KR102478284B1 - 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 유효성분으로 포함하는 주사용 액상 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 용해제로서 리신 70~100 중량부와, 안정화제로서 디에탄올아민 1~10 중량부, 무통화제로서 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물에 관한 것이다.

Description

덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물{Liquid composition for injection containing dexibuprofen}
본 발명은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 유효성분으로 포함하는 주사용 액상 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 용해제로서 리신 70~100 중량부와, 안정화제로서 디에탄올아민 1~10 중량부, 무통화제로서 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물에 관한 것이다.
이부프로펜(ibuprofen)은 비스테로이드성 항염증 치료체(NSAID)의 일종으로서, 통증, 발열 및 염증을 감소시키는 효능이 있다. 이부프로펜의 화학명은 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산이고, 분자량은 206.28 이며, 현재 모트린(Motrin), 아드빌(Advil) 및 뉴프린(Nuprin) 등의 상품명으로 시판되고 있다.
이부프로펜은 2개의 광학이성체, 즉 (R)-이부프로펜과 (S)-이부프로펜을 가지며, 이중에서 약리학적으로 활성을 나타내는 것은 (S)-이부프로펜이다. 라세미 혼합물을 유효성분으로 포함하는 이부프로펜 제제의 경우, 생체 내에서는 (R)-이부프로펜이 대체로 (S)-이부프로펜으로 전환된 후에 활성을 나타낸다. 상기 (S)-이부프로펜을 특별히 덱시부프로펜(dexibuprofen)이라 칭한다.
상기 이부프로펜과 덱시부프로펜은 아스피린이나 아세트아미노펜과 같은 다른 진통제들에 비해 많은 장점을 가지고 있지만, 물에 대한 용해성이 매우 불량한 난용성 약물이기 때문에 이를 제제화하는 데는 많은 제약이 있다. 그래서 종래에도 이들의 수용성을 개선하여 약제학적으로 안정한 액상 조성물을 개발하려는 노력들이 시도되고 있다.
먼저 국내 특허 제10-0851679호(2008년 08월 05일)에는 이부프로펜 1 몰에 대하여 아르기닌의 몰비가 1 미만인, 아르기닌과 이부프로펜의 수용액을 포함하는 액상 조성물이 개시되어 있다. 이러한 이부프로펜 액상 조성물은 현재‘칼도롤 주사액(Caldolor Injection)’이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 통증 조절을 위한 마약성 진통제의 보조요법제로 사용되고 있다.
상기 칼도롤 주사액은 주사용액 1mL 당 100 mg의 이부프로펜을 포함하는데, 이를 정맥주사용으로 사용할 경우에는 수액을 사용하여 이부프로펜의 농도를 4 mg/mL 정도로 희석한 후에 인체에 투여한다. 그런데, 상기 칼도롤 주사액은 이부프로펜의 농도를 20 mg/mL 이하로 희석하게 되면, 이부프로펜이 석출 되면서 불용성 침전물이 발생하는 문제점이 있다. 이러한 침전물은 정맥주사용 수액세트의 주사침을 막아서 결과적으로 약물의 주입을 방해한다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 공개특허 제10-2019-141871호(2019년 12월 26일)에는, 인체 투여시 희석하여 사용하는 주사제 원액 약학 조성물로서, 이부프로펜 1 몰에 대한 아르기닌의 몰비가 1 내지 1.28이고, pH가 7.5 내지 8.0 인 것을 특징으로 하는 주사제용 약학 조성물이 제시되어 있다.
이러한 약학 조성물은 이브프로펜의 농도를 4 mg/mL 정도로 희석하여도 침전물이 발생하지 않는다고 기술되어 있다. 그런데 상기 특허에서 첨가제로 사용되는 아르기닌은 약제학적으로 비교적 안전성이 확보된 물질이긴 하지만, 이를 정맥투여 할 경우 인체 내 혈압의 변화를 일으킬 수 있다는 부작용이 보고되어 있다. 그래서 아르기닌을 주사제용 첨가제로 사용하는 경우에는 주의사항으로서 심근경색 및 그 병력이 있는 환자에는 투여를 금하고 있다.
상기 특허들 외에도 특허 제10-0425900호(2004년 03월 23일)에는. 이부프로펜과 계면활성제 및 아민류를 포함하되, 상기 계면활성제로는 카프릴로카프로일 마크로글리세리드, 폴리옥시에칠렌 소르비탄지방산에스테르 또는 폴리옥시40 경화 피마자유 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하고, 상기 아민류로는 에칠렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는, 투명 액상의 이부프로펜 용액이 소개되어 있다.
그리고 공개특허 제10-2004-0106915호(2004년 12월 20일)에는, 이부프로펜을 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움라우릴설페이트, 디에탄올아민, 염기성 아미노산 혼합액에 완전히 가용화시킴으로서 용출률을 크게 향상시킬 수 있는 가용화 방법이 제시되어 있고, 특허 제10-1236528호(2013년 02월 18일)에는, 덱시부프로펜과 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, KOH 또는 NaOH을 함유하는 덱시부프로펜 액상 조성물이 제시되어 있다.
그러나 상기와 같은 종래의 가용화 방법으로 제조된 이부프로펜 액상 조성물은 모두 경구용 제제로서 캅셀제나 시럽제를 제조하기 위한 용도로 개발된 것으로서, 이를 주사제 용액으로 사용하기에는 적합하지 않은 한계가 있었다. 주사용 약물은 경구용 제제와 달리 용액 중에서 미량의 석출물이나 침전물만 생성되어도 인체 투여 시에 주사침을 막을 위험이 있고, 약리 효과가 저하되는 문제점이 발생하기 때문이다.
특허 제10-0425900호(2004년 03월 23일) 공개특허 제10-2004-0106915호(2004년 12월 20일) 특허 제10-0851679호(2008년 08월 05일) 특허 제10-1236528호(2013년 02월 18일) 공개특허 제10-2019-141871호(2019년 12월 26일)
이에 본 발명의 목적은 덱시부프로펜 함유 주사제 원액을 정맥투여 하기 위하여 덱시부프로펜의 농도를 4mg/mL 정도로 희석하여도 석출물이나 침전물이 발생하지 않는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 필요에 따라 근육주사용이나 정맥주사용으로 사용할 수 있고, 인체 내 혈압의 변화를 일으킬 우려가 없으며, 심근경색 환자에게도 안심하고 투여할 수 있는 덱시부프로펜 함유 주사용 액제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 70~100 중량부, 디에탄올아민 1~10 중량부, 벤질알코올 15~100 중량부, 그리고 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 한다.
상기 주사용 액상 조성물은, 추가적으로 pH 조절제로서 농도 10%의 묽은 염산 5~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 주사용 액상 조성물은, 활성성분인 덱시부프로펜의 농도가 용액 1 mL당 50~110 mg이고, pH는 7.5~8.0인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제1 실시예에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 74 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 주사용수 810 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg 이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제2 실시예에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 80 중량부, 디에탄올아민 1 중량부, 벤질알코올 15 중량부, 농도 10%의 묽은 염산 10 중량부, 주사용수 794 중량부를 포함하고, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 100 mg 이며, pH가 7.7 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 주사제 원액 상태에서는 물론 이부프로펜의 농도를 4mg/mL 정도로 희석하여도 용액 중에 석출물이나 침전물이 발생하지 않기 때문에 따라 근육주사용이나 정맥주사용으로 안전하게 사용할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 활성성분에 대한 안정성이 우수하고 특히 인체 내에서 혈압의 변화를 일으킬 우려가 없어서 심근경색 환자에게도 안심하고 투여할 수 있는 효과가 있다.
도 1 내지 도 3은 각각 본 발명의 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 가혹조건(60℃)에서 2주 동안 보관한 이후 유연물질의 발행여부를 확인한 크로마토그램이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 다만, 본 발명을 실시하는데 꼭 필요한 구성이라 하더라도 종래기술에 소개되어 있거나, 통상의 기술자가 공지기술로부터 용이하게 실시할 수 있는 사항에 대해서는 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 활성성분인 덱시부프로펜(dexibuprofen)과 리신(lysine), 디에탄올아민(diethanolamine), 벤질알코올(Benzyl Alcohol) 및 주사용수를 포함하여 구성되고, 추가적으로 pH 조절제로서 묽은 염산을 더 포함할 수도 있다.
상기 리신(lysine)은 필수 아미노산의 일종으로서, 화학명은 2,6-디아미노헥사노익 에시드(2,6-diaminohexanoic acid)이고, 분자량은 146인 화합물이다. 이러한 리신은 인체 내에서 합성되지 않는 물질로서, 미생물에서는 아스파트산으로부터, 효모에서는 아세틸 CoA(조효소)와 α-케토글루타르산으로부터 합성된다.
산업적으로 리신을 대량 생산하는 방법은 사탕수수를 코리네박테리움 글루타미쿰(Corynebacterium glutamicum) 박테리아로 발효시키거나, 카프로락탐을 출발 물질로 하여 전구체 라세메이트 아미노 카프로락탐를 합성한 다음, L-피롤리돈 카복실산으로 광분할하여 L-리신(L-lysine)을 수득할 수 있다.
리신은 생체 내에서 근육 단백질의 생성, 칼슘 흡수, 호르몬, 효소 및 항체 생산, 수술 후 회복 및 단순 포진 감염 후 회복기에 중요한 역할을 한다. 반대로 리신이 부족하면 식욕부진, 체중감소, 빈혈, 피로, 집중력 저하, 효소의 이상, 성장부진 등의 영향을 줄 수 있다.
본 발명에서 상기 리신은 난용성 약물인 덱시부프로펜을 용해시키는 용해제의 역할을 한다. 난용성 약물인 덱시부프로펜은 pH가 높은 알칼리 용액에서 카르복실기(-COOH)가 이온화 되면서 용해성이 증가되는데, 리신은 아르기닌과 같이 염기성 아미노산의 일종으로서, 10% 수용액의 pH가 약 9~10을 나타낸다. 그래서 상기 리신은 덱시부프로펜의 용해성을 증가시키는 작용을 한다.
상기 리신의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 70~100 중량부를 포함하는데, 만일 상기 리신의 함량이 70 중량부 미만이면 덱시부프로펜의 용해성이 떨어져 침전의 문제가 발생할 수 있으며, 반대로 100 중량부를 초과하면 pH 조절제인 염산의 사용량이 많아져서 주사제로서의 안전성에 문제가 발생할 수 있다. 참고로 주사제의 안전성을 확보할 수 있는 적정 pH는 7.5~8.0이며, pH 조절제인 염산의 사용량은 1 중량%를 초과하지 않아야 한다.
다음으로 상기 디에탄올아민은 무색 액체 또는 백색 고체 결정으로서 분자량은 105이고, 약간의 썩은 어패류 또는 암모니아 냄새가 나며, 물보다 밀도가 높다. 에탄올과 물에는 잘 녹지만 에테르와 벤젠에는 잘 녹지 않고, 강한 염기성을 띠는 물질이다. 산업적으로는 주로 화장품의 원료로 사용되고 있으며, 라우라미이드나 코카마이드와 같은 계면활성제 합성에도 많이 사용되고 있다.
본 발명에서 상기 디에탄올아민은 안정화제로서, 덱시브프로펜의 용해성을 향상시키고, 나아가 분해산물의 생성을 억제하는 효과가 있다. 상기 디에탄올아민의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 1~10 중량부를 포함하는데, 만일 상기 디에탄올아민의 함량이 1 중량부 미만이면 시간이 경과함에 따라 주사액 중에서 덱시부프로펜의 분해산물이 발생하는 등 안정성이 떨어지는 문제가 발생할 수 있고, 반대로 10 중량부를 초과하면 주사액 제조과정 중 여과 공정시에 거품이 많이 발생하여 제조에 어려움이 있다.
참고로 디에탄올아민의 함량이 15 중량부를 초과하면 독성 등으로 안전성에 문제가 발생할 수 있다. 그래서 미국 FDA에서는 독성 등의 안전성을 이유로 주사액에 사용하는 디에탄올아민의 양을 1.5 중량% 이하로 제한하고 있다.
다음으로 상기 벤질알코올은 방향족 알코올류 중의 하나로 무색투명한 액체이며, 용해제 및 추출제, 휘발보류제, 무통화제, 방부제, 거품제거 및 점도 감소제 등으로 사용되고 있다. 화학적으로 분자량은 108이고, 물보다 밀도가 다소 높다.
본 발명에서 상기 벤질알코올은 무통화제로서, 주사제 원액의 근육 주사시 통증을 감소시키는 효과가 있으며, 주사액 제조과정 중 여과 공정시 거품의 발생을 억제하는 효과가 있다.
상기 벤질알코올의 함량은 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 15~100 중량부를 포함하는데, 만일 상기 벤질알코올의 함량이 15 중량부 미만이면 주사액 제조과정 중 여과 공정시 거품이 많이 발생하여 제조하는데 어려움이 발생할 수 있고, 반대로 100 중량부를 초과하면 독성 등으로 안전성에 문제가 발생할 수 있다.
마지막으로 상기 주사용수는 덱시부프로펜과 리신 및 디에탄올아민을 안정적으로 용해하여 체내로 전달하는 용제 및 담체(carrier)의 기능을 하는 것으로, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 600~830 중량부를 포함할 수 있다. 상기 주사용수로는 통상적인 주사제와 마찬가지로 증류 또는 초여과 공정을 거쳐서 제조된 주사용수를 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 상기 구성성분 이외에 필요에 따라 묽은 염산, 바람직하기로는 농도가 10%인 묽은 염산을 포함할 수도 있다. 상기 묽은 염산은 pH 조절제로서, 농도가 10%인 묽은 염산을 사용할 경우, 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 5~80 중량부를 포함한다. 상기 묽은 염산의 함량은 본 발명에 따른 액상 조성물의 pH를 7.5~8.0, 바람직하기로는 pH 7.7로 조절해 주는데 필요한 양 만큼 사용한다.
참고로 생체 내 혈액의 pH는 약 7.3 ~ 7.7이며, 주사액의 pH가 이 범위에서 과하게 벗어나서 pH 8.5 이상이 될 경우, 주사 시 통증이 발생할 수 있으며, 정맥염의 원인이 될 수도 있다. 또한, 주사액의 pH가 6.5 이하로 떨어지면 덱시부프로펜의 용해성이 낮아져서 침전 등이 발생할 수 있다.
본 발명에서 활성성분인 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 50~110 mg, 바람직하기로는 100 mg 이고, 환자의 증상이나 치료 목적에 따라 1일에 덱시부프로펜 50~3200 ㎎을 1회 투여 또는 2회 이상 분할 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물은, 근육주사용으로 사용할 수도 있고, 정맥주사용으로 사용할 수도 있다. 근육주사용으로 사용할 경우에는 상기 액상 조성물로 이루어진 주사제 원액 그대로 근육에 주사하고, 정맥주사용으로 사용할 경우에는 덱시부프로펜의 농도가 4mg/mL 정도 되도록 상기 주사제 원액을 희석하여 정맥에 투여한다.
상기 주사제 원액을 정맥주사용으로 사용할 경우에 사용되는 희석제로는 정맥투여용 수액, 예를 들면 생리식염수, 포도당 주사액, 또는 유당 첨가 링겔액 등을 사용할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 특징과 효능을 설명한다.
[ 실시예 1 ]
덱시부프로펜 10 g과 리신 7.4 g을 비이커에 넣고, 주사용수 60 mL를 첨가하여 충분히 교반한다. 여기에 디에탄올아민 0.1 g을 넣고, 벤질알코올 1.5 g을 넣은 후 최종 부피가 100 mL가 되도록 주사용수를 추가 한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 7.7 이다.
[ 실시예 2~6 ]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 각 구성성분의 함량만 다음 [ 표 1 ]과 같이 변경하고, 농도 10%의 묽은 염산 1 mL를 첨가하여 pH가 7.7이 되도록 조절 한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 7.7 이다. 다음 [ 표 1 ]에서 각 구성성분의 사용량(mg)은 용액 1 mL당 함량으로 환산한 것이다.
( 단위 ; mg)
구성성분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
덱시부프로펜 100 100 100 100 100 100
리신 74 80 100 74 100 100
디에탄올아민 1 1 1 5 5 10
묽은염산 - 10 30 5 30 80
벤질알코올 15 15 15 60 60 100
주사용수 810 794 754 756 705 610
합계(단위; mg) 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000
[ 비교예 1 ]
덱시부프로펜 10 g과 리신 6 g을 비이커에 넣고, 벤질알코올 1.5 g을 넣은 후 주사용수 60 mL를 첨가하여 충분히 교반한 다음, 최종 부피가 100 mL가 되도록 주사용수를 추가한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 6.9 이다.
[ 비교예 2~4 ]
상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하되, 각 구성성분의 함량을 다음 [ 표 2 ]와 같이 변경한다. 이렇게 하여 제조된 주사용 액상 조성물에서 덱시부프로펜 농도는 100 mg/mL이고, pH는 [ 표 2 ]와 같다. 다음 [ 표 2 ]에서 각 구성성분의 사용량(mg)은 용액 1 mL당 함량으로 환산한 것이다.
( 단위 ; mg)
구성성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
덱시부프로펜 100 100 100 100
리신 60 74 80 100
벤질알코올 15 15 15 15
주사용수 825 811 805 785
합계(단위; mg) 1,000 1,000 1,000 1,000
pH 6.9 7.7 8.4 9.0
[ 시험예 ]
(1) 희석용액에 대한 상온에서의 안정성 시험
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에다 각각 적량의 생리식염수를 첨가하여 덱시부프로펜의 농도가 4 mg/mL가 되도록 희석하였다. 각각의 희석용액을 실온 조건에서 48시간 동안 보관하면서 시간대별로 활성성분인 덱시부프로펜의 함량(%) 변화를 측정하고, 그 결과를 다음 [ 표 3 ] 및 [ 표 4 ]에 수록하였다.
측정 시간 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
초 기 99.8 99.4 99.8 99.7 99.5 99.7
12시간 경과 99.1 99.2 99.7 98.9 99.2 99.8
24시간 경과 98.7 98.9 99.8 99.3 98.7 99.4
48시간 경과 99.6 99.5 99.1 98.7 98.4 99.6
희석용액의 pH 6.7 7.3 7.4 7.5 7.4 7.0
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 90.6 98.3 99.7 99.7
12시간 경과 72.5 96.8 98.6 98.9
24시간 경과 70.8 90.4 98.4 99.3
48시간 경과 66.9 88.6 98.9 98.7
희석용액의 pH 5.9 6.2 7.5 8.1
(2) 희석용액의 성상 변화에 대한 육안 검사
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에다 각각 적량의 생리식염수를 첨가하여 덱시부프로펜의 농도가 4 mg/mL가 되도록 희석하였다. 각각의 희석용액을 실온 조건에서 48시간 동안 보관하면서 초기, 12시간 경과, 그리고 24시간 경과한 시점에서 각각 용액의 성상 변화를 육안으로 관찰하였다.
시험 결과, 실시예 1 내지 6의 액상 조성물에서는 48시간이 경과할 때 까지 모든 시험대상 조성물에서 투명한 미황색을 유지하였다. 그러나 비교예의 액상 조성물에서는 다음 [ 표 5 ]와 같은 결과가 나타났다.
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 부유물 형성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
12시간 경과 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
24시간 경과 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색 투명한 미황색
48시간 경과 침전물 생성 침전물 생성 투명한 미황색 투명한 미황색
(3) 주사제 원액에 대한 가혹 시험
상기 실시예 및 비교예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 원액 그대로 온도가 60℃인 챔버에 2주 동안 보관하면서 3일 경과, 1주 경과, 그리고 2주 경과한 시점에서 각각 덱시부프로펜 유연물질의 발생량을 HPLC로 측정하였다.
시험 결과, 그 결과 실시예 1 내지 6의 액상 조성물에서는 2주간이 경과할 때 까지 모든 시험대상 조성물에서 유연물질이 검출되지 않았다. 그러나 비교예의 액상 조성물에서는 다음 [ 표 6 ]와 같은 결과가 나타났다.
측정 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4
초 기 불검출 불검출 불검출 불검출
3일 경과 0.16% 불검출 불검출 불검출
1주 경과 0.22% 0.14% 0.11% 0.17%
2주 경과 0.36% 0.21% 0.19% 0.15%
첨부 도 1 및 도 2는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2에 따라 제조된 주사용 액상 조성물을 가혹조건(60℃)에서 2주 동안 보관한 이후 유연물질의 발행여부를 확인한 크로마토그램이고, 첨부 도 3은 상기 비교예 1에 따라 제조된 주사용 액상 조성물에 대하여 동일한 조건에서 촬영한 크로마토그램이다.
도 1 및 도 2에서는 덱시부프로펜 이외에 유연물질은 하나도 검출되지 않았으나, 도 3에서는 27.845 min 및 47,451 min 위치에서 각각 각각 1종씩 모두 2종의 유연물질이 발생한 것을 확인할 수 있다.
[ 평가 ]
상기 시험 결과에서 확인되는 바와 같이, 안정화제인 디에탄올아민을 사용하지 않은 비교예의 경우, 비교예 1,2는 덱시부프로펜의 농도를 4 mg/mL로 희석하였을 때 상온에서 시간이 경과함에 따라 침전물이 발생하는 문제점이 있었고, 특히 주사제 원액을 60℃의 온도로 보관한 가혹조건에서는 모든 비교예에서 1주 경과시점부터 유연물질이 발생하였으며, 2주 경과 이후에는 0.15 ~ 0.36%의 유연물질이 발생하는 것으로 나타났다.
그러나 본 발명의 실시예에 따라 제조된 주사용 액상 조성물은 주사제 원액 상태는 물론, 덱시부프로펜의 농도를 4 mg/mL로 희석시킨 희석용액도 각각 온도 60℃의 가혹조건과 상온 조건에서 모두 활성성분에 대한 안정성이 우수하였으며, 유연물질이나 침전물의 생성이 전혀 없는 것으로 확인되었다.

Claims (5)

  1. 덱시부프로펜 100 중량부에 대하여 리신 70~100 중량부, 디에탄올아민 1~10 중량부, 벤질알코올 15~100 중량부, 주사용수 600~830 중량부를 포함하여 구성되고, pH가 7.5~8.0 이며, 상기 덱시부프로펜의 농도를 4mg/mL로 희석하여도 석출물이나 침전물이 발생하지 않는 것을 특징으로 하는, 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 액상 조성물은 추가적으로 농도 10%의 묽은 염산 5~80 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 덱시부프로펜의 농도는 용액 1 mL당 50~110 mg 인 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 함유 주사용 액상 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
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