FI64370C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64370C FI64370C FI773286A FI773286A FI64370C FI 64370 C FI64370 C FI 64370C FI 773286 A FI773286 A FI 773286A FI 773286 A FI773286 A FI 773286A FI 64370 C FI64370 C FI 64370C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- pyrimido
- isoquinolin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004983 dialkoxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C=CN3C(=O)N=CC=C3C2=C1 CIVQDIGHVMGTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RUUDFUZVWHZDGD-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetamide Chemical compound C1CNC(=CC(N)=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RUUDFUZVWHZDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLTDPZGESWXQLF-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinoline-2,4-dione Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN2C1=CC(=O)NC2=O HLTDPZGESWXQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)acetonitrile Chemical compound C1CNC(=CC#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 KHZAKBHKVKPSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- NPWREYVCLRELNZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2C(C)=O)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C NPWREYVCLRELNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJVQNSDTSROABN-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-2-(2,4,6-trimethylanilino)-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N=2)=O)C1=CC=2NC1=C(C)C=C(C)C=C1C FJVQNSDTSROABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)imino-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2C)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C MCMSJVMUSBZUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101150030352 Arsi gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- YHRRIHTVLSCYJF-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C2CCN3C(C2=CC1OC)=CC(=NC3)NC3=C(C=C(C=C3C)C)C Chemical compound COC=1C=C2CCN3C(C2=CC1OC)=CC(=NC3)NC3=C(C=C(C=C3C)C)C YHRRIHTVLSCYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- QLZLCKCCAZDVPZ-UHFFFAOYSA-N Cl.COC=1C=C2CC(N3C(C2=CC1OC)=CC(N(C3=O)C)C3=C(C=C(C=C3C)C)C)=N Chemical compound Cl.COC=1C=C2CC(N3C(C2=CC1OC)=CC(N(C3=O)C)C3=C(C=C(C=C3C)C)C)=N QLZLCKCCAZDVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C JDEJGVSZUIJWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[B] (t1)KUULUTUSJULKAISU 64370
I gS® 5 L J ' * UTL&GG N I NGSSKRS FT
C Patentti myönnetty 10 11 1933 ! (45) Patent coddc-lat ^^ (51) Kv.lk.jWci. 3 C O? D 47I/O4 SUOMI —FINLAND (21) P«tenttfh»iiemu* — Patentinsöknlng 77 3286 (22) HikemlipllvS — AnsftknlngstJij; 02 11 Ί'7 (FI)
(23) AlkupJrtvS—Glltlghetidij 07. "'T
(41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentllg νς
Patentti- ja rekisterihallitus (44) N»httv»k»!panon ja kuuLjuikiisun pvm.—
Patent- och registerstyreisen Anjftkan utlagd och uttskrlften publlcerad 2Q.Q7 g? (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—SegSnJ priorltet C".C5 "’7
Saksan Liittotasavalta~Forb-.ir.dsreou’o_:.ker.
Tyskland(DE) ? 2720085.7 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt (Main) 8C, Saksan Liitfo-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(l)F ) (72) Bansi Lal, Mulund (West) Bombay, Horst Dornauer* Bombay,
Bani Kanta Bhattacharva, Bombay, Alihussein Nomanbhai Dohadvalla,
Bombay, Noel John de Souza, Bombay, Intia-Tndien(IN) (7l) Oy Kolster Ab (5l) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/6,1-a/isokino-liini-2-imino-i-onijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrimido/6,l-a7isokino-lin-2-imino-i»-onderivat
Keksintö koskee menetelmää uuden pyrimido/6, l-a7isok.inoliini- 4-onijohdannaisten ryhmän valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti, valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi verenpainetta alentavia ominaisuuksia, mikä voidaan todeta kissoilla ja koirilla, bronkodilatoorisia ominaisuuksia, jotka vaikuttavat antagonistisesti histamiinin avulla aikaansaadussa keuhkoputkien ahtautumisessa marsuilla, ja antiallergisia ominaisuuksia, jotka ilmenevät passiivisen ihonafylaksian (pcA) ehkäisemisenä rotilla .
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/6,l-a/isokinoliini-2-imino-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 2 64370 Λγγ° , XT,
N-R
14 3 jossa R ja R tarkoittavat C-^-C^-alkoksia, R on C-^-C^-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla substituenttina 1-3 C^-C^-alkyyliryhmää ja R6 on C-^-C^-alkyyli , di-(C^-C^-alkyyli) amino-C^-C^-alkyyli , di-(cl-C4-alkyy1i)fosfinyy1i-ci-C4-alkyyli tai c1-C4-alkanoyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen pyrimido/β ,1-a/isokino-liini-4-oni-johdannaisten happoadditiosuoloina mainittakoon esimerkiksi sellaiset epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, asetaatit, oksalaatit, tartraatit, sitraatit, maleaatit tai fumaraatit.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen pyrimido/δ,l-a/isokinolii-ni-4-onijohdannaisten sopivia kvaternäärisiä ammoniumsuoloja ovat esimerkiksi alkyylihalogenideista johdetut suolat, kuten metyylijodi-dit.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
II
r TT T
r4 \2^n-r6 64370 jossa R^, R4 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2R , jossa R tarkoittaa samaa kuin kaavassa I alkanoyyliä lukuunottamatta, tai b) yhdiste, jonka kaava on ε1'ΤιΓη>=·0 Ib R4 3
N-R
13 4 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoi- 6 6 maan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R X, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi happoaddi-tiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen NH2R3 kanssa suoritetaan siten, että liuoksessa on mukana jotakin emästä, minkä jälkeen annetaan tuotteen vapaan emäksen muodossa reagoida hapon kanssa, jolloin saadaan suolaa. Emäksenä voidaan käyttää itse yhdis- 3 tettä NH2R , jota lisätään ylimäärin, enemmän kuin reaktioon tarvittava määrä, tai alkalihydridiä, esimerkiksi natriumhydridiä, tai tertiääristä amiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia, tai jotain happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi diatsabisykloneja. Reaktio voi tapahtua jossakin polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidis-sa, dimetyylisulfoksidissa, alifaattisessa halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, tai alkanolissa, esimerkiksi butano-lissa, tai jossakin aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi korkealla kiehuvassa eetterissä, kuten dietyleeniglykolidimetyylieetteri. ssä. Reaktiota voidaan jouduttaa käyttämällä kuumennusta, esimerkiksi kuumentamalla liuottimen kiehumapisteeseen.
Kaavan Ib mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen R^X kanssa suoritetaan emäksen tai suolan ollessa läsnä. Sopivia emäksiä ovat alkalikarbonaatit, esimerkiksi kaliumkarbonaatti, alkalihydridit, esimerkiksi natriumhydridi, tertiäärinen amiini, kuten trietyvliamii-ni, tai happoa sitova aine, kuten diatsobisyklononit. Sopivia suoloja ovat metallifluoridit, esimerkiksi kaliumfluoridi. Reaktio voidaan 4 64370 suorittaa polaarisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi dimetyyii-formamidissa tai dimetyylisulfoksidissa, alifaattisissa haiogenoi-duissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa, tai ketoneissa, kuten asetonissa, tai aproottisissa liuottimissa, esimerkiksi korkealla kiehuvissa eettereissä, kuten dietyleeniglykolidimetyylieettereissä. Kuumentamalla voidaan reaktiota nopeuttaa tai saattaa se loppuun, esimerkiksi kuumentamalla liuottimen kiehumapisteeseen.
Taulukosta Ia käyvät ilmi jotkut uudet pyrimido/6,l-a7iso-kinoliini-4-onijohdannaiset sekä vapaisen emästen ja niiden suolojen sulamispisteet.
Il 5 64370 ! - !
Irk' ! " < ο γμ v- I o c< ΓΜ ' f-: u: ~ ; i i l l :
c X I O', ?M CO
,-1.,- ! cm o Y ο. I ^ r· o' f - --- | | i i i
- H
r-i ro ! <_ I
s i ^0 C/' ry' J .—I 1 O . r ^ O! V H.- no
^ V—7 Oi O
r* / 1 / \ / W o ( ΐ \ / :n3 x 1 cm
►—i \____/ »H j LO Οϊ CM
< ) ^ .,-. ' I I l
\Y /4 S'? 7 » O
\*W / fT -O f'- t—
\ O ^ T- t— CM
·—1 'O
ai " ro m <n o: o ►r· ►*· t— t4*< ^ Y ' u-«
U p * O
(Π1 ifS ifO ίΓ’7 a 7 γ \ 7 7 0.Ί γ v ' ·ό ö" 1 g" B 1 S b 1 5 g I o rs CM ^
CO (O
K K
rx Y D "'· r".
^ rvj. r:4 tr te o-i r ' t o r.; o - y i i γ · rr f ^ (N r-i oj tv + ro ro O ro i E ffi 7, 7 i—I 1 ν' Ύ s-· v; « I 7’ O 7: j o o o o J T— T"* \— :<Ö * - tn oi c> co oi tn tn 3 -r-i
-p 3 36 I
tn pj p ) •h 4J a» j E fl G I m ro ττ to r—i t> Ή ιί 3 m > M Q> 64370 t i ) t j
, c I
ίο I _ ^ w I m <o (ΰ x rj \ O O f0
JJ ^ I CN (NO
Γ (f I 1 I -Γ-l I I I
r i (N m Π3 ^ ! ° ox: OK I ™ Ξ t J·. Ξ j Π3
7Γ ( iH
C c.> ri r a k 1 1 1
C/J
Ο I
rT c ^ ^ o 'j w 0 ^ j o :<T5 o'. J ro vo t—
~ B · h J vr v (N
X 0 O - t— r— -- - i »ti
w r-1 ,Γ.: f I (N ΙΛ O
5π I £ £ £ ΐ rj <τ I ' ^
d.-J
1—1 τ " o
Ai 1-4 m !HJ *** m rn ro Π ΪΓ W ΓΟ I ? i ?o
m rf^ jfS fsl Li A
* xJ\ /M N5f J T V >i 4 I υ ό ' * o a Ö aT ^ £ to* ''rj 0 ro »ro **« ► r'l *** ·-»« Ρ*« r *·>·
vo , m O D - U
XX mil f,’ a fN t'J m T □ a a a , 9 v u
CN
CM <N CM CN
m *** . .— v rj m m m m a I 0 an: a a + ! y g ö b ö I o ^ — <- j <- O o o o CC I »V V - t— ^— I Cv ·. ·> V v tr· cr> c> cm
- I
w I
m tn 3 -H 1 -p 3 λ: ; 05 4-1 p : •w 4-) o i
Spc im m ro cn
<H > -H
a 3 in > X <D
7 643 V O
Tämän keksinnön mukaisten pyrimido/6,l-a7isokinoliini-4-onijohdannaisten valmistukseen soveltuvia lähtöaineita, joiden kaava on E4 1 NR6
T
s 14 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan valmistaa tunnetuista dioneista reaktiolla epäorgaanisen sulfidin kanssa. Kaavan II mukaiset lähtöaineet sekä niiden sulamispisteet on esitetty taulukossa II:
Taulukko II
R^ + R4 R^ Sulamispiste °C
2H H
9,10(OCH3)2 H 236-237 9,10(OCH3)2 CH3 230-231 g Lähtöaineita, joiden kaava on II, jossa R tarkoittaa asyyliä, voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa R6 merkitsee vetyä, asyloidaan tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan Ib mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on ΓοίΟ
.‘YTyV
R C. N
Ύ
Y
1 4 jossa Y on halogeeni ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan amiinin kanssa.
Keksinnön mukaisilla pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni-johdannaisilla on arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia, e^i- 64370 merkiksi verenpainetta alentava, bronkodilatoiva ja antiallerginen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, joiden kaava on
N O
R1 I ;l R4 ^ ^N-R6 "v l tunnetaan mm. DE-hakemusjulkaisusta 2 126 148, US-patenttijulkaisusta 3 021 331, JA-patenttijulkaisusta 46-9467 (1971) ja aikakauslehtiartikkelista J. Med. Pharm. Chem. 3 (1961); 3, s. 505.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää kasvinsuojeluaineina ja rauhoittavina lääkkeinä tai niillä on verenpainetta alentava vaikutus (US-patenttijulkaisu 3 021 331), josta ei kuitenkaan ole ilmoitettu numeroarvoja. Keksinnön mukaisesti valmisteluilla yhdisteillä sitävastoin on hyvin voimakas verenpainetta alentava vaikutus yhdistyneenä verihiutaleiden kasaantumista estävään vaikutukseen. Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste 9,10-dim.etoksi-3-metyyli-2-mesitvyli--imino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido (6,1-a) isokinoiin- 4-onihydroklor idi (esimerkistä 3) annoksena 3 tai 5 mg/kg suun kautta annettuna alentaa verenpainetta spontaanisesti liikäverenpaine is il la rotilla 24 vastaavasti 26 %:11a ja rcnaalisesti liika verenpaine is il la rotilla 11 vastaavasti 26 3. :11a sekä rotilla, joille korkea verenpaine oli aiheutettu desoksikortiko-εteroni-keittosuolaliuokselia, 37 vastaavasti 52 %:lia. Pisaksi tämä yhdiste estää arakidonihapolla aiheutettua trombosyyttien aggre-goitumista 50 %:lla jo pitoisuudessa 5 x 10 ^ mol. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat näin oi.i.en erinomaisesti sydän-verenkierto-sairauksien hoitoon ja ovat tässä suhteessa parempia kuin tunnetut verenpainetta alentavat lääkeaineet.
Verenpainetta alentavan vaikutuksensa ansiosta nämä uudet vaikutusalueet soveltuvat sydän- ja verenkiertoelinten sairauksien, kuten essentiellin ja malignin hypertonian, sydämen toiminnan vajauksen, angina pectoriksen ja perifeerisen verenkierron häiriöiden
II
9 6437 O
hoitoon ja ennalta ehkäisyyn. Vaikutusaineita voidaan käv+- + ·;·-· - - 1 myös yhdessä muiden farmakologisesti vaikuttavien aineiden ka^s~ -4 • -..e., .vuten esimerkiksi diureettien, antiarytmia-lääkkeiden , -salnaai j Qr, v ° ' '·*· » ί'ι’-ίΐ- nOituslääkkeiden, sydämen verisuonia laaientävien aineiden v hypo li-.
emisten aineiden ym. kanssa.
Bronkodilatoivan ja antiallergisen vaikutuksen arsi ' uu- tP-t vaikutusaineet soveltuvat hengitysteiden sairauksien, k vt e n esimerkiksi bror.kiaaliastman, kroonisen bronkiitin, emi y 3 (f* > > * 71 a allergioiden, kuten esimerkiksi allergisen astman, heinänuhan lergisen riniitin , konjunktivIitti urticarian ym. hoitoon la. er^_, , taehkäisyyn. Vaikutusalueisiin voidaan yhdistää myös muita farma-ko] ogisent i vaikuttavia aineita, kuten esimerkiksi kortikost^-^o-· -de ja, sympatom Lmetikoi ta , ksant iinii ohdanna:. s:.a , an t ihist at : ‘ - ·-· ·-·, J L w --- .· irA A "* keitä, rauho it.usa i ne itä , sydänlääkkeitä jne.
Keksinnön mukaisia vaikutusalue.! ta voidaan käyttää oraa', i -sesti , Daren terää li se st i ( in t ramus k u läär i se st i , intravenSöu r .ioc. ··.; snbkutaanisesti) rektaalisesti, niitä voidaan antaa aerosolista tai käyttää paikallisesti.
Imettäväisille käytetään seuraavan suuruisia annoksia: Verenpaineen alentamiseen: päiväannos 0,1 - 000 mg; y.ksit-taisannos 0,1 - 25 mg.
Bronkospasmolyyttisenä ja antiallergisena aineena: Päiväannos 1-500 mg; yksittäisarmos 1-100 mg. kusia yhdisteitä voidaan käyttää joko yksinään tai sekoitettuina farmakologisesti vaarattomien kantajα-aineiden kanssa. Oraalista käyttömuotoa varten sekoi tetaan vaikutusaineet t-ivanmukaisten aineiden kanssa ja valmistetaan tavanmukaisten menetelmien mukaan sopivaan antomuotoon, kuten tableteiksi, kapseleik si, vest-, alkoholi - tai öl jysuspensioiksi tai vesi-, alkoholi- tai öljyl.tuo.K-siksi. Inertteinä kantaja-aineina käytetään esimerkiksi nagnesium-karbonaattia, maitosokeria tai maissitärkkelystä, joihin, lisätään muita aineita, kuten esimerkiksi magnesiumstearaattia . Tälilö? r vc;i-daan valmistaa joko kuivia tai kosteita granule it a. 01 jymä-iuine kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen varsinkin kasvista! eläinöi jyt, kuten esimerkiksi auringonkukkasijy tai kalanmaksaöljy.
10 64370 Hätätiloissa käytettävä tärkeä lääkkeenantomuoto on intra-venöösinen. Tätä tarkoitusta varten vaikutusaineet tai niiden fysiologisesti sopivat suolat liuotetaan, mikäli ne ovat riittävän liukenevia, ja lisätään tavanmukaisia apuaineita, kuten esimerkiksi liukenemista edistäviä tai puskuriaineita.
Fysiologisesti vaarattomia suoloja muodostetaan esimerkiksi seuraavien happojen kanssa: kloori-, bromi- tai jodivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, metyylirikkihappo, amidosulfonihappo, typpihappo, viinihappo, maitohappo, malonihappo, fumaarihappo, oksaalihappo, sitruunahappo, omenahappo, musiinihappo, bentsoe-happo, salisyylihappo, aketuurihappo, embonihappo, naftaliini-1,5-disulfonihappo, askorbiinihappo, fenyylietikkahappo, p-aminosali-syylihappo, hydroksietaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai synteettiset hartsit, joissa on happamia ryhmiä, esimerkiksi sellaiset, jotka voivat toimia ionien vaihtajina.
Intravenöösisesti lääkettä annettaessa voidaan käyttää liuottimina esimerkiksi: vettä, fysiologista keittosuolaliuosta tai laimeita alkoholeja, kuten etanolia, propaanidiolia tai glyseriiniä, lisäksi sokeriliuoksia, kuten esimerkiksi glukoosi- tai manniitti-liuoksia, tai myös mainittujen erilaisten liuottimien seoksia.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 9,10-dimetoksi-3-metyyli-2-mesityyli-imino-2,3,6,7-tetra-- hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni
Suoritusmuoto a
Seosta, jossa on 9,10-dimetoksi-3-metyyli-2-tio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-onia (0,1 g) ja metyy-lijodidia (2 ml) tetrahydrofuraanissa (10 ml), kuumennetaan kaksi tuntia pystyjäähdyttäjän kanssa. Kiinteä sakka suodatetaan erilleen ja sitä kuumennetaan sen jälkeen 2,4,6-trimetyylianiliinin (0,4 g) kanssa kolme tuntia lämpötilassa 100-110°C. Ylimääräinen trimetyyli-aniliini poistetaan käsittelemällä reaktioseosta petrolieetterillä-Jäännös valmistetaan loppuun asti ja tulokseksi saadaan haluttua yhdistettä, joka uudelleenkiteytetään etikkaesteri/petrolieetter i.s cä . Saanto 80 mg. Sp. 151-152°C.
Haluttua yhdistettä voidaan saada myös suoraan reaktion avulla 9,10-dimetoksi-3-metyyli-2-tio-2,3,6,7-tet rahydro-411-pyrimido-(6,1-a)-isok ino1in-4-onista ja 2,4,6-trimetyy1 iän lli inistä.
64370
Esimerkki 2 9.10- dimetoksi-3-metyyli-2-n-butyyli-imino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni Suoritusmuoto a
Analogisesti esimerkin 8 kanssa valmistetaan haluttua yhdistettä 9,10-dimetoksi-3-metyyli-2-tio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-onista ja n-butyyliamiinista. Saanto 100 %. Sp. 120-121°C.
Esimerkki 3 9.10- dimetoksi-3-metyyli-2-mesityyli-imino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni, sen hydrokloridi ja metyylijodidi
Suoritusmuoto b
Suspensiota, jossa on 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetyvli-anilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-cnia (3,0 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (15,0 g) ja metyylijodidia (45,0 mi), kuumennetaan 15 tuntia pystyjäähdyttäjän alla. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan vakuumissa kuiviin, jolloin jäljelle jää jäännös. Emäs 2,3 g, sp. 151-152°C saadaan kromatografoimalla jäännös piidioksidigeelissä käyttäen bentseeni/ kloroformia (1:1) eluointiaineena. Kun kromatografista pylvästä eluoidaan vielä kloroformilla, saadaan emäksen metyylijodidia (0,35 g, sp. 221-222°C).
Hydrokloridi valmistetaan emäksestä tavanomaisella menetelmällä. Kiteyttäminen tapahtuu dikloorimetaani/petrolieetter^stä (kiehumapiste 60-80°C) tai dikloorimetaani/etyyliasetaatista tai etanoli/dietyylieetteristä. Hydrokloridin sp. 298-200°C.
Esimerkki 4 9.10- dimetoksi-3-isopropyyli-2-mesityyli-imino-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni Suoritusmuoto b 9.10- dimetoksi-2- (2,4,6-trimetyyiianil.ino) -6,7-dihydrc pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-onia (5,85 g) ja dimetyyliformamidia (30 ml) lisätään öljyttömän natriumhydridin (1,5 g) joukkoon.
Seosta kuumennetaan viiden minuutin ajan ll0°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Lisätään isopropyyl i jodidia.
(2,55 g) ja kuumennetaan koko seosta 40 tuntia 110°C:ssa. Jäähdyttyä lisätään reaktioseokseen metanolia ja liuotin haihdutetaan vakuumissa pois. Jäännös uutetaan kloroformilla, kloroformiuute 12 64370 pestään veaellä, kuivataan Na2SO^:n päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös Kromatografoidaan ja antaa halutun emäksen/ sp. 178-179°C.
Esimerkki 5 9.10- dimetoksi-3-etyyli-2-mesityyli-imino-3,4,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni Suoritusmuoto b
Menetelmä 1
Toistetaan menetelmä 3, mutta käytetään kuitenkin metyyli-jodidin asemesta etvylijodidia.
Menetelmä 2 9.10- dimetoksi-2-(2,4,6-trimetyylianilino)-6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-onia (0,5 g) ja kaliumfluoridia (0,5 g) kaadetaan öimetyyliformamidir. (10 ml) joukkoon. Seosta kuumennetaan yksi tunti 100°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään.
Tämän jälkeen lisätään etyylijodidia (0,2 g) ja annetaan koko seoksen kiehua 40 tuntia 100°C:ssa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös valmistetaan esimerkin 18 kanssa analogisesti.
Menetelmät 1 ja 2 antavat molempia isomeerejä eri määräsuh-teissa. Vapaa emäs sp. 142-143°C.
Esimerkki 6 9.10- dimetoksi-3-asetyyli-2-mesityyli-imino-2,3,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni ja 9,10-dimetoksi- 2-(N-asetyyli-2,4,6-trimetyy1iani1 ino)-6,7-dihydro-4II-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-oni
Suoritusmuoto b Jääkylmään liuokseen, jossa on 9,10-dimetoksi-2-(2,4,6-trimetyylianilino) -6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin-4-onia (1,6 g) kloroformissa (40,0 ml), lisätään ensin trietyyliamiinia (1,2 ml) ja sitten pisaroittaan liuos, jossa on osetvylikloridia (0,64 ml) kloroformissa (10,0 ml). Seosta sekoitetaan kahden tunnin ajan. Kloroformiliuos pestään ensin vedellä, sitten natriumkarbo-naattiliuoksella ja vielä kerran vedellä ja kuivataan sitten vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuos suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Jäännös hierretään dietyylieetterin kanssa ja saadaan haluttu yhdiste kiinteässä muodossa. Saanto 1,6 g, sp. 210-212°C (dikloor ime taan i/'petro lieetteri , kp. 60-80°C).
II
13
6 4 3 7 C
Es irnerkk_i_7 9 tj0-dimetoksi-3-dimetyylifosfonyylimetyyli-2-mesityyliin* jno-2,3,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1-a)-isokinolin- 4-oni-hydrokloridi
Suoritusmuoto b
Suspensioon, jossa on natriumhydridiä (150 mg) dimetyyli-sulfoksidissa (15,0 ml) lisätään 9,10-dimetoksi-2-mesityyliar.ino- 6,7-dihydro-4H-pyrimido-(6,1-a)isokinolin-4-onia (586 mg). Seosta o o sekoitetaan 100 C:ssa 1 h ajan. Sitten seos jäähdytetään 5 C: seen ja lisätään dimetyylifosfonyylimetyylikloridi (500 mg). Lämpötila korotetaan 100°C:seen ja seosta sekoitetaan 3 h ajan. Dimetyvli-sulfoksidi poistetaan alennetussa paineessa ja jäännöstä käsitellään vedellä halutun tuotteen saamiseksi. Tämä tuote muutetaan hydrokloridiksi tunnetulla tavalla. Saanto 500 mg, sp. 208-21I°C.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
6,7-dimetoksi-l-karbamoyylimetyleeni-1,2,3,4-tetrahydroiso - kinoliini o
Polyfosforihappo (10,0 g) kuumennetaan lämpötilaan 100 C ja mukaan lisätään sekoittaen 1,0 g 6,7-dimetoksi-l-syaanimety-leeni-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia. Reaktioseosta kuumennetaan tunnin ajan, kaadetaan jäämurskan päälle ja tehdään emäksiseksi 30-%:isen natronlipeän avulla. Seos uutetaan kloroformin avulla aa uute kuivataan vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin haihdutetaan pois vähennetyssä paineessa, jolloin jäljelle jää valkeaa kiinteää ainetta. Saanto 0,7 g. Sp. 156-153°C.
Esimerkki II
9,IQ-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)- isokinoliini-2,4-dioni
Liuosta, joka sisältää 6,7-dimetoksi-l-karbamoyylim.etyleeni- 1,2,3,4-tetrahydroisokinol.iinia (5,0 g) ja ylimäärän natrium-etoksidia (joka on valmistettu 12,8 g:sta natriurametallia ja 600 mlrsta etanolia) etanolissa, kuumennetaan. Tähän liuokseen lisätään 150,0 ml dietyylikarbonaattia. Reaktioseosta kuumenne taan 2,5 tunnin ajan pystyjäähdyttäjän kanssa. Liuotin haihdutetaan va~ kuumissa ja jäännös tehdään happameksi, jolloin syntyy vaikea sakka. Saanto 4,80 g. Tuote kiteytyy dimetyvliformamidista.
Sp. 323-325°C.
64370 14
Esimerkki III
9.10- dimetoksi-3-metyyli-3,4,5,7-tetrahydro-2H-pyriroido- (6,1-a)-isokinoliini-2,4-dioni
Seosta, jossa on 9,lO-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido-(6,1-a)-isokinoliini-2,4-dionia (4,11 g), öljytöntä nat-riumhydridiä (0,75 g) ja dimetyyliformamidia (100 ml), kuumennetaan 15 minuuttia 100°C:ssa ja jäähdytetään sen jälkeen huoneen lämpöön. Tämän jälkeen lisätään metyylijodidia (10 ml). Reaktioseosta kuumennetaan 12 tuntia lämpötilassa 100°C. Liuotin haihdutetaan vakuu-missa pois ja jäännös käsitellään kylmällä vedellä. Kiinteä aine suodatetaan erilleen ja kiteytetään uudelleen etikkaesteri/metylceni-kloridista. Saanto: 4,0 g, sp. 260-262°C.
Esimerkki IV
9.10- dimetoksi-3-isopropyyli-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido- (6,1-a)-isokinoliini-2,4-dioni
Analogisesti esimerkki III:n kanssa annetaan 9,10-dimetoksi- 3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido- (6,1-a) -isokinoliini-2,4-dior.in reagoida isopropyylijodidin kanssa. Saanto: 50 %, sp. 190-192°C.
Esimerkki V
9.10- dimetoksi-2-tio-3,4,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)- isokinoliini-4-oni
Seosta, jossa on 9,10-dimetoksi-3,4,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinoliini-2,4-dionia (10,0 g) ja fosforipenta-sulfidia (90 g) 200 ml:ssa pyridiiniä, kuumennetaan viiden tur.nm ajan pystyjäähdyttäjän alla. Pyridiini poistetaan vakuumissa. Jäännöstä käsitellään laimennetulla suolahapolla ja uutetaan meuyleeni-kloridilla. Saatu metyleenikloridiuute kuivataan vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin, jolloin jäljelle jää valkeaa jauhetta, joka kiteytetään kloroformi-eetteriseoksesta. Saanto 10,0 g. Sp. 236-237°C.
Esimerkki VI
9.10- dimetoksi-3-metyyli-2-tio-2,3,6,7-tetrahydro-4 H-pyrumido (6,1-a)-isokinoliini-4-oni
Liuokseen, jossa on 9,10-dimetoksi-3-metyyli-3,4,6,7-tetra-hydro-4H-pyrimido-(6,1-a)-isokinoliini-2,4-dionia (0,5 g) pyridii-nissä (10 ml), lisätään fosforipentasulfidia (1,0 g). Seosta kuumennetaan 15 tuntia pystyjäähdyttäjän kanssa. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös uutetaan useita kertoja met.ylecnikloridii la .
Claims (1)
- is 6437 0 Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestään ensin laimennetulla suolahapolla ja sitten vedellä, kuivataan Na^O^in päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan ja saadaan tulokseksi haluttu yhdiste. Saanto: 0,25 g, sp. 230-231°C. Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/6,l-a/iso-kinoliini-2-imino-4-onijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on H1' T|fN T° k l i-R6 N-R3 14 3 jossa R ja R tarkoittavat C^-C^-alkoksia, R on C^-C^-alkyyli tai fenyyli, jossa voi olla substituenttina 1-3 C^-C^-alkyyliryhmää ja R® on C^-C^-alkyyli, di-(C^-C^-alkyyli)amino-C^-C^-alkyyli, di-(C^- (Ci-C4-alkyyli)f°sfinyyli-Ci-C4-alkyyli tai C^-C^-alkanoyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojer. valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on *‘VtQc s 14 6 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2R3, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I alkanovyliä lukuunottamatta, tai 64370 16 b) yhdiste, jonka kaava on siAAf n^=° P (Jh T3 N-RJ 17. Λ jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on P^X, jossa R6 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi happoaddi-tiosuolaksi tai kvaternääriseksi ammoniumsuolaksi. 17 64370 Förfarande för framställning av terapeutiskt anvar.Lbc.ra pyrimidc/6 , l-a7isokinolin~2-imido-4-onderivat med forncin rn ,-W>- "4 V 'p6 N-R3 väri R1 och R4 betecknar C^-C^-alkoxi, R3 är cj-C4"alkyl eller fenyl, vilken kan ha sasom substituent 1-3 C, -C>-alkylgtupper C’0*1- r -L ** R är C-,-C^-alkyl, di-(C^-C^-alkyl) amino-C-,-C^-alkyl, öi-(C^-C4~ alkyl)fosfinyl-C^-C^-alkyl eller C-^-C^-alkanoyl, samt deras syra-additionssalter och kvaternära ammoniumsalter, kännetecx-n a t därav, att a) en förening med forrneln jOC 1 8ΐ/ΤίϊνΓ0 s 14 6 van R , R och R har den i forrneln I angivna betydelsen, omsatts med en förening med forrneln NH2R3, väri R3 har den i forrneln I angivna betydelsen med undantag av alkanoyl, eller
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI813881A FI65778C (fi) | 1977-05-05 | 1981-12-03 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(6,1-a)isokinolin-2-amino-4-onderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2720085 | 1977-05-05 | ||
| DE19772720085 DE2720085A1 (de) | 1977-05-05 | 1977-05-05 | Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773286A FI773286A (fi) | 1978-11-06 |
| FI64370B FI64370B (fi) | 1983-07-29 |
| FI64370C true FI64370C (fi) | 1983-11-10 |
Family
ID=6008073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773286A FI64370C (fi) | 1977-05-05 | 1977-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4482556A (fi) |
| JP (2) | JPS53137997A (fi) |
| AT (1) | AT372383B (fi) |
| BE (1) | BE862785A (fi) |
| CH (2) | CH640854A5 (fi) |
| DK (2) | DK158789C (fi) |
| EG (1) | EG12982A (fi) |
| ES (3) | ES464776A1 (fi) |
| FI (1) | FI64370C (fi) |
| FR (1) | FR2389623B1 (fi) |
| GR (1) | GR72114B (fi) |
| IL (1) | IL53336A (fi) |
| IT (1) | IT1192252B (fi) |
| NL (1) | NL185078C (fi) |
| NO (2) | NO148032C (fi) |
| PT (1) | PT67265B (fi) |
| SE (2) | SE436357B (fi) |
| ZA (1) | ZA776706B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| FR2470130A2 (fr) * | 1979-11-21 | 1981-05-29 | Hoechst Ag | Derives de pyrimido (6,1-a) isoquinoleine-4-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3135831A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-04-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 9,10-substituierte 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetrahydro-2h-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| CA1237429A (en) * | 1983-05-05 | 1988-05-31 | Frank Kienzle | Pyrimidone derivatives |
| DE3816995A1 (de) * | 1988-05-19 | 1989-11-23 | Hoechst Ag | Verwendung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-4-on-derivaten und medizinische zubereitungen auf basis dieser verbindungen |
| FI895463A0 (fi) * | 1988-11-19 | 1989-11-16 | Hoechst Ag | Farmaceutiska kompositioner, som innehaoller labdanditerpenoidderivat och pyrimido (6,1-a) isokinolin -4-onderivat, samt anvaendning daerav. |
| MXPA01009846A (es) * | 1999-03-31 | 2003-06-24 | Vernalis Ltd | Derivados de pirimido (6, 1 - a) isoquinolin -4-ona. |
| WO2005007092A2 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-27 | Smithkline Beecham Corporation | Novel chemical compounds |
| CN101671336B (zh) | 2009-09-23 | 2013-11-13 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途 |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
| CN112368281B (zh) * | 2018-07-13 | 2022-02-18 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为pde3/pde4双重抑制剂的三并环类化合物 |
| AU2021208129A1 (en) * | 2020-01-15 | 2022-08-18 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pharmaceutical composition of tricyclic PDE3/PDE4 dual inhibitor compound |
| WO2021143843A1 (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种pde3/pde4双重抑制剂的结晶及其应用 |
| EP4332102A1 (en) * | 2021-04-29 | 2024-03-06 | Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Isoquinolone compound and use thereof |
| WO2024088402A1 (zh) * | 2022-10-28 | 2024-05-02 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种异喹啉酮类化合物的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3021331A (en) * | 1959-07-20 | 1962-02-13 | Pfizer & Co C | Azabenzopyridocolines |
| US3081306A (en) * | 1959-11-04 | 1963-03-12 | Pfizer & Co C | 2, 4-dioxo-3-aralkylaza-9, 10-di(lower alkoxy)-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11b-h-benzopyridocolines |
| US3297696A (en) * | 1965-05-28 | 1967-01-10 | Sandoz Ag | 6-amino-8, 9-dihydro-13bh-isoquinolo-[2, 1-c] quinazolines and intermediates therefor |
| DE2126148A1 (en) * | 1971-05-26 | 1972-12-07 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Prepn of uracil derivs - useful as plant - protection agents and their inters |
| DE2847693A1 (de) * | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
| US5740368A (en) * | 1995-06-30 | 1998-04-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method and apparatus for providing information on a managed peripheral device to plural agents |
-
1977
- 1977-11-02 FI FI773286A patent/FI64370C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-11-03 DK DK489477A patent/DK158789C/da active
- 1977-11-03 AT AT0784477A patent/AT372383B/de active
- 1977-11-04 SE SE7712513A patent/SE436357B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-11-08 IL IL53336A patent/IL53336A/xx unknown
- 1977-11-09 ZA ZA00776706A patent/ZA776706B/xx unknown
- 1977-11-11 PT PT67265A patent/PT67265B/pt unknown
- 1977-11-19 JP JP13845577A patent/JPS53137997A/ja active Granted
- 1977-12-02 NO NO774131A patent/NO148032C/no unknown
- 1977-12-06 ES ES464776A patent/ES464776A1/es not_active Expired
- 1977-12-10 EG EG680/77A patent/EG12982A/xx active
-
1978
- 1978-01-01 CH CH1331977A patent/CH640854A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-05 NL NLAANVRAGE7800149,A patent/NL185078C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-10 BE BE184225A patent/BE862785A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-02 FR FR7802935A patent/FR2389623B1/fr not_active Expired
- 1978-03-14 GR GR55702A patent/GR72114B/el unknown
- 1978-04-21 IT IT22619/78A patent/IT1192252B/it active
- 1978-08-16 ES ES472606A patent/ES472606A1/es not_active Expired
- 1978-10-19 CH CH1084178A patent/CH642949A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-13 ES ES475027A patent/ES475027A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-26 US US06/134,080 patent/US4482556A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-19 NO NO821266A patent/NO821266L/no unknown
- 1982-11-19 SE SE8206619A patent/SE439307B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-06-18 JP JP59123892A patent/JPS6041677A/ja active Granted
- 1984-09-19 US US06/652,005 patent/US4598148A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-01 DK DK267089A patent/DK267089A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64370C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido-(6,1-a)isokinolin-2-imino-4-onderivat | |
| FI58920B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| US4761475A (en) | 2,4-diaminopyrimidines substituted with heterobicyclomethyl radicals at the 5 position useful as antibacterials | |
| FI82696C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pteridiner. | |
| CZ300589B6 (cs) | Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití | |
| DE2720085C2 (fi) | ||
| EP0387821B1 (de) | 2-Alkyl-4-arylmethylaminochinoline, ihre Verwendung und daraus hergestellte Arzneimittel | |
| DE3407955A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend quartaere 3,4-dihydroisochinoliniumsalze | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| FI66866B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| EP0012925B1 (de) | Neue Chinoloncarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| IE54261B1 (en) | Dibenzazepine derivatives | |
| US4048184A (en) | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| GB1597717A (en) | Pyrimido (6,1-a) isoquinolin-4-one derivatives | |
| HU196203B (en) | Process for production of new 12-amine-piridazine/4'5': 3,4/-pirollo-isoquinolines and medical compounds containing them | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL115242B1 (en) | Method of manufacture of novel substituted purines | |
| US3455932A (en) | 2-arylsulfonyliminoquinoline compounds | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| DE3126837A1 (de) | Triazino-(2,1-a)isochinolinderivate | |
| EP0117467B1 (de) | Polyzyklische Bisamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Chemotherapeutika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST AG |