KR102533471B1

KR102533471B1 - O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102533471B1
Application number: KR1020200157343A
Authority: KR
Inventors: 김희; 하희진; 이민영; 주혜민; 노기선; 임재홍; 강진미
Original assignee: (주) 메디프론디비티
Priority date: 2020-11-23
Filing date: 2020-11-23
Publication date: 2023-05-19
Also published as: US20240018135A1; EP4249475A1; KR20220070620A; WO2022108377A1; CN116438167A; JP2023552516A

Abstract

본 발명은 O-GlcNAcase 억제 활성을 갖고, 생체내에서 tau의 인산화를 감소시킬 수 있는 화합물 및 이를 포함하는 tau의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

Description

O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 화합물 및 이의 용도{COMPOUNDS hAVING O-GLCNACASE INHIBITORY ACTIVITY AND USE THEREOF}

본 발명은 O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 용도에 대한 것이다.

Microtubule-associated protein tau (MAPT)는 본질적으로 구조화되지 않은 단백질이며 글리코실화화 인산화 등 다양한 반응들을 통해 정교해진다. Tau 단백질은 순차적 과인산화로 응집되어 paired helical filaments (PHFs)가 되고, 그 후 neurofibrillary tangles (NFTs)를 형성한다. 이렇게 형성된 NFT는 알츠하이머병(AD)과 더 넓은 범위의 신경 퇴행성 질환인 타우병증의 주요 병리학적 특징 중 하나이다. 인산화된 tau의 정상적 기능은 미세소관 조립을 촉진시키고 안정화하는 것이다. 건강한 사람의 경우 tau 단백질 분자 당 평균 1.9 그룹 인산기를 포함하나 병리학적으로 확인된 AD 환자의 뇌에서, 가용성 tau는 분자 당 평균 2.6 인산 그룹을 보유하고, PHF로부터 정제된 tau는 분자 당 평균 6 내지 8 인산 그룹을 보유한다. AD환자의 경우 건강한 뇌 조직에서 분리된 tau와 비교했을 때 인산화 정도가 3 ~ 4 배 증가했음을 의미한다. Tau 과인산화는 스스로 응집을 촉진하는 것뿐만 아니라 tau와 microtubule의 결합을 방해하여 microtubule 안정성을 감소시킨다.

10년 전에 수행된 연구에 따르면 소의 tau는 O-GlcNAc의 결합으로 광범위하게 포스트 트랜지셔널(post translational) 변형되었으며, 이러한 변형은 인간 tau에서도 동일하게 관찰되었다. O-GlcNAc은 다양한 핵 및 세포질 단백질의 세린 및 트레오닌 잔기 하이드록실 곁사슬에서 발견되며, 일부 경우 인산화된 것으로 알려진 단백질의 잔기에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 인산화와 마찬가지로 O-GlcNAcylation은 역동적인 변형이고, 폴리펩티드 골격의 수명 동안 여러번 단백질로 옮겨져서 제거될 수 있다. O-GlcNAc의 이러한 동적 순환은 2개의 효소에 의해 매개된다. Uridine diphosphate N-acetyl-D-glucosamine polypeptidyltransferase OGT는 수용체 단백질의 hudroxyl group을 표적으로 하여 UDP-GlcNAc을 GlcNAc으로 바꾼다. 변형된 단백질로부터 O-GlcNAc의 가수 분해 절단은 O-GlcNAcase 또는 OGA로 지칭되는 글리코시드 가수분해효소에 의해 촉매된다.

배양중이거나 대사가 활성화된 쥐의 뇌 조각에서 tau의 인산화와 O-GlcNAcylation은 상반되게 변한다. 이 상호작용으로 tau의 phosphorylation과 O-GlcNAcylation이 동적평형인 것을 추측할 수 있다. 인산화와 O-GlcNAc화 된 세린 또는 트레오닌 잔기들의 존재는 이러한 잔기들이 3가지 다른 상태(인산화, 글리코실화, free 히드록실화) 중 하나의 상태에 존재할 수 있도록 한다. 이러한 상태들의 형성은 적절한 효소들에 의해 조절된다. 또한 병에 걸린 개체 뇌의 가용성 tau는 더 적은 O-GlcNAc를 보유하며, 불용성 tau 응집체는 O-GlcNAc이 완전히 결핍된 것으로 보인다. O-GlcNAc는 포도당 이용 가능성에 민감하기 때문에, 이러한 감소와 결핍은 AD질환 환자들에서 발견 되는 뇌 포도당 대사 장애로 인한 것으로 추정되었다. Tau의 과인산화는 hexosamine biosynthetic pathway(HBSP)의 감소된 유입으로 인한 O-GlcNAc의 감소와 그로 인한 UDP-GlcNAc의 가용성 감소에서 원인을 찾을 수 있다. 감소된 OGT 활성 또는 제어되지 않은 O-GlcNAcase로 인해 tau O-GlcNAc 수준이 감소하여 tau가 과인산화 될 수 있다. O-GlcNAcase를 코딩하는 유전자는 발병 후기 AD의 위험 증가와 관련된 염색체 10q24.1의 유전자 위체에 존재하는데, 이는 앞서 말한 마지막 가설과 일치한다. AD 뇌에서 감소된 O-GlcNAc의 근원에 관계없이 tau O-GlcNAc level을 증가시킴으로써 tau의 과인산화가 차단될 수 있고 독성 tau 종의 축적이 방지될 수 있는 가능성을 총괄적으로 열어준다.

타우 인산화 수준의 약화는 실제로 AD 환자의 질병 진행을 늦추거나 중단시키는 경로를 제공하는 것으로 여겨지며, 이에 따라 치료 효과를 위한 kinase inhibitor 개발에 현재 많은 노력이 집중되고 있다. AD 환자 뇌에 있는 tau에서 정상 뇌 보다 더 낮은 O-GlcNAc level이 나타난다는 것을 고려하면 tau 인산화를 제한하기 위한 대안적 접근법으로 O-GlcNAcylation과 인산화 사이의 동적 균형을 이용하는 것이 고려 될 수 있다. 생체 내에 있는 O-GlcNAcase를 억제함으로써 O-GlcNAc 수준은 증가해야하고 반면에 tau 인산화 수준은 감소해야 한다.

고효능인 몇몇 O-GlcNAcase억제제가 발견되었지만, 이들은 기능적으로 관련된 진핵 생물 효소에 비해 진핵 생물 O-GlcNAcase에 대한 여러 가지 한계점이 있다. 이러한 한계점에는 적당한 선택성 및 화학적 안정성이 포함된다. 또한 필요량을 얻기 위해 상당한 양이 필요한 점도 한계점 중 하나였다. 억제제의 한 종류인 GlcNAcstatin은 Clostridium perfringens로부터 O-GlcNAcase의 박테리아 상동체에 대해 picomolar 효능을 갖는 것으로 밝혀졌지만, 아직 어떠한 진핵 생물 O-GlcNAcase에 대해서도 시험되지 않았다. 그러나, 구조적으로 관련된 억제제인 gluco-nagstatin은 420nM의 Ki를 갖는 인간 O-GlcNAcase에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. O-GlcNAc의 상호 성질 및 tau의 인산화, 및 tau 인산화를 제한하기 위해 생체 내에서 이 관계를 이용할 가능성은 AD에서 타우 과인산화를 제한하기 위한 전략을 야기할 수 있기 때문에 관심 있는 주제이다.

억제제O-(2-acetamido-2-deoxy-D-glycopyranosylidene) amino-N-phenylcarbamate (PUGNAc)를 사용한 시험관내 연구는 이것이 가능할 수 있다고 제안했으나 이는 선택적이지 않고 혈액 뇌 장벽을 넘지 못한다. 그러므로 혈액 뇌 장벽을 쉽게 가로지르면서 기존 화합물보다 더욱 강력하고, 매우 안정적이며선택적인 억제제가 필요했다. 인간 O-GlcNAcase의 초기 연구는 이 효소가 2-acetamido group으로부터 기질-보조 촉매 및 비공유적으로 결합 된 oxazoline 중간체의 일시적 형성을 포함하는 촉매 메카니즘을 사용하는 것으로 밝혔다. 이 중간체와 표면적으로 유사한 NAG-티아졸린은 전이 상태에서 기하학적으로 비슷하기 때문에 O-GlcNAcase의 강력한 억제제이다. 대부분의 티아졸린 치환체를 변화시킴으로써, pH 7.4에서 인간 O-GlcNAcase에 대해 human lysosomal β-hexosaminidase보다 800배 선택적인 O-GlcNAcase의 강력한 (Ki ¼ 600 nM) 억제제가 생성된다. 이들 티아졸린은 우수한 선택성 및 합리적인 효능을 갖지만, 수일 내지 수주로 연장된 기간 동안 용액에서 제한된 화학적 안정성을 갖는다.

대한민국 등록특허 제10-2054744호

상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 신규한 화합물의 O-GlcNAcase 억제 활성을 확인하고, tau의 인산화를 저해함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 O-GlcNAcase 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약학적 조성물 및 기능성 건강식품으로서의 용도를 제공하는 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식에서,

D는 치환될 수 있는 C3 내지 C10 시클로알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리, 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2 개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이고,

X₁은 C, N, O 또는 S이고,

X₂는 N 또는 O이고,

R₁, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C5 알킬이고,

L은 직접결합 또는 C1 내지 C12 알킬렌기이고,

n은 0 내지 3의 정수이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 타우(tau)의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는 타우(tau)의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품을 제공한다.

본 발명의 신규한 화합물은 강력한 진핵생물 O-GlcNAcase 억제제 효능을 가지고 있으며, 생체내에서 tau의 인산화를 효과적으로 감소시킬 수 있으므로, tau 관련 질환의 치료제로서의 다양한 용도를 제공할 수 있다.

이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 이하의 설명에 있어, 당업자에게 주지 저명한 기술에 대해서는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다.

따라서 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "방향족 고리"의 용어의 의미는 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 것을 의미하며, "방향족 헤테로고리"의 의미는 적어도 어도 1개의 방향족 고리와 적어도 한 개의 헤테로 고리를 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "헤테로 원소"의 용어는 탄소 및 수소 원소 이외의 원소를 의미하는 것으로서, 예를 들어, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 원소를 의미하는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 유효물질은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 유효물질의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 유효물질의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 유효물질을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

나아가, 본 발명은 유효물질 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식에서,

X₁은 C, N, O 또는 S이고,

X₂는 N 또는 O이고,

L은 직접결합 또는 C1 내지 C12 알킬렌기이고,

n은 0 내지 3의 정수이다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 리포익산과 나린제닌이 링커를 통해 화학적으로 공유결합되어 제조된 것일 수 있다. 구체적으로, 리포익산과 반응하는 나린제닌의 수산기 중 하나를 선택적으로 반응하게 하여 결합위치가 다른 여러 신규한 화합물을 제조할 수 있으며, 특히 에테르, 아미이드 등의 여러 링커를 이용한 다단계 반응으로 다양한 화합물 구조를 제조할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 4으로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다:

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식에서,

A, B 및 C는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 C3 내지 C10 시클로알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리, 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2 개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이고,

R₁, R_2, R₃ 및 n은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 동일하다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2에서 A는 하기 치환기들 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3에서 B는 하기 치환기들 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4에서 C는 하기 치환기들 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 O-GlcNAcase 저해 활성을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 질환은 뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전측두엽성 치매(Frontotemporal dementia; FTD), 진핵성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy: PSAP), 피질신경절퇴화 (corticobasal degenration: CBD) 루게릭병 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물이 당업계의 공지된 담체 및 희석제와 함께 적절한 제형으로 투여될 수 있으며, 목적하는 방법에 따라 경구 투여 또는 비경구 투여, 예를 들면, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하주사, 좌제 등의 제형을 가질 수 있다.

상기 제형들은 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 적당한 부형제, 충전물, 결합제, 습윤제, 분해제, 윤활제, 계면활성제, 분산제, 완충액, 방부제, 용해보조제, 소독제, 감미료, 향신료, 진통제, 안정화제, 등장액제 등을 이용한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 기술된 각각의 제형은 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 첨가제의 구체적인 예로는 물, 약학적으로 허용되는 유기용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리딘, 카복시비닐 중합체, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카복시메틸 나트륨 녹말, 펙틴, 잔탄 고무, 아라비아 고무, 카제인, 겔라틴, 한천, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아린산, 인간 혈청 알부민, 만니톨, 소비톨 및 젖산 등이 있다. 한 개 또는 그 이상의 첨가제가 조제 형태에 따라 선택되거나 또는 적절히 조합될 수 있다. 더 나아가, 세포치료제 투여방법으로는, 정맥내, 동맥내 투여와 같은 통상적인 전신투여 이외에 표적세포로의 국소적 투여가 행해질 수 있으며, 카테터 기술 및 외과적 수술과 조합된 투여 방법이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 약제학적으로 유효한 양으로 포함할 수 있다.

본 발명에서 "약제학적으로 유효한 양"이란, 치료하고자 하는 면역 거부 질환에 대해 완화, 억제, 호전 및/또는 완치효과를 나타내는 유효성분의 양을 말한다. 본 발명의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 예를 들면, 치료적으로 유효한 투여량은, 초기에는 세포배양을 통한 시험관내 분석을 사용하여 결정할 수 있다. 당 분야에서 과도한 실험을 거치지 않고도 치료에 유효한 양을 결정할 수 있을 것이며, 이러한 정보를 이용하여 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물은 유효성분으로서 0.1 내지 100 mg/kg/일의 양으로 투여될 수 있다.

상기 “식품”이란, 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품 및 음료를 모두 포함하는 것을 말한다.

상기 식품용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스낵류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.

또한, 상기 “기능성 식품” 또는 “건강기능성 식품”이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물 공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 구체적으로는 건강 기능성 식품일 수 있다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.

상기 건강보조식품의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 형태 일 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 타우(tau)의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 예를 들어, 인간일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

[실시예 1]

화학식 2의 화합물의 제조

하기 화학식 2의 화합물을 하기와 같은 공정으로 제조하였다.

스킴 1. A-1 내지 A-41의 합성

시약 및 조건: (i) paraformaldehyde, AcOH, 100 °C, 4h; (ii) TFA, DCM, r.t., overnight; (iii) TEA, DCM, 0 ℃ - r.t., 4h; (iv) NaH, iodomethane, DMF, 0 ℃ - r.t., 1h; (v) Amine compounds, K₂CO₃,acetonitrile,r.t.,overnight.

스킴 2. 1c의 합성

시약 및 조건: (i) di-tert-butyl dicarbonate, DCM, 0 ℃ - r.t., 4h

tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate (1c) : 0 °C에서 DCM (20 mL) 중의 2-methylpiperazine (349 mg, 3.49 mmol) 용액에 드롭와이즈(dropwise )로 di-tert-butyl dicarbonate (761 mg, 3.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ( DCM:MeOH = 20:1 ) 연한 노란색 오일 형태의 중간체 1c를 수득하였다 (166 mg, 83%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 3.93 (s, 2H), 2.98 - 2.68 (m, 5H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

tert-butyl 4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate ( 2b ): 100 °C에서 아세트산 (50 mL) 중의 2-acetamidothiazole (5.50 g, 31.74 mmol) 및 1-(tert-butoxycarbonyl)piperazine (3.90 g, 21.16 mmol)의 교반 용액에 paraformaldehyde ( 3.10 g, 104.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 °C에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 2:1) 연한 노란색 고형의 2b를 수득하였다 (6.65 g, 93%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 11.68 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

tert-butyl 4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate ( 2c ): were used with 2-acetamidothiazole (618 mg, 4.35 mmol), 중간체 1c (166 mg, 2.90 mmol), 및 아세트산 (20 mL) 중의 paraformaldehyde (435 mg, 14.50 mmol)를 사용하여 2b의 합성 공정과 동일한 공정을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)로 정제하여 연한 노란색 고형의 중간체 2c를 수득하였다 (873 mg, 85%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 7.14 (s, 1H), 3.97 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 18.7, 13.8 Hz, 4H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

N-(5-(piperazin-1-ylmethyl)thiazol-2-yl)acetamide 화합물 with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( 3b ): 중간체 2b를 DCM (50 mL)에 용해하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켜 연한 노란색 고형의 3b를 수득하였다 (6.61 g, quantitative yield) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 12.31 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).

N-(5-((2-methylpiperazin-1-yl)methyl)thiazol-2-yl)acetamide ( 3c )：3b 의 합성 방법으로 DCM (20 mL) 중의 중간체 2c (873 mg, 2.90 mmol) 및 TFA (3.32 g, 29.10 mmol)를 이용하여 연한 노란색 고형의 중간체 3c를 수득하였다 (633 mg, 86%). ¹HNMR(400MHz,DMSO- d ₆ ) δ: 12.02 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (ddd, J = 13.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

2-chloro-N-phenylacetamide ( 5a1 )：0 ℃에서 DCM (30 mL) 중의 aniline (1.00 g, 10.74 mmol) 및 trimethylamine (1.20 g, 11.81 mmol) in DCM (30 mL)에 드롭와이즈로 chloroacetyl chloride (1.33 g, 11.81 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 2:1) 연한 빨간색 고형의 중간체 5a1을 수득하였다 (1.80 g, 99%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 8.22 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.20 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-phenylacetamide ( A-1 ): 아세토니트릴 (30mL) 중의 중간체 3b (190 mg, 0.55 mmol) 및 K₂CO₃(152 mg,1.10 mmol)의 현탁액에 중간체 5a1 (79 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 흰색 고형의 A-1를 수득하였다 (100 mg, 58%). Mp: 190-192 ℃. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ: 10.25 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 7.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).

phenyl 2-chloroacetate ( 5a2 ): DCM 중의 phenol (750 mg, 7.97 mmol), triethylamine (887 mg, 0.47 mmol), chloroacetyl chloride (990 mg, 8.77 mmol)을 사용하여 5a1 의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 1:1)로 정제하여 무색 오일의 중간체 5a2를 수득하였다 (1.03 g, 76%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.31 (s, 2H).

phenyl 2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetate ( A-2 ): 아세토니트릴 중의 중간체 3b (623 mg, 1.75 mmol), 중간체 5a2 (200 mg, 1.17 mmol), K₂CO₃(486 mg,3.52 mmol)을 이용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MOH = 20:1)로 정제하여 흰색 고형의 화합물 A-2를 수득하였다 (103 mg, 23%). Mp: 185-194 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 10.91 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).

2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide ( 5a3 ): DCM 중의 p-toluidine (500 mg, 4.67 mmol), triethylamine (519 mg, 5.13 mmol), chloroacetyl chloride (579 mg, 5.13 mmol)를 이용하여 5a1 합성 공정을 실시하고 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 2:1)로 정제하여 무색 오일의 중간체 5a3를 수득하였다 (950 mg, 99%). ¹HNMR(400 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(p-tolyl)acetamide ( A-3 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a3 (200 mg, 1.09 mmol), 중간체 3b (314 mg, 1.31 mmol), K₂CO₃(181mg,1.31mmol)를 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시하고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MOH = 20:1)로 정제하여 흰색 고형의 화합물 A-3을 수득하였다(113 mg, 26%). Mp: 213-217 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.82 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

2-chloro-N-(o-tolyl)acetamide ( 5a4 ): DCM 중의 m-toluidine (500 mg, 4.67 mmol), triethylamine (519 mg, 5.13 mmol), chloroacetyl chloride (579 mg, 5.13 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 1:1)로 정제하여 무색 오일의 중간체 5a4를 수득하였다 (867 mg, 77%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.22 (s, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.12 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(o-tolyl)acetamide (A-4) : 아세토니트릴 중의 중간체 5a4 (296 mg, 1.62 mmol), 중간체 3b (467 mg, 1.94 mmol), K₂CO₃(268mg,1.94mmol)를 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MOH = 20:1)로 정제하여 연한 노란색 고형의 화합물 A-4를 수득하였다 (15 mg, 3%). Mp: 194-196 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ:9.24(s,1H),8.93(s,1H),8.12(dd,J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

2-chloro-N-(m-tolyl)acetamide ( 5a5 ): DCM 중의 m-toluidine (500 mg, 4.67 mmol), triethylamine (519 mg, 5.13 mmol), chloroacetyl chloride (579 mg, 5.13 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 5:1)로 정제하여 무색 오일의 중간체 5a5를 수득하였다 (741 mg, 86%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.26 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (ddd, J = 7.6, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(m-tolyl)acetamide ( A-5 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a5 (200 mg, 1.09 mmol), 중간체 3b (463 mg, 1.31 mmol), K₂CO₃(434mg,1.31mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MOH = 20:1)로 정제하여 연한 노란색 고형의 화합물A-5을 수득하였다(259 mg, 61%). Mp: 202-204℃. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:11.24(s,1H),9.02(s,1H),7.39(t,J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (ddt, J = 7.6, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(4-isopropylphenyl)acetamide ( 5a6 ): DCM 중의 4-isopropylaniline (500 mg, 3.70 mmol), triethylamine (411 mg, 4.07 mmol), chloroacetyl chloride (459 mg, 4.07 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 1:1)로 정제하여 흰색 고형의 중간체 5a6을 수득하였다 (741 mg, 95%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.17 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.90 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-isopropylphenyl)acetamide ( A-6 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a6 (250 mg, 1.18 mmol), 중간체 3b (340 mg, 1.42 mmol), K₂CO₃(196mg,1.42mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MOH = 20:1)로 정제하여 백색 고형의 화합물 A-6을 수득하였다 (86 mg, 18%). Mp: 173-176 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

2-chloro-N-(4-methoxyphenyl)acetamide ( 5a7 ): DCM 중의 p-anisidine (500 mg, 406 mmol), triethylamine (452 mg, 4.47 mmol), chloroacetyl chloride (504 mg, 4.47 mmol)을 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 백색 고형의 중간체 5a7을 수득하였다 (802 mg, 99%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.26 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-methoxyphenyl)acetamide ( A-7 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a7 (200 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (426 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331mg,2.40mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-7을 수득하였다 (135 mg, 33%). Mp: 217-220 ℃. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 10.82 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.47 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.88 6.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(4-methoxyphenethyl)acetamide ( 5a8 ): DCM 중의 2-(4-methoxyphenyl)ethylamine (500 mg, 3.30 mmol), triethylamine (367 mg, 3.63 mmol), chloroacetyl chloride (410 mg, 3.63 mmol)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 연한 노란색 오일의 중간체 5a8을 수득하였다 (751 mg, 63%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-methoxyphenethyl)acetamide ( A-8 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a8 (200 mg, 0.88 mmol), 중간체 3b (375 mg, 1.06 mmol), K₂CO₃(166mg,1.06mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-8을 수득하였다 (117 mg, 31%). Mp: 177-179 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.21 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(3-methoxyphenyl)acetamide ( 5a9 ): DCM 중의 m-anisidine (500 mg, 4.06 mmol), triethylamine (452 mg, 4.47 mmol), chloroacetyl chloride (504 mg, 4.47 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a9를 수득하였다 (802 mg, 99%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.24 (s, 1H), 7.29 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(3-methoxyphenyl)acetamide ( A-9 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a9 (200 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (426 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331mg,2.40mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 연한 노란색 고형의화합물 A-9을 수득하였다 (137 mg, 34%). Mp: 210-212 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.34 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).

2-chloro-N-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide ( 5a10 ): DCM 중의 3,4-dimethoxyaniline (500 mg, 3.26 mmol), triethylamine (363 mg, 3.59 mmol), chloroacetyl chloride (405 mg, 3.59 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a10을 수득하였다 (742 mg, 99%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide ( A-10 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a11 (280 mg, 1.22 mmol), 중간체 3b (518 mg, 1.46 mmol), K₂CO₃(404mg,2.93mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-10을 수득하였다 (172 mg, 32%). Mp: 182-184 ℃. ¹H NMR (400 MHz, , CDCl₃) δ: 9.75 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).

2-chloro-N-(4-fluorophenyl)acetamide ( 5a11 ): DCM 중의 4-fluoroaniline (500 mg, 4.50 mmol), triethylamine (500 mg, 4.95 mmol), chloroacetyl chloride (559 mg, 4.95 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 연한 노란색 고형의 중간체 5a11를 수득하였다 (835 mg, 99%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.22 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 4.20 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-fluorophenyl)acetamide ( A-11 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a11 (400 mg, 2.13 mmol), 중간체 3b (907 mg, 2.56 mmol), K₂CO₃(353mg,2.56mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의화합물 A-11을 수득하였다 (145 mg, 17%). Mp: 212-215 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.56 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 - 7.00 (m, 2H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).

2-chloro-N-(4-chlorophenyl)acetamide ( 5a12 ): DCM 중의 4-chloroaniline (552 mg, 4.33 mmol), triethylamine (481 mg, 4.76 mmol), chloroacetyl chloride (537 mg, 4.76 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 연한 노란색 고형의 중간체 5a12를 수득하였다 (727 mg, 82%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.22 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 4.19 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-chlorophenyl)acetamide ( A-12 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a12 (230 mg, 1.13 mmol), 중간체 3b (478 mg, 1.35 mmol), K₂CO₃(374 mg, 2.71 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-12를 수득하였다 (97 mg, 24%). Mp: 232-236 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.02 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.65 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).

N-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2-chloroacetamide ( 5a13 ): DCM 중의 2-bromo-4-chloroaniline (500 mg, 2.42 mmol), triethylamine (269 mg, 2.66 mmol), chloroacetyl chloride (300 mg, 2.66 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 연한 노란색 고형의 중간체 5a13을 수득하였다 (684 mg, 82%). ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.90 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.9, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(2-bromo-4-chlorophenyl)acetamide ( A-13 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a13 (200 mg, 0.71 mmol), 중간체 3b (298 mg, 0.85 mmol), K₂CO₃(117 mg,0.85 mmol)를 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-13를 수득하였다 (110 mg, 32%). Mp: 212-213 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.25 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.72 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).

N-(4-acetamidophenyl)-2-chloroacetamide ( 5a14 ): DCM 중의 4′-aminoacetanilide (500 mg, 3.33 mmol), triethylamine (370 mg, 3.66 mmol), chloroacetyl chloride (413 mg, 3.66 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a14를 수득하였다 (747 mg, 99%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 10.24 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 2.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H).

N-(4-acetamidophenyl)-2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetamide ( A-14 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a14 (227 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(231mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 A-14를 수득하였다 (207 mg, 48%). Mp: 234-237 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 11.93 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). ¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d ₆)δ: 206.98, 168.36, 136.15, 135.45, 134.26, 120.31, 119.73, 65.40, 62.15, 55.36, 53.96, 53.23, 52.53, 49.07, 31.14, 24.33, 22.88, 15.63.

2-chloro-N-(pyridin-2-yl)acetamide ( 5a15 ): DCM 중의 2-aminopyridine (500 mg, 5.31 mmol), triethylamine (591 mg, 5.84 mmol), chloroacetyl chloride (660 mg, 5.84 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a15를 수득하였다 (475 mg, 52%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (s, 1H), 8.32 (ddd, J = 4.9, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)acetamide ( A-15 ): 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 중간체 5a15 (200 mg, 1.17 mmol), 중간체 3b (623 mg, 1.75 mmol), K₂CO₃(486mg,3.52mmol)inacetonitriletoobtaincompoundA-15 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 하얀색 고형의 (78 mg, 18%). Mp: 211-217 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.17 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.24 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(6-methylpyridin-2-yl)acetamide ( 5a16 ): 5a1의 합성 방법을 실시한 후 2-amino-6-methylpyridine (500 mg, 4.62 mmol), triethylamine (514 mg, 5.09 mmol), chloroacetyl chloride (574 mg, 5.13 mmol) in DCM to obtain 중간체 5a16 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 (853 mg, 91%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.48 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(6-methylpyridin-2-yl)acetamide ( A-16 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a16 (200 mg, 1.08 mmol), 중간체 3b (460 mg, 1.30 mmol), K₂CO₃(180 mg,1.30 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-16을 수득하였다 (134 mg, 32%). Mp: 224-228 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.63 (s, 8H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide ( 5a17 ): DCM 중의 2-amino-5-methylpyridine (500 mg, 4.62 mmol), triethylamine (514 mg, 5.09 mmol), chloroacetyl chloride (574 mg, 5.13 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a17를 수득하였다 (852 mg, 91%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.32 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.59 (ddq, J = 8.5, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.33 (d, J = 0.8 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide ( A-17 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a17 (200 mg, 1.08 mmol), 중간체 3b (460 mg, 1.30 mmol), K₂CO₃(180 mg,1.30 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-17를 수득하였다 (100 mg, 24%). Mp: 224-230 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.45 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

2-chloro-N-(4-methylpyridin-2-yl)acetamide ( 5a18 ): DCM 중의 2-amino-4-methylpyridine (500 mg, 4.62 mmol), triethylamine (514 mg, 5.09 mmol), chloroacetyl chloride (574 mg, 5.13 mmol)을 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a18을 수득하였다 (725 mg, 85%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.86 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.93 (ddd, J = 5.2, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.39 (d, J = 0.7 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-methylpyridin-2-yl)acetamide ( A-18 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a18 (200 mg, 1.08 mmol), 중간체 3b (460 mg, 1.30 mmol), K₂CO₃(180mg, 1.30 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 10:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-18을 수득하였다 (73 mg, 20%). Mp: 210-211 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.22 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.87 (ddd, J = 5.1, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H).

2-chloro-N-(pyrazin-2-yl)acetamide ( 5a19 ): DCM 중의 2-aminopyrazine (500 mg, 5.26 mmol), triethylamine (585 mg, 5.78 mmol), chloroacetyl chloride (664 mg, 5.78 mmol)을 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a19를 수득하였다 (476 mg, 53%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(pyrazin-2-yl)acetamide ( A-19 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a19 (257 mg, 1.50 mmol), 중간체 3b (350 mg, 1.00 mmol), K₂CO₃(276mg, 2.00 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 10:1) 하얀색 고형의 화합물 A-19를 수득하였다 (74 mg, 15%). Mp: 224-226 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.24 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).

2-chloro-N-cyclohexylacetamide ( 5a20 ): DCM 중의 cyclohexylamine (500 mg, 5.00 mmol), triethylamine (561 mg, 5.55 mmol), chloroacetyl chloride (626 mg, 5.55 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 2:1) 오일 상의 중간체 5a20를 수득하였다 (225 mg, 45%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.43 (s, 1H), 4.03 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.79 (tdt, J = 10.6, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 12.8, 3.8 Hz, 2H), 1.73 (dt, J = 13.2, 3.9 Hz, 4H), 1.64 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-cyclohexylacetamide ( A-20 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a20 (225 mg, 2.27 mmol), 중간체 3b (1.20 g, 3.41 mmol), K₂CO₃(1.41 g, 10.24 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-20를 수득하였다 (74 mg, 15%). Mp: 198-200 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.67 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 12.1, 8.9 Hz, 4H).

2-chloro-N-(thiazol-2-yl)acetamide ( 5a21 ): DCM 중의 2-aminothiazole (500 mg, 4.99 mmol), triethylamine (559 mg, 5.49 mmol), chloroacetyl chloride (620 mg, 5.49 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 2:1) 하얀색 고형의 중간체 5a21을 수득하였다 (562 mg, 64%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.06 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetamide ( A-21 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a21 (200 mg, 1.13 mmol), 중간체 3b (661 mg, 1.69 mmol), K₂CO₃(469 mg, 3.40 mmol) 중의 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-21을 수득하였다 (156 mg, 41%). Mp: 237-240 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.02 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.31 (s, 3H).

2-chloro-N-(quinolin-6-yl)acetamide ( 5a22 ): 6-aminoquinoline (500 mg, 3.47 mmol), triethylamine (385 mg, 3.81 mmol), chloroacetyl chloride (430 mg, 3.81 mmol), 및 DCM을 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 20:1) 빨간색 고형의 화합물 5a22를 수득하였다 (193 mg, 64%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(quinolin-6-yl)acetamide ( A-22 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a22 (200 mg, 0.91 mmol), 중간체 3b (480 mg, 1.36 mmol), K₂CO₃(187 mg, 1.36 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-22를 수득하였다 (155 mg, 40%). Mp: 248-250 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.79 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.75 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(quinoxalin-6-yl)acetamide ( 5a23 ): DCM 중의 6-aminoquinoxaline (500 mg, 3.44 mmol), triethylamine (385 mg, 3.79 mmol), chloroacetyl chloride (427 mg, 3.79 mmol)를 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 20:1) 갈색 고형의 중간체 5a23를 수득하였다 (629 mg, 88%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.28 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(quinoxalin-6-yl)acetamide ( A-23 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a23 (222 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 하얀색 고형의 화합물 A-23을 수득하였다 (272 mg, 64%). Mp: 234-235 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.60 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.06 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.75 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.71 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(naphthalen-1-yl)acetamide ( 5a24 ): DCM 중의 1-naphthylamine (500 mg, 3.49 mmol), triethylamine (388 mg, 3.84 mmol), chloroacetyl chloride (434 mg, 3.84 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 2:1) 하얀색 고형의 중간체 5a24를 수득하였다 (350 mg, 45%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.77 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 4.36 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(naphthalen-1-yl)acetamide ( A-24 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a24 (220 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-24를 수득하였다 (246 mg, 58%). Mp: 257-258 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.72 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-chloro-N-(1H-indol-5-yl)acetamide ( 5a25 ): DCM 중의 5-aminoindole (500 mg, 3.78 mmol), triethylamine (420 mg, 4.16 mmol), chloroacetyl chloride (470 mg, 4.16 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 2:1) 하얀색 고형의 중간체 5a25를 수득하였다 (470 mg, 60%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.54 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1H-indol-5-yl)acetamide ( A-25 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a25 (210 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-25를 수득하였다(245 mg, 59%). Mp: 216-219 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.71 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.52 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.29 (s, 3H).

N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-chloroacetamide ( 5a26 ): DCM 중의 2-aminobenzimidazole (500 mg, 3.76 mmol), triethylamine (417 mg, 4.13 mmol), chloroacetyl chloride (466 mg, 4.13 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 2:1) 하얀색 고형의 중간체 5a26를 수득하였다 (632 mg, 80%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16 (s, 1H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetamide ( A-26 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a26 (210 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 A-26를 수득하였다 (104 mg, 25%). Mp: 233-236 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 12.06 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.11 (s, 3H).

N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloroacetamide ( 5a27 ): DCM 중의 2-aminobenzimidazole (500 mg, 3.33 mmol), triethylamine (370 mg, 3.66 mmol), chloroacetyl chloride (413 mg, 3.66 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 5:1) 하얀색 고형의 중간체 5a27를 수득하였다 (477 mg, 63%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.76 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( A-27 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a27 (227 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 A-27을 수득하였다 (129 mg, 30%). Mp: 248-249 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 11.94 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.7, 1H), 7.30 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.11 (s, 3H).

2-chloro-N-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( 5a28 ): DCM 중의 2-amino-6-methoxybenzothiazole (500 mg, 2.77 mmol), triethylamine (308 mg, 3.05 mmol), chloroacetyl chloride (344 mg, 3.05 mmol)을 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 5:1) 하얀색 고형의 중간체 5a28를 수득하였다 (425 mg, 60%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.66 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( A-28 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a28 (256 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 A-28를 수득하였다 (333 mg, 72%). Mp: 241-244 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 11.93 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.11 (s, 3H).

2-chloro-N-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( 5a29 ): DCM 중의2-amino-6-ethoxybenzothiazole (500 mg, 2.57 mmol), triethylamine (288 mg, 2.83 mmol), chloroacetyl chloride (319 mg, 2.83 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a29를 수득하였다 (660 mg, 96%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.69 (dd, J = 8.9, 0.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(6-ethoxybenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( A-29 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a29 (270 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 A-29를 수득하였다 (240 mg, 51%). Mp: 244-246 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 11.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

2-chloro-N-(4-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( 5a30 ): DCM 중의 2-amino-4-chlorobenzothiazole (500 mg, 2.70 mmol), triethylamine (303 mg, 2.98 mmol), chloroacetyl chloride (336 mg, 2.98 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 5:1) 하얀색 고형의 중간체 5a30를 수득하였다(350 mg, 49%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.94 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-chlorobenzo[d]thiazol-2-yl)acetamide ( A-30 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a30 (262 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 A-30을 수득하였다 (88 mg, 19%). Mp: 255-257 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 11.94 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.12 (s, 3H).

2-chloro-N-methyl-N-phenylacetamide ( 6 ): 0 ℃에서 DMF (20 mL) 중의 화합물 5a1 (300 mg, 1.77 mmol)의 용액에 NaH (318 mg, 2.12 mmol)를 천천히 첨가한 후, iodomethane (51 mg, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 오일 상으로 추출하여 중간체 6을 수득하였다 (233 mg, 70%) ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 7.49 - 7.37 (m, 4H), 7.24 (dd, J = 1.8, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-methyl-N-phenylacetamide ( A-31 ): 아세토니트릴 중의 중간체 6a1 (183 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(331 mg, 2.40 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 하얀색 고형의 화합물 A-31을 수득하였다 (105 mg, 31%). Mp: 208-210 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.25 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.47 (d, J = 13.9 Hz, 8H), 2.30 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-phenylacetamide ( A-32 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a1 (255 mg, 1.51 mmol), 중간체 3c (460 mg, 1.81 mmol), K₂CO₃(250 mg, 1.81mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 하얀색 고형의 화합물 A-32를 수득하였다 (173 mg, 30%). Mp: 174-176 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.91 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.04 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-fluorophenyl)acetamide ( A-33 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a11 (200 mg, 1.06 mmol), 중간체 3c (323 mg, 1.27 mmol), K₂CO₃(175 mg, 1.27 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 50:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-33를 수득하였다 (130 mg, 30%). Mp: 102-105 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 4.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.51 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-chlorophenyl)acetamide ( A-34 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a12 (200 mg, 0.98 mmol), 중간체 3c (295 mg, 1.16 mmol), K₂CO₃(163 mg, 1.16 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 A-34를 수득하였다 (120 mg, 30%). Mp: 184-187 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.51 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.84 (dt, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 10.2, 4.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-cyclohexylacetamide ( A-35 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a20 (200 mg, 1.14 mmol), 중간체 3c (348 mg, 1.37 mmol), K₂CO₃(169 mg, 1.37 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 A-35를 수득하였다 (120 mg, 27%). Mp: 184-187 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (dtd, J = 14.1, 10.0, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 - 3.48 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 13.0, 4.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.60 (dt, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H).

스킴 3. 중간체 4a31의 합성

시약 및 조건: (i) K₂CO₃,DMSO,80°C, 6h; (ii) acetyl chloride, TEA, DCM, r.t., 1h.

1-(4-nitrophenyl)piperazine ( 8a31 ): DMSO (80 mL) 중의 piperazine (1.92 g, 22.28 mmol) 및 K₂CO₃(3.08 g,22.28 mmol)의 gusxirdor에 4-bromo-1-nitrobenze (3.00 g, 14.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고 EtOAc로 추출하여 노란색 고형의 중간체 8a31을 수득하였다 (1.94 g, 65%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15-8.11(m,2H),6.85-6.82(m,2H),3.44(t,J=5.1Hz,4H),3.07(s,4H).

1-(4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one( 7a31 ): 0℃에서 DCM 중의 중간체 8a31 (1.00 g, 4.83 mmol) 및 trimethylamine (541 mg, 5.31 mmol)의 용액에 in DCM (50 mL) acetyl chloride (418 mg, 5.31 mmol)를 드롭와이즈로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시키고 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 30:1) 노란색 고형의 중간체 7a31를 수득하였다 (1.16 g, 96%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 - 8.13 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (dt, J = 21.4, 5.6 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H).

1-(4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one ( 4a31 ): 무수 MeOH (50 mL) 중의 카본 상의 palladium 10% (98 mg, 0.93 mmol)의 용액에 중간체 7a31 (1.16 g, 4.64 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 잔류물을 EtOH로 세척하고 여과물을 진공에서 증발시켜 하얀색 고형의 중간체 4a31를 수득하였다 (1.13 g, 99%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.00 (dt, J = 12.8, 5.2 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H).

N-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl)-2-chloroacetamide ( 5a31 ): DCM 중의 중간체 4a31 (1.13 mg, 5.16 mmol), triethylamine (579 mg, 5.68 mmol), chloroacetyl chloride (641 mg, 5.68 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH = 30:1) 녹색 고형의 중간체 5a31를 수득하였다 (1.13 mg, 74%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.14 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (dt, J = 13.9, 5.3 Hz, 4H), 2.14 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl)acetamide ( A-36 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a31 (295 mg, 1.00 mmol), 중간체 3b (425 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(165 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 하얀색 고형의 화합물 A-36을 수득하였다 (51 mg, 10%). Mp: 180-182 ℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.77 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 6H), 2.66 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.18 (s, 6H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl)acetamide ( A-37 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a31 (295 mg, 1.00 mmol), 중간체 3c (305 mg, 1.20 mmol), K₂CO₃(165 mg, 1.20 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 20:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-37을 수득하였다 (204 mg, 40%). Mp: 232-232 ℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.28 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 6H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.69 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.39 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 20.4, 10.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

N-(4-benzylphenyl)-2-chloroacetamide ( 5a32 ): DCM 중의 4-aminodiphenylmethane (300 mg, 1.64 mmol), triethylamine (184 mg, 1.80 mmol), chloroacetyl chloride (203 mg, 1.80 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 5:1) 보라색 고형의 중간체 5a32를 수득하였다 (1.13 mg, 74%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 5H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (s, 2H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-(4-benzylphenyl)acetamide ( A-38 ): 아세토니트릴 중의 화합물 5a32 (414 mg, 1.60 mmol), 중간체 3b (676 mg, 1.91 mmol), K₂CO₃(264 mg, 1.91 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-38을 수득하였다 (70 mg, 15%). Mp: 132-134 ℃. ¹HNMR (400MHz, CDCl₃) δ: 11.10 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.71 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.30 (s, 3H).

2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)-N-(4-benzylphenyl)acetamide ( A-39 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a32 (400 mg, 1.54 mmol), 중간체 3c (468 mg, 1.84 mmol), K₂CO₃(255 mg, 1.84 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-39를 수득하였다 (157 mg, 33%). Mp: 193-195 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.96 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.48 7.44 (m, 2H), 7.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.21 7.18 (m, 1H), 7.17 7.13 (m, 4H), 4.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.84 2.78 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.52 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 2.23 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

스킴 4. 중간체 4a33의 합성

시약 및 조건: (i) LiAlH₄,THF,0℃-r.t.,1.5h.

[1,1'-biphenyl]-4-ylmethanamine ( 4a33 ): 0℃에서 THF (30mL) 중의 4-cyanobiphenyl (500 mg, 2.79 mmol) 용액에 lithium aluminium hydride (424 mg, 11.16 mmol)를 포션와이즈(portionwise)로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM으로 추출하여 하얀색 고형의 중간체 4a33을 수득하였다 (450 mg, 88%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (ddt, J = 7.6, 6.3, 1.7 Hz, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 3.92 (s, 2H).

N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-chloroacetamide ( 5a33 ): DCM 중의 중간체 4a33 (300 mg, 1.64 mmol), triethylamine (184 mg, 1.80 mmol), chloroacetyl chloride (203 mg, 1.80 mmol)를 사용하여 5a1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 5a33를 수득하였다 (472 mg, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ:8.25(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.23-7.14(m,5H),4.19(s,2H),3.96(s,2H). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H).

N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperazin-1-yl)acetamide ( A-40 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a33 (290 mg, 1.12 mmol), 중간체 3b (475 mg, 1.34 mmol), K₂CO₃(171 mg, 1.34 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 30:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-40을 수득하였다 (32 mg, 6%). Mp: 167-170 ℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.38 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 4H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).

N-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(4-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-3-methylpiperazin-1-yl)acetamide ( A-41 ): 아세토니트릴 중의 중간체 5a33 (290 mg, 1.12 mmol), 중간체 3c (340 mg, 1.34 mmol), K₂CO₃(171 mg, 1.34 mmol)을 사용하여 화합물 A-1의 합성 방법을 실시한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MOH = 40:1) 연한 노란색 고형의 화합물 A-41을 수득하였다 (37 mg, 7%). Mp: 215-216 ℃. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.86 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 11.4, 7.6 Hz, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 45.1, 11.9 Hz, 4H), 2.39 (dt, J = 37.8, 10.5 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

[실시예 2]

화학식 3의 화합물의 합성

하기 화학식 3의 화합물을 하기와 같은 공정으로 제조하였다.

스킴 5. B-1 ~ B-12의 합성

시약 및 조건: (i) K₂CO₃,di-tert-butyl dicarbonate, H₂O:THF(1:1),0℃-r.t.,overnight;(ii)amine compounds, EDCI, DMAP, DCM, 0 ℃ - r.t., overnight (iii) TFA, DCM, r.t., overnight; (iv) paraformaldehyde, AcOH, 100 ℃, 4h

1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid ( b1 ): 0℃에서 물 (8mL) 중의 4-piperidine carboxylic acid (500 mg, 3.87 mmol) 및 K₂CO₃(1.07 g, 7.74 mmol)의 현탁액에 THF (8 mL) 중의 di-tert-butyl dicarbonate (845 mg, 3.87 mmol)를 드롭와이즈로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고, 물층을 DCM으로 세척한 후, 물층을 1N HCl (pH = 4)로 산성화시켰다. 여과하여 하얀색 고형의 중간체 b1를 수득하였다 (770 mg, 87%). ¹HNMR(400MHz, CDCl₃): δ: 4.02(d, J=13. 1Hz, 2H), 2.86(t, J=12. 5Hz, 2H), 2.49(tt, J=10.9,3.9 Hz, 1H), 1.65(dtd, J=13.4,11.2, 4.2Hz, 2H),1.46(s, 9H).

tert-butyl 4-(phenylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2a ): 실온에서 DCM (30 mL) 중의 aniline (122 mg, 1.31 mmol), DMAP (208 mg, 1.70 mmol)의 용액에 in was added 1 포션의 중간체 b1과 1 포션의 EDCI (326 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TH₂O로 ??칭하고 DCM으로 추출한 후,the DCM 층을 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조하고, 진공에서 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 98:2) 하얀색 고형의 중간체 b2a를 수득하였다 (374 mg, 94%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.51(d,J=7.9Hz,2H),7.32(dd,J=8.5,7.4Hz,2H),7.18(s,1H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),4.19(bs,2H),2.79(t,J=12.6Hz,2H),2.38(tt,J=11.5,3.8Hz,1H),1.75(dtd,J=13.3,11.8,4.4Hz,2H),1.47(s,9H).

N-phenylpiperidine-4-carboxamide ( b3a ): 실온에서 DCM (30 mL) 중의 중간체 b2a (370 mg, 1.22 mmol) 용액에 TFA (1.39 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다 . 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시키고 결과적으로 생성된 잔류물을 DCM 중의 NaHCO₃과 반응시켰다. 여과한 후 하얀색 고형의 중간체 b3b를 수득하였다 (232 mg, 94%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:10.02(s,1H),7.59(d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 3H), 2.63 (tt, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.80 (dtd, J = 14.8, 11.9, 4.0 Hz, 3H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-phenylpiperidine-4-carboxamide ( B-1 ): 100 ℃에서 교반하면서 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (240 mg, 1.69 mmol) 및 중간체 b3a (230 mg, 1.13 mmol) 용액에 paraformaldehyde (338 mg, 11.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 하얀색 고형의 화합물 B-1을 수득하였다 (180 mg, 45%). Mp: 172-174 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.94(s,1H),9.82(s,1H),7.64-7.51(m,2H),7.32-7.20(m,3H),7.05-6.96(m,1H),3.63(s,2H),2.90(dt,J = 11.8, 3.3 Hz, 2H), 2.30 (tt, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 4H).

tert-butyl 4-((4-chlorophenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2b ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), 4-chloroaniline (278 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg. 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 5:1) 하얀색 고형의 중간체 b2b를 수득하였다 (645 mg, 87%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.51-7.43(m,2H),7.30-7.27(m, 2H), 7.18(s, 1H), 4.18(bs, 2H), 2.79(t, J=12.8Hz, 2H), 2.37(tt, J=11.5,3.8Hz, 1H), 1.90(d, J=12.4Hz, 2H), 1.74(dtd, J=13.3, 11.8, 4.4Hz, 2H), 1.47(s, 9H).

N-(4-chlorophenyl)piperidine-4-carboxamide 화합물 with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3b ) 실온에서 DCM (30 mL) 중의 중간체 b2b (620 mg, 1.83 mmol) 용액에 TFA (2.09 g, 18.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 MeOH (2 mL)로 세척하고 여과하여 하얀색 고형의 중간체 b3b를 수득하였다 (610 mg, 99%). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:10.18(s,1H),8.53(d,J=111.5Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.40-7.30(m,2H),2.93(t,J=12.4Hz,2H),2.63(tt,J=11.0,3.7Hz,1H),2.01-1.72(m,4H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-chlorophenyl)piperidine-4-carboxamide ( B-2 ): 아세트산 중의 2-acetamidothiazole (127 mg, 0.89 mmol), 중간체 b2b (200 mg, 0.60 mmol), 및 paraformaldehyde (89 mg, 2.98 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 2:1) 하얀색 고형의 화합물 B-2를 수득하였다 (194 mg, 83%). Mp: 258-260 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:11.93(s,1H),9.97(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.38-7.28(m,2H),7.25(s,1H),3.62(s,2H),2.95-2.84(m,2H),2.29(ddt,J = 11.5, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (td, J = 11.7, 2.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H).

tert-butyl 4-((4-isopropylphenyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2c ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), 4-isopropylaniline (295 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg. 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 중간체 b2c를 수득하였다 (708 mg, 94%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.44-7.40(m,2H),7.19-7.15(m,2H),4.18(s,2H),2.93-2.73(m,3H),2.36(tt,J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.74 (dtd, J = 13.3, 11.8, 4.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H).

N-(4-isopropylphenyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3c ): DCM 중의 중간체 b2c (650 mg, 1.88 mmol) 및 TFA (2.14 g, 18.80 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시하여 하얀색 고형의 중간체 b3c를 수득하였다 (570 mg, 89%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:9.95(s,1H),8.54(d,J = 110.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 3.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.62 (tt, J = 11.1, 3.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-isopropylphenyl)piperidine-4-carboxamide ( B-3 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (124 mg, 0.87 mmol), 중간체 b3c (200 mg, 0.58 mmol), 및 paraformaldehyde (87 mg, 2.91 mmol)를 이용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-3를 수득하였다 (20 mg, 9%). Mp: 257-258 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ:11.93(s, 1H), 9.73(s, 1H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.25(s,1H), 7.17-7.10(m, 2H), 3.62(s, 2H), 2.93-2.77(m, 3H), 2.12(s, 3H), 2.01-1.92(m, 2H), 1.77-1.57(m, 5H), 1.16(d, J = 6.9 Hz, 6H).

tert-butyl4-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2d ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), 2-aminopyrazine (207 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg. 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 5:1) 하얀색 고형의 중간체 b2d를 수득하였다 (627 mg, 94%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ:9.59(d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.52 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (dtd, J = 13.4, 11.8, 4.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

N-(pyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3d ): DCM 중의 중간체 b2d (600 mg, 1.96 mmol) 및 TFA (2.23 g, 19.58 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시하여 하얀색 고형의 중간체 b3d를 수득하였다 (530 mg, 89%). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:10.88(s,1H),9.32(d,J=1.5Hz,1H),8.71-8.58(m,1H),8.41(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),8.37(d,J=2.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.98-2.78(m,3H),2.05-1.94(m,2H),1.81(qd,J=14.4,13.1,4.1Hz,2H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(pyrazin-2-yl)piperidine-4-carboxamide ( B-4 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (141 mg, 0.99 mmol), 중간체 b3d (200 mg, 0.66 mmol), 및 paraformaldehyde (99 mg, 3.30 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-4를 수득하였다 (108 mg, 45%). Mp: 178-180 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ:11.94(s,1H),10.70(s,1H),9.32(d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 2.6, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.79 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.1, 3.7 Hz, 2H).

tert-butyl 4-(cyclohexylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2e ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), cyclohexylamine (216 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg. 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 1:1) 하얀색 고형의 중간체 b2e를 수득하였다 (619 mg, 91%). ¹HNMR (400MHz, CDCl₃):δ:5.27(d, J=8.1Hz, 1H), 3.76(dddd, J=14.7, 10.7, 8.0, 3.9Hz, 1H), 2.73(t, J=12.8Hz, 2H), 2.16(tt, J=11.6,3.8Hz, 1H), 1.79(dd, J=13.1, 3.5Hz, 2H), 1.73-1.60(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.42-1.30(m, 2H), 1.22-1.03(m, 3H).

N-cyclohexylpiperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3e ) DCM 중의 중간체 b2e (590 mg, 1.90 mmol) 및 TFA (2.16 g, 19.00 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 하얀색 고형의 중간체 b3e를 수득하였다 (540 mg, 92%). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ ): δ: 8.44 (d, J = 75.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 12.9, 3.7 Hz, 3H), 2.86 (td, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 2.37 (tt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.50 (m, 9H), 1.30 - 1.07 (m, 5H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-cyclohexylpiperidine-4-carboxamide ( B-5 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (139 mg, 0.98 mmol), 중간체 b3e (200 mg, 0.65 mmol), 및 paraformaldehyde (98 mg, 3.25 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 B-5를 수득하였다 (80 mg, 34%). Mp: 231-232 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.93(s,1H),7.60(d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.66 (td, J = 9.2, 4.0 Hz, 4H), 1.60 - 1.51 (m, 5H), 1.27 - 1.06 (m, 7H).

tert-butyl 4-(quinolin-6-ylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2f ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), 6-aminoquinoline (314 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg, 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM: MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 중간체 b2f를 수득하였다 (665 mg, 86%).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:8.84(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.168.01(m,2H),7.53(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),4.21(s,2H),2.83(t,J=12.7Hz,2H),2.46(tt,J=11.4,3.8Hz,1H),1.95(d,J=12.1Hz,2H),1.871.73(m,2H),1.48(s,9H).

N-(quinolin-6-yl)piperidine-4-carboxamidecompoundwith2,2,2-trifluoroacetaldehyde(1:1) ( b3f ): DCM 중의 중간체 b2f (640 mg, 1.80 mmol) 및 TFA (2.05 g, 18.00 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 노란색 고형의 화합물 b3f를 수득하였다 (620 mg, 98%). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ:10.58(s, 1H), 8.95(dd, J=4.6,1.6Hz, 1H), 8.77(d, J=11.3Hz, 1H), 8.62(dd, J=8.5,1.5Hz, 1H), 8.55(d, J=2.3Hz, 1H), 8.51-8.42(m, 1H), 8.09(d, J=9.1Hz, 1H), 7.94(dd, J=9.1,2.3Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.4,4.6Hz, 1H), 3.39(dt, J=13.2,3.4Hz, 2H), 2.98(dtd, J=12.7, 9.9,2.6Hz, 2H), 2.75(tt, J=11.1, 3.8Hz, 1H), 2.12-1.75(m, 4H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(quinolin-6-yl)piperidine-4-carboxamide ( B-6 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (121 mg, 0.85 mmol), 중간체 b3f (200 mg, 0.57 mmol), 및 paraformaldehyde (85 mg, 2.84 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-6를 수득하였다 (215 mg, 93%). Mp: 234-236 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:12.21(s,1H),10.39(s,1H),8.76(d,J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H).

tert-butyl 4-(benzylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2g ): DCM 중의 중간체 b1 (500 mg, 2.18 mmol), benzyl amine (234 mg, 2.18 mmol), EDCI (502 mg, 2.62 mmol), 및 DMAP (320 mg, 2.62 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM: MeOH = 40:1) 하얀색 고형의 중간체 b2g를 수득하였다 (690 mg, 99%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.37-7.24(m,5H),5.74(s,1H),4.45(d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (bs, J = 7.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.26 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

N-benzylpiperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoro-1l3-ethan-1-one (1:1)( b3g ) DCM 중의 중간체 b2g (650 mg, 2.04 mmol) 및 TFA (2.33 g, 20.41 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 노란색 고형의 중간체 b3g를 수득하였다 (640 mg, quantitative yield). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ ) δ: 8.67 - 8.26 (m, 3H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30 (dt, J = 12.7, 3.3 Hz, 2H), 2.90 (dtd, J = 12.6, 9.8, 2.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 4H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-benzylpiperidine-4-carboxamide ( B-7 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (135 mg, 0.95 mmol), 중간체 b3g (200 mg, 0.63 mmol), 및 paraformaldehyde (95 mg, 3.17 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 B-7를 수득하였다 (100 mg, 42%). Mp: 176-178 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:11.95(s,1H),8.27(t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 4H).

tert-butyl 4-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2h ): DCM 중의 중간체 b1 (300 mg, 1.32 mmol), 4-methoxybenzylamine (179 mg, 1.31 mmol), EDCI (301 mg, 1.57 mmol), 및 DMAP (192 mg, 1.57 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM: MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 중간체 b2h를 수득하였다 (346 mg, 76%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.21-7.15(m,2H),6.89-6.83(m,2H),5.70(s,1H),4.37(d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.24 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 1.65 (dtd, J = 13.3, 11.9, 4.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

N-(4-methoxybenzyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3h ): DCM 중의 중간체 b2h (310 mg, 0.89 mmol) 및 TFA (1.01 g, 8.89 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 노란색 고형의 중간체 b3h를 수득하였다 (320 mg, quantitative yield). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.60(s,1H),8.39(t,J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 5H), 3.29 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.88 (td, J = 12.5, 9.7 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 4H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-methoxybenzyl)piperidine-4-carboxamide ( B-8 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (148 mg, 1.04 mmol), 중간체 b3h (240 mg, 0.69 mmol), 및 paraformaldehyde (104 mg, 3.47 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 B-8를 수득하였다 (90 mg, 32%). Mp: 215-217 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:11.42(s,1H),7.24-7.12(m,3H),6.88-6.79(m,2H),6.60(s,1H),4.34(d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H).

스킴 6. 4i ~ 4j의 합성

시약 및 조건: (i) MeMgBr, THF, -10 ℃ - r.t., 3h or NaBH₄,MeOH, 0 ℃ - r.t., 1h; (ii) TFA, NaN₃, DCM, 0 ℃ -r.t., 6h; (iii) PPh₃, THF, 0 ℃ - r.t., 1 day.

1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethan-1-ol (176A) ( 2i ): -10 ℃에서 무수 THF (100 mL) 중의 1,3-benzodioxole-5-carboxaldehyde (3.00 g, 19.98 mmol) 용액에 MeMgBr (3.57 g, 29.94 mmol)를 드롭와이즈로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 포화 NH₄Cl 용액으로 ??칭하고 EtOAc로 추출한 후, EtOAc 층을 포화 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 화합물 176A를 수득하였다 (3.24 g, 98%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:6.89(d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H).

5-(1-azidoethyl)benzo[d][1,3]dioxole ( 3i ): 0℃에서 DCM (30 mL) 중의 중간체 2i (200 mg. 1.20 mmol)의 교반 용액에 TFA (2.06 g, 18.05 mmol) 및 NaN₃(313 mg, 4.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응을 포화된 NaHCO₃용액으로 ??칭하고 DCM으로 추출한 후, DCM 층을 포화 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 시럽을 수득하였다 (200mg,87%).¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:6.84-6.82(m,1H),6.78(t,J = 0.9 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.53 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethan-1-amine ( 4i ): 0℃에서 THF (40 mL) 중의 중간체 3i (190 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 PPh₃(521mg,1.99mmol)를 첨가하고 30분간 교반한 후, H₂O를 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 EtOAcm로 추출한 후, EtOAc 층을 포화 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 중간체 4i를 수득하였다 (199 mg, 99%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:6.90(d,J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).

tert-butyl 4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2i ): DCM 중의 중간체 b1 (250 mg, 1.09 mmol), 중간체 4i (180 mg, 1.09 mmol), EDCI (251 mg, 1.31 mmol), 및 DMAP (160 mg, 1.31 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane: EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 중간체 b2i를 수득하였다 (110 mg, 27%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:6.80-6.73(m,3H),5.94(s,2H),5.59(d,J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.73 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.44 (d, J = 5.9 Hz, 12H).

N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3i ): DCM 중의 중간체 b2i (100 mg, 0.27 mmol) 및 TFA (303 mg, 2.66 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 노란색 고형의 화합물 b3i를 수득하였다 (99 mg, 98%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.52(s,1H),8.28(d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 3H), 5.97 (s, 2H), 4.81 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.44 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethyl)piperidine-4-carboxamide (B-9) : 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (57 mg, 0.40 mmol), 중간체 b3i (100 mg, 0.27 mmol), 및 paraformaldehyde (40 mg, 1.34 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-9를 수득하였다(52mg, 45%). Mp:211-213 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:11.93(s,1H),8.07(d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.88 - 6.68 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.81 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 3H), 1.68 - 1.45 (m, 4H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-phenylethan-1-ol ( 2j ): 0℃에서 MeOH (50 mL) 중의 acetophenone (1.00 g, 8.32 mmol) 용액에 NaBH₄(315mg,8.32mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공에서 증발시키고 잔류물을 H₂O로 세척하고 EtOAc로 추출한 후, EtOAc 층을 포화 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 시럽 형태의 중간체 2j를 수득하였다 (989 mg, 97%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.40-7.26(m,5H),4.89(q,J = 6.5 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

(1-azidoethyl)benzene ( 3j ): DCM(50mL)중의 중간체 2j (900 mg, 7.37 mmol), TFA (12.60 g, 110.52 mmol), 및 NaN₃(1.92g,29.47mmol)를 사용하여 중간체 3i의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 중간체 3j를 수득하였다 (1.00 g, 92%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃): δ: 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 4.61 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

1-phenylethan-1-amine ( 4j ): THF 중의 중간체 3j (1.00 g, 6.79 mmol), PPh₃(3.56g, 13.59mmol)을 사용하여 중간체 4i의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 중간체 4j를 수득하였다 (382 mg, 38%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 4.19 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

tert-butyl 4-((1-phenylethyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2j ): DCM 중의 중간체 b1 (1.44 g, 6.27 mmol), 중간체 4j (760 mg, 6.27 mmol), EDCI (1.44 g, 7.53 mmol), 및 DMAP (919 mg, 7.53 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane: EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 중간체 b2j를 수득하였다 (157 mg, 7%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.38-7.27(m,5H),5.65(d,J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.21 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).

N-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3j ): DCM 중의 중간체 b2j (150 mg, 0.45 mmol) 및 TFA (514 mg, 4.51 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 하얀색 고형의 b3j를 수득하였다 (150 mg, quantitative yield). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.58-8.19(m,3H),7.35-7.17(m,5H),4.89(p,J = 7.1 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (ddd, J = 9.6, 6.4, 3.2 Hz, 2H), 2.45 (dt, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.60 (m, 4H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(1-phenylethyl)piperidine-4-carboxamide ( B-10 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (97 mg, 0.68 mmol), b3j (150 mg, 0.46 mmol), 및 paraformaldehyde (68 mg, 2.28 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 30:1) 하얀색 고형의 화합물 B-10를 수득하였다 (112 mg, 64%). Mp: 178-179 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:11.93(s,1H),8.17(d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 6H), 4.88 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-(p-tolyl)ethan-1-ol ( 2k ): MeOH(50mL) 중의 4-methylacetophenone (2.00 g, 14.91 mmol) 및 NaBH₄(564mg,14.91mmol)를 사용하여 중간체 2j의 합성 방법을 실시한 후 시럽 형태의 2k를 수득하였다 (1.60 g, 79%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.27(d,J = 6.1 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H).

1-(1-azidoethyl)-4-methylbenzene ( 3k ): DCM(80mL) 중의 중간체 2k (1.00 g, 7.34 mmol), TFA (8.73 g, 73.42 mmol) 및 NaN₃(1.91g,29.37mmol)를 사용하여 중간체 3i의 합성 방법을 실시한 후 시럽 형태의 3k를 수득하였다 (1.15 g, 97%), ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.24-7.16(m,4H),4.58(q,J = 6.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

1-(p-tolyl)ethan-1-amine ( 4k ): THF 중의 3k (1.10 g, 6.82 mmol), PPh₃(3.56g,13.65mmol)를 사용하여 중간체 4i의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM : MeOH = 20 :1) 하얀색 고형의 4k를 수득하였다 (911 mg, 99%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.30-7.22(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.02(s,2H),4.14(q,J = 6.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

tert-butyl 4-((1-(p-tolyl)ethyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2k ): 중DCM 중의 중간체 b1 (1.42 g, 6.21 mmol), 4k (840 mg, 6.21 mmol), EDCI (1.43 g, 7.46 mmol), 및 DMAP (911 mg, 7.46 mmol)를 사용하여 간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane: EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 b2k를 수득하였다 (360 mg, 17%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.21-7.11(m,4H),5.60(d,J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 11.4 Hz, 12H).

N-(1-(p-tolyl)ethyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3k ): DCM 중의 b2k (340 mg, 0.98 mmol) 및 TFA (1.12 mg, 9.81 mmol)를 사용하여 b3b의 합성 방법을 실시한 후 하얀색 고형의b3k를 수득하였다 (150 mg, quantitative yield). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.31(d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.05 (m, 4H), 4.85 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 3H), 2.86 (tdd, J = 12.4, 6.7, 3.2 Hz, 2H), 2.45 (ddd, J = 11.1, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.91 - 1.57 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(1-(p-tolyl)ethyl)piperidine-4-carboxamide ( B-11 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (124 mg, 0.87 mmol), b3k (200 mg, 0.58 mmol), 및 paraformaldehyde (87 mg, 2.91 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 40:1) 오일 형태의 화합물 B-11를 수득하였다 (60 mg, 3%). ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆):δ:11.93(s,1H),8.12(d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 4.84 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-ol ( 2l ): MeOH(50mL) 중의 2'-acetonaphthone (2.00 g, 11.75 mmol) 및 NaBH₄(445mg,11.75mmol)를 사용하여 중간체 2j의 합성 방법을 실시한 후 하얀색 고형의 2l를 수득하였다 (2.00 g, 99%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ 7.83 (ddd, J = 7.4, 4.9, 2.9 Hz, 4H), 7.56 - 7.40 (m, 3H), 5.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

2-(1-azidoethyl)naphthalene ( 3l ): DCM(80mL) 중의 2l (2.00 mg, 11.51 mmol), TFA (13.24 g, 116.12 mmol), 및 NaN₃(3.02g,46.45mmol)를 사용하여 중간체 3i의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 시럽 형태의 3l를 수득하였다 (1.86 g, 81%).. ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.93-7.73(m,4H),7.54-7.41(m,3H),4.79(q,J=6.8Hz,1H),1.61(d,J=6.8Hz,3H).

1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-amine ( 4l ): THF 중의 3l (2.79 g, 14.14 mmol), PPh₃(7.42g,28.29mmol)를 사용하여 중간체 4i의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 40:1) 하얀색 고형의 4l를 수득하였다 (1.21 mg, 50%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82-7.73(m,4H),7.52-7.41(m,3H),5.99(s,2H),4.34(q,J = 6.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H).

tert-butyl 4-((1-(naphthalen-2-yl)ethyl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate ( b2l ): DCM 중의 중간체 b1 (3.21 g,14.02 mmol), 4l (2.40 g, 14.02 mmol), EDCI (3.22 g, 16.82 mmol), 및 DMAP (2.05 g, 16.82 mmol)를 사용하여 중간체 b2a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane: EtOAc = 10:1) 하얀색 고형의 b2l를 수득하였다 (140 mg, 3%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ:7.85-7.70(m,4H),7.52-7.37(m,3H),5.73(d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.30 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.24 (tt, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.66 (qd, J = 13.0, 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).

N-(1-(naphthalen-2-yl)ethyl)piperidine-4-carboxamide compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1) ( b3l ): DCM 중의 180D (140 mg, 0.37 mmol) 및 TFA (417 mg, 3.66 mmol)를 사용하여 중간체 b3b의 합성 방법을 실시한 후 하얀색 고형의 중간체 b3l를 수득하였다 (130 mg, 94%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.58(s,1H),8.51(d,J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 7.3, 2.8 Hz, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 5.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 3H), 1.43 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(1-(naphthalen-2-yl)ethyl)piperidine-4-carboxamide ( B-12 ): 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (73 mg, 0.51 mmol), b3l (130 mg, 0.34 mmol), 및 paraformaldehyde (51 mg, 1.71 mmol)를 사용하여 화합물 b-1의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 B-12를 수득하였다 (75 mg, 50%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 11.28 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 4H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

스킴 7. SB-13 ~ B-19의 합성

시약 및 조건: (i) paraformaldehyde, AcOH, 100 ℃, 4h;(ii) lithium hydroxide anhydrous, THF:H₂O(1:1),r.t.,1d;(iii)amine compounds, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF, 0 ℃ - r.t., overnight or amine compounds, EDCI, HOBt, DMF, 0 ℃ - r.t., overnight.

ethyl 1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate ( b4a ): 100 ℃에서 교반하면서 아세트산 (20 mL) 중의 2-acetamidothiazole (542 mg, 3.80 mmol) 및 ethyl 4-piperidinecarboxylate (400 mg, 2.54 mmol)의 용액에 paraformaldehyde ( 382 mg, 12.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 b4a를 수득하였다 (750 mg, 95%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ :12.06(s,1H),7.18(s,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.66(d,J=1.0Hz,2H),2.88(dt,J=11.7,3.8Hz,2H),2.31(s,3H),2.34-2.20(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89(dd,J=13.4,3.7Hz,2H),1.84-1.70(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).

lithium 1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate ( b5a ): 실온에서 THF:H₂O(1:1) 중의 중간체 b4a 용액에 lithium hydroxide(34mg,1.42mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 층을 분리하고 진공에서 증발시켜 추가 정제 없이 미정제 b5a를 득하였다. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ:7.13(s,1H),2.73(dt,J=11.2,3.7Hz,2H),2.06(s,3H),1.88(td,J=11.4,2.7Hz,2H),1.79-1.64(m,3H),1.46(qd,J=11.8,3.7Hz,2H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-fluorophenyl)piperidine-4-carboxamide ( B-14 ): 0 ℃에서 DMF (30 mL) 중의 4-fluoroaniline (135 mg, 1.22 mmol), 중간체 b5a (233 mg, 1.22 mmol)의 용액에 EDCI (280 mg, 1.46 mmol), HOBt (198 mg, 1.46 mmol) 및 DIPEA (393 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 포화 염수로 세척하고l Na₂SO₄ 상에서 건조하고여과하고 진공에서 증발시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 3:1) 하얀색 고형의 화합물 COA-0159를 수득하였다 (58 mg, 13%). Mp: 254-256 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ:11.86(bs,1H),9.89(s,1H),7.64-7.56(m,2H),7.25(s,1H),7.16-7.07(m,2H),3.64-3.61(m,2H),2.89(d,J = 11.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.64 (tt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(p-tolyl)piperidine-4-carboxamide ( B-15 ): DMF (30 mL) 중의 p-toluidine (74 mg, 0.69 mmol), b5a (200 mg, 0.69 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), HOBt (113 mg. 0.83 mmol), 및 DIPEA (223 mg, 1.73 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 40:1) 하얀색 고형의 화합물 B-15를 수득하였다 (28 mg, 11%). Mp: 262-264 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.93(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 3.62(s, 2H), 2.89(dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 4H).

1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)ethyl 1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate ( B-13 ): DMF 중의 중간체 b5a (400 mg, 1.38 mmol), 2i (230 mg, 1.38 mmol), EDCI (318 mg, 1.66 mmol), 및 HOBt (225 mg, 1.66 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 B-13를 수득하였다 (50 mg, 8%). Mp: 215-217 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆ ): δ: 11.93 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 3H), 6.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.72 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H), 2.30 (ddt, J = 10.7, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (dt, J = 11.5, 3.1 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 2H), 1.54 (tdd, J = 13.2, 8.7, 3.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

ethyl 1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidine-3-carboxylate ( b4b ): 아세트산 (50 mL) 중의 2-acetamidothiazole (1.15 g, 8.11 mmol), ethyl nipecotate (850 mg, 5.41 mmol), 및 paraformaldehyde (811 mg, 27.03 mmol)를 사용하여 중간체 b4a의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 30:1) 하얀색 고형의 중간체 b4b를 수득하였다 (1.01 mg, 60%) ¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ:7.13(s,1H),4.12(q,J = 7.2, 2H), 3.67 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.57 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

lithium 1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidine-3-carboxylate ( b5b ): THF:H₂O(1:1) 중의 b4b (200 mg, 0.64 mmol), lithium hydroxide (34 mg, 1.41 mmol)를 사용하여 중간체 b5a의 합성 방법을 실시한 후 추가 정제 없이 미정제 화합물 b5b를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:7.03(s,1H),2.93(dd,J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.98 (s, 4H), 1.86 - 1.70 (m, 3H), 1.55 (dt, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 1.36 (tdt, J = 12.7, 8.1, 4.0 Hz, 1H), 1.11 (qd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-phenylpiperidine-3-carboxamide ( B-16 ): DMF 중의 중간체 b5b (230 mg, 0.80 mmol), aniline (74 mg, 0.80 mmol), EDCI (183 mg, 0.95 mmol), 및 HOBt (129 mg, 0.95 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-16을 수득하였다 (35 mg, 12%). Mp: 257-259 ℃. ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆):δ:11.96(s, 1H),9.93(s, 1H), 7.61-7.51(m, 2H), 7.32-7.21(m, 3H), 7.06-6.95(m, 1H), 3.65(s, 2H), 2.95-2.86(m, 1H), 2.79(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.11 (s, 4H), 1.95 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 2H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-fluorophenyl)piperidine-3-carboxamide ( B-17 ): DMF 중의 중간체 b5b (200 mg, 0.69 mmol), 4-fluoroaniline (77 mg, 0.69 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), 및 HOBt (113 mg, 0.83 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 분홍색 고형의 화합물 B-17를 수득하였다 (40 mg, 15%). Mp: 127-129 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.96(s,1H),9.99(s,1H),7.64-7.53(m,2H),7.26(s,1H),7.17-7.05(m,2H),3.65(s,2H),2.95-2.86(m,1H),2.79(d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.11 (s, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 2H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-(4-isopropylphenyl)piperidine-3-carboxamide ( B-18 ): DMF 중의 중간체 b5b (200 mg, 0.69 mmol), 4-isopropylaniline (93 mg, 0.69 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), 및 HOBt (113 mg, 0.83 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-18를 수득하였다 (80 mg, 29%). Mp: 234-236 ℃. ¹HNMR(400MHz, DMSO-d ₆):δ:11.96(s, 1H), 9.85(s, 1H), 7.52-7.41(m, 2H), 7.26(s, 1H), 7.17-7.09(m, 2H), 3.65(s, 2H), 2.93-2.75(m, 3H), 2.59-2.52(m, 1H), 2.11(s, 4H), 1.99-1.91(m, 1H), 1.80(d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)-N-cyclohexylpiperidine-3-carboxamide ( B-19 ): DMF 중의 중간체 b5b (200 mg, 0.69 mmol), cyclohexyl amine (69 mg, 0.69 mmol), EDCI (159 mg, 0.83 mmol), 및 HOBt (113 mg, 0.83 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 B-19를 수득하였다 (25 mg, 7%). Mp: 265-267 ℃. ¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ11.96(s,1H),7.68(d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.3, 3.5 Hz, 5H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 5H).

[실시예 3]

화학식 4의 화합물의 합성

하기 화학식 4의 화합물을 하기와 같은 공정으로 제조하였다.

스킴 8. C-1 ~ C-8의 합성

시약 및 조건: (i) triethylphosphonoacetate, NaH, THF, 0 ℃ - r.t., overnight; (ii) TFA, DCM, r.t., overnight; (iii) 2-acetamidothiazole, paraformaldehyde, AcOH, 100 ℃, 1h; (iv) lithium hydroxide, THF:H₂O(1:1),r.t.,1d;(v)amine compounds, EDCI, HOBt, DMF, 0 ℃ - r.t., overnight.

tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate (c-2) : 0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 NaH (48 mg, 1.20 mmol)의 교반 용액에 triethylphosphonoacetate (292 mg, 1.30 mmol)을 드롭와이즈로 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, THF (2 mL) 중의 1-boc-4-piperidone (200 mg, 1.00 mmol)를 드롭와이즈로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 H₂O(5mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 5 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수 (5mL)로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 10 :1) 흰색 고형의 화합물 1을 수득하였다 (200 mg, 74%). ¹HNMR(400MHz,CDCl₃) δ: 5.71 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ethyl 2-(piperidin-4-ylidene)acetate compound with 2,2,2-trifluoroacetaldehyde (1:1 )(c-3) : 실온에서 DCM (30 mL) 중의 화합물 c-2 (230 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 TFA (974 mg, 8.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시켜 하얀색 고형의 화합물 c-2를 수득하였다 (quantitative yield). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:8.89(s,2H),5.85(t,J = 1.3 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

ethyl 2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)acetate (c-4) : 실온에서 아세트산 (20 mL) 중의 화합물 c-3 (235 mg, 0.88 mmol) 및 2-acetamidothiazole (188 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 paraformaldehyde를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 결과적으로 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (n-hexane:EtOAc = 2:1) 연한 노란색 고형의 화합물 c-3를 수득하였다 (200 mg, 70%). ¹HNMR(400MHz, CDCl₃)δ :11.74(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.69(s, 1H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 3.09(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.45(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H).

lithium 2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)acetate (c-5) : 실온에서 THF:H₂O(1:1) 중의 화합물 c-4 (280 mg, 0.87 mmol)의 교반 용액에 lithium hydroxide anhydrous (5 Ml, 8.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 층을 분리하였다. 물을 진공에서 증발시켜 화합물 c-4를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ:5.50(s,1H),3.57(s,2H),2.87(s,2H),2.38(dt,J = 18.7, 5.6 Hz, 4H), 2.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-phenylacetamide (C-1) : DMF 중의 중간체 c-5 (324 mg, 1.07 mmol), aniline (200 mg, 2.15 mmol), EDCI (494 mg, 2.58 mmol), 및 HOBt (350 mg, 2.58 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 50:1) 하얀색 고형의 화합물 C-1를 수득하였다 (24 mg, 6%). Mp: 184-185 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.07 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 3.74 (d, J = 32.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.36 - 2.31 (m, 4H), 2.23 (s, 1H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(4-fluorophenyl)acetamide (C-2) :DMF 중의 중간체 c-5 (542 mg, 1.80 mmol), 4-fluoroaniline (200 mg, 1.80 mmol), EDCI (414 mg, 2.16 mmol), 및 HOBt (293 mg, 2.16 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-2를 수득하였다 (50 mg, 4%). Mp: 189-191 ℃. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆):δ:11.97(s,1H),9.97(s,1H),7.70-7.52(m,2H),7.26(d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (ddt, J = 8.9, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 14.6, 9.1 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 3.0 Hz, 4H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(4-chlorophenyl)acetamide (C-3) : DMF 중의 중간체 c-5 (472 mg, 1.57 mmol), 4-chloroaniline (200 mg, 1.57 mmol), EDCI (361 mg, 1.88 mmol), 및 HOBt (255 mg, 1.88 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-3를 수득하였다 (32 mg, 5%). Mp: 225-228 ℃. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.97(s,1H),10.07(d,J = 20.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 4H), 2.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.10 (t, J = 7.1 Hz, 5H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(4-isopropylphenyl)acetamide (C-4) : DMF 중의 중간체 c-5 (446 mg, 1.48 mmol), 4-isopropylaniline (200 mg, 1.48 mmol), EDCI (340 mg, 1.78 mmol), 및 HOBt (241 mg, 1.78 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-4를 수득하였다 (20 mg, 3%). Mp: 232-236 ℃. ¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ:11.93(s,1H),9.81(d,J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 23.7 Hz, 3H), 2.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.11 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(4-methoxyphenyl)acetamide (C-5 ): DMF 중의 중간체 c-5 (489 mg, 1.62 mmol), 4-methoxylaniline (200 mg, 1.62 mmol), EDCI (374 mg, 1.95 mmol), 및 HOBt (264 mg, 1.95 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-5를 수득하였다 (80 mg, 12%). Mp: 212-214 ℃. ¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ:11.96(s,1H),9.76(s,1H),7.51(d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.70 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide (C-6) : DMF 중의 중간체 c-5 (393 mg, 1.31 mmol), 3,4-dimethoxylaniline (200 mg, 1.31 mmol), EDCI (300 mg, 1.57 mmol), 및 HOBt (213 mg, 1.57 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-6를 수득하였다 (20 mg, 4%). Mp: 214-219 ℃. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.97(s,1H),9.77(s,1H),7.37(d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.70 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 3.65 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.10 (d, J = 3.8 Hz, 4H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-(4-methoxybenzyl)acetamide (C-7) : DMF 중의 중간체 c-5 (439 mg, 1.46 mmol), 4-methoxylbenzylamine (200 mg, 1.46 mmol), EDCI (335 mg, 1.75 mmol), 및 HOBt (237 mg, 1.75 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-7를 수득하였다 (44 mg, 7%). Mp: 222-224 ℃. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.97(s,1H),8.27(t,J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.42 (dt, J = 21.4, 5.8 Hz, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).

2-(1-((2-acetamidothiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-ylidene)-N-cyclohexylacetamide (C-8) : DMF 중의 중간체 c-5 (451 mg, 1.50 mmol), cyclohexyl amine (148 mg, 1.50 mmol), EDCI (345 mg, 1.80 mmol), 및 HOBt (244 mg, 1.80 mmol)를 사용하여 화합물 B-14의 합성 방법을 실시한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM:MeOH = 20:1) 하얀색 고형의 화합물 C-8를 수득하였다 (25 mg, 4%). Mp: 222-224 ℃. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆):δ:11.96(s,1H),7.68(d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.41 (dt, J = 26.1, 5.7 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.68 (t, J = 17.3 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.23 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 3H).

[실시예 4]

효소 활성 분석

인간 OGA (재조합 hOGA 단백질, advanced Protein Technologies corp., Korea) 효소 반응을 기질로서 DMSO에 용해시킨 2 mM 4-Methylumbelliferyl N-acetyl-β-D-glucosaminide (69585; Sigma)을 사용하여 25 mM Tris/HCl 및 0.1mg/ml 우혈청 알부민 (pH 7.5)을 포함하는 반응용액에서 실시하였다. 반응에 사용된 인간 OGA 효소의 양은 8ng/well이다. 반응 시작 전에 다양한 양의 실시예 1 내지 3의 화합물을 효소에 첨가하였다. 37°C에서 20분간 384 웰 플레이트에서 반응을 실시한 후 기질을 추가하여 시작하였다. 형광의 증가를 SAFIRE (Tecan, Switzerland) fluorometer를 사용하여 측정하고, 360 nm 및 460 nm로 각각 설정한 여기 및 방출 파장에서 검출하였다. 검출된 효소 활성은 하기 표 1에 나타냈다.

[표 1]

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다.본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 본 발명이 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 따라서 본 발명의 범위는 전술한 설명을 포함한 특허 청구범위에 나타나 있으며, 이와 동등한 범위 내에 있는 차이점들은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 염:
[화학식 1]

상기 화학식에서,
D는 치환될 수 있는 C3 내지 C10 시클로알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리, 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2 개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이고,
X₁은 C, N, O 또는 S이고,
X₂는 N 또는 O이고,
R₁, R₂및 R₃은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C5 알킬이고,
L은 직접결합 또는 C1 내지 C12 알킬렌기이고,
n은 0 내지 3의 정수임.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2 내지 4으로 표시되는 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식에서,
A, B 및 C는 각각 독립적으로 치환될 수 있는 C3 내지 C10 시클로알킬, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 고리, 치환될 수 있는 5-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리, 및 치환될 수 있는 6-원 불포화 또는 방향족 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 고리이거나 또는 상기 군에서 선택되는 2 개 이상의 고리가 융합된 다환 고리이고,
R₁, R_2, R₃ 및 n은 상기 제1항에서 정의된 바와 동일함.
제2항에 있어서, 상기 화학식 2에서 A는 하기 치환기들 중에서 선택된 것인, 화합물:
제2항에 있어서, 상기 화학식 3에서 B는 하기 치환기들 중에서 선택된 것인, 화합물:
제2항에 있어서, 상기 화학식 4에서 C는 하기 치환기들 중에서 선택된 것인, 화합물:
제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
제2항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
제2항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화합물을 포함하는 것인, 화합물:
제1항에 있어서, 상기 화합물은 O-GlcNAcase 저해 활성을 갖는 것인, 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는,
뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전측두엽성 치매(Frontotemporal dementia; FTD), 진핵성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy: PSAP), 피질신경절퇴화 (corticobasal degenration: CBD) 및 루게릭병으로 이루어진 군으부터 선택되는 타우(tau)의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
삭제
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 염을 유효성분으로 포함하는,
뇌졸중, 중풍, 기억력 상실, 기억력 손상, 치매, 건망증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Kacob)병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 전측두엽성 치매(Frontotemporal dementia; FTD), 진핵성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy: PSAP), 피질신경절퇴화 (corticobasal degenration: CBD) 및 루게릭병으로 이루어진 군으부터 선택되는 타우(tau)의 과인산화에 의해 발생하는 질환의 개선 또는 예방용 기능성 건강식품.