JP7129501B2 - ロチゴチン安定化方法 - Google Patents
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Description
支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩とスチレン系熱可塑性エラストマーとを含有するロチゴチン含有貼付剤において、前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩を安定化する方法であり、
前記粘着剤層に、架橋ポリビニルピロリドンを前記粘着剤層における含有量が3~25質量%となるようにさらに含有させ、かつ、脂環族飽和炭化水素樹脂をさらに含有させることを特徴とするものである。
支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩とスチレン系熱可塑性エラストマーとを含有するロチゴチン含有貼付剤において、前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩を安定化する方法であり、
前記粘着剤層に、架橋ポリビニルピロリドンを前記粘着剤層における含有量が3~25質量%となるようにさらに含有させる、方法である。
本発明に係る粘着剤層は、薬物としてロチゴチン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1種(ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩)を含有する。本発明において前記粘着剤層中に含有されるロチゴチンの形態としては、遊離体(フリー体)であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び/又は製造された製剤中においてロチゴチンの薬学的に許容される塩が脱塩されてフリー体となったものであってもよく、これらのうちの1種であっても2種以上の混合物であってもよい。ロチゴチンの薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、前記酸付加塩の酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、リノレン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中でも、本発明に係る粘着剤層としては、ロチゴチンを遊離体の形態で含有していることが好ましい。
本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤としてスチレン系熱可塑性エラストマーを含有する。本発明に係るスチレン系熱可塑性エラストマーとは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すスチレン系エラストマーである。このうち、十分な粘着性付与及び経時安定性の観点からは、スチレン系ブロック共重合体が好ましい。
本発明のロチゴチン安定化方法においては、少なくとも前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩とスチレン系熱可塑性エラストマーとを含有する粘着剤層に、架橋ポリビニルピロリドン(「架橋PVP」ともいう)を含有させる。
本発明のロチゴチン安定化方法としては、前記粘着剤層に、抗酸化剤をさらに含有させることが好ましい。本発明においては、架橋ポリビニルピロリドンに加えて抗酸化剤を前記粘着剤層に含有させることによって、さらに高水準の経時安定性が達成される傾向にある。
本発明のロチゴチン安定化方法としては、前記粘着剤層に、石油系樹脂及びテルペン系樹脂からなる群から選択される少なくとも1種(石油系樹脂及び/又はテルペン系樹脂)をさらに含有させることが好ましい。本発明のロチゴチン安定化方法においては、前記粘着剤層に前記石油系樹脂及び/又はテルペン系樹脂を含有させることによって、高水準の皮膚透過性が達成され、また、ロチゴチンの類縁物質の生成が抑制されて経時安定性がより向上する傾向にある。
本発明に係る石油系樹脂としては、例えば、C5系合成石油樹脂(イソプレン、シクロペンタジエン、1,3-ペンタジエン、及び1-ペンテンのうちの少なくとも2種の共重合体;2-ペンテン及びジシクロペンタジエンのうちの少なくとも2種の共重合体;1,3-ペンタジエン主体の樹脂等)、C9系合成石油樹脂(インデン、スチレン、メチルインデン、及びα-メチルスチレンのうちの少なくとも2種の共重合体等)、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂(ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレン及び/又は1,3-ペンタジエンとの共重合体)が挙げられる。また、別の分類の観点から、例えば、脂環族系石油樹脂(脂環族飽和炭化水素樹脂等)、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族炭化水素樹脂等)、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂が挙げられ、より具体的には、アルコンP-70、アルコンP-85、アルコンP-90、アルコンP-100、アルコンP-115、アルコンP-125(以上、商品名、荒川化学工業株式会社製)、エスコレッツ8000(商品名、エッソ石油化学株式会社製)が挙げられる。本発明に係る石油系樹脂としては、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、皮膚に対する好適な付着性が得られやすい、臭い等が少ないため使用感が良好である、またロチゴチンの類縁物質の生成がより抑制される、といった観点から、脂環族飽和炭化水素樹脂であることがより好ましい。
本発明に係るテルペン系樹脂としては、例えば、ピネン重合体(α-ピネン重合体、β-ピネン重合体等)、テルペン重合体、ジペンテン重合体、テルペン-フェノール重合体、芳香族変性テルペン重合体、ピネン-フェノール共重合体が挙げられ、より具体的には、YSレジン(YSレジンPXN(1150N、300N)、YSレジンPX1000、YSレジンTO125、YSレジンTO105等)、クリアロンP105、クリアロンM115、クリアロンK100(以上、商品名、ヤスハラケミカル株式会社製)、タマノル901(商品名、荒川化学工業株式会社製商品名)が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、本発明に係るテルペン系樹脂としては、皮膚に対する好適な付着性が得られやすい、臭い等が少ないため使用感が良好であるという観点から、ピネン重合体であることがより好ましい。
本発明のロチゴチン安定化方法としては、前記粘着剤層に、脂肪族アルコールをさらに含有させることが好ましい。本発明において、脂肪族アルコールとは、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状の、1価又は2価以上の脂肪族アルコールのことをいう。
本発明のロチゴチン安定化方法の対象となるロチゴチン含有貼付剤の粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物;前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外の他の粘着基剤;前記石油系樹脂及びテルペン系樹脂以外の他の粘着付与剤;前記脂肪族アルコール以外の他の吸収促進剤;吸着剤、脱塩剤、可塑剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、保存剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。
前記ロチゴチン及びその薬学的に許容される塩以外の他の薬物としては、例えば、非ステロイド性消炎鎮痛剤(ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、チアプロフェン、アセメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ナプロキセン、アザプロパゾン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アンフェナク等)、解熱鎮痛薬(アセトアミノフェン等)、抗ヒスタミン剤(ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、メキタジン、ホモクロルシクロジン等)、降圧剤(ジルチアゼム、ニカルジピン、ニルバジピン、メトプロロール、ビソプロロール、トランドラプリル等)、抗パーキンソン剤(ぺルゴリド、ロピニロール、ブロモクリプチン、セレギリン等)、気管支拡張剤(ツロブテロール、イソプレテノロール、サルブタモール等)、抗アレルギー剤(ケトチフェン、ロラタジン、アゼラスチン、テルフェナジン、セチリジン、アシタザノラスト等)、局所麻酔剤(リドカイン、ジブカイン等)、神経障害性疼痛治療薬(プレガバリン等)、非麻薬性鎮痛薬(ブプレノルフィン、トラマドール、ペンタゾシン)、麻酔系鎮痛剤(モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル等)、泌尿器官用剤(オキシブチニン、タムスロシン等)、精神神経用剤(プロマジン、クロルプロマジン等)、ステロイドホルモン剤(エストラジオール、プロゲステロン、ノルエチステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン等)、抗うつ剤(セルトラリン、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム等)、抗痴呆薬(ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等)、抗精神病薬(リスペリドン、オランザピン等)、中枢神経興奮剤(メチルフェニデート等)、骨粗しょう症治療薬(ラロキシフェン、アレンドロネート等)、乳がん予防薬(タモキシフェン等)、抗肥満薬(マジンドール、ジブトラミン等)、不眠症改善薬(メラトニン等)、抗リウマチ薬(アクタリット等)が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外の他の粘着基剤としては、例えば、前記スチレン系熱可塑性エラストマー以外のゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、及びシリコーン系粘着基剤が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明に係るロチゴチン含有貼付剤において、粘着付与剤は、主に前記粘着基剤の粘着性を高めることを目的として配合される。前記他の粘着付与剤としては、前記石油系樹脂及びテルペン系樹脂以外の粘着付与樹脂、例えば、ロジン系樹脂、フェノール系樹脂及びキシレン系樹脂が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの他の粘着付与剤がさらに含有される場合、その含有量としては、2種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して10質量%以下であることが好ましい。
前記他の吸収促進剤としては、前記脂肪族アルコール以外の薬物の経皮吸収促進作用を有するものが挙げられ、例えば、炭素数6~20の脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、又は脂肪族アルコールエーテル;芳香族有機酸;芳香族アルコール;芳香族有機酸エステル又はエーテル;POE硬化ヒマシ油類;レシチン類;リン脂質;大豆油誘導体;トリアセチンが挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの吸収促進剤がさらに含有される場合、その含有量としては、2種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して10質量%以下であることが好ましい。
〔吸着剤〕
前記吸着剤としては、吸湿性を有する無機及び/又は有機の物質が挙げられ、より具体的には、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物;フュームドシリカ(アエロジル(登録商標)等)、含水シリカ等のケイ素化合物;酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物;乳酸、酢酸等の弱酸;デキストリン等の糖;ポリビニルピロリドン(非架橋PVP)、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー及びブチルメタクリレートメチルメタクリレートコポリマー等の高分子ポリマーが挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明において、これらの吸着剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、2種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して10質量%以下であることが好ましい。
前記脱塩剤は、主に塩基性薬物の全部又は一部を遊離体に変換することを目的として配合される。このような脱塩剤としては、特に限定はされないが、例えば、前記薬物として薬物の酸付加塩を配合して遊離体の薬物を含有する製剤を得る場合には、塩基性物質であることが好ましく、金属イオン含有脱塩剤、塩基性窒素原子含有脱塩剤であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤としては、酢酸ナトリウム(無水酢酸ナトリウムを含む)、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、本発明に係る粘着剤層としては、前記塩基性薬物及び前記脱塩剤に由来する化合物(例えば、塩酸ロチゴチンと酢酸ナトリウムとを組み合わせた場合には、塩化ナトリウム)をさらに含有していてもよい。本発明において、これらの脱塩剤、並びに、塩基性薬物及び脱塩剤に由来する化合物が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、2種以上である場合には合計で、前記粘着剤層の全質量に対して10質量%以下であることが好ましい。
前記可塑剤は、主に前記粘着剤層の粘着物性、前記粘着剤層の製造における流動特性、前記薬物の経皮吸収特性等を調整することを目的として配合される。このような可塑剤としては、例えば、シリコーンオイル;パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル;スクワラン、スクワレン;オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル;ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル;ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム;ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記可塑剤としては、シリコーンオイル、流動パラフィン、及び液状ポリブテンからなる群から選択される1種又は2種以上の組み合わせが好ましい。本発明において、これらの可塑剤が前記粘着剤層中にさらに含有される場合、その含有量としては、2種以上である場合には合計で、粘着剤層の粘着力の向上及び/又は剥離時の局所刺激性の緩和という観点から、前記粘着剤層の全質量に対して5~30質量%であることが好ましく、10~20質量%であることがより好ましい。
前記溶解剤としては、例えば、酢酸等の有機酸、界面活性剤が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記充填剤は主に前記粘着剤層の粘着力を調整することを目的として配合され、該充填剤としては、例えば、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム;ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩;ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
前記安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸又はその金属塩若しくはエステル(好ましくは、ナトリウム塩、パルミチン酸エステル)、イソアスコルビン酸又はその金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)、エチレンジアミン四酢酸又はその金属塩(好ましくは、カルシウム二ナトリウム塩、四ナトリウム塩)、システイン、アセチルシステイン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、ペンタエリスリチル-テトラキス[3-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピオネート]、3-メルカプト-1,2-プロパンジオール、酢酸トコフェロール、チモール、大豆レシチン、ルチン、ジヒドロキシ安息香酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、クエルセチン、ヒドロキノン、ヒドロキシメタンスルフィン酸金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)、メタ重亜硫酸金属塩(例えば、ナトリウム塩)、亜硫酸金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)、チオ硫酸金属塩(好ましくは、ナトリウム塩)が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。上記において、金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。また、エステルとしては、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、ミリスチン酸エステルなどが挙げられる。
前記保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸誘導体、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール等が挙げられ、これらのうちの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
先ず、ヘアレスマウス胴体部の皮膚を剥離して脂肪を除去した脂肪除去皮膚片の角質層側に1.0cm2の正方形に切断して剥離ライナーを除去した貼付剤を貼付して試験サンプルとした。これを真皮側がレセプター液に接するようにフロースルー型拡散セルにセットし、前記セルにレセプター溶液(リン酸緩衝生理食塩水)を満たした。次いで、レセプター溶液が32℃に保温されるように、暖めた循環水を外周部に循環させながら約5mL/hrの流速でレセプター溶液を送液し、2時間毎に24時間までレセプター溶液を採取した。採取したレセプター溶液中のロチゴチン濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定し、それぞれ、次式:
ロチゴチン皮膚透過量(μg/cm2)={レセプター溶液中のロチゴチン濃度(μg/mL)×流量(mL)}/貼付剤面積(cm2)
により、粘着剤層の単位面積あたりにおけるロチゴチン皮膚透過量を算出し、1時間あたりの皮膚透過量(皮膚透過速度(μg/cm2/hr))を求めた。測定はそれぞれ2つの試験サンプルについて行い、各皮膚透過速度の24時間内における最大値の平均値を最大皮膚透過速度(Jmax)とした。
各実施例及び比較例で得られた貼付剤をアルミラミネート製袋に封入して試験サンプルとし、これを60℃において2週間保存した。保存後の貼付剤から剥離ライナーを除き、粘着剤層をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、下記の移動相液を全量が50mLとなるように加えてフィルターで濾過したものを試料溶液として、高速液体クロマトグラフィー装置(株式会社島津製作所製、カラム:ODSカラム、移動相液:アセトニトリルと0.01mol/Lのドデシル硫酸ナトリウムを含む0.1%リン酸緩衝液との混液(55:45)、検出波長:225nm)を用いて、試料溶液中のロチゴチンのピークエリア面積を求めた。また、保存前(製造直後)の試験サンプルについても同様にして試料溶液中のロチゴチンのピークエリア面積を求めた。次いで、下記式:
ロチゴチン含有量変化[質量%]=A/B×100
[式中、Aは保存後の試験サンプルにおけるロチゴチンのピークエリア面積を示し、Bは保存前の試験サンプルにおけるロチゴチンのピークエリア面積を示す。]
により、各貼付剤の保存による粘着剤層中のロチゴチン含有量変化[質量%]を算出し、安定性評価の値とした。なお、6.5付近の位置に現れるピークエリアをロチゴチンのピークエリアとした。
先ず、ロチゴチン(遊離体)9.0質量部、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体13.36質量部、ポリイソブチレン5.72質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂48.66質量部、流動パラフィン15.26質量部、及びオクチルドデカノール5質量部に、架橋ポリビニルピロリドン(架橋PVP)3質量部を添加し、適量の溶媒(無水エタノール及びトルエン)に加えて混合し、粘着剤層組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を剥離ライナー(離型処理が施されたポリエチレンテレフタレート製フィルム)上に展延し、溶媒を乾燥除去して、単位面積あたり質量が50g/m2となるように粘着剤層を形成した。得られた粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に支持体層(ポリエチレンテレフタレート製フィルム)を積層し、支持体層/粘着剤層/剥離ライナーの順に積層された貼付剤を得た。
粘着剤層組成物の組成(溶媒を除く)を下記の表1に示す組成となるようにしたこと以外は実施例1と同様にして、各貼付剤を得た。
粘着剤層組成物の組成(溶媒を除く)を下記の表2に示す組成となるようにしたこと以外は実施例1と同様にして、各貼付剤を得た。
Claims (6)
- 支持体層及び粘着剤層を備え、かつ、前記粘着剤層がロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩とスチレン系熱可塑性エラストマーとを含有するロチゴチン含有貼付剤において、前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩を安定化する方法であり、
前記粘着剤層に、架橋ポリビニルピロリドンを前記粘着剤層における含有量が3~25質量%となるようにさらに含有させ、かつ、脂環族飽和炭化水素樹脂をさらに含有させる、
ロチゴチン安定化方法。 - 前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩の前記粘着剤層における含有量を、ロチゴチン遊離体換算で、5~15質量%とする、請求項1に記載のロチゴチン安定化方法。
- 前記ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体に換算した含有量と前記架橋ポリビニルピロリドンの含有量との前記粘着剤層における質量比(ロチゴチン及び/又はその薬学的に許容される塩のロチゴチン遊離体換算含有量:架橋ポリビニルピロリドン含有量)を、15:3~5:25とする、
請求項1又は2に記載のロチゴチン安定化方法。 - 前記粘着剤層に、イミダゾール系抗酸化剤をさらに含有させる、請求項1~3のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン安定化方法。
- 前記イミダゾール系抗酸化剤の前記粘着剤層における含有量を、0.05~2質量%とする、請求項4に記載のロチゴチン安定化方法。
- 前記粘着剤層に、脂肪族アルコールをさらに含有させる、請求項1~5のうちのいずれか一項に記載のロチゴチン安定化方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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