KR102096679B1

KR102096679B1 - 화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법

Info

Publication number: KR102096679B1
Application number: KR1020147032707A
Authority: KR
Inventors: 총 한
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2013-04-22
Publication date: 2020-04-02
Also published as: AR090789A1; EP2855473A1; SG11201406818VA; AU2013252514B2; CN104395311B; JP2015514784A; RU2014147003A; EP2855473B1; AU2013252514A1; MX349255B; KR20150005995A; CN104395311A; US20150105557A1; WO2013163109A1; RU2635359C2; BR112014026367A2; NZ702135A; CA2871436C; MY168958A; JP6370772B2

Abstract

본 발명은 CHK1 억제제로서 사용될 수 있는 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 그의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

화합물의 제조를 위한 중간체 및 방법 {INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR PREPARING COMPOUNDS}

관련 출원

본원은 2012년 4월 23일 출원된 미국 가출원 번호 61/637,170의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

한 측면에서, 본 발명은 중간체 화합물 및 이들 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 중간체 화합물은 항-암 활성을 갖는 화합물, 예를 들면 CHK1 키나제 활성을 억제하는 화합물의 제조에 유용하다.

발명의 배경

단백질 키나제는 다른 단백질을 인산화시키는 키나제 효소이다. 이들 단백질의 인산화는 대개 단백질에서 기능적 변화를 생성시킨다. 대부분의 키나제는 세린 및 트레오닌 또는 티로신에 작용하며, 일부 키나제는 3개 모두에 작용한다. 이들 기능적 변화를 통해, 키나제는 많은 세포 경로를 조절할 수 있다. 단백질 키나제 억제제는 이들 단백질 키나제를 억제하는 화합물이며, 따라서 세포 경로에 영향을 주는데 사용될 수 있다.

체크포인트 키나제 1 ("CHK1")은 세린/트레오닌 키나제이다. CHK1은 세포-주기 진행을 조절하며, 세포 내의 DNA-손상 반응에서의 주요 인자이다. CHK1 억제제는 종양 세포를 다양한 유전자독성 작용제, 예를 들면 화학요법 및 방사선에 민감화시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 1955-1960]). 많은 종양이 G1 DNA 손상 체크포인트 경로가 결핍되어, 이는 DNA 손상 복구 및 생존을 위한 S 및 G2 체크포인트에의 의존을 야기하는 것으로 관찰되었다 (문헌 [Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486]).

S 및 G2 체크포인트는 CHK1에 의해 조절된다. CHK1의 억제는 S 및 G 체크포인트를 무효화시켜 따라서 DNA 복구를 감퇴시키며, 증가된 종양 세포 사멸을 야기하는 것으로 나타났다. 그러나, 비-암성 세포는 기능성 G 체크포인트를 가져, DNA 복구 및 생존을 가능하게 한다.

체크포인트 키나제 2 ("CHK2")는 또한 세린/트레오닌 키나제이다. CHK2의 기능은 DNA 손상에 의한 세포 주기 정지 및 아폽토시스의 유도에 중심이 된다 (문헌 [Ahn, Jinwoo, et al., "The Chk2 protein kinase." DNA Repair 3 (2004) 1039-1047]). CHK2는 유전자독성 손상에 대한 반응에서 활성화되며, 체크포인트 신호를 다수의 경로를 따라 증식시키며, 이는 결국 G1, S 및 G2/M 상에서의 세포-주기 정지, DNA 복구의 활성화, 및 아폽토시스 세포 사멸을 야기한다 (문헌 [Bartek, Jiri, et al., "CHK2 Kinase - A Busy Messenger." Nature Reviews Molecular Cell Biology. Vol. 2(12) (2001) 877-886]). 암 세포는 종종 하나 이상의 게놈-보전 체크포인트가 결핍되어, 따라서 CHK2의 억제는 항-암 요법, 예를 들면 γ-방사선 또는 DNA-손상 약물에 대해 종양 세포를 선택적으로 더 민감하게 만들 수 있었다.

정상 세포는 여전히 다른 체크포인트를 활성화시킬 것이고, 회복할 것이며, 체크포인트가 박탈된 암 세포는 사멸할 가능성 더 많다. CHK2의 펩티드-기반 억제제는 G2 체크포인트를 제거하였고, p53-결손 암 세포를 DNA 손상 작용제에 대해 민감화시킨 것이 입증되었다 (문헌 [Pommier, Yves, et al., "Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale." Current Pharmaceutical Design. Vol. 11, No. 22 (2005) 2855-2872).

CHK1 및/또는 CHK2 억제제는 공지되었으며, 예를 들면 국제 공보 WO 2009/089352, WO2009/089359 및 WO2009/140320을 참조한다.

발명의 개요

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 Chk1 억제제로서 사용될 수 있는 화합물의 제조 방법에서, 중간체 화합물로서 유용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법에 관한 것이다.

예시적 실시양태의 상세한 설명

이하, 발명의 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 이의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 발명이 예시된 실시양태와 연계되어 기재될 것이지만, 발명이 이들 실시양태로 제한되지 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 발명은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가 양태를 포괄한다. 당업자는 본원에 기재된 바와 유사하거나 등가의 많은 방법 및 물질을 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에 사용될 수 있었다. 본 발명은 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 삽입된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 (이에는 정의된 용어, 용어 활용, 기재된 기술 등이 포함되지만 그에 제한되지 않는다), 본 출원이 우선한다.

정의

단어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함하다(includes)"는 본 명세서 및 다음의 청구항에서 사용되는 경우, 진술된 특징, 정수, 성분, 또는 단계의 존재를 명시하려는 의도이나, 이들이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 그의 집단의 존재 또는 추가를 불가능하게 하지는 않는다.

용어 "알킬"은 탄소 원자의 선형 또는 분지형-쇄 라디칼을 포함한다.

일부 알킬 모이어티는 축약한 형태로 지칭될 수 있고 (예를 들어, 메틸 ("Me"), 에틸 ("Et"), 프로필 ("Pr") 및 부틸 ("Bu")), 추가의 약어가 화합물의 특정한 이성질체를 지정하기 위해 사용된다 (예를 들어, 1-프로필 또는 n-프로필 ("n-Pr"), 2-프로필 또는 이소프로필 ("i-Pr"), 1-부틸 또는 n-부틸 ("n-Bu"), 2-메틸-1-프로필 또는 이소부틸 ("i-Bu"), 1-메틸프로필 또는 s-부틸 ("s-Bu"), 1,1-디메틸에틸 또는 t-부틸 ("t-Bu") 등). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 C₁-C₆-알킬 기, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 C₁-C₄-알킬 기일 수 있다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 C₁-C₃-알킬 기일 수 있다. 약어들은 원소 약어 및 화학적 구조와 연계되어 종종 사용된다 (예를 들어, 메탄올 ("MeOH") 또는 에탄올 ("EtOH")).

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화된, 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭, 브릿지된 폴리시클릭, 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 비 제한 카테고리는 포화 또는 부분 포화된, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 카르보사이클이다. 시클로알킬 기의 예는 다음의 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

.

본 출원 전반에 걸쳐 사용될 수 있는 추가의 약어에는, 예를 들어 벤질 ("Bn"), 페닐 ("Ph") 및 아세테이트 ("Ac")가 포함된다.

용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 4 내지 7원 고리를 포함한다. 특정 경우에, 이들 용어는 5 및 6원 고리만을 포함하는 "5 내지 6원 헤테로시클릭"과 같이 구체적으로 추가 한정될 수 있다. 예시적인 헤테로시클릭 기에는 옥시라닐, 티아라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 아제티디닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디티올라닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 1,4-아자티아닐, 티옥사닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티에아제파닐 및 1,4-디아제파닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

예시적인 부분 불포화 헤테로시클릭 기에는 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐 및 피라졸리닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 6 원 방향족 고리를 포함한다.

특정 경우에, 이들 용어는 헤테로아릴이 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴과 같이 구체적으로 추가 한정될 수 있다.

예시적인 헤테로아릴 기에는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸라자닐 및 트리아지닐이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적, 예방적, 완화적 또는 방지적 수단을 나타낸다. 본 발명의 목적에 있어서, 유익하거나 바람직한 임상적 결과에는 검출가능하건 검출불가능하건 간에, 증상의 경감, 질환 정도의 감소, 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 질환의 상태, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 진정 (부분적 또는 전체적)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우에 예상되는 수명에 비해 연장된 수명을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상에는 이미 병태 또는 장애를 가진 대상, 및 또한 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 대상 또는 병태 또는 장애가 예방되어야 하는 대상이 포함된다.

"치료 유효량" 또는 "유효량"이라는 표현은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여시 (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 완화 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연시키기에 충분한 화학식 IV의 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양에 부합할 화합물의 양은 특정 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 포유동물의 독자성(identity) (예를 들어, 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.

용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 비정상적이거나 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 나타내거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프성 악성종양이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예에는 편평세포암 (예를 들어, 상피 편평세포암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평세포 암종 포함), 복막암, 간세포성암, 위장암을 포함한 위암(gastric or stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함한 피부암, 및 또한 두경부암이 포함된다.

"제약상 허용되는"이라는 표현은, 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성임을 나타낸다.

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다.

또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물의 다른 염을 포함하며, 이는 반드시 제약상 허용되는 염은 아니며, 본 발명의 화합물을 제조 및/또는 정제하기 위한 중간체 및/또는 본 발명의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.

용어 "포유동물"은 본원에 기재된 질환을 갖거나 질환이 발병할 위험이 있는 온혈 동물을 의미하고, 기니피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 햄스터, 및 인간을 포함한 영장류가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 나타내고, 용어 "아키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 나타낸다.

용어 "입체이성질체"는, 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간 내 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 나타낸다.

"부분입체이성질체"는, 2개 이상의 키랄 중심을 가지면서 그의 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 나타낸다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차 하에 분리될 수 있다.

"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 두 입체이성질체를 나타낸다.

본원에서 사용되는 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 이에 따라 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함한, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 여러 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재하는데, 즉, 이들은 면편광의 평면을 회전할 수 있는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주변의 분자의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 면편광의 회전의 신호를 나타내기 위해 사용되며, 이 때 (-) 또는 l은 화합물의 좌선성을 의미한다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서 이들 입체이성질체는 이들이 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체의 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정시 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는 2종의 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 나타낸다.

용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자들 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.

본원에서 사용되는 "제약상 허용되는 염"이라는 표현은 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 염을 나타낸다. 예시적인 염에는 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 또 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 봉입을 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 하나 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다중 하전된 원자가 제약상 허용되는 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물이 염기인 경우, 요망되는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물이 산인 경우, 요망되는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예에는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물의 회합체 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예에는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.

CHK 1/2 억제제

본 발명에 따른 중간체는, 예를 들어 WO2009/140320에 기재된 바와 같이 CHK1 및/또는 CHK2를 억제하는 특정 치환된 피롤로[2,3-b]피리딘 및 그의 제약 제제의 제조에 유용할 수 있다. 이들 화합물은 CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다.

화합물의 제조

본원에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 그러므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 비제한적으로 비롯한 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 본원에서 나타낸 구조에서, 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않는 경우에는, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되며 포함된다. 입체화학이 특정한 배위를 나타내는 쐐기형 실선 또는 파선으로 명시되는 경우에는, 그 입체이성질체는 그렇게 명시 및 정의된다.

본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태, 및 또한 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.

또한, 본원에 기재된 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 모든 그러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.

또한, 본원에서 기재된 사항은 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하며, 이는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실 이외에는 본원에서 언급된 것과 동일하다. 명시된 것과 같은 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범위 내인 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 예시적인 동위원소에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I가 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기재 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화 (³H) 및 탄소-14 (¹⁴C) 동위원소는 그의 용이한 제조 및 검출가능성에 있어서 유용하다. 추가적으로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구)에 기인하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F는 기재 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 본원의 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라서 제조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 출발 물질 및 시약은 상업적 공급원, 예컨대 시그마-알드리치 케미칼 (위스콘신주 밀워키(Milwaukee, WI) 소재)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements] (바일스타인 (Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수가능함)에서 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).

상기 언급한 것과 같이, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 브로민화 처리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.

<화학식 II>

브로민화는 당업계에 공지된 브로민화제, 예를 들어 브로민, 피리디늄 트리브로마이드, 피리디늄 디클로로브로메이트, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 테트라브로모시클로헥사디에논 또는 N-브로모숙신이미드 (NBS)로부터 비제한적으로 선택되는 브로민화제를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 당업자들은 문헌 [Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH, NY, 1999, pp. 619-628]에 기재된 반응 조건, 용매, 시약 및 다른 요소를 방향족 브로민화, 예컨대 화학식 II의 화합물의 브로민화에 사용할 수 있다는 것을 발견할 것이다.

화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 CAS#[23709-47-9]로 등록되어 있으며, 카탈로그 번호 699268 하에 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능하다.

브로민화는 산성 조건 하에, 예를 들어 유기산, 예컨대 당업계에 공지된 것들, 예를 들어 아세트산으로부터 선택될 수 있는 용매 중 현탁액에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 브로민화에 적합한 용매는 아세트산, DMSO, DMF, DMA, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름으로부터 비제한적으로 선택될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 브로민화는 브로민화제로서 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 수행될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 브로민화는 아세트산 중 현탁액에서 브로민화제로서 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 수행될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, N-브로모숙신이미드 (NBS)는 과량으로, 예를 들어 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 약 1.60 당량으로 사용된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 브로민화는 약 25℃에서 약 18시간 동안 아세트산 중 현탁된 브로민화제로서 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 수행될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 하기 화학식 III의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 니트로화 처리하여 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계; 및

(b) 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 브로민화 처리하여 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계.

<화학식 II>

<화학식 III>

화학식 III의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 CAS#[55052-28-3]으로 등록되어 있으며, 카탈로그 번호 696218 하에 시그마 알드리치로부터 상업적으로 입수가능하다.

단계 (a)의 니트로화에 적합한 니트로화제는 질산일 수 있다.

단계 (a)의 니트로화는 산성 조건에서 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 산성 조건은 황산을 사용하여 충족된다.

상기 언급된 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 Chk1 억제제로서 유용한 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에서 출발 물질 또는 중간체로서 사용될 수 있다:

<화학식 IV>

상기 식에서:

A는 직접 결합 또는 CR^aR^b로부터 선택되고;

R²는 C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -NH(C₁-C₆ 알킬), 포화 또는 부분 불포화 C₃-C₆ 시클로알킬, 페닐, 포화 또는 부분 불포화 4 내지 6 원 헤테로시클릭, 5 또는 6 원 헤테로아릴, 8 내지 10 원 비시클릭 아릴, 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로시클릭, 및 8 내지 10 원 비시클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 페닐, 헤테로시클릭, 헤테로아릴 및 아릴은 OH, CN, 할로겐, 옥소 (페닐, 아릴 또는 헤테로아릴 상에서는 제외), CF₃, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, -SO₂R¹, C₁-C₆ 알킬, -O(C₁-C₆ 알킬), -S(C₁-C₆ 알킬), NR^eR^f 및 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 페닐은 OH, CN, 할로겐, CF₃, C₁-C₃ 알킬, -O(C₁-C₃ 알킬) 및 NR^gR^h로부터 선택되는 1개 이상의 기로 임의로 치환되고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, 또는 OH, F, -O(C₁-C₃ 알킬) 또는 C₃-C₆ 시클로알킬로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되거나, 또는

R³ 및 R⁴는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R⁵는 수소 및 CH₃으로부터 선택되거나, 또는

A는 CR^aR^b이고, R^a 및 R^b는 수소이고, R³ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R⁶은 수소, F, OH, -OCH₃, C₁-C₃ 알킬 및 시클로프로필로부터 선택되거나, 또는

A는 직접 결합이고, R^6a는 수소이고, R³ 및 R⁶은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R^6a는 수소, F, OH, 및 CH₃으로부터 선택되고;

R⁷은 수소이거나, 또는

A는 CR^aR^b이고, R³ 및 R⁷은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R^a는 수소이거나, 또는

R⁴ 및 R^b는 부재하고, R³ 및 R^a는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 방향족 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R^b는 수소이거나 또는 부재하고;

R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되거나, 또는

R^c 및 R^d는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5 또는 6 원 고리를 형성하고;

R^e 및 R^f는 독립적으로 수소 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되고;

R^g 및 R^h는 독립적으로 수소 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되고;

Rⁱ는 C₁-C₃ 알킬이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 IV의 화합물은 그의 전문이 본원에 참조로서 포함되는 WO2009/140320에 기재된 바와 같이 CHK1 억제제로서 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘은 실시예 1, 1A, 1B, 2, 3, 3A, 4, 5, 6, 7, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71A, 71B, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 83, 86, 87, 90, 90A, 90B, 93, 94, 95, 98, 99, 100, 105, 106, 108, 110, 114, 121, 123, 126, 128, 129, 130, 131, 132A, 132B, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 158, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 182, 183A, 183B 및 184에 기재된 WO2009/140320의 CHK1 억제제 화합물의 제조 방법에서 출발 물질 또는 중간체로서 사용될 수 있다. 당업자는 본 개시내용을 기초로 하여 화합물의 제조 방법에서 출발 물질 또는 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 출발하여 이들 CHK1 억제제를 제조하기 위한 반응 조건을 조절할 수 있을 것이다.

화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 출발하여, 하기 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:

(a) 하기 화학식 I의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 I>

<화학식 V>

(b) 화학식 V의 화합물 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 VI>

(상기 식에서, R²는 상기 정의된 바와 같음)

<화학식 VII>

(상기 식에서, R²는 상기 정의된 바와 같음)

(c) 화학식 VII의 화합물을 표준 S_NAr 반응 조건 하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 VIII>

(상기 식에서, A, R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ 및 p는 상기 정의된 바와 같고, PG는 아민 보호기임)

<화학식 IX>

(상기 식에서, A, R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ 및 p는 상기 정의된 바와 같음)

(d) 화학식 IX의 화합물을 탈보호하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 IV>

(상기 식에서 R⁴는 상기 정의된 바와 같음).

그 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2009140320의 화합물 11의 제조를 기재하고 있는 반응식 2, 3, 4 및 5의 조건 및 시약은 화학식 IV의 화합물의 제조에서의 상기 방법에 적용될 수 있다.

대안적으로, 화학식 IV의 화합물은 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 출발하여, 하기 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:

(a) 하기 화학식 I의 화합물을 표준 S_NAr 반응 조건 하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 I>

<화학식 VIII>

<화학식 X>

(b) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 XI>

(c) 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계

<화학식 VI>

(상기 식에서, R²는 상기 정의된 바와 같음)

<화학식 IX>

(상기 식에서, R²는 상기 정의된 바와 같음)

<화학식 IV>

(상기 식에서, R⁴는 상기 정의된 바와 같음).

당업자는 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 WO2009140320의 반응식 2, 3, 4 및 5의 조건 및 시약이 화학식 IV의 화합물의 제조에서의 상기 방법에 또한 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

분리 방법

본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물들을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적 생성물은 당업계의 통상 기술에 의해 목적하는 균질도로 분리 및/또는 정제 (이하 분리)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어: 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모사 이동층 (SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 또한 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기법을 비롯한 임의의 수의 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 부류의 분리 방법은 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 또는 이를 다른 방식으로 분리가능하게 하기 위해 선택된 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 그러한 시약에는 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제가 포함된다. 대안적으로, 시약은 염기성 물질의 경우 산, 산성 물질의 경우 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이트화제, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.

적절한 분리 방법에 대한 선택은 관련된 물질의 성질에 따라 좌우된다. 예를 들어, 증류 및 승화에서는 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다상 추출에서는 산성 및 염기성 매질 중에서의 물질의 안정성 등이다. 당업자는 목적하는 분리를 달성하기에 가장 가능성 있는 기술을 적용할 것이다.

부분입체이성질체 혼합물은 당업자에 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이에 기초하여 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리시킬 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예컨대, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴 (예컨대, 가수분해함)으로써 분리시킬 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예컨대, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 이는 본 발명의 일부분으로 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.

그의 입체이성질체가 실질적으로 부재하는 단일 입체이성질체, 예컨대, 거울상이성질체는 광학 활성 분해제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다 (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). 본원에 기재된 화학식 I 내지 XI의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 하기를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리 및 단리시킬 수 있다: (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성의 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접 실질적으로 순수한 또는 풍부화된 입체이성질체의 분리. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)] 참조.

방법 (1) 하에서, 부분입체이성질체 염은 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등과 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기와 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유한 비대칭 화합물을 반응시켜 형성시킬 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리에 있어서, 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산과 같은 키랄 카르복실산 또는 술폰산을 첨가하게 되면 부분입체이성질체 염을 형성시킬 수 있다.

대안적으로, 방법 (2)에 의해, 분해하고자 하는 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성시킨다 (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 멘틸 유도체와 같은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약과 반응시킨 후, 부분입체이성질체를 분리시키고 가수분해하여 순수한 또는 풍부화된 거울상이성질체를 수득함으로써 형성시킬 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예컨대, 염기의 존재 하에서의 (-) 멘틸 클로로포르메이트, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고 (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), 2개의 회전장애이성질체적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재 여부에 대해 ¹H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체적 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 단리시킬 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피로 분리시킬 수 있다 ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). 풍부화된 또는 정제된 거울상이성질체는, 광회전 및 원편광 이색성과 같은, 비대칭 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자들을 구별하는데 사용되는 방법으로 구별할 수 있다.

투여 및 제약 제제

화학식 IV의 화합물은 치료할 상태에 적절한 임의의 편리한 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내가 포함된다.

화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예컨대, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분, 예컨대, 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제, 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 요망될 때, 조성물은 멸균 상태이고 주사 또는 주입에 적합한 용액 또는 현탁액 형태일 것이다.

전형적인 제제는 화학식 IV의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에 널리 공지되어 있으며, 예컨대, 문헌 [Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 제제는 또한 고상한 외형의 약물 (즉, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.

한 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 추가 실시양태는 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 IV 의 화합물을 이용한 치료 방법

화학식 IV의 화합물은 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 환자는 CHK1 활성을 검출가능하게 억제하는 양의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 이용하여 치료된다.

CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 화학식 IV의 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서는, 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

또 다른 실시양태에서는, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 하기 나타낸 상태를 포함하는 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 상기 포유동물에 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 화학식 IV의 CHK1 억제제 (즉, 화학식 I의 화합물)은 DNA 손상 작용제와 조합하여 투여된다. 일반적으로, DNA 손상 작용제는 화학식 IV의 CHK1 억제제 전에 투여될 것이다. DNA 손상 작용제에는, 겜자르® (겜시타빈), 캄프토사르® (이리노테칸 또는 CPT-11), 테모다르® (테모졸로미드), 젤로다® (카페시타빈), 하이캄틴® (토포테칸), 시스플라틴, 엘록사틴® (옥살리플라틴), 파라플라틴® (카르보플라틴), 캄프토테신, 아라-C(ara-C) (시타라빈), 5-FU (플루오로우라실), 시톡산® (시클로포스파미드), 에토포포스® 또는 베페시드® (에토포시드 포스페이트), 부몬® (테니포시드), 아드리아마이신 PFS® 또는 아드리아마이신 RDF® (독소루비신), 다우노루비신, 알림타® (페메트렉세드), 및 방사선이 포함된다. 특정 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 겜시타빈, 이리노테칸, 테모졸로미드, 카페시타빈, 캄프토테신, 시스플라틴, 아라-C, 및 5-FU로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 겜시타빈, 이리노테칸, 테모졸로미드 및 카페시타빈으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 겜시타빈, 이리노테칸, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 시타라빈으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 겜시타빈 및 이리노테칸으로부터 선택된다. DNA 손상 작용제는 그의 승인된 또는 권고되는 용량으로 투여된다.

다수의 항암제의 활성을 강화시키는 CHK1 억제제의 능력으로 인해 광범위한 종양 유형이 본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있음이 예상된다. 이들 상태는 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 빌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양(pre-tumor) 자궁경부 이형성증), 난소 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 [배아성 횡문근육종]), 난관 (암종); 혈액계: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성증 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 유방: 침습성 유방 암종 (침습성 관 암종 및 침습성 소엽성 암종) 등; 및 부신: 신경모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 과다증식성 질환은 상기 확인되는 상태를 포함한다. 본원에 제공된 바와 같은 용어 "암성 세포"는 상기 확인되는 어느 하나의 상태를 앓는 세포를 포함한다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경교종, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암 (간세포성암, 담관암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 두경부 편평 세포 암종, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병 포함), 림프종 (외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 췌장암, 난소암 및 결장직장암으로부터 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 및 신경교종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 이리노테칸이다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 난소암, 전이성 유방암, 췌장암, 간담도암 (간세포성암, 담관암 및 담관암종 포함), 및 위암으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 겜시타빈이다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (Ras 돌연변이 포함), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 난소암, 간담도암 (간세포성암, 담관암 및 담관암종 포함), 위암, 고환암, 및 두경부 편평 세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원의 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 림프성 백혈병 포함), 림프종 (외투 세포 림프종, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 포함), 및 전립선암으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CHK1 억제제는 DNA 손상 작용제와 조합하여 투여된다. 추가 실시양태에서, DNA 손상 작용제는 시타라빈이다.

본원의 또 다른 실시양태는, 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, CHK1 및/또는 CHK2에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법.

또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 IV의 화합물을 단독으로 또는 항암 특성을 갖는 1종 이상의 추가의 화합물과 조합하여 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 암을 예방하거나 또는 치료하는 방법.

CHK1 억제제는, 광범위한 항암제 (또는 DNA 손상 작용제)가 CHK1 의존성 세포 주기 체크포인트를 유발하는 경우에 이러한 작용제(들)의 활성을 강화시킬 것으로 예상된다.

화학식 IV의 화합물은 포유동물에서 과다증식성 질환을 치료하기 위한 조성물에 사용될 수 있고, 여기서 상기 조성물은 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화 항체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택된 항종양제와 조합하여 포함한다.

화학식 IV의 화합물은 또한 포유동물에서 과다증식성 장애를 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있고, 이 방법은 치료 유효량의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화 항체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택된 항종양제와 조합하여 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태는 요법에서 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 사용은 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

또 다른 실시양태는 과다증식성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 과다증식성 질환은 상기 확인되는 상태를 비롯한 암이다. 추가 실시양태에서, 사용은 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

화학식 IV의 화합물은 포유동물의 비정상적 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 조성물은 일정 양의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 일정 양의 화학요법제와 조합하여 포함하며, 화합물, 입체이성질체 또는 염의 상기 일정 양 및 화학요법제의 상기 일정 양은 비정상적 세포 성장의 억제에 함께 유효하다. 다수의 화학요법제가 당업계에 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절제, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 혈관신생 억제제, 항안드로겐, 표적화 항체, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 및/또는 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제로부터 선택된다.

화학식 IV의 화합물은 포유동물의 비정상적 세포 성장을 억제하거나 또는 과다증식성 장애를 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있으며, 이 방법은 방사선 요법과 조합하여 일정 양의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 방사선 요법과 조합된 상기 화합물 또는 염의 상기 양은 포유동물의 비정상적 세포 성장의 억제 또는 과다증식성 장애의 치료에 유효하다. 방사선 요법을 투여하는 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 기재된 조합 요법에서 사용될 수 있다. 이 조합 요법에서 화학식 IV의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 비정상 세포가 이러한 세포를 사멸시키고/거나 그의 성장을 억제하기 위한 목적의 방사선 치료에 보다 민감해지도록 할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 화학식 IV의 화합물은 포유동물의 비정상 세포를 방사선을 이용한 치료에 민감하게 하기 위한 방법에 사용될 수 있으며, 이 방법은 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 함에 있어 유효한 양의 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법에 사용되는 화합물, 입체이성질체 또는 염의 양은 본원에 기재된 바와 같이 상기 화합물의 유효량을 확인하는 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

또 다른 실시양태는 과다증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 과다증식성 질환은 상기 확인된 상태를 포함하는 암일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 사용은 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

또 다른 실시양태는, 상기 확인된 상태를 포함하는 암 요법을 제공받고 있는 환자의 치료에 있어서 CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 용도는 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

또 다른 실시양태는 과다증식성 질환의 치료에서의 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 과다증식성 질환은 상기 확인된 상태를 포함하는 암이다. 추가의 실시양태에서, 사용은 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

또 다른 실시양태는 암 요법을 받고 있는 환자의 치료에 있어서 CHK1 및/또는 CHK2 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 IV의 화합물의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 사용은 또한 DNA 손상 작용제의 사용을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 과다증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

또 다른 실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

조합 요법

본원에 기재된 화학식 IV의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 제약상 허용되는 염은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 치료를 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 1종 이상의 추가 약물, 예를 들어 상이한 작용 메카니즘으로 작용하는 항염증 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투여 요법의 제2 화합물은 바람직하게는 서로 불리한 영향을 주지 않도록 화학식 IV의 화합물에 대한 상보적 활성을 갖는다. 그러한 분자는 의도된 목적에 유효한 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 화합물들은 별개로 또는 단일 제약 조성물에서 함께 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우 이들은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 시간상 근접하거나 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다.

실시예

본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 본 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 것을 의미함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법에 용이하게 적용될 수 있음을 인지할 것이다.

하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨 단위(℃)로 제시하였다. 시약은 시그마-알드리치 케미칼 캄파니 (Sigma-Aldrich Chemical Company)와 같은 상업용 공급업체로부터 구매하였으며, 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.

5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조:

단계 1 : 혼합물의 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 황산 (150 mL)에 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50.0 g)을 나누어 첨가하였다 (주: 첨가시 발열). 혼합물의 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 질산 (30.0 mL) 및 진한 황산 (60.0 mL)의 혼합물을 천천히 첨가하였다 (주: 첨가시 발열). 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 냉수 (750 mL)를 천천히 첨가하였다 (주: 첨가시 발열). 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 pH 7 완충 용액, 물, 및 이어서 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 50 ℃에서 밤새 건조하여 담황색 고체로서 52 g (92% 수율)의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ 13.5 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆)δ 148.0, 145.7, 134.7, 132.5, 127.2, 120.9, 110.0. C₇H₃ClN₃O₂ [M-H]^-에 대한 HRMS 계산치: 199.9919, 실측치 199.9921.

단계 2: 아세트산 (300 mL) 중의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (50.0 g)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (NBS, 70.9 g, 1.60 당량)를 25 ℃에서 조금씩 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (3.0 mL)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하여 담황색 슬러리를 얻었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 포화 아황산나트륨 용액, 물, 및 메탄올의 2:2:1 (v/v/v) 혼합물로 세척한 다음 물과 메탄올 및 물의 1:1 (v/v) 혼합물로 세척하였다. 케이크를 진공에서 50 ℃의 오븐에서 밤새 건조하여 담황색 고체로서 44.9 g (65% 수율)의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆)δ 13.7 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66 (s, 1H). ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆)δ 146.9, 146.4, 133.9, 133.2, 127.0, 116.7, 111.3. C₇H₂BrClN₃O₂ [M-H]^-에 대한 HRMS 계산치: 273.9024, 실측치 273.9031.

Claims

하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 브로민화 처리하여 하기 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조 방법.
<화학식 I>

<화학식 II>
제1항에 있어서, 브로민화가 유기 산 중에서 선택된 용매를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 유기 산이 아세트산인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 브로민화가 브로민, 피리디늄 트리브로마이드, 피리디늄 디클로로브로메이트, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 테트라브로모시클로헥사디에논 또는 N-브로모숙신이미드 (NBS)로부터 선택된 브로민화제에 의해 수행되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 브로민화제가 N-브로모숙신이미드 (NBS)인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 하기 화학식 III의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 니트로화 처리하여 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계,
(b) 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 브로민화 처리하여 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계
를 포함하는 방법.
<화학식 II>

<화학식 III>
제4항에 있어서,
(a) 하기 화학식 III의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 니트로화 처리하여 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계,
(b) 하기 화학식 II의 4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 브로민화 처리하여 화학식 I의 5-브로모-4-클로로-3-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 수득하는 단계
를 포함하는 방법.
<화학식 II>

<화학식 III>
제6항에 있어서, 니트로화가 질산으로부터 선택된 니트로화제를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제8항에 있어서, 니트로화가 산성 조건 하에 수행되는 것인 방법.
제9항에 있어서, 니트로화가 황산의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
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