KR102401412B1

KR102401412B1 - 로티고틴 함유 첩부제

Info

Publication number: KR102401412B1
Application number: KR1020217036475A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 아라키; 유카 다카기; 요코 후지와라; 히로아키 고바야시; 다카오 구로카와
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2019-06-14
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2022-05-23
Also published as: US20220257528A1; EP3984598A1; CN113950356A; TW202112366A; JPWO2020250840A1; EP3984598B1; JP6872675B1; KR20210137247A; WO2020250840A1; ES2962896T3; EP3984598A4; TWI764173B

Abstract

지지체층 및 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제로서, 상기 점착제층이, 지환족 포화 탄화수소 수지와, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 및 미리스틸알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지방족 알코올을 추가로 함유하는, 로티고틴 함유 첩부제.

Description

로티고틴 함유 첩부제

본 발명은 로티고틴 함유 첩부제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.

로티고틴은 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]1-나프탈레놀의 국제 일반적 명칭이다. 로티고틴은 D1/D2/D3 도파민 리셉터 아고니스트로서, 주로 파킨슨병이나 레스트리스 레그스 증후군의 증상의 치료에 이용되고 있다.

로티고틴 투여를 위한 제제로는, 예를 들어, 「뉴 프로 (등록상표) 패치」가 일본 국내외에 있어서 시판되고 있다. 또한, 일본 공개특허공보 2010-159302호 (특허문헌 1) 에는, 레스트리스 레그스 증후군을 처치하기 위한 경외각피적 투여형으로서, 로티고틴을 함유하고 있는 자기 접착성의 매트릭스층을 가지고 있는 경피 흡수 치료 시스템이 기재되어 있고, 일본 공표특허공보 2002-509878호 (특허문헌 2) 에는, 매트릭스의 성분에 대하여 불활성인 뒤쪽 붙임층과 로티고틴을 함유하는 자기 접착성 매트릭스층을 포함하고, 매트릭스가 로티고틴의 용해도가 5 ％ (w/w) 이상이고 비수용성의 아크릴레이트계 또는 실리콘계의 폴리머 접착제를 기재로 하는, 경피 치료 시스템이 기재되어 있다. 또한, 국제 공개 제2012/084969호 (특허문헌 3) 에는, 스티렌계 폴리머 및/또는 폴리이소부틸렌과, 로티고틴 또는 그 제약 상 허용할 수 있는 염과, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈 및/또는 비닐아세테이트를 함유하는 점착제 조성물에 의해 형성되는 점착제층을 구비하는 경피 흡수 시스템이 기재되어 있다.

또한, 예를 들어, 일본 공개특허공보 2014-177428호 (특허문헌 4) 에는, 지지체와, 로진계 수지 및 고무계 점착 성분을 함유하는 고무계 점착제, 그리고, 로티고틴 또는 그 제약 상 허용할 수 있는 염을 함유하는 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수형 첩부 제제가 기재되어 있고, 일본 공개특허공보 2018-123131호 (특허문헌 5) 에는, 지지체, 약물 함유층 및 박리 라이너로 이루어지고, 그 약물 함유층은 로티고틴, 폴리이소부틸렌계 점착제, 유동 파라핀 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 경피 흡수형 첩부제가 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 2010-159302호 일본 공표특허공보 2002-509878호 국제 공개 제2012/084969호 일본 공개특허공보 2014-177428호 일본 공개특허공보 2018-123131호

그러나, 본 발명자들이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 대하여 추가적인 검토를 실시한 결과 다음의 문제점을 알아냈다. 즉, 첩부제에 함유시키는 점착 부여제나 약물의 경피 흡수 촉진제로서 종래부터 수많은 제가 알려져 있지만, 이것들을 함유하고 있어도, 종래의 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제에 있어서는, 여전히 충분한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되지 않는 경우가 있다는 것을 본 발명자들은 알아냈다.

본 발명은 상기 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 로티고틴의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체층 및 점착제층을 구비하는 첩부제에 있어서, 상기 점착제층에 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종 (이하, 경우에 따라 「로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염」 이라고 한다) 에, 지환족 포화 탄화수소 수지와, 특정한 지방족 알코올을 조합하여 함유시킴으로써, 다른 점착 부여제나 경피 흡수 촉진제를 사용한 경우보다 특히 고수준의 로티고틴의 피부 투과성이 달성되는 것을 알아내고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 로티고틴 함유 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제로서,

상기 점착제층이, 지환족 포화 탄화수소 수지와, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 및 미리스틸알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지방족 알코올을 추가로 함유하는 것이다.

본 발명의 로티고틴 함유 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에 있어서의 상기 지방족 알코올의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하다. 또한, 상기 점착제층에 있어서의 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체로 환산한 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 15 질량％ 인 것도 바람직하다.

또한, 본 발명의 로티고틴 함유 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층에 있어서의 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 80 질량％ 인 것이 바람직하고, 또한, 상기 점착제층이 스티렌계 열 가소성 엘라스토머를 추가로 함유하는 것도 바람직하다. 상기 점착제층에 있어서의 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

또한, 본 발명의 로티고틴 함유 첩부제에 있어서는, 상기 점착제층이 가소제를 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 상기 점착제층에 있어서의 상기 가소제의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 4 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 의하면, 로티고틴의 피부 투과성이 특히 우수한 로티고틴 함유 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다. 본 발명의 로티고틴 함유 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층이 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제로서,

상기 점착제층이, 지환족 포화 탄화수소 수지와, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 및 미리스틸알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지방족 알코올을 추가로 함유하는 첩부제이다.

본 발명의 로티고틴 함유 첩부제는, 지지체층 및 점착제층을 구비한다. 상기 지지체층으로는, 후술하는 점착제층을 지지할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 첩부제의 지지체층으로서 공지된 것을 적절히 채용할 수 있다. 본 발명에 관련된 지지체층의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄 등의 금속을 들 수 있다. 이들 중에서도, 약물 비흡착성이나 약물 비투과성의 관점에서는, 폴리에스테르, 폴리에틸렌테레프탈레이트가 바람직하다. 상기 지지체층의 형태로는, 예를 들어, 필름 ; 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체 등의 시트류 ; 직포, 편포, 부직포 등의 포백 ; 박 ; 및 이것들의 적층체를 들 수 있다. 또한, 상기 지지체층의 두께로는, 특별히 제한되지 않지만, 첩부제를 첩부할 때의 작업 용이성 및 제조 용이성의 관점에서는, 5 ∼ 1000 ㎛ 의 범위 내인 것이 바람직하다.

본 발명의 로티고틴 함유 첩부제는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에 박리 라이너를 추가로 구비하는 것이어도 된다. 이러한 박리 라이너로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀 ; 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐 등 ; 나일론 등의 폴리아미드 ; 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르 ; 셀룰로오스 유도체 ; 폴리우레탄 등의 합성 수지나, 알루미늄, 종이 등의 재질로 이루어지는 필름이나 시트 및 이것들의 적층체를 들 수 있다. 이들 박리 라이너로는, 상기 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있도록 그 점착제층과 접촉하는 측의 면에 함실리콘 화합물 코트나 함불소 화합물 코트 등의 이형 처리가 실시된 것이 바람직하다.

＜로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염＞

본 발명에 관련된 점착제층은, 약물로서 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유한다. 본 발명에 있어서 상기 점착제층 중에 함유되는 로티고틴의 형태로는, 유리체 (프리체) 여도 되고 그 약학적으로 허용되는 염이어도 되고, 제조 중 및/또는 제조된 제제 중에 있어서 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염이 탈염되어 프리체가 된 것이어도 되고, 이것들 중 1 종이어도 되고 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염으로는, 산 부가 염을 들 수 있고, 상기 산 부가 염의 산으로는, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 아인산, 브롬화수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴황산, 리놀렌산, 푸마르산을 들 수 있다. 이들 중에서도, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 로티고틴을 유리체의 형태로 함유하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량 (로티고틴의 함유량 또는 로티고틴의 약학적으로 허용되는 염의 함유량, 혹은, 양자가 모두 함유되어 있는 경우에는 그 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 로티고틴 유리체 계산으로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 7 ∼ 14 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 7 ∼ 12 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 8 ∼ 12 질량％ 인 것이 더욱 보다 바람직하고, 8 ∼ 10 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한을 초과하면, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 결정이 석출되거나, 비정질형이 생기거나, 점착제층의 점착력이 저하하기 쉬워지는 경향이 있다.

＜지환족 포화 탄화수소 수지＞

본 발명에 관련된 점착제층은, 지환족 포화 탄화수소 수지를 추가로 함유한다. 본 발명에 있어서는, 상기 점착제층이 상기 지환족 포화 탄화수소 수지를 하기의 특정한 지방족 알코올과 조합하여 함유하는 것에 의해, 특히 고수준의 피부 투과성이 달성된다. 상기 지환족 포화 탄화수소 수지는 주로 점착 기제의 점착 부여제로서 기능하는 것이 알려져 있는데, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서 상기 지환족 포화 탄화수소 수지 대신에 다른 점착 부여제를 함유시키면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하하는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 상기 지환족 포화 탄화수소 수지란, 지환족 포화 탄화수소 모노머의 단독 중합체 또는 공중합체인 지환족계 수소 첨가 석유 수지를 말한다. 상기 지환족 포화 탄화수소 수지로는, 중량 평균 분자량이 1,000 ∼ 1,500 인 것이 바람직하고, 1,200 ∼ 1,400 인 것이 보다 바람직하다. 본 발명에 관련된 지환족 포화 탄화수소 수지로는, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 지환족 포화 탄화수소 수지로는, 보다 구체적으로는, 아르콘 P-70, 아르콘 P-85, 아르콘 P-90, 아르콘 P-100, 아르콘 P-115, 아르콘 P-125 (이상, 상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 를 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량 (상기 지환족 포화 탄화수소 수지가 2 종 이상의 조합인 경우에는 그것들의 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 80 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 70 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 60 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 20 ∼ 60 질량％ 인 것이 더욱 보다 바람직하고, 20 ∼ 50 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량이 상기 하한 미만이면, 점착제층의 점착력이나 피부에 대한 부착성이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한을 초과하면, 로티고틴의 경피 흡수성이나 점착제층의 보형성이 저하하는 경향이 있다. 로티고틴의 경피 흡수성의 관점에서는, 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량으로는, 10 ∼ 50 질량％ 인 것도 바람직하다.

＜지방족 알코올＞

본 발명에 관련된 점착제층은, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 및 미리스틸알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지방족 알코올을 추가로 함유한다. 또한, 본 발명에 있어서, 지방족 알코올이란, 포화 또는 불포화의, 직사슬형 또는 분기 사슬형의, 1 가 또는 2 가 이상의 지방족 알코올을 말한다. 로티고틴 함유 첩부제에 있어서는, 이것들 4 종 이외의 지방족 알코올을 사용해도 충분한 로티고틴의 피부 투과성이 발휘되지 않는 경향이 있고, 또한, 탄소수가 6 이하인 지방족 알코올을 사용한 경우에는, 비점이 낮아지기 때문에 제제 중에 있어서의 함유량을 일정하게 유지하는 것이 곤란해져 시간 경과적 안정성이 저하하는 경향이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 지방족 알코올의 함유량 (상기 지방족 알코올이 2 종 이상의 조합인 경우에는 그것들의 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 2 ∼ 10 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 2 ∼ 7 질량％ 인 것이 더욱 보다 바람직하고, 3 ∼ 7 질량％ 인 것이 특히 바람직하다. 상기 지방족 알코올의 함유량이 상기 하한 미만이면, 로티고틴의 피부 투과성이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착 기제나 다른 성분과의 상용성이 저하하는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 함유되는 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량과 상기 지방족 알코올의 함유량의 질량비 (지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량 : 지방족 알코올의 함유량) 로는, 17 : 1 ∼ 2 : 1 인 것이 바람직하고, 12 : 1 ∼ 3 : 1 인 것이 보다 바람직하고, 10 : 1 ∼ 5 : 1 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 지방족 알코올의 함유량에 대한 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량이 상기 하한 미만이면, 점착제층의 점착력이나 피부에 대한 부착성이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한을 초과하면, 로티고틴의 경피 흡수성이 저하하는 경향이 있다. 로티고틴의 경피 흡수성의 관점에서는, 상기 질량비로는, 10 : 1 ∼ 2 : 1 인 것도 바람직하다.

＜점착 기제＞

본 발명에 관련된 점착제층은, 점착 기제를 함유한다. 상기 점착 기제로는, 특별히 한정되지 않고, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제, 및 실리콘계 점착 기제를 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되지만, 고무계 점착 기제를 적어도 함유하는 것이 바람직하다.

(고무계 점착 기제)

상기 고무계 점착 기제로는, 스티렌계 열 가소성 엘라스토머, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리부텐 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되지만, 이것들 중에서도, 스티렌계 열 가소성 엘라스토머가 특히 바람직하다. 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머란, 열을 가하면 연화하여 유동성을 나타내고, 냉각시키면 고무상 탄성체로 돌아가는 열 가소성을 나타내는 스티렌계 엘라스토머이다. 이 중, 충분한 점착성 부여 및 시간 경과적 안정성의 관점에서는, 스티렌계 블록 공중합체가 바람직하다.

상기 스티렌계 블록 공중합체로는, 구체적으로는, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS), 스티렌-이소프렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 스티렌-에틸렌/부틸렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/프로필렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌/프로필렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 공중합체 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 상기에 있어서, 「에틸렌/부틸렌」 은 에틸렌 및 부틸렌의 공중합체 블록을 나타내고, 「에틸렌/프로필렌」 은 에틸렌 및 프로필렌의 공중합체 블록을 나타낸다. 이것들 중에서도, 본 발명에 관련된 스티렌계 열 가소성 엘라스토머로는, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체인 것이 보다 바람직하다.

상기 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체로는, 점도 평균 분자량이 30,000 ∼ 2,500,000 인 것이 바람직하고, 100,000 ∼ 1,700,000 인 것이 보다 바람직하다. 상기 점도 평균 분자량이 상기 하한치 미만이면, 첩부제의 제제 물성 (특히 점착제층의 응집력) 이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한치를 초과하면, 점착제층 중에 함유되는 다른 성분과의 상용성이 저하하여 첩부제의 제조가 곤란해지는 경향이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 상기 점착 기제로서 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머가 함유되는 경우, 그 함유량 (상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머가 2 종 이상의 조합인 경우에는 그것들의 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 40 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 30 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다. 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머의 함유량이 상기 하한 미만이면, 점착제층의 응집력이나 보형성 등이 저하하는 경향이 있고, 다른 한편, 상기 상한을 초과하면, 점착제층의 응집력이 과도하게 증가하여, 점착제층의 점착력이 저하하거나 상용성이 저하하는 경향이 있다.

또한, 상기 고무계 점착 기제로는, 점착제층의 점착성 및 응집력이 보다 향상되는 경향이 있는 관점에서, 스티렌계 열 가소성 엘라스토머 (보다 바람직하게는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체) 및 폴리이소부틸렌의 조합인 것이 보다 바람직하고, 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머와 폴리이소부틸렌의 질량비 (스티렌계 열 가소성 엘라스토머의 질량 : PIB 의 질량) 가, 1 : 2 ∼ 30 : 1 (더욱 바람직하게는 1 : 1 ∼ 10 : 1 의 범위) 인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 상기 점착 기제로서 고무계 점착 기제가 함유되는 경우, 그 함유량 (2 종 이상의 조합인 경우에는 그것들의 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 60 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 40 질량％ 인 것이 더욱 바람직하다.

(아크릴계 점착 기제)

상기 아크릴계 점착 기제로는, 「의약품 첨가물 사전 2016 (일본 의약품 첨가제 협회 편집)」 에 점착제로서 수재되어 있는 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산 2-에틸헥실 공중합 수지, 아크릴산 2-에틸헥실·아크릴산메틸·아크릴산·메타크릴산글리시딜 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·아세트산비닐·아크릴산하이드록시에틸·메타크릴산글리시딜 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·디아세톤아크릴아미드·메타크릴산아세트아세톡시에틸·메타크릴산메틸 공중합체, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머, 아크릴 수지 알칸올아민액에 함유되는 아크릴계 고분자 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

(실리콘계 점착 기제)

상기 실리콘계 점착 기제로는, 폴리디메틸실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 MQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸비닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 VMQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸페닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 PVMQ 로 나타내는 폴리머 등) 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 상기 점착제층 중에 상기 점착 기제로서 상기 아크릴계 점착 기제 및/또는 실리콘계 점착 기제가 함유되는 경우, 그 함유량 (2 종 이상의 조합인 경우에는 그것들의 합계 함유량, 이하 동일) 으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

＜그 외 성분＞

본 발명에 관련된 점착제층으로는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염 이외의 다른 약물 ; 상기 지환족 포화 탄화수소 수지 이외의 다른 점착 부여제 ; 상기 지방족 알코올 이외의 다른 흡수 촉진제 ; 흡착제, 탈염제, 가소제, 용해제, 충전제, 안정화제, 보존제 등의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다.

(다른 약물)

상기 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염 이외의 다른 약물로는, 예를 들어, 비스테로이드성 소염 진통제 (디클로페낙, 인도메타신, 케토프로펜, 펠비낙, 록소프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 티아프로펜, 아세메타신, 설린닥, 에토돌락, 톨메틴, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 나프록센, 아자프로파존, 살리실산메틸, 살리실산글리콜, 발데콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 암페낙 등), 해열 진통약 (아세트아미노펜 등), 항히스타민제 (디펜히드라민, 클로르페니라민, 메퀴타진, 호모클로르시클리진 등), 강압제 (딜티아젬, 니카르디핀, 닐바디핀, 메토프롤롤, 비소프롤롤, 트란돌라프릴 등), 항파킨슨제 (페르골리드, 로피니롤, 브로모크립틴, 셀레길린 등), 기관지 확장제 (툴로부테롤, 이소프로테레놀, 살부타몰 등), 항알레르기제 (케토티펜, 로라타딘, 아젤라스틴, 테르페나딘, 세티리진, 아시타자놀라스트 등), 국소 마취제 (리도카인, 디부카인 등), 신경 장애성 동통 치료약 (프레가발린 등), 비마약성 진통약 (부프레노르핀, 트라마돌, 펜타조신), 마취계 진통제 (모르피네, 옥시코돈, 펜타닐 등), 비뇨기관용제 (옥시부티닌, 탐술로신 등), 정신 신경용제 (프로마진, 클로르프로마진 등), 스테로이드 호르몬제 (에스트라디올, 프로게스테론, 노르에티스테론, 코르티존, 하이드로코르티존 등), 항우울제 (설트랄린, 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 등), 항치매약 (도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등), 항정신병약 (리스페리돈, 올란자핀 등), 중추 신경 흥분제 (메틸페니데이트 등), 골다공증 치료약 (랄록시펜, 알렌드로네이트 등), 유방암 예방약 (타목시펜 등), 항비만약 (마진돌, 시부트라민 등), 불면증 개선약 (멜라토닌 등), 항류머티즘약 (악타리트 등) 을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 이들 다른 약물이 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

(다른 점착 부여제)

상기 지환족 포화 탄화수소 수지 이외의 다른 점착 부여제로는, 예를 들어, 상기 지환족 포화 탄화수소 수지 이외의 석유계 수지, 테르펜계 수지, 로진계 수지, 페놀계 수지 및 자일렌계 수지를 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 지환족 포화 탄화수소 수지 이외의 석유계 수지로는, 예를 들어, 지환족계 수소 첨가 석유 수지, 지방족계 석유 수지 (지방족 탄화수소 수지 등), 지방족계 수소 첨가 석유 수지, 방향족계 석유 수지를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 에스코레즈 8000 (상품명, 엣소 석유 화학 주식회사 제조) 등을 들 수 있다. 이와 같은 석유계 수지로는, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 테르펜계 수지로는, 예를 들어, 피넨 중합체 (α-피넨 중합체, β-피넨 중합체 등), 테르펜 중합체, 디펜텐 중합체, 테르펜-페놀 중합체, 방향족 변성 테르펜 중합체, 피넨-페놀 공중합체를 들 수 있고, 보다 구체적으로는, YS 레진 (YS 레진 PXN (1150N, 300N), YS 레진 PX1000, YS 레진 TO125, YS 레진 TO105 등), 클리어론 P105, 클리어론 M115, 클리어론 K100 (이상, 상품명, 야스하라 케미컬 주식회사 제조), 타마놀 901 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 를 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 로진계 수지로는, 예를 들어, 수소 첨가 로진글리세린에스테르, 초담색 로진, 초담색 로진에스테르, 산 변성 초담색 로진을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 파인 크리스탈 (KE-311, PE-590, KE-359, KE-100 등) (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 이들 다른 점착 부여제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

(다른 흡수 촉진제 (경피 흡수 촉진제))

상기 흡수 촉진제로는, 상기 특정한 지방족 알코올 이외의, 약물의 경피 흡수 촉진 작용을 갖는 것을 들 수 있고, 예를 들어, 상기 특정한 지방족 알코올 이외의 지방족 알코올, 탄소수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방산에스테르, 지방산아미드, 또는 지방족 알코올에테르 ; 방향족 유기산 ; 방향족 알코올 ; 방향족 유기산 에스테르 또는 에테르 ; POE 경화 피마자유류 ; 레시틴류 ; 인지질 ; 대두유 유도체 ; 트리아세틴을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 특정한 지방족 알코올 이외의 지방족 알코올로는, 예를 들어, 이소프로판올, 헥실알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 리놀레닐알코올, 헥실데칸올을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 지방족 알코올 이외의 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 탄소수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방산에스테르, 지방산아미드, 또는 지방족 알코올에테르 ; 방향족 유기산 ; 방향족 알코올 ; 방향족 유기산에스테르 또는 에테르 ; POE 경화 피마자유류 ; 레시틴류 ; 인지질 ; 대두유 유도체 ; 트리아세틴을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 이들 다른 흡수 촉진제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

(첨가제)

〔흡착제〕

상기 흡착제로는, 흡습성을 갖는 무기 및/또는 유기의 물질을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 탤크, 카올린, 벤토나이트 등의 광물 ; 퓸드 실리카 (아에로질 (등록상표) 등), 함수 실리카 등의 규소 화합물 ; 산화아연, 건조 수산화알루미늄 겔 등의 금속 화합물 ; 락트산, 아세트산 등의 약산 ; 덱스트린 등의 당 ; 폴리비닐피롤리돈 (비가교 PVP), 가교 폴리비닐피롤리돈 (「크로스포비돈」, 「가교 PVP」 라고도 한다), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머 및 부틸메타크릴레이트메틸메타크릴레이트 코폴리머 등의 고분자 폴리머를 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 가교 폴리비닐피롤리돈으로는, 가교된 N-비닐피롤리돈 중합체를 들 수 있다. 상기 N-비닐피롤리돈 중합체로는 단독 중합체여도 되고 공중합체여도 되고, 예를 들어, N-비닐피롤리돈의 단독 중합체, N-비닐피롤리돈과 다관능 모노머의 공중합체를 들 수 있다. 이것들 중에서도, 본 발명에 관련된 가교 폴리비닐피롤리돈으로는, 1-비닐-2-피롤리돈의 가교 호모 폴리머인 것이 바람직하다. 상기 가교 폴리비닐피롤리돈으로는, 콜리돈 CL, 콜리돈 CL-M (BASF 재팬 주식회사 제조) ; 폴리플라스돈 XL, 폴리플라스돈 XL-10, 폴리플라스돈 INF-10 (ISP 재팬 주식회사 제조) 등의 시판되는 것을 사용해도 된다.

본 발명에 있어서, 이들 흡착제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서는, 상기 점착제층에 상기 가교 폴리비닐피롤리돈을 함유시킴으로써 (바람직하게는, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량과의 질량비 (로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 로티고틴 유리체 환산 함유량 : 가교 폴리비닐피롤리돈 함유량) 로, 10 : 3 ∼ 1 : 3), 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 결정의 석출을 억제하는 것이 가능해지지만, 로티고틴의 특히 우수한 피부 투과성의 관점에서는, 상기 가교 폴리비닐피롤리돈을 상기 점착제층 중에 함유하지 않는 것이 바람직하고, 그 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 8 질량％ 이하 (예를 들어, 3 ∼ 8 질량％) 인 것이 보다 바람직하다.

〔탈염제〕

상기 탈염제는, 주로 염기성 약물의 전부 또는 일부를 유리체로 변환하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 탈염제로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어, 상기 약물로서 약물의 산 부가 염을 배합하여 유리체의 약물을 함유하는 제제를 얻는 경우에는, 염기성 물질인 것이 바람직하고, 금속 이온 함유 탈염제, 염기성 질소 원자 함유 탈염제인 것이 보다 바람직하다. 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 아세트산나트륨 (무수 아세트산나트륨을 포함한다), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 염기성 약물 및 상기 탈염제에서 유래하는 화합물 (예를 들어, 염산로티고틴과 아세트산나트륨을 조합한 경우에는, 염산나트륨) 을 추가로 함유하고 있어도 된다. 본 발명에 있어서, 이들 탈염제, 그리고, 염기성 약물 및 탈염제에서 유래하는 화합물이 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 질량％ 이하인 것이 바람직하다.

〔가소제〕

상기 가소제는, 주로 상기 점착제층의 점착 물성, 상기 점착제층의 제조에 있어서의 유동 특성, 상기 약물의 경피 흡수 특성 등을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합된다. 이와 같은 가소제로는, 예를 들어, 실리콘 오일 ; 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란, 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 가소제로는, 실리콘 오일, 유동 파라핀, 및 액상 폴리부텐으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 이들 가소제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 점착제층의 점착력의 향상 및/또는 박리시의 국소 자극성의 완화라는 관점에서, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 4 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 30 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 20 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 15 ∼ 20 질량％ 인 것이 더욱 보다 바람직하다. 로티고틴의 경피 흡수성의 관점에서는, 상기 가소제의 함유량으로는, 15 ∼ 50 질량％ 인 것도 바람직하다.

〔용해제·충전제〕

상기 용해제로는, 예를 들어, 아세트산 등의 유기산, 계면 활성제를 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 상기 충전제는 주로 상기 점착제층의 점착력을 조정하는 것을 목적으로 하여 배합되고, 그 충전제로는, 예를 들어, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 ; 규산알루미늄이나 규산마그네슘 등의 규산염 ; 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

〔안정화제〕

상기 안정화제로는, 예를 들어, 아스코르브산 또는 그 금속염 혹은 에스테르 (바람직하게는, 나트륨염, 팔미트산에스테르), 이소아스코르브산 또는 그 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 에틸렌디아민사아세트산 또는 그 금속염 (바람직하게는, 칼슘이나트륨염, 사나트륨염), 시스테인, 아세틸시스테인, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 디부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 갈산프로필, 펜타에리트리틸-테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트], 3-메르캅토-1,2-프로판디올, 아세트산토코페롤, 티몰, 대두 레시틴, 루틴, 디하이드록시벤조산, 디클로로이소시아누르산칼륨, 퀘르세틴, 하이드로퀴논, 하이드록시메탄술핀산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 메타중아황산 금속염 (예를 들어, 나트륨염), 아황산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염), 티오황산 금속염 (바람직하게는, 나트륨염) 을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기에 있어서, 금속염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염을 들 수 있다. 또한, 에스테르로는, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 미리스트산에스테르 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 상기 점착제층에 상기 안정화제를 추가로 함유시킴으로써, 시간 경과적 안정성이 더욱 향상되는 경향이 있지만, 로티고틴의 특히 우수한 피부 투과성의 관점에서는, 상기 안정화제 (예를 들어, 2-메르캅토벤즈이미다졸) 를 상기 점착제층 중에 함유하지 않는 것이 바람직하고, 그 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 3 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 2 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.25 질량％ 이하 (예를 들어, 0.005 ∼ 0.25 질량％) 인 것이 더욱 바람직하다.

〔보존제〕

상기 보존제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산 유도체, 벤질알코올, 페놀, 크레졸 등을 들 수 있고, 이것들 중 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기의 첨가제가 상기 점착제층 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 2 종 이상인 경우에는 합계로, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 40 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 30 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층으로는, 특별히 제한되지 않지만, 단위 면적 (첩부면의 면적) 당 질량이 20 ∼ 200 g/㎡ 인 것이 바람직하고, 30 ∼ 100 g/㎡ 인 것이 보다 바람직하고, 30 ∼ 70 g/㎡ 인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명에 관련된 점착제층의 첩부면의 면적으로는, 치료의 목적이나 적용 대상에 따라 적절히 조정할 수 있고, 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로, 0.5 ∼ 200 ㎠ 의 범위이다.

본 발명의 로티고틴 함유 첩부제는, 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용하는 것에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 먼저, 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염, 상기 지환족 포화 탄화수소 수지, 상기 특정한 지방족 알코올, 상기 점착 기제, 및 필요에 따라 용매나 상기의 그 외 성분을 통상적인 방법에 따라서 연합하여, 균일한 점착제층 조성물을 얻는다. 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서 로티고틴 유리체를 사용하는 경우에는, 그 I 형 결정이어도 되고 II 형 결정이어도 되고 비정질형이어도 되고, I 형 결정, II 형 결정, 및 비정질형 중 적어도 2 종 이상의 혼합물이어도 된다. 또한, 상기 로티고틴 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염으로는, 상기 용매에 용해시킨 것을 사용해도 된다. 상기 용매로는, 무수 에탄올, 톨루엔, 헵탄, 메탄올, 아세트산에틸, 헥산, 및 이것들 중 적어도 2 종 이상의 혼합액 등을 들 수 있다.

이어서, 이 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 면 상 (통상적으로는 일방의 면 상) 에 원하는 단위 면적당 질량이 되도록 도포한 후, 필요에 따라 가온하여 상기 용매를 건조 제거하여 점착제층을 형성하고, 추가로 필요에 따라 원하는 형상으로 재단함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명의 로티고틴 함유 첩부제의 제조 방법으로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상에 상기 박리 라이너를 첩합하는 공정을 추가로 포함하고 있어도 되고, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 박리 라이너의 일방의 면 상에 원하는 단위 면적당 질량이 되도록 도포하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너와 반대의 면 상에 상기 지지체층을 첩합하고, 필요에 따라 원하는 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다. 또한, 얻어진 첩부제는, 필요에 따라, 보존용 포장 용기 (예를 들어, 알루미늄 라미네이트 봉투) 에 봉입하여 포장체로 해도 된다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서, 피부 투과 시험은, 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

＜피부 투과 시험 (인비트로 (in ｖitro) 헤어리스 마우스 피부 투과 시험)＞

먼저, 헤어리스 마우스 동체부의 피부를 박리하여 지방을 제거한 지방 제거 피부편의 각질층측에 1.0 ㎠ 의 정방형으로 절단하여 박리 라이너를 제거한 첩부제를 첩부하여 시험 샘플로 하였다. 이것을 진피측이 리셉터액에 접하도록 플로 스루형 확산 셀에 세트하고, 상기 셀에 리셉터 용액 (인산 완충 생리 식염수) 을 채웠다. 이어서, 리셉터 용액이 32 ℃ 로 보온되도록, 따뜻하게 한 순환수를 외주부에 순환시키면서 약 5 ㎖/hr 의 유속으로 리셉터 용액을 송액하고, 2 시간마다 24 시간까지 리셉터 용액을 채취하였다. 채취한 리셉터 용액 중의 로티고틴 농도를 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하고, 각각, 다음 식 :

로티고틴 피부 투과량 (㎍/㎠) = {리셉터 용액 중의 로티고틴 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)}/첩부제 면적 (㎠)

에 의해, 점착제층의 단위 면적당에 있어서의 로티고틴 피부 투과량을 산출하고, 1 시간당 피부 투과량 (피부 투과 속도 (㎍/㎠/hr)) 을 구하였다. 측정은 각각 2 개의 시험 샘플에 대하여 실시하고, 각 피부 투과 속도의 24 시간 내에 있어서의 최대치의 평균치를 최대 피부 투과 속도 (Jmax) 로 하였다.

(실시예 1)

먼저, 로티고틴 (유리체) 9.0 질량부, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 15.4 질량부, 폴리이소부틸렌 6.6 질량부, 지환족 포화 탄화수소 수지 (아르콘 P-100, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 48.4 질량부, 유동 파라핀 17.6 질량부, 및 라우릴알코올 3 질량부를, 적당량의 용매 (무수 에탄올 및 톨루엔) 에 첨가하여 혼합하여, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 박리 라이너 (이형 처리가 실시된 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 상에 도포하고, 용매를 건조 제거하여, 단위 면적당 질량이 50 g/㎡ 이 되도록 점착제층을 형성하였다. 얻어진 점착제층의 상기 박리 라이너와 반대의 면 상에 지지체층 (폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름) 을 적층하여, 지지체층/점착제층/박리 라이너의 순서로 적층된 첩부제를 얻었다.

(실시예 2 ∼ 4, 비교예 1 ∼ 18)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 1 또는 표 2 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다.

실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 18 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 결과를 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 1 및 표 2 에 나타낸다.

표 1 및 표 2 에 나타내는 바와 같이, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 또는 미리스틸알코올을 사용한 본 발명의 첩부제 (실시예 1 ∼ 4) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되고, 특히, 이것들과 탄소수가 가깝거나, 또는 탄소수가 공통되는 다른 지방족 알코올 (예를 들어, 비교예 2 ∼ 4) 을 사용한 경우와 비교해도, 특히 우수한 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다.

(실시예 5, 비교예 19 ∼ 20)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 3 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다. 표 3 중, 테르펜계 수지로는 「YS 레진 PX1150N (야스하라 케미컬 주식회사 제조)」 를, 수소 첨가 로진에스테르로는 「KE-311 (아라카와 화학 공업 주식회사 제조)」 를, 각각 사용하였다.

실시예 5 및 비교예 19 ∼ 20 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 결과를 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 3 에 나타낸다.

표 3 에 나타내는 바와 같이, 옥틸도데칸올 및 지환족 포화 탄화수소 수지를 사용한 본 발명의 첩부제 (실시예 5) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되고, 흡착제나 안정화제를 추가로 함유시켜도, 충분한 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다. 다른 한편, 지환족 포화 탄화수소 수지 대신에 다른 점착 부여제인 테르펜계 수지나 수소 첨가 로진에스테르를 사용한 경우 (비교예 19, 20) 에는, 로티고틴의 피부 투과성이 저하하는 것이 확인되었다.

(실시예 6 ∼ 7)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 4 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다. 실시예 6 ∼ 7 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 결과를 각 실시예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 4 에 나타낸다.

표 4 에 나타내는 바와 같이, 본 발명에 관련된 지방족 알코올의 함유량이 10 질량부나 15 질량부여도, 본 발명의 첩부제 (실시예 6 ∼ 7) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다.

(실시예 8 ∼ 10)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 5 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다. 실시예 8 ∼ 10 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 결과를 각 실시예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 5 에 나타낸다.

표 5 에 나타내는 바와 같이, 로티고틴의 함유량이 11.3 질량부나 13.5 질량부여도, 본 발명의 첩부제 (실시예 8 ∼ 10) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다.

(실시예 11 ∼ 15)

점착제층 조성물의 조성을 하기의 표 6 에 나타내는 조성이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 각 첩부제를 얻었다. 실시예 11 ∼ 15 에서 얻어진 첩부제에 대하여 피부 투과 시험을 실시하였다. 결과를 각 실시예의 점착제층 조성물의 조성 (용매를 제외한다) 과 함께 각각 표 6 에 나타낸다. 또한, 표 6 에는, 상기의 실시예 8 의 결과도 함께 나타낸다.

표 6 에 나타내는 바와 같이, 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량이 12.5 질량부나 60 질량부여도, 또한, 유동 파라핀의 함유량이 11.6 질량부나 47.5 질량부여도, 본 발명의 첩부제 (실시예 11 ∼ 14) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다. 또한, 폴리이소부틸렌을 함유하지 않아도, 본 발명의 첩부제 (실시예 15) 에서는, 우수한 로티고틴의 피부 투과성이 달성되는 것이 확인되었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 로티고틴의 피부 투과성이 특히 우수한 로티고틴 함유 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

Claims

지지체층 및 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층이 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 로티고틴 함유 첩부제로서,
상기 점착제층이, 지환족 포화 탄화수소 수지와, 라우릴알코올, 옥틸도데칸올, 올레일알코올, 및 미리스틸알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 지방족 알코올을 추가로 함유하고, 또한
상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 중량 평균 분자량이 1,000 ∼ 1,500 인, 로티고틴 함유 첩부제.
제 1 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서의 상기 지방족 알코올의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 15 질량％ 인, 로티고틴 함유 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서의 로티고틴 및 그 약학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 로티고틴 유리체로 환산한 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 15 질량％ 인, 로티고틴 함유 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서의 상기 지환족 포화 탄화수소 수지의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 80 질량％ 인, 로티고틴 함유 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층이 스티렌계 열 가소성 엘라스토머를 추가로 함유하는, 로티고틴 함유 첩부제.
제 5 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서의 상기 스티렌계 열 가소성 엘라스토머의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 50 질량％ 인, 로티고틴 함유 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 점착제층이 가소제를 추가로 함유하는, 로티고틴 함유 첩부제.
제 7 항에 있어서,
상기 점착제층에 있어서의 상기 가소제의 함유량이, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 4 ∼ 50 질량％ 인, 로티고틴 함유 첩부제.