KR102397359B1 - 4-아미노-퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents
4-아미노-퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 바이러스 치료제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 이의 제조방법 및 이를 유효활성 성분으로 함유하는 항바이러스 치료제에 관한 것이다.
메르스바이러스는 베타 코로나바이러스에 속하며, 11개의 ORF를 가진 양성의 단일가닥 RNA 바이러스이다. 유전적으로 2003년 전 세계적으로 총 8,098명 확진자와 774명의 사망자를 냈던 중증호흡기증후군 (severe acute respiratory syndrome, SARS) 병원체인 SARS 코로나바이러스와 매우 밀접한 관계를 갖고 있다. 메르스바이러스는 S 단백질을 이용해 사람의 DPP4 (Dipeptidyl peptidase 4) 수용체에 결합하여 세포내 침투가 이루어지는 것으로 알려져 있다[Wang N, Shi X, Jiang LJ, Zhang S, Wang D, Tong P, Guo D, et al. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell Research. 2013:23:986]. 중동과 국내 메르스 발생 (outbreak)을 기초로 동물 (낙타)과 사람간의 인수 감염, 사람 간 감염 경로, 병원내 감염 등이 규명되고 있다 [www.cdc.gov/sars/about/fs-SARS.html; H Y Park, E J Lee, Y W Ryu, et al. Epidemiological investigation of MERS-CoV spread in a single hospital in South Korea, May to June 2015, EuroSurveill. 2015;20 (25): pii=21169]. 현재까지 국내외적으로 허가된 메르스 백신과 치료제는 전무한 상황이다.
메르스바이러스에 대한 치료는 면역조절 인자인 인터페론과 항바이러스제인 리바비린(Ribarvirin) 혹은 로피나비어(lopinavir)와 같은 약물을 사용하는 것이 일반적인 권고사항이다. 그러나 인터페론과 리바비린의 경우, 골수 기능 저하, 빈혈, 바이러스 돌연변이 등 부작용을 일으켜 안전성을 우려하는 보고가 있다. 또한 원숭이 모델에서는 인터페론과 리바비린의 병용투여가 메르스 치료 효과를 보였지만, 실제 임상에서는 메르스 환자들에게 큰 효과를 보이지 못하여 보다 안전하면서 효과적인 메르스 치료제 개발이 요구되고 있다.
본 발명자는 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체로서 6번 위치에 다양한 치환기가 도입된 유도체들이 메르스에 대한 억제효과를 가지는 화합물임을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 바이러스 치료제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
{상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10의 아릴기; -(X)n-C6-C10의 아릴기; C3-C6의 사이클로알킬기; 또는 아세틸기; 이고,
X는 -CH2; 카보닐(C=O); 또는 -C(=O)-CH=CH-;이며, n은 0 또는 1이고,
상기 알킬기 및 아릴기는 중수소; 할로겐; OH; 시아노기; 니트로기; -C(=O)-(C1-C6 알킬)기; C(=O)NH2; C1-C6 알콕시기; 및 O, N, S 중 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 C2-C10의 헤테로고리기; 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있으며, 이들 치환기들은 서로 결합하여 고리를 형성할 수도 있고, 여기서 '고리'란 탄소수 3 내지 20의 지방족고리 또는 탄소수 6 내지 20의 방향족고리 또는 탄소수 2 내지 20의 헤테로고리 또는 이들의 조합으로 이루어진 융합 고리를 말하며, 포화 또는 불포화 고리를 포함한다.}
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함한다.
<화학식 2>
{상기 화학식 2에서, R3은 수소; 할로겐; OH; CN; NO2; C1-C6의 알콕시기; -NH2C(=O); C1-C6의 알킬기; 및 불소가 치환된 C1-C6의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택되고,
a는 0 내지 5 중 어느 하나의 정수이고,
a가 1 이상일 때 복수의 R3는 서로 동일하거나 상이하고,
R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.}
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함한다.
<화학식 3>
{상기 화학식 3에서,
R1은 상기에서 정의한 바와 동일하고,
b는 0 내지 5 중 어느 하나의 정수이며,
R4는 수소; 할로겐; OH; CN; NO2; C1-C6의 알콕시기; 아세틸기; 및 불소가 치환된 C1-C6의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택되고,
b가 1 이상일 때 복수의 R4는 서로 동일하거나 상이하다.}
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제공한다.
<화학식 4>
{상기 화학식 4에서, a, b, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
a 또는 b가 1 이상일 때 복수의 R3 또는 R4는 서로 동일하거나 상이하다.}
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또 다른 예로, 본 발명은 중동호흡기증후군(메르스(MERS)) 코로나 바이러스 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함할 수 있으며, 공지의 항바이러스제 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명은 상기 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 화합물은 Vero 세포주에 감염시킨 MERS CoV에 대한 증식 억제작용이 우수하며 Vero 세포주에 대한 독성이 적어 바이러스 치료제, 특히 메르스(MERS) 치료제로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 하이드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '아릴'은 공유 파이 전자계를 가지는 하나 이상의 탄화수소 환을 의미하며, 페닐, 나프틸, 바이페닐등의 탄소수 6 내지 12의 탄화수소환을 포함한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 비대칭 원자를 포함하는 치환기를 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 옥살산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 쿠마릭산, 알긴산, 캄포설폰산, 카프릭산, 미리스틱산, 히프릭산 또는 오로트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 칼슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 에톡사이드, 트라이에틸아민, 암모니아, 구아니딘, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 페페라진, 몰포린, 또는 다이사이클로헥실아민으로부터 유도된 염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 1의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 유리 산/염기 형태의 화학식 1의 화합물을 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산, 무기염, 유기산 또는 유기염과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캅셀제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캅셀제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 약학 조성물에 함유되는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론, 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 화합물의 약효에 따라 변경될 수 있다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바이러스, 바람직하게는 코로나바이러스, 보다 바람직하게는 메르스의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 바이러스의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 메르스(MERS) 치료제에 관한 것이다.
화학식 1의 4-아미노-퀴나졸린(4-amino-quinazoline) 유도체는 메르스 바이러스를 감염시킨 Vero cell을 활용한 약효시험에서 메르스 바이러스를 효과적으로 저해하며 세포독성이 적어 메르스 치료효과를 기대할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 메르스 치료제 또는 약제 조성물은 화학식 1의 화합물에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 또는 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제로 제제화 할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 10 내지 4,000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
<합성 반응식 예>
<실시예> 1
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 의 합성법
( E )- N ‘-(2-사이아노-4-니트로페닐)- N , N ’-다이메틸포름이미다미드 : 2-아미노-5-니트로벤조니트릴 (2 g, 12 mmol)을 톨루엔 (25 mL)에 녹이고, 디메틸포르아미드-다이메틸아세탈 (4 mL, 30 mmol)을 상온에서 천천히 첨가하고, 120oC에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 상온으로 식히면 결정이 생성된다. 결정을 다이에틸에테르로 씻어서 (E)-N‘-(2-사이아노-4-니트로페닐)-N,N’-다이메틸포름이미다미드 (2.4 g, 90%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.15 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 24.6 Hz, 7H).
N -(3-클로로-4-플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 : (E)-N‘-(2-사이아노-4-니트로페닐)-N,N’-다이메틸포름이미다미드 (2.4 g, 11 mmol)을 아세트산에 녹이고, 3-클로로-4-플로로아닐린 (2 g, 13.2 mmol)을 첨가하고 120oC에서 7시간 동안 가열했다. 반응이 완결된 후, 상온으로 식히면 결정이 생성된다. 결정을 다이에틸에테르로 씻어서 N-(3-클로로-4-플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (2.9 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H).
N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 : 철 (2.3 g, 42 mmol)과 염화암모늄 (250 mg, 4.6 mmol)을 아이소프로파놀 40 mL와 물 4mL 혼합용매에 첨가한 후, 교반하면서 N-(3-클로로-4-플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (2.7 g, 8.3 mmol)을 넣었다. 반응물을 100oC에서 3시간 교반한 후, 상온으로 온도를 낮추고 고체를 셀라이트로 걸러서 제거하였다. 잔유물을 물과 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 농축하여 실리카겔 크로마토그래피 (전개액 메탄올 : 디클로로메탄 = 1 : 13)하여 녹색 고체의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민 (2.0 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H).
N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)- N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 : m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (90 mg, 0.42 mmol), 트라이플루오로 아세트산 (54 μL, 0.7 mmol)을 아이소프로필 아세테이트 2 mL에 첨가한 후, 교반하면서 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민 (100 mg, 0.35 mmol)을 넣었다. 반응물을 100oC에서 2시간 교반한 후, 상온으로 온도를 낮추고, 1N 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고 prep HPLC으로 정제하여 밝은 노란색고체의 N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 (62 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.9, 4.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 409.0 [M+H]+.
<실시예> 2
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 2-메톡시벤즈알데히드로부터 44%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 2의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.9, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 409.54 [M+H]+.
<실시예> 3
3-(((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)페놀 의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 2-하이드록시벤즈알데히드로부터 68%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 3의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (m, 2H), 6.69 (ddd, J = 8.1, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 395.0 [M+H]+.
<실시예> 4
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(3,4-다이플루오로벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 3,4-다이플루오로벤즈알데히드로부터 56%의 수득율로 노란색 오일의 실시예 4의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 5H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 415.1 [M+H]+.
<실시예> 5
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(4-플루오로벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 4-플루오로벤즈알데히드로부터 36%의 수득율로 노란색 오일의 실시예 5의 화합물을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 397.0 [M+H]+.
<실시예> 6
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(2-니트로벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 6 화합물을 입수하였다.
(ChemBank#: 108434)
<실시예> 7
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(3-니트로벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 3-니트로벤즈알데히드로부터 7%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 7의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.51 (m, 4H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 4.68 (s, 2H). LC/MS (ESI) 424.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 8
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(4-니트로벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 4-니트로벤즈알데히드로부터 68%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 8의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z 424.0 [M+H]+.
<실시예> 9
N
6
-(5-브로모-2-니트로벤질)-
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 5-브로모-2-니트로벤즈알데히드로부터 4%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 9의 화합물을 얻었다.
<실시예> 10
2-(((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 2-시아노벤즈알데히드로부터 21%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 10의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.88-8.79 (m, 2H), 8.33-8.19 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 3H), 7.36 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H). LC/MS (ESI) 404.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 11
3-(((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 3-시아노벤즈알데히드로부터 39%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 11의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.67 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
<실시예> 12
4-(((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 4-시아노벤즈알데히드로부터 34%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 12의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H).
<실시예> 13
3-(((4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤즈아미드의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 3-포밀벤즈아미드로부터 32%의 수득율로 노란색 고체의 실시예 13의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 4H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 2H), 4.60 (s, 2H). LC/MS (ESI) 422.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 14
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-(3-(트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 41%의 수득율로 흰색 고체의 실시예 14의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 1H), 4.57 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 447.4 [M+H]+.
<실시예> 15
N
6
,N
6
-다이부틸-
N
4
-(3클로로-4-플루오로페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
부틸알데히드 (50 μL, 0.6 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (44 mg, 0.21 mmol), 트라이플루오로 아세트산 (27 μL, 0.35 mmol)을 아이소프로필 아세테이트 1 mL에 첨가한 후, 교반하면서 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민(50 mg, 0.17 mmol)을 넣었다. 반응물을 100oC에서 2시간 교반한 후, 상온으로 온도를 낮추고, 1N 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고 prep HPLC으로 정제하여 갈색 오일의 N 6 ,N 6 -다이부틸-N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민(16 mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 4H), 1.65 (q, J = 7.8 Hz, 4H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
<실시예> 16
N
4
-(3-클로로-4-플루오로페닐)-
N
6
-싸이클로헥실퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 싸이클로헥사논으부터 69%의 수득율로 흰색 고체의 실시예 16의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.26 (m, 3H), 3.51 (ddt, J = 10.3, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.51 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 1.40 - 1.20 (m, 3H). LC/MS (ESI) 371.1 m/z [M+H]+.
<실시예> 17
N
-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아세트아미드의 합성법
디클로로메탄 (1 mL)에 녹아있는 무수아세트산 (0.19 mmol)과 트리에틸 아민 (0.35 mmol) 용액에 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 (0.17 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반하였고, 반응이 완결된 후, 1N 염산 수용액을 넣었고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축하고 prep HPLC으로 정제하여 흰색 고체의 실시예 17 (60 mg, 99%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H). LC/MS (ESI) 331.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 18
N
-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-싸이아노벤즈아미드의 합성법
3-싸이아노벤조산 (0.26 mmol), EDCI (0.19 mmol), DIPEA (0.52 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹이고 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 (0.17 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 교반하였고, 반응이 완결된 후, prep HPLC으로 정제하여 흰색 고체의 실시예 18 (14 mg, 20%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (q, J = 8.6, 7.8 Hz, 3H), 7.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H). LC/MS (ESI) 418.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 19
(
E
)-
N
-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-3-(3-싸이아노페닐)아크릴아미드의 합성법
실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민과 (E)-3-(3-싸이아노페닐)아크릴오일 클로라이드로부터 20%의 수득율로 흰색 고체의 실시예 19의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 3H), 7.61 - 7.39 (m, 1H), 7.03 (d, J = 15.8 Hz, 1H). LC/MS (ESI) 444.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 20
N
4
-(4-브로모페닐)-
N
6
-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
N -(4-브로모페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4- 플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민를 만드는 방법으로 갈색고체의 N-(4-브로모페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민을 98%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 2.36 (s, 1H).
N 4 -(4-브로모페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민: 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 갈색 고체의 N 4 -(4- 브로모페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 84%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.58-7.48 (m,3H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 37.7 Hz, 2H).
N 4 -(4-브로모페닐)- N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 N 4 -(4-브로모페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민으로부터 N 4 -(4-브로모페닐)-N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민을 4% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 435.0 [M+H]+.
<실시예> 21
N
4
-(4-플루오로페닐)-
N
6
-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
N -(4-플루오로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4- 플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 만드는 방법으로 갈색고체의 N-(4-플루오로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민을 70%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).
N 4 -(4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 노란색 고체의 N 4 -(4- 플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 97%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94-7.73 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.08 (m, 3H), 5.63 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 255.01 [M+H]+.
N 4 -(4-플루오로페닐)- N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 N 4 -(4-플루오로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민으로부터 N 4 -(4-플루오로페닐)-N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민을 16% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 3H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+.
<실시예> 22
N
4
-(3-클로로페닐)-
N
6
-(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
N -(3-클로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4- 플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 만드는 방법으로 노란색고체의 N-(3-클로로페닐)-6- 니트로퀴나졸린-4-아민을 81%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H).
N 4 -(3-클로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 노란색 고체의 N 4 -(3- 클로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민을 92%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z 270.99 [M+H]+.
N 4 -(4-클로로페닐)- N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 N 4 -(4-클로로페닐)-퀴나졸린-4,6-다이아민으로부터 N 4 -(4-클로로페닐)-N 6 -(3-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민을 35% 수득률로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 391.5 [M+H]+.
<실시예> 23
4-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴의 합성법
4-((6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4- 플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 만드는 방법으로 노란색고체의 4-((6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴을 92%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 2.41 (s, 1H).
4-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴 : 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 노란색 고체의 4-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴을 37%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22-8.05 (m, 2H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 2H), 5.71 (s, 2H).
4-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴 (5Ea) : 실시예 1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 4-((6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴로부터 4-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)벤조니트릴을 63% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7.1, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+.
<실시예> 24
1-(3-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에타논 (5Fa)의 합성법
1-(3-((6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4- 플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 만드는 방법으로 노란색고체의 1-(3-((6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온을 73%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
1-(3-((6-아미노니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온 : 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 노란색 고체의 1-(3-((6-아미노니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온을 74%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 279.09 [M+H]+.
1-(3-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온 : 실시예1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 1-(3-((6-아미노니트로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온으로부터 1-(3-((6-((3-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)에탄-1-온을 72% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.49 (m, 4H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 399.1 [M+H]+.
<실시예> 25
N
6
-(3-메톡시벤질)-
N
4
-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
6-니트로- N -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4-아민 : 실시예 1의 N-(3-클로로-4-플로로페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민을 만드는 방법으로 노란색고체의 6-니트로-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4-아민을 97%의 수득율로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 - 8.87 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민 : 실시예 1의 N 4 -(3-클로로-4-플로로페닐)-퀴나졸린- 4,6-다이아민을 만드는 방법으로 노란색 고체의 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민 (4G)를 63%의 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.16-7.87 (m, 2H), 7.78-7.52 (m, 3H), 7.45-7.23 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z 305.09 [M+H]+.
N 6 -(3-메톡시벤질)- N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민: 실시예 1의 방법으로 m-아니스알데히드 (52 mg, 0.38 mmol)와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민 (4G)으로부터 노란색 폼형태의 N 6 -(3-메톡시벤질)-N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민을 46% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z 425.1 [M+H]+.
<실시예> 26
2-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 방법으로 2-싸이아노벤즈알데히드와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린- 4,6-다이아민 (4G)으로부터 노란색 고체의 2-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린- 4-일)아미노)메틸)벤조니트릴을 87% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.99-8.70 (m, 2H), 8.30-8.15 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 3H), 8.04 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 3H), 5.44 (s, 2H). LC/MS (ESI) 420.1 m/z [M+H]+.
<실시예> 27
3-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 방법으로 3-싸이아노벤즈알데히드와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린- 4,6-다이아민으로부터 노란색 고체의 3-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린- 4-일)아미노)메틸)벤조니트릴을 39% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.67 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H). LC/MS (ESI) 420.1 m/z [M+H]+.
<실시예> 28
4-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성법
실시예 1의 방법으로 4-싸이아노벤즈알데히드와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린- 4,6-다이아민으로부터 노란색 고체의 4-(((4-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)퀴나졸린- 4-일)아미노)메틸)벤조니트릴을 34% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H). LC/MS (ESI) 420.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 29
N
6
-(3-니트로벤질)-
N
4
-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 방법으로 3-니트로벤즈알데히드와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린- 4,6-다이아민으로부터 노란색 고체의 N 6 -(3-니트로벤질)-N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민을 60% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 4H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.56 - 7.40 (m, 1H), 4.71 (s, 2H). LC/MS (ESI) 440.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 30
N
6
-(4-니트로벤질)-
N
4
-(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민의 합성법
실시예 1의 방법으로 4-니트로벤즈알데히드와 N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린- 4,6-다이아민 (4G)으로부터 노란색 고체의 N 6 -(4-니트로벤질)-N 4 -(4-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민을 40% 수득률로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.51 (m, 4H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H). LC/MS (ESI) 440.0 m/z [M+H]+.
<실시예> 31
N
4
-(3-브로모페닐)-
N
6
-(2-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 31 화합물을 입수하였다. (ChemBank# : 108309)
<실시예> 32
N
4
-(3-브로모페닐)-
N
6
-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 32 화합물을 입수하였다. (ChemBank# : 108308)
<실시예>33
N
4
-(3-브로모페닐)-
N
6
-((3-플루오로페닐)메틸)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 33 화합물을 입수하였다. (ChemBank# : 108322)
<실시예> 34
N
4
-(3-브로모페닐)-
N
6
-((퍼플루오로페닐)메틸)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 34 화합물을 입수하였다. (ChemBank# : 108324)
<실시예> 35
N
4
-(3-브로모페닐)-
N
6
-(4-메틸펜틸)퀴나졸린-4,6-다이아민
한국화합물은행으로부터 실시예 35 화합물을 입수하였다. (ChemBank# : 108336)
<실험예 1> 항바이러스 활성평가
<1-1> 세포주 및 바이러스 준비
본 발명에 사용한 베로 세포(vero cell)는 American Type Culture Collection (ATCC, CCL-81; Manassas, VA)로부터 구매하여 사용하였으며, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청 및 1x 항생제-항진균제(Antibiotic-Antimycotic, Gibco/Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 포함된 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; Welgene, Gyeongsan, Korea)에 담아 37℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다.
MERS-CoV 한국 분리주 (MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015, Genbank accession no. KT029139.1 [Kim et al., 2015 doi:10.1128/genomeA.00787-15])를 한국 질병관리본부 국립보건원으로부터 제공받아, Kim et al., 2016 doi:10.1093/cid/ciw239에 제시된 방법에 따라 베로 세포에서 증식하였다. MERS-CoV를 사용한 모든 실험은 한국질병관리본부부터 승인받은 국립보건원의 강화된 생물 안전 등급 3단계 (Biosafety Level 3, BL-3) 봉쇄 절차를 준수한 한국 파스퇴르 연구소에서 수행하였다.
<1-2> 시약 준비
클로로퀸 이인산염(Chloroquine diphosphate (CQ; C6628))과 로피나비르(lopinavir (LPV; GP6351))를 각각 SelleckChem (Houston, TX)과 Glentham Life Science (UK)에서 구매하였다. 일차 항체로 사용된 항-MERS-CoV spike 항체는 Sino Biological Inc. (Beijing, China)로부터 구매하였다. 이차항체인 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 세포핵 염색체인 Hoechst 33342는 MolecularProbes/ Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)에서 구매하였다. 32% Paraformaldehyde (PFA) 수용액과 정상염소 혈청은 각각 Electron Microscopy Sciences (Hatfield, PA) 및 Vector Laboratories, Inc. (Burlingame, CA)에서 구매하였다.
<1-3> 면역형광어세이를 이용한 이미지 기반 어세이
MERS-CoV에 감염된 세포는 바이러스 단백질을 발현하기 때문에 바이러스 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에서는 MERS-CoV의 스파이크(spike) 단백질에 결합하는 항체를 이용하여 세포를 염색하였고 현미경을 통해 감염된 세포를 이미지화하였다. 감염률 (MERS-CoV spike 단백질을 발현하는 세포의 수/총 세포수)은 내부에서 개발된 Image Mining 3.0 (IM 3.0) 플러그인으로 측정되었다. 저분자 화합물의 항바이러스 효과를 비교하기 위해 음성대조군으로 디메틸설폭사이드(DMSO)가 처리된 감염세포를 사용하였고, MERS-CoV에 대한 항바이러스 활성이 알려진 2개의 화합물(CQ 및 LPV)을 양성대조군으로 사용하여 이미지 기반 어세이를 최적화하였다.
<1-4> 저분자 화합물 라이브러리
약 20만 개의 저분자 화합물들은 DMSO에 녹였으며 분석 전까지 -80℃에서 보관하였다.
<1-5> 이미지기반 저분자 화합물 스크리닝
베로 세포를 각 웰당 1.2ⅹ104세포로 4 mM L-Glutamine 및 1ⅹ Antibiotic-Antimycotic 가 포함된 Opti-PRO™ SFM 에 담아 블랙, 384-웰, 마이크로클리어 플레이트(Clear plates, Greiner bio-one, Kremsmunster, Austria)에 분주하였다. 24시간 후, 저분자 화합물을 바이러스 감염 전에 자동화 액체 처리 시스템(automated liquid handling system (Apricot Designs, Covina, CA))을 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 실험 화합물의 최종 농도는 2.5 내지 28.2 μM 이었고, DMSO의 농도는 0.5 %로 유지하였다. 화합물이 처리된 군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0625 MOI의 MERS-CoV에 감염되었다.
감염 후 24시간에 PFA를 사용 (최종 PAF 농도= 4%) 하여 감염을 고정하였다. 항-MERS-CoV spike 항체를 고정된 세포에 처리한 후 Alexa Fluor 488 goat anti-rabbit IgG 및 Hoechst 33342를 사용하여 염색하였다. 감염된 세포의 고정 및 염색 후 20x 배율의 형광 이미징 시스템 (Perkin Elmer Operetta, 20x,Waltham, MA) 상에서 이미지화하였다. 저분자 화합물이 처리된 세포의 MERS-CoV에 대한 감염률은 각 플레이트 상에 있는 음성대조군 (0% 감염억제율) 및 양성대조군 (100% 감염억제율)로 하여 환산되었고, 90% 이상의 억제효과를 야기하는 저분자 화합물이 동정되었다.
<1-6> 유효 화합물의 농도-반응곡선 실험
화합물의 농도에 따른 바이러스 감염의 억제효과를 농도-반응곡선 실험을 통해 알 수 있다. 실험화합물의 최고농도를 5 mM로 하여 DMSO를 사용하여 2배 희석하여 10단계까지 연속적으로 희석한다. 이를 상기 <1-5> 와 같은 방법으로 준비된 세포에 처리한다. 실험화합물의 최종농도의 최고농도는 25 μM가 되었고, DMSO의 농도는 0.5%로 유지하였다. 화합물 처리군은 BL-3 봉쇄실로 옮긴 후, 0.0625 MOI의 MERS-CoV에 감염되었다. 감염 24시간 후 상기 <1-5> 와 동일한 방법으로 감염률을 이미지화하고 환산하였다. 농도반응곡선 실험으로 화합물의 50% 바이러스 억제농도 (Inhibitory concentration 50 ;IC50)와 50% 세포독성농도 (Cytotoxicity concentration; CC50)를 산출하였다.
바이러스의 감염률을 50%로 억제하는 화합물의 농도인 IC50값을 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
본 발명의 일 측면에 따른 화합물은 MERS-CoV에 대한 항바이러스 억제활성이 우수하므로, 메르스 치료제로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시 예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 중 어느 하나로 표시되는 화합물
- 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학조성물
<화학식 3>
{상기 화학식 3에서,
R1 는 C1-C6 알킬기; C6-C10의 아릴기; -(X)n-C6-C10의 아릴기; C3-C6의 사이클로알킬기; 또는 아세틸기; 로 이루어진 군에서 선택되고,
R4는 할로겐; OH; CN; NO2; C1-C6의 알콕시기; 아세틸기; 및 불소가 치환된 C1-C6의 알킬기;로 이루어진 군에서 선택되고,
b는 0 내지 5 중 어느 하나의 정수이며,
X는 -CH2; 카보닐(C=O); 또는 -C(=O)-CH=CH-;이며, n은 0 또는 1이고,
상기 알킬기 및 아릴기는 중수소; 할로겐; OH; 시아노기; 니트로기; -C(=O)-(C1-C6 알킬)기; C(=O)NH2; 및 C1-C6 알콕시기;로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있다.}
- 제6항에 있어서, 상기 바이러스는 코로나 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학조성물
- 제 7항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 중동호흡기증후군(메르스(MERS)) 인 것을 특징으로 하는 약학조성물
- 제6항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 항바이러스제 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 따른 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염증 예방 및 개선용 건강식품조성물
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