JP5969031B2 - Hiv複製阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、アメリカ国立衛生研究所(National Institutes of Health)から整理番号MH087989、DA029966及びCA030199のグラント(助成金)により一部の援助を受けたものであり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。
本開示は、概して、化合物及び組成物、並びに、これらの化合物及び組成物をヒト免疫不全ウイルス(HIV)複製の阻害剤として使用する方法、さらに、後天性免疫不全症候群(AIDS)の病原体であるHIVに感染した患者又は患畜(patient)を治療する方法に関する。本開示はまた、曝露前予防法にも関する。さらに、本開示は、本開示に係る化合物の製造方法にも関する。
1.ネバリピン(nevaripine)、AZT及びラミブジンは母子感染を予防することが示されており(非特許文献5);
2.エムトリシジン(emtricidine)及びテノホビルは、男性と***渉を持つ男性のコホートにおいて、経口剤形で、感染の有無が不一致な(discordant)カップル間の性感染を予防することが示されている(非特許文献2、4)。
Wは、O、S又はNRであり;
Yは、直接結合、O、S、NR、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルNRからなる群から選択されるリンカー部分であり;
R、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
Xは、
D及びEはそれぞれ独立して、O、S、NR9、CR又はCR1R2からなる群から選択されるものであり;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C10アリール、C5〜C10複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−OR10、−NR11R12、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、又は、−S(O)2NR11R12で置換されていてもよく;
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、NO2、−OR10、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、−S(O)2NR11R12、C1〜C8ハロアルキル、COR13、−C(O)OR12、−C(O)NR11R12、−C(O)R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)OR12、−B(OH)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルC(O)−OR12、−アルキルC(O)NR11R12、−アルケニルC(O)OR12、−アルケニルC(O)NR11R12、−アリール(CH2)mC(O)OR12、−アリール(CH2)mC(O)NR11R12、−(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12、−アリール(CH2)m−C(O)NR11S(O)2R12、−(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、−アリール(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、置換若しくは非置換複素環、又は、1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、及び、C1〜C8アルコキシC1〜C8アルキルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいが、但しR4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つは水素ではなく;
R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
mは0〜6であり;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体を提供する。
Wは、O、S又はNRであり;
Yは、直接結合、O、S、NR、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルNRからなる群から選択されるリンカー部分であり;
R、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
Xは、
D及びEはそれぞれ独立して、O、S、NR9、CR又はCR1R2からなる群から選択されるものであり;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C10アリール、C5〜C10複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−OR10、−NR11R12、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、又は、−S(O)2NR11R12で置換されていてもよく;
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、NO2、−OR10、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、−S(O)2NR11R12、C1〜C8ハロアルキル、COR13、−C(O)OR12、−C(O)NR11R12、−C(O)R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)OR12、−B(OH)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルC(O)−OR12、−アルキルC(O)NR11R12、−アルケニルC(O)OR12、−アルケニルC(O)NR11R12、−アリール(CH2)mC(O)OR12、−アリール(CH2)mC(O)NR11R12、−(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12、−アリール(CH2)m−C(O)NR11S(O)2R12、−(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、−アリール(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、置換若しくは非置換複素環、又は、1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、及び、C1〜C8アルコキシC1〜C8アルキルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいが、但しR4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つは水素ではなく;
R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
mは0〜6であり;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。)、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体で表すことができる。
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、上記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはC1〜C6アルコキシ、又は、上記窒素が2位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はC1〜C6アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、
一置換又は二置換又は非置換のフェニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシル、ハロ、CN、CF3、C1〜C4アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択されるが、但し上記フェニルが二置換である場合、その置換基は互いにオルト位にある、フェニル、並びに、
非置換ビフェニル;
Yは、直接結合であるか、又は、R5がCNの場合にはC1〜C6アルキルであってもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキル、より典型的にはH又はC1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキル、より典型的にはH又はC1〜C6アルキルであり;
R3はHであり;
R4及びR8はそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキル、より典型的にはH又はC1〜C6アルキルであり;
R6は、CN、NO2、アリールオキシ及びハロからなる群から選択されるものである。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体に関する。
R4及びR8はそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
Bは、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択される少なくとも1つで置換されているフェニル、
ハロ及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1つで置換されているピリジル、並びに、
C1〜C6アルキル基で置換されているインドリル
からなる群から選択されるものである。)で表される化合物に関する。
MAGI−CCR5細胞におけるウイルス複製阻害に基づいてジヒドロピリミジンの抗ウイルス活性を示した。MAGI−CCR5細胞はHeLa−CD4−LTR−β−ガラクトシダーゼ細胞由来である。CD4とCCR5を高度に発現し、かつ、HIV−1 Tatトランス活性化の際にβ−ガラクトシダーゼ遺伝子を発現させるHIV−1 LTRプロモータのコピーを1つ含むように上記細胞を遺伝子操作した。アッセイを行う前の日に上記細胞を1ウェル当たり1.0×104細胞となるよう播種し、加湿したインキュベータ内に37℃、5%CO2の状態で保持した。血球計数器とトリパンブルー色素排除法を用いて総細胞数及び生存率を目視で評価した。
A=IC50≦1.0μM、B>1.0〜5.0μM、C>5.0μM〜100μM、及び、D>100μM
A=TC50≧100.0μM、B<100.0〜50μM、及び、C<50μM
A=TI(TC50/IC50)≧100.0、B<100.0〜50.0、C<50.0〜10.0、及び、D<10.0
A=TC50≧100.0μM、B<100.0〜50μM、及び、C<50μM
A=TI(TC50/IC50)≧100.0、B<100.0〜50.0、C<50.0〜10.0、及び、D<10.0
フィトヘマグルチニンで刺激した末梢血単核球(PBMC)プールの培養物を播種密度5×104細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。厳しい試験(high test)による100mMを用い、各濃度につき100mLとして、化合物を1/2logずつ培地で段階希釈した(合計で9種類の濃度)。細胞をMOI=0.1でHIV株HIV−1Ba−L及びNL4−3に感染させた。37℃、5%CO2雰囲気に保持した加湿したインキュベータ内でPBMCを7日間培養した。アッセイのエンドポイント(終点)で、上澄みを回収し、逆転写酵素活性を分析した。RTアッセイ用に、トリチウム標識チミジン三リン酸塩(3H−TTP、80Ci/mmol)をdH2O/エタノール(1:1)で1mCi/mLに希釈した。ポリrA150μL(20mg/mL)にオリゴdT0.5mL(20ユニット/mL)と滅菌dH2O5.35mLとを混合してから等分し(1.0mL)、−20℃で保存することによって、ポリrA/オリゴdT鋳型/プライマー原液を調製した。RT反応バッファには、1.0M EGTA125mL、dH2O125mL、20%Triton X100 125mL、1.0M Tris(pH7.4)50mL、1.0M DTT50mL、及び、1.0M MgCl240mLが含まれていた。3H−TTP1部、dH2O4部、ポリrA/オリゴdT原液2.5部、及び、反応バッファ2.5部を混合して最終反応液を調製した。各ウェルに反応液10μLと上澄みを含むウイルス15μLとを加えた。プレートを37℃で60分間培養した。培養後、DE81フィルターマットに反応体積の斑点を付け、5%リン酸ナトリウムバッファで5分間ずつ5回又は2×SSCで洗浄した。PBMCを滅菌水で1分間ずつ2回、70%エタノールで1分間ずつ2回洗浄した後、乾燥した。標準的な液体シンチレーション法を用いて、取り込まれた放射能(1分間当たりの計数率:CPM)を定量した。
A=IC50≦1.0μM、B>1.0〜5.0μM、C>5.0μM〜100μM、及び、D>100μM
A=TC50≧100.0μM、B<100.0〜50μM、及び、C<50μM
A=TI(TC50/IC50)≧100.0、B<100.0〜50.0、C<50.0〜10.0、及び、D<10.0
A=TC50≧100.0μM、B<100.0〜50μM、及び、C<50μM
A=TI(TC50/IC50)≧100.0、B<100.0〜50.0、C<50.0〜10.0、及び、D<10.0
A=IC50≦1.0μM、B>1.0〜5.0μM、C>5.0μM〜100μM、及び、D>100μM
A=TC50≧100.0μM、B<100.0〜50μM、及び、C<50μM
A=TI(TC50/IC50)≧100.0、B<100.0〜50.0、C<50.0〜10.0、及び、D<10.0
Wは、O、S又はNRであり;
Yは、直接結合、O、S、NR、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルNRからなる群から選択されるリンカー部分であり;
R、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
Xは、
D及びEはそれぞれ独立して、O、S、NR9、CR又はCR1R2からなる群から選択されるものであり;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C10アリール、C5〜C10複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−OR10、−NR11R12、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、又は、−S(O)2NR11R12で置換されていてもよく;
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、NO2、−OR10、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、−S(O)2NR11R12、C1〜C8ハロアルキル、COR13、−C(O)OR12、−C(O)NR11R12、−C(O)R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)OR12、−B(OH)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルC(O)−OR12、−アルキルC(O)NR11R12、−アルケニルC(O)OR12、−アルケニルC(O)NR11R12、−アリール(CH2)mC(O)OR12、−アリール(CH2)mC(O)NR11R12、−(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12、−アリール(CH2)m−C(O)NR11S(O)2R12、−(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、−アリール(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、置換若しくは非置換複素環、又は、1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、及び、C1〜C8アルコキシC1〜C8アルキルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいが、但しR4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つは水素ではなく;
R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
mは0〜6であり;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、上記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはC1〜C6アルコキシ、又は、上記窒素が2位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はC1〜C6アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、
一置換又は二置換又は非置換のフェニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシル、ハロ、CN、CF3、C1〜C4アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択されるが、但し上記フェニルが二置換である場合、その置換基は互いにオルト位にある、フェニル、並びに、
非置換ビフェニル;
Yは、直接結合であるか、又は、R5がCNの場合にはC1〜C6アルキルであってもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R3はHであり;
R4及びR8はそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R6は、CN、NO2、アリールオキシ及びハロからなる群から選択されるものである。)で表される実施形態1に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
R4及びR8はそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
Bは、
ヒドロキシル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択される少なくとも1つで置換されているフェニル、
ハロ及びC1〜C6アルコキシからなる群から選択される少なくとも1つで置換されているピリジル、並びに、
C1〜C6アルキル基で置換されているインドリル
からなる群から選択されるものである。)で表される実施形態1に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
標準的な2ピースハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg及びステアリン酸マグネシウム6mgを充填して、多数の単位カプセルを調製する。
消化可能な油(大豆油、綿実油、オリーブ油等)中に有効成分を含ませて混合物を調製し、溶かしたゼラチンにそれを容積移送式ポンプにより注入して、有効成分100mgを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールとの混合物に有効成分を溶解して、水混和性の薬剤混合物を調製してもよい。
有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mg及びラクトース98.8mgを含む投与単位となるように、多数の錠剤を従来の手順で調製する。飲みやすさを向上させるため、エレガンス(簡潔さ)及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅らせるために適当な水性及び非水性コーティングを施してもよい。
従来のプロセスや新規プロセスで調製される経口投与用固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口摂取される。糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料等の成分を含有する液体に有効成分を混合する。これらの液体をフリーズドライ法や固体抽出法によって固体の錠剤又はカプレット剤へと固体化する。薬剤化合物を粘弾性又は熱弾性の糖やポリマー又は起泡性成分と共に打錠して、水無しで即時放出される多孔質マトリクスを調製してもよい。
1.Global report:UNAIDS report on the global AIDS epidemic 2010.:Joint United Nations Programme on HIV/AIDS(UNAIDS);2010 2010
Claims (17)
- 下記式I:
ヘテロアリールは、四員〜七員環の単環系、七員〜十一員環の二環系、及び、十員〜十五員環の三環系から選択される基であり、環内に少なくとも1つのヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子とを有しており、各環は、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1、2又は3個有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく;
Wは、O、S又はNRであり;
Yは、直接結合、O、S、NR、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルNRからなる群から選択されるリンカー部分であり;
R、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
Xは、
D及びEはそれぞれ独立して、O、S、NR9、CR又はCR1R2からなる群から選択されるものであり;
R9は、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C5〜C10アリール、C5〜C10複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−OR10、−NR11R12、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、又は、−S(O)2NR11R12で置換されていてもよく;
R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、H、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、NO2、−OR10、−SR11、−S(O)R11、−S(O)2R12、−S(O)2NR11R12、C1〜C8ハロアルキル、COR13、−C(O)OR12、−C(O)NR11R12、−C(O)R12、−NR11R12、−NR11C(O)R12、−NR11S(O)2R12、−NR11C(O)OR12、−B(OH)2、C1〜C8アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルC(O)−OR12、−アルキルC(O)NR11R12、−アルケニルC(O)OR12、−アルケニルC(O)NR11R12、−アリール(CH2)mC(O)OR12、−アリール(CH2)mC(O)NR11R12、−(CH2)mC(O)NR11S(O)2R12、−アリール(CH2)m−C(O)NR11S(O)2R12、−(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、−アリール(CH2)mS(O)2NR11C(O)R12、置換若しくは非置換複素環、又は、1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、前記置換若しくは非置換複素環、又は、前記1〜4個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、CF3、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、シアノ、アミノ、C1〜C8アルキルアミノ、及び、C1〜C8アルコキシC1〜C8アルキルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいが、但しR4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つは水素ではなく;
R10、R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8アルキルアリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり;
mは0〜6であり;
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。 - Yは直接結合である、請求項1に記載の化合物。
- WはOである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R6は、CN、NO2、C1〜C6アルキル、アリールオキシ及びハロゲンからなる群から選択されるものであり、R4及びR8はそれぞれ独立して、H又はC1〜C6アルキルであり、R5及びR7はそれぞれHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 下記式II:
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、前記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはC1〜C6アルコキシ、又は、前記窒素が2位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はC1〜C6アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、並びに、
非置換ビフェニル;
Yは、直接結合であるか、又は、R6がCNの場合にはC1〜C6アルキルであってもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R3はHであり;
R4及びR8はそれぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R6は、CN、NO2、アリールオキシ及びハロゲンからなる群から選択されるものである。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体と、他の治療剤とを含む組成物。
- 前記治療剤は、NRTI、NNRTI、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び、CCR5アンタゴニストからなる群から選択される、請求項11記載の組成物。
- 前記治療剤はテノホビルである、請求項11記載の組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体、又は、請求項10〜13のいずれか1項に記載の組成物を含有するHIV−1複製阻害剤。
- ウイルスRT酵素を阻害することを特徴とする、請求項14記載のHIV−1複製阻害剤。
- NNRTIに耐性を有するHIV株を阻害することを特徴とする、請求項14記載のHIV−1複製阻害剤。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体、又は、請求項10〜13のいずれか1項に記載の組成物を含有するHIV/AIDS感染症治療剤。
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