die Reste R⁵ und R⁶ angebunden sind, zu einer Racemisierung beziehungsweise Epimerisierung in unterschiedlichem Maße kommen. Zum Erhalt der reinen Enantiomere beziehungsweise Epimere der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können diese Stereoisomeren-Gemische durch für den Fachmann bekannte HPLC-Methoden an Chromatographiesäulen mit chiraler stationärer Phase getrennt werden.In this case, X is typically a group which can be activated with a transition metal catalyst, and then subsequently react with the chloride of the compounds (II) to give compounds of the general formula (I). As an example of such leaving groups, the boronic acids and their derivatives known in the literature, such as boronic acid alkyl esters or boron trifluoride groups, should be mentioned. With the help of a suitable transition metal as a catalyst, such. As palladium, the components react in a well-known to the expert Suzuki reaction. This requires the use of a base such as, for example, an alkali metal carbonate, for example potassium carbonate or sodium carbonate, an alkali metal phosphate, for example tripotassium phosphate or an alkali metal salt of an aliphatic alcohol of the formula C ₁ -C ₄ -alkyl-OH, for example sodium tert-butylate. Optionally, potassium acetate can be advantageously added as an additional basic additive. As palladium ligand systems can be used advantageously: Chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) ] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (CAS 14221-01-3), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (CAS 917511- 90-1), Xphos Pd G2 (chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl) -palladium (II); CAS: 1310584-14-5) in combination with 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7) or chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4 ', 6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1310584-14-5). Alternatively, z. Palladium (II) acetate or palladium (dba) complexes such as Pd ₂ (dba) ₃ (CAS Nos. 51364-51-3 and 52409-22-0, respectively). The conversion can be strongly influenced by the ligands used, for example (+) - BINAP, xanthphos, XPhos or RuPhos (cf. US2006 / 009457 A1 ) depend. More recently, catalysts have been described that form a preformed complex of palladium, ligands and an amino-biphenyl moiety ( Angew. Chem. Int. Ed., 47, (2008), p. 6338f. ; J. Am. Che. Soc., 132, (2010), p. 14073f. ). These complexes also proved to be suitable for the implementation of some examples. Alternatively, intermediates can be used in which X z. B. is a halogen, especially bromine. In this case, according to one described in the literature ( Molander et al., J. Org. Chem., 77, (2012), p. 8678ff. ) Regulation a boronic acid intermediate palladium-catalyzed prepared and then immediately further reacted with compounds of general formula (II) to the compounds of general formula (I) according to the invention. Depending on the base used may cause racemization or epimerization, to varying degrees in the preparation of the compounds of the general formula (I) at the carbon atom to which the R radicals are linked ⁵ and R ^6. To obtain the pure enantiomers or epimers of the compounds of the general formula (I) according to the invention, these stereoisomer mixtures be separated by chiral stationary phase chromatographic columns by HPLC methods known to those skilled in the art.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wurde beschrieben (z. B. in WO2014095774 , WO201500475 , WO2015193217 ). Diese Verbindungen dienen als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I). Zusätzlich zu den nachfolgend besprochenen Synthesesequenzen können, entsprechend den allgemeinen Kenntnissen des Fachmannes in der Organischen Chemie, auch weitere Synthesewege für die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschritten werden.The preparation of compounds of the general formula (II) has been described (eg in WO2014095774 . WO201500475 . WO2015193217 ). These compounds serve as starting material for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention. In addition to the synthetic sequences discussed below, according to the general knowledge of those skilled in organic chemistry, further synthetic routes for the synthesis of compounds of general formula (I) according to the invention can be followed.

Einige Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) führen, sind kommerziell erhältlich. Andere Verbindungen der allgemeinen Formel (III), bei denen R¹ für -S(=O)₂NR⁸R⁹ oder für -S(=O)₂R¹¹ steht, werden z. B. nach allgemeinen Synthesewegen wie in Schema 2 beschrieben hergestellt. Syntheseweg A kann beispielsweise zur Herstellung von Bromiden (X = Br) der allgemeinen Formel (III-a) beschritten werden, bei denen R¹ für -S(=O)₂NR⁸R⁹ steht. Syntheseweg B ist beispielweise zur Herstellung von Bromiden (X = Br) der allgemeinen Formel (III-b) anwendbar, bei denen R¹ für -S(=O)₂R¹¹ steht.

Schema 2: Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III-a) und (III-b). Some compounds of the general formula (III) which lead to the compounds of the formula (I) according to the invention are commercially available. Other compounds of general formula (III) in which R ^{1 is} -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ or -S (= O) ₂ R ¹¹ are, for. B. prepared by general synthetic routes as described in Scheme 2. Synthesis path A can be followed, for example, to prepare bromides (X = Br) of the general formula (III-a) in which R ^{1 is} -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ . Synthesis path B is applicable, for example, for the preparation of bromides (X = Br) of the general formula (III-b) in which R ^{1 is} -S (= O) ₂ R ¹¹ .

Scheme 2: Preparation of compounds of general formula (III-a) and (III-b).

Sulfonylhalogenide der allgemeinen Formel (IV) sind kommerziell erhältlich (Syntheseweg Schema 2, A). Die Umsetzung mit einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel (V), bei dem R⁸ und R⁹ definiert sind wie für die allgemeine Formel (I), unter für dem Fachmann bekannten Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. THF oder Dichlormethan, üblicherweise in Anwesenheit einer geeigneten Base wie z. B. Triethylamin, N,N-di-iso-Propylethylamin oder Pyridin, führt dabei zu Intermediaten der allgemeinen Formel (III-a). Ebenso können Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), deren Synthese beschrieben ist (z. B. in WO2015004075 , WO2015193217 , WO2015193217 ), unter Bedingungen der für den Fachmann bekannten Sandmeyer Reaktion in die entsprechenden Bromide der allgemeinen Formel (III-b) umgesetzt werden (Syntheseweg Schema 2, B).Sulfonyl halides of the general formula (IV) are commercially available (synthesis route Scheme 2, A). The reaction with a suitable amine of the general formula (V), wherein R ⁸ and R ^{9 are} defined as for the general formula (I), under conditions known to the skilled worker in a suitable solvent such. For example, THF or dichloromethane, usually in the presence of a suitable base such. As triethylamine, N, N-di-iso-propylethylamine or pyridine, thereby leading to intermediates of general formula (III-a). Likewise, compounds of the general formula (VI) whose synthesis is described (eg in WO2015004075 . WO2015193217 . WO2015193217 ), are converted into the corresponding bromides of the general formula (III-b) under conditions known to those skilled Sandmeyer reaction (synthesis route Scheme 2, B).

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Intermediate der allgemeinen Formel (II), in denen R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).Likewise provided by the present invention is the use of the intermediates of the general formula (II) in which R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ^{7 have} the meanings given in the general formula (I) for the preparation of the compounds according to the invention the general formula (I).

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Intermediate der allgemeinen Formel (III), in denen R¹ und R² die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und X für Boronsäure (B(OH)₂) und ihre in der Literatur bekannten Derivate wie Boronsäurealkylester, Br oder BF₃ steht, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).The present invention likewise relates to the use of the intermediates of the general formula (III) in which R ¹ and R ^{2 have} the meanings given in the general formula (I) and X for boronic acid (B (OH) ₂ ) and their in the Literature known derivatives such as boronic acid alkyl ester, Br or BF ₃ , for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention.

Ausführunsbeispiele Ausführunsbeispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.The following examples illustrate the preparation of the compounds of the invention without limiting the invention to these examples.

Zunächst wird die Herstellung der Intermediate beschrieben, die schließlich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt zur Anwendung kommen.First, the preparation of the intermediates will be described, which are finally preferably used for the preparation of the compounds of the invention.

IUPAC-Namen wurden erstellt mit Hilfe der Nomenklatursoftware ACD Name batch, Version 12.01, von Advanced Chemical Development, Inc., und bei Bedarf angepaßt, beispielsweise an die deutschsprachige Nomenklatur. Intermediat 1: N-(3-Bromphenyl)propan-2-sulfonamid

IUPAC names were created using the nomenclature software ACD Name batch, version 12.01, from Advanced Chemical Development, Inc., and adapted as needed, for example, to the German-language nomenclature. Intermediate 1: N- (3-bromophenyl) propane-2-sulfonamide

Eine Lösung aus 1.0 g 3-Bromanilin in 40 ml Dichlormethan und 0.6 ml Pyridin wurde bei 10°C mit 1.0 g Propan-2-sulfonylchlorid versetzt und über Nacht unter Erwärmung auf RT gerührt. Das Gemisch wurde auf 1 N Salzsäure gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.44 g N-(3-Bromphenyl)propan-2-sulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.43 (d, 6H); 3.34 (sp, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.18-7.22 (m, 2H); 7.26-7.31 (m, 1H); 7.42-7.45 (m, 1H). Intermediat 2: N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propan-2-sulfonamid

A solution of 1.0 g of 3-bromoaniline in 40 ml of dichloromethane and 0.6 ml of pyridine was added at 10 ° C with 1.0 g of propane-2-sulfonyl chloride and stirred overnight while warming to RT. The mixture was added to 1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. This gave 1.44 g of N- (3-bromophenyl) propane-2-sulfonamide.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.43 (d, 6H); 3.34 (sp, 1H); 6.72 (bs, 1H); 7.18-7.22 (m, 2H); 7.26-7.31 (m, 1H); 7.42-7.45 (m, 1H).  Intermediate 2: N- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propane-2-sulfonamide

200 mg N-(3-Bromphenyl)propan-2-sulfonamid (Intermediat 1, CAS 1178046-68-8) und 219 mg 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan wurden in 2.4 ml 1,2-Dimethoxyethan vorgelegt und die Lösung durch Einleiten von Argon entgast. Dann wurden 212 mg Kaliumacetat und 59 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 100°C in der Mikrowelle bestrahlt. Das Rohprodukt wurde filtriert, vom Lösungsmittel befreit und ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
UPLC-MS: Rt = 1.25 min (M⁺ + 1 = 326)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 × 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Vol. Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0–1.6 min 1–99% B, 1.6–2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μl; DAD scan: 210–400 nm Intermediat 3: 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

200 mg of N- (3-bromophenyl) propane-2-sulfonamide (Intermediate 1, CAS 1178046-68-8) and 219 mg of 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane were placed in 2.4 ml of 1,2-dimethoxyethane and the solution was degassed by passing in argon. Then, 212 mg of potassium acetate and 59 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) were added. The mixture was irradiated for 2 hours at 100 ° C in the microwave. The crude product was filtered, freed from the solvent and used without further purification.
UPLC-MS: Rt = 1.25 min (M ⁺ + 1 = 326)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 × 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% vol. Ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μl; DAD scan: 210-400 nm Intermediate 3: 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide

Eine Lösung von 2.1 g 3-Brom-4-phenoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 1284960-73-1) in 12 ml THF wurde bei RT mit 8 ml Dimethylamin (2M in THF) portionsweise versetzt und 20 Minuten bei 50°C Badtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 1.98 g 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.76 (s, 6H); 6.92 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.24-7.28 (m, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.63 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H). Intermediat 4: 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-benzolsulfonamid

A solution of 2.1 g of 3-bromo-4-phenoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 1284960-73-1) in 12 ml of THF was added in portions at RT with 8 ml of dimethylamine (2M in THF) and stirred for 20 minutes at 50 ° C bath temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 1.98 g of 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 2.76 (s, 6H); 6.92 (d, 1H); 7.10 (d, 2H); 7.24-7.28 (m, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.63 (dd, 1H); 8.08 (d, 1H). Intermediate 4: 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) benzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.522 g 3-Brombenzolsulfonylchlorid (CAS 2905-24-0) in 10 ml THF wurde bei 0°C mit 0.442 ml N-Methylcyclopropanamin versetzt und 10 Minuten bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.55 g 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-benzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.11-0.23 (m, 2H); 0.47-0.57 (m, 2H); 0.85-0.97 (m, 1H); 2.82-2.97 (m, 2H); 4.61 (bs., 1H); 7.36-7.48 (m, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.01-8.07 (m, 1H). Intermediat 5: 1-[(3-Brom-4-methoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin

A solution of 0.522 g of 3-bromobenzenesulfonyl chloride (CAS 2905-24-0) in 10 ml of THF was treated at 0 ° C. with 0.442 ml of N-methylcyclopropanamine and stirred at 25 ° C. for 10 minutes. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.55 g of 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) benzenesulfonamide was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 0:11 to 0:23 (m, 2H); 0.47-0.57 (m, 2H); 0.85-0.97 (m, 1H); 2.82-2.97 (m, 2H); 4.61 (bs., 1H); 7.36-7.48 (m, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 8.01-8.07 (m, 1H). Intermediate 5: 1 - [(3-bromo-4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine

Eine Lösung von 0.4 g 3-Brom-4-methoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 23094-96-4) in 8 ml THF wurde bei RT mit 0.373 g 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (CAS 288315-03-7) sowie 0.386 g Kaliumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei 50°C Badtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.393 g 1-[(3-Brom-4-methoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.03 (s, 3H); 4.19 (t, 4H); 7.06 (d, 1H); 7.83 (br. d, 1H); 8.08 (bs, 1H). Intermediat 6: 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 0.4 g of 3-bromo-4-methoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 23094-96-4) in 8 ml of THF was treated at RT with 0.373 g of 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (CAS 288315-03-7) and 0.386 g of potassium carbonate and 18 Stirred hours at 50 ° C bath temperature. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.393 g of 1 - [(3-bromo-4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 4:03 (s, 3H); 4.19 (t, 4H); 7.06 (d, 1H); 7.83 (br d, 1H); 8.08 (bs, 1H). Intermediate 6: 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-phenoxybenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.748 g 3-Brom-4-phenoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 1284960-73-1) in 10 ml THF wurde bei 0°C mit 0.375 g Cyclopropylmethylamin (CAS 2516-47-4) versetzt und 5 Minuten bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.75 g 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.09-0.24 (m, 2H), 0.47-0.60 (m, 2H), 0.94 (qi, 1H), 2.89 (dd, 2H), 4.62 (br. t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H). Intermediat 7: 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 0.748 g of 3-bromo-4-phenoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 1284960-73-1) in 10 ml of THF was treated at 0 ° C. with 0.375 g of cyclopropylmethylamine (CAS 2516-47-4) and stirred at 50 ° C. for 5 minutes , The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.75 g of 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-phenoxybenzenesulfonamide was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 0:09 to 0:24 (m, 2H), 0.47-0.60 (m, 2H), 0.94 (q, 1H), 2.89 (dd, 2H), 4.62 (br. t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H). Intermediate 7: 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.747 g 3-Brom-4-phenoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 1284960-73-1) in 10 ml THF wurde bei 0°C mit 0.418 ml N-Methylcyclopropanamin (CAS 5163-20-2) versetzt und 10 Minuten bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.75 g 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.71-0.81 (m, 2H); 0.85-0.96 (m, 2H); 1.86 (tt, 1H); 2.79 (s, 3H); 6.91 (d, 1H); 7.09 (dd, 2H); 7.23-7.30 (m, 2H); 7.41-7.48 (m, 2H); 7.68 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H). Intermediat 8: 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methylbenzolsulfonamid

A solution of 0.747 g of 3-bromo-4-phenoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 1284960-73-1) in 10 ml of THF was added at 0 ° C with 0.418 ml of N-methylcyclopropanamine (CAS 5163-20-2) and 10 minutes at 25 ° C stirred. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.75 g of 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzenesulfonamide was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 0.71-0.81 (m, 2H); 0.85-0.96 (m, 2H); 1.86 (tt, 1H); 2.79 (s, 3H); 6.91 (d, 1H); 7.09 (dd, 2H); 7.23-7.30 (m, 2H); 7.41-7.48 (m, 2H); 7.68 (dd, 1H); 8.13 (d, 1H). Intermediate 8: 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.536 g 3-Brombenzolsulfonylchlorid (CAS 2905-24-0) in 10 ml THF wurde bei 0°C mit 0.418 ml N-Methylcyclopropanamin (CAS 5163-20-2) versetzt und 10 Minuten bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.578 g 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.71-0.81 (m, 2H); 0.85-0.95 (m, 2H); 1.84 (tt, 1H); 2.78 (s, 3H); 7.42-7.48 (m, 1H); 7.73-7.82 (m, 2H); 7.99-8.04 (m, 1H). Intermediat 9: 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]pyrrolidin

A solution of 0.536 g of 3-bromobenzenesulfonyl chloride (CAS 2905-24-0) in 10 ml of THF was treated at 0 ° C. with 0.418 ml of N-methylcyclopropanamine (CAS 5163-20-2) and stirred at 25 ° C. for 10 minutes. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.578 g of 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzenesulfonamide was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 0.71-0.81 (m, 2H); 0.85-0.95 (m, 2H); 1.84 (tt, 1H); 2.78 (s, 3H); 7.42-7.48 (m, 1H); 7.73-7.82 (m, 2H); 7.99-8.04 (m, 1H). Intermediate 9: 1 - [(3-bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] pyrrolidine

Eine Lösung von 0.748 g 3-Brom-4-phenoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 1284960-73-1) in 10 ml THF wurde bei 0°C mit 0.42 ml Pyrrolidin (CAS 123-75-1) versetzt und 10 Minuten bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.722 g 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]pyrrolidin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.79-1.88 (m, 4H); 3.27 (br. t, 4H); 6.89 (d, 1H); 7.08 (br. d, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.67 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H). Intermediat 10: 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin

A solution of 0.748 g of 3-bromo-4-phenoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 1284960-73-1) in 10 ml of THF was added at 0 ° C with 0.42 ml of pyrrolidine (CAS 123-75-1) and stirred at 25 ° C for 10 minutes , The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. This gave 0.722 g of 1 - [(3-bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] pyrrolidine.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1.79-1.88 (m, 4H); 3.27 (br t, 4H); 6.89 (d, 1H); 7.08 (brd d, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.67 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H). Intermediate 10: 1 - [(3-Bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine

Eine Lösung von 0.652 g 3-Brom-4-phenoxybenzolsulfonylchlorid (CAS 1284960-73-1) in 10 ml THF wurde bei 25°C mit 0.32 g 3,3-Difluorazetidinhydrochlorid (CAS 288315-03-7) sowie 0.33 g Kaliumcarbonat versetzt und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen. Man erhielt 0.161 g 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 4.22 (t, 4H); 6.92 (d, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.30 (br. t, 1H); 7.47 (br. t, 2H); 7.70 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H). Intermediat 11: 1-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol

A solution of 0.652 g of 3-bromo-4-phenoxybenzenesulfonyl chloride (CAS 1284960-73-1) in 10 ml of THF was admixed at 25 ° C. with 0.32 g of 3,3-difluoroazetidine hydrochloride (CAS 288315-03-7) and 0.33 g of potassium carbonate and stirred at 50 ° C for 18 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was washed with water. 0.161 g of 1 - [(3-bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 4.22 (t, 4H); 6.92 (d, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.30 (br t, 1H); 7.47 (br t, 2H); 7.70 (dd, 1H); 8.16 (d, 1H). Intermediate 11: 1- (isopropylsulfanyl) -4-methoxybenzene

Eine Suspension von 20 g 4-Methoxythiophenol in 100 ml Methanol wurde mit 38 ml Natriummethoxid-Lösung in Methanol (5.6 M) und 26.8 ml 2-Brompropan versetzt und 2 Stunden unter Erhitzen auf 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde in Wasser gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat Gradient bis 10% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 24.2 g 1-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol.
¹H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCl₃): δ = 1.24 (d, 6H); 3.19 (sp, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.85 (d, 2H); 7.40 (d, 2H). Intermediat 12: Isopropyl-4-methoxyphenylsulfon

A suspension of 20 g of 4-methoxythiophenol in 100 ml of methanol was treated with 38 ml of sodium methoxide solution in methanol (5.6 M) and 26.8 ml of 2-bromopropane and stirred for 2 hours with heating to 60 ° C. After cooling to RT, it was poured into water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate gradient to 10% ethyl acetate content). 24.2 g of 1- (isopropylsulfanyl) -4-methoxybenzene were obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, 25 ° C, CDCl ₃ ): δ = 1.24 (d, 6H); 3.19 (sp, 1H); 3.81 (s, 3H); 6.85 (d, 2H); 7.40 (d, 2H). Intermediate 12: isopropyl-4-methoxyphenylsulfone

Eine Lösung von 24 g 1-(Isopropylsulfanyl)-4-methoxybenzol (Intermediat 11) in 240 ml Aceton, 24 ml Wasser und 24 ml Methanol wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 64.8 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone^®, CAS 10361-76-9) versetzt und anschließend 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wurden weitere 32.4 g Kaliumperoxymonosulfat (Oxone^®, CAS 10361-76-9) zugegeben und für 16 Stunden bei RT gerührt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, der Feststoff abfiltriert und der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 27.2 g Isopropyl-4-methoxyphenylsulfon.
¹H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCl₃): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sp, 1H); 3.88 (s, 3H); 7.02 (d, 2H); 7.79 (d, 2H). Intermediat 13: Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon

A solution of 24 g of 1- (isopropylsulfanyl) -4-methoxybenzene (Intermediate 11) in 240 ml of acetone, 24 ml of water and 24 ml methanol was hydrogenated at RT in portions with a total of 64.8 g of potassium peroxymonosulfate (Oxone ^®, CAS 10361-76-9) and then stirred for 1 hour at RT. Then a further 32.4 g of potassium peroxymonosulfate were (Oxone ^®, CAS 10361-76-9) and stirred for 16 hours at RT. It was diluted with ethyl acetate, the solid was filtered off and the precipitate was washed with ethyl acetate. The combined organic phases were completely concentrated in vacuo and the residue taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. 27.2 g of isopropyl 4-methoxyphenylsulfone were obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, 25 ° C, CDCl ₃ ): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sp, 1H); 3.88 (s, 3H); 7.02 (d, 2H); 7.79 (d, 2H). Intermediate 13: isopropyl 4-methoxy-3-nitrophenylsulfone

Eine Lösung von 14 g Intermediat 12 in 105 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde tropfenweise mit 4.9 ml konzentrierter Salpetersäure versetzt, so dass die Temperatur zwischen 20–30°C blieb. Nach weiteren 15 min. Rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegeben und es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 23.3 g Isopropyl-4-methoxy-3-nitrophenylsulfon.
¹H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCl₃): δ = 1.33 (d, 6H); 3.22 (sp, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.27 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H). Intermediat 14: 5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin

A solution of 14 g of intermediate 12 in 105 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise with 4.9 ml of concentrated nitric acid, so that the temperature remained between 20-30 ° C. After another 15 min. Stirring at RT, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). 23.3 g of isopropyl 4-methoxy-3-nitrophenylsulfone were obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, 25 ° C, CDCl ₃ ): δ = 1.33 (d, 6H); 3.22 (sp, 1H); 4.08 (s, 3H); 7.27 (d, 1H); 8.05 (dd, 1H); 8.34 (d, 1H). Intermediate 14: 5- (isopropylsulfonyl) -2-methoxyaniline

Eine Suspension von 22.2 g Intermediat 13 und 23.9 g Eisenpulver in 222 ml Ethanol und 61.2 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung wurde 2 Stunden unter Erhitzen auf Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde durch Kieselgur filtriert und es wurde mit Ethanol nachgewaschen. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbliebene wässrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Heptan/Ethylacetat 1:1 kristallisiert. Man erhielt 13.7 g 5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyanilin.
¹H-NMR (300 MHz, 25°C, CDCl₃): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sp, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.04 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H). Intermediat 15: 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A suspension of 22.2 g of intermediate 13 and 23.9 g of iron powder in 222 ml of ethanol and 61.2 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution was stirred for 2 hours while heating to reflux. The reaction was filtered through diatomaceous earth and washed with ethanol. The organic solvent was removed in vacuo. The remaining aqueous solution was diluted with water, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was completely removed in vacuo. The residue was crystallized from heptane / ethyl acetate 1: 1. 13.7 g of 5- (isopropylsulfonyl) -2-methoxyaniline were obtained.
¹ H-NMR (300 MHz, 25 ° C, CDCl ₃ ): δ = 1.28 (d, 6H); 3.15 (sp, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.04 (bs, 2H); 6.87 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H). Intermediate 15: 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung aus 1.0 g 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)benzolsulfonsäurechlorid (CAS 1284177-46-3) in 20 ml THF wurde bei 0°C mit 6.8 ml Diethylamin-Lösung (2M in THF) versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser 30 Minuten gerührt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.0 g 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als bräunlichen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.76 (s, 6H); 6.79 (dt, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.95 (tdd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.34-7.42 (m, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H). Intermediat 16: 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A solution of 1.0 g of 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (CAS 1284177-46-3) in 20 ml of THF was added at 0 ° C. with 6.8 ml of diethylamine solution (2M in THF) and stirred for 10 minutes , The solvent was then removed in vacuo and the residue was stirred in water for 30 minutes. It was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 1.0 g of 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide as a brownish solid was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 2.76 (s, 6H); 6.79 (dt, 1H); 6.84 (dd, 1H); 6.95 (tdd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.34-7.42 (m, 1H); 7.67 (dd, 1H); 8.07 (d, 1H). Intermediate 16: 3-Bromo-4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung aus 1.0 g 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonsäurechlorid (CAS 1283859-52-8) in 20 ml THF wurde bei 0°C mit 6.8 ml Diethylamin-Lösung (2M in THF) versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser 30 Minuten gerührt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 1.0 g 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als bräunlichen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.75 (s, 6H); 6.85 (d, 1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.11-7.17 (m, 2H); 7.62 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H). Intermediat 17: 6-{[3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan

A solution of 1.0 g of 3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (CAS 1283859-52-8) in 20 ml of THF was added at 0 ° C. to 6.8 ml of diethylamine solution (2M in THF) and stirred for 10 minutes , The solvent was then removed in vacuo and the residue was stirred in water for 30 minutes. It was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 1.0 g of 3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide as a brownish solid was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 2.75 (s, 6H); 6.85 (d, 1H); 7.04-7.09 (m, 2H); 7.11-7.17 (m, 2H); 7.62 (dd, 1H); 8.06 (d, 1H). Intermediate 17: 6 - {[3-Bromo-4- (3-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane

Eine Mischung von 770 mg 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)benzolsulfonaäurechlorid (CAS 1284177-46-3), 607 mg 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan Oxalat (2:1) (CAS 1045709-32-7) und 553 mg Kaliumcarbonat in 10 ml THF wurde 5 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gerührt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 340 mg 6-{[3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan als beigen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.99 (s, 4H); 4.69 (s, 4H); 6.80 (dt, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.97 (tdd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.39 (td, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H). Intermediat 18: 1-{[3-Bromo-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}pyrrolidin

A mixture of 770 mg of 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (CAS 1284177-46-3), 607 mg of 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane oxalate (2: 1) (CAS 1045709-32 -7) and 553 mg of potassium carbonate in 10 ml of THF was stirred at RT for 5 hours. The solvent was then removed in vacuo, the residue was stirred in saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 340 mg of 6 - {[3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane were obtained as a beige solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 3.99 (s, 4H); 4.69 (s, 4H); 6.80 (dt, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.97 (tdd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.39 (td, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H). Intermediate 18: 1 - {[3-Bromo-4- (4-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine

Eine Lösung aus 1.0 g 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonsäurechlorid (CAS 1283859-52-8) und 0.84 ml Pyrrolidin in 15 ml THF wurde bei 0°C mit 6.8 ml Diethylamin-Lösung (2M in THF) versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung 30 Minuten gerührt. Es wurde abfiltriert, und mit Wasser gewaschen und der Niederschlag getrocknet. Man erhielt 701 mg 1-{[3-Bromo-4-(4-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}pyrrolidin als bräunlichen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.79-1.86 (m, 4H); 3.26 (t, 4H); 6.84 (d, 1H); 7.03-7.15 (m, 4H); 7.67 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H). Intermediat 19: Ethyl 4-(4-fluorphenoxy)-3-nitrophenylsulfon

A solution of 1.0 g of 3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (CAS 1283859-52-8) and 0.84 ml of pyrrolidine in 15 ml of THF was added at 0 ° C. with 6.8 ml of diethylamine solution (2M in THF) and stirred for 10 minutes. The solvent was then removed in vacuo and the residue was stirred in saturated aqueous sodium bicarbonate solution for 30 minutes. It was filtered off, washed with water and the precipitate was dried. This gave 701 mg of 1 - {[3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine as a brownish solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1.79-1.86 (m, 4H); 3.26 (t, 4H); 6.84 (d, 1H); 7.03-7.15 (m, 4H); 7.67 (dd, 1H); 8.11 (d, 1H). Intermediate 19: Ethyl 4- (4-fluorophenoxy) -3-nitrophenylsulfone

Eine Mischung aus 2.0 g 1-Chlor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzol (CAS 74159-80-1), 900 mg 4-Fluorphenol und 1.22 g Kaliumcarbonat in 40 ml DMF wurde 6.5 Stunden bei 70°C gerührt. Es wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 40% Ethylacetat Anteil) wurden 2.6 g Ethyl 4-(4-fluorphenoxy)-3-nitrophenyl sulfon erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 8.09 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H). Intermediat 20: 5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)anilin

A mixture of 2.0 g of 1-chloro-4- (ethylsulfonyl) -2-nitrobenzene (CAS 74159-80-1), 900 mg of 4-fluorophenol and 1.22 g of potassium carbonate in 40 ml of DMF was stirred at 70 ° C for 6.5 hours. It was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 40% ethyl acetate content) gave 2.6 g of ethyl 4- (4-fluorophenoxy) -3-nitrophenyl sulfone.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.32-7.41 (m, 4H); 8.09 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H). Intermediate 20: 5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) aniline

Eine Mischung aus 2.6 g Intermediat 19 und 278 mg Palladium auf Kohle (10%) in 53 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.3 g 5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)anilin.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.17 (q, 2H); 5.61 (bs, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.05-7.13 (m, 2H); 7.21-7.29 (m, 3H). Intermediat 21: 2-Brom-4-(ethylsulfonyl)-1-(4-fluorphenoxy)benzol

A mixture of 2.6 g of Intermediate 19 and 278 mg of palladium on carbon (10%) in 53 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere for 6 hours at RT. The reaction solution was filtered off and concentrated in vacuo. This gave 2.3 g of 5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) aniline.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.17 (q, 2H); 5.61 (bs, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.05-7.13 (m, 2H); 7.21-7.29 (m, 3H). Intermediate 21: 2-bromo-4- (ethylsulfonyl) -1- (4-fluorophenoxy) benzene

Eine Lösung von 1.5 g Intermediat 20 in 23.3 ml Bromoform wurde bei 100°C mit einer Lösung aus 1.19 g Isoamylnitrit (CAS 110-46-3) in 5.8 ml Bromoform tropfenweise versetzt. Es wurde weiter 2.5 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 30% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 920 mg 2-Brom-4-(ethylsulfonyl)-1-(4-fluorphenoxy)benzol.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.36 (q, 2H); 7.02 (d, 2H); 7.22-7.27 (m, 2H); 7.30-7.37 (m, 2H); 7.83 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H). Intermediat 22: Ethyl-3-nitro-4-phenoxyphenylsulfon

A solution of 1.5 g of intermediate 20 in 23.3 ml of bromoform was added dropwise at 100 ° C with a solution of 1.19 g of isoamyl nitrite (CAS 110-46-3) in 5.8 ml of bromoform. It was further stirred at 100 ° C for 2.5 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 30% ethyl acetate content). 920 mg of 2-bromo-4- (ethylsulfonyl) -1- (4-fluorophenoxy) benzene were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.36 (q, 2H); 7.02 (d, 2H); 7.22-7.27 (m, 2H); 7.30-7.37 (m, 2H); 7.83 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H). Intermediate 22: Ethyl 3-nitro-4-phenoxyphenylsulfone

Eine Mischung aus 1.0 g 1-Chlor-4-(ethylsulfonyl)-2-nitrobenzol (CAS 74159-80-1), 377 mg Phenol und 610 mg Kaliumcarbonat in 20 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt. Es wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phase wurden dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat Anteil) wurden 1.15 g Ethyl-3-nitro-4-phenoxyphenylsulfon erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.25-7.29 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.50-7.57 (m, 2H); 8.10 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H). Intermediat 23: 5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyanilin

A mixture of 1.0 g of 1-chloro-4- (ethylsulfonyl) -2-nitrobenzene (CAS 74159-80-1), 377 mg of phenol and 610 mg of potassium carbonate in 20 ml of DMF was stirred at 70 ° C for 4 hours. It was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phase was washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 1.15 g of ethyl 3-nitro-4-phenoxyphenylsulfone.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (t, 3H); 3.40 (q, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.25-7.29 (m, 2H); 7.35 (t, 1H); 7.50-7.57 (m, 2H); 8.10 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H). Intermediate 23: 5- (ethylsulfonyl) -2-phenoxyaniline

Eine Mischung aus 1.1 g Intermediat 22 und 125 mg Palladium auf Kohle (10%) in 24 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.0 g 5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyanilin.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.18 (q, 2H); 5.59 (bs, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.01-7.07 (m, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.38-7.45 (m, 2H). Intermediat 24: 2-Brom-4-(ethylsulfonyl)-1-phenoxybenzol

A mixture of 1.1 g of Intermediate 22 and 125 mg of palladium on carbon (10%) in 24 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere for 5 hours at RT. The reaction solution was filtered off and concentrated in vacuo. 1.0 g of 5- (ethylsulfonyl) -2-phenoxyaniline was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, 3H); 3.18 (q, 2H); 5.59 (bs, 2H); 6.83 (d, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.01-7.07 (m, 2H); 7.17 (t, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.38-7.45 (m, 2H). Intermediate 24: 2-bromo-4- (ethylsulfonyl) -1-phenoxybenzene

Eine Lösung von 680 mg Intermediat 23 in 11.2 ml Bromoform wurde bei 100°C mit einer Lösung aus 575 mg Isoamylnitrit (CAS 110-46-3) in 2.8 ml Bromoform tropfenweise versetzt. Es wurde weitere 3 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 30% Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 610 mg 2-Brom-4-(ethylsulfonyl)-1-phenoxybenzol.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H); 3.36 (q, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.14-7.20 (m, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.46-7.53 (m, 2H); 7.85 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H). Intermediat 25: 1-{[3-Bromo-4-(3-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}pyrrolidin

A solution of 680 mg of intermediate 23 in 11.2 ml of bromoform was added dropwise at 100 ° C. to a solution of 575 mg of isoamyl nitrite (CAS 110-46-3) in 2.8 ml of bromoform. It was stirred for a further 3 hours at 100.degree. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 30% ethyl acetate content). 610 mg of 2-bromo-4- (ethylsulfonyl) -1-phenoxybenzene were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (t, 3H); 3.36 (q, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.14-7.20 (m, 2H); 7.30 (t, 1H); 7.46-7.53 (m, 2H); 7.85 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H). Intermediate 25: 1 - {[3-Bromo-4- (3-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine

Eine Lösung aus 962 mg 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)benzolsulfonsäurechlorid (CAS 1284177-46-3) in 15 ml THF wurde bei 0°C mit 1.05 ml Pyrrolidin versetzt und 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung 30 Minuten gerührt. Es wurde abfiltriert, und mit Wasser gewaschen und der Niederschlag getrocknet. Man erhielt 1.03 g 1-{[3-Bromo-4-(3-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}pyrrolidin als bräunlichen Feststoff.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.81-1.89 (m, 4H); 3.26-3.33 (m, 4H); 6.80 (td, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.95 (dt, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.39 (dt, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.14 (d, 1H). Intermediat 26: 3-Nitro-4-phenoxyphenyl-trifluormethylsulfon

A solution of 962 mg of 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) benzenesulfonyl chloride (CAS 1284177-46-3) in 15 ml of THF was treated at 0 ° C. with 1.05 ml of pyrrolidine and stirred for 15 minutes. The solvent was then removed in vacuo and the residue was stirred in saturated aqueous sodium bicarbonate solution for 30 minutes. It was filtered off, washed with water and the precipitate was dried. 1.03 g of 1 - {[3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} pyrrolidine was obtained as a brownish solid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1.81-1.89 (m, 4H); 3.26-3.33 (m, 4H); 6.80 (td, 1H); 6.85 (dd, 1H); 6.95 (dt, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.39 (dt, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.14 (d, 1H). Intermediate 26: 3-nitro-4-phenoxyphenyl trifluoromethylsulfone

Eine Mischung aus 1.0 g 4-Chlor-3-nitrophenyl-trifluormethylsulfon (CAS 1550-27-2), 325 mg Phenol und 525 mg Kaliumcarbonat in 10 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt. Es wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat Anteil) wurden 530 mg 3-Nitro-4-phenoxyphenyl-trifluormethylsulfon erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.73-6.79 (m, 1H); 7.13-7.19 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.34-7.45 (m, 2H); 7.54-7.61 (m, 2H); 8.32 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H). Intermediat 27: 2-Phenoxy-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilin

A mixture of 1.0 g of 4-chloro-3-nitrophenyl-trifluoromethylsulfone (CAS 1550-27-2), 325 mg of phenol and 525 mg of potassium carbonate in 10 ml of DMF was stirred at 70 ° C for 4 hours. It was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 530 mg of 3-nitro-4-phenoxyphenyltrifluoromethylsulfone.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.73-6.79 (m, 1H); 7.13-7.19 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.34-7.45 (m, 2H); 7.54-7.61 (m, 2H); 8.32 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H). Intermediate 27: 2-phenoxy-5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] aniline

Eine Mischung aus 520 mg Intermediat 26 und 52 mg Palladium auf Kohle (10%) in 10 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 5 Stunden bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 440 mg 2-Phenoxy-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilin.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.95 (bs, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.13-7.21 (m, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.45-7.52 (m, 2H). Intermediat 28: 3-Brom-4-phenoxyphenyl-trifluormethylsulfon

A mixture of 520 mg of intermediate 26 and 52 mg of palladium on carbon (10%) in 10 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere for 5 hours at RT. The reaction solution was filtered off and concentrated in vacuo. 440 mg of 2-phenoxy-5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] aniline were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.95 (bs, 2H); 6.83 (d, 1H); 7.13-7.21 (m, 2H); 7.27 (t, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.45-7.52 (m, 2H). Intermediate 28: 3-bromo-4-phenoxyphenyl-trifluoromethylsulfone

Eine Lösung von 430 mg Intermediat 27 in 6.2 ml Bromoform wurde bei 100°C mit einer Lösung aus 317 mg Isoamylnitrit (CAS 110-46-3) in 1.6 ml Bromoform tropfenweise versetzt. Es wurde weitere 3 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 30% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 365 mg 3-Brom-4-phenoxyphenyl-trifluormethylsulfon.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (d, 1H); 7.27-7.32 (m, 2H); 7.38 (tt, 1H); 7.51-7.61 (m, 2H); 8.09 (dd, 1H); 8.42 (d, 1H). Intermediat 29: 4-(4-Fluorphenoxy)-3-nitrophenyl-trifluormethylsulfon

A solution of 430 mg of intermediate 27 in 6.2 ml of bromoform was added dropwise at 100 ° C. to a solution of 317 mg of isoamyl nitrite (CAS 110-46-3) in 1.6 ml of bromoform. It was stirred for a further 3 hours at 100.degree. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 30% ethyl acetate content). 365 mg of 3-bromo-4-phenoxyphenyltrifluoromethylsulfone were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (d, 1H); 7.27-7.32 (m, 2H); 7.38 (tt, 1H); 7.51-7.61 (m, 2H); 8.09 (dd, 1H); 8.42 (d, 1H). Intermediate 29: 4- (4-fluorophenoxy) -3-nitrophenyl trifluoromethylsulfone

Eine Mischung aus 1.0 g 4-Chlor-3-nitrophenyl-trifluormethylsulfon (CAS 1550-27-2), 387 mg 4-Fluorphenol und 525 mg Kaliumcarbonat in 10 ml DMF wurde 4 Stunden bei 70°C gerührt. Es wurde auf Wasser gegeben und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phase wurden dreimal mit halbgesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) wurden 620 mg 4-(4-Fluorphenoxy)-3-nitrophenyl-trifluormethylsulfon erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H); 7.38-7.48 (m, 4H); 8.30 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H). Intermediat 30: 2-(4-Fluorphenoxy)-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilin

A mixture of 1.0 g of 4-chloro-3-nitrophenyl-trifluoromethylsulfone (CAS 1550-27-2), 387 mg of 4-fluorophenol and 525 mg of potassium carbonate in 10 ml of DMF was stirred at 70 ° C for 4 hours. It was added to water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phase was washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 620 mg of 4- (4-fluorophenoxy) -3-nitrophenyl-trifluoromethylsulfone.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H); 7.38-7.48 (m, 4H); 8.30 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H). Intermediate 30: 2- (4-fluorophenoxy) -5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] aniline

Eine Mischung aus 610 mg Intermediat 29 und 49 mg Palladium auf Kohle (10%) in 9.5 ml Methanol wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 7 Stunden bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 570 mg 2-(4-Fluorphenoxy)-5-[(trifluormethyl)sulfonyl]anilin als Rohprodukt.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (bs, 2H); 6.81 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.20-7.26 (m, 2H); 7.29-7.35 (m, 2H); 7.41 (d, 1H). Intermediat 31: 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)phenyl-trifluormethylsulfon

A mixture of 610 mg of intermediate 29 and 49 mg of palladium on carbon (10%) in 9.5 ml of methanol was shaken under a hydrogen atmosphere for 7 hours at RT. The reaction solution was filtered off and concentrated in vacuo. 570 mg of 2- (4-fluorophenoxy) -5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] aniline were obtained as crude product.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.97 (bs, 2H); 6.81 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.20-7.26 (m, 2H); 7.29-7.35 (m, 2H); 7.41 (d, 1H). Intermediate 31: 3-Bromo-4- (4-fluorophenoxy) phenyl trifluoromethylsulfone

Eine Lösung von 550 mg Intermediat 30 in 7.5 ml Bromoform wurde bei 100°C mit einer Lösung aus 384 mg Isoamylnitrit (CAS 110-46-3) in 1.9 ml Bromoform tropfenweise versetzt. Es wurde weiter 3 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 30% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 520 mg 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)phenyl-trifluormethylsulfon.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (d, 1H); 7.37-7.40 (m, 4H); 8.07 (dd, 1H); 8.41 (d, 1H). Intermediat 32: (3R)-6-Chlor-4-[1-(2,2-difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 550 mg of intermediate 30 in 7.5 ml of bromoform was added dropwise at 100 ° C. to a solution of 384 mg of isoamyl nitrite (CAS 110-46-3) in 1.9 ml of bromoform. It was further stirred at 100 ° C for 3 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 30% ethyl acetate content). 520 mg of 3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) phenyl trifluoromethylsulfone were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.05 (d, 1H); 7.37-7.40 (m, 4H); 8.07 (dd, 1H); 8.41 (d, 1H). Intermediate 32: (3R) -6-Chloro-4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one

Eine Mischung aus 1.0 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on Hydrochlorid (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 45), 1.31 g 2,2-Difluorethyl-trifluormethansulfonat (CAS 74427-22-8), 1.01 g Kaliumcarbonat und 406 mg Kaliumiodid in 12.9 ml Acetonitril wurde unter Argonatmosphäre 14 Stunden bei 60°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und die Lösung vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient mit 50–100% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 536 mg (3R)-6-Chlor-4-[1-(2,2-difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.85-2.02 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 2.75 (dt, 2H); 2.94-3.04 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.29 (q, 1H); 6.13 (tt, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –126.4° +/– 0.19° (c = 8 mg/ml, Methanol). Intermediat 33: (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-[1-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 1.0 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (piperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one hydrochloride (Production described in WO2015004075 , Intermediate 45), 1.31 g of 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate (CAS 74427-22-8), 1.01 g of potassium carbonate and 406 mg of potassium iodide in 12.9 ml of acetonitrile was stirred under argon atmosphere at 60 ° C for 14 hours. The reaction was filtered and the solution was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient with 50-100% ethyl acetate content). 536 mg of (3R) -6-chloro-4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine were obtained -2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.85-2.02 (m, 2H); 2.25-2.35 (m, 2H); 2.75 (dt, 2H); 2.94-3.04 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.29 (q, 1H); 6.13 (tt, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -126.4 ° +/- 0.19 ° (c = 8 mg / ml, methanol). Intermediate 33: (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- [1- (3,3,3-trifluoropropyl) piperidin-4-yl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 1.5 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on Hydrochlorid (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 45), 881 mg 1,1,1-Trifluor-3-iodpropan (CAS 460-37-7) und 1.76 g Kaliumcarbonat in 10 ml Acetonitril wurde unter Argonatmosphäre 4 Stunden bei 70°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 620 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-[1-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.11 (d, 3H); 1.59 (bd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.87-1.98 (m, 2H); 2.03-2.14 (m, 2H); 2.92-3.02 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.28 (q, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.33 (d, 1H). Intermediat 34: tert-Butyl-{(2R)-1-[(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl}carbamat

A mixture of 1.5 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (piperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one hydrochloride (Production described in WO2015004075 , Intermediate 45), 881 mg of 1,1,1-trifluoro-3-iodopropane (CAS 460-37-7) and 1.76 g of potassium carbonate in 10 ml of acetonitrile was stirred under argon atmosphere at 70 ° C for 4 hours. The batch was diluted with water and dichloromethane, the organic phase was separated, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content). 620 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- [1- (3,3,3-trifluoropropyl) piperidin-4-yl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.11 (d, 3H); 1.59 (bd, 1H); 1.76 (qd, 1H); 1.87-1.98 (m, 2H); 2.03-2.14 (m, 2H); 2.92-3.02 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 4.06 (tt, 1H); 4.28 (q, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.33 (d, 1H). Intermediate 34: tert -Butyl - {(2R) -1 - [(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) amino] -1-oxopropan-2-yl} carbamate

Eine Lösung von 3 g 2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-3-amin (CAS 152840-65-8) und 3.04 g D-Boc-alanin in 100 ml Pyridin wurde bei 0°C langsam mit einer 28.7 ml einer 50% Lösung von T3P (in Ethylacetat) versetzt. Man ließ weiter 1 Stunden bei 0°C und 16 Stunden bei RT rühren. Es wurde auf Eiswasser gegeben und vorsichtig mit Kaliumcarbonat versetzt, bis die Lösung basisch war. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chrmatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 3 g tert-Butyl-{(2R)-1-[(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl}carbamat.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (d, 3H); 1.40 (s, 9H); 4.23-4.34 (m, 1H); 7.37 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 9.77 (bs, 1H). Intermediat 35: N-(2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)-D-alaninamid, TFA Salz

A solution of 3 g of 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-amine (CAS 152840-65-8) and 3.04 g of D-Boc-alanine in 100 ml of pyridine was slowly added at 0 ° C with a 28.7 ml of a 50 % Solution of T3P (in ethyl acetate). The mixture was further stirred for 1 hour at 0 ° C and 16 hours at RT. It was added to ice-water and cautiously treated with potassium carbonate until the solution was basic. The batch was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). This gave 3 g of tert-butyl {(2R) -1 - [(2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) amino] -1-oxopropan-2-yl} carbamate.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (d, 3H); 1.40 (s, 9H); 4.23-4.34 (m, 1H); 7.37 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 9.77 (bs, 1H). Intermediate 35: N- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -D-alanineamide, TFA salt

Eine Lösung von 2 g Intermediat 34 in 40 ml Dichlormethan und 11 ml Trifluoressigsäure wurde wurde 90 min. bei 60°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Man erhielt 2.4 g N-(2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)-D-alaninamid als Trifluoressigsäuresalz.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (d, 3H); 4.25 (bs, 1H); 8.33 (bs, 3H); 8.37 (d, 1H); 10.59 (bs, 1H). Intermediat 36: N-(2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid

A solution of 2 g of intermediate 34 in 40 ml of dichloromethane and 11 ml of trifluoroacetic acid was added 90 min. stirred at 60 ° C. Subsequently, the solvent was completely removed in vacuo. 2.4 g of N- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -D-alaninamide were obtained as trifluoroacetic acid salt.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (d, 3H); 4.25 (bs, 1H); 8.33 (bs, 3H); 8.37 (d, 1H); 10.59 (bs, 1H). Intermediate 36: N- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -N2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -D-alaninamide

Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 2.4 g Intermediat 35, 1.24 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 1.56 g Natriumacetat in 100 ml Dichlormethan bei 0°C mit 6.05 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 48 Stunden Rühren bei RT wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.8 g N-(2,6-Dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)-N2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-D-alaninamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24-1.41 (m + d, 5H); 1.68-1.75 (m, 1H); 1.84-1.92 (m, 1H); 2.59-2.69 (m, 1H); 3.26 (dt, 2H); 3.34 (bs, 1H); 3.43 (q, 1H); 3.79-3.88 (m, 2H); 8.73 (d, 1H). Intermediat 37: (3R)-6-Chlor-7-fluor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

Under an argon atmosphere, a solution of 2.4 g of intermediate 35, 1.24 g of tetrahydro-4H-pyran-4-one and 1.56 g of sodium acetate in 100 ml of dichloromethane at 0 ° C with 6.05 g Natriumtriacetoxyborhydrid was added. After stirring for 48 hours at RT, the mixture was poured carefully onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 1.8 g of N- (2,6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -N2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -D-alaninamide were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24-1.41 (m + d, 5H); 1.68-1.75 (m, 1H); 1.84-1.92 (m, 1H); 2.59-2.69 (m, 1H); 3.26 (dt, 2H); 3.34 (bs, 1H); 3.43 (q, 1H); 3.79-3.88 (m, 2H); 8.73 (d, 1H). Intermediate 37: (3R) -6-chloro-7-fluoro-3-methyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one

Eine Mischung aus 1.8 g Intermediat 36, 6.9 ml N,N-Di-iso-propylethylamin und 37 ml DMA wurde in einem verschlossenen Druckgefäß 44 Stunden bei 175°C gerührt. Der Ansatz wurde auf halb-gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung gegeben, zweimal mit Ehylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen dreimal mit halb-gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig MTBE bei 0°C gerührt und abgesaugt. Man erhielt 670 mg (3R)-6-Chlor-7-fluor-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, einige Signale liegen unter dem DMSO Signal): δ = 1.16 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.80-1.89 (m, 2H); 2.00 (qd, 1H); 3.89-3.98 (m, 2H); 4.18 (q, 1H); 7.09 (d, 1H); 10.76 (bs, 1H). Intermediat 38: 6-Chlor-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 1.8 g of Intermediate 36, 6.9 ml of N, N-diisopropylethylamine and 37 ml of DMA was stirred in a sealed pressure vessel at 175 ° C for 44 hours. The mixture was added to half-saturated aqueous sodium chloride solution, extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was stirred with a little MTBE at 0 ° C. and filtered off with suction. 670 mg of (3R) -6-chloro-7-fluoro-3-methyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 ( 1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, some signals are below the DMSO signal): δ = 1.16 (d, 3H); 1.56 (bd, 1H); 1.80-1.89 (m, 2H); 2.00 (qd, 1H); 3.89-3.98 (m, 2H); 4.18 (q, 1H); 7.09 (d, 1H); 10.76 (bs, 1H). Intermediate 38: 6-chloro-7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on

Eine Lösung von 670 mg Intermediat 37 und 0.21 ml Methyljodid in 25 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 133 mg Natriumhydrid (60% in Weißöl) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 48 Stunden Rühren bei RT wurde der Ansatz auf Wasser gegossen und mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung neutral gestellt. Der Ansatz wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol Anteil) gereinigt. Man erhielt 700 mg 6-Chlor-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, einige Signale liegen unter dem DMSO Signal): δ = 1.12 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.78-1.88 (m, 2H); 1.98 (qd, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.88-3.98 (m, 2H); 4.17-4.25 (m, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.61 (d, 1H). Intermediat 39: tert-Butyl(1-((2,6-dichlorpyridin-3-yl)carbamoyl)cyclopropyl)carbamat

A solution of 670 mg of intermediate 37 and 0.21 ml of methyl iodide in 25 ml of DMF was added in portions at 0 ° C with 133 mg of sodium hydride (60% in white oil). After 1 hour stirring at 0 ° C and 48 hours stirring at RT, the mixture was poured onto water and made neutral with saturated aqueous ammonium chloride solution. The reaction was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 700 mg of 6-chloro-7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) were obtained. -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, some signals are below the DMSO signal): δ = 1.12 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.78-1.88 (m, 2H); 1.98 (qd, 1H); 3.24 (s, 3H); 3.88-3.98 (m, 2H); 4.17-4.25 (m, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.61 (d, 1H). Intermediate 39: tert -Butyl (1 - ((2,6-dichloropyridin-3-yl) carbamoyl) cyclopropyl) carbamate

Eine Lösung von 50 g 3-Amino-2,6-dichlorpyridin (CAS No.: 62476-56-6), 61.7 g 1-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]cyclopropancarbonsäure (CAS No.: 88950-64-5) und 107 ml Triiso-propylethylamin in 500 ml Ethylacetat wurde bei 0°C mit 977 ml einer Lösung von T3P (50% in Ethylacetat) versetzt und unter Erwärmung auf RT 14 Stunden gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol-Anteil) und einer weiteren Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 25% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 26.88 g tert-Butyl(1-((2,6-dichlorpyridin-3-yl)carbamoyl)cyclopropyl)carbamat.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.16-1.21 (q, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.66-1.71 (q, 2H); 5.24 (br s, 1H); 7.24-7.27 (d, 1H); 8.73-8.76 (d, 1H); 8.98 (br s, 1H). Intermediat 40: 1-Amino-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)cyclopropancarboxamid, Trifluoressigsäure-Salz

A solution of 50 g of 3-amino-2,6-dichloropyridine (CAS No .: 62476-56-6), 61.7 g of 1 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid (CAS No .: 88950-64-5) and 107 ml of triiso-propylethylamine in 500 ml of ethyl acetate was added at 0 ° C with 977 ml of a solution of T3P (50% in ethyl acetate) and stirred with heating to RT for 14 hours. Then, the reaction was added with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content) and further chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 25% ethyl acetate content). This gave 26.88 g of tert-butyl (1 - ((2,6-dichloropyridin-3-yl) carbamoyl) cyclopropyl) carbamate.
¹ H NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1:16 to 1:21 (q, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.66-1.71 (q, 2H); 5.24 (br s, 1H); 7.24-7.27 (d, 1H); 8.73-8.76 (d, 1H); 8.98 (br s, 1H). Intermediate 40: 1-amino-N- (2,6-dichloropyridin-3-yl) cyclopropanecarboxamide, trifluoroacetic acid salt

Zu einer Lösung von 26.33 g Intermediat 39 in 250 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 100 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Erwärmung auf RT 5 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 26.6 g 1-Amino-N-(2,6-dichlorpyridin-3-yl)cyclopropancarboxamid, TFA Salz als Rohprodukt.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49-1.52 (m, 2H); 1.74-1.78 (m, 2H); 7.46-7.48 (d, 1H); 7.90-7.92 (d, 1H). Intermediat 41: N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)cyclopropancarboxamid

100 ml of trifluoroacetic acid were added to a solution of 26.33 g of intermediate 39 in 250 ml of dichloromethane at 0 ° C. The mixture was stirred with heating to RT for 5 hours and then concentrated in vacuo. This gave 26.6 g of 1-amino-N- (2,6-dichloropyridin-3-yl) cyclopropanecarboxamide, TFA salt as crude product.
¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.49-1.52 (m, 2H); 1.74-1.78 (m, 2H); 7.46-7.48 (d, 1H); 7.90-7.92 (d, 1H). Intermediate 41: N- (2,6-dichloropyridin-3-yl) -1 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -amino) -cyclopropanecarboxamide

Eine Mischung aus 26.6 g Intermediat 40, 7.8 ml Tetrahydro-4H-pyran-4-on und 380 mg Natriumacetat in 50 ml Dichlormethan und 200 ml THF wurde bei 0°C mit 18 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Nach 24 Stunden wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 21.5 g N-(2,6-Dichlorpyridin-3-yl)-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)cyclopropancarboxamid.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.08-1.14 (q, 2H); 1.50-1.63 (m, 4H); 1.68-1.75 (br d, 2H); 2.70-2.80 (m, 1H); 3.34-3.41 (td, 2H); 3,92-3.95 (m, 1H); 3.95-3.99 (m, 1H); 7.23-7.26 (d, 1H); 8.80-8.83 (d, 1H); 10.63 (s, 1H). Intermediat 42: 6'-Chlor-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'(4'H)-on

A mixture of 26.6 g of intermediate 40, 7.8 ml of tetrahydro-4H-pyran-4-one and 380 mg of sodium acetate in 50 ml of dichloromethane and 200 ml of THF was added at 0 ° C with 18 g Natriumtriacetoxyborhydrid. After 24 hours, the mixture was poured carefully onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). 21.5 g of N- (2,6-dichloropyridin-3-yl) -1- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -amino) -cyclopropanecarboxamide were obtained.
¹ H NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1:08 to 1:14 (q, 2H); 1.50-1.63 (m, 4H); 1.68-1.75 (br d, 2H); 2.70-2.80 (m, 1H); 3.34-3.41 (td, 2H); 3.92-3.95 (m, 1H); 3.95-3.99 (m, 1H); 7.23-7.26 (d, 1H); 8.80-8.83 (d, 1H); 10.63 (s, 1H). Intermediate 42: 6'-Chloro-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2' ( 4 'H) -one

Eine Mischung aus 21.47 g Intermediat 41, 57 ml N,N-Di-iso-propylethylamin und 500 ml DMA wurde in einem verschlossenen Druckgefäß 48 Stunden bei 175°C gerührt. Der Ansatz wurde auf halb-gesättigte Natriumchlorid Lösung gegeben, zweimal mit Ehylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen dreimal mit halb-gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) und Ausrühren mit Ethylacetat/Dichlormethan/Methanol gereinigt. Man erhielt 9.25 g (48%).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] = 1.19-1.23 (q, 2H), 1.39-1.43 (q, 2H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 2.06-2.18 (qd, 2H), 3.33-3.41 (td, 2H), 3.53-3.62 (tt, 1H), 3.95-4.01 (dd, 2H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.02-7.04 (d, 1H).8.91 (s, 1H) Intermediat 43: 6'-Chlor-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'(4'R)-on

A mixture of 21.47 g of Intermediate 41, 57 ml of N, N-di-iso-propylethylamine and 500 ml of DMA was stirred in a sealed pressure vessel at 175 ° C for 48 hours. The mixture was added to semisaturated sodium chloride solution, extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed three times with half-saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) and trituration with ethyl acetate / dichloromethane / methanol. This gave 9.25 g (48%).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl _3): δ [ppm] = 1:19 to 1:23 (q, 2H), 1:39 to 1:43 (q, 2H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H ), 2.06-2.18 (qd, 2H), 3.33-3.41 (td, 2H), 3.53-3.62 (tt, 1H), 3.95-4.01 (dd, 2H), 6.89-6.91 (d, 1H), 7.02-7.04 (d, 1H) .8.91 (s, 1H) Intermediate 43: 6'-chloro-1'-methyl-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1, 3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2 '(4'R) -one

Eine Lösung von 12.86 g Intermediat 42 und 4.1 ml Methyljodid in 150 ml DMF wurde bei 0°C portionsweise mit 2.63 g Natriumhydrid (60% in Weißöl) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C und 1 Stunde Rühren bei RT wurde der Ansatz auf Wasser gegossen und mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung neutral gestellt. Der Ansatz wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat Gradient bis 25% Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 12.6 g 6'-Chlor-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2, 3-b]pyrazin]-2'(4'H)-on.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.13-1.18 (q, 2H); 1.35-1.39 (q, 2H); 1.63-1.66 (m, 1H); 1.66-1.69 (m, 1H); 2.06-2.18 (qd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.33-3.40 (td, 2H); 3.55-3.64 (tt, 1H); 3.95-4.00 (dd, 2H); 6.93-6.95 (d,1H); 7.12-7.14 (d, 1H). Intermediat 44: Methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninat

A solution of 12.86 g of Intermediate 42 and 4.1 ml of methyl iodide in 150 ml of DMF was added in portions at 0 ° C with 2.63 g of sodium hydride (60% in white oil). After stirring for 1 hour at 0 ° C. and stirring at RT for 1 hour, the batch was poured onto water and made neutral with saturated aqueous ammonium chloride solution. The reaction was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (heptane / ethyl acetate gradient to 25% ethyl acetate content). This gave 12.6 g of 6'-chloro-1'-methyl-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2 '(4'H) -one.
¹ H NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1:13 to 1:18 (q, 2H); 1.35-1.39 (q, 2H); 1.63-1.66 (m, 1H); 1.66-1.69 (m, 1H); 2.06-2.18 (qd, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.33-3.40 (td, 2H); 3.55-3.64 (tt, 1H); 3.95-4.00 (dd, 2H); 6.93-6.95 (d, 1H); 7.12-7.14 (d, 1H). Intermediate 44: Methyl N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) alaninate

Eine Mischung aus 5 g Alaninmethylester Hydrochlorid, 3.95 g Tetrahydropyran-4-on und 2.94 g Natriumacetat in 50 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 15.2 g Natriumtriacetoxyborhydrid portionsweise versetzt. Nach 14 Stunden wurde der Ansatz vorsichtig auf gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.1 g Methyl-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninat.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.28 (m + d, 5H); 1.58-1.75 (m, 2H); 1.97 (bs, 1H); 2.51-2.60 (m, 1H); 3.24 (dq, 2H); 3.43 (bq, 1H); 3.63 (s, 3H); 3.75-3.83 (m, 2H). Intermediat 45: Methyl-N-(2-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninat

A mixture of 5 g of alanine methyl ester hydrochloride, 3.95 g of tetrahydropyran-4-one and 2.94 g of sodium acetate in 50 ml of dichloromethane was added portionwise at RT with 15.2 g of sodium triacetoxyborohydride. After 14 hours, the reaction was poured carefully onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution, the phases were separated and the aqueous phase was extracted twice more with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. 6.1 g of methyl N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) alaninate were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13-1.28 (m + d, 5H); 1.58-1.75 (m, 2H); 1.97 (bs, 1H); 2.51-2.60 (m, 1H); 3.24 (dq, 2H); 3.43 (bq, 1H); 3.63 (s, 3H); 3.75-3.83 (m, 2H). Intermediate 45: Methyl N- (2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) alaninate

Eine Lösung von 4.71 g 2,4-Dichlor-5-nitropyrimidin in 141 ml THF wurde langsam bei RT mit einer Lösung aus 5 g Intermediat 44 und 5.1 ml N,N-Di-iso-propylethylamin in 141 ml THF versetzt. Die Lösung wurde weitere 14 Stunden gerührt und dann auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 100% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 1.3 g Methyl-N-(2-chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-N-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)alaninat.
UPLC-MS: Rt = 1.08 min (M⁺ + 1 = 345/347)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 × 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0–1.6 min 1–99% B, 1.6–2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μl; DAD scan: 210–400 nm Intermediat 46: 2-Chlor-7-methyl-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-on

A solution of 4.71 g of 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine in 141 ml of THF was slowly added at RT with a solution of 5 g of intermediate 44 and 5.1 ml of N, N-di-iso-propylethylamine in 141 ml of THF. The solution was stirred for a further 14 hours and then added to water. It was extracted three times with ethyl acetate, the combined organic phases dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 100% ethyl acetate content). 1.3 g of methyl N- (2-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl) -N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) alaninate were obtained.
UPLC-MS: Rt = 1.08 min (M ⁺ + 1 = 345/347)
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 × 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μl; DAD scan: 210-400 nm Intermediate 46: 2-chloro-7-methyl-8- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7,8-dihydropteridine-6 (5H) -one

Eine Lösung von 1.3 g Intermediat 45 in 15 ml Essigsäure wurde bei RT portionsweise mit insgesamt 1.4 g Eisen-Pulver versetzt. Nach vollständiger Zugaben wurde weitere 3 Stunden gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und die Essigsäure im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgur aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 1% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 580 mg 2-Chlor-7-methyl-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,8-dihydropteridin-6(5H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, 3H); 1.60 (bd, 1H); 1.84 (bd, 1H); 1.99 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 3.40 (dq, 2H); 3.94 (bd, 2H); 4.23 (tt, 1H); 4.30 (q, 1H); 7.63 (s, 1H). A solution of 1.3 g of Intermediate 45 in 15 ml of acetic acid was added at RT in portions with a total of 1.4 g of iron powder. After complete additions, stirring was continued for a further 3 hours. The reaction was filtered and the acetic acid removed in vacuo. The residue was applied to diatomaceous earth and purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 1% methanol content). 580 mg of 2-chloro-7-methyl-8- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -7,8-dihydropteridin-6 (5H) -one were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, 3H); 1.60 (bd, 1H); 1.84 (bd, 1H); 1.99 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 3.40 (dq, 2H); 3.94 (bd, 2H); 4.23 (tt, 1H); 4.30 (q, 1H); 7.63 (s, 1H).

Ausführungsbeispieleembodiments

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Ausführbarkeit der Erfindung, ohne diese auf diese Beispiele zu beschränken. Beispiel 1: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

The following examples describe the practicability of the invention without limiting it to these examples. Example 1: (3R) -1,3-Dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 112 mg 3-(Methylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 373384-18-0), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 161 mg Trikaliumphosphat in 10 ml THF wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 170 mg (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.88 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.27/s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.46-3.56 (m, 2H); 3.95-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.47 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.88-7.93 (m, 1H); 8.34-8.38 (m, 1H); 8.58 (t, 1H). Beispiel 2: 4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 112 mg of 3- (methylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 373384-18-0), 8 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 161 mg of tripotassium phosphate in 10 ml of THF was stirred at 80 ° C for 5 hours under argon atmosphere. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 170 mg of (3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.88 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.27 / s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.46-3.56 (m, 2H); 3.95-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.47 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.88-7.93 (m, 1H); 8.34-8.38 (m, 1H); 8.58 (t, 1H). Example 2: 4 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 129 mg 4-N,N-Dimethylsulfamoylphenylboronsäure (CAS 486522-59-7), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 60 mg des gewünschten Produktes als Rohprodukt. Dieses wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 1.5% Methanol-Anteil) weiter gereinigt. Man erhielt 35 mg 4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.66 (bd, 1H); 1.89 (qd, 1H); 1.99-2.13 (m, 2H); 2.65 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.51 (q, 2H); 3.94-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.81 (d, 2H); 8.29 (d, 2H). Beispiel 3: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 129 mg of 4-N, N-dimethylsulfamoylphenylboronic acid (CAS 486522-59-7), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine-palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 10 ml Dioxane was stirred for 20 hours under argon atmosphere at 90 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 60 mg of the desired product were obtained as crude product. This was further purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 1.5% methanol content). 35 mg of 4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.66 (bd, 1H); 1.89 (qd, 1H); 1.99-2.13 (m, 2H); 2.65 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.51 (q, 2H); 3.94-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.81 (d, 2H); 8.29 (d, 2H). Example 3: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 129 mg 3-N,N-Dimethylsulfamoylphenylboronsäure (CAS 871329-59-8), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml wässriger 2N Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 70 mg des gewünschten Produktes als Rohprodukt. Dieses wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) weiter gereinigt. Man erhielt 40 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.70 (db, 1H); 1.91 (qd, 1H); 1.99-2.18 (m, 2H); 2.64 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.40-3.54 (m, 2H); 3.92-4.06 (m, 2H); 4.32-4.47 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.67-7.77 (m, 2H); 8.30-8.37 (m, 1H); 8.40-8.45 (m, 1H). Beispiel 4: (3R)-6-[4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 129 mg of 3-N, N-dimethylsulfamoylphenylboronic acid (CAS 871329-59-8), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine-palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of aqueous 2N potassium carbonate solution in 10 ml Dioxane was stirred for 20 hours under argon atmosphere at 90 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 70 mg of the desired product were obtained as crude product. This was further purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 40 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.70 (db, 1H); 1.91 (qd, 1H); 1.99-2.18 (m, 2H); 2.64 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.40-3.54 (m, 2H); 3.92-4.06 (m, 2H); 4.32-4.47 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.67-7.77 (m, 2H); 8.30-8.37 (m, 1H); 8.40-8.45 (m, 1H). Example 4: (3R) -6- [4-Methoxy-3- (morpholin-4-ylsulphonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 169 mg [4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 871333-02-7), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 161 mg Trikaliumphosphat in 5 ml THF wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 160 mg (3R)-6-[4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.06-3.13 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.44-3.54 (m, 2H); 3.57-3.63 (m, 4H); 3.92-4.02 (m + s, 5H); 4.34 (q, 1H); 4.41 (tt, 1H); 7.32-7.41 (m, 3H); 8.27 (dd, 1H); 8.48 (d, 1H). Beispiel 5: (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 169 mg of [4-methoxy-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 871333-02-7), 8 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy) 1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 161 mg of tripotassium phosphate in 5 ml of THF was added under a vacuum for 4 hours Argon atmosphere stirred at 80 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). This gave 160 mg of (3R) -6- [4-methoxy-3- (morpholin-4-ylsulphonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.06-3.13 (m, 4H); 3.28 (s, 3H); 3.44-3.54 (m, 2H); 3.57-3.63 (m, 4H); 3.92-4.02 (m + s, 5H); 4.34 (q, 1H); 4.41 (tt, 1H); 7.32-7.41 (m, 3H); 8.27 (dd, 1H); 8.48 (d, 1H). Example 5: (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 120 mg 3-(Ethylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 845870-47-5), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 161 mg Trikaliumphosphat in 5 ml THF wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 40 mg (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.88 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.45-3.55 (m, 2H); 3.95-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.46 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88)m, 1H); 8.35-8.49 (m, 1H); 8.55 (t, 1H). Beispiel 6: N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 120 mg of 3- (ethylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 845870-47-5), 8 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 161 mg of tripotassium phosphate in 5 ml of THF was stirred for 4 hours under argon atmosphere at 80 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 40 mg of (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.70 (bd, 1H); 1.88 (qd, 1H); 2.01-2.13 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.45-3.55 (m, 2H); 3.95-4.04 (m, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.46 (tt, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88) m, 1H); 8.35-8.49 (m, 1H); 8.55 (t, 1H). Example 6: N- {3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide

Eine Mischung von 130 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 104 mg {3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure (CAS 148355-75-3), 7 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 140 mg Trikaliumphosphat in 5 ml THF wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 100 mg N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido{2,3-b pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.45-3.58 (m, 2H); 3.93-4.01 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.16 (bd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.71 (bd, 1H); 7.98 (t, 1H); 9.83 (bs, 1H). Beispiel 7: N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}propan-2-sulfonamid

A mixture of 130 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 104 mg of {3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} boronic acid (CAS 148355-75-3), 7 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 140 mg of tripotassium phosphate in 5 ml of THF was stirred at 80 ° C under argon atmosphere for 5 hours touched. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 100 mg of N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido {2, 3-b pyrazine-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.45-3.58 (m, 2H); 3.93-4.01 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.16 (bd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.71 (bd, 1H); 7.98 (t, 1H); 9.83 (bs, 1H). Example 7: N- {3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6-yl] phenyl} propan-2-sulfonamide

Eine Mischung von 125 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 127 mg N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propan-2-sulfonamid (Intermediat 2), 26 mg [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium (II) (CAS 917511-90-1) und 196 mg Kaliumcarbonat in 5 ml DMF wurde 14 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammoniak(33%))-Gradient). Man erhielt 56 mg N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}propan-2-sulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.28 (d, 3H); 1.43 (d, 6H); 1.75 (bd, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.05-2.22 (m, 2H); 3.30-3.41 (m + s, 4H); 3.57-3.70 (m, 2H); 4.07-4.17 (m, 2H); 4.39 (q, 1H); 4.65 (tt, 1H); 6.55 (bs, 1H); 7.12-7.24 (m, 3H); 7.40 (t, 1H); 7.13 (bd, 1H); 7.97 (bs, 1H). Beispiel 8: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid

A mixture of 125 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 127 mg N- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] propane-2-sulfonamide (Intermediate 2), 26 mg [ 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (CAS 917511-90-1) and 196 mg of potassium carbonate in 5 ml of DMF was stirred for 14 hours under argon atmosphere at 80 ° C. The batch was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm × 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia (33%)) gradient). 56 mg of N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} propan-2-sulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1.28 (d, 3H); 1.43 (d, 6H); 1.75 (bd, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.05-2.22 (m, 2H); 3.30-3.41 (m + s, 4H); 3.57-3.70 (m, 2H); 4.07-4.17 (m, 2H); 4.39 (q, 1H); 4.65 (tt, 1H); 6.55 (bs, 1H); 7.12-7.24 (m, 3H); 7.40 (t, 1H); 7.13 (bd, 1H); 7.97 (bs, 1H). Example 8: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 107 mg 3-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)phenylboronsäure (CAS 373384-14-6), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 55 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.68 (bd, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.02 (bd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.96 + 3.01 (2·bs, 6H); 3.28 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.94-4.04 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.43 (tt, 1H); 7.36-7.42 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 8.04 (t, 1H); 8.07-8.12 (m, 1H). Beispiel 9: 4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 107 mg of 3- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenylboronic acid (CAS 373384-14-6), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine-palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 10 ml of dioxane was stirred for 2 hours under an argon atmosphere at 90 ° C and 14 hours at RT. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 55 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.68 (bd, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.02 (bd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.96 + 3.01 (2 · bs, 6H); 3.28 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.94-4.04 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.43 (tt, 1H); 7.36-7.42 (m, 2H); 7.44 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 8.04 (t, 1H); 8.07-8.12 (m, 1H). Example 9: 4 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 109 mg 4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)phenylboronsäure (CAS 405520-68-5), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 7 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 45 mg 4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.66 (bd, 1H); 1.90 (qd, 1H); 2.01 (bd, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.96 + 2.99 (2·bs.6H); 3.29 (s, 3H); 3.50 (bt, 2H); 3.98 (dt, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.48 (tt, 1H); 7.39-7.46 (m, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.07 (d, 2H). Beispiel 10: N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 109 mg of 4- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenylboronic acid (CAS 405520-68-5), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine-palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 10 ml of dioxane was stirred for 7 hours under argon atmosphere at 90 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 45 mg of 4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.66 (bd, 1H); 1.90 (qd, 1H); 2.01 (bd, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.96 + 2.99 (2 · bs.6H); 3.29 (s, 3H); 3.50 (bt, 2H); 3.98 (dt, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.48 (tt, 1H); 7.39-7.46 (m, 2H); 7.48 (d, 2H); 8.07 (d, 2H). Example 10: N-Cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] benzamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 115 mg 3-(Cyclopropylaminocarbonyl)phenylboronsäure (CAS 850567-23-6), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C und 14 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 30 mg N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55-0.63 (m, 2H); 0.67-0.76 (m, 2H); 1.15 (d, 3H); 1.68 (bd, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.99-2.14 (m, 2H); 2.82-2.94 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.51 (dt, 2H); 3.93-4.05 (m, 2H); 4.36 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.52/t, 1H); 7.77 (bd, 1H); 8.16 (bd, 1H); 8.45 (bs, 1H); 8.54 (d, 1H). Beispiel 11: 2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 115 mg of 3- (cyclopropylaminocarbonyl) phenylboronic acid (CAS 850567-23-6), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 10 ml of dioxane was stirred for 2 hours under an argon atmosphere at 90 ° C and 14 hours at RT. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 30 mg of N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-6-yl] benzamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55-0.63 (m, 2H); 0.67-0.76 (m, 2H); 1.15 (d, 3H); 1.68 (bd, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.99-2.14 (m, 2H); 2.82-2.94 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.51 (dt, 2H); 3.93-4.05 (m, 2H); 4.36 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.52 / t, 1H); 7.77 (bd, 1H); 8.16 (bd, 1H); 8.45 (bs, 1H); 8.54 (d, 1H). Example 11: 2 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 107 mg 2-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)phenylboronsäure (CAS 874219-16-6), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 7.5 ml Dioxan wurde 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C und 10 Stunden bei 120°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 10 mg 2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.10 (d, 3H); 1.47-1.59 (m, 1H); 1.63-2.02 (m, 3H); 2.85 (bs, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.60 (m, 2H); 3.83-4.01 (m, 2H); 4.31 (q, 1H); 4.42-4.70 (m, 1H); 7.04 (bd, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.43 (dt, 1H); 7.49 (dt, 1H); 7.67 (dd, 1H). Beispiel 12: N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 107 mg of 2- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenylboronic acid (CAS 874219-16-6), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine-palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 7.5 ml of dioxane was stirred for 2 hours under argon atmosphere at 90 ° C and 10 hours at 120 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). One received 10 mg of 2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine -6-yl] -N, N-dimethylbenzamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.10 (d, 3H); 1.47-1.59 (m, 1H); 1.63-2.02 (m, 3H); 2.85 (bs, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.38-3.60 (m, 2H); 3.83-4.01 (m, 2H); 4.31 (q, 1H); 4.42-4.70 (m, 1H); 7.04 (bd, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.43 (dt, 1H); 7.49 (dt, 1H); 7.67 (dd, 1H). Example 12: N- {2 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 121 mg {2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure (CAS 756520-78-2), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 0.38 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 5 ml THF wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 150 mg N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.87-2.04 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.88-3.98 (m, 2H); 4.38 (q, 1H); 4.45 (tt, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.36-7.45 (m, 2H); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 11.56 (bs, 1H). Beispiel 13: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) - 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 121 mg of {2 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} boronic acid (CAS 756520-78-2), 8 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 0.38 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 5 ml of THF was added 4 hours under an argon atmosphere at 80 ° C stirred. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 150 mg of N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.87-2.04 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.48-3.60 (m, 2H); 3.88-3.98 (m, 2H); 4.38 (q, 1H); 4.45 (tt, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.36-7.45 (m, 2H); 7.50-7.57 (m, 2H); 7.82 (d, 1H); 11:56 (bs, 1H). Example 13: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 0.112 g 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 3), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 0.088 g Kaliumacetat in Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und eine weitere Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol Gradient) erhielt man 26 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.64-1.71 (m, 1H); 1.90 (qd, 1H); 2.00 (br. d, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.66 (s, 6H); 3.27 (s, 3H); 3.34-3.44 (m, 2H); 3.94 (bs., 2H); 4.34-4.43 (m, 1H); 4.37 (q, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.18 (bd, 2H); 7.25 (br. t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.48 (bt, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –133.7° +/– 0.15° (c = 9.7 mg/ml, Methanol). Beispiel 14: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.112 g of 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 3), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 0.088 g of potassium acetate in ethanol (degassed) was stirred under inert gas 2.5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [ 2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol gradient) gave 26 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3 , 4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3H); 1.64-1.71 (m, 1H); 1.90 (qd, 1H); 2.00 (brd d, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.66 (s, 6H); 3.27 (s, 3H); 3.34-3.44 (m, 2H); 3.94 (bs., 2H); 4.34-4.43 (m, 1H); 4.37 (q, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.18 (bd, 2H); 7.25 (br t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.48 (bt, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -133.7 ° +/- 0.15 ° (c = 9.7 mg / ml, methanol). Example 14: (3R) -1,3-Dimethyl-6- [2- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 113 mg [2-(Methylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 330804-03-0), 59 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium (0) (CAS 14221-01-3) und 0.38 ml 2N Kaliumcarbonat-Lösung in 10 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 90°C und 12 Stunden bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 15 mg (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.12 (d, 3H); 1.50 (bd, 1H); 1.73-1.95 (m, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.83-3.92 (m, 2H); 4.33 (q, 1H); 4.46-4.57 (m, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.43/d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.69 (dt, 1H); 7.77 (dt, 1H); 8.07 (dd, 1H). Beispiel 15: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 113 mg of [2- (methylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 330804-03-0), 59 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (CAS 14221-01-3) and 0.38 ml of 2N potassium carbonate solution in 10 ml of dioxane was stirred for 10 hours under argon atmosphere at 90 ° C and 12 hours at RT. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). There were obtained 15 mg of (3R) -1,3-dimethyl-6- [2- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.12 (d, 3H); 1.50 (bd, 1H); 1.73-1.95 (m, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.83-3.92 (m, 2H); 4.33 (q, 1H); 4.46-4.57 (m, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.43 / d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.69 (dt, 1H); 7.77 (dt, 1H); 8.07 (dd, 1H). Example 15: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-methoxy N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.098 g 3-Brom-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (CAS 358665-70-0, Intermediat 4), 2.9 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4.2 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol Gradient) erhielt man 29.2 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.69 (br. d, 1H); 1.89 (qd, 1H); 2.01 (br. d, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.62 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.92-3.98 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.36 (q, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.32 (d, 1H). Beispiel 16: N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzolsulfonamid

A solution of 0.098 g of 3-bromo-4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (CAS 358665-70-0, Intermediate 4), 2.9 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4.2 mg of 2- (dicyclohexylphosphino ) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl- 4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol gradient) gave 29.2 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3 , 4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-methoxy-N, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.69 (br d, 1H); 1.89 (qd, 1H); 2.01 (br d, 1H); 2.08 (qd, 1H); 2.62 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.35-3.45 (m, 2H); 3.92-3.98 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.36 (q, 1H); 4.32-4.40 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.32 (d, 1H). Example 16: N- (Cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b] pyrazin-6-yl] benzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.092 g 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-benzolsulfonamid (Intermediat 4), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2.4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.050 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 1.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 46 mg N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.12-0.19 (m, 2H); 0.46-0.55 (m, 2H); 0.89-1.02 (m, 1H); 1.34 (d, 3H); 1.80 (br. d, 1H); 2.06-2.22 (m, 2H); 2.32 (qd, 1H); 2.92 (t, 2H); 3.41 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 2H); 4.13-4.24 (m, 2H); 4.43 (q, 1H); 4.54 (tt, 1H); 4.76 (br. t, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (br. d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.60 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –167.2° +/– 0.12° (c = 10.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 17: (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.092 g of 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) benzenesulfonamide (Intermediate 4), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6 '-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 2.4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C. Bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.050 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2 , 3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 1.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 46 mg of N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.12-0.19 (m, 2H); 0.46-0.55 (m, 2H); 0.89-1.02 (m, 1H); 1.34 (d, 3H); 1.80 (br d, 1H); 2.06-2.22 (m, 2H); 2.32 (qd, 1H); 2.92 (t, 2H); 3.41 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 2H); 4.13-4.24 (m, 2H); 4.43 (q, 1H); 4.54 (tt, 1H); 4.76 (br, t, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (brd d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.60 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -167.2 ° +/- 0.12 ° (c = 10.9 mg / ml, methanol). Example 17: (3R) -6- {5 - [(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl) -sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 0.109 g 1-[(3-Brom-4-methoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-dfluorazetidin (Intermediat 5), 3 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.75 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol Gradient) erhielt man 56 mg (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H); 1.78 (br. d, 1H); 1.95 (qd, 1H); 2.07-2.21 (m, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.53-3.62 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.11 (br. d, 2H); 4.19 (t, 4H); 4.41 (q, 1H); 4.53 (tt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 8.56 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –110.3° +/– 0.48° (c = 6.1 mg/ml, Methanol). Beispiel 18: N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 0.109 g of 1 - [(3-bromo-4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-dfluoroazetidine (Intermediate 5), 3 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg of 2- (dicyclohexylphosphino ) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas for 3 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [ 2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.75 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / ethanol gradient) gave 56 mg of (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoroazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H); 1.78 (br d, 1H); 1.95 (qd, 1H); 2.07-2.21 (m, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.53-3.62 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 4.11 (br d, 2H); 4.19 (t, 4H); 4.41 (q, 1H); 4.53 (tt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 8.56 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -110.3 ° +/- 0.48 ° (c = 6.1 mg / ml, methanol). Example 18: N- (Cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 0.130 g 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 6), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4.3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.7 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 50 mg N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.09-0.20 (m, 2H); 0.44-0.55 (m, 2H); 0.94 (qi, 1H); 1.31-1.35 (m, 3H); 1.76 (d, 1H); 2.07 (br. d, 1H); 2.26 (qd, 1H); 2.48 (qd, 1H); 2.90 (t, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.53-3.62 (m, 2H); 4.14 (dd, 2H); 4.31 (tt, 1H); 4.34-4.42 (m, 1H); 4.97 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.11 (d, 3H); 7.23 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 8.76 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –122.5° +/– 0.13° (c = 10.6 mg/ml, Methanol). Beispiel 19: N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid

A solution of 0.130 g of 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 6), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 4.3 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.7 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 50 mg of N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl). -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.09-0.20 (m, 2H); 0.44-0.55 (m, 2H); 0.94 (qi, 1H); 1.31-1.35 (m, 3H); 1.76 (d, 1H); 2.07 (br d, 1H); 2.26 (qd, 1H); 2.48 (qd, 1H); 2.90 (t, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.53-3.62 (m, 2H); 4.14 (dd, 2H); 4.31 (tt, 1H); 4.34-4.42 (m, 1H); 4.97 (t, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.11 (d, 3H); 7.23 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 8.76 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -122.5 ° +/- 0.13 ° (c = 10.6 mg / ml, methanol). Example 19: N - {3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide

Eine Lösung von 0.107 g N-(3-Brom-4-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (CAS 1445994-12-6), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.7 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (DCM/Ethanol Gradient) erhielt man 58 mg N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.27 (d, 3H); 1.71 (br. d, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.10 (qd, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.55 (qd, 2H); 4.08 (dt, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.59 (tt, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.03 (br. d, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.10-7.15 (m, 2H); 7.36 (t, 2H); 7.44 (d, 1H); 8.02 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –101.1° +/– 0.36° (c = 10.4 mg/ml, Methanol). Beispiel 20: N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 0.107 g of N- (3-bromo-4-phenoxyphenyl) -methanesulfonamide (CAS 1445994-12-6), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4.5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3 -b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.7 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatography on silica gel (DCM / Ethanol gradient) to give 58 mg of N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.27 (d, 3H); 1.71 (br d, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.10 (qd, 2H); 3.08 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 3.55 (qd, 2H); 4.08 (dt, 2H); 4.37 (q, 1H); 4.59 (tt, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.03 (brd d, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.10-7.15 (m, 2H); 7.36 (t, 2H); 7.44 (d, 1H); 8.02 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -101.1 ° +/- 0.36 ° (c = 10.4 mg / ml, methanol). Example 20: N-Cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] -N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 0.128 g 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 7), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 5.4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.6 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (DCM/Ethanol Gradient) erhielt man 58 mg N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.69-0.76 (m, 2H); 0.91-0.98 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.75 (br. d, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.92 (dt, 1H); 2.04 (qd, 1H); 2.14-2.20 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 3.37 (s, 3H); 3.55 (td, 2H); 4.08 (br. d, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.64 (tt, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.44 (t, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.59 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –124.7° +/– 0.17° (c = 10.4 mg/ml, Methanol). Beispiel 21: N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid

A solution of 0.128 g of 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 7), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) under inert gas for 5.4 hours at 80 ° C bath temperature, stirred at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml Potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.6 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (DCM / ethanol gradient) gave 58 mg of N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 , 2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.69-0.76 (m, 2H); 0.91-0.98 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.75 (br d, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.92 (dt, 1H); 2.04 (qd, 1H); 2.14-2.20 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 3.37 (s, 3H); 3.55 (td, 2H); 4.08 (br d, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.64 (tt, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.44 (t, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.73 (dd, 1H); 8.59 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -124.7 ° +/- 0.17 ° (c = 10.4 mg / ml, methanol). Example 21: N-Cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl] -N-methylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.093 g 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methylbenzolsulfonamid (Intermediat 8), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 1.3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 56 mg N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.71-0.79 (m, 2H); 0.94-1.01 (m, 2H); 1.32 (d, 3H); 1.80 (br. d, 1H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.12 (qd, 1H); 2.24 (br. d, 1H); 2.85 (s, 3H); 3.42 (s, 3H); 3.60-3.71 (m, 2H); 4.16 (br. s., 2H); 4.44 (q, 1H); 4.70 (tt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.67 (t, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.52 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –124.5° +/– 0.33° (c = 10.6 mg/ml, Methanol). Beispiel 22: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-phenoxy-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.093 g of 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzenesulfonamide (Intermediate 8), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6 '-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas for 2 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution ( 2M in water) and 0.049 g of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 1.3 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 56 mg of N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 , 2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N-methyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.71-0.79 (m, 2H); 0.94-1.01 (m, 2H); 1.32 (d, 3H); 1.80 (br d, 1H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.12 (qd, 1H); 2.24 (brd d, 1H); 2.85 (s, 3H); 3.42 (s, 3H); 3.60-3.71 (m, 2H); 4.16 (br., 2H); 4.44 (q, 1H); 4.70 (tt, 1H); 7.21 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.67 (t, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.52 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -124.5 ° +/- 0:33 ° (c = 10.6 mg / ml, methanol). Example 22: (3R) -1,3-Dimethyl-6- [2-phenoxy-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 0.128 g 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]pyrrolidin (Intermediat 9), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.090 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 0.75 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 29 mg (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-phenoxy-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (d, 3H); 1.73-1.79 (m, 2H); 1.82-1.86 (m, 4H); 1.86-1.95 (m, 1H); 2.06 (qd, 1H); 2.18 (d, 1H); 3.29-3.35 (m, 4H); 3.37 (s, 3H); 3.54 (qd, 1H); 4.06-4.12 (m, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.62 (tt, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.71 (dd, 1H); 8.58 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –122.5° +/– 0.13° (c = 10.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 23: (3R)-6-[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-d ihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.128 g of 1 - [(3-bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] pyrrolidine (Intermediate 9), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18- 7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.090 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R ) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234- 32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 0.75 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 29 mg of (3R) -1,3-dimethyl-6- [2-phenoxy-5- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (d, 3H); 1.73-1.79 (m, 2H); 1.82-1.86 (m, 4H); 1.86-1.95 (m, 1H); 2.06 (qd, 1H); 2.18 (d, 1H); 3.29-3.35 (m, 4H); 3.37 (s, 3H); 3.54 (qd, 1H); 4.06-4.12 (m, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.62 (tt, 1H); 6.98-7.02 (m, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.23 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.71 (dd, 1H); 8.58 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -122.5 ° +/- 0.13 ° (c = 10.9 mg / ml, methanol). Example 23: (3R) -6- [3- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 70 mg 1-Brom-3-(isopropylsulfonyl)benzol (CAS 70399-01-8), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 83 mg Tetrahydroxydiboron sowie 88 mg Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 1.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 49 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-32-6, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 2.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat Anteil) erhielt man 60 mg (3R)-6-[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.31 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.79 (br. d, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.10 (qd, 1H); 2.23 (br. d, 1H); 3.26 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 1H); 3.65 (td, 1H); 4.11-4.19 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.66 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.88 (dt, 1H); 8.27 (dt, 1H); 8.52 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –174.2° +/– 0.2° (c = 10.3 mg/ml, Methanol). Beispiel 24: (3R)-6-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 70 mg 1-bromo-3- (isopropylsulfonyl) benzene (CAS 70399-01-8), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 83 mg of tetrahydroxydiborone and 88 mg of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) under inert gas for 1.5 hours at 80 ° C bath temperature was stirred at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate Solution (2M in water) and 49 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-32-6, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 2.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 60 mg of (3R) -6- [3- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4 -yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1.31 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.79 (brd d, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.10 (qd, 1H); 2.23 (br d, 1H); 3.26 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 1H); 3.65 (td, 1H); 4.11-4.19 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.66 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.66 (t, 1H); 7.88 (dt, 1H); 8.27 (dt, 1H); 8.52 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -174.2 ° +/- 0.2 ° (c = 10.3 mg / ml, methanol). Example 24: (3R) -6- [3- (Cyclopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 49 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 53 mg [4-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 1020204-12-9), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7) und 0.25 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 2 ml Ethanol wurde 0.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) gereinigt. Man erhielt 50 mg (3R)-6-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.08 (br. d, 2H); 1.31 (d, 3H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.77 (d, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.12 (qd, 1H); 2.19 (d, 1H); 2.52 (tt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 2H); 4.10-4.21 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.67 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.99 (br. d, 2H); 8.16 (br. d, 2H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –186.8° +/– 0.18° (c = 10.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 25: N-{3-[1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid

A mixture of 49 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 53 mg of [4- (cyclopropylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 1020204-12-9), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7) and 0.25 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 2 ml of ethanol was stirred at 80 ° C under argon atmosphere for 0.5 hours. The batch was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). 50 mg of (3R) -6- [3- (cyclopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl _3): δ = 1:08 (br. D, 2H); 1.31 (d, 3H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.77 (d, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.12 (qd, 1H); 2.19 (d, 1H); 2.52 (tt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 2H); 4.10-4.21 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.67 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.99 (br d, 2H); 8.16 (br. D, 2H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -186.8 ° +/- 0.18 ° (c = 10.9 mg / ml, methanol). Example 25: N- {3- [1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine -6-yl] phenyl} methanesulfonamide

Eine Mischung von 100 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 93 mg N-[3-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methansulfonamid (CAS 305448-92-4), 21 mg [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium (II) (CAS 917511-90-1) und 157 mg Kaliumcarbonat in 4 ml DMF wurde 14 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde durch RP-HPLC Chromatographie gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammoniak(33%))-Gradient). Man erhielt 13 mg N-{3-[1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.45-3.58 (m, 2H); 3.93-4.01 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.16 (bd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.71 (bd, 1H); 7.98 (t, 1H); 9.83 (bs, 1H) Beispiel 26: (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 100 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 93 mg N- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanesulfonamide (CAS 305448-92-4), 21 mg [ 1,1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (CAS 917511-90-1) and 157 mg of potassium carbonate in 4 ml of DMF was stirred for 14 hours under argon atmosphere at 80 ° C. The batch was purified by RP-HPLC chromatography (column: X-Bridge C18 5 μm × 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia (33%)) gradient). 13 mg of N- {3- [1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] were obtained. pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.45-3.58 (m, 2H); 3.93-4.01 (m, 2H); 4.35 (q, 1H); 4.51 (tt, 1H); 7.16 (bd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37-7.45 (m, 2H); 7.71 (bd, 1H); 7.98 (t, 1H); 9.83 (bs, 1H) Example 26: (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [ 2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 50 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 53 mg [4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 850567-98-5), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7) und 0.25 ml 2N wässriger Kaliumcarbonat-Lösung in 2 ml Ethanol wurde 0.5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat Anteil) gereinigt. Man erhielt 69 mg (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethy]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.77 (br. d, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.19 (dd, 1H); 3.26 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 1H); 3.64 (td, 1H); 4.11-4.20 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.68 (tt, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.97 (br. d, 2H); 8.17 (br. d, 2H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –172.4° +/– 0.23° (c = 10.8 mg/ml, Methanol). Beispiel 27: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxybenzonitril

A mixture of 50 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 53 mg [4- ( Isopropylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 850567-98-5), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483- 18-7) and 0.25 ml of 2N aqueous potassium carbonate solution in 2 ml of ethanol was stirred for 0.5 hours under argon atmosphere at 80 ° C. The batch was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content). 69 mg of (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethy] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3- b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.77 (br d, 1H); 1.94 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.19 (dd, 1H); 3.26 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.63 (td, 1H); 3.64 (td, 1H); 4.11-4.20 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.68 (tt, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.97 (br d, 2H); 8.17 (br d, 2H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -172.4 ° +/- 0.23 ° (c = 10.8 mg / ml, methanol). Example 27: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-methoxybenzonitrile

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 99 mg 5-Cyano-2-methoxyphenylboronsäure (CAS 612833-37-1), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) und 0.38 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 6 ml THF wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC chromatographiert (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Das erhalte Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 70 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxybenzonitril.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 1H); 1.67 (bd, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.97-2.10 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.42 (dt, 1H); 3.47 (dt, 1H); 3.92-4.02 (m, 5H); 4.34 (q, 1H); 4.40 (tt, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –176.1° +/– 0.19° (c = 9.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 28: (3R)-6-[2-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 99 mg of 5-cyano-2-methoxyphenylboronic acid (CAS 612833-37-1), 8 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) and 0.38 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 6 ml of THF was added under a vacuum for 4 hours Argon atmosphere stirred at 80 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was chromatographed by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm × 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). The crude product obtained was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 70 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -4-methoxybenzonitrile.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 1H); 1.67 (bd, 1H); 1.87 (qd, 1H); 1.97-2.10 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.42 (dt, 1H); 3.47 (dt, 1H); 3.92-4.02 (m, 5H); 4.34 (q, 1H); 4.40 (tt, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.18 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -176.1 ° +/- 0.19 ° (c = 9.9 mg / ml, methanol). Example 28: (3R) -6- [2- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22), 121 mg [2-(Ethylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 1042443-60-6), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) und 0.38 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 5 ml THF wurde 4 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 75 mg (3R)-6-[2-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.07-1.15 (m, 6H); 1.50 (bd, 1H); 1.73-1.94 (m, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.42 (q, 2H); 3.84-3.94 (m, 2H); 4.33 (q, 1H); 4.39-4.49 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.69 (dt, 1H); 7.78 (dt, 1H); 8.02 (dd, 1H). Beispiel 29: N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22), 121 mg of [2- (ethylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 1042443-60-6), 8 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropoxy-1,1'- biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) and 0.38 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 5 ml of THF was added 4 hours under an argon atmosphere at 80 ° C stirred. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 75 mg of (3R) -6- [2- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.07-1.15 (m, 6H); 1.50 (bd, 1H); 1.73-1.94 (m, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.42 (q, 2H); 3.84-3.94 (m, 2H); 4.33 (q, 1H); 4.39-4.49 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.69 (dt, 1H); 7.78 (dt, 1H); 8.02 (dd, 1H). Example 29: N - {3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide

Eine Mischung von 130 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46), 100 mg {3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure (CAS 148355-75-3), 7 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 134 mg Trikaliumphosphat in 10 ml THF wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 50 mg N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.64 (bd, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.93-2.27 (m + 2, 7H); 2.84-2.94 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 4.22-4.35 (m, 2H); 7.14-7.19 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.69-7.74 (m, 1H); 7.93 (t, 1H); 9.82 (bs, 1H). Beispiel 30: N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid

A mixture of 130 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2015004075 , Intermediate 46), 100 mg of {3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} boronic acid (CAS 148355-75-3), 7 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'- biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 134 mg of tripotassium phosphate in 10 ml of THF was stirred at 80 ° C for 5 hours under argon atmosphere touched. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 50 mg of N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3- b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.64 (bd, 1H); 1.80 (qd, 1H); 1.93-2.27 (m + 2, 7H); 2.84-2.94 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 4.22-4.35 (m, 2H); 7.14-7.19 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.36-7.43 (m, 2H); 7.69-7.74 (m, 1H); 7.93 (t, 1H); 9.82 (bs, 1H). Example 30: N - {2 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46), 116 mg {2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure (CAS 756520-78-2), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) und 0.38 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 5 ml THF wurde 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 90 mg N-{2-[(3R)-1‚3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.02 (bd, 1H); 2.07-2.23 (m, 5H); 2.77-2.88 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.17 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.24 (dt, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.41 (dt, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.79 (dd, 1H); 11.37 (bs, 1H). Beispiel 31: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dmethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46), 116 mg of {2 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} boronic acid (CAS 756520-78-2), 8 mg of chloro (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropoxy-1, 1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1310584-14-5) and 0.38 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 5 ml of THF was stirred for 5 hours under argon atmosphere at 80 ° C. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was concentrated completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content). 90 mg of N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3- b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.57 (bd, 1H); 1.75 (qd, 1H); 1.92 (qd, 1H); 2.02 (bd, 1H); 2.07-2.23 (m, 5H); 2.77-2.88 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 3.31 (s, 3H); 4.17 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.24 (dt, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.41 (dt, 1H); 7.50-7.56 (m, 2H); 7.79 (dd, 1H); 11.37 (bs, 1H). Example 31: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 300 mg 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 3), 8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 10 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 250 mg Tetrahydroxydiboron sowie 268 mg Kaliumacetat in 9 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 1.35 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 1.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Ethanol Gradient) erhielt man 170 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid als Acetatsalz.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.64 (d, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.91 (s, 3H); 1.93-2.07 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.67 (s, 6H); 2.86 (d, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.30-3.51 (m, 1H); 4.19 (br. tt, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –104.0° +/– 0.78° (c = 6.6 mg/ml, Methanol). Beispiel 32: N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid

A solution of 300 mg 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 3), 8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 10 mg 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 250 mg of tetrahydroxydiborone and 268 mg of potassium acetate in 9 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 2.5 hours at 80 ° C bath temperature, with 1.35 ml of potassium carbonate at 80 ° C bath temperature. Solution (2M in water) and 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 1.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatographic purification on silica gel (dichloromethane / ethanol gradient) gave 170 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide as the acetate salt.
¹ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.64 (d, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.91 (s, 3H); 1.93-2.07 (m, 4H); 2.18 (s, 3H); 2.67 (s, 6H); 2.86 (d, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.30-3.51 (m, 1H); 4.19 (brt tt, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -104.0 ° +/- 0.78 ° (c = 6.6 mg / ml, methanol). Example 32: N- {3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide

Eine Lösung von 0.107 g N-(3-Brom-4-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (CAS 1445994-12-6), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.088 g Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 49 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 0.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung durch RP-HPLC (RP-18, Acetonitril/Wasser, Ameisensäure) erhielt man 8 mg N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}-methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (d, 3H); 1.57 (d, 1H); 1.77 (qd, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.85 (d, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.20 (tt, 1H); 4.23-4.30 (m, 1H); 6.94 (dd, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.31-7.36 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 9.81 (br. s, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –93.6° +/– 0.95° (c = 4.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 33: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A solution of 0.107 g of N- (3-bromo-4-phenoxyphenyl) -methanesulfonamide (CAS 1445994-12-6), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.088 g of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 49 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 0.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification by RP-HPLC (RP-18, acetonitrile / water, formic acid), 8 mg of N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl)] were obtained. 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} -methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 (d, 3H); 1.57 (d, 1H); 1.77 (qd, 1H); 1.90-2.03 (m, 2H); 2.04-2.14 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.85 (d, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.21 (s, 3H); 4.20 (tt, 1H); 4.23-4.30 (m, 1H); 6.94 (dd, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.31-7.36 (m, 2H); 7.86 (d, 1H); 9.81 (brs s, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -93.6 ° +/- 0.95 ° (c = 4.9 mg / ml, methanol). Example 33: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] -4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 0.185 g 3-Brom-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (CAS 358665-70-0, Intermediat 4), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.176 g Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4.3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.90 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.098 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 0.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach RP-HPLC (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient) erhielt man 72 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid als Ameisensäuresalz.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H); 1.65 (br. d, 1H); 1.81 (qd, 1H); 1.89-2.06 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 2.61-2.66 (m, 6H); 2.86 (d, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.17 (br. tt, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.31 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –42.5° +/– 0.23° (c = 10.1 mg/ml, Methanol). Beispiel 34: (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.185 g of 3-bromo-4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide (CAS 358665-70-0, Intermediate 4), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino ) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g of tetrahydroxydiborone and 0.176 g of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 4.3 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.90 ml potassium carbonate solution (2M in water) and 0.098 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 0.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient)), 72 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl- 4- (1-Methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide as a formic acid salt ,
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.15 (d, 3H); 1.65 (br d, 1H); 1.81 (qd, 1H); 1.89-2.06 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 2.61-2.66 (m, 6H); 2.86 (d, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.17 (brt tt, 1H); 4.33 (q, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.31 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -42.5 ° +/- 0.23 ° (c = 10.1 mg / ml, methanol). Example 34: (3R) -6- {5 - [(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl) -sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) - 3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 0.218 g 1-[(3-Brom-4-methoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin (Intermediat 6), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.176 g Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.90 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.098 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 0.75 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an RP-18 (Acetonitril/Wasser/Ameisensäure) erhielt man 50 mg (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1‚3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3‚4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (d, 3H); 1.70 (d, 1H); 1.88 (qd, 1H); 1.99-2.13 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.90 (d, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.07 (tt, 1H); 4.25 (t, 4H); 4.33 (q, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –91.5° +/– 0.1° (c = 10.8 mg/ml, Methanol). Beispiel 35: (3R)-6-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.218 g of 1 - [(3-bromo-4-methoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine (Intermediate 6), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino ) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g of tetrahydroxydiborone and 0.176 g of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.90 ml potassium carbonate solution (2M in water) and 0.098 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 0.75 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification on RP-18 (acetonitrile / water / formic acid), 50 mg of (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoroazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-methoxyphenyl} -1,3 was obtained -dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (d, 3H); 1.70 (d, 1H); 1.88 (qd, 1H); 1.99-2.13 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.90 (d, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.07 (tt, 1H); 4.25 (t, 4H); 4.33 (q, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.89 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -91.5 ° +/- 0.1 ° (c = 10.8 mg / ml, methanol). Example 35: (3R) -6- [5- (isopropylsulfonyl) -2-methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 230 mg 2-Brom-4-(isopropylsulfonyl)-1-methoxybenzol (Intermediat 16), 8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 10 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 245 mg Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 263 mg Kaliumacetat in 10 ml Ethanol (entgast) wurde unter einer Argonatmosphäre 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Bei 80°C Badtemperatur wurde dann mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 145 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 2 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 1% Methanol-Anteil) erhielt man 90 mg (3R)-6-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.19 (d, 6H); 1.67 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.93-2.12 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.17 (tt, 1H); 4.32 (q, 1H); 7.34-7.41 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.79 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –126.0° +/– 1.46° (c = 6 mg/ml, Methanol). Beispiel 36: (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 230 mg 2-bromo-4- (isopropylsulfonyl) -1-methoxybenzene (Intermediate 16), 8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 10 mg 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 245 mg of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 263 mg of potassium acetate in 10 ml of ethanol (degassed) was stirred under an argon atmosphere for 3 hours at 80 ° C bath temperature. At 80 ° C bath temperature was then with 0.9 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 145 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 2 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 1% methanol content) gave 90 mg of (3R) -6- [5- (isopropylsulfonyl) -2-methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidine -4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.19 (d, 6H); 1.67 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.93-2.12 (m, 2H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.17 (tt, 1H); 4.32 (q, 1H); 7.34-7.41 (m, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.79 (dd, 1H); 8.39 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -126.0 ° +/- 1.46 ° (c = 6 mg / ml, methanol). Example 36: (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46), 114 mg 3-(Ethylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 845870-47-5), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 0.36 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 8.2 ml THF wurde 14 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC chromatographiert (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammoniak, 32%ig in Wasser)-Gradient). Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 10.9 mg (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.10-1.19 (m, 6H); 1.64-1.72 (m, 1H); 1.82 (qd, 1H); 2.00-2.14 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.21 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88 (m, 1H); 8.34-8.38 (m, 1H); 8.54 (t, 1H). Beispiel 37: (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2015004075 , Intermediate 46), 114 mg of 3- (ethylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 845870-47-5), 8 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 0.36 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 8.2 ml of THF was refluxed for 14 hours under an argon atmosphere at 95 ° C stirred. The reaction mixture was filtered and the solution was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia, 32% in water) gradient). The resulting crude product was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content). There were obtained 10.9 mg of (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.10-1.19 (m, 6H); 1.64-1.72 (m, 1H); 1.82 (qd, 1H); 2.00-2.14 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.95 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.21 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88 (m, 1H); 8.34-8.38 (m, 1H); 8.54 (t, 1H). Example 37: (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one

Eine Lösung von 50 mg [4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 850567-98-5), 3 mg Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) sowie 3.6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl in 2.5 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas bei 80°C Badtemperatur mit 0.25 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 50 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und 30 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 62 mg (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.79 (br. d, 1H); 1.84 (qd, 1H); 2.06 (qd, 1H); 2.16-2.26 (m, 2H); 2.26-2.33 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 3.00-3.11 (m, 2H); 3.25 (spt, 1H); 3.39 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.48 (tt, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.96 (d, 2H); 8.19 (d, 2H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –153.4° +/– 0.78° (c = 10.7 mg/ml, Methanol). Beispiel 38: (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 50 mg of [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 850567-98-5), 3 mg of Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) and 3.6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl in 2.5 ml of ethanol (degassed) under inert gas at 80 ° C bath temperature with 0.25 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 50 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4 - (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for 30 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 62 mg of (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidine-4-). yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 1.36 (d, 6H); 1.79 (brd d, 1H); 1.84 (qd, 1H); 2.06 (qd, 1H); 2.16-2.26 (m, 2H); 2.26-2.33 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 3.00-3.11 (m, 2H); 3.25 (spt, 1H); 3.39 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.48 (tt, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.96 (d, 2H); 8.19 (d, 2H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -153.4 ° +/- 0.78 ° (c = 10.7 mg / ml, methanol). Example 38: (3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46), 321 mg 3-(Methylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS373384-18-0), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 0.36 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 8.2 ml THF wurde 62 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC chromatographiert (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammoniak, 32%ig in Wasser)-Gradient). Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol-Anteil) weiter gereinigt. Man erhielt 16 mg (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.64-1.73 (m, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.96-2.15 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.20 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.88-7.92 (m, 1H); 8.33-8.37 (m, 1H); 8.58 (t, 1H). Beispiel 39: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2015004075 , Intermediate 46), 321 mg of 3- (methylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS373384-18-0), 8 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 0.36 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 8.2 ml of THF was stirred for 62 hours under argon atmosphere at 95 ° C. The reaction mixture was filtered and the solution was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm × 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia, 32% in water) gradient). The crude product obtained was further purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content). 16 mg of (3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine were obtained -2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.64-1.73 (m, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.96-2.15 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.85-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.20 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.88-7.92 (m, 1H); 8.33-8.37 (m, 1H); 8.58 (t, 1H). Example 39: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] -4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 199 mg 3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (Intermediat 15), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg Tetrahydroxydiboron sowie 178 mg Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.90 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 99 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und 35 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 140 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 1.82 (br. d, 1H); 2.00 (qd, 1H); 2.08 (s, 4H); 2.13-2.25 (m, 1H); 2.26-2.33 (m, 1H); 2.34-2.42 (m, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.79 (s, 6H); 3.27 (d, 2H); 3.36 (s, 3H); 4.41 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 6.80 (dt, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.91 (td, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.37 (td, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.56 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –88.7° +/– 0.53° (c = 10.8 mg/ml, Methanol). Beispiel 40: 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A solution of 199 mg 3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide (Intermediate 15), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg of tetrahydroxydiborone and 178 mg of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) under inert gas for 3 hours at 80 ° C bath temperature, stirred at 80 ° C bath temperature 0.90 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 99 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for 35 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 140 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (d, 3H); 1.82 (br d, 1H); 2.00 (qd, 1H); 2.08 (s, 4H); 2.13-2.25 (m, 1H); 2.26-2.33 (m, 1H); 2.34-2.42 (m, 1H); 2.47 (s, 3H); 2.79 (s, 6H); 3.27 (d, 2H); 3.36 (s, 3H); 4.41 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 6.80 (dt, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.91 (td, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.37 (td, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.56 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -88.7 ° +/- 0.53 ° (c = 10.8 mg / ml, methanol). Example 40: 3 - [(3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] -4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 199 mg 3-Brom-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid (Intermediat 16), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg Tetrahydroxydiboron sowie 178 mg Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.90 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 99 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und eine Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 110 mg 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.79-1.85 (m, 1H); 1.98 (qd, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.17 (br. q, 1H); 2.32 (d, 3H); 2.44 (s, 3H); 2.78 (s, 6H); 3.21 (br. d, 2H); 3.37 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 5.67 (br. s, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.06-7.11 (dd, 2H); 7.11-7.15 7.15 (m, 3H); 7.56 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –91.4° +/– 0.72° (c = 10.5 mg/ml, Methanol). Beispiel 41: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(1-methylen-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 199 mg 3-bromo-4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide (Intermediate 16), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg of tetrahydroxydiborone and 178 mg of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) under inert gas for 2.5 hours at 80 ° C bath temperature, stirred at 80 ° C bath temperature 0.90 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 99 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for one hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 110 mg of 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1 , 2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.79-1.85 (m, 1H); 1.98 (qd, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.17 (br q, 1H); 2.32 (d, 3H); 2.44 (s, 3H); 2.78 (s, 6H); 3.21 (br d, 2H); 3.37 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.49 (tt, 1H); 5.67 (brs s, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.06-7.11 (dd, 2H); 7.11-7.15 7.15 (m, 3H); 7.56 (d, 1H); 7.65 (dd, 1H); 8.57 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -91.4 ° +/- 0.72 ° (c = 10.5 mg / ml, methanol). Example 41: (3R) -1,3-Dimethyl-6- [3- (1-methylene-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl ) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung von 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46), 129 mg [3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]borsäure (CAS 1176093-78-9), 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]-palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) und 0.36 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 5.5 ml THF wurde 10 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Es wurden weitere 129 mg [3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]borsäure (CAS 1176093-78-9) und 8 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) nachgegeben und noch einmal 2 Stunden bei 80°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 10% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 60 mg (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(1-methylen-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.90 (qd, 1H); 1.99-2.18 (m, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.39-2.48 (m, 2H); 2.84-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.55 (t, 2H); 3.84 (qi, 2H); 4.17 (tt, 1H); 4.32 (q, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.70-7.74 (m, 1H); 7.96 (t, 1H). Beispiel 42: N-Cyclopropyl-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2015004075 , Intermediate 46), 129 mg of [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] boric acid (CAS 1176093-78-9), 8 mg of chloro-2-dicyclohexylphosphino-2 ' , 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] - palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) and 0.36 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 5.5 ml of THF was stirred for 10 hours under argon atmosphere at 80 ° C. An additional 129 mg of [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] boric acid (CAS 1176093-78-9) and 8 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6 '-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- (2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS: 1375325-68-0) added and again for 2 hours at 80 ° C stirred. The approach was with Diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 10% methanol content). 60 mg of (3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (1-methylene-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidine-4-) were obtained. yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.90 (qd, 1H); 1.99-2.18 (m, 4H); 2.21 (s, 3H); 2.39-2.48 (m, 2H); 2.84-2.94 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 3.55 (t, 2H); 3.84 (qi, 2H); 4.17 (tt, 1H); 4.32 (q, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.35-7.40 (m, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.70-7.74 (m, 1H); 7.96 (t, 1H). Example 42: N-Cyclopropyl-3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N-methylbenzenesulfonamide

Eine Lösung von 92 mg 3-Brom-N-cyclopropyl-N-methyl-benzolsulfonamid (Intermediat 9), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 84 mg Tetrahydroxydiboron sowie 90 mg Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 2.4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und weitere 2.6 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 62 mg N-Cyclopropyl-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.70-0.77 (m, 2H); 0.92-0.98 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 1.45 (d, 3H); 1.88 (tt, 1H); 2.82 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 4.42 (q, 1H); 4.81 (spt, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.84 (dt, 1H); 8.28 (dt, 1H); 8.50 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –145.7° +/– 0.14° (c = 10.1 mg/ml, Methanol). Beispiel 43: 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 92 mg of 3-bromo-N-cyclopropyl-N-methylbenzenesulfonamide (Intermediate 9), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 4 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 84 mg of tetrahydroxydiborone and 90 mg of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 2.4 hours at 80 ° C bath temperature at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate. Solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for a further 2.6 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 62 mg of N-cyclopropyl-3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3 , 4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N-methyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.70-0.77 (m, 2H); 0.92-0.98 (m, 2H); 1.30 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 1.45 (d, 3H); 1.88 (tt, 1H); 2.82 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 4.42 (q, 1H); 4.81 (spt, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.64 (t, 1H); 7.84 (dt, 1H); 8.28 (dt, 1H); 8.50 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -145.7 ° +/- 0.14 ° (c = 10.1 mg / ml, methanol). Example 43: 3 - [(3R) -4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N -dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 0.224 g 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 3), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.175 g Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4.4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.90 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.098 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und eine weitere Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 82 mg 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 2.64-2.67 (m, 6H); 3.26 (s, 3H); 4.36 (q, 1H); 4.47 (spt, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.17 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –119.1° +/– 0.15° (c = 10.4 mg/ml, Methanol). Beispiel 44: (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-phenoxyphenyl}-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 0.224 g of 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 3), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.166 g of tetrahydroxydiborone and 0.175 g of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas 4.4 hours at 80 ° C bath temperature at 80 ° C bath temperature with 0.90 ml of potassium carbonate. Solution (2M in water) and 0.098 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for a further hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 82 mg of 3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3- b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.32 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 2.64-2.67 (m, 6H); 3.26 (s, 3H); 4.36 (q, 1H); 4.47 (spt, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.17 (dd, 2H); 7.24 (t, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.40 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -119.1 ° +/- 0.15 ° (c = 10.4 mg / ml, methanol). Example 44: (3R) -6- {5 - [(3,3-Difluoro-azetidin-1-yl) -sulfonyl] -2-phenoxyphenyl} -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 0.128 g 1-[(3-Brom-4-phenoxyphenyl)sulfonyl]-3,3-difluorazetidin (Intermediat 10), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.88 g Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und eine weitere Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 35 mg (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-phenoxyphenyl}-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.30 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 1.42 (d, 3H); 3.37 (s, 3H); 4.23 (t, 4H); 4.42 (q, 1H); 4.71 (spt, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.66 (d, 1H).
Optische Rotation [α]_D ²⁰ = –104.6° +/– 0.13° (c = 9.7 mg/ml, Methanol). (76% ee)
Chirale Analytik: Instrument: Agilent Prep 1260; Säule: Chiralpak IC 5 μm 250 × 30 mm; Eluent Hexan/2-Propanol 70:30 (v/v); Flussrate 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektor: DAD 996 scan: 280 nm.
(R)-Enantiomer: R_t = 11.52 min
(S)-Enantiomer: R_t = 8.52 min Beispiel 45: N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid

A solution of 0.128 g of 1 - [(3-bromo-4-phenoxyphenyl) sulfonyl] -3,3-difluoroazetidine (Intermediate 10), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino ) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.88 g of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under inert gas for 4.5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml potassium carbonate solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3- b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for a further hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 35 mg of (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoroazetidin-1-yl) sulfonyl] -2-phenoxyphenyl} -4-isopropyl-1,3 dimethyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.30 (d, 3H); 1.36 (d, 3H); 1.42 (d, 3H); 3.37 (s, 3H); 4.23 (t, 4H); 4.42 (q, 1H); 4.71 (spt, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 8.66 (d, 1H).
Optical rotation [α] _D ²⁰ = -104.6 ° +/- 0.13 ° (c = 9.7 mg / ml, methanol). (76% ee)
Chiral Analysis: Instrument: Agilent Prep 1260; Column: Chiralpak IC 5 μm 250 × 30 mm; Eluent hexane / 2-propanol 70:30 (v / v); Flow rate 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detector: DAD 996 scan: 280 nm.
(R) -enantiomer: R _t = 11.52 min
(S) -enantiomer: R _t = 8.52 min Example 45: N- (Cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6 yl] -4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Lösung von 0.130 g 3-Brom-N-(cyclopropylmethyl)-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 7), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g Tetrahydroxydiboron sowie 0.88 g Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.049 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und weitere 0.75 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient) erhielt man 51 mg N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.18 (q, 2H); 0.48-0.59 (m, 2H); 1.00 (qi, 1H); 1.30 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.42 (d, 3H); 2.96 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 4.42 (q, 1H); 4.52 (t, 1H); 4.75 (spt, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.08-7.14 (m, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H); 8.63 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –115.8° +/– 0.16° (c = 10.4 mg/ml, Methanol). Beispiel 46: 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzonitril

A solution of 0.130 g of 3-bromo-N- (cyclopropylmethyl) -4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 7), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 3 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 0.083 g of tetrahydroxydiborone and 0.88 g of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 5 hours at 80 ° C bath temperature, with 0.45 ml of potassium carbonate at 80 ° C bath temperature. Solution (2M in water) and 0.049 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H ) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for a further 0.75 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient) gave 51 mg of N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.18 (q, 2H); 0.48-0.59 (m, 2H); 1.00 (qi, 1H); 1.30 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.42 (d, 3H); 2.96 (t, 2H); 3.37 (s, 3H); 4.42 (q, 1H); 4.52 (t, 1H); 4.75 (spt, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.08-7.14 (m, 1H); 7.11 (d, 2H); 7.22 (t, 1H); 7.43 (t, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.76 (dd, 1H); 8.63 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -115.8 ° +/- 0.16 ° (c = 10.4 mg / ml, methanol). Example 46: 3 - [(3R) -4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] benzonitrile

Eine Lösung von 0.046 g 3-Cyanophenylboronsäure (CAS 150255-96-2), 3.7 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5) sowie 4.7 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas bei 80°C Badtemperatur mit 0.365 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 0.062 g (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und 15 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Diethylether ausgerührt und nachgewaschen. Man erhielt 32 mg 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzonitril.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.70 (spt, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.39 (br. d, 1H); 8.45 (br. s, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –183.7° +/– 0.42° (c = 10.9 mg/ml, Methanol). Beispiel 47: 4-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid

A solution of 0.046 g of 3-cyanophenylboronic acid (CAS 150255-96-2), 3.7 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5) and 4.7 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl in 6 ml of ethanol (degassed) under protective gas at 80 ° C bath temperature with 0.365 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 0.062 g (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl ) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for 15 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo, stirred with diethyl ether and washed. 32 mg of 3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -benzonitrile were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.70 (spt, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.68 (t, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.39 (brd d, 1H); 8.45 (brs s, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -183.7 ° +/- 0.42 ° (c = 10.9 mg / ml, methanol). Example 47: 4 - [(3R) -4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N -dimethylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 75 mg 4-(Dimethylsulfamoyl)phenylboronsäure (CAS 486422-59-7), 3.7 mg Xphos Pd G2 sowie 4.7 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas bei 80°C Badtemperatur mit 0.365 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 62 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und 20 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Diethylether ausgerührt und nachgewaschen. Man erhielt 79 mg 4-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 2.64 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 4.38 (q, 1H); 4.71 (spt, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.81 (d, 2H); 8.29 (d, 2H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –137.6° +/– 9.8° (c = 10.8 mg/ml, Methanol, Probe getrübt). Beispiel 48: (3R)-4-Isopropyl-6-[4-(isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 75 mg of 4- (dimethylsulfamoyl) phenylboronic acid (CAS 486422-59-7), 3.7 mg of Xphos Pd G2 and 4.7 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl in 6 ml of ethanol (degassed ) under protective gas at 80 ° C bath temperature with 0.365 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 62 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4 -dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for 20 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo, stirred with diethyl ether and washed. 79 mg of 4 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N were obtained, N-dimethyl-benzenesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H); 1.33 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 2.64 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 4.38 (q, 1H); 4.71 (spt, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.81 (d, 2H); 8.29 (d, 2H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -137.6 ° +/- 9.8 ° (c = 10.8 mg / ml, methanol, sample turbid). Example 48: (3R) -4-Isopropyl-6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 50 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) 66 mg 4-(Isopropylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 850567-98-5), 3 mg Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) und 0.28 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) in 2.5 ml Ethanol wurde 10 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC chromatographiert (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammoniak, 32%ig in Wasser)-Gradient). Nach zusätzlicher Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 40% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 42 mg (3R)-4-Isopropyl-6-[4-(isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, 3H); 1.35 (d, 6H); 1.39 (d, 3H); 1.46 (d, 3H); 3.24 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.85 (spt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 8.21 (d, 2H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –185.4° +/– 0.1° (c = 10.8 mg/ml, Methanol). Beispiel 49: 4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 50 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one ( CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) 66 mg of 4- (isopropylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 850567-98-5), 3 mg of Xphos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) and 0.28 ml of potassium carbonate solution (2M in water) in 2.5 ml of ethanol was stirred for 10 minutes under argon atmosphere at 80 ° C. The reaction mixture was filtered and the solution was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm × 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia, 32% in water) gradient). Additional chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 40% ethyl acetate content) gave 42 mg of (3R) -4-isopropyl-6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.31 (d, 3H); 1.35 (d, 6H); 1.39 (d, 3H); 1.46 (d, 3H); 3.24 (spt, 1H); 3.40 (s, 3H); 4.43 (q, 1H); 4.85 (spt, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.95 (d, 2H); 8.21 (d, 2H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -185.4 ° +/- 0.1 ° (c = 10.8 mg / ml, methanol). Example 49: 4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14), 390 mg 3-(Methylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 373384-18-0), 9 mg Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium (II) (CAS 1375325-68-0) und 0.44 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) in 10 ml THF wurde 62 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 67 mg 4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.65 (sp, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.89-7.93 (m, 1H); 8.35-8.39 (m, 1H); 8.53 (s, 1H). Beispiel 50: (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2014095774 , Intermediate 14), 390 mg of 3- (methylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 373384-18-0), 9 mg of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl) [2- ( 2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium (II) (CAS 1375325-68-0) and 0.44 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) in 10 ml of THF was heated for 62 hours under argon atmosphere at 95 ° C touched. The reaction mixture was filtered and the solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 67 mg of 4-isopropyl-1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one were obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.34 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.27 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.65 (sp, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.89-7.93 (m, 1H); 8.35-8.39 (m, 1H); 8.53 (s, 1H). Example 50: (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14), 165 mg 3-(Ethylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 845870-47-5), 188 mg Natriumcarbonat und 48 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) in 3 ml DMSO und 0.89 ml Wasser wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Stunde bei 110°C in einem Mikrowellenofen bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und filtriert. Der Niederschlag wurde in DMSO aufgenommen und durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Das erhaltene Produkt wurde durch präparative chirale HPLC Chromatographie in die Enantiomere getrennt (Chiralpak IA 5 μm 250 × 30 mm, Hexan (+ 0.1% Vol. Diethylamin)/2-Propanol 80:20 (v/v), 40 mL/min). Man erhielt 95 mg (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.14 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.63 (sp, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88 (m, 1H); 8.36-8.40 (m, 1H); 8.50 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –210.3° +/– 0.8° (c = 6.2 mg/ml, Methanol).
Chirale Analytik: Instrument: Agilent Prep 1260; Säule: Chiralpak IA 5 μm 10 × 4.6 mm; Eluent Hexan (+ 0.1% Vol. Diethylamin)/2-Propanol 80:20/(v/v); Flussrate 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektor: DAD 996 scan: 254 nm.
(R)-Enantiomer: R_t = 4.21 min
(S)-Enantiomer: R_t = 3.81 min Beispiel 51: N-{3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid

A mixture of 150 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) - on (production described in WO2014095774 , Intermediate 14), 165 mg of 3- (ethylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 845870-47-5), 188 mg of sodium carbonate and 48 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) in 3 ml of DMSO and 0.89 ml of water was irradiated under argon atmosphere for 1 hour at 110 ° C in a microwave oven. The reaction mixture was added with water and filtered. The precipitate was taken up in DMSO and purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). The product obtained was separated into the enantiomers by preparative chiral HPLC chromatography (Chiralpak IA 5 μm 250 × 30 mm, hexane (+ 0.1% by volume diethylamine) / 2-propanol 80:20 (v / v), 40 mL / min). , This gave 95 mg of (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.14 (t, 3H); 1.17 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.29 (s, 3H); 4.37 (q, 1H); 4.63 (sp, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.83-7.88 (m, 1H); 8.36-8.40 (m, 1H); 8.50 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -210.3 ° +/- 0.8 ° (c = 6.2 mg / ml, methanol).
Chiral Analysis: Instrument: Agilent Prep 1260; Column: Chiralpak IA 5 μm 10 × 4.6 mm; Eluent hexane (+ 0.1% by volume diethylamine) / 2-propanol 80:20 / (v / v); Flow rate 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detector: DAD 996 scan: 254 nm.
(R) -enantiomer: R _t = 4.21 min
(S) -enantiomer: R _t = 3.81 min Example 51: N- {3 - [(3R) -4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] - 4-phenoxyphenyl} methanesulfonamide

Eine Lösung von 0.199 g N-(3-Brom-4-phenoxyphenyl)-methansulfonamid (CAS 1445994-12-6), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg Tetrahydroxydiboron sowie 176 mg Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 89 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(propan-2-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (CAS 1615234-23-5, Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 14) versetzt und eine weitere Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 40% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 110 mg N-{3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (d, 3H); 1.31 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.09 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 4.38 (q, 1H); 4.73 (spt, 1H); 6.46 (s, 1H); 7.02 (br. d, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.11 (br. t, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.35 (br. t, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.97 (d, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –116.4° +/– 0.28° (c = 10.7 mg/ml, Methanol). Beispiel 52: N-(3-{4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}phenyl)methansulfonamid

A solution of 0.199 g of N- (3-bromo-4-phenoxyphenyl) -methanesulfonamide (CAS 1445994-12-6), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg of tetrahydroxydiborone and 176 mg of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.9 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 89 mg of (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (propan-2-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (1H) -one (CAS 1615234-23-5, preparation described in WO2014095774 , Intermediate 14) and stirred for a further hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 40% ethyl acetate content), 110 mg of N- {3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3 were obtained , 4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.27 (d, 3H); 1.31 (d, 3H); 1.39 (d, 3H); 3.09 (s, 3H); 3.34 (s, 3H); 4.38 (q, 1H); 4.73 (spt, 1H); 6.46 (s, 1H); 7.02 (brd d, 2H); 6.99 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.11 (br t, 1H); 7.22 (dd, 1H); 7.35 (br, t, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.97 (d, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -116.4 ° +/- 0.28 ° (c = 10.7 mg / ml, methanol). Example 52: N- (3- {4- [1- (2,2-Difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-b] pyrazin-6-yl} phenyl) methanesulfonamide

Eine Mischung aus 134 mg Intermediat 32, 104 mg {3-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}boronsäure (CAS 148355-75-3), 118 mg Natriumcarbonat und 31 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) in 2.5 ml DMSO und 0.56 ml Wasser wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Stunde bei 110°C in einem Mikrowellenofen bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Die Lösung wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 86 mg N-(3-{4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}phenyl)methansulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.64 (bd, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.94-2.11 (m, 2H); 2.30-2.46 (m, 2H); 2.77 (dt, 2H); 2.98-3.08 (m, 5H); 3.27 (s, 3H); 4.25-4.36 (m, 2H); 6.15 (tt, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.37-7.43 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.94 (t, 1H); 9.82 (bs, 1H). Beispiel 53: (3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 134 mg of intermediate 32, 104 mg of {3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} boronic acid (CAS 148355-75-3), 118 mg of sodium carbonate and 31 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] Palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) in 2.5 mL of DMSO and 0.56 mL of water was irradiated under argon atmosphere for 1 hour at 110 ° C in a microwave oven. The reaction mixture was filtered. The solution was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: Acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid) gradient). 86 mg of N- (3- {4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-6-yl} phenyl) methanesulfonamide.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H); 1.64 (bd, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.94-2.11 (m, 2H); 2.30-2.46 (m, 2H); 2.77 (dt, 2H); 2.98-3.08 (m, 5H); 3.27 (s, 3H); 4.25-4.36 (m, 2H); 6.15 (tt, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.37-7.43 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.94 (t, 1H); 9.82 (bs, 1H). Example 53: (3R) -4- [1- (2,2-Difluoroethyl) piperidin-4-yl] -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 134 mg Intermediat 32, 104 mg 3-(Ethylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 845870-47-5), 118 mg Natriumcarbonat und 31 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) in 2.5 ml DMSO und 0.56 ml Wasser wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Stunde bei 110°C in einem Mikrowellenofen bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Lösung wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.1 Vol% Ameisensäure)-Gradient). Man erhielt 99 mg (3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.19 (m, 6H); 1.69 (bd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.98-2.15 (m, 2H); 2.31-2.45 (m, 2H); 2.77 (dt, 2H); 3.00-3.10 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.34 (q, 2H, durch Wasser-Signal überlagert); 4.23 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 6.15 (tt, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.84-7.88 (m, 1H); 8.35-8.38 (m, 1H); 8.53 (t, 1H). Beispiel 54: 3-{(3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A mixture of 134 mg of intermediate 32, 104 mg of 3- (ethylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 845870-47-5), 118 mg of sodium carbonate and 31 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) in 2.5 ml of DMSO and 0.56 ml of water was irradiated under argon atmosphere for 1 hour at 110 ° C in a microwave oven. The reaction mixture was filtered. The solution was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.1% by volume formic acid gradient). 99 mg of (3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [ 2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10-1.19 (m, 6H); 1.69 (bd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.98-2.15 (m, 2H); 2.31-2.45 (m, 2H); 2.77 (dt, 2H); 3.00-3.10 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.34 (q, 2H, superimposed by water signal); 4.23 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 6.15 (tt, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.74 (t, 1H); 7.84-7.88 (m, 1H); 8.35-8.38 (m, 1H); 8.53 (t, 1H). Example 54: 3 - {(3R) -4- [1- (2,2-Difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Mischung aus 165 mg 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 3), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 145 mg Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 156 mg Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter einer Argonatmosphäre 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Bei 80°C Badtemperatur wurde dann mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 100 mg Intermediat 32 versetzt und weitere 45 min. bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 1% Methanol-Anteil) erhielt man 110 mg 3-{(3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.63 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.92-2.06 (m, 2H); 2.20-2.31 (m, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.73 (dt, 2H); 2.95-3.04 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 4.22 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 6.14 (tt, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15-7.20 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.44-7.54 (m, 3H); 7.69 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H). Beispiel 55: (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 165 mg of 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 3), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 145 mg of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 156 mg of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under an atmosphere of argon for 4 hours at 80 ° C bath temperature. At 80 ° C bath temperature was then treated with 0.9 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 100 mg of intermediate 32 and a further 45 min. stirred at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 1% methanol content) gave 110 mg of 3 - {(3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3- dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (d, 3H); 1.63 (bd, 1H); 1.79 (qd, 1H); 1.92-2.06 (m, 2H); 2.20-2.31 (m, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.73 (dt, 2H); 2.95-3.04 (m, 2H); 3.28 (s, 3H); 4.22 (tt, 1H); 4.34 (q, 1H); 6.14 (tt, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15-7.20 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.44-7.54 (m, 3H); 7.69 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H). Example 55: (3R) -6- [3- (Ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg Intermediat 35, 110 mg 3-(Ethylsulfonyl)phenylboronsäure (CAS 845870-47-5), 126 mg Natriumcarbonat und 33 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) in 3 ml DMSO und 0.6 ml Wasser wurde unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden bei 110°C in einem Mikrowellenofen bestrahlt. Dann wurde das THF im Vakuum entfernt und 3 ml DMSO und weitere 33 mg Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, CAS [95464-05-4]) zugegeben. Es wurde eine weitere Stunde bei 110°C in einem Mikrowellenofen bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Der Lösung wurde durch RP-HPLC gereinigt (Säule: X-Bridge C18 5 μm 100 × 30 mm, Mobile Phase: Acetonitril/Wasser(0.2 Vol% Ammmoniak(32% Lösung in Wasser))-Gradient). Man erhielt 59 mg (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.21 (m, 6H); 1.68 (bd, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.99-2.15 (m, 2H); 2.52-2.68 (m, 2H, durch DMSO-Signal überlagert); 3.00-3.12 (m, 2H); 3.23 (q, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.25 (tt, 1H); 4.36 (q, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.52 (s, 1H).
Chirale Analytik: Instrument: Agilent Prep 1260; Säule: Chiralpak IA 5 μm 10 × 4.6 mm; Eluent Acetonitril/Ethanol 90:10/Diethylamin (0.1%) (v/v); Flussrate 1 ml/min; Temperatur: 25°C; Detektor: DAD 996 scan: 254 nm.
(R)-Enantiomer: R_t = 1.8 min (93.5% ee)
(S)-Enantiomer: R_t = 1.5 min Beispiel 56: 3-{(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

A mixture of 150 mg of intermediate 35, 110 mg of 3- (ethylsulfonyl) phenylboronic acid (CAS 845870-47-5), 126 mg of sodium carbonate and 33 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) in 3 ml of DMSO and 0.6 ml of water was irradiated under argon atmosphere for 2 hours at 110 ° C in a microwave oven. Then the THF was removed in vacuo and 3 ml of DMSO and another 33 mg of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with dichloromethane, CAS [95464-05-4]) were added. It was irradiated for a further hour at 110 ° C in a microwave oven. The reaction mixture was filtered. The solution was purified by RP-HPLC (column: X-Bridge C18 5 μm 100 x 30 mm, mobile phase: acetonitrile / water (0.2% by volume ammonia (32% solution in water)) gradient). 59 mg of (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.21 (m, 6H); 1.68 (bd, 1H); 1.83 (qd, 1H); 1.99-2.15 (m, 2H); 2.52-2.68 (m, 2H, superimposed by DMSO signal); 3.00-3.12 (m, 2H); 3.23 (q, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.25 (tt, 1H); 4.36 (q, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.37 (d, 1H); 8.52 (s, 1H).
Chiral Analysis: Instrument: Agilent Prep 1260; Column: Chiralpak IA 5 μm 10 × 4.6 mm; Eluent acetonitrile / ethanol 90: 10 / diethylamine (0.1%) (v / v); Flow rate 1 ml / min; Temperature: 25 ° C; Detector: DAD 996 scan: 254 nm.
(R) -enantiomer: R _t = 1.8 min (93.5% ee)
(S) -enantiomer: R _t = 1.5 min Example 56: 3 - {(3R) -1,3-Dimethyl-2-oxo-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid

Eine Mischung aus 157 mg 3-Brom-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid (Intermediat 3), 5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 138 mg Tetrahydroxydiboron (CAS 13675-18-8) sowie 156 mg Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter einer Argonatmosphäre 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Bei 80°C Badtemperatur wurde dann mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 100 mg Intermediat 35 versetzt und weitere 45 min. bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 1% Methanol-Anteil) erhielt man 55 mg 3-{(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ = 1.14 (d, 3H); 1.63, Bd, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.88-2.07 (m, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.95-3.07 (m, 2H); 3.25-3.29 (m, 5H); 4.24 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15-7.21 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H). Beispiel 57: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 157 mg of 3-bromo-N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide (Intermediate 3), 5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 6 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4' , 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 138 mg of tetrahydroxydiborone (CAS 13675-18-8) and 156 mg of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under an argon atmosphere for 4 hours at 80 ° C bath temperature. At 80 ° C bath temperature was then treated with 0.9 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 100 mg of intermediate 35 and another 45 min. stirred at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. Chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 1% methanol content) gave 55 mg of 3 - {(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl ) piperidin-4-yl] -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ = 1.14 (d, 3H); 1.63, Bd, 1H); 1.78 (qd, 1H); 1.88-2.07 (m, 2H); 2.66 (s, 6H); 2.95-3.07 (m, 2H); 3.25-3.29 (m, 5H); 4.24 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15-7.21 (m, 2H); 7.25 (t, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.47 (t, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H); 8.37 (d, 1H). Example 57: (3R) -1,3-Dimethyl-6- [3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 154 mg 1-[(3-Bromphenyl)sulfonyl]pyrrolidin (CAS 214210-14-7), 4.7 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5),5.8 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg Tetrahydroxydiboron sowie 177 mg Kaliumacetat in 6 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 94 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dmethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und eine weitere Stunde bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 95 mg (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.80 (t, 5H); 1.92 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.22 (d, 1H); 3.31 (t, 4H); 3.40 (s, 3H); 3.57-3.68 (m, 2H); 4.09-4.19 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.66 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.48 (s, 1H). Beispiel 58: (3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 154 mg of 1 - [(3-bromophenyl) sulfonyl] pyrrolidine (CAS 214210-14-7), 4.7 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 5.8 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 166 mg of tetrahydroxydiborone and 177 mg of potassium acetate in 6 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 5 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.9 ml Potassium carbonate solution (2M in water) and 94 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H-one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further hour at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 95 mg of (3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.80 (t, 5H); 1.92 (qd, 1H); 2.11 (qd, 1H); 2.22 (d, 1H); 3.31 (t, 4H); 3.40 (s, 3H); 3.57-3.68 (m, 2H); 4.09-4.19 (m, 2H); 4.42 (q, 1H); 4.66 (tt, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.48 (s, 1H). Example 58: (3R) -6- [2- (3-Fluorophenoxy) -5- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 118 mg 6-{[3-Brom-4-(3-fluorphenoxy)phenyl]sulfonyl}-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan (Intermediat 17), 2.4 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 2.9 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 83 mg Tetrahydroxydiboron sowie 88 mg Kaliumacetat in 3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 3 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 49 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 1.5 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat Gradient bis 50% Ethylacetat-Anteil) erhielt man 20 mg (3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.76 (br. d, 1H); 1.95 (qd, 1H); 2.10-2.18 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.49-3.60 (m, 2H); 4.02 (s, 4H); 4.07-4.13 (m, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 4.66 (s, 4H); 6.81 (dt, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.93 (td, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.38 (td, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 8.58 (d, 1H) Beispiel 59: (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 118 mg of 6 - {[3-bromo-4- (3-fluorophenoxy) phenyl] sulfonyl} -2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane (Intermediate 17), 2.4 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584- 14-5), 2.9 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 83 mg of tetrahydroxydiborone and 88 mg of potassium acetate in 3 ml of ethanol (degassed) under protective gas 3 Stirred at 80 ° C bath temperature at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate solution (2M in water) and 49 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran- 4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 1.5 hours at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and in vacuo for Evaporated to dryness. Chromatographic purification on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient to 50% ethyl acetate content) gave 20 mg of (3R) -6- [2- (3-fluorophenoxy) -5- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept -6-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (d, 3H); 1.76 (br d, 1H); 1.95 (qd, 1H); 2.10-2.18 (m, 2H); 3.37 (s, 3H); 3.49-3.60 (m, 2H); 4.02 (s, 4H); 4.07-4.13 (m, 2H); 4.40 (q, 1H); 4.52 (tt, 1H); 4.66 (s, 4H); 6.81 (dt, 1H); 6.87 (dd, 1H); 6.93 (td, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.38 (td, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.74 (dd, 1H); 8.58 (d, 1H) Example 59: (3R) -1,3-Dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (propan-2-ylsulphonyl) phenyl] -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 142 mg (3-Bromphenyl)propan-2-ylsulfon (CAS 70399-01-8), 5.8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 7.2 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 169 mg Tetrahydroxydiboron sowie 181 mg Kaliumacetat in 10 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.9 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 100 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2015004075 , Intermediat 46) versetzt und weitere 45 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) erhielt man 85 mg (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1-23 (m, 9H); 1.69 (bd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.07-2.19 (m, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.87-2.98 (m, 2H); 3.48 (sep, 1H); 4.22 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.83 (dt, 1H); 8.38 (dt, 1H); 8.53 (t, 1H). Beispiel 60: (3R)-6-[2-Methoxy-5-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 142 mg of (3-bromophenyl) propan-2-ylsulfone (CAS 70399-01-8), 5.8 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 7.2 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 169 mg of tetrahydroxydiborone and 181 mg of potassium acetate in 10 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.9 ml of potassium carbonate Solution (2M in water) and 100 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one (preparation described in WO2015004075 , Intermediate 46) and stirred for a further 45 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content), 85 mg of (3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (propane -2-ylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1-23 (m, 9H); 1.69 (bd, 1H); 1.82 (qd, 1H); 1.07-2.19 (m, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.87-2.98 (m, 2H); 3.48 (sep, 1H); 4.22 (tt, 1H); 4.35 (q, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.75 (t, 1H); 7.83 (dt, 1H); 8.38 (dt, 1H); 8.53 (t, 1H). Example 60: (3R) -6- [2-Methoxy-5- (propan-2-ylsulphonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4- dihydropyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Lösung von 165 mg (3-Brom-4-methoxyphenyl)propan-2-ylsulfon (Intermediat 16), 6.1 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 7.5 mg 2-(Dicyclohexylphosphino)-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 176 mg Tetrahydroxydiboron sowie 189 mg Kaliumacetat in 7.3 ml Ethanol (entgast) wurde unter Schutzgas 4 Stunden bei 80°C Badtemperatur gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 0.45 ml Kaliumcarbonat-Lösung (2M in Wasser) sowie 100 mg (3R)-6-Chlor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on (Herstellung beschrieben in WO2014095774 , Intermediat 22) versetzt und weitere 45 Minuten bei 80°C Badtemperatur gerührt. Es wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) erhielt man 80 mg (3R)-6-[2-Methoxy-5-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.23 (m, 9H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.43 (t, 2H); 3.92-4.02 (m + s, 5H); 4.33-4.43 (m, 2H); 7.35-7.42 (m, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 8.42 (d, 1H). Beispiel 61: (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A solution of 165 mg of (3-bromo-4-methoxyphenyl) propan-2-ylsulfone (Intermediate 16), 6.1 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5), 7.5 mg of 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl (CAS 564483-18-7), 176 mg of tetrahydroxydiborone and 189 mg of potassium acetate in 7.3 ml of ethanol (degassed) was stirred under protective gas for 4 hours at 80 ° C bath temperature, at 80 ° C bath temperature with 0.45 ml of potassium carbonate Solution (2M in water) and 100 mg (3R) -6-chloro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one (preparation described in WO2014095774 , Intermediate 22) and stirred for a further 45 minutes at 80 ° C bath temperature. It was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness in vacuo. After chromatographic purification on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content), 80 mg of (3R) -6- [2-methoxy-5- (propan-2-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl- 4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12-1.23 (m, 9H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.98-2.11 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.43 (t, 2H); 3.92-4.02 (m + s, 5H); 4.33-4.43 (m, 2H); 7.35-7.42 (m, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.81 (dd, 1H); 8.42 (d, 1H). Example 61: (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 160 mg Intermediat 38, 110 mg [3-(Ethylsulfonyl)phenyl]boronsäure (CAS 845870-47-5), 0.4 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) und 8 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5) in 10 ml Dioxan wurde unter einer Argonatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 230 mg 6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on. Diese wurde durch präparative HPLC an chiralem Trägermaterial in die Enantiomere getrennt (Säule: Chiralpak IB 5 μm 250 × 30 mm; Eluent: Acetonitril (+ 0.1 Vol% Diethylamin)/2-Propanol isokratisch 70–30%; Fluss 50 ml/min; Temperatur: 25°C; MWD: 254 nm). Man erhielt 110 mg (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.99-2.12 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.93-4.02 (m, 2H); 4.30-4.42 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.46 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –151.4° +/– 0.13° (c = 6.8 mg/ml, DMSO). Beispiel 62: (3S)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 160 mg of intermediate 38, 110 mg of [3- (ethylsulfonyl) phenyl] boronic acid (CAS 845870-47-5), 0.4 ml of tripotassium phosphate solution (2M in water) and 8 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14- 5) in 10 ml of dioxane was refluxed under argon atmosphere for 5 hours. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). 230 mg of 6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b ] pyrazin-2 (1H) -one. This was by preparative HPLC on chiral support material into the enantiomers (column: Chiralpak IB 5 μm 250 × 30 mm, eluent: acetonitrile (+ 0.1% by volume diethylamine) / 2-propanol isocratic 70-30%, flow 50 ml / min, temperature: 25 ° C, MWD: 254 nm). 110 mg of (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2 , 3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.99-2.12 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.93-4.02 (m, 2H); 4.30-4.42 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.46 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -151.4 ° +/- 0.13 ° (c = 6.8 mg / ml, DMSO). Example 62: (3S) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2, 3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Bei der Herstellung von Beispiel 65 wurde ebenfalls 50 mg dessen Enantiomers, (3S)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluoro-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.99-2.12 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.93-4.02 (m, 2H); 4.30-4.42 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.46 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = +141.6° +/– 0.31° (c = 4.9 mg/ml, DMSO). Beispiel 63: (3R)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

In the preparation of Example 65, 50 mg of its enantiomer, (3S) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.19 (t, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.69 (bd, 1H); 1.86 (qd, 1H); 1.99-2.12 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.34 (q, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.93-4.02 (m, 2H); 4.30-4.42 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (t, 1H); 7.91 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 8.46 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = + 141.6 ° +/- 0.31 ° (c = 4.9 mg / ml, DMSO). Example 63: (3R) -6- [3- (1,1-Dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran -4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Eine Mischung aus 150 mg Intermediat 38, 127 mg [3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]boronsäure (CAS 1176093-78-9), 0.4 ml Trikaliumphosphat-Lösung (2M in Wasser) und 7.5 mg Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5) in 8 ml THF wurde unter einer Argonatmosphäre 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol Gradient bis 3% Methanol-Anteil) gereinigt. Man erhielt 50 mg 6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on. Diese wurde durch präparative HPLC an chrialem Trägermaterial in die Enantiomere getrennt (Säule: Chiralpak ID 5 μm 250 × 30 mm; Eluent: Acetonitril (+ 0.1 Vol% Diethylamin); Fluss 50 ml/min; Temperatur: 25°C; MWD: 254 nm). Man erhielt 10 mg (3R)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.85 (qd, 1H); 1.96-2.11 (m, 2H); 2.44 (quin, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 3.91-3.98 (m, 2H); 4.33-4.45 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.45-7.53 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.95 (t, 1H).
Optische Rotation: [α]_D ²⁰ = –134.6° +/– 0.32° (c = 3.3 mg/ml, DMSO). Beispiel 64: (3S)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on

A mixture of 150 mg of intermediate 38, 127 mg of [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] boronic acid (CAS 1176093-78-9), 0.4 ml of tripotassium phosphate solution (2M in Water) and 7.5 mg of Xphos Pd G2 (CAS 1310584-14-5) in 8 ml of THF was refluxed under argon atmosphere for 10 hours. The reaction was diluted with water and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed completely in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol gradient to 3% methanol content). There was obtained 50 mg of 6- [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl). yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one. This was separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chromatic support (column: Chiralpak ID 5 μm 250 × 30 mm, eluent: acetonitrile (+ 0.1% by volume diethylamine); Flow 50 ml / min; Temperature: 25 ° C; MWD: 254 nm). 10 mg of (3R) -6- [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.85 (qd, 1H); 1.96-2.11 (m, 2H); 2.44 (quin, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 3.91-3.98 (m, 2H); 4.33-4.45 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.45-7.53 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.95 (t, 1H).
Optical rotation: [α] _D ²⁰ = -134.6 ° +/- 0.32 ° (c = 3.3 mg / ml, DMSO). Example 64: (3S) -6- [3- (1,1-Dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran -4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one

Bei der Herstellung von Beispiel 63 wurde ebenfalls 10 mg dessen Enantiomers, (3S)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.85 (qd, 1H); 1.96-2.11 (m, 2H); 2.44 (quin, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 3.91-3.98 (m, 2H); 4.33-4.45 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.45-7.53 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.95 (t, 1H). Tabelle 1: Weitere Beispiele wurden in Analogie zu den voranstehend beschriebenen Herstellungsbeispielen hergestellt:

In the preparation of Example 63, also 10 mg of its enantiomer, (3S) -6- [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3- dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 (d, 3H); 1.65 (bd, 1H); 1.85 (qd, 1H); 1.96-2.11 (m, 2H); 2.44 (quin, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.42-3.53 (m, 2H); 3.56 (t, 2H); 3.81 (t, 2H); 3.91-3.98 (m, 2H); 4.33-4.45 (m, 2H); 7.18 (dd, 1H); 7.45-7.53 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.95 (t, 1H). Table 1: Further examples were prepared in analogy to the preparation examples described above:

Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen VerbindungenBiological activity of the compounds according to the invention

Protein-Protein Wechselwirkungsassay: Bindungsassay BRD4/acetyliertes Peptid H4Protein-protein interaction assay: binding assay BRD4 / acetylated peptide H4

1. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 1 [BRD4(1)]1. Assay Description BRD4 Bromodomain 1 [BRD4 (1)]

Zur Beurteilung der BRD4(1)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(1) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.To assess the BRD4 (1) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (1) and acetylated histone H4 was quantified.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(1) (Aminosäuren 67–152) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214–231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(1) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z. B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating the binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (1) (amino acids 67-152) and a synthetic acetylated histone H4 (acylated histone H4). H4) peptide with sequence GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. That after Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 Recombinant BRD4 (1) protein produced in house was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be of z. B. Biosyntan (Berlin, Germany) are purchased.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μM, 0,51 μM, 1,7 μM, 5,9 μM und 20 μM) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1:3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μl einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(1)-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μl des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(1) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μl einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben.In the assay, typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μM and 20 μM) were measured as duplicates on the same microtiter plate. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 μl of a 2.5-fold concentrated BRD4 (1) solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μl of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl ), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (1) and the substances. Subsequently, 3 μl of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM streptavidin Cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France), such as 668 mM potassium fluoride (KF)].

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(1)/Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330–350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z. B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(1)/Ac-H4 Komplexe genommen.The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (1) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, z. A Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (1) / Ac-H4 complexes formed.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von. Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(1) enthalten waren. Die Bestimmung des IC₅₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC₅₀, Hill; Y = Max + (Min – Max)/(1 + (X/IC₅₀)Hill). The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. It was instead of. Test substances 50 nl DMSO (100%) used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (1). The IC ₅₀ value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC ₅₀ , Hill, Y = Max + (Min-Max) / (1 + (X / IC ₅₀ ) Hill).

2. Assay-Beschreibung BRD4-Bromodomäne 2 [BRD4(2)]2. Assay Description BRD4 Bromodomain 2 [BRD4 (2)]

Zur Beurteilung der BRD4(2)-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4(2) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen.To assess the BRD4 (2) binding potency of the substances described in this application, their ability to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (2) and acetylated histone H4 was quantified.

Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4(2) (Aminosäuren 357–445) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKVLRDNGSGSK-Biotin misst. Das nach Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214–231 im Haus produzierte rekombinante BRD4(2) Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75) Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z. B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden.For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used, demonstrating the binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (2) (amino acids 357-445) and a synthetic acetylated histone H4 (acylated histone H4). H4) peptide with sequence SGRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHRKVLRDNGSGSK-biotin. That after Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231 Recombinant BRD4 (2) protein produced in house was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75) size exclusion chromatography. The Ac-H4 peptide may be of z. B. Biosyntan (Berlin, Germany) are purchased.

Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0,1 nM, 0,33 nM, 1,1 nM, 3,8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μM, 0,51 μM, 1,7 μM, 5,9 μM und 20 μM) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1:3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μl einer 2,5-fach konzentrierten BRD4(2)-Lösung (üblicherweise 100 nM Endkonzentration in den 5 μl des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl); 50 mM Kaliumfluorid (KF); 0,25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4(2) und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μl einer 1,67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [83,5 nM Anti-6His-XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France) und 12, 52 nM Streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] im Assaypuffer zugegeben.In the assay, typically 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μM and 20 μM) were measured as duplicates on the same microtiter plate. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 μl of a 2.5-fold concentrated BRD4 (2) solution (usually 100 nM final concentration in the 5 μl of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl ); 50 mM potassium fluoride (KF); 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 (2) and the substances. Subsequently, 3 μl of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [83.5 nM anti-6His XL665 (Cisbio Bioassays, Codolet, France ) and 12, 52 nM streptavidin-Eu), (Perkin Elmer, # W1024)] in the assay buffer.

Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Chelat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330–350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z. B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4(2)/Ac-H4 Komplexe genommen.The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and at most overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 (2) / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu chelate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For this, the fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, z. A Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 (2) / Ac-H4 complexes formed.

Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4(2) enthalten waren. Die Bestimmung des IC₅₀ Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC₅₀, Hill; Y = Max + (Min – Max)/(1 + (X/IC₅₀)Hill)).The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4 (2). The IC ₅₀ value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC ₅₀ , Hill, Y = Max + (Min-Max) / (1 + (X / IC ₅₀ ) Hill)).

3. Zell-Assay 3. Cell assay

ZellproliferationsassaysCell proliferation assays

3.1 Proliferationsassay [MOLM-13(1)]3.1 Proliferation Assay [MOLM-13 (1)]

In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, ACC 554; Akute myeloische Leukämie) zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue^® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. Die MOLM-13 Zellen wurden in einer Dichte von 4000 Zellen/Well in 100 μl Wachstumsmedium (RPMI 1640 mit stabilem Glutamin und 10% fetalem Kalbserum) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt und während 96 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC₅₀-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit the proliferation of the MOLM-13 cell line (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, ACC 554; Acute Myeloid Leukemia) was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue ^® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM. The MOLM-13 cells were seeded at a density of 4000 cells / well in 100 μl growth medium (RPMI 1640 with stable glutamine and 10% fetal calf serum) on 96 well microtiter plates. After an overnight incubation at 37 ° C., the fluorescence values were determined (CI values). Then the plates were treated with various dilutions of substance and incubated for 96 hours at 37 ° C. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only. The IC ₅₀ values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.

3.2 Proliferationsassay [MOLM-13(2)]3.2 Proliferation Assay [MOLM-13 (2)]

In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, ACC 554; Akute myeloische Leukämie) zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des CellTiter-Glo^® Reagenz (Promega) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. Die MOLM-13 Zellen wurden in einer Dichte von 1000 Zellen/Well in 30 μl Wachstumsmedium (RPMI 1640 mit stabilem Glutamin, 10% fetalem Kalbserum, und 1% Pen-Strep Lösung (GE Healthcare)) auf 386well Microtiterplatten ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt und während 72 Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC₅₀-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet.In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit the proliferation of the MOLM-13 cell line (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, ACC 554; Acute Myeloid Leukemia) was determined. Cell viability was determined by the CellTiter-Glo ^® Reagent (Promega) in a Victor multilabel X3 Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM. The MOLM-13 cells were seeded at a density of 1000 cells / well in 30 μl growth medium (RPMI 1640 with stable glutamine, 10% fetal calf serum, and 1% Pen-Strep solution (GE Healthcare)) on 386 well microtiter plates. After an overnight incubation at 37 ° C., the fluorescence values were determined (CI values). Then the plates were treated with various dilutions of substance and incubated for 72 hours at 37 ° C. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only. The IC ₅₀ values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.

4. Ergebnisse:4. Results:

4.1 Bindungsassay4.1 binding assay

Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(1) Bindungsassay. Tabelle 2:

Table 2 shows the results from the BRD4 (1) binding assay. Table 2:

Die Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4(2) Bindungsassay. Tabelle 3:

Table 3 shows the results from the BRD4 (2) binding assay. Table 3:

4.2 Zell-Proliferationsassays4.2 Cell proliferation assays

Es wurde die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferation der MOLM-13 Zelllinie zu hemmen bestimmt.The ability of the compounds of the invention to inhibit the proliferation of the MOLM-13 cell line was determined.

Tabelle 4:Table 4:

Die Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse aus dem Zellproliferationsassay [MOLM-13(1)].Table 4 shows the results from the cell proliferation assay [MOLM-13 (1)].

Tabelle 5:Table 5:

Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse aus dem Zellproliferationsassay [MOLM-13(2)].

Table 5 shows the results from the cell proliferation assay [MOLM-13 (2)].

Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25.This is followed by a sequence protocol according to WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden.This can be downloaded from the official publication platform of the DPMA.

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Claims (16)

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in der R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy, R³ für Wasserstoff oder Halogen steht, R⁴ für Methyl oder Ethyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe oder Cyclobutylgruppe bilden, R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht, das gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit C₁-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Cycloalkyl-, Phenyl oder 4- bis 8-gliedrigem Heterocycloalkyl, worin C₃-C₆-Cycloalkyl und 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl, und worin Phenyl gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkoxy, und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist, oder für C₃-C₆-Cycloalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl, worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen oder C₁-C₃-Alkyl, R¹⁰ für Wasserstoff steht, R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, C₁-C₄-Halogenalkyl oder 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, worin C₃-C₆-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, und worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist, oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₂-*, *-(CH₂)₃-* oder *-(CH₂)₄-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Compounds of the general formula (I)

in the R ^{1 is} a group -C (= O) NR ⁸ R ⁹ , -S (= O) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R R ^{11 is} cyano, R ^{2 is} hydrogen, halogen, cyano, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ haloalkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ haloalkoxy or phenoxy wherein Phenoxy optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents can be substituted by halogen, cyano, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ -alkoxy, C ₁ -C ₄ -haloalkyl or C ₁ -C ₄ Haloalkoxy, R ^{3 is} hydrogen or halogen, R ^{4 is} methyl or ethyl, R ⁵ and R ^{6 are} independently hydrogen or C ₁ -C ₃ alkyl, or R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom, to R ^{7 is} C ₁ -C ₃ alkyl, which may optionally be monosubstituted by C ₁ -C ₃ alkoxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, phenyl or 4 - to 8-membered heterocycloalkyl, wherein C ₃ -C ₆ -cycloalkyl and 4- to 8-membered heterocycloal kyl optionally monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl, and in which phenyl optionally mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C ₁ - C ₄ alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ haloalkyl or C ₁ -C ₄ haloalkoxy, and wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl with the remainder of the molecule through a carbon atom of 4- to 8-membered heterocycloalkyl, or is C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, which may optionally be mono- or disubstituted by identical or different substituents with C ₁ -C ₃ -alkyl or C ₁ C ₃ haloalkyl wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is joined to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl, R ⁸ and R ^{9 are} independently hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, wherein the C ₁ -C ₄ -alkyl with C C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may be substituted, or R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached, are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may be on or may be monosubstituted, identically or differently substituted by halogen or C ₁ -C ₃ -alkyl, R ^{10 is} hydrogen, R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ - Haloalkyl or 4- to 8-membered heterocycloalkyl, wherein C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, and wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl with the rest of the molecule via a Carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl, or R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally linked together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₂ - *, * - (CH ₂ ) ₃ - * or * - (CH ₂ ) ₄ - *, where "*" represents the points of attachment to the rest of the molecule, as well as their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1, in der R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht, R² für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, R³ für Wasserstoff oder Halogen steht, R⁴ für Methyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl stehen, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden, R⁷ für C₁-C₃-Alkyl steht, oder für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Halogenalkyl, worin 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl mit dem Rest des Moleküls über ein Kohlenstoffatom des 4- bis 8-gliedrigen Heterocycloalkyls verbunden ist, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₃-C₆-Cycloalkyl stehen, worin das C₁-C₄-Alkyl mit C₃-C₆-Cycloalkyl substituiert sein kann, oder R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 4- bis 8-gliedriges Heterocycloalkyl oder C₅-C₁₁-Heterospirocycloalkyl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, R¹⁰ für Wasserstoff steht, R¹¹ für C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl steht, worin C₃-C₆-Cycloalkyl gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze. Compounds of general formula (I) according to Claim 1, in which R ^{1 represents} a group -C (OO) NR ⁸ R ⁹ , -S (OO) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (= O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or cyano, R ^{2 is} hydrogen, C ₁ -C ₄ alkoxy or phenoxy, where phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents with halogen, R ^{3 is} hydrogen or halogen, R ^{4 is} methyl, R ⁵ and R ^{6 are} independently hydrogen or C ₁ -C ₃ alkyl, or R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are form a cyclopropyl group, R ^{7 is} C ₁ -C ₃ -alkyl, or represents 4- to 8-membered heterocycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with C ₁ -C ₃ - Alkyl or C ₁ -C ₃ haloalkyl wherein 4- to 8-membered heterocycloalkyl is connected to the rest of the molecule via a carbon atom of the 4- to 8-membered heterocycloalkyl, R ⁸ and R ^{9 are} unab each represent hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, in which the C ₁ -C ₄ -alkyl may be substituted by C ₃ -C ₆ -cycloalkyl, or R ⁸ and R ^{9 in} common with the nitrogen atom to which they are attached are 4- to 8-membered heterocycloalkyl or C ₅ -C ₁₁ -heterospirocycloalkyl which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen, R ^{10 is} hydrogen, R ^{11 is} C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₃ -C ₆ -cycloalkyl or C ₁ -C ₄ -haloalkyl in which C ₃ -C ₆ -cycloalkyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with halogen or R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally linked together such that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, in which "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule, and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in der R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht, R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann mit Fluor, R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁴ für Methyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden, R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl oder Piperidin-4-yl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Methyl, 2,2-Difluoroethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl oder 3,3,3-Trifluoropropyl, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann, oder R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, R¹⁰ für Wasserstoff steht, R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Trifluoromethyl steht, worin Cyclobutyl gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Fluor, oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Compounds of the general formula I according to Claims 1 to 2, in which R ^{1 is} a group -C (OO) NR ⁸ R ⁹ , -S (OO) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S (OO ) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or cyano, R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy, wherein phenoxy may optionally be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, R ^{3 is} hydrogen or fluorine R ^{4 is} methyl, R ⁵ and R ^{6 are} independently hydrogen or methyl, or R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group, R ^{7 is} isopropyl, tetrahydro Is 2H-pyran-4-yl or piperidin-4-yl, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with methyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 3,3, 3-trifluoropropyl, R ⁸ and R ⁹ independently of one another are hydrogen, methyl or cyclopropyl, in which methyl may be substituted by cyclopropyl, or R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom m to which they are attached are azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl, which may be one or two times may be the same or different substituted with fluorine, R ^{10 is} hydrogen, R ^{11 is} methyl, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl or trifluoromethyl, wherein cyclobutyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by fluorine, or R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally linked together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, wherein "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule, and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts , Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, in der R¹ für eine Gruppe -C(=O)NR⁸R⁹, -S(=O)₂NR⁸R⁹, -NR¹⁰S(=O)₂R¹¹, -S(=O)₂R¹¹ oder Cyano steht, R² für Wasserstoff, Methoxy oder Phenoxy steht, worin Phenoxy gegebenenfalls einfach substituiert sein kann mit Fluor, R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, R⁴ für Methyl steht, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylgruppe bilden, R⁷ für iso-Propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(2,2-Difluoroethyl)piperidin-4-yl, 1-(2,2,2-Trifluoroethyl)piperidin-4-yl oder 1-(3,3,3-Trifluoropropyl)piperidin-4-yl steht, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl stehen, worin Methyl mit Cyclopropyl substituiert sein kann, oder R⁸ und R⁹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für 3,3-Difluorazetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-4-yl oder 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl stehen, R¹⁰ für Wasserstoff steht, R¹¹ für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, 3,3-Difluorocyclobutyl oder Trifluoromethyl steht, oder R¹⁰ und R¹¹ gegebenenfalls so miteinander verbunden sind, dass sie gemeinsam für eine Gruppe *-(CH₂)₃-* stehen, worin ”*” die Anknüpfungspunkte an den Rest des Moleküls bedeuten, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Compounds of the general formula I as claimed in claims 1, 2 or 3, in which R ^{1 is} a group -C (OO) NR ⁸ R ⁹ , -S (OO) ₂ NR ⁸ R ⁹ , -NR ¹⁰ S ( = O) ₂ R ¹¹ , -S (= O) ₂ R ¹¹ or cyano, R ^{2 is} hydrogen, methoxy or phenoxy, wherein phenoxy may optionally be monosubstituted by fluorine, R ^{3 is} hydrogen or fluorine, R ^{4 is} methyl, R ⁵ and R ^{6 are} independently hydrogen or methyl, or R ⁵ and R ⁶ together with the carbon atom to which R ⁷ iso-propyl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-methylpiperidin-4-yl, 1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl, 1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl or 1- (3,3,3-trifluoropropyl) piperidin-4-yl, R ⁸ and R ^{9 are} independently hydrogen, methyl or cyclopropyl, wherein methyl may be substituted with cyclopropyl, or R ⁸ and R ⁹ together with the nitrogen atom to which they are attached, for 3,3-Difluorazetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, morpholin-4-yl or 2-oxa 6-azaspiro [3.3] hept-6-yl, R ^{10 is} hydrogen, R ^{11 is} methyl, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, 3,3-difluorocyclobutyl or trifluoromethyl, or R ¹⁰ and R ^{11 are} optionally are linked together so that they together represent a group * - (CH ₂ ) ₃ - *, wherein "*" denote the points of attachment to the rest of the molecule, and their diastereomers, racemates, polymorphs and physiologically acceptable salts. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 4-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, (3R)-6-[4-Methoxy-3-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid, N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}propan-2-sulfonamid, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid, 4-[(3R)-1‚3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid, N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzamid, 2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzamid, N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzolsulfonamid, (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid, N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methanesulfonamid, N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, N-Cyclopropyl-3-[(3R)-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid, (3R)-1,3-Dimethyl-6-[2-phenoxy-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Cyclopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-{3-[1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid, (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxybenzonitril, (3R)-6-[2-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-{3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid, N-{2-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]phenyl}methansulfonamid, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, N-{3-[(3R)-1‚3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methanesulfonamid, 3-[(3R)-1‚3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido{2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-methoxy-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-methoxyphenyl}-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[5-(Isopropylsulfonyl)-2-methoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[4-(Isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(3-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, 3-[(3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-2-oxo-1‚2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-(4-fluorphenoxy)-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, (3R)-1,3-Dimethyl-6-[3-(1-methylen-1-oxido-1λ4,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-Cyclopropyl-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N-methylbenzolsulfonamid, 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, (3R)-6-{5-[(3,3-Difluorazetidin-1-yl)sulfonyl]-2-phenoxyphenyl}-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-(Cyclopropylmethyl)-3-[(3R)-4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxybenzolsulfonamid, 3-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]benzonitril, 4-[(3R)-4-Isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-N,N-dimethylbenzolsulfonamid, (3R)-4-Isopropyl-6-[4-(isopropylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 4-Isopropyl-1,3-dimethyl-6-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-4-isopropyl-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, N-{3-[(3R)-4-Isopropyl-1‚3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid, N-(3-{4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}phenyl)methansulfonamid, (3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-6-[3-(ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-{(3R)-4-[1-(2,2-Difluorethyl)piperidin-4-yl]-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-{(3R)-1‚3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, (3R)-1‚3-Dimethyl-6-[3-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3‚4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-[3-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[2-Methoxy-5-(propan-2-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1‚3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3‚4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3S)-6-{3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-7-fluor-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[3-(1,1-Dioxido-1‚2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1‚3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3S)-6-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-7-fluor-1‚3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[2-(4-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[2-(3-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-1,3-Dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-{2-phenoxy-5-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-phenoxyphenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[5-(Ethylsulfonyl)-2-(4-fluorphenoxy)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-{2-(4-Fluorphenoxy)-5-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl}-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, (3R)-6-[2-(4-Fluorphenoxy)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1,3-dimethyl-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-on, 3-{(3R)-1,3-Dimethyl-2-oxo-4-[1-(3,3,3-trifluorpropyl)piperidin-4-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl}-N,N-dimethyl-4-phenoxybenzolsulfonamid, N-{3-[(3R)-7-Fluor-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid, N-{3-[(3S)-7-Fluor-1,3-dimethyl-2-oxo-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazin-6-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid, 6'-{5-[(3,3-Difluorcyclobutyl)sulfonyl]-2-phenoxy phenyl}-1'-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on, 6'-[3-(Ethylsulfonyl)phenyl]-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on, 6'-[3-(1,1-Dioxido-1,2-thiazolidin-2-yl)phenyl]-1'-methyl-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-2'-on, und N-{3-[1'-Methyl-2'-oxo-4'-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1',4'-dihydro-2'H-spiro[cyclopropan-1,3'-pyrido[2,3-b]pyrazin]-6'-yl]-4-phenoxyphenyl}methansulfonamid, sowie deren Diastereomere, Racemate, Polymorphe und physiologisch verträglichen Salze.Compounds of the general formula I as claimed in claims 1 to 4, selected from the group consisting of: (3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyranyl) 4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2 -oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide, (3R) - 6- [4-methoxy-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b ] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) - 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] phenyl} methanesulfonamide, N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} propan-2-sulfonic amide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine -6-yl] -N, N-dimethylbenzamide, 4 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4 -tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide, N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl] benzamide, 2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [ 2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethylbenzamide, N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-) yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] phenyl} methanesulfonamide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, (3R) -1,3 -Dimethyl-6- [2- (methylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6- yl] -4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide, N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) - 1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] benzenesulfonamide, (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoroazetidin-1-yl) sulfonyl] -2- methoxyphenyl} -1,3-dimethyl-4- (tetra hydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -1,3-dimethyl -2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-phenoxybenzenesulfonamide, N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6- yl] -4-phenoxyphenyl} methanesulfonamide, N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3, 4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N-methyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, N-cyclopropyl-3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N-methylbenzenesulfonamide, (3R) -1,3-dimethyl-6- [ 2-phenoxy-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one , (3R) -6- [3- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine 2 (1H) -one, (3R) -6- [3- (cyclopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- {3- [1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2, 3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide, (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H- pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydrofuran) 2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-methoxybenzonitrile, (3R) -6- [2- (ethylsulfonyl) -phenyl] 1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- {3 - [(3R ) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) [2,3-b] pyrazin-6-yl] phenyl} methanesulfonamide -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro, N- {2 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazine 6-yl] phenyl} methanesulfonamide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, N- {3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2- oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6- yl] -4-phenoxyphenyl} methanesulfonamide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido {2, 3-b] pyrazine-6-yl] -4-methoxy-N, N-dimethylbenzenesulfonamide, (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoro-azetidin-1-yl) -sulfonyl] -2-methoxyphenyl} - 1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [5- (isopropylsulfonyl ) -2-methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) - 6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one, (3R) -6- [4- (isopropylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H ) -one, (3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine -2 (1H) -one, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazine-6-yl] -4- (3-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide, 3 - [(3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4- (4-fluorophenoxy) -N, N-dimethylbenzenesulfonamide, (3R) -1,3- dimethyl-6- [3- (1-methylene-1-oxido-1λ4,2-thiazolidine-2-yl) phenyl] -4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3 -b] pyrazine-2 (1H) -one, N-cyclopropyl-3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3 -b] pyrazine-6-yl] -N-methylbenzenesulfonamide, 3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b ] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, (3R) -6- {5 - [(3,3-difluoro-azetidin-1-yl) -sulfonyl] -2-phenoxyphenyl} -4-isopropyl 1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- (cyclopropylmethyl) -3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-phenoxybenzenesulfonamide, 3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2 oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] benzonitrile, 4 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -N, N-dimethylbenzenesulfonamide, (3R) -4-isopropyl-6- [4- (isopropy isulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 4-isopropyl-1,3-dimethyl-6- [3- (methylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -4-isopropyl-1,3-dimethyl-3 , 4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, N- {3 - [(3R) -4-isopropyl-1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3, 4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] -4-phenoxy-phenyl} methanesulfonamide, N- (3- {4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b ] pyrazin-6-yl} phenyl) methanesulfonamide, (3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 3 - {(3R) -4- [1- (2,2-difluoroethyl) piperidin-4-yl] -1, 3-dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, (3R) -6- [3 (ethylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1 H ) -one, 3 - {(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] -1,2,3,4- tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, (3R) -1,3-dimethyl-6- [3- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -phenyl] - 4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [2- (3-fluorophenoxy) - 5- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2, 3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -1,3-di methyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- [3- (propan-2-ylsulfonyl) phenyl] -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one, (3R) -6- [2-methoxy-5- (propan-2-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2 , 3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-) yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3S) -6- {3- (ethylsulfonyl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [3- (1,1-dioxide 1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazine -2 (1H) -one, (3S) -6- [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) -phenyl] -7-fluoro-1,3-dimethyl-4- ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [2- (4-fluorophenoxy) -5- ( pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one, (3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) phenyl] -1,3-dimethy 1-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [2- (3-fluorophenoxy ) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 ( 1H) -one, (3R) -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -6- {2-phenoxy-5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl} -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2-phenoxyphenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl ) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- [5- (ethylsulfonyl) -2- (4-fluorophenoxy) phenyl] -1,3- Dimethyl 4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, (3R) -6- {2- (4-fluorophenoxy) - 5 - [(trifluoromethyl) sulfonyl] phenyl} -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-2 (1H) -one, (3R) -6- [2- (4-fluorophenoxy) -5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] -1,3-dimethyl-4- (1-methylpiperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one, 3 - {(3R) -1,3-dimethyl-2-oxo-4- [1- (3,3,3-trifluoropropyl) -piperidine-4 yl] -1,2,3,4-tetrahydro [ 2,3-b] pyrazine-6-yl} -N, N-dimethyl-4-phenoxybenzenesulfonamide, N- {3 - [(3R) -7-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-4- ( tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydropyrido [2,3-b] pyrazine-6-yl] -4-phenoxyphenyl} -methanesulfonamide, N- {3 - [(3S) - 7-fluoro-1,3-dimethyl-2-oxo-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [2,3-b] pyrazin-6-yl] 4-phenoxyphenyl} methanesulfonamide, 6 '- {5 - [(3,3-difluorocyclobutyl) sulfonyl] -2-phenoxy-phenyl} -1'-methyl-4- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 ', 4'-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2'-one, 6' - [3- (ethylsulfonyl) phenyl] -1 ' -methyl-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1', 4'-dihydro-2H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2 ' -on, 6 '- [3- (1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl) phenyl] -1'-methyl-4' - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 ', 4'-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] -2'-one, and N- {3- [1'-methyl-2' -oxo-4 '- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1', 4'-dihydro-2'H-spiro [cyclopropane-1,3'-pyrido [2,3-b] pyrazine] - 6'-yl] -4-phenoxyphenyl} methanesulfonamide, and its diastereomer e, racemates, polymorphs and physiologically tolerated salts. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als Arzneimittel.Use of the compounds according to claims 1 to 5 as medicaments. Verwendung gemäß Anspruch 6, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Use according to claim 6, for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels.Use of the compounds according to claims 1 to 5 for the preparation of a medicament. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.Use of the compounds according to claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen.Use of the compounds according to claims 1 to 5, for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.Use of the compounds according to claims 1 to 5 for the prophylaxis and / or therapy of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and in male fertility control. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.Use of the compounds according to claims 1 to 5 for the preparation of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and in male fertility control. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Kombination mit ein oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen.Compounds according to claims 1 to 5 in combination with one or more further pharmacologically active substances. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 13, zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyperproliferativen Erkrankungen.Compounds in combination according to claim 13, for the prophylaxis and / or therapy of hyperproliferative diseases. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 13, zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.Compounds in combination according to claim 13, for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. Verbindungen in Kombination gemäß Anspruch 15, zur Prophylaxe und/oder Therapie von viralen Infektionen, neurodegenerativen Erkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle.Compounds in combination according to claim 15, for the prophylaxis and / or therapy of viral infections, neurodegenerative diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and in male fertility control.