NO175406B - Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösning - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösningInfo
- Publication number
- NO175406B NO175406B NO891367A NO891367A NO175406B NO 175406 B NO175406 B NO 175406B NO 891367 A NO891367 A NO 891367A NO 891367 A NO891367 A NO 891367A NO 175406 B NO175406 B NO 175406B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piroxicam
- solution
- aqueous solution
- injectable
- piroxam
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 241000919811 Collyria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte av den art som er angitt i krav 1<1>s ingress.
Piroxicam, hvis kjemiske navn er N-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksyamido-l,1-dioksid, er et ikke-steroidalt, antiinflammatorisk legemiddel som anvendes i stort omfang ved arthro-reumatiske sykdommer. For slike indikasjoner blir det vanligvis administrert oralt eller rektalt.
Piroxicam har på den andre side en bemerkelsesverdig smertestillende effekt og kan derfor anvendes effektivt ved behandling av både smerter forbundet med arthro-reumatiske lidelser og andre av forskjellige slag (cephalea, dysmen-norrhea, smertefulle manifestasjoner av forskjellige slag).
Når den ønskede terapeutiske effekt i hovedsak er smertelindring, er det spesielt anvendelig å fremstille blandinger for parenteral bruk som tillater raskere hematiske nivåer av aktive stoffer og dermed en rask smertelindring. Den dårlige vannløseligheten av piroxicam tillater ikke fremstillinger av denne forbindelse i vandige løsninger som er passende for fremstilling av injiserbare oppløsninger.
For å bedre på denne ulempen er det kommet en rekke forslag.
Europeisk patent 66458 beskriver piroxicamsalter med arginin og lysin som kan brukes til fremstilling av blandinger for parenteral bruk.
På samme måte beskriver europeisk patent 66459 piroxicamsalter med etylendiamin, monoetanolamin og dietanolamin.
EP-A-177870 beskriver vandig-organiske løsninger av piroxicam bestående av 50 % vann, 40 % etanol hvor ikke-støkiometriske mengder av N-metylglucamin er tilsatt som stabilisator for løsningen.
Det er nå funnet en fremgangsmåte for fremstilling av piroxicam i vandig oppløsning for parenteral anvendelse, hvor det aktive stoff er tilstede som alkaliske eller alkaliske jordmetallsalter og fortrinnsvis som natriumsalt oppløst i vann for injiserbare blandinger.
Den erholdte oppløsning, som også kan brukes til fremstilling av collyria eller øyevask, ved siden av fremstilling av injiserbare løsninger for intramuskulær, intravenøs eller intraartikulær bruk, har følgende fordeler fremfor kjente oppløsninger : 1. enkel fremstilling, fordi fremgangsmåten medfører at den endelige formulering kan erholdes ved få og enkle trinn, uten isolasjon av og krystallisasjon av salter
med det aktive stoffet,
2. totalt fravær av andre løsningsmidler som f.eks.
alkoholer eller glykoler som kan være årsak til gene-relle eller lokale toleranseproblemer, 3. som en konsekvens av punkt 2, et bedre hensyn til fysiologiske forhold og dermed en spesielt høy
toleranse,
4. en bedre farmakokinetisk oppførsel, spesielt med hensyn til maksimalverdiene for plasmatiske konsentrasjoner (Cmax), sammenlignet med kommersielle injiserbare piroxicammidler.
Det er således fremskaffet en fremgangsmåte ved fremstilling av en vandig løsning av piroxicam i en vandig dispersjon i vann med en konsentrasjon av aktivt stoff i området 1-4 vekt/vol.-%, og etterfølgende tilsetning, under røring, av en vandig løsning av alkalisk eller jordalkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis IN natriumhydroksyd i støkiometriske mengder til fullstendig oppløsning og tilsette glycin i mengder på 8 - 10 vekt/vol.-% som pH-stabilisator. Fremgangsmåten er således særpreget ved det som er angitt i kravets karakteriserende del.
Den endelig erholdte løsningen kan deretter fordeles i ampuller som steriliseres i autoklav eller eventuelt steriliseres ved filtrering og deretter doseres i ampuller og lyofiliseres i sterilt rom. Det lyofiliserte produkt kan enkelt løses i vann igjen for injiserbare løsninger rett før bruk, til en klar vandig løsning.
Den siste fremstillingsmåten er foretrukket, siden det aktive stoffet, i form av frysetørket pulver, beholder sin kjemiske stabilitet uendret over lang tid.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av frysetørket pulver
Sammensetning av lyofilisert ampulle :
Piroxicam : 20 mg
Natriumhydroksyd : 0.12 ml
Glycin : 100 mg
Vann for injeksjon : q.s. til 1 ml
Fremstilling :
Piroxicam dispergeres i vann og den vandige løsning av natriumhydroksyd tilsettes slik at det erholdes en klar løsning. Glycinet tilsettes og løsningen røres til klarhet. Løsningen steril-filtreres gjennom en 0.2 im membran. Den etterfølgende frysetørking ble utført på kjent måte.
Det frysetørkede pulver løses før bruk i 2 ml vann for injeksjon, som gir en klar løsning med pH 8 - 8.5.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av ferdig løsning
Injiserbare piroxicam-oppløsinger klar til bruk fremstilles som i eksempel 1. Løsningene kan passende tilsettes benzyl-alkohol som konserverende og lokalbedøvende middel. Det ble fremstilt to forskjellige oppløsninger:
Sammensetning a)
Sammensetning b)
Steriliseringen kan skje ved filtrering gjennom en 0.2 im membran og deretter fordeling til ampuller i sterilt rom. Alternativt kan steriliseringen skje ved oppvarming av autoklav etter fordeling av oppløsning i ampuller.
De vandige løsninger av piroxicam kan også benyttes ved fremstilling av collyria, eventuelt kan det tilsettes blandingen antibakterielle forbindelser som f.eks. kvater-nære ammoniumsalter.
De kinetiske egenskaper for de farmasøytiske oppløsninger ifølge oppfinnelsen er blitt evaluert i mennesker og sammenlignet med en standard, kommersielt tilgjengelig injiserbar oppløsning, hvis sammensetning er som følger : Studiene ble utført på 6 voksne, friske, frivillige mennesker ved kryssforsøk under anvendelse av den injiserbare sammensetningen i eksempel 1, heretter referert til som CHF 1251.
Både referanseoppløaningen og oppløsningen i oppfinnelsen bestod av 20 mg av det aktive stoffet. Administreringen skjedde intramuskulært. Bestemmelse av plasmakonsentrasjon av det aktive stoffet ved forskjellige tider etter til-føringen ble utført ved hjelp av høyttrykks væskekromato-grafi (HPLC).
Resultatene er uttrykt som middelverdier av plasmakon-sentrasjonen ved forskjellige tider, AUC (areal under kurven blodkonsentrasjon/tid), MRT (midlere residenstid), <c>max (maksimum plasmakonsentrasjon) og Tmax (tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon) er vist i tabell 1. AUC og Cmax-verdiene ble sammenlignet, ved varians-analyse-metoden beskrevet av Wagner J.G. i Fundamental of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton 3i, Drug. intell. Publ. 291-4, 1975.
Tmax-verdiene ble sammenlignet med den ikke-parametriske Wilton-testen beskrevet av Siegel S. i 11 Statistica non parametrica per le scienze del comportamento", Ed. OS, Firenze 63-70, 1966.
Som resultatene i tabell 1 viser, er absorpsjonen meget rask etter administrering av den injiserbare piroxicam-oppløsningen CHF 1251, toppen av blodkonsentrasjonen er fra 2.14 til 3.14 ig/ml (middelverdi 2.61 im/ml) og den oppnås etter en middeltid på 1.58 timer etter tilførsel, mens den kommersielle blandingen, hvis midlere maks. konsentrasjon var 2.20 ig/ml, ble oppnådd etter 3.58 timer etter til-føringen.
Den plasmatiske profilen av CHF 1251 viser videre at midlet blir i plasmaet i lang tid, noe som går klart frem av MRT-verdiene som er i området 43 til 74 timer (middelverdi 60 timer og 20 minutter).
Permanenstiden av piroxicam i plasmaet etter CHF 1251-tilføringen er lengre enn den som oppnås med den kommersielle injeksjonsformuleringen med piroxicam, og viser en middelverdi på ca. 54 timer og 30 minutter.
I henhold til resultatene erholdt i denne sammenlignende studien, ved å bruke en standard kommersiell injiserbar oppløsning av piroxicam som referansemiddel, kan det konkluderes med at oppløsningen ifølge oppfinnelsen sammensetning har en spesielt gunstig plasma-farmakokinetisk profil, karakterisert ved rask absorpsjon og fremfor alt en signifikant høyere maksimal plasmakonsentrasjon (ca. 5 % høyere) enn det som ble oppnådd med referanse-formuleringen. Dette resultatet er spesielt viktig for den ønskede terapeutiske effekt av en rask og effektiv smertestillende reaksj on.
Faktum er at parenteral behandling anvendes i alvorlige tilfeller av akutt smerte på grunn av raskere smertestillende effekt.
I tilfeller med ikke-steroidale antiflogistiske midler, klinisk anvendt for behandling av akutt smerte fra forskjellige sykdomsårsaker, tolereres parenteral administrasjon generelt bedre enn oral administrasjon med hensyn til uønskede bivirkninger i det gastro-intestinale området og det foretrekkes brukt for pasienter som lider av gastro-intestinale sykdommer.
I tillegg til en bedre toleranse sammenlignet med oral administrasjon, har oppløsnngen ifølge oppfinnelsens også en bedre lokal toleranse sammenlignet med den kommersielle, standard injiserbare formuleringen, som allerede er benyttet til kinetikk-studien.
De fleste av de ikke-steroide anti-inflammatoriske legemid-lene som vanligvis administreres intramuskulært såvel som andre aktive stoffer, blir lite tolerert lokalt, siden de har en vevsskadende virkning som forårsaker frigjøring av neurohumorer og intracellulære proteolytiske enzymer, med derpå følgende lokale intoleransemanifestasjoner som svie, smerte, rødhet og hardhet på injeksjonsstedet.
En av de kvantitative evalueringsmetodene av vevskader er bestemmelse av serumnivået av et karakteristisk enzym i muskelfibrene, kreatinfofokinase (CPK), normalt tilstede i blodet i lave konsentrasjoner (opp til 250 mU/ml), som kan øke sterkt innen få timer i tilfeller av myolyse og cellulær nekrose på grunn av forskjellige årsaker som administrering av legemidler intramuskulært.
Administreringen av serumnivåer av CPK representerer derfor en anvendelig biokjemisk test når den lokale toleransen av ethvert injiserbart middel for intramuskulær bruk skal evalueres (cingolani E. et al. Il Farmaco Ed. Pr. 41(3), 89, 1986).
Evaluering av lokal toleranse av sammensetningen i oppfinnelsen er blitt utført ved å måle serumnivåene av CPK og den direkte deteksjon av intoleranse-symptomer og merker på injeksjonsstedet på 6 friske frivillige som ble ansett passende i henhold til en rekke undersøkelser. Disse per-sonene ble utsatt for en behandlingsrunde med 6 ampuller av CHF 1251 (2 ampuller med 8 timer intervall den første dagen og 1 ampulle/dag i de neste 4 dager).
Toleranse av referansemiddelet, dvs. den kommersielt tilgjengelige injiserbare blanding av piroxicam, ble evaluert samtidig ved samme metode.
Resultatene av serum CPK-nivåene ved forskjellig tid er vist i tabell 2. Som resultatene i tabell 2 viser, mangler den histolesive effekten fullstendig med CHF 1251 mens den er tilstede, dog i liten mengde, med referanse-formuleringen.
Siden de to blandinger inneholder det samme aktive stoffet, kommer effekten sannsynligvis av løsningsmiddelet (en blanding av propylenglykol/benzylalkohol/vann) i det kommersielle produktet.
I CHF brukes en ren vandig bærer og det induserte ingen vevskader som kunne påvises ved den anvendte test.
Denne objektive evalueringen av lokal toleranse av opp-løsningen ifølge oppfinnelsen er videre bekreftet ved subjektive evalueringer av forsøkspersonene som kun i enkelte tilfeller klaget over sviende reaksjoner på inj eksj onsstedet.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxicam i vandig løsning for bruk ved injeksjon eller som øyedråper, hvor piroxicam er tilstede som alkali- eller jord-alkalimetallsalter, hvilken løsning eventuelt steriliseres, tilsettes et konserveringsmiddel eller lyofiliseres,
karakterisert ved at den omfatter : a) å dispergere det aktive stoff i vann i konsentrasjoner på 1 - 4 vekt/vol.-%, b) å tilsette under omrøring en vandig løsning av et alkali- eller jordalkali-hydroksyd i støkiometrisk mengde opp til fullstendig oppløsning, c) å tilsette glycin i en mengde på 8 - 10 vekt/- vol.-% som pH stabilisator.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8820073A IT1216686B (it) | 1988-04-01 | 1988-04-01 | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891367D0 NO891367D0 (no) | 1989-03-31 |
| NO891367L NO891367L (no) | 1989-10-02 |
| NO175406B true NO175406B (no) | 1994-07-04 |
| NO175406C NO175406C (no) | 1994-10-12 |
Family
ID=11163585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891367A NO175406C (no) | 1988-04-01 | 1989-03-31 | Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösning |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4942167A (no) |
| EP (1) | EP0336200B1 (no) |
| JP (1) | JPH01299230A (no) |
| KR (1) | KR890015745A (no) |
| AT (1) | ATE85757T1 (no) |
| AU (1) | AU608142B2 (no) |
| CA (1) | CA1321352C (no) |
| DE (2) | DE336200T1 (no) |
| DK (1) | DK157689A (no) |
| ES (1) | ES2011232T3 (no) |
| FI (1) | FI90202C (no) |
| GR (2) | GR890300196T1 (no) |
| IE (1) | IE63714B1 (no) |
| IT (1) | IT1216686B (no) |
| MA (1) | MA21527A1 (no) |
| NO (1) | NO175406C (no) |
| NZ (1) | NZ228576A (no) |
| PT (1) | PT90124B (no) |
| ZA (1) | ZA892399B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1241088B (it) * | 1990-03-27 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| HU205550B (en) * | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| US5362758A (en) * | 1992-09-18 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Ophthalmic piroxicam solution |
| US5420124A (en) * | 1994-01-12 | 1995-05-30 | Kim; Young S. | Stable, painless piroxicam potassium injectable composition |
| CN1047077C (zh) * | 1994-01-15 | 1999-12-08 | 金元圭 | 稳定、无痛的吡罗昔康钾可注射组合物 |
| US5807568A (en) * | 1994-12-27 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Enhanced delivery of topical compositions containing flurbiprofen |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| ATE298578T1 (de) * | 1996-07-03 | 2005-07-15 | Eisai Co Ltd | Lipid a-analoge enthaltende injektionen und verfahren zu deren herstellung |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| DE10161077A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| ATE552838T1 (de) | 2003-11-14 | 2012-04-15 | Senju Pharma Co | Wässrige lösung mit aminoglykosid-antibiotikum und bromfenac |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| KR20080059269A (ko) * | 2005-09-30 | 2008-06-26 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 멜록시캄을 함유하는 약제학적 제제 |
| JP5559339B2 (ja) * | 2009-10-12 | 2014-07-23 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む組成物のための容器 |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| CA2791805A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| DE102010014290A1 (de) * | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Hans Otto Meyer zu Spelbrink | Mittel zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Herpes-Infektionen |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| WO2020176955A1 (pt) * | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Eurofarma Laboratorios S.A. | Composição farmacêutica liofilizada de anti-inflamatório não esteroide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE421792B (sv) * | 1976-01-12 | 1982-02-01 | Pfizer | Forfarande for framstellning av n-(2-pyridyl)-4-hydroxi-2-metyl-2h-1,2-benso-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid |
-
1988
- 1988-04-01 IT IT8820073A patent/IT1216686B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1989
- 1989-03-21 EP EP89105004A patent/EP0336200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 ES ES89105004T patent/ES2011232T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 DE DE198989105004T patent/DE336200T1/de active Pending
- 1989-03-21 DE DE8989105004T patent/DE68904922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 AT AT89105004T patent/ATE85757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-28 MA MA21773A patent/MA21527A1/fr unknown
- 1989-03-28 PT PT90124A patent/PT90124B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-29 JP JP1077949A patent/JPH01299230A/ja active Pending
- 1989-03-31 IE IE103289A patent/IE63714B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-31 NZ NZ228576A patent/NZ228576A/en unknown
- 1989-03-31 KR KR1019890004209A patent/KR890015745A/ko active IP Right Grant
- 1989-03-31 NO NO891367A patent/NO175406C/no unknown
- 1989-03-31 ZA ZA892399A patent/ZA892399B/xx unknown
- 1989-03-31 FI FI891570A patent/FI90202C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-31 DK DK157689A patent/DK157689A/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-31 CA CA000595421A patent/CA1321352C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-31 AU AU32297/89A patent/AU608142B2/en not_active Ceased
- 1989-03-31 US US07/331,457 patent/US4942167A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-29 GR GR89300196T patent/GR890300196T1/el unknown
-
1993
- 1993-02-18 GR GR930400298T patent/GR3007107T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI891570A0 (fi) | 1989-03-31 |
| IE63714B1 (en) | 1995-05-31 |
| DE336200T1 (de) | 1990-03-01 |
| IE891032L (en) | 1989-10-01 |
| CA1321352C (en) | 1993-08-17 |
| NZ228576A (en) | 1990-10-26 |
| ES2011232A4 (es) | 1990-01-01 |
| FI891570A (fi) | 1989-10-02 |
| US4942167A (en) | 1990-07-17 |
| MA21527A1 (fr) | 1989-10-01 |
| DK157689D0 (da) | 1989-03-31 |
| AU3229789A (en) | 1989-10-05 |
| GR890300196T1 (en) | 1990-11-29 |
| NO891367D0 (no) | 1989-03-31 |
| DE68904922D1 (de) | 1993-03-25 |
| FI90202B (fi) | 1993-09-30 |
| JPH01299230A (ja) | 1989-12-04 |
| NO891367L (no) | 1989-10-02 |
| EP0336200A1 (en) | 1989-10-11 |
| FI90202C (fi) | 1994-01-10 |
| AU608142B2 (en) | 1991-03-21 |
| DE68904922T2 (de) | 1993-06-03 |
| IT1216686B (it) | 1990-03-08 |
| DK157689A (da) | 1989-10-02 |
| NO175406C (no) | 1994-10-12 |
| IT8820073A0 (it) | 1988-04-01 |
| EP0336200B1 (en) | 1993-02-17 |
| ES2011232T3 (es) | 1994-01-16 |
| ZA892399B (en) | 1989-11-29 |
| KR890015745A (ko) | 1989-11-25 |
| ATE85757T1 (de) | 1993-03-15 |
| GR3007107T3 (no) | 1993-07-30 |
| PT90124A (pt) | 1989-11-10 |
| PT90124B (pt) | 1994-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175406B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av piroxam i vandig opplösning | |
| JP2683676B2 (ja) | 局所投与用炎症性疾患治療剤 | |
| Jacob et al. | Dimethyl sulfoxide (DMSO) toxicology, pharmacology, and clinical experience | |
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| US9724356B2 (en) | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof | |
| HU199072B (en) | Antimicrobal conserving composition and process for production of compositions for oculist purpuses | |
| AU2002224475B2 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| FR2588189A1 (fr) | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel | |
| US6727286B2 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| JPH1160505A (ja) | 防腐組成物 | |
| US20040132823A1 (en) | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid | |
| GB2564444A (en) | Liquid pharmaceutical composition of flecainide | |
| EP2162491A1 (fr) | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage | |
| RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
| EP0599943A1 (en) | Leukotriene receptor antagonist-antihistamine complex | |
| JP2001163776A (ja) | 安定化された液剤 | |
| EP0380047A2 (en) | A percutaneous or trans-mucosal absorption enhancer and a percutaneous or trans-mucosal medicine | |
| van Sorge et al. | Flurbiprofen, S (+), eyedrops: formulation, enantiomeric assay, shelflife and pharmacology | |
| CA3088185C (en) | Suspension compositions of multi-target inhibitors | |
| EP0342396A1 (en) | Ophthalmic ointments for the treatment of glaucoma, comprising ergot alkaloids | |
| US7645765B2 (en) | Use of moxaverin for treating erectile dysfunction, forms of dementia or diseases associated to an arteriosclerotic occlusion | |
| JPH05117141A (ja) | 副腎エキス含有消炎鎮痛ゲル剤 |