KR102585193B1 - Novel LRRK2 inhibitors - Google Patents

Novel LRRK2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
KR102585193B1
KR102585193B1 KR1020237025046A KR20237025046A KR102585193B1 KR 102585193 B1 KR102585193 B1 KR 102585193B1 KR 1020237025046 A KR1020237025046 A KR 1020237025046A KR 20237025046 A KR20237025046 A KR 20237025046A KR 102585193 B1 KR102585193 B1 KR 102585193B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
heptanyl
octanyl
azabicyclo
azaspiro
diazabicyclo
Prior art date
Application number
KR1020237025046A
Other languages
Korean (ko)
Other versions
KR20230117460A (en
Inventor
강은지
김현진
조대현
이재영
고은
Original Assignee
주식회사 스탠다임
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 스탠다임 filed Critical 주식회사 스탠다임
Publication of KR20230117460A publication Critical patent/KR20230117460A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102585193B1 publication Critical patent/KR102585193B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.The present invention provides a novel leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitor of Formula 1, a pharmaceutical composition containing the same for preventing or treating diseases or disorders mediated by or related to LRRK2, and the same. It relates to methods of treating and preventing diseases or diseases using them. The compound according to the present invention has excellent LRRK2 inhibitory activity and can be effectively used for the prevention or treatment of diseases or disorders mediated by or related to LRRK2 (eg, Parkinson's disease).

Description

신규한 LRRK2 억제제 Novel LRRK2 inhibitors

본 발명은 화학식 1의 류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2) 억제제, 이를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitor of Formula 1, a pharmaceutical composition containing the same for preventing or treating diseases or disorders mediated by or related to LRRK2, and diseases using the same. Or it relates to methods of treating and preventing diseases.

퇴행성 뇌질환, 예컨대 파킨슨병은 수백만명에게 발병되고 있다. 파킨슨병은 중뇌 도파민 뉴런의 진행성 결손에 의해 유발되어, 환자의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상된다.Degenerative brain diseases, such as Parkinson's disease, affect millions of people. Parkinson's disease is caused by progressive deficits in midbrain dopamine neurons, impairing the patient's ability to direct and control movements.

류신-풍부 반복 키나제 2(leucine-rich repeat kinase 2: LRRK2)는 유전성 파킨슨병에 관련되어 있다. 예를 들어, LRRK2 Gly2019Ser 돌연변이는 키나제 활성의 증가를 야기하는 것으로서, 유전성 파킨슨병을 야기한다. 파킨슨병 외에도, 알츠하이머병, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 관련이 있는 것으로 보고되었다. 또한, 유전체 연관 분석을 통해 LRRK2가 크론병과도 관련이 있는 것으로 알려졌다(Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). LRRK2와 질병들간의 관련성이 알려지면서, LRRK2의 조절제 또는 억제제들이 개발되고 있다(예컨대, 공개특허 제2020-0085779호(2020.07.15)).Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) has been implicated in hereditary Parkinson's disease. For example, the LRRK2 Gly2019Ser mutation causes increased kinase activity, causing hereditary Parkinson's disease. In addition to Parkinson's disease, it has been reported to be associated with Alzheimer's disease, dyskinesia, central nervous system disorders, cancer, rheumatoid arthritis, and ankylosing spondylitis. In addition, it is known that LRRK2 is related to Crohn's disease through genomic linkage analysis (Teri A. Manolio, N Engl J Med 2010;363:166-176). As the relationship between LRRK2 and diseases becomes known, regulators or inhibitors of LRRK2 are being developed (e.g., Patent Publication No. 2020-0085779 (2020.07.15)).

따라서, 본 발명의 목적은 LRRK2에 대해 우수한 저해 활성을 나타내는 화학식 1의 화합물을 제공하고, 이를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방에 높은 효능을 달성하는 것이다.Therefore, the object of the present invention is to provide a compound of formula 1 that exhibits excellent inhibitory activity against LRRK2, and using the same, has high efficacy in the treatment and prevention of diseases or disorders mediated by or related to LRRK2, such as neurodegenerative diseases. is to achieve.

본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 제공하는 것이다.The object of the present invention is to provide compounds of formula (1).

본 발명의 또다른 목적은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases or disorders mediated by or related to LRRK2.

본 발명의 또다른 목적은 LRRK2 억제제를 이용하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating diseases or conditions mediated by or related to LRRK2 using an LRRK2 inhibitor.

본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Each description and embodiment disclosed in this application may also be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed in this application fall within the scope of this application. Additionally, the scope of the present application cannot be considered limited by the specific description described below.

본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:One aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112023080508808-pct00001
Figure 112023080508808-pct00001

상기 화학식 1에서, R1은 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 또한, 상기 R1은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. 예컨대, R1은 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl, CH2CCl3, CH2CHCl2, CH2CH2Cl, CH2CH2CCl3, CH2CH2CHCl2, CH2CH2CH2Cl, CBr3, CHBr2, CH2Br, CH2CBr3, CH2CHBr2, CH2CH2Br, CH2CH2CBr3, CH2CH2CHBr2, CH2CH2CH2Br, CI3, CHI2, CH2I, CH2CI3, CH2CHI2, CH2CH2I, CH2CH2CI3, CH2CH2CHI2, CH2CH2CH2I 등일 수 있다.In Formula 1, R 1 may be C 1-6 alkyl substituted with halogen. In addition, R 1 may be C 1-3 alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br and I. For example, R 1 is CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 CF 3 , CH 2 CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 CH 2 F, CCl 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, CH 2 CCl 3 , CH 2 CHCl 2 , CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 CCl 3 , CH 2 CH 2 CHCl 2 , CH 2 CH 2 CH 2 Cl , CBr 3 , CHBr 2 , CH 2 Br, CH 2 CBr 3 , CH 2 CHBr 2 , CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 CBr 3 , CH 2 CH 2 CHBr 2 , CH 2 CH 2 CH 2 Br, CI 3 , CHI 2 , CH 2 I, CH 2 CI 3 , CH 2 CHI 2 , CH 2 CH 2 I, CH 2 CH 2 CI 3 , CH 2 CH 2 CHI 2 , CH 2 CH 2 CH 2 I, etc.

상기 화학식 1에서, R2는 할로겐; OH; CN; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 포르밀; C1-6 알킬카보닐; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 포르밀아미노; C1-6 알킬카보닐아미노; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카보닐; 포르밀옥시; 및 C1-6 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R2에서 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카보닐, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카보닐아미노, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노카보닐, 및 C1-6 알킬카보닐옥시는 할로겐, OH, CN, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 이 때, n은 0 내지 3의 정수일 수 있다.In Formula 1, R 2 is halogen; OH; CN; Amino; nitro; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; formyl; C 1-6 alkylcarbonyl; mono- or di-C 1-6 alkylamino; formylamino; C 1-6 alkylcarbonylamino; mono- or di-C 1-6 alkylaminocarbonyl; formyloxy; and C 1-6 alkylcarbonyloxy. In R 2 the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, mono- or di-C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, mono- or di- C 1-6 alkylaminocarbonyl, and C 1-6 alkylcarbonyloxy may be optionally substituted with halogen, OH, CN, amino or nitro. At this time, n may be an integer from 0 to 3.

상기 화학식 1에서, R2는 할로겐; OH; CN; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; C1-6 알킬카보닐; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카보닐, 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 이 경우, n은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0 또는 1일 수 있다.In Formula 1, R 2 is halogen; OH; CN; Amino; nitro; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkylcarbonyl; and mono- or di-C 1-6 alkylamino, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, and mono- or di-C 1-6 Alkylamino may be optionally substituted with halogen, OH, CN, amino or nitro. In this case, n may be an integer from 0 to 2, preferably 0 or 1.

상기 화학식 1에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이되, 고리 A 및 B 중 적어도 하나는 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 B 모두가 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴일 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 B 중 어느 하나가 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴일 수 있다.In formula 1 above, rings A and B are each independently a 3- to 10-membered heterocycle comprising, with N bonded to a phenyl ring or a pyrimidine ring, optionally one additional heteroatom selected from N, O and S. reel, but at least one of rings A and B may be spiro, fused, or bridged heteropolycyclyl. In one embodiment, both rings A and B can be spiro, fused, or bridged heteropolycyclyl. In one embodiment, either ring A or B can be spiro, fused, or bridged heteropolycyclyl.

일 실시태양에서, 고리 A 및 B 중 적어도 하나가 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원의 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴일 수 있다.In one embodiment, at least one of rings A and B is a 5- to 10-membered spiro ( It may be spiro, fused or bridged heteropolycyclyl.

일 실시태양에서, 상기 헤테로폴리사이클릴은 헤테로원자로서, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N만을 포함하거나, 또는 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 1개의 N 또는 O 원자를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로폴리사이클릴은 헤테로원자로서, 상기 화학식 1의 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N만을 포함하거나, 또는 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 1개의 O 원자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 5원 내지 10원의 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴은 예를 들어, 5원 내지 10원, 5원 내지 9원, 6원 내지 8원, 7원 또는 8원의 헤테로폴리사이클릴일 수 있다. 바람직하게는, 상기 헤테로폴리사이클릴은 스피로(spiro) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴일 수 있다. 상기 헤테로폴리사이클릴은 바이사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있고, 고리 원자의 수가 허용하는 경우 트리사이클릭 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로폴리사이클릴은 바이사이클릭 스피로-헤테로사이클릴, 바이사이클릭 융합-헤테로사이클릴, 바이사이클릭 가교-헤테로사이클릴, 트리사이클릭 스피로-헤테로사이클릴, 트리사이클릭 융합-헤테로사이클릴, 트리사이클릭 가교-헤테로사이클릴일 수 있다.In one embodiment, the heteropolycyclyl contains only N bonded to a phenyl ring or pyrimidine ring as a heteroatom, or with N bonded to a phenyl ring or pyrimidine ring plus one N or O atom. It can be included as . For example, the heteropolycyclyl contains only N bonded to the phenyl ring or pyrimidine ring of Formula 1 as a heteroatom, or may contain one O atom along with N bonded to the phenyl ring or pyrimidine ring. Additional information may be included. The 5- to 10-membered spiro, fused or bridged heteropolycyclyl is, for example, 5 to 10 members, 5 to 9 members, 6 to 8 members, 7 members, or It may be an 8-membered heteropolycyclyl. Preferably, the heteropolycyclyl may be spiro or bridged heteropolycyclyl. The heteropolycyclyl may be a bicyclic heterocyclyl, and if the number of ring atoms allows, it may be a tricyclic heterocyclyl. For example, the heteropolycyclyl is bicyclic spiro-heterocyclyl, bicyclic fused-heterocyclyl, bicyclic bridged-heterocyclyl, tricyclic spiro-heterocyclyl, tricyclic fused- It may be heterocyclyl, tricyclic bridge-heterocyclyl.

예를 들어, 상기 5원 내지 10원의 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 디아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아자스피로[2.3]헥산일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[3.3]헵탄일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[3.4]옥탄일, 옥사아자스피로[2.3]헥산일, 옥사아자스피로[2.4]헵탄일, 옥사아자스피로[3.3]헵탄일, 옥사아자스피로[2.5]옥탄일, 옥사아자스피로[3.4]옥탄일, 디아자스피로[2.3]헥산일, 디아자스피로[2.4]헵탄일, 디아자스피로[3.3]헵탄일, 디아자스피로[2.5]옥탄일 및 디아자스피로[3.4]옥탄일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로폴리사이클릴은 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일일 수 있다.For example, the 5- to 10-membered spiro, fused or bridged heteropolycyclyl is azabicyclo[3.1.0]hexanyl, azabicyclo[2.2.0]hexanyl , azabicyclo[4.1.0]heptanyl, azabicyclo[3.2.0]heptanyl, azabicyclo[5.1.0]octanyl, azabicyclo[4.2.0]octanyl, azabicyclo[3.3] .0]octanyl, oxazabicyclo[3.1.0]hexanyl, oxazabicyclo[2.2.0]hexanyl, oxazabicyclo[4.1.0]heptanyl, oxazabicyclo[3.2.0] ]heptanyl, oxazabicyclo[5.1.0]octanyl, oxazabicyclo[4.2.0]octanyl, oxazabicyclo[3.3.0]octanyl, diazabicyclo[3.1.0]hexanyl , diazabicyclo[2.2.0]hexanyl, diazabicyclo[4.1.0]heptanyl, diazabicyclo[3.2.0]heptanyl, diazabicyclo[5.1.0]octanyl, diazabicyclo[4.2] .0]octanyl, diazabicyclo[3.3.0]octanyl, azabicyclo[2.1.1]hexanyl, azabicyclo[3.1.1]heptanyl, azabicyclo[2.2.1]heptanyl, Azabicyclo[4.1.1]octanyl, azabicyclo[3.2.1]octanyl, azabicyclo[2.2.2]octanyl, oxazabicyclo[2.1.1]hexanyl, oxazabicyclo[ 3.1.1]heptanyl, oxazabicyclo[2.2.1]heptanyl, oxazabicyclo[4.1.1]octanyl, oxazabicyclo[3.2.1]octanyl, oxazabicyclo[2.2. 2]octanyl, diazabicyclo[2.1.1]hexanyl, diazabicyclo[3.1.1]heptanyl, diazabicyclo[2.2.1]heptanyl, diazabicyclo[4.1.1]octanyl, dia Zabicyclo[3.2.1]octanyl, diazabicyclo[2.2.2]octanyl, azaspiro[2.3]hexanyl, azaspiro[2.4]heptanyl, azaspiro[3.3]heptanyl, azaspiro[2.5] Octanyl, azaspiro[3.4]octanyl, oxazaspiro[2.3]hexanyl, oxazaspiro[2.4]heptanyl, oxazaspiro[3.3]heptanyl, oxazaspiro[2.5]octanyl, oxazaspiro [3.4]octanyl, diazaspiro[2.3]hexanyl, diazaspiro[2.4]heptanyl, diazaspiro[3.3]heptanyl, diazaspiro[2.5]octanyl and diazaspiro[3.4]octanyl. It may be selected from the group consisting of: For example, the heteropolycyclyl is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, 5-azaspiro[2.4]heptanyl, or It may be 2-azaspiro[3.3]heptane.

일 실시태양에서, 고리 A 및 B 중 헤테로폴리사이클릴이 아닌 나머지 고리는 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로모노사이클릴일 수 있다. In one embodiment, the remaining ring of rings A and B that is not a heteropolycyclyl is a 3-membered ring, optionally comprising one additional heteroatom selected from N, O and S, with N attached to the phenyl ring or pyrimidine ring. It may be an 8-membered heteromonocyclyl.

일 실시태양에서, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 헤테로원자로서, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N만을 포함하거나, 또는 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 1개의 N, O 또는 S 원자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 3원 내지 7원, 3원 내지 6원, 4원 내지 8원, 4원 내지 7원, 4원 내지 6원, 5원 내지 7원 또는 5원 내지 6원 헤테로모노사이클릴일 수 있다.In one embodiment, the 3- to 8-membered heteromonocyclyl contains only N bonded to a phenyl ring or pyrimidine ring as a heteroatom, or together with N bonded to a phenyl ring or pyrimidine ring, one It may additionally contain N, O or S atoms. The 3- to 8-membered heteromonocyclyl has 3 to 7 members, 3 to 6 members, 4 to 8 members, 4 to 7 members, 4 to 6 members, 5 to 7 members, or 5 to 8 members. It may be a 6-membered heteromonocyclyl.

예를 들어, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일, 옥사제판일 및 티아제판일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 아제판일 및 디아제판일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 피롤리딘일 또는 피페리딘일일 수 있다.For example, the 3- to 8-membered heteromonocyclyl is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl and thiazepanyl. For example, the 3- to 8-membered heteromonocyclyl may be selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, and diazepanyl. For example, the 3- to 8-membered heteromonocyclyl may be pyrrolidinyl or piperidinyl.

일 실시태양에서, 상기 고리 A 및 B 중 적어도 하나는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일이고, 나머지 고리는 피롤리딘일 또는 피페리딘일일 수 있다. 예를 들면, 상기 고리 A 및 B 중 어느 하나는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일이고, 나머지 하나는 피롤리딘일 또는 피페리딘일일 수 있다.In one embodiment, at least one of rings A and B is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, 5-azaspiro[ 2.4]heptanyl or 2-azaspiro[3.3]heptanyl, and the remaining ring may be pyrrolidinyl or piperidinyl. For example, any one of rings A and B may be 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, 5-azaspiro[2.4 ]heptanyl or 2-azaspiro[3.3]heptanyl, and the other may be pyrrolidinyl or piperidinyl.

일 실시태양에서, 상기 고리 A는 피페리딘일이고, 상기 고리 B는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일일 수 있다. 또는, 상기 고리 A는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일이고, 상기 고리 B는 피롤리딘일 또는 피페리딘일일 수 있다.In one embodiment, ring A is piperidinyl, and ring B is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 5-azaspiro[2.4]heptanyl, or 2-azaspiro[ 3.3] It may be heptane. Alternatively, ring A is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl or 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, and ring B is pyrrolidinyl or piperidinyl. You can.

상기 화학식 1에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다.In Formula 1, rings A and B are each independently halogen; OH; CN; oxo; Amino; nitro; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; mono- or di-C 1-6 alkylamino; and 3- to 8-membered heteromonocyclyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S. At this time, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino may be optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, amino or nitro, and the 3-membered to The 8-membered heteromonocyclyl may be optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino.

일 실시태양에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 경우, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시태양에서, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; 옥소; 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 고리 A 및 B는 각각 독립적으로 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I); OH; 옥소; 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1~2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.In one embodiment, rings A and B are each independently selected from halogen; OH; CN; oxo; Amino; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; and mono- or di-C 1-6 alkylamino. In this case, the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino may be optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, amino or nitro. In one embodiment, rings A and B are each independently selected from halogen; OH; oxo; and amino. Additionally, rings A and B are each independently halogen (eg, F, Cl, Br or I); OH; oxo; and amino.

용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 C1-6 알킬은 C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.The term “alkyl” refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) hydrocarbon. The alkyl may be a substituted or unsubstituted alkyl group. The C 1-6 alkyl may be an alkyl group of C 1 to C 5 , C 1 to C 4 , C 1 to C 3 , or C 1 to C 2 . Non-limiting examples of the alkyl may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, iso-amyl, or n-hexyl. there is.

용어 "할로겐" 원자는 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함한다.The term "halogen" atom refers to an atom belonging to group 17 of the periodic table. Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.

용어 "히드록시(hydroxy)"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.The term “hydroxy” refers to the -OH functional group (hydroxyl group).

용어 "알콕시(alkoxy)"는 산소 원자에 결합된 알킬을 말한다. 상기 C1 내지 C6의 알콕시기는 예를 들면, C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알콕시기일 수 있다. 상기 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 또는 프로폭시일 수 있다.The term “alkoxy” refers to an alkyl bonded to an oxygen atom. For example, the C 1 to C 6 alkoxy group may be a C 1 to C 5 , C 1 to C 4 , C 1 to C 3 , or C 1 to C 2 alkoxy group. The alkoxy group may be methoxy, ethoxy, or propoxy.

용어 "아미노(amino)"기는 -NH2를 말한다.The term “amino” group refers to -NH 2 .

용어 "니트로(nitro)"는 -NO2를 말한다.The term “nitro” refers to -NO 2 .

용어 "시아노(cyano)"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.The term “cyano” is -CN, which refers to a functional group consisting of a triple bond between a carbon atom and a nitrogen atom.

용어 "옥소(oxo)"는 =O를 지칭하며, "옥소로 치환된"은 탄소 원자가 -C(=O)-의 형태로 =O 치환기를 갖는 것을 의미한다.The term "oxo" refers to =O, and "substituted with oxo" means that the carbon atom has a =O substituent in the form -C(=O)-.

용어 "알킬아미노"는 아미노(-NH2)기의 1개 또는 2개의 수소 원자가 상기 언급된 알킬기 중 어느 하나 또는 둘로 치환된 작용기를 의미하며, 모노-알킬아미노기와 디-알킬아미노기를 모두 포함하고, 디-알킬아미노기에서 2개의 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 모노-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 1개의 수소 원자가 C1-6 알킬로 치환되고, 디-C1-6 알킬아미노는 아미노(-NH2)기의 2개의 수소 원자가 동일하거나 상이한 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 예컨대, 모노-C1-6 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등을 포함할 수 있다. 디-C1-6 알킬아미노기는 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 메틸부틸아미노, 메틸이소부틸아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 에틸이소부틸아미노, 이소프로필이소부틸아미노, 메틸헥실아미노, 에틸헥실아미노 등을 포함할 수 있다.The term "alkylamino" refers to a functional group in which one or two hydrogen atoms of an amino (-NH 2 ) group are replaced by one or two of the above-mentioned alkyl groups, and includes both mono-alkylamino groups and di-alkylamino groups. , the two alkyl groups in the di-alkylamino group may be the same or different. Specifically, mono-C 1-6 alkylamino has one hydrogen atom of the amino (-NH 2 ) group substituted with C 1-6 alkyl, and di-C 1-6 alkylamino has the amino (-NH 2 ) group replaced with C 1-6 alkyl. Two hydrogen atoms may be substituted with the same or different C 1-6 alkyl. For example, mono-C 1-6 alkylamino groups include methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sec-butylamino, tertiary-butylamino, pentylamino, hexylamino, etc. It can be included. Di-C 1-6 alkylamino groups are, for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, methylethylamino, methylpropylamino, methylisopropylamino, methylbutylamino, methylisobutylamino, ethylpropylamino, ethyliso It may include propylamino, ethyl isobutylamino, isopropyl isobutylamino, methylhexylamino, ethylhexylamino, etc.

용어 "알킬카보닐"은 카보닐(CO)기를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된 알킬기를 의미하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 의미를 갖는다. 예컨대, C1-6 알킬카보닐은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일 등을 포함한다.The term “alkylcarbonyl” refers to an alkyl group connected to the remainder of the molecule through a carbonyl (CO) group, where “alkyl” has the meaning defined above. For example, C 1-6 alkylcarbonyl includes acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, etc.

용어 "알킬카보닐아미노"는 알킬-C(O)-NH-기를 의미하며, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노, 헥사노일아미노, 헵타노일아미노 등을 포함한다.The term "alkylcarbonylamino" refers to the group alkyl-C(O)-NH-, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valeryl amino, isovalerylamino, pivaloylamino. , hexanoylamino, heptanoylamino, etc.

용어 "알킬아미노카보닐"은 알킬-NHC(O)-기를 의미하며, 예컨대, C1-6 알킬아미노카보닐은 아세트아미도, 프로필아미노카보닐, 부틸아미노카보닐, 이소부틸아미노카보닐, 펜틸아미노카보닐, 헥실아미노카보닐 등을 포함한다.The term “alkylaminocarbonyl” refers to an alkyl-NHC(O)-group, such as C 1-6 alkylaminocarbonyl is acetamido, propylaminocarbonyl, butylaminocarbonyl, isobutylaminocarbonyl, Includes pentylaminocarbonyl, hexylaminocarbonyl, etc.

용어 "알킬카보닐옥시"는 알킬-C(O)-O-기를 의미하며, 예컨대, C1-6 알킬카보닐옥시는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 헵타노일옥시 등을 포함한다.The term "alkylcarbonyloxy" refers to an alkyl-C(O)-O-group, such as C 1-6 alkylcarbonyloxy is acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryl. Includes oxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, etc.

용어 "포르밀"은 HC(O)-기를 의미하고, 용어 "포르밀옥시"는 HC(O)-O-기를 의미하며, 용어 "포르밀아미노"는 HC(O)-NH-기를 의미한다.The term "formyl" refers to the HC(O)-group, the term "formyloxy" refers to the HC(O)-O-group and the term "formylamino" refers to the HC(O)-NH-group. .

용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로사이클릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있으며, 모노사이클릭 헤테로사이클릴은 본원에서 “헤테로모노사이클릴”으로 지칭되고, 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 본원에서 “헤테로폴리사이클릴”로 지칭된다.The term “heterocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon containing at least one heteroatom. Heterocyclyl may be monocyclic or polycyclic, with monocyclic heterocyclyl being referred to herein as “heteromonocyclyl” and polycyclic heterocyclyl being referred to herein as “heteropolycyclyl”. do.

용어 "헤테로폴리사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화의 폴리사이클릭(polycyclic) 탄화수소기를 말한다.The term “heteropolycyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated polycyclic hydrocarbon group containing at least one heteroatom.

헤테로폴리사이클릴은 2개 이상의 고리가 스피로(spiro), 가교(bridged) 또는 융합(fused) 형태로 결합된 것일 수 있다. 헤테로폴리사이클릴은 2개의 고리를 포함하는 헤테로바이사이클릴, 3개의 고리를 포함하는 헤테로트리사이클릴 등을 포함할 수 있다. 헤테로폴리사이클릴은 5 내지 12개, 5 내지 10개, 4개 내지 9개, 4개 내지 8개, 5개 내지 15개, 5개 내지 12개, 5개 내지 9개, 5개 내지 8개, 6개 내지 15개, 6개 내지 12개, 6개 내지 9개 또는 6개 내지 8개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자일 수 있다. 또한, 상기 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자일 수 있다.Heteropolycyclyl may be two or more rings bonded in a spiro, bridged, or fused form. Heteropolycyclyl may include heterobicyclyl containing two rings, heterotricyclyl containing three rings, etc. Heteropolycyclyl has 5 to 12, 5 to 10, 4 to 9, 4 to 8, 5 to 15, 5 to 12, 5 to 9, 5 to 8, It may contain 6 to 15, 6 to 12, 6 to 9 or 6 to 8 ring atoms. The heteroatom may be any one or more selected from the group consisting of N, O, and S. The heteroatoms may be 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S. Additionally, the heteroatom may be one or two heteroatoms selected from N and O.

스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 아자스피로[2.3]헥산일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[3.3]헵탄일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[3.4]옥탄일, 옥사아자스피로[2.3]헥산일, 옥사아자스피로[2.4]헵탄일, 옥사아자스피로[3.3]헵탄일, 옥사아자스피로[2.5]옥탄일, 옥사아자스피로[3.4]옥탄일, 디아자스피로[2.3]헥산일, 디아자스피로[2.4]헵탄일, 디아자스피로[3.3]헵탄일, 디아자스피로[2.5]옥탄일, 디아자스피로[3.4]옥탄일 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of spiro heterocyclyl include azaspiro[2.3]hexanyl, azaspiro[2.4]heptanyl, azaspiro[3.3]heptanyl, azaspiro[2.5]octanyl, azaspiro[3.4]octanyl, Oxazaspiro[2.3]hexanyl, oxazaspiro[2.4]heptanyl, oxazaspiro[3.3]heptanyl, oxazaspiro[2.5]octanyl, oxazaspiro[3.4]octanyl, diazaspiro[2.3] ]hexanyl, diazaspiro[2.4]heptanyl, diazaspiro[3.3]heptanyl, diazaspiro[2.5]octanyl, and diazaspiro[3.4]octanyl.

가교 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of cross-linked heterocyclyl include azabicyclo[2.1.1]hexanyl, azabicyclo[3.1.1]heptanyl, azabicyclo[2.2.1]heptanyl, and azabicyclo[4.1.1]. ]octanyl, azabicyclo[3.2.1]octanyl, azabicyclo[2.2.2]octanyl, oxazabicyclo[2.1.1]hexanyl, oxaazabicyclo[3.1.1]heptanyl, Oxaazabicyclo[2.2.1]heptanyl, oxazabicyclo[4.1.1]octanyl, oxazabicyclo[3.2.1]octanyl, oxaazabicyclo[2.2.2]octanyl, diazabaiyl Cyclo[2.1.1]hexanyl, diazabicyclo[3.1.1]heptanyl, diazabicyclo[2.2.1]heptanyl, diazabicyclo[4.1.1]octanyl, diazabicyclo[3.2.1] Octanyl, diazabicyclo[2.2.2]octaneyl, etc. can be mentioned.

융합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예로는 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 디아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of fused heterocyclyls include azabicyclo[3.1.0]hexanyl, azabicyclo[2.2.0]hexanyl, azabicyclo[4.1.0]heptanyl, and azabicyclo[3.2.0] ]heptanyl, azabicyclo[5.1.0]octanyl, azabicyclo[4.2.0]octanyl, azabicyclo[3.3.0]octanyl, oxaazabicyclo[3.1.0]hexanyl, oxa Azabicyclo[2.2.0]hexanyl, oxazabicyclo[4.1.0]heptanyl, oxazabicyclo[3.2.0]heptanyl, oxazabicyclo[5.1.0]octanyl, oxaazabiyl Cyclo[4.2.0]octanyl, oxazabicyclo[3.3.0]octanyl, diazabicyclo[3.1.0]hexanyl, diazabicyclo[2.2.0]hexanyl, diazabicyclo[4.1.0] ]Heptanyl, diazabicyclo[3.2.0]heptanyl, diazabicyclo[5.1.0]octanyl, diazabicyclo[4.2.0]octanyl, diazabicyclo[3.3.0]octanyl, etc. You can.

용어 "헤테로모노사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화의 모노사이클릭(monocyclic) 탄화수소기를 말한다. 헤테로모노사이클릴기는 3 내지 20개, 3 내지 10개, 3개 내지 8개, 3개 내지 7개, 3개 내지 6개, 4개 내지 9개, 4개 내지 8개, 4개 내지 7개, 4개 내지 6개의 고리 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 헤테로원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자일 수 있다. 또한, 상기 헤테로원자는 N 및 O로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자일 수 있다.The term “heteromonocyclyl” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic hydrocarbon group containing at least one heteroatom. Heteromonocyclyl groups are 3 to 20, 3 to 10, 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 4 to 9, 4 to 8, and 4 to 7. , may contain 4 to 6 ring atoms. The heteroatom may be any one or more selected from the group consisting of N, O, and S. The heteroatoms may be 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S. Additionally, the heteroatom may be one or two heteroatoms selected from N and O.

헤테로모노사이클릴의 비제한적인 예로는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일, 옥사제판일, 티아제판일 등을 들 수 있다.Non-limiting examples of heteromonocyclyl include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl, thiazepanyl. Examples include the date of plate making, etc.

상기 "치환 또는 비치환된"의 용어 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)아미노일 수 있고, 상기 치환기는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)아미노로 추가로 치환될 수 있다.The term "substituted" in the above "substituted or unsubstituted" refers to introduction in place of a hydrogen atom when a derivative is formed by substituting one or more hydrogen atoms in an organic compound with another atomic group, and "substituent" refers to the introduced atomic group. . The substituent may be, for example, halogen, OH, CN, oxo, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or mono- or di-(C 1-6 alkyl)amino, wherein the substituent is It may be further substituted with halogen, OH, CN, oxo, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-(C 1-6 alkyl)amino.

상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 A에 따라서 제조할 수 있다.The compound of Formula 1 can be prepared according to Scheme A below.

[반응식 A][Scheme A]

Figure 112023080508808-pct00002
Figure 112023080508808-pct00002

상기 단계 1에서 고리 A를 포함하는 아민 화합물 및 R2로 치환된 4-플루오로-니트로벤젠 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA 또는 DIEA로 약칭함), 아세토니트릴(ACN), 디클로로메탄(DCM) 중에서 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서 상기 반응은 약 10℃ 내지 약 120℃, 약 20℃ 내지 약 100℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃에서 약 수 시간 내지 밤새(overnight), 약 12시간 내지 약 18시간, 약 16시간 동안 수행할 수 있다.In step 1, the amine compound containing ring A and the 4-fluoro-nitrobenzene compound substituted with R 2 are dissolved in a suitable organic solvent, such as N,N-diisopropylethylamine (abbreviated as DIPEA or DIEA), The reaction can be performed in acetonitrile (ACN) or dichloromethane (DCM). In one embodiment, the reaction is performed at about 10°C to about 120°C, about 20°C to about 100°C, or about 50°C to about 80°C for about several hours to overnight, about 12 hours to about 18 hours, about It can be performed for 16 hours.

상기 단계 2에서, 단계 1에서 수득된 생성물의 -NO2기를 적절한 환원 반응 조건, 예컨대, Pd/C 촉매 존재하의 수소 대기중에서 NH2기로 환원시킬 수 있다. 일 실시태양에서 상기 환원 반응은 EtOH와 같은 알콜 용매 중에서 약 10℃ 내지 약 50℃, 약 20℃ 내지 약 40℃ 또는 실온에서, 약 수십분 내지 수시간, 약 30분 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간 동안 수행할 수 있다.In step 2, the -NO 2 group of the product obtained in step 1 can be reduced to an NH 2 group under appropriate reduction reaction conditions, for example, in a hydrogen atmosphere in the presence of a Pd/C catalyst. In one embodiment, the reduction reaction is carried out in an alcohol solvent such as EtOH at about 10°C to about 50°C, about 20°C to about 40°C, or at room temperature, for about tens of minutes to several hours, about 30 minutes to about 5 hours, or about 1 hour. It can be performed for about 4 hours.

상기 단계 3에서, 단계 2에서 수득된 아닐린 화합물 및 디클로로피리미딘 화합물을 적절한 유기 용매, 예컨대 디클로로에탄(DCE), t-부탄올(tBuOH) 등에서 임의로 적절한 촉매, 예컨대 ZnCl2, 트리에틸암모늄(TEA) 등의 존재 하에 혼합하여 반응시킬 수 있다. 일 실시태양에서, 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 25℃, 약 -5℃ 내지 약 10℃ 또는 약 0℃에서 약 1~5시간, 또는 약 2~3시간 동안 수행할 수 있다.In step 3, the aniline compound and dichloropyrimidine compound obtained in step 2 are optionally reacted with a suitable catalyst such as ZnCl 2 , triethylammonium (TEA) in a suitable organic solvent such as dichloroethane (DCE), t-butanol (tBuOH), etc. The reaction can be carried out by mixing in the presence of etc. In one embodiment, the reaction may be carried out at about -10°C to about 25°C, about -5°C to about 10°C, or about 0°C for about 1 to 5 hours, or about 2 to 3 hours.

상기 단계 4에서, 단계 3에서 수득한 화합물을 고리 B를 함유하는 아민 화합물과 적절한 유기 용매, 예컨대 DIPEA, ACN 중에서 약 10℃ 내지 약 80℃, 약 20℃ 내지 약 60℃ 또는 실온에서, 1시간 내지 밤새 동안 또는 2시간 내지 18시간 동안 반응시킬 수 있다.In step 4, the compound obtained in step 3 is mixed with an amine compound containing ring B in a suitable organic solvent such as DIPEA, ACN at about 10° C. to about 80° C., about 20° C. to about 60° C., or at room temperature for 1 hour. The reaction may be performed overnight or for 2 to 18 hours.

고리 A 및 B, R1 및 R2에 따라서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 A-1과 나타낸 바와 같이, 디클로로피리미딘 화합물과 고리 B를 포함하는 아민 화합물을 별도로 반응시켜서 수득한 생성물을 상기 단계 2의 생성물과 반응시켜서 제조할 수 있다.According to rings A and B, R 1 and R 2 , the compound of formula 1 is obtained by separately reacting a dichloropyrimidine compound with an amine compound containing ring B, as shown in Scheme A-1, and the product obtained in the above steps is It can be manufactured by reacting with the product of 2.

[반응식 A-1][Scheme A-1]

Figure 112023080508808-pct00003
Figure 112023080508808-pct00003

상기 반응식 A-1에서, 단계 3-1 및 단계 4-1은 반응식 A의 단계 3 및 4를 적절히 변형하여 수행될 수 있다. 예컨대, 단계 3-1은 적절한 용매, 예컨대 DIPEA, DMF, DCM, NMP(N-메틸피롤리돈) 중에서 필요에 따라서 K2CO3 등의 적절한 시약을 첨가하여 약 -80℃ 내지 약 50℃, 약 -70℃ 내지 약 30℃ 또는 약 실온에서 수십 분 내지 밤새 동안, 약 20분 내지 약 18시간 또는 약 30분 내지 약 12시간 반응을 수행할 수 있다.In Scheme A-1, steps 3-1 and 4-1 can be performed by appropriately modifying steps 3 and 4 of Scheme A. For example, step 3-1 is carried out in a suitable solvent such as DIPEA, DMF, DCM, NMP (N-methylpyrrolidone), by adding an appropriate reagent such as K 2 CO 3 as needed, at about -80°C to about 50°C; The reaction can be performed at about -70°C to about 30°C or about room temperature for several tens of minutes to overnight, about 20 minutes to about 18 hours, or about 30 minutes to about 12 hours.

또한, 단계 4-1은 DIPEA, n-BuOH 등의 적절한 용매 중에서 필요에 따라서 농염산과 같은 적절한 시약을 첨가하여, 약 실온 내지 약 150℃, 약 50℃ 내지 약 100℃, 또는 약 80℃ 내지 약 100℃에서, 수십 분 내지 수십 시간, 약 30분 내지 약 18시간, 또는 약 1시간 내지 약 12시간 동안 반응을 수행할 수 있다.In addition, step 4-1 is carried out in a suitable solvent such as DIPEA, n-BuOH, etc., by adding an appropriate reagent such as concentrated hydrochloric acid as needed, at about room temperature to about 150°C, about 50°C to about 100°C, or about 80°C to about The reaction can be performed at 100°C for tens of minutes to tens of hours, about 30 minutes to about 18 hours, or about 1 hour to about 12 hours.

상기 기술된 화학식 1의 화합물의 제조방법은 예시적인 것으로서, 최종 화합물을 수득하기 위한 출발 물질의 종류에 따라서 적절한 용매, 촉매, 반응 조건 등을 선택하여 변형할 수 있으며, 이러한 용매, 촉매, 반응 조건 등은 당업자의 기술자에게 널리 알려져 있다.The method for preparing the compound of Formula 1 described above is an example and can be modified by selecting an appropriate solvent, catalyst, reaction conditions, etc. depending on the type of starting material to obtain the final compound. etc. are widely known to those skilled in the art.

상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:The compound of Formula 1 may be selected from the group consisting of the following compounds:

Figure 112023080508808-pct00004
Figure 112023080508808-pct00005
Figure 112023080508808-pct00006
Figure 112023080508808-pct00004
Figure 112023080508808-pct00005
Figure 112023080508808-pct00006

Figure 112023080508808-pct00007
Figure 112023080508808-pct00008
Figure 112023080508808-pct00009
Figure 112023080508808-pct00007
Figure 112023080508808-pct00008
Figure 112023080508808-pct00009

Figure 112023080508808-pct00010
Figure 112023080508808-pct00011
Figure 112023080508808-pct00012
및
Figure 112023080508808-pct00010
Figure 112023080508808-pct00011
Figure 112023080508808-pct00012
and

Figure 112023080508808-pct00013
.
Figure 112023080508808-pct00013
.

용어 "입체이성질체"의 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분자 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들면, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diastereomer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(Sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기는 이성질체이다. 상기 부분입체이성질체는 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체 및 형태이성질체(conformational isomer 또는 conformer) 로 나뉠 수 있다.The term “isomer” in the term “stereoisomer” refers to a compound that has the same molecular formula, but the connection method or spatial arrangement of the constituent atoms in the molecule is not the same. Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers. The stereoisomer may be a diastereomer or an enantiomer. Enantiomers refer to isomers that do not overlap with their mirror images, like the relationship between left and right hands, and are also called optical isomers. Enantiomers are classified into R (Rectus: clockwise) and S (Sinister: counterclockwise) when the chiral center carbon has 4 or more different substituents. Diastereomers are stereoisomers that are not mirror images, and are isomers that occur in different spatial arrangements of atoms. The diastereomers can be divided into cis-trans isomers and conformational isomers (conformational isomers or conformers).

용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어 수화물이다.The term “solvate” refers to a compound solvated in an organic or inorganic solvent. The solvate is, for example, a hydrate.

용어 "염(salt)"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.The term “salt” refers to inorganic and organic acid addition salts of a compound. The pharmaceutically acceptable salt may be a salt that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound. The inorganic acid salt may be hydrochloride, bromate, phosphate, sulfate, or disulfate. The organic acid salts include formate, acetate, propionate, lactate, oxalate, tartrate, malate, maleate, citrate, fumarate, besylate, camsylate, edicyl salt, trichloroacetic acid, and trifluoroacetate. , benzoate, gluconate, methanesulfonate, glycolate, succinate, 4-toluenesulfonate, galacturonate, embonate, glutamate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, or aspart. It may be an acid salt. The metal salt may be a calcium salt, sodium salt, magnesium salt, strontium salt, or potassium salt.

상기 화학식 1의 화합물은 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2) 저해제일 수 있다. 상기 LRRK2는 류신-풍부 반복 키나제 패밀리(leucine-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, 또는 ROCO2로도 불릴 수 있다. 상기 LRRK2는 Uniprot No. Q5S007의 아미노산 서열을 포함하는 단백질일 수 있다. 상기 LRRK2는 Gly2019Ser 돌연변이를 포함할 수 있다.The compound of Formula 1 may be an LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) inhibitor. The LRRK2 may be a protein belonging to the leucine-rich repeat kinase family. The LRRK2 may also be called AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, or ROCO2. The LRRK2 is Uniprot No. It may be a protein containing the amino acid sequence of Q5S007. The LRRK2 may contain the Gly2019Ser mutation.

본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention is a pharmaceutical for preventing or treating a disease or condition mediated by or associated with LRRK2, comprising a compound of Formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect. A composition is provided.

상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, 및 LRRK2는 전술한 바와 같다.The compound of Formula 1, stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts, and LRRK2 are as described above.

LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 신경질환일 수 있다. 용어 "퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)"은 신경계의 퇴행성 변화와 관련된 모든 질환을 지칭하며, 구체적으로 뇌의 퇴행성 변화와 관련된 퇴행성 뇌질환을 지칭할 수 있다. 상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.A disease or condition mediated by or related to LRRK2 may be a neurodegenerative disease. The term “neurodegenerative disease” refers to all diseases related to degenerative changes in the nervous system, and may specifically refer to degenerative brain diseases related to degenerative changes in the brain. The degenerative brain diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, mild cognitive impairment, amyloidosis, multiple system atrophy, and multiple Multiple sclerosis, tauopathies, Pick's disease, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, Spinocerebellar Atrophy, Tourette's Syndrome, Friedrich's gait Friedrich's Ataxia, Machado-Joseph's disease, Lewy Body Dementia, Dystonia, Progressive Supranuclear Palsy and Frontotemporal Dementia. It can be selected from a group consisting of:

LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease) 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.The disease or condition mediated by or related to LRRK2 may be a disease selected from the group consisting of dyskinesia, central nervous system disorder, cancer, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease (Inflammatory Bowel Disease), and tuberculosis.

상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 퇴행성 뇌질환 예방, 치료, 또는 개선 활성을 갖는 공지의 유효 성분은 예컨대 카르비도파(carbidopa)와 같은 탈탄산효소(decarboxylase) 저해제, 레보도파(levodopa), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(Catechol-O-methyltransferase: COMT) 저해제, 도파민 작용제, MAO-B(monoamine oxidase B) 저해제, 아만타딘, 항콜린제, 아세틸콜린에스터라제(acetylcholinesterase) 저해제 또는 NMDA 수용체 길항제(N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist)일 수 있다. COMT 저해제는 오피카폰(opicapone), 엔타카폰(entacapone) 및 톨카폰(tolcapone)일 수 있다. 도파민 작용제는 브로모크립틴(bromocriptine), 페르골리드(pergolide), 프라미펙솔(pramipexole), 로피니롤(ropinirole), 피리베딜(piribedil), 카베르골린(cabergoline), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수리드(lisuride)일 수 있다. MAO-B 저해제는 사핀아미드(safinamide), 세레길린(selegiline), 및 라사길린(rasagiline)이다. 아세틸콜린에스터라제 저해제는 타크린(tacrine), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 및 도네페질(donepezil)일 수 있다. NMDA 수용체 길항제는 메만틴(memantine)일 수 있다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 유도체, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 상기 공지의 유효 성분은 동시 또는 순차 투여를 위한 단일 또는 개별 조성물일 수 있다.The pharmaceutical composition may further include known active ingredients that have activity in preventing, treating, or improving degenerative brain diseases. Known active ingredients with activity in preventing, treating, or improving degenerative brain diseases include, for example, decarboxylase inhibitors such as carbidopa, levodopa, and catechol-O-methyltransferase. O-methyltransferase (COMT) inhibitors, dopamine agonists, monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors, amantadine, anticholinergics, acetylcholinesterase inhibitors, or NMDA receptor antagonists (N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist) It can be. COMT inhibitors may be opicapone, entacapone, and tolcapone. Dopamine agonists include bromocriptine, pergolide, pramipexole, ropinirole, piribedil, cabergoline, and apomorphine. and lisuride. MAO-B inhibitors are safinamide, selegiline, and rasagiline. Acetylcholinesterase inhibitors may be tacrine, rivastigmine, galantamine, and donepezil. The NMDA receptor antagonist may be memantine. The compound represented by Formula 1, its derivative, stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt and the known active ingredient may be a single or separate composition for simultaneous or sequential administration.

용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.The term “prevention” refers to any action that inhibits or delays the onset of a disease or condition mediated by or related to LRRK2 by administering the pharmaceutical composition. The term “treatment” refers to any action that improves or beneficially changes the symptoms of a disease or condition mediated by or related to LRRK2 by administration of the pharmaceutical composition.

상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier. The carrier is used to include an excipient, diluent, or auxiliary agent. The carriers include, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, polyvinyl chloride. It may be selected from the group consisting of rolidone, water, physiological saline, buffer solutions such as PBS, methyl hydroxy benzoate, propyl hydroxy benzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil. The composition may include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, preservatives, or combinations thereof.

상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.The pharmaceutical composition can be prepared in any dosage form according to conventional methods. The composition may be formulated, for example, as an oral dosage form (e.g., powder, tablet, capsule, syrup, pill, or granule), or a parenteral dosage form (e.g., injection). Additionally, the composition may be prepared as a systemic formulation or a topical formulation.

상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.In the pharmaceutical composition, the solid preparation for oral administration may be a tablet, pill, powder, granule, or capsule. The solid preparation may further include excipients. Excipients may be, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, or gelatin. Additionally, the solid preparation may further include a lubricant such as magnesium stearate or talc. In the pharmaceutical composition, the liquid preparation for oral administration may be a suspension, oral solution, emulsion, or syrup. The liquid formulation may contain water or liquid paraffin. The liquid formulation may contain excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, or preservatives. In the pharmaceutical composition, preparations for parenteral administration may be sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried products, and suppositories. Non-aqueous solvents or suspensions may contain vegetable oil or ester. The vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil. The ester may be, for example, ethyl oleate. The base of the suppository may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, or glycerogelatin.

상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다. "유효 성분"은 약리학적 활성(예를 들면, 퇴행성 뇌질환 치료)을 달성하기 위해 사용되는 생리활성 물질을 말한다.The pharmaceutical composition includes the compound according to one aspect, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient of the pharmaceutical composition. “Active ingredient” refers to a bioactive substance used to achieve pharmacological activity (e.g., treatment of degenerative brain diseases).

상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 질병의 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 1일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition may include an effective amount of the compound according to one aspect, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The term “effective amount” refers to an amount sufficient to exhibit the effect of preventing or treating a disease when administered to an individual in need of such treatment. The effective amount can be appropriately selected by a person skilled in the art depending on the cell or organism selected. The preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the individual's condition and weight, degree of disease, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by a person skilled in the art. However, the compound, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt may be administered in an amount of, for example, about 0.0001 mg/kg to about 100 mg/kg, or about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg. Can be administered 1 to 24 times per day, 1 to 7 times per 2 days to 1 week, or 1 to 24 times per month to 12 months. In the pharmaceutical composition, the compound, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt is present in an amount of about 0.0001% to about 10% by weight, or about 0.001% to about 1% by weight, based on the total weight of the composition. may be included.

투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.The administration method may be oral or parenteral administration. Methods of administration may be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal. The composition can be administered systemically or topically, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.

본 발명의 다른 양상은 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.Another aspect of the present invention is the prevention or treatment of diseases mediated by or associated with LRRK2, comprising administering to a subject a compound of Formula 1, a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect. Provides a way to do this.

상기 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염, LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.The compound of Formula 1, stereoisomers, solvates, pharmaceutically acceptable salts, diseases or conditions mediated by or related to LRRK2, prevention, and treatment are as described above.

상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지, 개, 원숭이, 양, 염소, 유인원, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환과 연관된 증상을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.The subject may be a mammal, such as a human, mouse, rat, cow, horse, pig, dog, monkey, sheep, goat, ape, or cat. The individual may be suffering from, or is likely to suffer from, a disease mediated by or related to LRRK2 or symptoms associated with the condition.

상기 방법은 상기 개체에 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하는 효과의 공지의 유효 성분을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 공지의 유효 성분은 일 양상에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염과 동시, 개별, 또는 순차로 상기 개체에 투여될 수 있다.The method may further include administering to the subject a known active ingredient that has the effect of preventing or treating a disease or condition mediated by or related to LRRK2. The known active ingredient may be administered to the subject simultaneously, separately, or sequentially with the compound according to one aspect, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt.

투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.The administration method may be oral or parenteral administration. Methods of administration may be, for example, oral, transdermal, subcutaneous, rectal, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intramuscular, intrasternal, topical, intranasal, intratracheal, or intradermal. The pharmaceutical composition can be administered systemically or topically, alone or in combination with other pharmaceutically active compounds.

상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.The preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition and weight, degree of disease, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by a person skilled in the art. The dosage is, for example, in the range of about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 0.1 mg/kg to about 1 mg/kg based on adults. It can be. The administration may be administered once a day, multiple times a day, or once a week, once every two weeks, once every three weeks, or once every four weeks to once a year.

본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.Another aspect of the present invention is the use of a compound of Formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof according to one aspect, for use in the prevention or treatment of a disease or condition mediated by or associated with LRRK2. to provide.

본 발명의 다른 양상은 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.Another aspect of the present invention is to provide a compound of formula 1, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable compound thereof according to one aspect, for preparing a medicament for preventing or treating a disease or condition mediated by or associated with LRRK2. Provides uses for salts.

상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환, 예방, 치료, 화학식 1의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.The diseases or conditions, prevention, treatment, compounds, stereoisomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts of Formula 1 mediated by or related to LRRK2 are as described above.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 LRRK2 저해 활성이 우수하여 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환(예컨대, 파킨슨병)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 질병 또는 질환의 치료 및 예방 방법에 효과적으로 사용될 수 있다.The compound of formula 1 according to the present invention has excellent LRRK2 inhibitory activity, so it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases or disorders mediated by or related to LRRK2 (e.g., Parkinson's disease), and treatment and prevention of diseases or disorders using the same. method can be used effectively.

이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.This will be described in more detail through examples below. However, these examples are for illustrative purposes only and the scope of the present invention is not limited to these examples.

제조예 1: 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘Preparation Example 1: 2-chloro-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine

Figure 112023080508808-pct00014
Figure 112023080508808-pct00014

DCM (5 mL) 중에 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (300 mg, 1.38 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, DCM (5 mL) 중의 피롤리딘 (98 mg, 1.38 mmol, 1.00당량) 및 DIEA (536 mg, 4.14 mmol, 3.00당량)를 질소 대기하에 -70℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(PE)(1/2)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (150 mg, 41%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H); MS m/z: 252/254 [M+H]+.Stir-mix 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine (300 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) in DCM (5 mL) and pyrrolidine (98 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) and DIEA (536 mg, 4.14 mmol, 3.00 equiv) were added dropwise at -70°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -70°C for 0.5 hours under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was warmed to room temperature and then concentrated under vacuum. The residue was eluted with EtOAc/petroleum ether (PE) (1/2) and purified by silica gel column chromatography to obtain 2-chloro-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine. (150 mg, 41%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 8.51 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 1.95-1.88 (m, 4H); MS m/z: 252/254 [M+H] + .

실시예 1: (3S,5R)-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-3,5-디올Example 1: (3S,5R)-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoro Romethyl)pyrimidin-4-yl}piperidine-3,5-diol

Figure 112023080508808-pct00015
Figure 112023080508808-pct00015

실시예 1의 화합물을 하기 반응식 1에 따라서 합성하였다.The compound of Example 1 was synthesized according to Scheme 1 below.

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112023080508808-pct00016
Figure 112023080508808-pct00016

단계 1: 5-(4-니트로페닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄의 합성Step 1: Synthesis of 5-(4-nitrophenyl)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane

아세토니트릴 (7 mL) 중의 2-옥사-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 (500 mg, 3.81 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA (0.63 mL, 3.63 mmol, 1.05당량) 용액에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (496 mg, 3.46 mmol, 1 당량)을 첨가한 후 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 분말 (771 mg, 3.51 mmol, 100% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H).1-Fluoro-4 in a solution of 2-oxa-azabicyclo[2.2.1]heptane (500 mg, 3.81 mmol, 1.1 equiv) and DIPEA (0.63 mL, 3.63 mmol, 1.05 equiv) in acetonitrile (7 mL). -Nitrobenzene (496 mg, 3.46 mmol, 1 equivalent) was added and stirred at 100°C overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated and purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 :methanol = 20:1) to obtain the desired product as a yellow powder (771 mg, 3.51 mmol, 100% yield). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

단계 2: 4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)아닐린의 합성Step 2: Synthesis of 4-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)aniline

상기 단계 1에서 수득된 화합물 (641 mg, 2.92 mmol)의 MeOH (15 mL) 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (64 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 여러 번 퍼지하였다. 혼합물을 H2 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔사를 증발시켜서 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (524 mg, 2.76 mmol, 89% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6); δ 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (brs, NH2), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H).To a solution of the compound (641 mg, 2.92 mmol) obtained in Step 1 above in MeOH (15 mL) was added 10% palladium on carbon (64 mg). The suspension was degassed under vacuum and purged several times with H 2 . The mixture was stirred under H 2 at 25° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the mixture was filtered through a pad of Celite, the residue was evaporated and purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 :methanol = 20:1) to obtain the desired product as a brown solid (524 mg, 2.76 mmol, 89%). yield). 1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6 ); δ 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (brs, NH2), 3.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H).

단계 3: N-4-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)페닐)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성Step 3: N-4-(2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)phenyl)-4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine synthesis

CH2Cl2/t-BuOH (1:1, 6 mL) 중의 5-트리플루오로메틸-2,4-디클로로피리미딘 (338 mg, 1.57 mmol, 1.0당량) 용액에 염화아연 (에테르 중 1M 용액 1.57 mL, 1.0당량)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 상기 단계 2에서 수득된 화합물 (298 mg, 1.57 mmol, 1.0당량)을 첨가한 다음 CH2Cl2/t-BuOH (6 mL) 중의 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.73 mmol, 1.1당량) 용액을 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc로 희석하여 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 잔사를 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:메탄올 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (479 mg, 1.29 mmol, 82% 수율)로 수득하였다.Zinc chloride ( 1M solution in ether) in a solution of 5-trifluoromethyl-2,4-dichloropyrimidine (338 mg, 1.57 mmol, 1.0 equiv) in CH 2 Cl 2 /t-BuOH (1:1, 6 mL). 1.57 mL, 1.0 equiv) was added at 0°C. After 1 hour, the compound obtained in step 2 (298 mg, 1.57 mmol, 1.0 equiv) was added followed by triethylamine (0.24 mL, 1.73 mmol, 1.1 equiv) in CH 2 Cl 2 /t-BuOH (6 mL). ) solution was added dropwise. After stirring for 1.5 hours, the reaction mixture was concentrated, and the residue was diluted with EtOAc and washed with water and saturated aqueous NaHCO 3 solution. The organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 and the residue was evaporated and purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 :methanol = 20:1) to give the desired product as a yellow solid (479 mg, 1.29 mmol, 82% yield). did.

단계 4: (3R,5S)-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)(피리미딘-4-일)피페리딘-3,5-디올의 합성Step 4: (3R,5S)-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoro Synthesis of methyl)(pyrimidin-4-yl)piperidine-3,5-diol

아세토니트릴 (6 mL) 중의 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올 (152 mg, 1.30 mmol, 1.2당량) 및 DIPEA (0.324 mL, 1.62 mmol. 1.5당량) 용액에 상기 단계 3에서 수득된 화합물 (400 mg, 1.08 mmol, 1.0당량)을 첨가한 후 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 = 1:1)로 정제하여 실시예 1의 화합물을 황색 고체 (248 mg, 0.55 mmol, 51% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.24 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.38-2.35(m, 1H), 2.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 10.8 Hz, 1H); MS m/z: 452 [M+H]+.in step 3 above to a solution of (3S,5R)-piperidine-3,5-diol (152 mg, 1.30 mmol, 1.2 equiv) and DIPEA (0.324 mL, 1.62 mmol, 1.5 equiv) in acetonitrile (6 mL). The obtained compound (400 mg, 1.08 mmol, 1.0 equivalent) was added and stirred at 60°C overnight. After completion of the reaction, the reaction mixture was evaporated and purified by column chromatography (hexane:ethyl acetate = 1:1) to obtain the compound of Example 1 as a yellow solid (248 mg, 0.55 mmol, 51% yield). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.24 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21-4.18 ( m, 2H), 3.85 (dd, J = 19.2, 12.0 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ), 2.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.38-2.35(m, 1H), 2.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.39 (q , J = 10.8 Hz, 1H); MS m/z: 452 [M+H] + .

실시예 2: (3R)-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피롤리딘-3-올Example 2: (3R)-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl )pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-ol

Figure 112023080508808-pct00017
Figure 112023080508808-pct00017

실시예 1의 단계 4에서 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H); MS m/z: 422 [M+H]+.Example was carried out in the same manner as Example 1, except that (R)-pyrrolidin-3-ol was used instead of (3S,5R)-piperidine-3,5-diol in step 4 of Example 1. Compound 2 was obtained as a white powder. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.19 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.90-3.75 ( m, 5H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H); MS m/z: 422 [M+H] + .

실시예 3: (3S)-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피롤리딘-3-올Example 3: (3S)-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl )pyrimidin-4-yl}pyrrolidin-3-ol

Figure 112023080508808-pct00018
Figure 112023080508808-pct00018

실시예 1의 단계 4에서 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올 대신에 (S)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 3의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.63-3.60(m, 1H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H); MS m/z: 422 [M+H]+.Example was carried out in the same manner as Example 1, except that (S)-pyrrolidin-3-ol was used instead of (3S,5R)-piperidine-3,5-diol in step 4 of Example 1. Compound 3 was obtained as a white powder. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.88-3.75 ( m, 5H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07-1.92 (m, 4H); MS m/z: 422 [M+H] + .

실시예 4: 4-아미노-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-3-올Example 4: 4-Amino-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl )pyrimidin-4-yl}piperidin-3-ol

Figure 112023080508808-pct00019
Figure 112023080508808-pct00019

단계 1: tert-부틸 (1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트의 합성Step 1: tert-Butyl (1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl) Synthesis of pyrimidin-4-yl}-3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamate

Figure 112023080508808-pct00020
Figure 112023080508808-pct00020

실시예 1의 단계 4에서 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올 대신에 tert-부틸 (3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 tert-부틸 (1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 수득하였다.In step 4 of Example 1, except that tert-butyl (3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamate was used instead of (3S,5R)-piperidine-3,5-diol. In the same manner as Example 1, tert-butyl (1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoro Romethyl)pyrimidin-4-yl}-3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamate was obtained.

단계 2: 4-아미노-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-3-올의 합성Step 2: 4-Amino-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl) Synthesis of pyrimidin-4-yl}piperidin-3-ol

상기 단계 1에서 수득된 화합물 (117 mg, 0.22 mmol, 1.0당량)의 CH2Cl2 (3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.33 mL, 4.32 mmol, 20당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 모아서 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올=10:1)로 정제하여 원하는 실시예 4의 화합물을 황색 고체 (34mg, 0.75 mmol, 35% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.25 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H); MS m/z: 451 [M+H]+.Trifluoroacetic acid (0.33 mL, 4.32 mmol, 20 equivalents) was added to a CH 2 Cl 2 (3 mL) solution of the compound (117 mg, 0.22 mmol, 1.0 equivalent) obtained in step 1, and the mixture was incubated at room temperature. It was stirred for 3 hours. The mixture was neutralized with saturated NaHCO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layers were collected, dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (CH 2 Cl 2 :methanol=10:1) to obtain the desired compound of Example 4 as a yellow solid (34 mg, 0.75 mmol, 35% yield). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.25 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28-4.19 ( m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.00 (t , J = 12.4 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H); MS m/z: 451 [M+H] + .

실시예 5: 5-아미노-1-{2-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}페닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}피페리딘-3-올Example 5: 5-Amino-1-{2-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}phenyl)amino]-5-(trifluoromethyl )pyrimidin-4-yl}piperidin-3-ol

Figure 112023080508808-pct00021
Figure 112023080508808-pct00021

실시예 4의 단계 1에서 tert-부틸 (3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트 대신에 tert-부틸 (5-히드록시피페리딘-3-일)카르바메이트를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4와 동일한 방법으로 실시예 5의 화합물을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.71 (m, 1H); MS m/z: 451 [M+H]+.In Step 1 of Example 4, tert-butyl (5-hydroxypiperidin-3-yl) carbamate was used instead of tert-butyl (3-hydroxypiperidin-4-yl) carbamate. Except, the compound of Example 5 was obtained as a yellow solid in the same manner as Example 4. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.24 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04-3.96 ( m, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.71 (m, 1H); MS m/z: 451 [M+H] + .

실시예 6: (3S,5R)-1-{4-[(4-{2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노]페닐}피페리딘-3,5-디올Example 6: (3S,5R)-1-{4-[(4-{2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl}-5-(trifluoromethyl)pyri midin-2-yl)amino]phenyl}piperidine-3,5-diol

Figure 112023080508808-pct00022
Figure 112023080508808-pct00022

실시예 1의 단계 1에서 2-옥사-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 대신하여 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 사용하고, 실시예 1의 단계 4에서 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올을 대신하여 2-옥사-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 6의 화합물을 황색 고체 (32.6 mg, 0.75 mmol, 55% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 18.8, 11.2 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 (q, J = 11.2 Hz, 1H); MS m/z: 452 [M+H]+.(3S,5R)-piperidine-3,5-diol was used instead of 2-oxa-azabicyclo[2.2.1]heptane in Step 1 of Example 1, and in Step 4 of Example 1 ( The compound of Example 6 was produced in yellow color in the same manner as Example 1, except that 2-oxa-azabicyclo[2.2.1]heptane was used instead of 3S,5R)-piperidine-3,5-diol. Obtained as a solid (32.6 mg, 0.75 mmol, 55% yield). 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.23-4.19 ( m, 2H), 3.87 (dd, J = 18.8, 11.2 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ), 2.73 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.42 (q , J = 11.2 Hz, 1H); MS m/z: 452 [M+H] + .

실시예 7: (3R,4R)-1-{4-[(4-{5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노]페닐}-4-플루오로피페리딘-3-올Example 7: (3R,4R)-1-{4-[(4-{5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino ]phenyl}-4-fluoropiperidin-3-ol

Figure 112023080508808-pct00023
Figure 112023080508808-pct00023

실시예 1의 단계 1에서 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 대신에 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-올을 사용하고, 실시예 1의 단계 4에서 (3S,5R)-피페리딘-3,5-디올 대신에 5-아자스피로[2.4]헵탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물을 백색 분말로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD); δ 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (brs, 1H), 4.59-4.46 (m, 0.5H), 4.34-4.33 (m, 0.5H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21-2.15(m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 3H), 0.69 (brs, 2H); MS m/z: 452 [M+H]+.In step 1 of Example 1, (3R,4R)-4-fluoropiperidin-3-ol was used instead of 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane, and The compound of Example 7 was obtained as a white powder in the same manner as Example 1, except that 5-azaspiro[2.4]heptane was used instead of (3S,5R)-piperidine-3,5-diol in 4. did. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD); δ 8.21 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (brs, 1H), 4.59-4.46 (m, 0.5H), 4.34 -4.33 (m, 0.5H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 ( t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 3H), 0.69 (brs, 2H); MS m/z: 452 [M+H] + .

실시예 8: 1-{4-[(4-{2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노]페닐}피페리딘-3-올Example 8: 1-{4-[(4-{2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl}piperidine -3-all

Figure 112023080508808-pct00024
Figure 112023080508808-pct00024

실시예 8의 화합물을 하기 반응식 2에 따라서 합성하였다.The compound of Example 8 was synthesized according to Scheme 2 below.

[반응식 2][Scheme 2]

Figure 112023080508808-pct00025
Figure 112023080508808-pct00025

단계 1: 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄의 합성Step 1: Synthesis of 2-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2-azaspiro[3.3]heptane

DCM (2 mL) 중에 2-아자스피로[3.3]헵탄 염산염 (200 mg, 1.5 mmol, 1.00당량)을 교반 혼합하고, DCM (2 mL) 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (389 mg, 1.8 mmol, 1.20당량) 및 DCM (1 mL) 중의 DIEA (580 mg, 4.5 mmol, 3.00당량)를 질소 대기하에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축시키고, 조 생성물을 PE/EtOAc (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄 (90 mg, 19.5%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 18.44 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.70-1.30 (m, 2H); MS m/z: 278/280 [M+H]+.Stir-mix 2-azaspiro[3.3]heptane hydrochloride (200 mg, 1.5 mmol, 1.00 equiv) in DCM (2 mL) and 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl) in DCM (2 mL). Pyrimidine (389 mg, 1.8 mmol, 1.20 equiv) and DIEA (580 mg, 4.5 mmol, 3.00 equiv) in DCM (1 mL) were added dropwise at -78°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was stirred at -78°C for 15 minutes and the mixture was warmed to room temperature. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure, and the crude product was eluted with PE/EtOAc (10:1) and purified by silica gel column chromatography to give 2-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl. ]-2-Azaspiro[3.3]heptane (90 mg, 19.5%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 18.44 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 2.25-2.10 (m, 4H), 1.70-1.30 (m, 2H); MS m/z: 278/280 [M+H] + .

단계 2: 1-[4-[(4-[2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페리딘-3-올의 합성Step 2: 1-[4-[(4-[2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl]piperidine- Synthesis of 3-ol

상기 단계 1에서 수득된 화합물 (90 mg, 0.32 mmol, 1.00당량) 및 1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-올 (74 mg, 0.39 mmol, 1.20당량)을 n-BuOH (2 mL) 중에 교반 혼합하고, HCl (1 방울)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 6시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 DCM/MeOH (10:1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3·H2O) 및 ACN (42% Phase B, 7분에 72%까지). 검출기, UV 254/220 nm. 수집된 분획을 동결건조하여 1-[4-[(4-[2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노]페닐]피페리딘-3-올 (실시예 8의 화합물; 8.6 mg, 6.1%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H); MS m/z: 434 [M+H]+.The compound obtained in step 1 (90 mg, 0.32 mmol, 1.00 equivalent) and 1-(4-aminophenyl)piperidin-3-ol (74 mg, 0.39 mmol, 1.20 equivalent) were mixed with n-BuOH (2 mL). ) and HCl (1 drop) was added. The resulting mixture was stirred at 80° C. for 6 hours under nitrogen atmosphere, and the mixture was cooled to room temperature. The mixture was eluted with DCM/MeOH (10:1) and purified by silica gel column chromatography to give the crude product. The crude product was purified by Prep-HPLC with the following conditions: column, XBridge Shield RP18 OBD column, 30×150 mm, mobile phase, water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 + 0.1% NH 3 ·H 2 O) and ACN. (42% Phase B, up to 72% in 7 minutes). Detector, UV 254/220 nm. The collected fractions were lyophilized to form 1-[4-[(4-[2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino]phenyl] Piperidin-3-ol (compound of Example 8; 8.6 mg, 6.1%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H) ), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H); MS m/z: 434 [M+H] + .

실시예 9: 2-(2-{[4-(3-히드록시피페리딘-1-일)페닐]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-5-온Example 9: 2-(2-{[4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl]amino}-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)-2-aza Spiro[3.3]heptan-5-one

Figure 112023080508808-pct00026
Figure 112023080508808-pct00026

실시예 8의 단계 1에서 2-아자스피로[3.3]헵탄 염산염 대신에 2-아자스피로[3.3]헵탄-5-온을 사용한 것을 제외하고, 실시예 8과 동일한 방법으로 실시예 9의 화합물을 백색 고체 (8.2 mg, 4.4%)로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 448 [M+H]+.The compound of Example 9 was prepared in the same manner as Example 8, except that 2-azaspiro[3.3]heptan-5-one was used instead of 2-azaspiro[3.3]heptane hydrochloride in Step 1 of Example 8. Obtained as a solid (8.2 mg, 4.4%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 9.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.28-1.10 (m, 1H); MS m/z: 448 [M+H] + .

실시예 10: N-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민Example 10: N-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl) Pyrimidine-2-amine

Figure 112023080508808-pct00027
Figure 112023080508808-pct00027

실시예 10의 화합물을 하기 반응식 3에 따라서 합성하였다.The compound of Example 10 was synthesized according to Scheme 3 below.

[반응식 3][Scheme 3]

Figure 112023080508808-pct00028
Figure 112023080508808-pct00028

단계 1: 6-(4-니트로페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄의 합성Step 1: Synthesis of 6-(4-nitrophenyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane

ACN (5 mL) 중에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (300 mg, 3.02 mmol, 1.00당량) 및 4-플루오로니트로벤젠 (640 mg, 4.53 mmol, 1.50당량)을 교반 혼합하고, DIEA (1.17 g, 9.07 mmol, 3.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축시켰다. 조 생성물을 PE/EtOAc (1/1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(4-니트로페닐)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (500 mg, 71%)을 황색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.20 (s, 4H); MS m/z: 221 [M+H]+.2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (300 mg, 3.02 mmol, 1.00 equiv) and 4-fluoronitrobenzene (640 mg, 4.53 mmol, 1.50 equiv) in ACN (5 mL) were stirred to mix; DIEA (1.17 g, 9.07 mmol, 3.00 equiv) was added. The resulting mixture was stirred at 80°C for 2 hours under nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The crude product was eluted with PE/EtOAc (1/1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 6-(4-nitrophenyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (500 mg, 71%). Obtained as a yellow solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ (ppm): 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.20 (s, 4H); MS m/z: 221 [M+H] + .

단계 2: 4-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아닐린의 합성Step 2: Synthesis of 4-[2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]aniline

단계 1에서 수득된 화합물 (500 mg, 2.27 mmol, 1.00당량)을 THF (8 mL) 및 EtOH (8 mL) 중에 교반 혼합하고, H2O (2 mL) 중의 NH4Cl (242 mg, 4.54 mmol, 2당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 Fe (634 mg, 11.35 mmol, 5.00당량)을 첨가한 다음 질소 대기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 농축시켰다. 잔사를 EA/PE (1/1)로 용출시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]아닐린 (300 mg, 66%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z: 191 [M+H]+.The compound obtained in Step 1 (500 mg, 2.27 mmol, 1.00 equiv) was stirred mixed in THF (8 mL) and EtOH (8 mL) and NH 4 Cl (242 mg, 4.54 mmol) in H 2 O (2 mL). , 2 equivalents) was added. Fe (634 mg, 11.35 mmol, 5.00 equiv) was added to the mixture and then stirred at 80°C for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to room temperature. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (3×50 mL). The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was eluted with EA/PE (1/1) and purified by silica gel column chromatography to obtain 4-[2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]aniline (300 mg, 66%) as brown color. Obtained as a solid. MS m/z: 191 [M+H] + .

단계 3: N-(4-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]페닐)-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민의 합성Step 3: N-(4-[2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluoromethyl)pyri Synthesis of midin-2-amine

제조예 1의 화합물 (79 mg, 0.31 mmol, 1당량)을 tBuOH (3 mL) 및 DCE (3 mL) 중에 교반 혼합하고, 에테르 중의 ZnCl2 (0.32 mL, 0.64 mmol, 2.03당량, 1 mol/L)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 단계 2에서 수득된 화합물 (60 mg, 0.31 mmol, 1.00당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 0℃에서 0.5시간 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물에 TEA (35 mg, 0.34 mmol, 1.10당량)를 0℃에서 적가하고, 질소 대기하에 25℃에서 72시간 동안 더 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 농축시켰다. 조 생성물을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다 (컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 um, n; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 8분에 36% B ~ 66% B, 66% B; 파장: 254 nm; RT1(분): 7.8). 수집된 분획을 동결건조하여 N-(4-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]페닐)-4-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 10의 화합물; 8.6 mg, 7%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 4H); MS m/z: 406 [M+H]+.The compound of Preparation Example 1 (79 mg, 0.31 mmol, 1 equiv) was stirred and mixed in tBuOH (3 mL) and DCE (3 mL), and ZnCl 2 (0.32 mL, 0.64 mmol, 2.03 equiv, 1 mol/L) in ether. ) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 hour under nitrogen atmosphere. The compound obtained in step 2 (60 mg, 0.31 mmol, 1.00 equivalent) was added dropwise to the mixture at 0°C. The resulting mixture was further stirred at 0° C. for 0.5 hours under nitrogen atmosphere. TEA (35 mg, 0.34 mmol, 1.10 equiv) was added dropwise to the mixture at 0°C, and stirred for further 72 hours at 25°C under nitrogen atmosphere. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC under the following conditions (column: Xselect CSH OBD column, 30×150 mm, 5 um, n; mobile phase A: water (10 mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: ACN; Flow rate: 60 mL/min; Gradient: 36% B to 66% B, 66% B in 8 min; Wavelength: 254 nm; RT1 (min): 7.8). The collected fractions were lyophilized and N-(4-[2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl]phenyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)-5-(trifluorophenol) Romethyl)pyrimidin-2-amine (compound of Example 10; 8.6 mg, 7%) was obtained as a white solid. 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 3.55-3.54 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 4H); MS m/z: 406 [M+H] + .

실험예 1. LRRK2 효소 억제 효과의 확인Experimental Example 1. Confirmation of LRRK2 enzyme inhibition effect

실시예에서 제조된 화합물의 LRRK2 효소 저해 활성이 있는지 여부를 확인하였다. LRRK2 효소 저해 활성은 Nat Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1039-45에 기재된 방법에 따라 수행하였다.It was confirmed whether the compounds prepared in the examples had LRRK2 enzyme inhibitory activity. LRRK2 enzyme inhibitory activity was obtained from Nat Biotechnol. It was performed according to the method described in 2011 Oct 30;29(11):1039-45.

화합물은 100% DMSO에 용해시켜 스톡 용액을 준비하였다. 50% 저해 농도(half maximal inhibitory concentration: IC50)을 결정하기 위해, 화합물을 최고 농도 10 μM로 하고, 3배씩 희석하여 10가지 농도로 준비하였다.Compounds were dissolved in 100% DMSO to prepare stock solutions. To determine the 50% inhibitory concentration (half maximal inhibitory concentration: IC 50 ), the compound was set to a maximum concentration of 10 μM and diluted three-fold to prepare 10 different concentrations.

LRRK2 G2019S 효소(Invitrogen, PR8764C)와 기질로서 LRRKtide(SignalChem, L10-58)를 준비하였다. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, 및 반응 완충액(20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01%(v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1%(w/v) DMSO)을 준비하였다.LRRK2 G2019S enzyme (Invitrogen, PR8764C) and LRRKtide (SignalChem, L10-58) as a substrate were prepared. 30 nM LRRK2(G2019S), 20 μM LRRKtide, 10 μM ATP, and reaction buffer (20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.01% (v/v) Brij35, 0.02 mg/mL BSA. , 0.1 mM Na 3 VO 4 , 2 mM DTT, and 1% (w/v) DMSO).

신선한 반응 완충액에 20 μM LRRKtide을 가하고, 30 nM LRRK2(G2019S) 효소를 가한 후 부드럽게 혼합하였다. 준비된 화합물(100% DMSO 중)을 Acoustic technology (Echo550; 나노 수준)를 사용하여 LRRK2(G2019S) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물에 33P-ATP를 가하여 반응을 개시한 후, 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. P81 필터-결합 방법으로 LRRK2(G2019S)에 대한 IC50를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1의 기준으로 평가하여 표 2에 나타내었다.20 μM LRRKtide was added to fresh reaction buffer, and 30 nM LRRK2 (G2019S) enzyme was added and mixed gently. The prepared compounds (in 100% DMSO) were added to the LRRK2(G2019S) mixture using Acoustic technology (Echo550; nanoscale). The reaction was initiated by adding 33 P-ATP to the reaction mixture, and then incubated at room temperature for 2 hours. IC 50 for LRRK2 (G2019S) was calculated using the P81 filter-combining method, and the results were evaluated based on the standards in Table 1 below and are shown in Table 2.

IC50(LRRK2 G2019S)IC 50 (LRRK2 G2019S) 기준(IC50)Standard (IC 50 ) <50nM<50nM 50-500nM50-500nM >500nM>500nM 표시값display value ++++++ ++++ ++

LRRK2 길항 활성
(IC50, nM)LRRK2 antagonistic activity
(IC 50 , nM) LRRK2 길항 활성
(IC50, nM)LRRK2 antagonistic activity
(IC 50 , nM) 실시예 1Example 1 ++++++ 실시예 6Example 6 ++++++ 실시예 2Example 2 ++++++ 실시예 7Example 7 ++++++ 실시예 3Example 3 ++++++ 실시예 8Example 8 ++++++ 실시예 4Example 4 ++++ 실시예 9Example 9 ++++++ 실시예 5Example 5 ++ 실시예 10Example 10 ++++++

표 2의 데이터로부터 본원 화합물이 우수한 LRRK2 길항 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.From the data in Table 2, it was confirmed that the present compound exhibited excellent LRRK2 antagonistic activity.

Claims (16)

하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R1은 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이고;
고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이되, 고리 A 및 B 중 적어도 하나는 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴이고;
상기 고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; 니트로; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노; 및 N, O 및 S로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노는 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있고, 상기 3원 내지 8원 헤테로모노사이클릴은 할로겐, OH, CN, 옥소, 아미노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 임의로 치환될 수 있다.Compounds represented by the following formula (1), stereoisomers, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof:
[Formula 1]

In Formula 1,
R 1 is C 1-6 alkyl substituted with halogen;
Rings A and B are each independently a 3- to 10-membered heterocyclyl, optionally comprising one additional heteroatom selected from N, O and S, with N attached to the phenyl ring or pyrimidine ring, At least one of A and B is spiro, fused or bridged heteropolycyclyl;
The rings A and B are each independently halogen; OH; CN; Oxo; Amino; nitro; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; mono- or di-C 1-6 alkylamino; and 3- to 8-membered heteromonocyclyl containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S, and may be optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino may be optionally substituted with halogen, OH, CN, oxo, amino or nitro, and the 3-8 membered heteromonocyclyl may be substituted with halogen, OH, may be optionally substituted with CN, oxo, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, mono- or di-C 1-6 alkylamino. 제1항에 있어서,
R1은 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1~3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-3 알킬인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
R 1 is a C 1-3 alkyl substituted with 1 to 3 halogen atoms each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, a compound, a stereoisomer, a solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서,
고리 A 및 B 중 적어도 하나가 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 5원 내지 10원의 스피로(spiro), 융합(fused) 또는 가교(bridged) 헤테로폴리사이클릴이고, 고리 A 및 B 중 나머지 고리는 페닐 고리 또는 피리미딘 고리에 결합된 N과 함께, 임의로 N, O 및 S에서 선택된 1개의 추가 헤테로 원자를 포함하는 3원 내지 8원의 헤테로모노사이클릴인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
A 5- to 10-membered spiro, fused ( 3 is a fused or bridged heteropolycyclyl, the remainder of rings A and B optionally containing one additional heteroatom selected from N, O and S, with N attached to the phenyl ring or pyrimidine ring. A compound that is a one- to eight-membered heteromonocyclyl, a stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. 제3항에 있어서,
상기 헤테로폴리사이클릴은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 옥사아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 디아자바이사이클로[2.2.0]헥산일, 디아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄일, 디아자바이사이클로[5.1.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.3.0]옥탄일, 아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 옥사아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 옥사아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥사아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 디아자바이사이클로[4.1.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아자스피로[2.3]헥산일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[3.3]헵탄일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[3.4]옥탄일, 옥사아자스피로[2.3]헥산일, 옥사아자스피로[2.4]헵탄일, 옥사아자스피로[3.3]헵탄일, 옥사아자스피로[2.5]옥탄일, 옥사아자스피로[3.4]옥탄일, 디아자스피로[2.3]헥산일, 디아자스피로[2.4]헵탄일, 디아자스피로[3.3]헵탄일, 디아자스피로[2.5]옥탄일 및 디아자스피로[3.4]옥탄일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 헤테로모노사이클릴은 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 아제판일, 디아제판일, 옥사제판일 및 티아제판일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 3,
The heteropolycyclyl includes azabicyclo[3.1.0]hexanyl, azabicyclo[2.2.0]hexanyl, azabicyclo[4.1.0]heptanyl, azabicyclo[3.2.0]heptanyl, and azabicyclo[3.2.0]heptanyl. Bicyclo[5.1.0]octanyl, azabicyclo[4.2.0]octanyl, azabicyclo[3.3.0]octanyl, oxazabicyclo[3.1.0]hexanyl, oxazabicyclo[2.2] .0]hexanyl, oxazabicyclo[4.1.0]heptanyl, oxazabicyclo[3.2.0]heptanyl, oxazabicyclo[5.1.0]octanyl, oxazabicyclo[4.2.0] ]octanyl, oxazabicyclo[3.3.0]octanyl, diazabicyclo[3.1.0]hexanyl, diazabicyclo[2.2.0]hexanyl, diazabicyclo[4.1.0]heptanyl, dia diazabicyclo[3.2.0]heptanyl, diazabicyclo[5.1.0]octanyl, diazabicyclo[4.2.0]octanyl, diazabicyclo[3.3.0]octanyl, azabicyclo[2.1.1] ]hexanyl, azabicyclo[3.1.1]heptanyl, azabicyclo[2.2.1]heptanyl, azabicyclo[4.1.1]octanyl, azabicyclo[3.2.1]octanyl, azabicyclo Cyclo[2.2.2]octanyl, oxazabicyclo[2.1.1]hexanyl, oxazabicyclo[3.1.1]heptanyl, oxazabicyclo[2.2.1]heptanyl, oxazabicyclo[ 4.1.1]octanyl, oxazabicyclo[3.2.1]octanyl, oxazabicyclo[2.2.2]octanyl, diazabicyclo[2.1.1]hexanyl, diazabicyclo[3.1.1] Heptanyl, diazabicyclo[2.2.1]heptanyl, diazabicyclo[4.1.1]octanyl, diazabicyclo[3.2.1]octanyl, diazabicyclo[2.2.2]octanyl, azaspiro[ 2.3]hexanyl, azaspiro[2.4]heptanyl, azaspiro[3.3]heptanyl, azaspiro[2.5]octanyl, azaspiro[3.4]octanyl, oxazaspiro[2.3]hexanyl, oxazaspiro[ 2.4]heptanyl, oxazaspiro[3.3]heptanyl, oxazaspiro[2.5]octanyl, oxazaspiro[3.4]octanyl, diazaspiro[2.3]hexanyl, diazaspiro[2.4]heptanyl, Is selected from the group consisting of diazaspiro[3.3]heptanyl, diazaspiro[2.5]octanyl, and diazaspiro[3.4]octanyl,
The heteromonocyclyl is selected from the group consisting of azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl and thiazepanyl. A compound, stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof. 제4항에 있어서,
상기 헤테로폴리사이클릴은 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일이고, 상기 헤테로모노사이클릴은 피롤리딘일 또는 피페리딘일인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 4,
The heteropolycyclyl is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, 5-azaspiro[2.4]heptanyl, or 2-azaspiro [3.3]heptanyl, and the heteromonocyclyl is pyrrolidinyl or piperidinyl. A compound, stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. 제5항에 있어서,
고리 A는 피페리딘일이고, 고리 B는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일, 5-아자스피로[2.4]헵탄일 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄일이거나; 또는
고리 A는 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.1.1]헵탄일 또는 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄일이고, 고리 B는 피롤리딘일 또는 피페리딘일인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to clause 5,
Ring A is piperidinyl and Ring B is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl, 5-azaspiro[2.4]heptanyl or 2-azaspiro[3.3]heptanyl; or
Ring A is 2-oxa-5-azabicyclo[2.1.1]heptanyl or 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl and Ring B is pyrrolidinyl or piperidinyl, a compound thereof Stereoisomer, solvate or pharmaceutically acceptable salt. 제1항에 있어서,
고리 A 및 B는 각각 독립적으로, 할로겐; OH; CN; 옥소; 아미노; C1-6 알킬; C1-6 알콕시; 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3개의 치환기로 임의로 치환되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염.According to paragraph 1,
Rings A and B are each independently halogen; OH; CN; oxo; Amino; C 1-6 alkyl; C 1-6 alkoxy; and mono- or di-C 1-6 alkylamino. 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112023080508808-pct00030
Figure 112023080508808-pct00031
Figure 112023080508808-pct00032

Figure 112023080508808-pct00033
Figure 112023080508808-pct00034
Figure 112023080508808-pct00035

Figure 112023080508808-pct00036
Figure 112023080508808-pct00037
Figure 112023080508808-pct00038
및
Figure 112023080508808-pct00039
.According to paragraph 1,
The compound of Formula 1 is a compound selected from the group consisting of the following compounds, a stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 112023080508808-pct00030
Figure 112023080508808-pct00031
Figure 112023080508808-pct00032

Figure 112023080508808-pct00033
Figure 112023080508808-pct00034
Figure 112023080508808-pct00035

Figure 112023080508808-pct00036
Figure 112023080508808-pct00037
Figure 112023080508808-pct00038
and
Figure 112023080508808-pct00039
. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 LRRK2(Leucine-rich repeat kinase 2)에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 LRRK2에 의해 매개되거나 이와 관련된 질병 또는 질환은 퇴행성 뇌질환, 운동이상증, 중추신경계 장애, 암, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장질환 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.Preventing diseases or disorders mediated by or related to LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) containing the compound of any one of claims 1 to 8, its stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt. or a pharmaceutical composition for treatment, wherein the disease or disorder mediated by or related to LRRK2 consists of degenerative brain disease, dyskinesia, central nervous system disorder, cancer, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, and tuberculosis. A pharmaceutical composition selected from the group. 삭제delete 제9항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 경도인지장애(mild cognitive impairment), 아밀로이드증(amyloidosis), 다계통위측증(Multiple system atrophy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 타우병증(tauopathies), 픽병(Pick's disease), 노인성 치매, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌성 운동실조증(Spinocerebellar Atrophy), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 프리드리히 보행실조(Friedrich's Ataxia), 마차도-조셉 병(Machado-Joseph's disease), 루이 소체 치매(Lewy Body Dementia), 근육긴장이상(Dystonia), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy) 및 전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)로 이루어진 군에서 선택된 것인 약학적 조성물.According to clause 9,
The degenerative brain diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, mild cognitive impairment, amyloidosis, multiple system atrophy, and multiple Multiple sclerosis, tauopathies, Pick's disease, senile dementia, amyotrophic lateral sclerosis, Spinocerebellar Atrophy, Tourette's Syndrome, Friedrich's gait Friedrich's Ataxia, Machado-Joseph's disease, Lewy Body Dementia, Dystonia, Progressive Supranuclear Palsy and Frontotemporal Dementia. A pharmaceutical composition selected from the group consisting of: 제11항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 파킨슨병인 것인 약학적 조성물.According to clause 11,
A pharmaceutical composition wherein the degenerative brain disease is Parkinson's disease. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
KR1020237025046A 2021-04-08 2022-04-07 Novel LRRK2 inhibitors KR102585193B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210045604 2021-04-08
KR1020210045604 2021-04-08
PCT/KR2022/005074 WO2022216097A1 (en) 2021-04-08 2022-04-07 Novel lrrk2 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20230117460A KR20230117460A (en) 2023-08-08
KR102585193B1 true KR102585193B1 (en) 2023-10-06

Family

ID=83546552

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237025046A KR102585193B1 (en) 2021-04-08 2022-04-07 Novel LRRK2 inhibitors
KR1020237025042A KR20230119013A (en) 2021-04-08 2022-04-07 Novel LRRK2 inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237025042A KR20230119013A (en) 2021-04-08 2022-04-07 Novel LRRK2 inhibitors

Country Status (2)

Country Link
KR (2) KR102585193B1 (en)
WO (2) WO2022216097A1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101954370B1 (en) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 Pyrimidine compounds and pharmaceutical composition for preventing or treating cancers comprising the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006259525B2 (en) * 2005-06-14 2012-05-24 Gpcr Therapeutics, Inc Pyrimidine compounds
US20110160185A9 (en) * 2007-04-02 2011-06-30 Jorge Salas Solana Pyrrolopyrimidine derivatives as jak3 inhibitors
KR20110025224A (en) * 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. Heteroaryl compounds and uses thereof
EP2624698A4 (en) * 2010-10-08 2014-10-08 Abbvie Inc FURO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
AR089182A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche AMINOPIRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF LRRK2
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN103483345B (en) * 2013-09-25 2016-07-06 中山大学 PI3K inhibitors of kinases, the pharmaceutical composition comprising it and application thereof
CN104860941B (en) * 2014-02-25 2017-03-22 上海海雁医药科技有限公司 2,4-disubstituted phenyl-1,5-diamine derivatives and use thereof, and pharmaceutical composition and medicinal composition prepared from 2,4-disubstituted phenyl-1,5-diamine derivative
KR20160002318A (en) * 2014-06-30 2016-01-07 한미약품 주식회사 Pyrimidine derivative compounds and use thereof
KR102030886B1 (en) * 2016-09-23 2019-10-10 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Novel imidazolyl pyrimidine derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient
CN110317176A (en) * 2019-07-04 2019-10-11 沈阳药科大学 2- amino-metadiazine compound and application thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101954370B1 (en) 2018-07-25 2019-03-05 한미약품 주식회사 Pyrimidine compounds and pharmaceutical composition for preventing or treating cancers comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022216097A1 (en) 2022-10-13
KR20230117460A (en) 2023-08-08
WO2022216098A1 (en) 2022-10-13
KR20230119013A (en) 2023-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6204484B2 (en) Heteroaryl-substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
EP2051975B1 (en) Substituted prolinamides, production thereof and their use as drugs
CA2770475C (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
KR101646858B1 (en) Azetidine compounds, compositions and their use as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US9732087B2 (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine H4 receptor
EP3149007B1 (en) Alkyl and aryl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
JP7109013B2 (en) Heteroaryl Derivatives, Methods for Producing Heteroaryl Derivatives, and Pharmaceutical Compositions Containing Heteroaryl Derivatives as Active Ingredients
US9359367B2 (en) Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
TW200932743A (en) Azole carboxamide compounds or salts thereof
US20170022218A1 (en) Condensed 5-oxazolidinone derivative
CA2627673A1 (en) Kinase inhibitors
KR102466810B1 (en) 2-phenylimidazo[4,5-B]pyridin-7-amine derivatives useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity
EA031267B1 (en) Substituted pyridopyrimidine compounds and their use as flt3 inhibitors
EP3634955B1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CA2949572A1 (en) Amide derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain
WO2021119254A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
CN113166104A (en) Heteroaromatic compounds as VANIN inhibitors
US11147812B2 (en) Tyrosine analogues derivatives as Rho-kinase inhibitors
KR20170012388A (en) Novel compounds
US20230088694A1 (en) Cycloalkylurea derivative
US11352357B2 (en) Cycloalkylurea derivative
CA3219888A1 (en) Phenyl urea derivative
JP6605121B2 (en) Janus kinase 1 selective inhibitor and pharmaceutical use thereof
KR102585193B1 (en) Novel LRRK2 inhibitors
KR102585194B1 (en) Novel phenylaminopyrimidine compounds with inhibitory activity against LRRK2 and their uses

Legal Events

Date Code Title Description
A302 Request for accelerated examination
E701 Decision to grant or registration of patent right