KR102567756B1 - 커큐민-펩타이드 컨쥬게이트 및 이의 제형 - Google Patents

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하우스 바이오써티칼, 인코포레이티드
존 첸시
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Abstract

커큐미노이드-펩타이드 복합체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다. 또한, 커큐미노이드를 얻는 단계; 펩타이드를 얻는 단계; 및 커큐미노이드와 펩타이드를 용매 중에서 혼합하는 단계를 포함하는, 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한 대상체를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 상기 방법은 커큐민-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계, 및 기재된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 포함하는 치료학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 기재된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 치료학적 조성물이 개시되어 있다.

Description

커큐민-펩타이드 컨쥬게이트 및 이의 제형{CURCUMIN-PEPTIDE CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF}
관련 출원
본 출원은 미국 가출원 일련 번호 제61/992,123호(발명자: Payne 등, 출원일: 2014년 5월 12일, 발명의 명칭: "CURCUMIN-PEPTIDE CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF")에 대한 우선권을 주장하며, 도면을 포함하는 상기 출원의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 뉴트라슈티컬(nutraceutical)의 제형 분야, 보다 구체적으로는 생체이용가능 커큐미노이드를 포함하는 제형의 분야에 관한 것이다.
강황은 생강과의 쿠르쿠마 롱가(Curcuma longa)의 뿌리줄기로부터 얻은 카레 향신료이며, 아유르베다 의술 및 전통적인 아시아 식사에서 사용된 오랜 역사를 가진다. 강황의 주요 생체 활성 성분은, 1910년에 처음 동정된 황색 안료인 커큐민(1,7-비스[4-하이드록시-3-메톡시페닐]-1,6-헵타다이엔-3,5-다이온)이다. 커큐민은 미국에서 식품 착색(예를 들어, 겨자, 치즈, 향신료, 시리얼, 감자 플레이트, 수프, 피클, 아이스크림 및 요구르트)에, 그리고 또한 뉴트라슈티컬로서 널리 사용된다. 최근, 커큐민은 제약 개발의 초점이 되었다. 2011년 6월 보고서는, 다양한 임상 장애를 치료함에 있어서 식이 커큐민의 용도에 대하여 미국 국립보건원에 등록된 61건의 임상 시험이 완료되었거나 진행 중이라고 진술하였다.
시판 커큐민은 커큐민 자체(77%), 데스메톡시커큐민(DMC, 17%) 및 비스데스메톡시커큐민(BDMC, 3%)을 함유하고; 후자 2가지는 단지 각각 1개 또는 2개의 메톡시기가 결핍된 것이 커큐민과 상이하다. 제약 용도를 위한 이들 화합물 및 이들의 유도체는 그룹으로서 커큐미노이드로 지칭된다. 이들 3가지 화합물의 주요 세포 대사 물질 중에는, 비닐리덴기 둘 다가 환원된 테트라하이드로커큐미노이드, 즉, THC(테트라하이드로커큐민), TDMC(테트라하이드로데스메톡시커큐민) 및 TBDMC(테트라하이드로비스데스메톡시커큐민)가 있다. 테트라하이드로커큐미노이드는 생체 활성을 유지하지만, 커큐미노이드보다 무색이며 보다 화학적으로 안정적이다.
커큐민의 약성은 항산화, 항염, 항바이러스, 항박테리아, 및 항곰팡이, 기형발생방지, 항증식 및 항전이의 보고된 효과를 포함하며, 커큐민은 심지어 지속 기간 동안 8g/일의 섭취 수준에서도 인간 소비에 대하여 안전하다. 연구는, 정도의 차이가 있지만 커큐민은 상처 치유를 촉진시키고, 당뇨병, 천식, 알레르기, 백내장, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골수이형성증후군, 낭포성섬유증, 심근경색증, 고콜레스테롤, 뇌졸중, 말라리아, HIV, HSV-1, 건선 등에 대한 치료 및/또는 예방 효과가 있음을 나타내었다. 커큐민이 개선 효과를 가지는 질환 중에는, 다발성경화증, 류마티스관절염, 건선, 염증성장질환, 쇼그렌증후군, 전신홍반루푸스, I형당뇨병, 신경퇴행성 질환, 및 다양한 유형의 암을 포함한, 자가면역 질환이 있다.
커큐민의 의학 용도는 제한되어 왔는데, 그 이유는 상기 화합물이 산성 및 생리학적 pH에서 수 중에 거의 불용성(단지 약 600ng/㎖ 용해)이고 알칼리성 pH에서 빠르게 가수분해하기 때문이다. 커큐민의 높은 인간 경구 용량(8~12g/일)에 의한 혈장 농도는 단지 나노몰 범위이다. 커큐민에 대한 대부분의 시험관내(in vitro) 치료 연구는 유기 용매에 커큐민을 용해시켰다. 상기 용매는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 에탄올을 포함하지만, 이들은 생체 내 연구 자체에 대하여 제한된 적합성을 가진다. 커큐민의 좋지 않은 용해도는 체내, 구체적으로 뇌(커큐민이 혈뇌장벽(brain-blood barrier)을 용이하게 통과하지 않음)에서의 커큐민의 생체이용가능성을 감소시킨다.
결과적으로, 커큐민의 생체이용가능성을 향상시키는 방법 및 공정에 대한 요구가 지속되고 있다.
커큐미노이드-펩타이드 복합체를 포함하는 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다. 또한, 커큐미노이드를 얻는 단계; 펩타이드를 얻는 단계; 및 커큐미노이드와 펩타이드를 용매 중에서 혼합하는 단계를 포함하는, 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 또한 대상체를 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 상기 방법은 커큐민-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계, 및 기재된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 포함하는 뉴트라슈티컬 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 기재된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하는 치료학적 조성물이 개시되어 있다.
도 1은 커큐민이 유청 단백질에 결합되어 있는 것을 나타내는 겔전기영동 실험의 사진.
본 발명자들은 커큐민-펩타이드 복합체의 섭취가 비복합화 커큐민의 섭취에 비하여 커큐민의 혈청 생체이용가능성을 상당히 증가시킨다는 것을 발견하였다.
따라서, 일 양태에서, 펩타이드 화합물과 연결된 커큐미노이드 화합물을 포함하는 커큐미노이드-펩타이드 복합체가 본 명세서에 개시되어 있다.
"펩타이드 화합물" 또는 "펩타이드 복합체"의 문맥에서 "펩타이드"란, 하나 이상의 아미노산으로 구성된 화합물을 의미한다. 펩타이드가 하나 초과의 아미노산을 가질 때, 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 2개의 아미노산을 가진다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 20개의 자연 발생 아미노산, 또는 변형된 아미노산 중 임의의 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 화합물은 올리고펩타이드, 예를 들어 2개의 아미노산을 가지는 바이펩타이드, 3개의 아미노산을 가지는 트라이펩타이드, 4-량체(4-mer), 5-량체(5-mer) 등이다. 일부 실시형태에서, 올리고펩타이드는 2~20개의 아미노산을 포함한다. 다른 실시형태에서, 펩타이드 화합물은 21~100개의 아미노산을 가지는 폴리펩타이드이다. N이 정수인 경우 "N-량체"는, N개의 아미노산을 가지는 올리고- 또는 폴리펩타이드를 의미한다.
다른 실시형태에서, 펩타이드 화합물은 단백질 또는 단백질 단편이다. 일부 실시형태에서, 단백질은 자연 발생된 것이고, 세포에 의해 발현되는 전체 서열의 폴리펩타이드이다. 다른 실시형태에서, 단백질은 자연에서 발견되지 않는 서열을 가지는 합성 단백질이다. 일부 실시형태에서, 합성 단백질은 재조합 기술을 사용하여 세포에 의해 발현되는 반면, 다른 실시형태에서, 합성 단백질은 펩타이드 합성기를 사용하여 합성된다. 단백질 단편은 단백질에서 발견되는 서열 단편과 동일한 서열을 가지는 올리고- 또는 폴리펩타이드이다.
본 개시 내용 및 청구항 범주 내의 모든 아미노산, 단백질, 또는 펩타이드는 인공적인 것이거나 자연 발생된 것일 수 있거나, 또는 임의의 변형 형태(화학적 또는 효소에 의한 번역후 변형)를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드 화합물에 결합되어 복합체를 형성한다. 이들 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드의 아미노산에 직접 결합되거나, 링커 화합물을 통해 결합된다. 일부 실시형태에서, 링커는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 모이어티이며, 이들은 -OH, -SH, -COOH, -N-C(O)H, -N-C(O)OH, -C(O)NH 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 치환체를 통해 아미노산 또는 커큐미노이드 화합물에 결합된다.
다른 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드 화합물에 결합하는 수소에 의해 연결되어 복합체를 형성한다. 또 다른 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드 화합물에 정전기력에 의해 연결되어 복합체를 형성한다. 또 다른 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드 화합물에 친유성 상호작용(예를 들어, 반데르발스 힘, 또는 파이 겹침(pi stacking))에 의해 연결되어 복합체를 형성한다. 다른 실시형태에서, 커큐미노이드 화합물은 펩타이드 화합물에 공유 결합에 의해 연결되어 복합체를 형성한다.
일부 실시형태에서, 펩타이드는 전장 단백질이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 포유류의 혈청 중에서 발견되는 것이다. 다른 실시형태에서, 단백질은 포유류 이외의 동물 공급원으로부터 유래된 것이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 단백질은 조류 공급원으로부터 유래된 것, 예를 들어 계란 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, 단백질은 식물, 예컨대 곡물, 견과, 레귐, 과일, 채소 등으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 유청, 쌀, 완두, 아마씨, 대두, 계란으로부터 얻어진다. 일부 실시형태에서, 단백질은 알부민이다. 다른 실시형태에서, 펩타이드는 시스테인 또는 티로신을 포함한다. 특정 실시형태에서, 펩타이드는 N-아세틸 시스테인이다. 특정 실시형태에서, 단지 하나의 아미노산, 예를 들어 시스테인 또는 티로신이 사용된다.
일부 실시형태에서, 자연 공급원으로부터 얻은 단백질은 분리되고 정제된 단백질이 아니다. 대신, 단백질은 함께 분리되는 다양한 단백질의 혼합물이다. 이들 단백질은 특정 공급원의 분리물이다. 따라서, 예를 들어, 유청 단백질 분리물(WPI)은 유청으로부터 얻은 분리 단백질의 혼합물인 반면, 쌀 단백질 분리물(RPI)은 쌀로부터 얻은 분리 단백질의 혼합물이다. 당업자는 단백질 분리물, 예를 들어 WPI를 얻는 방법을 알고 있다. 본 개시 내용 전체에서, 용어 "유청 단백질", "유청 단백질 분리물", 및 "WPI"는 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에 기재된 복합체에서 사용되는 올리고- 및 폴리펩타이드 및 전장 단백질의 예는 유청 단백질, 종양괴사인자(TNF-α); 사이클로옥시게나제(COX)(COX-1 및 COX-2를 포함함); α1-산 당단백질(AGP)(오로소뮤코이드로도 알려져 있음); 골수분화단백질 2(MD-2); 히스톤 아세틸-전달효소(HAT)로 불리는 효소의 그룹 중 임의의 하나, 예컨대 p300/CBP; 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)로 불리는 효소의 그룹 중 임의의 하나; 글리옥살라제 I(GLOI); 잔틴 산화효소(XO); 프로테아좀; 근소포체(소포체) Ca2 + ATP아제(SERCA); 인간면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 프로테아제; DNA 메틸전달효소(DNMT) 중 임의의 것, 예를 들어 DNMT1; DNA 중합효소(pol) λ; 리보뉴클레아제(RN아제) 중 임의의 것, 예를 들어 RN아제 A; 리폭시게나제(LOX) 중 임의의 것; 기질금속단백질분해효소(MMP) 중 임의의 것; 리소자임; 효소의 단백질 키나제 C(PKC) 패밀리 중 임의의 것; 세포 육종(c-Src); 글리코겐 신타제 키나제(GSK)-3β; ErbB2; 포스포릴라제 키나제; 단백질 환원효소 중 임의의 것, 예를 들어 티오레독신 환원효소(TrxR) 및 알도스 환원효소(ALR2); 티오레독신 환원효소; 카세인 중 임의의 것; 인간혈청알부민(HSA); 소혈청알부민(BSA); 피브리노겐; β-락토글로불린(β-LG); α-락트알부민; 인간혈청면역글로불린(Ig); FtsZ; 트랜스타이레틴(TTR); 글루타티온(GSH); 및 Kelch-유사 ECH-연관 단백질 1(Kelch-like ECH-associated protein 1; Keap1)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 커큐미노이드-펩타이드 복합체는 커큐민과 유청 단백질 분리물(WPI)의 복합체이다. 특정 실시형태에서, WPI는 우유-유래 유청 단백질이다. 우유 유청 단백질은 β-락토글로불린(약 65%), α-락트알부민(약 25%), 소혈청알부민(약 8%), 및 면역글로불린의 혼합물이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 복합체는 커큐민과 WPI를 에탄올 중에서 혼합함으로써 형성된다. 따라서, 이들 실시형태에서, 커큐민과 WPI 사이에 공유 결합이 존재하지 않는다. 그러나, 다른 실시형태에서, 커큐민과 WPI는 공유 결합을 형성한다. 특정 실시형태에서, 커큐민 대 WPI의 비는 1:1 w/w(커큐민의 ㎎:WPI의 g)이다. 다른 실시형태에서, 커큐민:WPI의 비는 1:≤10 w/w(㎎:g)이다. 또 다른 실시형태에서, 커큐민:WPI의 비는 10:≥1 w/w(㎎:g)이다. 특정 실시형태에서, 커큐민:WPI의 비는 25:1 w/w(㎎:g)이다. 다른 실시형태에서, 커큐민:WPI의 비는 1:50 w/w(㎎:g)이다. 일부 실시형태에서, WPI는 입수가능한 분말 중에 85%의 WPI를 포함하는, 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 얻는다. 일부 실시형태에서, 커큐민은 입수가능한 분말 중에 95%의 커큐민을 포함하는, 상업적으로 입수가능한 공급원으로부터 얻는다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 뉴트라슈티컬 조성물이 본 명세서에 개시되어 있다.
용어 "담체"는 세포 또는 조직으로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화학적 화합물로 정의된다. 예를 들어, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직으로 다수의 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하기 때문에 일반적으로 이용되는 담체이다. 관심이 있는 생성물의 수용액이 바람직하고 대상체에 투여되는 경우, 일반적인 담체는 물이다.
용어 "희석제"는 관심이 있는 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 수 중에 희석된 화학적 화합물로 정의된다. 완충액에 용해된 염은 당업계에서 희석제로서 이용된다. 일반적으로 사용되는 완충액은 인산완충생리식염수인데, 그 이유는 인산완충생리식염수가 인간 혈액의 염 조건을 모방하기 때문이다. 완충 염은 저 농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있으므로, 완충된 희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.
특정 실시형태에서, 동일한 물질이 담체, 희석제, 또는 부형제로서 작용할 수 있거나, 임의의 2가지 역할을 가질 수 있거나, 또는 3가지 모든 역할을 가질 수 있다. 따라서, 치료학적 조성물에 대한 단일 첨가제는 다중 기능을 가질 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 파괴하지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
본 명세서에 개시된 치료학적 조성물은, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분말화(levigating), 에멀젼화, 건조, 캡슐화, 포괄화(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 그 자체로 알려져 있는 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 명세서에 개시된 치료학적 조성물은 뉴트라슈티컬로 사용될 수 있는 제조물로 커큐미노이드-펩타이드 복합체의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 잘 알려진 기법, 담체, 및 부형제 중 임의의 것이 적합한 것으로 사용되고 당업계, 예를 들어 상기한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 커큐미노이드-펩타이드 복합체는 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 당업계에 잘 알려져 있는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이와 같은 담체는 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 현재 개시된 복합체가 정제, 환제, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 치료학적 제조물은 하나 이상의 고체 부형제를 개시된 커큐미노이드-펩타이드 복합체와 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하며, 과립 혼합물을 가공하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후 정제 또는 드라제 코어를 얻음으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제조물, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 원한다면, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
드라제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 선택적으로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는, 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하거나 식별하기 위하여 정제 또는 드라제 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 치료학적 제조물은 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제(예컨대, 락토스), 결합제(예컨대, 전분), 및/또는 윤활제(예컨대, 활석 또는 스테아르산마그네슘), 및 선택적으로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가적으로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이와 같은 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기에 적합한 치료학적 조성물은, 커큐미노이드-펩타이드 복합체가 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료될 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 커큐미노이드-펩타이드 복합체의 양을 의미한다.
전형적으로, 환자에게 투여되는 커큐민의 용량 범위는 환자 체중 ㎏ 당 약 0.5 내지 1000㎎이다. 투약량은, 환자가 필요로 하는 바에 따라, 1일 이상의 기간 동안 단 1회 또는 일련의 2회 이상 주어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 투약량은 0.1㎎ 내지 50㎎이다. 다른 실시형태에서, 투약량은 1㎎ 내지 30㎎이다. 다른 용량 범위는 10 내지 50㎎, 20 내지 50㎎, 30 내지 50㎎, 40 내지 50㎎, 20 내지 40㎎, 10 내지 20㎎, 10 내지 30㎎, 20 내지 30㎎, 그리고 30 내지 40㎎을 포함한다. 용량은 또한 10㎎, 20㎎, 30㎎, 40㎎, 또는 50㎎일 수 있다.
다른 양태에서, 커큐민-관련 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있으며, 상기 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계, 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 말한다. 포유류는 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류(예컨대, 원숭이, 침팬지, 및 유인원), 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 나타낸 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 커큐미노이드-펩타이드 복합체의 양을 나타내는 데 사용된다. 이러한 반응은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료될 질환의 증상의 완화를 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료", 또는 임의의 다른 이들의 변형어는 장애로부터 완전한 치유를 나타내지 않는다. 어느 정도까지의 질환 또는 장애의 증상의 완화의 임의의 개선 또는 대상체의 안락함에 있어서 임의의 증가는 치료로 간주된다.
다른 양태에서, 커큐민-관련 장애를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있으며, 상기 방법은 상기 장애의 치료를 필요로 하는 대상체를 식별하는 단계, 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 커큐미노이드-펩타이드 복합체의 치료학적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여 이후, 커큐민의 혈청 Cmax는 500ng/㎖ 미만이다. 일부 실시형태에서, 커큐민의 혈청 Cmax는 커큐민의 투여된 용량의 0.001% 미만이다.
"커큐민-관련 장애"는 대상체에의 커큐민 또는 커큐미노이드 화합물의 투여에 의해 개선되는 것으로 나타난 장애이다. 커큐민-관련 장애의 예는 당뇨병, 천식, 알레르기, 백내장, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골수이형성증후군, 낭포성섬유증, 심근경색증, 고콜레스테롤, 뇌졸중, 말라리아, HIV, HSV-1, 건선 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 커큐민이 개선 효과를 가지는 질환 중에는, 다발성경화증, 류마티스관절염, 건선, 염증성장질환, 쇼그렌증후군, 전신홍반루푸스, I형당뇨병, 신경퇴행성 질환, 및 여러 가지 유형의 암을 포함한, 자가면역 질환이 있다.
약동학적 매개변수 Cmax의 정의는 당업자에게 잘 알려져 있다. 간단하게, Cmax는 투약량 투여 후 관찰된 최대 혈장 농도이다.
다른 양태에서, 상기 기재된 바와 같이, 커큐미노이드-펩타이드 복합체를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시되어 있으며, 상기 방법은 커큐미노이드를 얻는 단계; 펩타이드를 얻는 단계; 및 커큐미노이드와 펩타이드를 용매 중에서 혼합하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 용매는 극성 용매인 반면, 다른 실시형태에서, 용매는 비극성 용매이다. 일부 실시형태에서, 극성 용매는 물인 반면, 다른 실시형태에서, 극성 용매는 알코올이다. 일부 실시형태에서 알코올은 에탄올이다.
다른 실시형태에서, 용매는 알칼리성 용액이다. 이들 실시형태에서, 커큐민은 알칼리성 용액에 가용화된 다음, 단백질이 첨가된다. 그 다음 용액은 커큐민-단백질 혼합물을 건조시키기 전에 산성으로 만들어진다.
실시예
실시예 1: 커큐민 - 유청 단백질 분리물 복합체의 제조
인간 대상체에의 투여를 위하여 커큐민-WPI 복합체를 제조하였다. 하기 물질을 사용하였다:
WPI: 85 중량%의 단백질
커큐민 분말: 95% 커큐미노이드
에탄올: 100% 에틸 알코올
커큐민:WPI의 비 1:50 w/ w. 5g의 커큐민 분말을 1000㎖의 에탄올과 혼합함으로써 0.5% w/v의 팅크(용액)를 제조하였다. 속도를 중간으로 설정하고, 온도를 50℃로 설정하여 30분 동안 또는 용액이 투명하게 될 때까지 혼합물을 자기 교반 핫 플레이트 상에 두었다. 생성된 용액에 250g의 WPI 분말을 첨가하였다. 혼합물을 수조 온도가 50℃인 회전증발기(rotary evaporator; rotovap) 상에 저속(20 내지 30rpm) 및 저진공으로 30분 동안, 또는 에탄올의 90%가 증발될 때까지 두었다. 생성 혼합물을 가마 오븐에 두어 나머지 에탄올을 제거하였다. 대안적으로, 혼합물을 동결건조기에 두거나, 대안적으로 플로 후드에 두거나 방치하여 대기 건조시켰다.
커큐민/WPI 복합체는 황색에서 오렌지색 범위로 불투명한 색상을 지닌 부드러운 분말이다. 순수한 커큐민과 달리, 커큐민:WPI 복합체 분말은 물과 자유롭게 혼합되어, 현탁액을 형성한다. 커큐민:WPI 분말은 유리, 플라스틱 및 금속 표면으로부터 세제에 의해 용이하게 세척될 수 있다. 커큐민:WPI 복합체는 의류에 단지 최소한으로 얼룩이 지게 한다. 세제 용액을 이용한 활발한 세척은 보통 얼룩을 제거하는 데 충분하다.
커큐민:WPI의 비 25:1 w/ w(㎎:g). 25㎎의 커큐민 분말과 1g의 WPI 분말을 이용하는 것을 제외하고, 상기 절차를 반복하였다. 유사한 생성물을 얻었다.
커큐민:WPI 복합체의 표준 SDS-PAGE 겔을 실행하여 커큐민이 단백질에 결합하였는지 여부를 결정하였다. 도 1은 생성된 겔을 나타낸다. 이 겔은 고정 또는 염색없이 전기 영동 후 UV 하에서 관찰하였다. 레인 6~8에서 보이는 얼룩은 WPI의 커큐민 염색의 결과이다. M으로 표시된 레인은 분자량 마커이며, 이는 75, 50 및 25kD에서 전개되는 3개의 형광 밴드를 가진다. 레인 1~8은 각각 커큐민:WPI 샘플의 1, 5, 10, 20, 40, 80, 160 및 320마이크로그램에서의 커큐민:WPI 복합체에 해당한다. 레인 6~8에서 볼 수 있는 바와 같이, 커큐민은 WPI와 복합체를 형성한다. 레인 1~5의 경우, 커큐민이 시각화에 충분하지 않거나, 커큐민이 SDS-PAGE 용해 완충액, 가열, 또는 절차 중 다른 단계로의 처리에 의해 제거된다.
실시예 2: 커큐민 -아미노산 복합체의 제조
실시예 1의 방법에 따라서, 커큐민을 95% 에탄올 중에 용해시킨 다음, N-아세틸 시스테인(NAC)을 첨가하였다. 커큐민 대 n-아세틸 시스테인의 농도 비를 증가시키는 것이 포화 수준을 찾는 데 사용되었다. 최적의 농도는 에탄올 중 0.5%(w/v)의 커큐민 용액에서 약 100㎎의 커큐민 대 1000㎎의 NAC에서 발견되었다. 거시적인 영역에서 적은 양의 커큐민 결정 형성이 관찰되었을 때 최적의 농도로 언급하였다.
유사하게, 커큐민을 95% 에탄올 중에 용해시킨 다음, 시스테인을 첨가하였다. 커큐민 대 시스테인의 농도 비를 증가시키는 것이 포화 수준을 찾는 데 사용되었다. 최적의 농도는 에탄올 중 0.5%(w/v)의 커큐민 용액에서 약 100㎎의 커큐민 대 1000㎎의 시스테인에서 발견되었다. 거시적인 영역에서 적은 양의 커큐민 결정 형성이 관찰되었을 때 최적의 농도로 언급하였다.
또한, 건강한 인간 지원자 대상체에게 1.8그램의 시스테인-커큐민 복합체를 투약하였다. 시스테인-커큐민 복합체의 최대로 관찰된 혈중 농도는 300ng/㎖인 것으로 확인되었다. 이는, 측정된 혈중 농도가 70ng/㎖인, 25㎎/g의 커큐민:WPI 복합체의 2회 투약(50㎎의 커큐민과 동등함)과 비교된다.
유사한 실험에서, 커큐민을 95% 에탄올 중에 용해시킨 다음, 티로신을 첨가하였다. 티로신에 커큐민이 결합한 것은 관찰되지 않았다. 커큐민은 티로신 층 위에 단일 층으로 고화되었다. 현미경으로 관찰할 때, 티로신 층은 가시적인 착색이 없었고, 커큐민 결정은 티로신과 완전히 분리되었다.
실시예 3: 커큐민:WPI 복합체의 투여
2명의 건강한 개인에게 커큐민:WPI의 비가 25:1 w/w(㎎:g)인 커큐민:WPI 복합체의 단일 용량을 투여하였다. 투약량은 25㎎의 커큐민을 함유하였다. 각각의 개인으로부터 20분, 50분, 및 90분에 혈액을 채취하고, 혈청 커큐민 수준을 계산하였다. 결과는 하기 표 1에 나타내고 있다.
대상체 A
시간(분) 20 50 90
평균(ng/㎖) 1426.8 1162.0 212.7
표준편차 1200.0 932.5 51.1
대상체 B
시간(분) 30 50 90
평균(ng/㎖) 2716.6 2011.2 508.4
표준편차 N/A 997.6 284.6
실시예 4: 임상 연구
57세 남성에게 무릎과 둔부 관절염/활액낭염 및 염증성장질환이 있었다. 투약 전에 그는 중등도의 무릎 및 둔부 통증과 중등도의 설사를 동반한 복부 경련이 있었다. 여러 가지 상이한 투약량과 제형이 제공되었다. 투약과 관찰된 효과는 표 2에 요약되어 있다.
실시예 5: 임상 연구
사례 1: 70세의 백인 여성에게 계절성 우울증의 병력이 있었으며, 이는 프로작(Prozac)(등록상표)에 의해 적절하게 제어되었다. 상기 환자는 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 투여받았고, 3일 사용 후 증상의 완전 관해를 경험하였다. 그녀는 증상 경감을 유지하기 위해 제품을 계속 복용하였고 프로작(등록상표)의 사용을 중단시킬 수 있었다.
사례 2: 69세의 백인 여성에게 둔부, 등하부 및 어깨에 경증의 골관절염의 병력이 있었다. 상기 환자는 300㎎의 실시예 1의 복합체를 하루에 3번 투여받았고, 운동성 범위의 회복을 포함하여, 증상의 완전 관해를 경험하였다. 그녀는 NSAID 약물의 사용을 중단하였다.
사례 3: 67세의 백인 남성에게 어린시절 소아마비 감염의 2차 결과로서 관절 손상 및 운동성 장애가 있었다. 상기 환자는 증상의 완전 관해를 위하여 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 투여받았다. 그는 증상 경감을 유지하기 위해 제품을 계속 복용하였다.
사례 4: 65세의 백인 남성에게 20년 이상 동안 지속된 다발성 외상성 손상으로 인한 운동성 장애가 있었다. 상기 환자는 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 투여받았고, 증상 경감에서 50%의 개선을 보고하였다.
사례 5: 47세의 백인 남성에게 모든 NSAID 치료에 대해 불응성인 테니스 엘보의 병력이 있었다. 그는 이환된 팔에 어떠한 무게도 가할 수 없었다. 그는 탕(TANG)에 혼합한 1.5~2.0g에 동등한 용량의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 복용한 후 증상의 완전 관해를 보고하였다. 그는 증상 경감을 유지하기 위해 제품을 계속 복용하였다.
사례 6: 28세의 백인 남성에게 계절성 알레르기의 병력이 있었다. 상기 환자는 계절성 알레르기 증상의 완전 관해를 위하여 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 투여받았다. 그는 증상 경감을 유지하기 위해 제품을 계속 사용하였다.
사례 7: 47세의 백인 남성에게 1년 전에 발생한 발목 골절로 인한 통증 및 운동성 상실의 보고가 있었다. 상기 환자는 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 사용하여 완전한 증상 경감과 운동성 회복을 보고하였다. 그는 증상 경감을 유지하기 위해 제품을 계속 복용하였다.
사례 8: 50세의 백인 여성에게 조울증의 병력이 있었다. 상기 환자는 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 투여받아 우울증 증상의 중간 정도의 경감이 있었고, 보다 명확한 사고와 기분 상승을 보고하였다.
사례 9: 67세의 백인 남성에게 오른쪽 어깨에 경미한 관절염의 병력이 있었다. 상기 환자는 1.2g의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 2주 동안 투여받아 관절염 증상의 상당한 경감이 있었다.
사례 10: 75세의 여성에게 양쪽 발목에 허약성 관절염이 있었다. 그녀는 휴식시에도 통증이 있었으며, 주로 휠체어로 이동하였고, 서있거나 보행기를 이용하여 걸을 수 있는 최소한의 능력만 있었다. 그녀는 매일 다양한 NSAID 및 처방된 통증 방지 마약을 사용하였다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 하루에 3번(25㎎ 커큐민/g WPI) 2주 동안 투여받았다. 그녀는 관절염으로 인한 증상 경감을 얻었고, 이는 휠체어 또는 보행기의 사용없이 통증 감소 및 운동성 증가를 포함하였다. 그녀는 마약 및 NSAID의 사용을 중단하였다.
사례 10: 60세의 여성에게 손에 휴식시에도 통증이 있는 관절염이 있었으며, 경제 활동(시골 농장 작업) 동안에 통증이 증가하였다. 그녀는 매일 다양한 NSAID를 사용하였다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25 ㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그녀는 관절염으로 인한 증상 경감을 얻었고, 경제 활동을 증가시킬 수 있었다. 그녀는 NSAID의 사용을 중단하였다. 커큐민 치료 3개월 후, 그녀는 3주 동안 커큐민 제품의 사용을 중단하였고 커큐민의 bid 용량을 반복하여 동일한 결과를 얻었다.
사례 11: 61세 남성에게 중증의 둔부 골관절염/활액낭염이 있었으며, 휴식시에도 통증을 나타내었고, 운동성이 감소하였으며, 경제 활동(시골 농장 작업) 동안에 통증이 증가하였다. 상기 환자는 매일 다양한 NSAID를 사용하고 있었고, 둔부 치환 수술을 예정하였다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25 ㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그는 관절염으로 인한 증상 경감을 경험하였고, 이는 운동성 증가 및 보다 용이하게 더 적은 통증으로 경제 활동을 실행할 수 있는 능력의 증가를 포함하였다.
사례 12: 50세 여성에게 어깨, 둔부 및 무릎에 관절염이 있고, 발에 통증이 있었다. 상기 환자는 휴식시에도 통증을 나타내었고 운동성이 감소하였으며, 이에 의하여 상기 환자는 보행 지팡이의 도움이 필요하였다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25 ㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그녀는 통증 감소로 인한 운동성 증가와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 13: 55세 여성에게 일상 활동 및 경제 활동에서 무릎 통증과 함께, 무릎에 관절염이 있었다. 상기 환자는 12.5㎎의 커큐민을 bid(1그램 커큐민:WPI 제품)로 2주 동안 투여받았다. 그녀는 일상 활동 및 경제 활동에서 통증 감소와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 14: 45세 여성에게 무릎 및 어깨 관절염이 있었다. 무릎 및 어깨 통증은 정상 활동 및 경제 활동(시골 농장 작업)으로 두드러졌다. 상기 환자는 12.5㎎의 커큐민을 bid(1그램 커큐민:WPI 제품)로 2주 동안 투여받았다. 그녀는 일상 활동 및 경제 활동에서 통증 감소와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 15: 60세 남성에게 정상 활동 및 경제 활동(시골 농장 작업)에서 무릎 통증과 함께, 무릎에 관절염이 있었다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(1그램 커큐민:WPI 제품)로 2주 동안 투여받았다. 그는 일상 활동 및 경제 활동에서 통증 감소와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 16: 60세 남성에게 림프종 및 다병소 림파절 비대가 있었다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그는 2주 후 이환된 림프절의 중간 정도의 수축을 나타내었다. 물질의 추가 사용은 더 이상 어떠한효과도 없었다.
사례 17: 57세 남성에게 무릎에 관절염, 둔부에 활액낭염, 및 정상 활동 및 경제 활동시 중등도의 무릎 및 둔부 통증이 있었다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그는 일상 활동 및 경제 활동에서 통증 감소와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 18: 57세 남성에게 수반되는 복부 경련, 및 경도 내지 중등도의 설사와 함께 염증성장질환이 있었다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그는 복부 경련; 단단한 대변으로부터 완전한 경감과 함께, IBD로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 19: 58세 남성에게 정상 활동 및 경제 활동과 연관된 무릎 및 허리 통증이 있었다. 상기 환자는 25㎎의 커큐민을 bid(25㎎ 커큐민/g WPI)로 2주 동안 투여받았다. 그는 일상 활동 및 경제 활동에서 통증 감소와 함께 관절염으로 인한 증상 경감을 나타내었다.
사례 20: 67세 여성에게 진행된 알츠하이머병이 있었다. 투약 전에, 그녀는 테스트 시 모든 단기 기억 질문에 실패하였다. 상기 환자는 1.2g의 커큐민을 bid로 투여받았다. 30일 후, 그녀는 테스트 시 모든 단기 기억 질문에 통과하였다. 그녀는 치료법으로 인한 지속적인 이익을 계속 누렸다.
실시예 6: 동물 연구
사례 1: 11세의 QH 거세마에게 오른발 및 왼발 앞 발목 둘 다에 골관절염이 있었다. 상기 말은 발목의 굴곡 상의 통증 및 갤럽시 "거친 보행"을 나타내었다. 상기 말은 200㎎의 실시예 1의 복합체를 하루에 2번 경구로 투여받았다. 1주 후, 상기 말은, 불안의 진정 또는 감소와 함께, 발목의 굴곡 상의 통증 감소 및 갤럽시 부드러운 보행을 나타내었다. 불리한 부작용은 없었다.
사례 2: 5세의 불임 암컷 개에게 골관절염이 있었다. 앞다리의 굴곡 상의 통증 및 운동성 감소를 나타내었다. 상기 개는 25㎎의 실시예 1의 제품을 하루에 2번 경구로 투여받았다. 1주 후, 상기 개는, 사지 굴곡 상의 통증 감소, 운동성 증가, 달리기 증가, 및 식용 증가를 나타내었다. 불리한 부작용은 없었다.
사례 3: 11세의 QH 거세마에게 앞 발목의 굴곡 상의 통증 및 운동성 감소가 있었다. 1회에 경비위관을 통해 800㎎의 실시예 1의 복합체를 투여받았다. 4시간 후, 상기 말은, 두드러진 진정 및 진정 효과와 함께, 발목의 굴곡 상에 통증 감소를 나타내었다. 불리한 부작용은 없었다.
사례 4: 2세의 QH 암망아지가 불안하고 초초한 것으로 나타났다. 경주 훈련 환경에서 매우 긴장하였고 다른 말과의 제한된 상호작용으로 교착된 상태에 있었다. 상기 말은 또한 식욕 감소를 나타내었다. 상기 말은 200㎎의 실시예 1의 제품을 하루에 2번 경구로 투여받았다. 1주 후, 상기 말은, 수반되는 식욕 증가와 함께, 불안 감소 및 마구간에서의 신경과민을 나타내었다. 불리한 부작용은 없었다.
실시예 7: 커큐민:WPI 복합체의 생체이용가능성
커큐민:WPI 복합체: 6마리의 마우스에게 각각 12.5㎎의 커큐민:WPI 복합체(마우스 당 약 312㎎의 커큐민)를 투약하였다. 마우스의 체중은 각각 약 25g이었다. 30분마다 총 180분 동안 혈액을 채취하였다. 커큐민의 평균값(ng/㎖)이 표 3에 표시되어 있다. 평균 Tmax는 60분이었고, 평균 Cmax는 커큐민의 163ng/㎖이었다.
커큐민:WPI 복합체
시간
(분)		 평균 (ng/mL) 1 2 3 4 5 6
30 27 45 58 12 BDL 10 10
60 163 201 656 38 32 38 13
90 49 20 109 12 77 23 53
120 94 127 34 BDL BDL 204 11
150 27 40 13 BDL BDL BDL BDL
180 BDL BDL BDL BDL BDL BDL BDL
BDL=검출 한계 미만(10ng/㎖)
커큐민 : 6마리의 마우스에게 각각 0.625㎎의 커큐민(상기 복합체로서 투여된 것의 약 2배의 커큐민 양)을 투약하였다. 마우스의 체중은 각각 약 25g이었다. 30분마다 총 180분 동안 혈액을 채취하였다. 커큐민의 평균값(단위: ng/㎖)이 하기 표 4에 표시되어 있다.
시간
(분)		 1 2 3 4 5 6
30 BDL BDL 21 BDL BDL BDL
60 BDL BDL BDL BDL BDL BDL
90 BDL BDL BDL 136 BDL BDL
120 BDL BDL BDL BDL BDL BDL
150 BDL 22 BDL BDL BDL BDL
180 BDL BDL BDL BDL BDL BDL
BDL=검출 한계 미만(10ng/㎖)
데이터가 나타낸 바와 같이, 유리 커큐민은 흡수성이 매우 낮아서, 커큐민의 혈장 농도는 항상 검출가능 한계보다 낮다. 그러나, 커큐민이 유청 단백질 분리물(WPI)과 복합체를 형성할 때, 커큐민은 용이하게 생체이용가능하게 된다.
실시예 8: 커큐민:WPI 복합체의 약동학
2명의 건강한 지원자에게 커큐민의 다양한 제형을 여러 가지 상이한 용량으로 투여하였다. 다양한 시점에 각각의 개인으로부터 손가락 스틱 방법에 의해 혈액을 얻었다. 커큐민의 혈장 농도를 계산하여 Cmax를 결정하였다. 결과는 표 5에 표시되어 있다.
대상체 1 대상체 2
투약량 Cmax ng/㎖ 제형 Cmax ng/㎖ 제형
16.5㎎ nd 커큐민/WPI(10㎎/g) nd 커큐민/WPI(10㎎/g)
2000㎎ 15 커큐민 C3 복합체 w/10㎎ 비오페린(Bioperine) N/A N/A
25㎎ 2122 커큐민/WPI(25㎎/g) 1114 커큐민/WPI(25㎎/g)
30㎎ ~3,000 커큐민/WPI(10㎎/g) ~1,500 커큐민/WPI(10㎎/g)
36㎎ 500 커큐민/비프로(BiPro) WPI (20㎎/g) N/A N/A
36㎎ 900 커큐민/WPI(20㎎/g) N/A N/A
38㎎ N/A N/A 34 커큐민/WPI(25㎎/g)
45㎎ 600 커큐민/WPI(25㎎/g) N/A N/A
48㎎ 70 다크 초콜렛에 20%커큐로 혼합된 커큐민/WPI(25㎎/g) N/A N/A
50㎎ 75 커큐민/RPI(25㎎/g) N/A N/A
50㎎ 70 커큐민/WPI(25㎎/g) N/A N/A
50㎎ nd 커큐민/WPI(25㎎/g) N/A N/A
55㎎ 16 커큐민/WPI(25㎎/g) N/A N/A
nd = 검출되지 않음
N/A = 이용가능하지 않음; 데이터가 얻어지지 않았음

Claims (20)

  1. 대상체에서 커큐민-관련 장애를 치료하기 위한 치료 조성물로서, 커큐미노이드-펩타이드 복합체 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제, 또는 담체를 포함하며, 증가된 생체이용성을 갖는 상기 커큐미노이드-펩타이드 복합체는 커큐민과 펩타이드를 커큐민 대 펩타이드 비율 0.1:1 w/w (mg:g) 내지 1:1 w/w (mg:g), 또는 1:1 w/w (mg:g), 또는 1:1 w/w (mg:g) 내지 10:1, 또는 10:1 w/w (mg:g) 또는 25:1 w/w (mg:g), 또는 50:1 w/w (mg:g)로 포함하고, 상기 커큐미노이드는 커큐민, 데스메톡시커큐민(DMC), 비스데스메톡시커큐민(BDMC), 테트라하이드로커큐민(THC), 테트라하이드로데스메톡시커큐민(TDMC), 테트라하이드로비스데스메톡시커큐민 및 (TBDMC)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 커큐미노이드와 상기 펩타이드는 공유 결합, 이온 상호작용, 친유성 상호작용(반데르발스), 또는 수소 결합에 의해 컨쥬게이트되며,
    상기 펩타이드는 유청 단백질의 펩타이드이고,
    상기 커큐민-관련 장애는 당뇨병, 알레르기, 관절염, 활액낭염, 골관절염, 죽상동맥경화증, 알츠하이머병, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 설사 및 림프종으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 다이펩타이드, 트라이펩타이드, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 및 단백질 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 커큐미노이드-펩타이드 복합체는 커큐미노이드와 펩타이드를 극성 용매 중에서 혼합하는 공정에 의해 얻어지는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 극성 용매는 알코올인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 극성 용매는 에탄올인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 대상체로 투여 이후 커큐민의 혈청 Cmax는 500ng/㎖ 미만인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 대상체로 투여 이후 커큐민의 혈청 Cmax는 커큐민의 투여된 용량의 0.001% 미만인, 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
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