CN116406365A - 用于制备1-甲基-6-[6-R2-5-甲基-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐的方法 - Google Patents

用于制备1-甲基-6-[6-R2-5-甲基-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸盐酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于合成式(I)化合物或其非对映异构体、药用盐的方法，其中R1为氢或卤素；R2为氢、卤素或氰基；n为0至7，特别地n为2至3，更特别地n为2；其可用于预防和治疗由细菌感染引起的疾病。

Description

用于制备1-甲基-6-[6-R2-5-甲基-8-(甲基氨基)-4-[(3aS, 6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1- 基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲 酸盐酸盐的方法
本发明涉及一种用于制备式(Ia)化合物，
Figure BDA0004156451370000011
特别是式(I)化合物
Figure BDA0004156451370000012
其中R1为氢或卤素；R2为氢、卤素或氰基；n为0至7，特别地n为2至3，更特别地n为2；或其非对映异构体、药用盐的方法，其可用于预防和治疗由细菌感染引起的疾病。
背景技术
专利WO2018178041公开了用于获得式(Ia)化合物的合成方法。然而，由于以下问题，专利WO2018178041中公开的合成方法不适用于大规模生产：
(a)存在四个步骤以制备式(Ia)的最终药物活性化合物，其中两个步骤涉及Boc基团的脱保护和酯基团的水解，其中产率较低(58％)。
(b)需要柱纯化以用于中间体中的两个中间体的合成，该中间体为诸如：(3-氯-5-氰基-6-氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和6-(8-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-氰基-6-氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。
(c)对于最终化合物没有有效的分离和纯化方法，当前的方法必须依赖制备型HPLC。
(d)式(Ia)游离碱化合物的稳定性问题使其不适用于直接用于其他制剂中。
因此，本发明的一个目的为找到一种可以在技术规模上应用的有效合成方法。
技术领域
基于本发明的新方法，上述问题得到了很好的解决，并且提供了如下的进一步的优点；
1.式(I)化合物的HCl盐被鉴定为用于理想产品递送的稳定形式，以解决大规模生产中游离碱API的稳定性问题。
2.通过开发新的结构单元合成，合成途径从4步缩短至3步，其中简化了合成并且提高了产率。
3.避免了柱纯化和HPLC纯化，以实现大规模的高质量API递送。
本发明的另一方面涉及化合物(V)的新型中间体：
Figure BDA0004156451370000021
与在现有专利WO2018178041中使用的化合物(Va)相比，本发明中使用的化合物(V)为合成和制造如本文所述的式(Ia)和/或(I)的药物活性化合物的关键中间体。式(V)化合物中的叔丁酯基团可以完全避免碱性水解步骤，并且可以与Boc基团一起一步移除。在本文中，四步合成被减少至三步。
本发明的另一方面涉及化合物(Ia)的盐形成。在对不同的盐形成方式进行***筛选后，化合物(Ia)的HCl盐因其优异的稳定性以及高效的形成和分离特性而被选中。
Figure BDA0004156451370000031
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
术语“非对映异构体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此的镜像的立体异构体。
术语“药用盐”是指保留式I化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括(例如)那些衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，和那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。例如，Bastin R.J.等人在《有机工艺研究与发展》(Organic Process Research&Development)2000年第4期，第427-435页或Ansel H.等人在以下文章中对此进行了描述：《药物剂型和药物递送***(第六版)》(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,6th ed.(1995))第196和1456-1457页。
缩写
ACN 乙腈
API 活性药物成分
Boc 叔丁氧羰基
eq 当量
CataC-Pd G2 氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)，
Figure BDA0004156451370000041
A Pd G2
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAc 二甲基乙酰胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
MeTHF 2-甲基四氢呋喃
MSA 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱法
V 体积
重量％ 重量百分比
本发明提供了用于制备式(I)化合物的方法，如针对化合物所示例的方案1中所概述，其中R1为氟；R2为氟或腈基团。
方案1
Figure BDA0004156451370000051
整个合成包括以下步骤：
步骤a)经由式(II)化合物，
Figure BDA0004156451370000052
与化合物(III)，
Figure BDA0004156451370000053
之间的亲核芳族取代来形成式(IV)化合物，/>
Figure BDA0004156451370000054
步骤b)经由式(IV)化合物与化合物(V)，
Figure BDA0004156451370000061
(V)之间的Suzuki-Miyaura偶联反应来形成式(VI)化合物，
Figure BDA0004156451370000062
步骤c)经由式(VI)的脱保护来形成式(I)化合物，
Figure BDA0004156451370000063
其中R1、R2和n如上文所定义。
本发明的另一个实施例为，式(Ia)化合物也可以在式(I)化合物的中和后类似于方案1来进行合成。
本发明的方法步骤的详细描述如下：
步骤a)经由式(II)化合物，
Figure BDA0004156451370000071
(II)与化合物(III)，/>
Figure BDA0004156451370000072
(III)之间的亲核芳族取代来形成式(IV)化合物，/>
Figure BDA0004156451370000073
式(IV)化合物的形成通常在合适的碱的存在下在合适的有机溶剂中进行，然后进行重结晶程序。通常在加热条件下进行转化。
合适的碱选自TEA、DIPEA、DBU、吡啶、K2CO3和Cs2CO3；特别地碱为TEA。
合适的有机溶剂选自DMF、DMSO、DMAc、甲苯、DCM、CHCl3、苯、THF、MeTHF、IPA、t-BuOH和ACN；特别地有机溶剂为ACN。
在20℃至120℃下，特别地在75℃至80℃下进行反应。
产物经由结晶进行的固体形成可以在与反应中使用的溶剂***相同的溶剂***中进行。在反应和结晶两者中使用的合适的溶剂为ACN和碱的混合物，其中碱选自TEA和DIPEA，特别地碱为TEA。TEA/ACN的合适体积比为1/20至纯TEA；特别地体积比为1/5。
在现有技术(例如，WO2018178041)中，DMSO被用作溶剂。含有DMSO的反应混合物具有潜在的***风险并且可能在高温下分解，这使其不是用于放大的良好溶剂。此外，在后处理阶段期间需要进行柱纯化，然而在本发明的该步骤中在ACN/TEA的溶剂中重结晶可以令人惊讶地解决上述问题，这也促成更清洁的反应和无需改变溶剂的后处理程序。
步骤b)经由式(IV)化合物与化合物(V)，
Figure BDA0004156451370000081
(V)之间的Suzuki-Miyaura偶联反应来形成式(VI)化合物，
Figure BDA0004156451370000082
在提高产率和纯度方面，该步骤对于整个方法至关重要。在现有技术(例如，WO2018178041)中，化合物(Va)与另外两个步骤一起使用，以用繁琐的分离和柱纯化程序来使Boc基团脱保护并且水解酯基团。在本发明中，使用化合物(V)并且成功地避免了酯水解步骤。
Figure BDA0004156451370000083
在现有技术(例如，WO2018178041)中，使用了快速柱色谱法，其不能满足大规模生产的要求。在本发明中，尝试了不同的纯化和分离方法，然而粗制式(VI)化合物在各种条件下的直接结晶从未成功，其或者不产生沉淀，或者产生低纯度或低产率的沉淀。最后，具有仔细选择的pH值和溶剂***的酸碱后处理程序令人惊讶地为技术规模生产提供了高效且可靠的工艺。重结晶后，令人惊讶地以高产率(超过80％)得到了超过99％纯度的产物。
式(VI)化合物的形成在合适的催化剂和合适的碱的存在下在合适的溶剂中进行合成。通常在加热条件下进行转化。
合适的催化剂选自具有膦配体的钯(II)类似物、镍催化剂和钯预催化剂；特别地催化剂为XPhos Pd G2、SPhos Pd G2、P(Cy3)Pd G3、APhos Pd G3、cataC-Pd G2和cataC-PdG3；更特别地催化剂为cataC-Pd G2。
在反应中使用的合适的碱选自NaOtBu、KOtBu、NaOH、KOH、MeONa、MeOK、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KHCO3、Na2CO3和NaHCO3；特别地碱为K2CO3或Na2CO3。
在反应中使用的合适溶剂为水和有机溶剂的混合物。有机溶剂选自MeTHF、THF、二噁烷、甲苯、苯、DMF、DMSO、DMAc、DCM、CHCl3、IPA、MeOH和EtOH；特别地溶剂为二噁烷。
水与有机溶剂的比率对该反应令人惊讶地重要。减少水量和增加反应温度将意外地增加产物的产率和纯度。水与有机溶剂的合适体积比为1/2至1/100；特别地比率为1/40。
在20℃至110℃下，特别地在90℃至100℃下进行反应。
式(VI)化合物的纯化经由在合适的溶剂中在合适的最终PH下用合适的酸和碱进行酸碱后处理来实现；并且式(VI)的重结晶在合适的有机溶剂中进行。
酸碱后处理中使用的酸选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、甲苯磺酸和樟脑磺酸，特别地酸为HCl。酸碱后处理中使用的碱选自NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3和Na2CO3；特别地碱为NaOH。合适的最终pH值范围为0至10；特别地pH为4至5。
用于酸碱后处理的合适溶剂选自EtOH、MeOH、THF、IPAc、MTBE、EA、甲苯、苯和DCM；特别地有机溶剂为DCM和甲苯。
用于式(VI)化合物的重结晶的合适溶剂选自丙酮、ACN、MeOH、EtOH和IPA；特别地溶剂为EtOH。
步骤c)经由式(VI)的脱保护来形成式(I)化合物，
Figure BDA0004156451370000101
在本发明中，Boc基团的脱保护和酯基团的水解一步进行。式(I)化合物在合适的酸的存在下在合适的有机溶剂中进行合成。
在反应中使用的合适的酸选自TFA、HCl、H3PO4和CH3COOH以及HCOOH；特别地酸为HCl。
有机溶剂选自MeTHF、THF、DCM、CHCl3、EA、IPAc、IPA、MeOH和EtOH；特别地溶剂为THF或EA。
在另一个实施例中，本发明涉及
Figure BDA0004156451370000102
(实例3)及其盐
Figure BDA0004156451370000103
(实例4)的合成方法。
在另一个实施例中，本发明涉及
Figure BDA0004156451370000111
(实例3)及其盐
Figure BDA0004156451370000112
(实例4)的合成方法。
发明内容
本发明涉及(i)一种用于制备式(I)化合物的方法，
Figure BDA0004156451370000113
其中R1为氢或卤素；R2为氢、卤素或氰基；n为0至7，特别地n为2至3，更特别地n为2；
该方法包括以下步骤中的任何步骤：
步骤a)经由式(II)化合物，
Figure BDA0004156451370000121
(II)与化合物(III)，/>
Figure BDA0004156451370000122
(III)之间的亲核芳族取代来形成式(IV)化合物，/>
Figure BDA0004156451370000123
步骤b)经由式(IV)化合物与化合物(V)，
Figure BDA0004156451370000124
之间的Suzuki-Miyaura偶联反应来形成式(VI)化合物，/>
Figure BDA0004156451370000125
步骤c)经由式(VI)的脱保护来形成式(I)化合物，
Figure BDA0004156451370000131
本发明的另一实施例为(ii)根据(i)所述的方法，其中R1为氢、氟或氯；R2为氢、氟、氯或氰基。
本发明的另一个实施例为(iii)根据(i)至(ii)所述的方法，其中步骤a)中式(IV)化合物的形成在碱的存在下在有机溶剂中进行；其中碱选自TEA、DIPEA、DBU、吡啶、K2CO3和Cs2CO3，特别地碱为TEA；其中溶剂选自DMF、DMSO、DMAc、甲苯、DCM、CHCl3、苯、THF、MeTHF、IPA、t-BuOH和ACN，特别地有机溶剂为ACN。
本发明的另一个实施例为(iv)根据(i)至(iii)所述的方法，其中TEA/ACN的合适体积比为1/20至纯TEA；特别地体积比为1/5。
本发明的另一个实施例为(v)根据(i)至(iv)所述的方法，其中步骤b)中式(VI)化合物的形成在催化剂、碱的存在下在溶剂中进行；其中催化剂选自具有膦配体的钯(II)类似物、镍催化剂和钯预催化剂；特别地催化剂为XPhos Pd G2、SPhos Pd G2、P(Cy3)Pd G3、APhos Pd G3、cataC-Pd G2和cataC-Pd G3；更特别地催化剂为cataC-Pd G2。
本发明的另一个实施例为(vi)根据(i)至(v)所述的方法，其中碱选自NaOtBu、KOtBu、NaOH、KOH、MeONa、MeOK、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KHCO3、Na2CO3和NaHCO3；特别地碱为K2CO3或Na2CO3。
本发明的另一个实施例为(vii)根据(i)至(vii)所述的方法，其中溶剂为水和有机溶剂的混合物，其中有机溶剂选自MeTHF、THF、二噁烷、甲苯、苯、DMF、DMSO、DMAc、DCM、CHCl3、IPA、MeOH和EtOH；特别地溶剂为二噁烷。
本发明的另一个实施例为(viii)根据(i)至(vii)所述的方法，其中水与有机溶剂的比率为1/2至1/100；特别地比率为1/40。
本发明的另一个实施例为(ix)根据(i)至(viii)所述的方法，其中式(VI)化合物在最终PH下在溶剂中经由酸碱后处理方法来纯化；其中方法中使用的酸选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、甲苯磺酸和樟脑磺酸，特别地酸为HCl；其中方法中使用的碱选自NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3和Na2CO3；特别地碱为NaOH。
本发明的又一个实施例为(x)根据(i)至(ix)所述的方法，其中溶剂选自EtOH、MeOH、THF、IPAc、MTBE、EA、甲苯、苯和DCM；特别地有机溶剂为DCM和甲苯。
本发明的另一个实施例为(xi)根据(i)至(x)所述的方法，其中最终PH范围为0至10；特别地pH为4至5。
本发明的另一个实施例为(xii)根据(i)至(xi)所述的方法，其中式(VI)化合物在酸碱后处理后在溶剂中进一步重结晶，其中溶剂选自丙酮、ACN、MeOH、EtOH和IPA；特别地溶剂为EtOH。
本发明的另一个实施例为(xiii)根据(i)至(xii)所述的方法，步骤c)中式(I)化合物的形成在酸的存在下在溶剂中进行；其中酸选自TFA、HCl、H3PO4和CH3COOH以及HCOOH，特别地酸为HCl；其中溶剂选自MeTHF、THF、DCM、CHCl3、EA、IPAc、IPA、MeOH和EtOH，特别地溶剂为THF或EA。
实例
实例1
N-[3-氯-5-氰基-6-氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004156451370000141
向500m L玻璃烧瓶装入(3,4-二氯-5-氰基-6-氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸酯(20g，46.4mmol)、(3aS,6aS)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯(9.25g，69.6mmol，化合物(III))、TEA(29g，40mL)和ACN(44g，100mL)。将反应混合物加热至80℃至85℃并且搅拌20小时。
反应完成后，将反应混合物在5小时内冷却至20℃至25℃。将所得悬浮液在20℃至25℃下搅拌2小时然后过滤，并且收集固体并用ACN(10mL，三次)洗涤。将有机溶液合并并且浓缩，并且固体在50mL ACN和20mL TEA中重结晶。过滤后，收集固体。将两份湿固体合并并且在真空烘箱中干燥，以得到19.4g N-[3-氯-5-氰基-6-氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实例1)。纯度98.2％，产率82.1％，并且MS m/e＝499.3[M+H]+。
实例2
1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004156451370000151
根据以下方案来制备化合物(V)：
Figure BDA0004156451370000152
步骤1)制备5-溴-2-氟烟酰氯(化合物(Vc))
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入5-溴-2-氟烟酸(25g，110mmol，1当量)、DCM(330g，250mL)、DMF(66g，50mL)和草酰氯(23.6g，16.2mL，182mmol，1.65当量)。将混合物在16小时内在20℃下搅拌。在真空下浓缩所得混合物，以得到式(Vc)的粗产物(26.3g，110mmol，产率100％)。将粗产物直接用于下一步骤。
步骤2)(Z)-2-(5-溴-2-氟烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸叔丁酯(化合物Ve)的 制备
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入(E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸叔丁酯(19.9g，110mmol，1当量)、甲苯(318g，368mL)和Et3N(22.3g，30.7mL，221mmol，2当量)。将混合物加热至80℃，并且添加5-溴-2-氟烟酰氯(26.3g，110mmol，1当量)。将所得混合物在80℃下搅拌3小时。
反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将所得混合物倒入300mL冰水中。相分离后，有机层用300mL盐水洗涤两次，然后经Na2SO4干燥。将有机层浓缩并且与正庚烷(54g，78.9mL)混合。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼在真空下干燥过夜。获得(Z)-2-(5-溴-2-氟烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸叔丁酯(35.0g，93.8mmol，产率85％)，其为淡黄色粉末。
步骤3)制备6-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(化合物Vf)
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入(Z)-2-(5-溴-2-氟烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸叔丁酯(35g，93.8mmol，1当量)、THF(216g，245mL)和DBU(15.7g，15.5mL，103mmol)。将混合物冷却至0℃，并且添加甲胺(51.6mL，103mmol，1.1eq)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。
反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将所得残余物与乙醇(138g，175mL)和水(35g，35mL)混合。将所得悬浮液过滤，并且将滤饼用35mL水洗涤，在真空下干燥，并且获得6-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(25.2g，74.3mmol，产率79.2％)。
步骤4)1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4- 二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(化合物(V))的制备
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入Pd2(dba)3(675mg，737μmol，0.01当量)、xPhos(1.76g，3.69mmol，0.05当量)和甲苯(303g，350mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将KOAc(21.7g，221mmol，3当量)、6-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(25g，73.7mmol，e1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(25.1g，95.8mmol，1.3当量)和甲苯(303g，350mL)添加至混合物中。将所得混合物在90℃下搅拌3小时。
反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且在真空下浓缩。将所得悬浮液过滤，并且滤饼用50mL DCM和50mL甲苯混合物洗涤。将滤液浓缩，以得到粗产物。并且将粗产物在室温下在300mL MTBE/庚烷(v/v＝1/1)中研磨2小时，然后过滤。并且滤饼用50mL MTBE/庚烷(v/v＝2/1)和25mL庚烷洗涤，然后在真空下干燥，以得到1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(22g，57mmol，产率77.3％)，其为灰白色固体。
MS(ESI):387.3([M+H]+)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.16(d,J＝1.5Hz,1H),9.01(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),3.97(s,3H),1.62(s,9H),1.37(s,12H)
实例3
6-[8-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-5-氰基-6-氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004156451370000171
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入(3-氯-5-氰基-6-氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18g，36.1mmol)和1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(22.3g，57.7mmol)、CataC-Pd G2(1.21g，1.8mmol)、1,4-二噁烷(360mL)、碳酸钾(15g，108mmol)和水(15mL)。将反应混合物加热至95℃至100℃并且搅拌1小时。
反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将所得悬浮液过滤，并且用100mL二噁烷洗涤滤饼。将滤液浓缩，然后溶解在200mL二噁烷中。在1小时内将溶液缓慢添加至800mL水，并且形成沉淀。将悬浮液过滤，滤饼用100mL水洗涤两次并且干燥，然后溶解在150mL DCM和50mL MeOH的混合物中。有机层由150mL 0.1N HCl水溶液萃取四次。水溶液通过NaOH 2N溶液来中和至pH＝8。然后，水溶液由200mL DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物。在60℃下将粗产物溶解在60ml EtOH中，然后在3小时内缓慢冷却至室温。沉淀形成并且通过过滤收集。在18h内将湿固体在烘箱中干燥，并且得到21.4g 6-[8-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-5-氰基-6-氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯。纯度98.3％，并且产率为82％，并且MS(ESI):723.3([M+H]+)。
实例4
6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；二盐酸盐
Figure BDA0004156451370000181
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入6-(8-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-5-氰基-6-氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(25g，34.6mmol)、THF(440g，500mL)和HCl(41.5g，37％重量％水溶液，34.5mL，415mmol)。将反应混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物浓缩，然后重新溶解在370mL乙醇中。在3小时内将悬浮液在室温下搅拌。在过滤后，将湿滤饼悬浮在250mL乙醇中。将所得悬浮液过滤并且在24小时内在烘箱中在50℃下干燥，以得到21.0g 6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的HCl盐。纯度为98.2％，并且产率为95％。MS(ESI)：567.4([M+H]+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 14.82(br s,1H),11.89(br s,1H),9.25(s,1H),9.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(s,1H),6.83(br d,J＝3.3Hz,1H),6.65(d,J＝13.1Hz,1H),4.60～4.74(m,1H),4.17(s,3H),2.89～3.05(m,5H),2.71～2.81(m,1H),2.46(br d,J＝9.0Hz,1H),2.07～2.31(m,6H),1.66(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),1.42(br s,1H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δppm-112.76(s,1F)。Cl离子测试(Dionex Interion HPLC)：在两个单独的测试中为1.99和2.05。Cl比率；平均：2.02.
实例5
N-[3-氯-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0004156451370000191
向1000mL玻璃烧瓶装入(3,4-二氯-5,6-二氟-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100g，249mmol)、(3aS,6aS)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯(66.1g，497mmol)、Et3N(200mL)和ACN(400mL)。将反应混合物加热至80℃至85℃并且搅拌20小时。
反应完成后，在2小时内将反应混合物冷却至室温。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤，并且将所收集的固体用ACN(50mL，三次)洗涤。将湿固体在真空烘箱中干燥，以得到106g N-[3-氯-5-氰基-6-氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(实例1)。纯度为98.0％，产率为84.9％，并且MS(ESI):492.2([{35Cl}M+H]+),494.2([{37Cl}M+H]+)。
实例6
用于合成式(VI)化合物的Suzuki-Miyaura偶联反应条件的筛选
式(VI)化合物的形成对于式(I)的括大和质量控制至关重要，这需要针对反应条件的选择的综合设计，以实现经优化的产物回收和质量。
在以下测试中，向每个10mL管添加(3-氯-5,6-二氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.189mmol)、1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(154mg，378mmol)、Cata C Xium@RA-PdG2、碳酸氢钾(78.4mg，0.576mmol)、1,4-二噁烷(2mL，20V)和水。将反应混合物加热至100℃并且搅拌6小时。结果汇总于表1中。
表1.化合物(VI)筛选结果。
条目a 水 PdG2 转化 纯度(％)*
1 0.5v 0.1当量 100％ 73
2 0.5v 0.05当量 97％ 83
3 0.2v 0.05当量 97％ 88
4 2v 0.1当量 62％ -
5 2v 0.05当量 55％ -
*产物纯度通过UPLC来测试
基于以上数据，较低Pd催化剂(条目2与条目1相比)具有更清洁的产物。较低的水含量(条目3与条目2和条目5相比)具有更好的转化和纯度。因此，基于目前的结果，0.2v水和0.05当量Pd催化剂为最佳反应条件。
实例7
6-[8-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004156451370000211
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入(3-氯-5,6-二氟-4-((3aS,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(48g，97.6mmol)、1-甲基-4-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(75.4g，195mmol)、CataC-Pd G2(3.26g，4.88mmol)、碳酸氢钾(29.3g，293mmol)、1,4-二噁烷(500mL)和水(5mL)。将反应混合物加热至95℃至100℃并且搅拌18小时。
反应完成后，将反应混合物冷却至室温。将所得悬浮液浓缩，然后溶解在1L乙醇和2L 0.1N HCl水溶液中。溶液用2L甲苯洗涤三次，然后在1小时内缓慢添加至800mL水，并且形成沉淀。将悬浮液过滤并且用100mL水洗涤两次。将滤饼干燥，然后溶解在150mL DCM和50mL MeOH中。有机层由150mL 0.1N HCl水溶液萃取四次。水溶液通过NaOH 2N溶液来中和至pH＝8。然后，水溶液由200mL DCM萃取三次。将合并的DCM层用盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗产物。在60℃下将粗产物溶解在80mL EtOH中，然后在2小时内缓慢冷却至室温。沉淀形成并且通过过滤收集。在18h内将湿固体在烘箱中干燥，并且得到57.2g 6-[8-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aR,6aR)-5-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯。纯度为98.3％，并且产率为82％，并且MS(ESI):715.4([M+H]+)。
实例8
6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；二盐酸盐
Figure BDA0004156451370000221
向具有N2保护的1000mL三颈玻璃烧瓶装入6-[8-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-5,6-二氟-4-[(3aR,6aR)-5-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-环戊二烯并[b]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸叔丁酯(47g，65.7mmol)、THF(500mL)和HCl(131g，109mL，1.31mol)。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物浓缩，然后溶解在500mL乙醇和100mL水中。在2小时内将悬浮液加热至60℃，然后在3小时内缓慢冷却至室温。过滤后，将滤饼溶解在400mL乙醇中并且形成悬浮液。将所得悬浮液过滤并且在24小时内在烘箱中在50℃下干燥，以得到43.5g 6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸的HCl盐。纯度为97.8％，并且产率为94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:14.856(br s,1H),11.716(br s,1H),9.052～9.409(m,2H),8.714(br s,1H),8.120(s,1H),6.564～6.597(m,1H),5.672(br s,1H),4.454(br s,1H),4.169(s,3H),2.904(m,5H),2.824(br s,1H),2.510(m,1H),2.098～2.165(m,4H),1.963(m,1H),1.814(br s,1H),1.614(br s,1H)；MS(ESI):560.3([M+H]+),280.7([M/2+H]+)。Cl离子测试(Dionex Interion HPLC)：在两个单独的测试中为2.34和2.32；平均值：2.33.
实例9
最终的式(I)化合物的稳定性实验
实例4的游离碱：6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；初始纯度：99.16％
HCl盐化合物(实例4)：6-[5-氰基-6-氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；盐酸盐；初始纯度：98.50％
实例8的游离碱：6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；初始纯度：97.96％
HCl盐化合物(实例8)：6-[5,6-二氟-8-(甲基氨基)-4-[(3aS,6aS)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基]-1-甲基-4-氧代-1,8-萘啶-3-甲酸；盐酸盐；初始纯度：97.80％
条件：10mg化合物在具有密封盖的4mL小瓶中。在特定温度下在烘箱中保存特定天数。然后，通过UPLC检查固体的纯度。结果汇总于表2中：
表2.化合物(I)或(Ia)的稳定性测试
Figure BDA0004156451370000231
/>
显然，HCl盐化合物(实例4和8)比其游离碱形式稳定得多，这对大规模生产至关重要。

Claims (13)

1.一种用于制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0004156451360000011
其中R1为氢或卤素；R2为氢、卤素或氰基；n为0至7，特别地n为2至3，更特别地n为2；
所述方法包括以下步骤中的任何步骤：
步骤a)经由式(II)化合物，
Figure FDA0004156451360000012
与化合物(III)，/>
Figure FDA0004156451360000013
之间的亲核芳族取代来形成式(IV)化合物，/>
Figure FDA0004156451360000014
步骤b)经由式(IV)化合物与化合物(V)，
Figure FDA0004156451360000021
之间的Suzuki-Miyaura偶联反应来形成式(VI)化合物，
Figure FDA0004156451360000022
步骤c)经由式(VI)的脱保护来形成式(I)化合物，
Figure FDA0004156451360000023
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为氢、氟或氯；R2为氢、氟、氯或氰基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中式(IV)化合物的形成在碱的存在下在有机溶剂中进行；其中所述碱选自TEA、DIPEA、DBU、吡啶、K2CO3和Cs2CO3，特别地所述碱为TEA；其中所述溶剂选自DMF、DMSO、DMAc、甲苯、DCM、CHCl3、苯、THF、MeTHF、IPA、t-BuOH和ACN，特别地所述有机溶剂为ACN。
4.根据权利要求3所述的方法，其中TEA/ACN的合适体积比为1/20至纯TEA；特别地所述体积比为1/5。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中步骤b)中式(VI)化合物的形成在催化剂和碱的存在下在溶剂中进行；其中所述催化剂选自具有膦配体的钯(II)类似物、镍催化剂和钯预催化剂；特别地所述催化剂为XPhos Pd G2、SPhos Pd G2、P(Cy3)Pd G3、APhos PdG3、cataC-Pd G2和cataC-Pd G3；更特别地所述催化剂为cataC-Pd G2。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱选自NaOtBu、KOtBu、NaOH、KOH、MeONa、MeOK、Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KHCO3、Na2CO3和NaHCO3；特别地所述碱为K2CO3或Na2CO3。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述溶剂为水和有机溶剂的混合物，其中所述有机溶剂选自MeTHF、THF、二噁烷、甲苯、苯、DMF、DMSO、DMAc、DCM、CHCl3、IPA、MeOH和EtOH；特别地所述溶剂为二噁烷。
8.根据权利要求7所述的方法，其中水与所述有机溶剂的比率为1/2至1/100；特别地所述比率为1/40。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物在最终PH下在溶剂中经由酸碱后处理方法来纯化；其中所述方法中使用的所述酸选自HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、MSA、甲苯磺酸和樟脑磺酸，特别地所述酸为HCl；其中所述方法中使用的所述碱选自NaOH、KOH、KHCO3、K2CO3、NaHCO3和Na2CO3；特别地所述碱为NaOH。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自EtOH、MeOH、THF、IPAc、MTBE、EA、甲苯、苯和DCM；特别地所述有机溶剂为DCM和甲苯。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述最终PH范围为0至10；特别地所述pH为4至5。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的方法，其中所述式(VI)化合物在酸碱后处理后在溶剂中进一步重结晶，其中所述溶剂选自丙酮、ACN、MeOH、EtOH和IPA；特别地所述溶剂为EtOH。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，步骤c)中式(I)化合物的形成在酸的存在下在溶剂中进行；其中所述酸选自TFA、HCl、H3PO4和CH3COOH以及HCOOH，特别地所述酸为HCl；其中溶剂选自MeTHF、THF、DCM、CHCl3、EA、IPAc、IPA、MeOH和EtOH，特别地所述溶剂为THF或EA。
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