KR102536298B1 - 아릴 하이드로카본 수용체 조절자 - Google Patents

아릴 하이드로카본 수용체 조절자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)의 아릴 하이드로카본 수용체 조절자 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112022008951753-pat00149

식에서 R'은 H, CN, CH2(OH)R0, C m H2 m +1, CnH2n-1, CnH2n-3,
Figure 112022008951753-pat00150
,
Figure 112022008951753-pat00151
또는
Figure 112022008951753-pat00152
이고； 두 개의 Ra는 서로 독립적으로 H이거나 또는 두 개의 Ra가 함께 =O, 또는 =N-W3-R1 을 형성하고； A는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환된 C6~C10 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1~5개를 함유한 C2~C10 헤테로 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로 선택된 헤테로 원자 1~3를 함유하고 C=N를 가진 4~7원자 비방향족 헤테로 고리이고; Q는 R, 또는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환된 C6~C10 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1~5개를 함유한 C2~C10 헤테로 방향족 고리이고; R은 C와 결합된 RC 또는 N과 결합된 RN이다. 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 AhR의 활성을 조절하며 암세포의 성장을 억제하고 암세포의 전이와 침식을 제어한다.

Description

아릴 하이드로카본 수용체 조절자{ARYL HYDROCARBON RECEPTOR MODULATOR}
본 발명은 항암성 화합물 기술분야에 속하며 아릴 하이드로카본 수용체(AhR)의 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
환경 및 생활방식의 변화에 따라 암 발병률이 점점 높아지고 있고, 높은 치사율로 인해 인류건강을 위협하고 있다. 일부 암의 의학적 치료가 현저한 발전을 거두어 표적화된 약물(targeted drug) 및 면역치료를 통해 환자의 생존율을 크게 높였지만, 지난 20년 동안 모든 암 환자의 총 5년 생존율은 약 10% 밖에 증가하지 않았다. 특히 악성종양의 약제내성 또는 통제 불가능한 전이 및 빠른 성장으로 인해 암의 발견 및 치료에 어려움을 겪고 있다.
아릴 하이드로카본 수용체（AhR，Aryl hydrocarbon receptor）는 세포내 전사 조절인자로서 외부환경 속 생체외래물질(xenobiotic)의 자극을 감지하고 독성반응에 관여한다. 활성화된 AhR은 염색체에서의 많은 유전자 발현을 조절하고 생체 외래물질의 분해를 촉진한다. 예전의 연구에서는 상기 신호가 신호전달, 세포분화, 세포사멸 등 일부 중요한 생물학적 공정에 참여한다고 밝혔다. AhR와 면역조절의 관계 또한 연구의 관심사였고, 연구결과에 의하면 AhR은 T세포, 대식세포 및 DC의 분화 및 기능에 참여하고 장기이식 후 면역거부 반응에서도 AhR가 중요한 역할을 한다고 밝혔다. 연구에 따르면 Dioxin을 이용해서 쥐의 체내 AhR을 활성화하면 바이러스 감염 후의 쥐의 생존율이 낮아지고, 바이러스에 특이적인 CD8 T세포의 분화 및 증식속도에도 영향을 미친다. 그리고 하기 화합물에서 DIM 및 이의 유도체는 종양억제 활성을 지닌다(Breast Cancer Res. Treat. 2001, 66, 147). DIM는 현재 임상실험 제II상 연구 단계에 있으며 전립선암과 자궁경부암의 치료에 사용된다. 천연산물 ICZ 및 FICZ는 모두 AhR 작용제(agonist)이며 천식을 억제한다(Chem. Rev., 2002, 102, 4303; Chem. Rev.,2012, 112, 3193; J. Biol.chem. 2009, 284, 2690). Malassezin(Bioorg. Med. Chem.2001, 9, 955). NIC에서 개발한 아미노플라본(Aminoflavone)은 제I상 임상 단계에 있다. 인돌-3-카비놀（Indole-3-carbinol）은 제II상 임상 단계에 있으며 화학보호제 및 면역자극제로 사용된다. Phortress는Pharminox Univ.of Nottingham에서 개발한 AhR 작용제로서 제I상 임상 단계에 있으며 고형종양의 치료에 사용된다(Br. J. Cancer, 2003, 88, 599; Mol.Cancer Ther. 2004, 3, 1565). 탄쉬논 I(Tanshinone I)은 천연 AhR 리간드로서 항암성 화학보호제로 사용된다(Toxicol Appl Pharmacol.　2011 Apr 1;252(1):18-27). 2-(인돌-3-일)아세틸퓨란 [2-(indol-3-yl)acetylfuran](Food Chem.2011, 127,1764-1772). ITE는 천연적인 내인성(endogenous) AhR 작용제이며 간암, 전립선암, 유방암 및 난소암을 억제한다(Proc. Natl. Acad. Sci. 2002，99，14694-9；CN102573470；WO2016040553).
Figure 112022008951753-pat00001
본 발명의 목적은 AhR 활성을 지닌 새로운 아릴 하이드로카본 수용체 조절자 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명은 식(Ⅰ)과 같이 AhR 활성을 지닌 새로운 아릴 하이드로카본 수용체 조절자 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure 112022008951753-pat00002
식(Ⅰ)에서 R'는 H, CN, CH2(OH)R0, C m H2 m +1, CnH2n-1, CnH2n-3,
Figure 112022008951753-pat00003
,
Figure 112022008951753-pat00004
또는
Figure 112022008951753-pat00005
이며； W0은 O 또는 NH이고； W1은 화학결합, C(R0)2, C(R0)2O, C(R0)2OC(R0)2 또는 C(R0)2OC(R0)2C(R0)2이며; W가 C, S 또는 S(O)일 때，W2는 화학결합, O, NR0, CH(N(R0)2) 또는 OCH2C(O)이고; W가 P(OR0)일 때，W2는 O 또는 NR0이고； 각각의 R0는 서로 독립적으로 H, C m H2 m +1, C m H2 m +1OC(O), C m H2 m +1- r X r , C m H2 m +1OC(O)C m H2 m , (고리형 C4H8NO)C m H2 m , CH3(OCH2CH2) u 또는 CH3(OCH2CH2) u OCH2이다.
두 개의 Ra는 서로 독립적으로 H이거나 또는 두 개의 Ra가 함께 =O, =N-CN 또는 =N-W3-R1을 형성하고； W3은 O 또는 NH이고； R1은 H, C m H2 m +1, C m H2 m +1C(O), C m H2 m +1OC(O) 또는 C m H2 m +1S(O)1~2이다.
A는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환된 C6~C10 방향족 고리； 또는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1~5개를 함유한 C2~C10 헤테로 방향족 고리； 또는 N, O 및 S로 선택된 헤테로 원자 1~3개를 함유하고 C=N를 함유한 4~7원자 비방향족 헤테로 고리이다.
Q는 R, 또는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환된 C6~C10 방향족 고리； 또는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1~5개, 바람직하게는 1~3개, 더욱 바람직하게는 2~3개 함유한 3~10원자 헤테로 고리, 바람직하게는 4~7원자 헤테로 고리, 더욱 바람직하게는 5~6원자 헤테로 고리, 더더욱 바람직하게는 헤테로방향족 고리이다.
R은 C와 결합된 RC 또는 N과 결합된 RN이고，각각의 RC는 서로 독립적으로 X, CN, R'', -Y-OR'', -Y-C(O)R'', -Y-OC(O)R'', -Y-C(O)OR'', -Y-OC(O)OR'', -Y-NR''2, -Y-C(O)NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이고； 각각의 RN는 서로 독립적으로 CN, R'', -Y-OR'', -Y-C(O)R'', -Y-OC(O)R'', -Y-C(O)OR'', -Y-OC(O)OR'', -Y-NR''2, -Y-C(O)NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이다.
R''는 H, D, C m H2 m +1, C n H2 n -1, C n H2 n -3, C m H2 m +1- r X r , C n H2 n -1- s X s 또는 C n H2n-3- t X t 이다.
Y는 화학결합, -C m H2 m -, -C n H2 n -2-, -C n H2 n -4-, -C m H2 m -iX i -, -C n H2 n -2- j X j - 또는 -C n H2 n -4- k X k -이다.
m=1~8，n=2~8，u=1~5，r≤2m+1，s≤2n-1，t≤2n-3，i≤2m，j≤2n-2，k≤2n-4，X는 헤테로원자이고； m가 바람직하게는 m=1~5, 더욱 바람직하게는 m=1~3이고; n가 바람직하게는 n=2~6, 더욱 바람직하게는 n=2~4; u가 바람직하게는 u=1~4, 더욱 바람직하게는 1~3이고; X는 F, Cl 또는 Br이다。
(고리형 C4H8NO)CmH2m에서 고리형 C4H8NO은 6원자 고리이고，N과 O는 메타 또는 파라 자리에 있고，바람직하게는 N는 모르폴린을 대신한다。
CmH2m+1, CmH2m+1-rXr, -CmH2m- 및 -CmH2m-iXi-는 직쇄이거나 또는 분지쇄를 함유한 포화 알킬기(alkyl)일 수 있으며; CnH2n-1, CnH2n-1-sXs, -CnH2n-2- 및 -CnH2n-2-jXj-는 직쇄이거나 또는 분지쇄를 함유한 알켄(alkene)일 수 있으며; CnH2n-3, CnH2n-3-tXt, -CnH2n-4- 및 -CnH2n-4-kXk는 직쇄이거나 또는 분지쇄를 함유한 알킨(alkyn)일 수 있다.
n=3~8일 때，CnH2n-1, CnH2n-1-sXs, -CnH2n-2- 및 -CnH2n-2-jXj-는 사이클로 알케인(cycloalkane)일 수도 있다. n=5~8일 때，CnH2n-3, CnH2n-3-tXt, -CnH2n-4- 및 -CnH2n-4-kXk는 디올레핀（diolefin) 또는 사이클로 알켄(cycloalkene)일 수도 있다.
본 발명의 비교적 바람직한 실시예들에서，A가
Figure 112022008951753-pat00006
이며, 식(Ⅰ)이 식(Ⅰ1)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00007
식(Ⅰ1)에서 ，A1, A2 및 A3 중 하나는 O, S 또는 N(R)이고，나머지 둘은 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이며, 구체적으로 다음과 같은 세가지 상황으로 나뉜다. 즉 A1이 O, S 또는 N(R)이고，A2 및 A3이 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이거나； 또는 A2가 O, S 또는 N(R)이고，A1 및 A3이 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이거나； 또는 A3이 O, S 또는 N(R)이고，A1 및 A2가 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 바람직하게는 A1, A2 및 A3 중 하나는 O, S 또는 N(R)이고，나머지 둘은 각각 독립적으로 N이며，이때 A1, A2 및 A3 모두 헤테로 원자이다. 이 기초에서 더욱 바람직하게는 A3이 N이며，이때 식(Ⅰ1)이 식(Ⅰa)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00008
식(Ⅰa)에서 A1이 O, S 또는 N(R)이고，A2는 N이거나； 또는 A2가 O, S 또는N(R)이고，A1은 N이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 또 바람직하게는 A2이 CH이며，이때 식(Ⅰ1)이 식(Ⅰb)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00009
식(Ⅰb)에서 A1이 N 또는 C(R)이고 ，A3이 O, S 또는 N(R)이거나; 또는 A1이 O, S 또는 N(R)이고，A3이 N 또는 C(R)이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 또 바람직하게는 A1은 N이고，A3은 C(R)이고，두 개의 Ra가 함께 =N-W3-R1을 형성하거나 또는 서로 독립직으로 H이며，이때 식(Ⅰ1)이 식(Ⅰc) 또는 식(Ⅰd)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00010
식(Ⅰc)와 (Ⅰd)에서 A2는 O, S 또는 N(R)이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 또 바람직하게는 A1은 N이고，A3은 C(R)이고，R'는
Figure 112022008951753-pat00011
이며，이때 식(Ⅰ1)이 식(Ⅰe)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00012
식(Ⅰe)에서，A2는 O, S 또는 N(R)이다。
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 또 바람직하게는 A1은 N이고，A3은 C(R)이고，R'은
Figure 112022008951753-pat00013
이며，이때 식(Ⅰ1)이 식(Ⅰf)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00014
식(Ⅰf)에서, A2은 O, S 또는 N(R)이고，각각의 R0은 서로 독립적으로 H 또는 Ac이다.
본 발명의 비적 바람직한 실시예들에서， Q는
Figure 112022008951753-pat00015
이고，B1, B2, B3및 B4 중 하나는 O, S 또는 N(R) 이고，나머지 셋은 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이다. 즉
B1이 O, S 또는 N(R)이고，B2, B3 및 B4는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이거나；
또는 B2가 O, S 또는 N(R)이고，B1, B3 및 B4는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이거나；
또는 B3이 O, S 또는 N(R)이고，B1, B2 및 B4는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이거나；
또는 B4이 O, S 또는 N(R)이고，B1, B2 및 B3는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이다.
본 발명의 비교적 바람직한 실시예들에서，Q는
Figure 112022008951753-pat00016
이고，B5~B9은 C(R)이다. 즉 Q는 벤젠고리이거나 또는 B5~B9 중 하나 또는 두 개가 N이며，나머지는 서로 독립적으로 C(R)이다. 즉,
Q가 피리딘(pyridine)고리 일수도 있으며, 이때 B5가 N이고，B6~B9은 서로 독립적으로 C(R)이고; 또는 B6이 N이고，B5, B7~B9은 서로 독립적으로 C(R)이고； 또는 B7이 N이고，B5, B6, B8 및 B9은 서로 독립적으로 C(R)이며；
Q가 다이아진(diazin)고리일 수도 있으며, 이때 B5, B6은 N이고，B7~B9은 서로 독립적으로 C(R)이고； 또는 B6와 B7은 N이고，B5, B8 및 B9은 서로 독립적으로 C(R) 이며；
Q가 피리미딘(pyrimidine)고리일 수도 있으며, 이때 B5와 B7은 N이고，B6, B8및 B9은 서로 독립적으로 C(R)이며；
Q가 피라진(pyrazine)고리일 수도 있으며, 이때 B5와 B8은 N이고，B6, B7 및 B9은 서로 독립적으로 C(R)이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 더욱 바람직하게는 A1은 N이고, A2은 S이며，A3은 CH이고，Q은 5원자 헤테로방향족 고리이다. 이때 식(Ⅰ)은 식(Ⅰg)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00017
식에서，B2, B3 또는 B4 중 하나는 O, S 또는 N(R)이고，나머지는 C(R) 또는 N이다. 즉,
B2가 O, S 또는 N(R)일 때，B3와 B4는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이며；
B3이 O, S 또는 N(R)일 때，B2와 B4는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이며；
B4가 O, S 또는 N(R)일 때，B2와 B3는 서로 독립적으로 C(R) 또는 N이다.
본 발명은 식(Ⅰ1)의 기초에서 또 바람직하게는, A1이 N이고，A2은 S이며，A3은 CH 이고，Q은 5원자 헤테로 고리이다. 이때 식(1)은 식(Ⅰh)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00018
식에서 B4은 O, S 또는 N(R)이다.
본 발명의 바람직한 실시예들에서 A는 N과 S를 함유한 비방향족 헤테로고리이고，Q은 R이다. 이때 식(Ⅰ)은 식(Ⅰ2)와 같이 변한다.
*
Figure 112022008951753-pat00019
본 발명의 바람직한 실시예들에서 A는
Figure 112022008951753-pat00020
이다. 이때 식(Ⅰ)은 식(Ⅰ3)와 같이 변한다.
Figure 112022008951753-pat00021
식(Ⅰ3)에서，Z1~Z5은 C(Q)이다. 즉, A는 벤젠고리이다.
또는, Z1~Z5 중 하나 또는 두 개는 N이며，나머지는 서로 독립적으로 C(Q)이다. 즉
A은 피리딘고리일 수 있으며, 이때 Z1은 N이고，Z2~Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이거나; 또는 Z2가 N이고，Z1, Z3~Z5는 서로 독립적으로 C(Q)이거나; 또는 Z3이 N이고，Z1, Z2, Z4와 Z5가 서로 독립적으로 C(Q)이며；
A은 다이아진고리일 수 있으며, 이때 Z1과 Z2은 N이고，Z3~Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이거나； 또는 Z2와 Z3이 N이고，Z1, Z4와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이며；
A은 피리미딘고리일 수 있으며, 이때 Z1과 Z3은 N이고，Z2, Z4와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이며；
*A은 피페라진(piperazine)고리일 수 있으며, 이때 Z1과 Z4은 N이고，Z2, Z3와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이다.
또는，Z1~Z5에서 서로 이웃한 두 개가 C(Q)이고 함께 5~6원자 탄소고리를 형성하거나, 또는 N, O와 S에서 선택된 헤테로원자 1~3개를 함유한 5~6원자 헤테로고리를 형성하고; 나머지 셋은 서로 독립적으로 C(Q)이거나, 셋 중에서 두 개는 서로 독립적으로 C(Q)이고 나머지 하나는 N이거나，또는 셋 중에서 하나는 C(Q)이고 나머지 두 개가 N이다. 고리를 형성하는 위치별로 구체적으로 다음과 같이 두 개의 상황으로 나뉜다. Z1과 Z2가 C(Q)이고 함께 5~6원자 탄소고리, 또는 N, O와 S에서 선택된 헤테로원자 1~3개를 함유한 5~6원자 헤테로고리를 형성하고，Z3~Z5가 서로 독립적으로 C(Q)이거나，또는 Z3와 Z4은 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z5가 N이거나，또는 Z3와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z4이 N이거나，또는 Z4와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z3은 N이거나，또는 Z3이 C(Q)이고 Z4와 Z5이 N이거나，또는 Z4가 C(Q)이고 Z3와 Z5가 N이거나，또는 Z5이 C(Q)이고 Z3와 Z4이 N이다. 또는 Z2와 Z3이 C(Q)이고 함께 5~6원자 탄소고리, 또는 N, O와 S에서 선택된 헤테로원자 1~3개를 함유한 5~6원자 헤테로고리를 형성할때， Z1, Z4와 Z5은 서로 독립적으로 C(Q)이거나，또는 Z1과 Z4가 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z5가 N이거나，또는 Z1과 Z5가 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z4가 N이거나，또는 Z4와 Z5가 서로 독립적으로 C(Q)이고 Z1이 N이거나，또는 Z1이 C(Q)이고 Z4와 Z5가 N이거나，또는 Z4가 C(Q)이고 Z1과 Z5은 N이거나，또는 Z5가 C(Q)이고 Z1과 Z4가 N이다.
본 발명의 비교적 바람직한 실시예들에서，R'은
Figure 112022008951753-pat00022
이고，W1은 화학결합, C(R0)2O 또는 C(R0)2OC(R0)2이고； W2은 O 또는 CH(N(R0)2)R0이다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 각각의 관능기 또는 치환기는 표현 가능한 범위 내에서 임의로 선택 및 조합 가능하다. 예를 들어 식(Ⅰ)에서 R'은 하기와 같은 치환기로부터 선택되는 하나이다:
Figure 112022008951753-pat00023
Figure 112022008951753-pat00024
및
Figure 112022008951753-pat00025
.
식(Ⅰ1)에서
Figure 112022008951753-pat00026
은 하기의 치환기로부터 선택되는 하나이다：
Figure 112022008951753-pat00027
Figure 112022008951753-pat00028
Figure 112022008951753-pat00029
및
Figure 112022008951753-pat00030
.
식(Ⅰb)에서
Figure 112022008951753-pat00031
은 하기의 치환기로부터 선택되는 하나이다：
Figure 112022008951753-pat00032
Figure 112022008951753-pat00033
및
Figure 112022008951753-pat00034
.
식(Ⅰc)~(Ⅰf)에서
Figure 112022008951753-pat00035
은 하기의 치환기로부터 선택되는 하나이다：
Figure 112022008951753-pat00036
Figure 112022008951753-pat00037
및
Figure 112022008951753-pat00038
.
식(Ⅰa)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00039
Figure 112022008951753-pat00040
또는
Figure 112022008951753-pat00041
이다.
식(Ⅰb)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00042
또는
Figure 112022008951753-pat00043
이다.
식(Ⅰc) 을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00044
Figure 112022008951753-pat00045
또는
Figure 112022008951753-pat00046
이다.
식(Ⅰd)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00047
이다.
식(Ⅰe) 을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00048
Figure 112022008951753-pat00049
또는
Figure 112022008951753-pat00050
이다.
식(Ⅰf)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00051
또는
Figure 112022008951753-pat00052
이다.
식(Ⅰg)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00053
Figure 112022008951753-pat00054
또는
Figure 112022008951753-pat00055
이다.
식(Ⅰh)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00056
또는
Figure 112022008951753-pat00057
이다.
식(Ⅰ1)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00058
Figure 112022008951753-pat00059
또는
Figure 112022008951753-pat00060
이다.
식(Ⅰ2)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00061
또는
Figure 112022008951753-pat00062
이다.
식(Ⅰ3)을 만족시키는 화합물로는:
Figure 112022008951753-pat00063
또는
Figure 112022008951753-pat00064
이다.
본 발명의 식(Ⅰ)와 같은 아릴 하이드로카본 수용체 조절자는 다음과 같은 5가지 화합물로 나뉜다：
Figure 112022008951753-pat00065
식(ⅠA)(R'이 H일 때),
Figure 112022008951753-pat00066
식(ⅠB)(R'이 H가 아닐 때) ,
Figure 112022008951753-pat00067
식(ⅠC)(R'이 H일 때),
Figure 112022008951753-pat00068
식(ⅠD)(R'이 H가 아닐 때),
Figure 112022008951753-pat00069
식(ⅠE)(R'이 H일 때) ,
Figure 112022008951753-pat00070
식(ⅠF) (R'이 H가 아닐 때).
식(ⅠA)~식(ⅠF)의 합성공정은 다음과 같다：
Figure 112022008951753-pat00071
Step 1: 원료S(인돌 또는 인돌유도체)와 아실할라이드(Acyl halide) 화합물(ClC(O)AQ), 알코올류 또는 알켄류(alkene) 화합물을 프리델 크래프츠반응(Friedel-Crafts reaction)을 통해 인돌 3자리가 치환된 목표화합물 IA을 얻는다；
Step 2: 목표화합물 IA에서 R'X 또는 R'OH와 반응하여 목표화합물 IB을 얻는다；
Step 3: 목표화합물 IA 또는 목표화합물 IB이 H2NW3R1과 반응하여 목표화합물 IC 또는 목표화합물 ID을 얻는다；
Step 4: 목표화합물 IA 또는 목표화합물 IB이 환원반응을 통해 목표화합물 IE 또는 목표화합물 IF을 얻는다.
본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 AhR와 결합 가능하고，AhR가 제어하는 기능 및 신호채널을 조절하여 암세포의 성장 및 증식과 암세포의 침투능력에 영향을 미친다. 식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 조성물은 AhR 억제제 또는 비구조적 AhR 작용제(non-constitutive AhR agonists)로 사용 가능하며，암세포의 성장을 억제하고 암세포의 전이 및 침식을 억제한다.
실시예 1 화합물1-1과 화합물1-2
Figure 112022008951753-pat00072
중간체1a의 합성
Boc-L-발린(valine) (0.8g, 3.68mmol)의 디클로로메탄(dichloromethane)과 물 (12mL/12mL)의 현탁액에 탄산수소나트륨 (1.546g, 18.411mmol)과 테트라부틸암모늄 브로마이드(Tetrabutylammonium Bromide) (0.237g, 0.736mmol)을 교반하면서 투하하고 0℃ 이하로 냉각시킨다. 클로로메틸 클로로설파이트(Chloromethyl chlorosulfate) (0.91g, 5.52mmol)을 천천히 반응액에 적하한 후 교반하고 하룻밤 지나서 디클로로메탄으로 반응액을 2번 추출한다. 유기상은 물, 포화식염수로 각기 1번씩 세척 후 무수황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 정제하여 오일형태의 중간체1a(0.97g, 수율 99%)을 얻는다.
화합물1-1의 합성
원료 S1(1g, 3.763mmol)의 디메틸포름아미드(DMF) (10mL) 용액에 수소화나트륨 (0.165g, 4.139mmol)을 여러 번 나누어 교반하면서 투하하고 40℃까지 가열하여 1시간동안 반응시킨다. 반응 후 실온까지 냉각하여 중간체1a 용액 (0.97g, 3.6mmol)의 DMF (2mL)을 천천히 첨가하고 실온에서 교반한 후 하룻밤 지나서 반응액을 60mL의 얼음물에 부어 넣고 여과하여 조제품을 수득한다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1~10/1)로 정제하여 화합물1-1 (0.5g, 수율 28%)을 얻는다. MS(ESI) m/z: 516[M+1] +.
화합물1-2의 합성
화합물1-1 (0.5g, 0.97mmol)을 디옥산(dioxane) (2mL)에 용해한 후 염화수소의 디옥산용액 (5mL)을 첨가하여 실온에서 반응시킨다. 하룻밤 지나서 여과 후 화합물1-2 (0.24g, 수율 55%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.24(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.41(brs, 3H), 8.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39~7.47(m, 2H), 6.63(d, J=10.8Hz, 1H), 6.58(d, J=10.8Hz, 1H), 4.02(d, J=7.6Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 2.07~2.12(m, 1H), 0.84(d, J=7.2Hz, 1H), 0.80(d, J=7.2Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 416[M+1] +.
실시예 2 화합물2-1과 화합물2-2
Figure 112022008951753-pat00073
중간체2a의 합성
중간체1a와 같은 방법으로 합성하며，Boc-L-류신(leucine) (2g, 8.647mmol)으로부터 오일형태의 중간체2a (2.3g, 수율 95%)을 제조한다.
화합물2-1의 합성
화합물1-1과 같은 방법으로 합성하며, 중간체2a (1g, 3.6mmol)로부터 화합물 2-1 (1.4g, 수율 74%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.24(s, 1H), 8.50~8.52(m, 1H), 8.46(s, 1H), 7.57~7.60(m, 1H), 7.39~7.43(m, 1H), 6.42(d, J=11.2Hz, 1H), 6.17(d, J=11.2Hz, 1H), 5.05(d, J=9.2Hz, 1H), 4.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 1.42(s, 9H), 0.83(s, 9H). MS(ESI) m/z: 530[M+1] +.
화합물2-2의 합성
화합물1-2와 같은 방법으로 합성하며, 화합물2-1 (1.4g, 2.6mmol)로부터 화합물2-2 (0.85g, 수율 70%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.24(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.36(d, J=7.2Hz, 1H), 8.27(brs, 3H), 7.82(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39~7.47(m, 2H), 6.61(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.86(s, 3H), 0.89(s, 9H). MS(ESI)m/z: 430[M+1] +.
실시예 3 화합물3
Figure 112022008951753-pat00074
중간체3a의 합성
메틸 글리코레이트(Methyl glycolate) (3g, 33.3mmol)를 취하고, 디클로로메탄(50mL)와 파라포름알데히드(paraformaldehyde) (1.3g, 43.3mmol)를 첨가하여 -20℃까지 냉각시킨다. 현장에서 제조한 염화수소 기체를 연속으로 주입하여 -20℃에서 30분간 반응한후 염화수소 기체를 중단한다. 무수황산마그네슘과 무수황산나트륨을 첨가하여 1시간 보온반응하고 실온에서 하룻밤 지나서 고체를 여과하여 제거하고 실온에서 반응액을 농축건조하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체3a (1.2g, 수율 26%)을 획득한다.
화합물3의 합성
화합물1-1과 같은 방법으로 합성하며，원료S1 (286mg, 1mmol)와 중간체3a (500mg, 3.6mmol)로부터 옅은 황색의 고체 화합물3 (280mg, 수율 74%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.19(s, 1H), 8.55~8.56(m, 1H), 8.45(s, 1H), 7.63~7.65 (m,1H), 7.41~7.45(m, 2H), 5.82(s, 2H), 4.12(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.77(s, 3H). MS(ESI) m/z: 389[M+1] +.
실시예 4 화합물4-1과 화합물4-2
Figure 112022008951753-pat00075
화합물4-1의 합성
원료S1 (2.86g, 10mmol)을 Boc-L-발린 (2.17g, 10mmol)의 DMF(20mL) 용액에 첨가하고 HATU (4.56g, 12mmol)와 DIEA (2.6g, 20mmol)을 교반하면서 투하한다. 하룻밤 지나서 물에 반응액을 부어 넣고 에틸아세테이트(Ethyl Acetate)로 2번 추출한다. 유기상은 물과 포화식염수로 각기 한 번씩 세척 후 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 수득한다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1)로 정제하여 화합물4-1 (3.01g, 수율 62%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.75(s, 1H), 8.48~8.55(m, 3H), 7.47~7.52(m, 2H), 5.44(d, J=8.8Hz, 1H), 5.27(dd, J=4.0, 8.8Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.37~2.42(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.25(d, J=6.8Hz, 3H), 1.01(d, J=6.4Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 508[M+23] +.
화합물4-2의 합성
화합물1-2와 같은 방법으로 합성하며，화합물4-1 (486mg, 1mmol)로부터 화합물4-2 (348mg, 수율 77%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.56(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.81(brs, 3H), 8.46~8.48(m, 1H), 8.35~8.37(s,1H), 7.54~7.60(m, 2H), 5.01(d, J=4.8Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 2.42~2.47(m, 1H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07(d, J=6.8Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 386[M+1] +.
실시예 5 화합물5
Figure 112022008951753-pat00076
중간체5a의 합성
테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) (20mL)에 TGME(Triethylene Glycol Monomethyl Ether) (2.0g, 12.2mmol)을 용해시킨 후 트리포스겐(Triphosgene)（1.8g, 6.1mmol)을 교반하면서 첨가한다. 아이스 배스(ice bath)에서 0℃까지 냉각한 후 피리딘（1.5g, 19.0mmol)을 천천히 첨가하여 실온에서 1시간 반응시킨다. 여과 후 여과액을 감압농축하여 무색의 액체 중간체5a（2.1g, 수율 75.9%)을 수득한다.
화합물5의 합성
원료S-1（2.0g, 7.0mmol)을 테트라히드로푸란 (80ml)에 용해하고 트리에틸아민(Triethylamine)（1.5g, 14.9mmol)을 적하하여 아이스 배스에서 0℃까지 냉각한다. 중간체5-1 (2.1g, 9.3mmol)의 디클로로메탄용액（20mL）을 적하하여 실온에서 1시간 반응시킨다. 반응액을 얼음물에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상은 포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 및 감압농축하여 조제품을 수득하고 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)으로 정제하여 백색의 고체 화합물5 (2.5g, 수율 75.8%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.56(s, 1H), 8.49(s, 2H), 8.33~8.24(m, 1H), 7.51~7.39(m, 2H), 4.75~4.67(m, 2H), 4.03(s, 3H), 4.01~3.94(m, 2H), 3.80(dd, J=5.9, 3.4 Hz, 2H), 3.74~3.69 (m, 2H), 3.67~3.62(m, 2H), 3.53~3.48(m,2H), 3.35(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 477.2[M+1]+.
실시예 6 화합물6
Figure 112022008951753-pat00077
중간체6a의 합성
테트라히드로푸란 (100mL)에 TGME(Triethylene Glycol Monomethyl Ether)（10g, 60.9mmol)을 용해시킨 후, 0℃에서 수소화나트륨 (3.2g, 60% 함량, 79.17mmol)을 여러 번 나뉘어 첨가하여 실온에서 1시간 교반한다. 에틸 브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate) (20.1g, 122mmol)를 적하하고 실온에서 3시간 반응시킨 후 반응액에 물 (100mL)을 부어넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상은 무수황산나트륨으르 건조하고 감압농축한다. 그리고 물 (100mL)와 수산화나트륨 고체 (3g, 73mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반한다. 교반 후 에틸아세테이트로 2번 추출하고 수상(water phase)은 희염산으로 pH=2~3으로 조절한다. 다음 디클로로메탄/이소프로판올(V/V=10:1)혼합용제로 5번 추출하며 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:CH3OH=100:1~20:1)으로 정제하여 중간체6a (10g, 수율 74%)을 얻는다.
중간체6b의 합성
중간체6a (2g, 8.99mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고 탄산수소나트륨 (3.1g, 36mmol), TBAB（Tetrabutylammonium Bromide）(289mg, 0.899mmol)와 물(20mL)을 첨가한다. 0℃ 이하로 냉각 후 클로로메틸 클로로설파이트 (1.48g，8.99mmol)의 디클로로메탄 용액 (10mL)을 첨가하고 실온에서 교반하여 하룻밤 정치하여 분층시키고 수상은 디클로로메탄으로 2번 추출하고 유기상을 무수황산 나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 획득한다. 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:CH3OH=50：1)로 정제하여 오일형태의 중간체6b (300mg, 수율 12.3%)을 수득한다. LCMS(ESI) m/z： 271[M+1]+.
화합물6의 합성
*원료S1 (1g, 3.49mmol)을 DMF (15mL)에 용해하고, 0℃에서 수소화나트륨 (153mg, 60%함량，3.84mmol)을 첨가하여 10분간 교반하고, 50℃까지 가열하여 1시간 교반하고 실온까지 냉각한다. 다음 화합물6b (0.944mg，3.49mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 반응시킨다. 물과 디클로로메탄을 첨가하고 디클로로메탄으로 3번 추출하며, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 수득한다. 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH3OH: DCM=0-2%)으로 정제하여 화합물6 (650mg, 수율 35.8%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.25(s, 1H), 8.52~8.54(m, 1H), 8.46(s, 1H), 7.59~7.61(m, 1H), 7.41~7.44(m, 2H), 6.32(s, 2H), 4.21(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.70~3.72(m, 2H), 3.65~3.68(m, 2H), 3.60~3.64(m, 6H), 3.52~3.54(m, 2H), 3.37(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 521[M+1]+.
실시예7 화합물7
Figure 112022008951753-pat00078
중간체 7a의 합성
중간체6a와 같은 방법으로 합성하며，첫시작 원료는 중간체6a이다. 수율은 75%이다. LCMS(ESI) m/z: 337.2[M+1]+.
중간체7b의 합성
중간체7a (3.4g, 10mmol)을 디클로로메탄 (5mL)에 용해하고 TFA(trifluoroacetic acid) (5mL)을 첨가하여 실온에서 교반한다. 하룻밤 지나서 감압농축하여 조제품을 얻고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (CH3OH: DCM=0-2%)으로 정제하여 오일형태의 중간체7b (2.6g, 수율 76%)을 획득한다. LCMS(ESI) m/z: 281.2[M+1]+.
화합물7
화합물6과 같은 방법으로 획득한다. 수율은 55%이다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.20(s, 1H), 8.50~8.52(m, 1H), 8.44(s, 1H), 7.53~7.56(m, 1H), 7.40~7.42(m, 2H), 6.31(s, 2H), 4.70(s, 2), 4.25(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.63~3.71(m, 10H), 3.53~3.55(m, 2H), 3.37(s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 579.2[M+1]+.
실시예8 화합물8
Figure 112022008951753-pat00079
중간체8a의 합성
원료S2 (188mg, 1mmol)을 디클로로메탄 (20mL)에 용해하고 DMF 한방울 떨어뜨리고 0-5℃까지 냉각시킨다. 염화옥살릴(Oxalyl chloride) (151mg, 1.2mmol)을 첨가한후 아이스배스를 철거하여 실온에서 1시간 교반한다. 감압농축후 디클로로메탄 (20mL)을 첨가하여 용해시키고 감압농축하여 중간체8a을 수득하고 다음 단계 반응에서 바로 사용한다.
화합물8의 합성
중간체8a (1mmol)의 디클로로메탄 (30mL)용액을 무수염화알루미늄 (164mg, 1.2mmol)을 함유한 디클로로메탄 (30mL)현탁액에 첨가하여 2시간 교반한다. 인돌 (143mg, 1.2mmol)의 디클로로메탄 (30mL) 용액을 천천히 상기 반응액에 첨가하여 반응시킨다. 하룻밤 지난 후 포화탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 유기상을 포화식염수로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 수득한다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=4/1)로 정제하여 옅은 황색의 고체 화합물8 (120mg, 수율 42%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.4(brs, 1H), 9.05(s, 1H), 8.28~8.30(m, 1H), 7.62~7.64(m, 1H), 7.32~7.37(m, 2H), 4.00(s, 3H). MS(ESI) m/z: 288.0[M+1] +.
실시예9~18 화합물9~18
Figure 112022008951753-pat00080
Figure 112022008951753-pat00081
화합물9~18의 제조방법은 실시예8과 같고 각기 대응되는 산으로 원료S-2을 대체하여 사용하며 다른 원료는 실시예8과 같다.
화합물9： MS(ESI) m/z: 271.1[M+1] +.
화합물10： 1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.79(brs, 1H), 8.41~8.43(m, 1H), 8.24(s, 1H), 7.98(d, J=2.8Hz, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 7.31~7.37(m, 2H), 3.37~3.43(m, 1H), 1.49(d, J=6.8Hz, 6H).
화합물11： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.49(brs, 1H), 9.09(s, 1H), 8.70(s,1H), 8.29~8.34(m, 1H), 7.58~7.60(m, 1H), 7.29~7.34(m, 2H), 3.98(s, 3H).
화합물12： 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.73(brs, 1H), 8.50~8.35(m, 1H), 7.83(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.55~7.41(m, 1H), 7.43~7.31(m, 2H), 6.96(d, J=4.1 Hz, 1H), 6.69(d, J=4.2 Hz, 1H), 4.25(s, 3H), 3.90(s, 3H).
화합물13： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.56(brs, 1H), 9.06(s, 1H), 7.94(dd, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 7.65(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H), 7.20(dt, J=2.8, 9.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 306.0[M+1] +.
화합물14： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.43(brs, 1H), 8.97(s, 1H), 7.9(d, J=2.4Hz, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.83(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 318.0[M+1] +.
화합물15： 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.07(brs,1H), 8.41~8.44(m,1H), 8.37(s, 1H), 8.11(s,1H), 7.95(d, J=2.0Hz, 1H), 7.48~7.50(m, 1H), 7.34~7.37(m,2H), 3.94(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 286.0[M+1] +.
화합물16： 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.22(brs,1H), 9.10(s,1H), 8.39~8.42(m,1H), 8.20~8.30(m, 3H), 7.53~7.57(m,1), 7.26~7.30(m, 2H), 3.97(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 281.0[M+1]+.
화합물17： 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.17(brs,1H), 8.43~8.47(m,1H), 8.30(brs, 2H), 7.70(s,1H), 7.54~7.56(m, 2H), 7.38~7.40(m, 2H), 4.09(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 286.0[M+1] +.
화합물18： 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 12.20(brs, 1H), 9.23~9.24(m, 1H), 8.76(s, 1H), 8.51(dd, J=8.0, J=2.0, 1H), 8.35~8.52(m, 1H), 8.14(dd, J=8.4, J=0.8, 1H), 7.53~7.56(m, 1H), 7.25~7.31(m,2H), 3.95(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 281[M+1] +.
실시예19 화합물19-1, 19-2
Figure 112022008951753-pat00082
중간체19a의 합성
250mL의 3구 플라스크에 5-메톡시인돌(5-Methoxyindole) (10g, 68mmol)을 첨가하고 MTBE(methyl tert-butyl ether) (75mL)을 첨가하여 용해시키고, -10℃까지 냉각시킨다. 온도를 -5℃ 이하로 제어하면서 염화옥살릴 (9.5g, 74mmol)을 천천히 첨가하고, 첨가 후 계속하여 저온에서 1시간 교반한다. 아이스배스를 철거한 후 30분간 교반하고 석유에테르 100mL을 첨가하여 30분간 교반한다. 여과 후 여과케이크는 석유에테르와 MTBE의 혼합액으로 세척하고 건조하여 중간체19a (15.5g, 수율 97%)을 수득한다. LCMS(ESI) m/z： 234[M+1] + (결과물은 메탄올로 희석하여 염화아실(acyl chloride)을 메틸에스테르로 전환한다).
중간체19b의 합성
0℃에서 52.3g의 강암모니아수 (25%)와 100mL에탄올의 혼합물에 중간체19a (15.5g)을 여러 번 나뉘어 첨가하고 첨가 후 10℃에서 2시간 반응시킨다. 반응혼합물을 얼음물 100mL에 부어넣고 30분간 교반한 후 여과한다. 여과케이크를 건조하여 옅은회색의 고체, 즉 중간체19b (10.5g)을 획득한다. LCMS(ESI) m/z： 219[M+1] +.
중간체19c의 합성
150mL의 에틸아세테이트에 중간체19b (10g, 45.8mmol)을 현탁시키고 피리딘 (10.87g, 137.5mmol)을 첨가한 후 10℃ 이하로 냉각하고 TFAA　(Trifluoroacetic anhydride) (14.43g, 68.7mmol)을 약 30분간 천천히 첨가한다. 첨가 후 계속하여 10℃에서 2시간 반응시키고 반응액을 100mL 얼음물에 부어넣고 에틸아세테이트로 2번 추출한다. 유기상을 합한 후 포화탄산수소나트륨으로 2번 세척하고 0.5N의 희염산으로 2번 세척하여 무수황산나트륨으로 건조한다. 여과 후 감압농축하여 고형의 조제품 8.8g 수득한다. 에틸아세테이트： 디클로로메탄=5:1의 혼합용제로 세척 후 여과하여 중간체19c (7.2g, 수율 78%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 12.76(bis, 1H), 8.53(s, 1H)，7.48~7.51(m, 2H)，6.99(dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H). MS(ESI) m/z: 201.0[M+1] +.
화합물19-1의 합성
N, N-디메틸포름아미드 (N, N-dimethylformamide) (15mL)에 중간체19c (2g, 10mmol)을 용해하고 L-Cysteine Methyl Ester Hydrochloride (1.72g, 10mmol)와 DBU (152mg, 1mmol)을 첨가한 후 40℃까지 가열하여 3시간 반응시킨다. 실온까지 냉각후 희염산얼음 (0.1mmol HCl을 함유)에 반응액을 80mL 첨가하여 20분간 교반하고 여과 후 케이크를 압축건조한다. 소량의 디클로로메탄으로 세척한 후 건조하여 화합물19-1 (3.1g, 수율 97%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 8.78(brs, 1H), 8.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.97(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.8 Hz, J =2.8 Hz，1H), 5.48(t，J=8.8 Hz ,1H), 3.92(s, 3H), 3.89(t, 3H), 3.61(d, J=9.6Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 319.0[M+1] +.
화합물19-2의 합성
N, N-디메틸포름아미드(30mL)에 화합물19-1 (2.6g, 8.16mmol)을 용해하고, 80℃에서 버블반응을 12시간 진행한다. 얼음물에 반응액을 첨가하여 20분간 교반하고 여과한다. 여과케이크를 세척 후 건조하여 화합물19-2 (2.5g，수율 96)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.23(d, J=3.6 Hz, 1H), 9.02(brs, 1H), 8.44(s, 1H), 8.05(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H), 4.03(s, 3H), 3.95(s, 3H). MS(ESI) m/z: 317.0[M+1] +.
실시예20 화합물20-1, 20-2
Figure 112022008951753-pat00083
화합물20-1과 화합물20-2의 합성은 실시예19와 같고 첫시작 원료는 5-플루오로인돌(5-Fluoroindole)로 5-메톡시인돌(5-Methoxyindole)을 대신한다. 구조감정 데이터는 다음과 같다:
중간체20b: MS(ESI) m/z: 207.2[M+1] +.
중간체20c: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.94(brs, 1H), 8.68(s, 1H), 7.70(dd, J= 2.4, 9.2Hz, 1H), 7.62(dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.24(dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H)。 MS(ESI) m/z: 189[M+1] +.
화합물20-1: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.42(brs, 1H), 8.69(d, J=3.2 Hz , 1H), 7.87(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.59(dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.16(dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.67(dd, J=8.4, 10.0 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.68(dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.55(dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 307[M+1] +.
화합물20-2: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.48(brs, 1H), 9.13(s, 1H), 8.89(s, 1H), 7.97(dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.62(dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.17(dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.92(s, 3H). MS(ESI) m/z: 305[M+1] +.
실시예21 화합물21
Figure 112022008951753-pat00084
화합물21의 합성
에탄올 (25mL)에 1-브로모-3-메틸-2-부탄온 (1-bromo-3-methyl-2-butanone) (0.8g, 4.89mmol)을 용해하고, 원료S3 (1.0 g, 4.89mmol)을 교반하면서 첨가한 후 80℃까지 가열하여 2시간 반응한다. 실온까지 냉각하고 여과한 후 에탄올로 세척하여 화합물21 (0.6g, 수율 45%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.22(brs, 1H), 9.10(d, J=3.2Hz,1H), 8.31~8.33(m, 1H), 7.77(s,1H), 7.57~7.59(m,1H), 7.25~7.31(m, 2H), 3.16~3.23(m,1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 6H).
실시예22 화합물22
Figure 112022008951753-pat00085
화합물22의 합성은 화합물21의 합성방법과 같으며 원료S3 (1.0g, 4.89mmol)로부터 화합물22 (1.2g，수율 80%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.30(brs, 1H), 9.30(s, 1H), 8.69(dd, J=1.2, 4.2Hz,1H), 8.65 (s, 1H), 8.34~8.36(m, 1H), 8.32(d, J=1.2Hz, 1H), 8.01(dt, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 7.60~7.62 (m, 1H), 7.44~7.47(m, 1H), 7.30~7.34(m, 2H).
실시예23 화합물23
Figure 112022008951753-pat00086
중간체23a의 합성
원료S4 (4.0g, 23.5mmol)을 메탄올 (50mL)에 용해하고 0℃ 이하로 냉각한 후 염화수소기체를 지속적으로 주입하여 8시간 반응시킨다. 기체주입을 중단하고 밀봉 및 교반하여 하룻밤 지나서 여과한 후 5.4g의 황색고체 즉 중간체23a를 수득한다. 중간체23a을 바로 이후의 반응에서 사용한다.
중간체23b의 합성
아세토니트릴(acetonitrile) (15mL)에 중간체23a (5.4g, 19.6mmol)을 용해하고, 메틸-2,3-디아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (methyl-2,3-diaminopropanoate, hydrochloride) (3.7g, 19.6mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(triethylamine）(10g, 98mmol)을 적하하여 환류반응을 5시간 실시한다. 감압을 통해 용제를 제거하고 물과 디클로로메탄을 첨가하여 용해 및 분층시킨다. 수상을 디클로로메탄으로 2번 추출하고, 유기상을 합친후 포화식염수로 세척한다. 다음 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 수득하며 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체23b (2.4g, 수율 45%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.19(s, 1H), 8.91(d, J=2.8Hz, 1H), 8.44(dd, J=6.8Hz, J=1.6Hz, 1H), 7.41~7.43(m, 1H), 7.30~7.36 (m, 2H), 4.67(brs, 1H), 4.18(d, J=7.6Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 1.87(brs, 1H). MS (ESI) m/z: 272[M+1] +.
화합물23의 합성
중간체23b (1.2g, 4.42mmol)을 DMF (20mL)에 용해하고 수산화나트륨 (530mg, 13.3mmol)을 첨가한 후 60℃에서 공기를 주입하여 3시간 교반한다. 냉각 후 얼음물에 부어넣고 에틸아세테이트로 3번 추출한다. 유기상은 포화식염수로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 수득하며 PE:EA=2:1 혼합용제로 세척하여 화합물23 (960mg, 수율 81%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 13.69(brs, 1H), 12.20(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.32~8.36(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.55~7.59(m, 1H), 7.24~7.30 (m,2H), 3.83(s, 3H)。MS(ESI) m/z: 270[M+1] +.
실시예24 화합물24
Figure 112022008951753-pat00087
중간체24a의 합성
혼합용제 THF/MeOH/H2O (16/15/15mL)에 원료S1(2.86g, 10mmol)을 용해하고, 실온에서 교반 후 하룻밤 지나 반응액을 4N의 염산으로 pH=4-5로 조절한다. 여과 후 여과케이크를 물로 세척하고 진공건조하여 중간체24a (2.6g, 수율 96%)을 수득한다. MS(ESI) m/z: 271[M-1] -.
중간체24b의 합성
THF(20mL)에 중간체24a (1.36g, 5mmol)을 용해하고, DMF을 2방울 적하한 후 염화옥살릴 (755mg, 6mmol)을 적하하여, 실온에서 2시간 반응시킨다. 감압농축 후 THF (20mL)에서 용해시킨다. 용해 후 80%의 히드라진 수화물 (2mL, 57mmol)에 투하하여 교반한다. 하룻밤 지나 반응액을 5mL까지 감압농축한 후 여과하고 여과케이크를 THF로 세척하여 건조 후 중간체24b (1.38g, 수율 97%)을 얻는다.
화합물24의 합성
중간체24b (1.0g, 3.5mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(p-Toluenesulfonic acid monohydrate) (20mg)와 　트리메틸 오르토폴메이트(trimethyl orthoformate) (5mL)의 혼합물을 80℃까지 가열한 후, 교반하고, 하룻밤 지나서 얼음물에 투하한다. 여과 후 여과케이크를 에틸아세테이트로 세척하고, 건조하여 화합물24 (280mg, 수율 27%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.45(brs, 1H), 9.43(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.32(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.32(m, 2H)。 MS(ESI) m/z: 297[M+1] +.
실시예25 화합물25-1, 25-2
Figure 112022008951753-pat00088
화합물25-1과 25-2의 합성
피리딘 (15mL)에 원료S1 (1.0g, 3.5mmol)을 용해하고, 메톡시아민 하이드로클로라이드(Methoxyamine hydrochloride) (1.75g, 21mmol)을 첨가하여, 90℃까지 가열하여 24시간 반응한다. 실온까지 냉각 후 물로 희석하고 에틸아세테이트로 2번 추출하여, 유기상을 1N의 염산으로 2번 세척한다. 다음 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 및 감압농축하여 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (석유에테르： 에틸아세테이트=20:1~5:17)로 정제하여 화합물25-1 (410mg)와 화합물25-2 (300mg)을 얻고, 수율은 64.3%이다.
화합물25-1： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.54(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.42(s, 1H), 8.37~8.39(m, 1H), 7.41~7.43(m, 1H), 7.25~7.29(m, 2H), 4.32(s, 3H), 4.00(s, 3H). MS(ESI) m/z: 316[M+1] +.
화합물25-2： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.94(bis, 1H), 8.24(s, 1H), 7.80(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29~7.31(m, 1H), 7.14~7.18(m, 1H), 7.09~7.13(m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 316[M+1] +.
실시예26 화합물26-1, 26-2
Figure 112022008951753-pat00089
화합물26-1과 26-2의 합성
화합물25-1 및 25-2와 같은 방법으로 합성하며, 원료S1 (324mg, 1.13mmol)와 히드록시아민 하이드로클로라이드（Hydroxylamine hydrochloride）(696mg, 10mmol)로부터 화합물26-1과 26-2 (149mg, 수율 44%)를 얻는다.
화합물26-1： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.00(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz，1H), 7.80(d, J=2.8 Hz，1H), 7.47(d, J=8.0 Hz，1H), 7.09~7.19(m,2H), 3.93(s, 3H). MS(ESI) m/z: 302[M+1] +.
화합물26-2： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.58(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.27(d, J=3.2 Hz，1H), 7.40(dd, J=7.2 Hz，J=1.6 Hz，1H), 7.33(d, J=8.0 Hz，1H), 7.20~7.28(m，2H), 4.01(s, 3H). MS(ESI) m/z: 302[M+1] +.
실시예27 화합물27
Figure 112022008951753-pat00090
중간체24a (1.36g, 5mmol)의 DMF (20mL)용액에 글리신메틸에스테르 하이드로클로라이드(Glycinemethylester hydrochloride) (753mg, 6mmol)와 HATU (2.26g, 6mmol)와 DIEA (2.3g, 10mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하여 반응혼합물을 100mL의 얼음물에 투하한다. 여과 후 여과케이크를 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 화합물27 (1.45g, 수율 84.5%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.40(d, J=2.0Hz, 1H), 9.43(d, J=3.2Hz, 1H), 9.29(t, J=2.4Hz, 1H), 8.66(s, 1H), 8.32~8.35(m, 1H), 7.58~7.60(m, 1H), 7.27~7.34(m, 2H), 4.13(d, J=6.4Hz, 2H), 3.70(s, 3H).
실시예28 화합물28
Figure 112022008951753-pat00091
중간체28a의 합성
THF (42mL)와 메탄올 (168mL)의 혼합용제에 원료S1 (7 g, 24mmol)을 용해하고, 아이스배스로 0℃까지 냉각한다. 수소화붕산나트륨 (4.6 g, 122.mmol)을 여러 번 나뉘어 천천히 투하한 후 아이스배스를 철거하고, 온도가 실온이 되면 1시간 반응시킨다. 얼음물에 반응액을 투하하고 여과한 후 여과케이크를 메탄올로 세척하고 건조하여 중간체28a (6.8g, 수율 98%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 11.07(s,1H), 8.46(s,1H), 7.48(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(d, J=2.4Hz, 1H), 7.07(dt, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 6.96(dt, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 6.68(d, J=4.0Hz, 1H), 6.18(d, J=4.0Hz, 1H), 3.77(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 291.0[M+1]+.
화합물28의 합성
메탄올 (25mL)에 중간체28a (3g, 10.4mmol)을 용해하고 아면분말 (2g, 31.2mmol)을 교반하면서 투하한 후 질소보호 및 100℃에서 환류반응을 1시간 진행하고, 반응액을 얼음물에 투하하고, 여과하여 조제품 1.8g을 수득한다. 조제품 (200mg)을 취하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4/1~2/1)로 정제하여 화합물28 (20mg)을 수득한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 11.06(s,1H), 8.32(s,1H), 7.39~7.44(m,3H), 7.10(dt, J=1.1, 8.0Hz, 1H), 6.98(dt, J=1.1, 8.0Hz, 1H), 4.05(s,2H), 3.81(s, 3H)。 MS(ESI) m/z: 275.0[M+1]+.
실시예29 화합물29
Figure 112022008951753-pat00092
중간체29a의 합성
THF (20mL)에 중간체24a (1.36g, 5mmol)을 용해한 후, DMF 2방울 첨가하고, 염화옥살릴 (755mg, 6mmol)을 적하하여, 실온에서 2시간 반응한다. 감압농축 후 건조물을 THF (20mL)에 용해하고 강암모니아수 (10mL)에 적하하여 교반한다. 하룻밤 지난 후 5mL까지 감압농축하여 여과하고 여과케이크를 THF로 세척한 후 건조하여 중간체29a (1.3g, 수율 95%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.27(s,1H), 9.52(s,1H), 8.61(s,1H), 8.31~8.35(m, 1H), 7.57~7.60(m,1H), 8.28(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.26~7.34(m, 2H). MS(ESI) m/z: 272.0[M+1]+.
화합물29의 합성
에틸아세테이트 (250mL)에 중간체29a (17g, 62.66mmol)을 용해한 후 피리딘14.87g (187.9mmol)을 첨가한다. 실온에서 TFAA　(Trifluoroacetic anhydride)　(19.7g, 93.99mmol)을 적하하여, 실온에서 4시간 교반한다. 감압농축한 후 건조물을 에틸아세테이트로 재결정하여 화합물29 (14g, 수율 88%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.44(s,1H), 9.15(s,1H), 9.03(d, J=3.6Hz,1H), 8.28~8.31(m, 1H), 7.57~7.62 (m, 1H), 7.29~7.34 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 254.0[M+1]+.
실시예30 화합물30-1, 30-2
Figure 112022008951753-pat00093
화합물30-1의 합성
메탄올 (100mL)에 화합물29 (1g, 3.9 mmol)을 용해한 후 질소로 3번 치환한다. 나트륨메톡시드（sodium methoxide）용액 (금속나트륨 0.23g, 10mmol, 메탄올50mL)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한다. L-세린메틸에테르 하이드로클로라이드 (L-Serine Methyl Ester Hydrochloride) (1.8g，11.6mmol)의 메탄올(50mL)용액을 적하하고 55℃까지 가열하여 2시간 교반한다. 얼음물에 투하하고 여과하여 조제품을 수득하며 조제품은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1：1)로 정제하여 화합물30-1 (0.4g, 수율 29%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.33(s, 1H), 9.10(d, J=2.9 Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.44~8.21(m,1H), 7.69~7.49(m, 1H), 7.40~7.21(m, 2H), 5.06(dd, J=10.0, 8.0 Hz, 1H), 4.76~4.57(m, 2H), 3.74(s, 3H). MS(ESI) m/z: 356.0[M+1]+.
화합물30-2의 합성
테트라히드로푸란 (50mL)에 화합물30-1 (200mg，0.56mmol)을 용해하고 이산화망가니즈 (1000mg，11.56mmol)을 첨가한 후 환류시킨다. 하룻밤 지나 냉각, 여과하고 여과액을 감압농축하여 조제품을 수득한다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=2：1)로 정제하여 화합물30-2 (25mg 수율 12%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.37(s, 1H), 9.17(d, J=2.7 Hz, 1H), 9.09(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.37~8.29(m, 1H), 7.66~7.59(m, 1H), 7.38~7.26(m, 2H), 3.89(s, 3H). MS(ESI) m/z: 354[M+1]+.
실시예31 화합물31-1, 31-2
Figure 112022008951753-pat00094
화합물31-1： 화합물30-1과 같은 방법으로 합성한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41(s, 1H), 9.08(d, J=3.1 Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.42~8.24(m, 1H), 7.68~7.49(m, 1H), 7.31(m, 2H), 4.47(t, J=8.5 Hz, 2H), 3.48(t, J=8.5 Hz, 2H)。MS(ESI) m/z: 314.0[M+1]+.
화합물31-2： 화합물30-2와 같은 방법으로 합성한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.41(s, 1H), 9.13(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.37~8.30(m,1H), 8.01(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.65~7.57(m, 1H), 7.35~7.27(m, 2H)。 MS(ESI) m/z: 312.0[M+1]+.
실시예32 화합물32-1, 32-2
Figure 112022008951753-pat00095
화합물32-1： 화합물30-1과 같은 방법으로 합성한다. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.43(s,1H), 9.04(s,1H), 8.70(s,1H), 8.29~8.344(m, 1H), 7.57~7.60(m,1H), 7.21~7.34(m, 2H), 5.48(dd, J=9.2, 8.4Hz, 1H), 3.78(dd, J=6.0,11.6Hz,1H), 3.75(s,3H), 3.67(dd, J=11.6, 8.4Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 372.0[M+1]+.
화합물32-2： 화합물30-2와 같은 방법으로 합성한다. MS(ESI) m/z: 370.0[M+1]+.
실시예33 화합물33-1, 33-2
Figure 112022008951753-pat00096
화합물33-1： 화합물30-1과 같은 방법으로 합성한다. MS(ESI) m/z: 298.0[M+1]+.
화합물33-2： 화합물30-2와 같은 방법으로 합성한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)： δ 12.41(s, 1H), 9.13(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 8.37~8.30(m,1H), 7.65~7.57(m, 1H), 7.52(brs, 1H), 7.35~7.27(m, 2H), 7.11(brs, 1H)。 MS(ESI) m/z: 296.0[M+1]+.
실시예34 화합물34
Figure 112022008951753-pat00097
중간체34a의 합성: J. Am. Chem. Soc.,　2002,　124(44).　13179-13184를 참고.
중간체34b의 합성: J. Med . Chem.,　1961,　4,　259-296을 참고.
중간체34c의 합성
디클로로메탄 (15mL)에 화합물34b (1.18g, 10mmol)와 트리에틸아민 (3.03g, 30mmol)을 용해하고, 0℃에서 화합물34a (2.07g, 10mmol)의 디클로로메탄 (10mL) 용액을 적하한다. 실온에서 반응혼합물을 교반한 후 하룻밤 지나 물 30mL을 첨가하여 희석하고 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 유기상을 합친 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 감압농축하여 중간체34c (2.8g，수율 97%)을 수득한다. MS(ESI) m/z: 290.0[M+1] +.
화합물34의 합성
DMF (200mL)에 중간체34c (5g, 17.286mmol)를 용해하고 트리에틸아민 (5.2g，51.86mmol)을 교반하면서 첨가한다. 다음 THF (100mL)을 첨가하고 질소보호하에 클로로메탄 (50mL)에 용해된 p-톨루엔설포닐 클로라이드(p-Toluenesulfonyl Chloride) (9.88g, 51.86mmol)을 1시간 거쳐 천천히 적하하여 실온에서 반응시킨다. 하룻밤 지난 후 감압농축하여 디클로로메탄과 THF을 제거하여 얼음물에 적하한다. 교반 후 여과하여 조제품을 수득하며 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메타올=50/1~10/1)로 정제하여 화합물34 (0.5g, 수율 10%)을 얻는다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.53(brs, 1H), 8.90(s,1H), 8.27~8.29(m,1H), 7.60~7.62(m,1H), 7.32~7.37(m,2H), 4.02(s, 3H). MS(ESI) m/z: 272.1[M+1] +.
실시예35 화합물35
Figure 112022008951753-pat00098
화합물29 (2g, 7.9mmol)을 밀폐반응기에 투하하고, DMF (30mL)을 첨가한 후 교반하고 염화암모늄 (0.49g, 9.2mmol), 아지드화나트륨 (0.6g, 9.2mmol)을 첨가한 후 반응기를 밀폐한다. 오일배스(oil bath)에서 120℃에서 반응시키고, 하룻밤 지나서 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 200mL의 얼음물에 적하한다. 에틸아세테이트 (150mL)로 추출한 후 수상은 2N의 염산으로 pH을 산성으로 조절한다. 고체가 석출되면 여과하여 물로 세척하고 건조하여 화합물35 (1.8g, 77%)을 수득한다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (s, 1H), 9.48(d, J=3.6Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 8.36~8.34 (m,1H), 7.62~7.60(m, 1H), 7.34~7.31(m, 2H). MS(ESI) m/z: 297.0[M+1]+.
실시예36 화합물36
Figure 112022008951753-pat00099
화합물29 (0.5g, 1.7mmol)을 10mL의 에틸렌글리콜 모노메틸에테르(ethylene glycol monomethyl ether)에 현탁시키고 2mL 초산 및 포름아미딘 아세테이트(Formamidine acetate) (0.215g, 2.07mmol)을 첨가한다. 질소 보호 하에 오일배스에서 환류반응을 24시간 진행한다. 감압증류하여 조제품을 수득하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올=200/1~20/1)로 정제하여 화합물35 (0.32g, 수율 55%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.41(s, 1H), 10.6(s, 1H), 10.05(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.32~8.34(m,1H), 7.58 ~7.59(m, 1H), 7.28~7.33(m, 2H). MS(ESI) m/z: 296.0[M+1]+.
실시예37 화합물37
Figure 112022008951753-pat00100
메탄올 (2mL)에 화합물1-1 (500mg, 0.97mmol)을 용해하고, 0.1N 나트륨메톡시드용액 (2mL)을 적하하여, 실온에서 반응시킨다. 하룻밤 지나 여과 후 고체를 메탄올로 세척하고 건조하여 화합물37 (153mg, 수율 50%)을 수득한다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.25(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.35(d, J=7.6Hz, 1H), 7.81(d, J=7.6Hz, 1H), 7.39~7.47(m, 2H), 6.92(t, 1H), 5.6(d, 2H), 3.94(s, 3H). MS(ESI) m/z: 317[M+1] + .
실시예38 화합물38-1~화합물38-4
Figure 112022008951753-pat00101
화합물38-1, 38-2의 합성
THF (50mL)에 원료S-1 (1.07g,3.78mmol)을 용해하고, 2, 3, 4, 6-테트라아세틸 글루코스(2, 3, 4, 6-Tetraacetyl glucose)（2.6g，7.55mmol)를 첨가하고, 질소 보호 하에 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (2g, 7.55mmol）을 첨가한 후 -15℃까지 냉각한다. DIAD(diisopropyl azodiformate) (1.53g, 7.55mmol)을 적하한 후 반응액을 얼음물에 투하하여 에틸아세테이트（100mL X 2）로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 건조물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（석유에테르/에틸아세테이트：10/1-2/1)로 정제하여, 화합물38-1（650mg)과 화합물38-2（600mg)를 수득한다（수율 54%). 화합물 38-1： 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.18(s, 1H), 8.52~8.54(m, 1H), 8.44(s, 1H), 7.60 ~7.63(m, 1H), 7.38~7.42(m, 2H), 5.72(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.64(t, J=9.2 Hz, 1H), 5.50(t, J=9.6 Hz, 1H), 5.40(d, J=9.6 Hz, 2H), 4.35(dd, J=4.8，12.4 Hz， 2H), 4.27(dd, J=2.4，12.4 Hz, 1H）, 4.07(s, 3H), 4.05~4.10(m,1H), 2.16(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.74(s,3H); MS(ESI) m/z: 617.14[M+1]+. 화합물38-2：δ 9.20(s, 1H), 8.56~8.49(m, 1H), 8.45(s, 1H), 7.87~7.80(m, 1H), 7.44~7.35 (m, 2H), 5.92(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.35(t, J=2.3 Hz, 1H), 4.99(dt, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 4.38~4.25(m, 2H), 4.21~4.12(m, 2H), 4.04(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16(s,3H), 2.07(s, 3H); MS(ESI) m/z: 617.14[M+1]+.
화합물38-3, 38-4의 합성
메탄올 (10mL)에 화합물38-1（200mg, 0.325mmol)을 용해하고, 나트륨메톡시드（190mg，3.57mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반한다. 반응액을 포화염화나트륨 수용액에 투하하고 에틸아세테이트 50mL을 첨가한 후 구연산(citric acid)으로 pH을 중성으로 조절한다. 유기상을 분리하고 수상은 에틸아세테이트로 다시 한번 추출하여 유기상을 합치고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 감압농축한 후 건조물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피（메탄올/디클로로메탄：5%-10%)로 정제하여 화합물38-3（40mg)과 화합물38-4（5mg)을 수득한다. 화합물38-3： MS(ESI) m/z: 491.1[M+1]+. 화합물38-4：MS(ESI) m/z: 449.1[M+1]+.
실시예39 화합물39
Figure 112022008951753-pat00102
실시예21과 같은 방법으로 화합물39 (수율 65%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): δ 12.25(s, 1H), 9.58(d, J=0.8Hz, 1H), 9.38(d, J=3.2Hz, 1H), 8.79( s, 1H), 8.76(d, J=1.2Hz, 1H), 8.72(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34~8.36(m, 1H), 7.60~7.63(m, 1H) , 7.28~7.33(m, 2H). MS(ESI) m/z: 307[M+1] +.
실시예40 화합물40
Figure 112022008951753-pat00103
실시예21과 같은 방법으로 화합물40 (수율 58%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.29(s, 1H), 9.23(d, J=3.2Hz, 1H), 8.33~8.36(m, 1H), 8.21(s, 1H)，7.85(d, J=0.8, 1H), 7.59~7.61(m, 1H), 7.27~7.33(m, 2H), 7.13(d, J=2.8Hz, 1H), 6.69~6.71(m, 1H). MS(ESI) m/z: 295[M+1] +.
실시예41 화합물41
Figure 112022008951753-pat00104
실시예21과 같은 방법으로 화합물41 (수율 58%)을 제조한다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.19(s, 1H), 8.99(d, J=3.2Hz,1H), 8.30(m, 1H), 7.71(s,1H), 7.60(m,1H), 7.27(m, 2H), 2.24(m,1H), 1.01(d, J=6.8Hz, 4H). MS(ESI) m/z: 269[M+1] +.
실시예42 화합물42-1~화합물42-2
Figure 112022008951753-pat00105
실시예4와 같은 방법으로 합성하며, 화합물42-1의 수율은 83%이다. MS(ESI) m/z: 511.1[M+1]+.
화합물42-2의 수율은 90%이다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9.58(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.89(brs, 3H), 8.78(m, 1H), 8.46~8.51(m,1H), 8.35~8.38（m, 1H），8.03(d, J=3.2Hz, 1H），7.96(d, J=3.2Hz， 1H), 7.54~7.62(m, 2H), 5.13(m, 1H), 2.54~2.59(m, 1H), 1.15(d, J=7.2Hz, 3H), 1.07(d, J=7.2Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 411.1[M+1]+.
실시예43 화합물43-1~화합물43-2
Figure 112022008951753-pat00106
실시예21과 같은 방법으로 화합물43-1을 합성하며 수율은 78이다. MS(ESI) m/z: 349[M+1]+. 화합물43-1 (1.8g, 5.15mmol)에 에틸렌 글리콜 (35mL)와 포름아미딘 아세테이트 (2.68g, 25.77mmol)을 첨가하고 N2보호와 140℃（외부온도)에서 2시간 반응시킨다. 냉각 후 얼음물에 투하하고 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH=9~10으로 조절하며, EA로 추출하여, 유기상을 합친 후 건조하고 감압증류를 통해 용제를 제거한다. 고체를 EA와 소량의 에탄올의 혼합액으로 세척하고 여과한다. 조제품을 THF로 용해하고 실리카겔로 여과하며 THF로 세척 후 농축한다. 그리고 THF/석유에테르 혼합액으로 세척하고 여과하여 화합물43-2 380mg을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ =12.37(s, 1H), 12.45(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.33~8.38(m, 1H)，8.04(s,1H), 7.79(s, 2H), 7.58~7.63(m,1H), 7.26~7.33(m,2H). MS(ESI) m/z：295[M+1]+.
실시예44 화합물44
Figure 112022008951753-pat00107
에탄올 (25mL)에 화합물43-1 (1.5g，4.3mmol)을 용해하고, 티오요소 [THIOUREA] (327mg, 4.3mmol)을 첨가하여, 80℃에서 3시간 반응시킨다. 반응종료 후 냉각, 여과하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하여 건조 후 THF로 용해한다. 실리카겔로 여과하고 여과액을 농축하여 EA로 세척하여 화합물44 1.2g（수율 85.6%）을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=12.26 (d, J =2.4Hz, 1H), 9.27(d, J =3.2Hz, 1H), 8.32~8.36(m, 1H), 7.99(s, 1H), 7.58~7.61(m, 1H), 7.26~7.32(m, 3H), 7.21(s, 2H). MS(ESI) m/z： 327[M+1]+.
효과 실시예1
AhR활성실험（작용제 MeBio의 활성측정：Oncogene (2004) 23, 4400-4412를 참조）;
실험재료(plasmids)： 천연(Human Hepatoma Huh-7)을 발현하는 AhR 수용체 보고 유전자세포, 보고 백터(vector)가 상류수용체(upstream receptor)에 특이적인GRE(gene responsive element)의 기능성 Fluc(firefly luciferase gene)유전자를 포함한다.
AhR 활성실험은 다음과 같은 3단계를 포함한다:
1, 세포착생(engraftment): CRM(Cell Recovery Medium; 10％ 활성탄으로 처리한 FBS 함유)에서 AhR 수용체 보고세포(reporter cell)의 현탁액을 제조한다. 다음 제조한 현탁액 (100μL)을 하얀색의 세포 배양판(96홀)의 홀에 분배한다.
2, 실험시작 직전에 Master Stocks은 적합한 화합물로 실험 배지(CSM：10％활성탄으로 처리한 FBS함유)를 선별하고 희석하여 "2X농도"의 처리배지를 얻는다. 0.2% DMSO을 함유한 CSM배지로 측정할 화합물을 단계희석하여 각 실험그룹의 실험홀에서 DMSO의 최종농도가 모두 0.1%가 되도록 한다. 보고 유전자세포를 함유한 배양플레이트를 미리 준비하여 처리배지를 이에 첨가하고(100uL/홀), 매홀마다 두 번 실험하여 측정하도록 한다. 실험 플레이트를 37℃ 인큐베이터에 넣고 24시간 배양시킨다.
3, 형광검출 및 분석: 배양이 종료된 후 처리 배지를 제거하고 100μL/홀의 루시퍼레이즈 [Luciferase] 검출시약을 첨가하여 매홀의 Ave RLU（평균 상대형광강도）와 각 실험그룹의 변이계수를 측정한다. 각 실험그룹의 농도별 화합물의 Ave RLU Test Cmpd와 대조그룹의 Ave RLUVehicle의 비율을 통해 농도별 화합물이 작용하는 AhR수용체의 활성을 정량화 하고 활성배수와 EC50을 확정한다.
변이계수(％CV)=
Figure 112022008951753-pat00108
； 작용배수=
Figure 112022008951753-pat00109
.
데이터 처리 방법은 J. Biomol. Screen, 1999, 4(2), 67-73을 참조한다.
각 화합물의 EC50이 표1과 같다. 표1에서 A는 0.001μM＜EC50≤1.0μM，B는1.0μM＜EC50≤10.0μM，C는 10.0μM＜EC50≤100μM이다.
표1 각 화합물의 EC50
Figure 112022008951753-pat00110
표1로부터 알 수 있듯이 상기 각 화합물은 AhR와 결합하고 AhR이 제어하는 기능들과 신호채널을 조절하여 암세포의 성장과 증식 그리고 암세포의 침식능력에 영향을 미친다. 즉, 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물의 약학적 조성물은 AhR 억제제 또는 비구조적 AhR 작용제(non-constitutive AhR agonists)로 사용 가능하며 암세포의 성장을 억제하고 암세포의 전이와 침식을 제어한다.
본 발명은 식(Ⅰ)의 아릴 하이드로카본 수용체 조절자, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112022008951753-pat00111
R'는 H, CN, CH2(OH)R0, C m H2 m +1, CnH2n-1, CnH2n-3,
Figure 112022008951753-pat00112
,
Figure 112022008951753-pat00113
또는
Figure 112022008951753-pat00114
이고； 두 개의 Ra은 각기 H 또는 두 개의 Ra가 함께 =O 또는 =N-W3-R1을 형성하고； A는 미치환 또는 1~3개의 R이 치환된 C6~C10 방향족 고리, 또는 N, O와 S로부터 선택된 헤테로원자를 1~5개 함유한 C2~C10 헤테로방향족 고리, 또는 N, O와 S로부터 선택된 헤테로원자를 1~3개 함유한 C=N을 가진 4~7원자 비방향족 헤테로 고리이고; Q는 R, 또는 미치환 또는 1~3개의 R가 치환된 C6~C10 방향족 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 1~5개 함유한 C2~C10 헤테로 방향족 고리이고; R은 C와 연결된 RC 또는 N과 연결된 RN이다. 본 발명의 식(Ⅰ)의 화합물은 AhR 활성을 조절하고 암세포 성장을 억제하며 암세포의 전이 및 침식을 제어한다.

Claims (13)

  1. 식(Ig)의 아릴 하이드로카본 수용체 조절자, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112023501058783-pat00187
    (Ig)
    식(Ig)에서 R'는 다음과 같은 치환기로부터 선택되고; H,
    Figure 112023501058783-pat00188

    Figure 112023501058783-pat00189

    Figure 112023501058783-pat00190
    ;
    두 개의 Ra가 함께 =O를 형성하고;
    R은 C와 결합된 RC 또는 N과 결합된 RN이고, 각각의 RC는 독립적으로 R'', -Y-NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이고; 각각의 RN은 독립적으로 CN, R'', -Y-OR'', -Y-C(O)R'', -Y-OC(O)R'', -Y-C(O)OR'', -Y-OC(O)OR'', -Y-NR''2, -Y-C(O)NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이고;
    R''는 H, D, CmH2m+1, CnH2n-1, CnH2n-3, CmH2m+1-rXr, CnH2n-1-sXs 또는 CnH2n-3-tXt이고;
    Y는 결합, -CmH2m-, -CnH2n-2-, -CnH2n-4-, -CmH2m-iXi-, -CnH2n-2-jXj- 또는 -CnH2n-4-kXk-이고;
    m=1~8，n=2~8，r≤2m+1，s≤2n-1，t≤2n-3，i≤2m，j≤2n-2，k≤2n-4이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고,
    B2, B3 및 B4 중 하나는 O, S 또는 N(R)이고, 나머지는 각각 독립적으로 C(R) 또는 N이다.
  2. 식(Ih)의 아릴 하이드로카본 수용체 조절자, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure 112023501058783-pat00191
    (Ih)
    식(Ih)에서 R'는 다음과 같은 치환기로부터 선택되고; H,
    Figure 112023501058783-pat00192

    Figure 112023501058783-pat00193

    Figure 112023501058783-pat00194
    ;
    두 개의 Ra가 함께 =O를 형성하고;
    R은 C와 결합된 RC 또는 N과 결합된 RN이고, 각각의 RC는 독립적으로 R'', -Y-NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이고; 각각의 RN은 독립적으로 CN, R'', -Y-OR'', -Y-C(O)R'', -Y-OC(O)R'', -Y-C(O)OR'', -Y-OC(O)OR'', -Y-NR''2, -Y-C(O)NR''2, -Y-NR''C(O)R'', -Y-NR''C(O)NR''2, -Y-OC(O)NR''2, -Y-NR''C(O)OR'', -Y-S(O)1~2R'', -Y-S(O)1~2NR''2 또는 -Y-NR''S(O)1~2R''이고;
    R''는 H, D, CmH2m+1, CnH2n-1, CnH2n-3, CmH2m+1-rXr, CnH2n-1-sXs 또는 CnH2n-3-tXt이고;
    Y는 결합, -CmH2m-, -CnH2n-2-, -CnH2n-4-, -CmH2m-iXi-, -CnH2n-2-jXj- 또는 -CnH2n-4-kXk-이고;
    m=1~8，n=2~8，r≤2m+1，s≤2n-1，t≤2n-3，i≤2m，j≤2n-2，k≤2n-4이고;
    X는 F, Cl 또는 Br이고,
    B4는 O, S 또는 N(R)이다.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112022107802422-pat00195

    Figure 112022107802422-pat00196

    Figure 112022107802422-pat00197

    로부터 선택되는, 아릴 하이드로카본 수용체 조절자.
  4. 제2항에 있어서,
    Figure 112022107802422-pat00198

    로부터 선택되는, 아릴 하이드로카본 수용체 조절자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 아릴 하이드로카본 수용체 조절자를 포함하는 항암약물.
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  7. 삭제
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