KR102377252B1 - 글리코피롤레이트 염 - Google Patents

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리사 린 맥퀸
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존 고든 셀보
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Abstract

고체 형태 및 국소제 등의 제형을 포함한 글리코피롤레이트 염이 개시된다. 국소제 등의 제형을 포함하는 글리코피롤레이트 염의 제조방법, 및 글리코피롤레이트 염 및 이의 국소제 등의 제형으로 다한증을 치료하는 방법이 또한 개시된다.

Description

글리코피롤레이트 염{GLYCOPYRROLATE SALTS}
글리코피롤레이트(glycopyrrolate)는 무스카린 항콜린제 군(群)의 4급 암모늄 양이온이다. 글리코피롤레이트는 전형적으로 브롬화물 염(bromide salt)으로서, 설사(미국 특허 제6,214,792 및 제5,919,760), 요실금(미국 특허 제6,204,285 및 6,063,808) 및 불안감(미국 특허 제5,525,347)을 포함하여 다양한 상태의 치료에 사용되었다. 게다가, 미국 특허 제5,976,499호는 글리코피롤레이트 용액을 환자에 주입하는 것을 통해 땀 생성을 부분적으로 자극함으로써 환자의 낭포성 섬유증을 진단하는 방법을 개시하고 있다. 미국 공개특허공보 제20100276329호에서는, 다한증의 치료를 위해 글리코피롤레이트가 사용되기도 하였다.
다한증은 미국에서만 880만 개인에게서 나타나고 있는데, 이들 중에 50.8%는 겨드랑이 다한증이고 25-34%는 손바닥 또는 발바닥 다한증으로 추정되고 있다. 다한증은 종종 알루미늄 염으로 치료된다. 알루미늄 염화물과 같은 알루미늄 염을 도포하면, 빈번한 피부 자극을 일으키고, 한정된 효과만을 갖는다. 국소적으로 도포된 글리코피롤레이트 브롬화물은 피부 자극이 좀 덜하고 알루미늄 염화물에 비해 증가된 효과를 가진다는 것을 보여주고 있다.
글리코피롤레이트는 주지(周知)의 약리작용(pharmacology, 항콜린성)을 가지며 무스카린 수용체 길항제로서 작용한다. 다른 항콜린제와 마찬가지로, 글리코피롤레이트는 땀샘 등의 신경절후 콜린성 신경에 의해 자극되는 구조에 대한 아세틸콜린의 작용을 억제한다. 생리적 조건 하에서, 글리코피롤레이트의 염이 해리되고, 따라서, 글리코피롤레이트의 약리 활성은 글리코피로늄(glycopyrronium)이라고도 하는 활성 양이온 부분(moiety)에 의해 조정된다.
글리코피롤레이트는 이전에는 브롬화물 염 또는 아세테이트 염(acetate salt)으로서 사용되어 왔다. 글리코피롤레이트의 브롬화물 염은 Rubinol®로 판매된다. Rubinol®의 라벨에 사용되는 "글리코피롤레이트"란 공식적으로는 글리코피로늄 브롬화물이라고 하는 브롬화물 염을 의미한다.
약제학적 화합물의 브롬화물 염을 사용하는데 있어서 단점은 브롬화물을 너무 많이 섭취하는 것으로 야기될 수 있는 브롬중독증을 유발할 가능성이 있다는 것이다. 브롬중독증의 증상은 시력 장애 및 상부 운동 신경 장애와 같은 신경 질환과 구진(丘疹)과 황반 발진과 같은 피부 질환을 포함할 수 있다. 증상은 급성 독성보다는 만성적인 사용으로 인하여 더 자주 나타난다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 양태에서는, 음이온이 벤조에이트(benzoate), 에디실레이트(edisylate), 옥살레이트(oxalate), 하이드로겐설페이트(hydrogen sulfate) 및 토실레이트(tosylate)로부터 선택되는 글리코피롤레이트 염을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트 및 이의 다형체(polymorphs), 공결정(co-crystals), 수화물(hydrates)과 용매화물(solvates)을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 고체 글리코피롤레이트 토실레이트 및 이의 다형체, 용매화물, 수화물과 공결정 그리고 비정질(amorphous) 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물(monohydrate)을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 결정질(crystalline) 글리코피롤레이트 토실레이트 및 이의 다형체, 공결정, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 결정질 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물 및 이의 다형체를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, C형(Form C) 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 이하 무수 D형(dehydrated Form D)이라고 하는 무수 결정질 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트의 C형과 D형을 제조하는 방법을 제공하며, 이러한 방법에 의해 글리코피롤레이트 토실레이트의 C형과 D형을 제조한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 트레오(thero) 글리코피롤레이트 토실레이트를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트의 C형 또는 D형을 이용하여 다한증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트를 함유하는 고체 분산체(solid dispersion)를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트를 함유하는 국소제(topical)를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에서는, 패드에 흡수되는 글리코피롤레이트 토실레이트의 수용액을 함유하는 흡수성 패드의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 D형 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물의 ORTEP 도면.
도 2는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물의 x선 분말 회절 패턴
도 3은 D형 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물의 적외선 ("IR") 스펙트럼.
도 4는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 x선 분말 회절 패턴.
도 5는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 IR 스펙트럼.
도 6은 폴리 리파인먼트(Pawley refinement)에 따른 C형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대한 인덱싱 솔루션(indexing solution).
도 7은 C형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대한 DSC 서모그램(thermogram) 및 TGA.
도 8은 무수 D형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대한 x선 분말 회절.
도 9는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트와 무수 D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 중첩 상태.
도 10은 폴리 리파인먼트에 따른 무수 D형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대한 인덱싱 솔루션.
도 11은 폴리 리파인먼트에 따른 D형 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물에 대한 인덱싱 솔루션.
도 12는 결정질 글리코 벤조에이트에 대한 x선 분말 회절.
도 13은 결정질 글리코 벤조에이트에 대한 DSC 서모그램.
도 14는 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트에 대한 x선 분말 회절.
도 15는 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트에 대한 DSC 서모그램.
도 16은 결정질 글리코피롤레이트 옥살레이트에 대한 x선 분말 회절.
도 17은 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트에 대한 x선 분말 회절.
도 18은 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트에 대한 DSC 서모그램.
도 19는 글리코피롤레이트 토실레이트의 x선 비정질 회절 패턴.
도 20은 x선 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트의 DSC/TGA 중첩 상태.
도 21은 글리코피롤레이트 브롬화물에 대한 x선 분말 회절 패턴.
도 22는 글리코피롤레이트 아세트에이트에 대한 x선 분말 회절 패턴.
도 23은 x선 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트의 변조된 DSC 서모그램.
도 24는 HPMCAS:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 25는 HPMCAS:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 26은 슈크로오스:글리코피롤레이트 토실레이트(9:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 27a는 Kollicoat® IR:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 27b는 Kollicoat® IR:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 28은 Kollicoat® IR:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 29는 Kollicoat®IR:글리코피롤레이트 토실레이트(9:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 30a는 Soluplus®:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 30b는 Soluplus®:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 30c는 Soluplus®:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 31은 Soluplus®:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 32a는 PVP K29/32:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 32b는 PVP K29/32:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 32c는 PVP K29/32:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 32d는 PVP K90:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 33은 PVP K29/32:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 34는 PVP K29/32:글리코피롤레이트 토실레이트(8:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 35는 PVP K90:글리코피롤레이트 토실레이트(1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
도 36a는 Kollidon® VA 64:글리코피롤레이트 토실레이트 (1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 36b는 Kollidon® VA 64:글리코피롤레이트 토실레이트 (1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 36c는 Kollidon® VA 64:글리코피롤레이트 토실레이트 (1:1)와 그 각각의 성분들의 고체 분산체의 적외선 스펙트럼 일부분의 중첩 상태.
도 37은 Kollidon® VA 64:글리코피롤레이트 토실레이트 (1:1)의 고체 분산체의 변조된 DSC 서모그램.
용어 "고체 형태(solid form)"는 종종 고체-상태 물질의 부류(class) 또는 유형(type)을 나타내는 데 사용된다. 고체 형태의 한 종류는 동일한 화학식을 가지지만 고체-상태 구조가 상이한 2개 이상의 화합물을 나타내는 "다형체(polymorph)"이다. 염은 다형성(polymorphic)이어도 된다. 다형체가 원소(element)인 경우, 이들은 동소체(allotrope)라고 불리워진다. 탄소는 잘 알려진 흑연, 다이아몬드, 및 벅민스터풀러린(buckminsterfullerene)의 동소체를 갖고 있다. 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredients; "APIs")과 같은 분자 화합물들의 다형체는 과학적 또는 상업적 요구들을 충족하는 화합물들을 식별하기 위해 제조되고 연구되는 경우가 많지만, 향상된 용해도, 용해속도, 흡습성, 안정성에 한정되지 않는다.
다른 고체 형태들은 염을 함유하는 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용매화물은 용매 분자가 API와 같은 다른 화합물과 함께 결정 구조로 존재하는 화합물이다. 용매가 물인 경우, 용매는 수화물이라고 불리워진다. 용매화물과 수화물은 화학양론적 또는 비화학양론적이어도 된다. 일수화물(monhydrate)은, 예를 들면 유닛셀(unit cell)에 있어서의 API에 대하여 화학양론적으로 1개의 물 분자가 있을 때 사용되는 용어이다.
특정한 고체 형태의 존재를 확인하기 위해, 통상의 기술을 가진 자는 전형적으로는 적합한 분석 기술을 이용하여, 분석을 위한 형태에 관한 데이터를 수집한다. 예를 들면, 고체 형태의 화학적인 식별(chemical identity)은 종종 13C-NMR 또는 1H-NMR 분광법과 같은 용액-상태 기술(solution-state techniques)로 결정될 수 있고 이러한 기술은 각각 화학양론 및 수화물 또는 용매화물 중의 물 또는 용매 등의 "게스트(guests)"의 존재를 결정하는 데에 있어서 유용될 수도 있다. 이들 분광 기술은 또한, 예를 들면 수화물 또는 용매화물로부터, 유닛셀 중에 물 또는 용매 없이 고체 형태(종종 "무수물"이라고 함)을 구별하는 데에 이용될 수도 있다.
용액-상태 분석 기술은 물질로서 고체 상태에 관한 정보를 제공하지 않고, 따라서 예를 들면 고체-상태 기술은 무수물들과 같은 고체 형태들 중에서 구별하는 데에 이용될 수도 있다. 무수물과 수화물을 포함하여 고체 형태를 분석하여 특징짓는 데에 이용될 수도 있는 고체-상태 기술의 예로는, 단결정 x선 회절, x선 분말 회절("XRPD"), 고체-상태 13C-NMR , 적외선("IR") 분광법, 라만 분광법, 및 시차 주사 열량법(DSC), 녹는점, 및 고온 현미경(hot stage microscopy) 등의 열 기술(thermal techniques)이 있다.
다형체는 동일한 화학 구조를 공유하지만 분자들이 고체로 팩킹(packing)되는 방식이 상이한 결정질 형태의 일부분이다. 분석 데이터에 기반하여 다형체를 구별하고자 하는 경우, 통상의 기술을 가진 자는 형태를 특징짓는 데이터를 구한다. 예를 들면, 화합물 중에 2개의 다형체(예컨대,Ⅰ형 및 Ⅱ형)가 존재하는 경우, 통상의 기술을 가진 자는 Ⅰ형 패턴의 피크를 찾았을 때의 형태들을, Ⅱ형 패턴에서는 이러한 피크가 존재하지 않는 각도에서 특징짓기 위한 x선 분말 회절 피크를 이용할 수 있다. 이러한 경우에 있어서, Ⅰ형에 대한 단일 피크는 Ⅱ형 피크와 구별되어 Ⅰ형을 특징짓는 데에 더 작용될 수 있다. 더 많은 형태들이 존재할 때, 다른 다형체에 대하여 동일한 분석이 실시된다. 따라서, 다른 다형체에 대하여 I형을 특징짓기 위해서, 통상의 기술을 가진 자는 그와 같은 피크가 다른 다형체의 x선 분말 회절 패턴에 존재하지 않는 각도에서 I형 피크를 구할 것이다. 다른 알려진 다형체와 I형을 구별하는, 피크들 또는 단일 피크의 수집은 I형을 특징짓는 데에 사용될 수도 있는 피크들의 수집이다.
만약, 예를 들면 2개의 피크가 다형체를 특징짓는다면, 그 2개의 피크는 그 다형체의 존재를 확인하여 특징짓는 데에 사용될 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자는 다형성의 다형체들(polymorphic polymorphs)을 특징짓기 위해, 동일한 분석 기술을 이용하는 다양한 방법들을 포함하여 여러 방법들이 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들면, 통상의 기술을 가진 자는 3개의 x선 분말 회절 패턴이 다형체를 특징짓는다는 것을 알 수도 있다. 전체 회절 패턴까지 그리고 이것을 포함하여 다형체를 특징짓기 위해, 추가적인 피크가 사용될 수 있지만, 필요하지는 않다. 전체 디프랙토그램(diffractogram) 내의 모든 피크가 결정질 형태(crystalline form)를 특징짓는 데에 사용되더라도, 통상의 기술을 가진 자는 그 대신에 그리고 전형적으로 본 명세서에 개시된 것으로, 환경에 따른 이러한 결정질 형태를 특징짓기 위해 그 데이터의 일부를 사용한다.
예를 들면, 무수물과 수화물을 구별하기 위해 데이터를 분석할 때에, 통상의 기술을 가진 자는 2개의 고체 형태들이 다른 화학적 구조 - 하나는 유닛셀 중에 물을 가지지만 다른 하나는 그렇지 않은 구조 - 를 갖는다는 사실에 의존할 수 있다. 따라서, 이러한 구조만으로 화합물의 형태들을 구별하는 데에 사용되어도 되고, 예를 들면 수화물에는 존재하지 않는 무수물에서의 피크 또는 그 반대인 경우에서의 피크를 확인하기 위해 필요하지 않을 수도 있다.
x선 분말 회절 패턴은 고체 형태를 특징짓기 위해 가장 일반적으로 사용되는 고체-상태 분석적인 기술들 중 일부이다. x선 분말 회절 패턴은 x-축 상의 °2θ(회절 각도)와 y-축 상의 강도(intensity)에 따른 x-y 그래프이다. 이 플롯(plot) 에서의 피크는 결정질 고체 형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 그 데이터는 종종 y-축 상의 피크들의 강도 보다는 x-축 상의 피크들의 위치에 의해 표시되는데, 그 이유는 피크 강도가 특히 시료 방향성(sample orientation)(Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-257 (2003) 참조)에 민감할 가능성이 있기 때문이다. 그래서, 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자는 고체 형태들을 특징짓기 위해 일반적으로 강도를 사용하지 않는다.
임의의 데이터 측정과 마찬가지로, x선 분말 회절 데이터에는 가변성(variability)이 있다. 피크 강도의 가변성 외에, x-축 상의 피크 위치 또한 가변성이 있다. 그러나, 이러한 가변성은 일반적으로 특징짓기를 위해 피크들의 위치를 나타낼 때에 고려될 수 있다. x-축을 따른 피크 위치의 이러한 가변성은 여러 원인(source)으로부터 유래된다. 그 하나는 시료 제조(sample preparation)에 기인한다. 상이한 다른 조건 하에 제조된 동일한 결정질 물질(crystalline material)의 시료들은 약간 상이한 디프랙토그램을 얻을 수도 있다. 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 및 방향성(orientation) 등의 인자(factor)들은, 시료가 x선을 회절시키는 방식에 영향을 끼칠 수도 있다. 가변성의 다른 원인은 도구 파라미터(instrument parameters)에 기인한다. 상이한 x선 측정기구는 상이한 파라미터를 이용하여 작동되며 동일한 결정질 고체 형태와는 약간 상이한 회전패턴을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 소프트웨어 패키지들은 x선 데이터를 다르게 처리하고 이것 또한 가변성을 초래한다. 이들 그리고 다른 가변성의 원인은 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있다.
이러한 가변성의 원인 때문에, 환경에 따른 상태 피크 값(stated peak value)의 0.1 또는 0.2 °2θ 이내에서 데이터를 제공하는 °2θ 에서의 피크 값 앞에 단어 "약(about)"을 사용하여 x선 회절 피크들을 설명하는 것은 일반적이다. 개시(開示)한 바와 같은 글리코피롤레이트 토실레이트를 포함하여 글리코피롤레이트의 고체 형태들에 상응하는 x선 분말 회절 데이터는 일상적으로 측정되며 숙련된 과학자들에 의해 작동되는 측정기구 상에 수집된다. 따라서, 이러한 데이터들과 관련되는 가변성은 본 명세서에서 사용된 측정기구를 이용하여 ±0.2°2θ 보다는 ±0.1°2θ에 가깝고 확실히 0.1 미만인 것으로 예상된다. 그러나, 통상의 기술을 가진 자들에 의해 다른 곳에서 사용된 측정기구가 그와 같이 유지 보수되지 않을 수도 있다는 것을 고려하면, 예를 들면, 본 명세서에서 인용된 모든 x선 분말 회절 피크는 ±0.2°2θ 정도의 가변성으로 보고되었고 본 명세서에서 개시될 때마다 이러한 가변성으로 보고될 것으로 예상되며, 분석적인 결과가 분명히 더 높은 정밀도를 시사하더라도 본 명세서에서는 소수점(decimal) 이하의 1개의 유효 숫자(significant figure)로 보고된다.
단결정(single-crystal) x선 회절은 하나의 결정체(crystal) 내의 원자 및 결합의 위치에 관한 삼차원 구조 정보를 제공한다. 그러나, 예를 들면, 단결정 x선 회절에 대한 충분한 품질의 결정체를 제조하는 데에 있어 어려움이 있거나 또는 불충분한 결정 크기 때문에 결정체로부터 이러한 구조를 얻는 것은 항상 가능하거나 실현 가능한 것은 아니다.
X선 분말 회절 데이터는 몇 가지의 상황에 있어서는 결정 구조의 결정학적인 유닛셀을 결정하기 위해 사용될 수도 있다. 이를 실시하는 방법은 "인덱싱(indexing)"이라고 불리워진다. 인덱싱은 적합한 x선 분말 회절 패턴의 피크 위치와 일치하는 결정학적인 유닛셀의 크기 및 형상을 결정하는 과정이다. 인덱싱은 피크 마다 3개의 유닛셀 길이(a, b, c), 3개의 유닛셀 각도(α, β, γ) 및 3개의 밀러 지수 라벨(H, K, 1)에 대한 솔루션(solution)을 제공한다. 길이는 일반적으로 옹스트롬 단위와 도(度) 단위의 각도로 보고되어 있다. 밀러 지수 라벨은 단위가 없는 정수(unitless integer)이다. 성공적인 인덱싱은, 시료가 하나의 결정상(crystalline phase)으로 구성되어 있고, 따라서 결정상의 혼합물이 아니라는 것을 나타낸다.
IR 분광학은 x선 분말 회절과 함께 또는 그와 별개로 고체 형태들을 특징짓는데 사용될 수도 있는 다른 기술이다. IR 스펙트럼에 있어서, 흡수된 광은 파수(cm-1)의 단위로 그래프 x-축 상에 도시되며 강도는 y-축 상에 도시된다. IR 피크 위치의 변화 또한 존재하는데, 이것은 데이터 수집 및 처리뿐만 아니라 시료 상태(sample condition)에 기인될 수 있다. 여기에서 보고된 IR 스펙트럼들의 일반적인 가변성은 대략 플러스 또는 마이너스 2.0cm-1 이다. 따라서, IR 피크를 참조할 때의 단어 "약"의 사용은 이러한 가변성을 포함하는 것을 의미하고 본 명세서에 개시된 모든 IR 피크는 이러한 가변성으로 보고되는 것으로 한다.
서멀 방법(thermal method)은 고체 형태들을 특징짓기 위한 다른 일반적인 기술이다. 동일한 화합물의 상이한 다형체는 종종 상이한 온도에서 녹는다. 따라서, 모세관 녹는점(capillary melting point), DSC 및 고온 스테이지 현미경(hot stage microscopy) 등의 방법을 이용하여 단독으로 또는 x선 분말 회절, IR 분광법, 혹은 이들 양쪽 등의 기술과 조합하여 측정한 바와 같은 다형체의 녹는점은 다형체 또는 고체 형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
어떠한 분석 기술들과 마찬가지로, 녹는점 결정은 또한 가변성의 대상이다. 도구 가변성(instrumental variability) 이외에 가변성의 공통적인 원인은 녹는점이 측정되고 있는 시료 중에서의 다른 고체 형태 또는 불순물의 존재와 같은 총괄성(colligative properties)에 기인한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "글리코피롤레이트"는, 동일한 염의 글리코피로늄 양이온을 의미한다. 즉, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 글리코피롤레이트 및 글리코피로늄은 상호 교환적으로 사용된다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트 및 글리코피로늄 토실레이트는 동일한 염을 나타낸다.
본 발명은 글리코피롤레이트의 토실레이트 염 또는 이의 용액 및 다양한 고체 형태를 포함하는 이의 용매화물, 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조 방법, 및 글리코피롤레이트 토실레이트의 치료 용도를 제공한다.
"글리코피롤레이트 토실레이트"에 의해, 3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸-피롤리디늄토실레이트, 또한 "3-(2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄 4-메틸벤젠설포네이트"으로 알려진 화학명을 가지는 글리코피롤레이트의 토실레이트 염 또는 글리코피로늄의 토실레이트 염을 의미하고 이하에 나타낸 바와 같은 구조이다:
또한, 달리 명확하게 또는 함축적으로 특정되지 않는 한, 구체적인 부분입체이성질체(예를 들면, R,S 및 S,R 부분입체이성질체의 혼합물인, 본 명세서에서 사용된 글리코피롤레이트 브롬화물)를 가지는 글리코피롤레이트 출발물질로부터 유래하는 글리코피롤레이트 토실레이트 등의, 본 명세서에서 사용된 "글리코피롤레이트 토실레이트" 용어는 이하에 열거한 4개의 부분입체이성질체 중 어느 하나뿐만 아니라 부분입체이성질체의 2개, 3개 혹은 4개의 혼합물을 포함한다:
(R)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트;
(S)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트;
(R)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트;
(S)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트;
하나의 실시형태에서는, "글리코피롤레이트 토실레이트"는 (R)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트이다. 다른 실시형태에서는, "글리코피롤레이트 토실레이트"는 (S)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트이다. 다른 실시형태에서는, "글리코피롤레이트 토실레이트"는 (R)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트이다. 다른 실시형태에서는,"글리코피롤레이트 토실레이트"는 (S)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트이다. 또 다른 실시형태에서는, "글리코피롤레이트 토실레이트"는 (R)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트과 (S)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트의 라세믹 혼합물이다. 또 다른 실시형태에서는, "글리코피롤레이트 토실레이트"는 (R)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트과 (S)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트의 라세믹 혼합물이다. "글리코피롤레이트 토실레이트"의 수화물 등의 용매화물은 위에서 열거한 4가지의 부분입체이성질체 중 어느 하나 또는 부분입체이성질체의 2개, 3개, 혹은 4개의 임의의 혼합물의 용매화물, 예컨대 수화물이다. "트레오"글리코피롤레이트 토실레이트를 언급할 때에, 통상의 기술을 가진 자는, 이것이 R,S 및 S,R 부분입체이성질체들의 혼합물을 의미한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트는 (R)-3-((S)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트과 (S)-3-((R)-2-사이클로펜틸-2-하이드록시-2-페닐아세톡시)-1,1-디메틸피롤리디늄4-메틸벤젠설포네이트의 라세믹 혼합물을 의미한다.
본 발명이 동위원소 치환체(isotopic substitution)를 더 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 듀테로화 글리코피롤레이트(deuterated glycopyrrolates)는 글리코피롤레이트의 정의 안에 포함된다.
개시(開示)된 하나의 실시형태에서는, 음이온이 벤조에이트, 에디실레이트, 옥살레이트, 하이드로겐설페이트 및 토실레이트로부터 선택되는 글리코피롤레이트의 염 및 이의 수화물 및 용매화물을 제공한다. 다른 실시형태에서는, 음이온이 벤조에이트, 에디실레이트, 옥살레이트, 하이드로겐설페이트, 및 토실레이트로부터 선택되는 글리코피롤레이트의 고체 염 및 이의 다형체, 수화물, 용매화물, 각 염의 대응하는 비정질 형태, 및 공결정을 제공한다.
다른 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 벤조에이트의 결정질 염을 제공한다. 도 12의 패턴과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴은 결정질 글리크피롤레이트 벤조에이트의 하나의 실시형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 극히 일부의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 피크들 중, 예컨대, 약 8.0, 11.8, 16.1, 17.8, 18.8, 20.1 또는 23.8°2θ에서의 하나 이상의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 8.0°2θ 및 16.0°2θ에서의 피크는 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 다른 실시형태에서는, 도 13에 나타낸 바와 같이 약 79℃에서의 DSC 흡열(endotherm)은 결정질 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. x선 데이터와 DSC 데이터의 조합 또한 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 79℃에서의 DSC 흡열과 함께 약 8.0°2θ 및 18.8°2θ에서의 피크 등의 약 8.0, 11.8, 16.1, 17.8, 18.8, 20.1 또는 23.8°2θ에서의 하나 이상의 피크는 글리코피롤레이트 벤조에이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
추가적인 실시형태에서는, 디-글리코피롤레이트 에디실레이트의 결정질 염을 제공한다. 도 14의 패턴과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴은 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트의 하나의 실시형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 극히 일부의 피크는 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 피크들 중, 예컨대, 약 5.2, 9.2, 10.4, 11.2, 12.9, 15.3, 17.9, 18.6, 20.9, 22.3 또는 23.7°2θ에서의 하나 이상의 피크는 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 11.2 및 17.9°2θ에서의 피크는 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 다른 실시형태에서는, 도 15에서 나타낸 바와 같이 약 103℃에서의 DSC 흡열은 결정질 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. x선 데이터와 DSC 데이터의 조합 또한 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 게다가, 103℃에서의 DSC 흡열과 함께 약 11.2 및 17.9°2θ에서의 피크 등의 약 5.2, 9.2, 10.4, 11.2, 12.9, 15.3, 17.9, 18.6, 20.9, 22.3 또는 23.7°2θ에서의 하나 이상의 피크는 디-글리코피롤레이트 에디실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
다른 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 옥살레이트의 결정질 염을 제공한다. 도 16의 패턴과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴은 결정질 글리코피롤레이트 옥살레이트의 하나의 실시형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 극히 일부의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 옥살레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 피크들 중, 예컨대 약 5.0, 8.4, 10.7, 또는 12.1°2θ에서의 하나 이상의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 옥살레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 5.0 및 8.4°2θ에서의 피크는 글리코피롤레이트 옥살레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
다른 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트의 결정질 염을 제공한다. 도 17의 패턴과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴은 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트의 하나의 실시형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 극히 일부의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 피크들 중, 예컨대 약 5.6, 13.1, 14.5, 17.2, 18.2, 19.9, 20.2, 21.4, 21.6, 22.7, 또는 28.9°2θ에서의 하나 이상의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 5.6 및 13.1 °2θ에서의 피크는 글리코피롤레이트 설페이트을 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 다른 실시형태에서는, 도 18에 나타낸 바와 같이 160℃에서의 DSC 흡열 및/또는 169℃에서의 두번째 흡열은 결정질 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. x선 데이터와 DSC 데이터의 조합 또한 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 게다가, 약 160℃에서의 DSC 흡열 또는 약 169℃에서의 두번째 흡열과 함께, 약 5.6 및 13.1 °2θ에서의 피크 등의 약 5.6, 13.1, 14.5, 17.2, 18.2, 19.9, 20.2, 21.4, 21.6, 22.7, 또는 28.9에서의 하나 이상의 피크는 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
다른 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 아세테이트(acetate)의 결정질 염을 제공한다. 도 22의 패턴과 실질적으로 동일한 x선 분말 회절 패턴은 결정질 글리코피롤레이트 아세테이트의 하나의 실시형태를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 극히 일부의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 아세테이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 피크들 중, 예컨대, 약 5.2, 10.4, 10.8, 11.3, 12.6, 15.4, 17.5, 19.1, 또는 23.6 °2θ에서의 하나 이상의 피크는 결정질 글리코피롤레이트 아세테이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 5.2 및 11.3 °2θ에서의 피크는 글리코피롤레이트 아세테이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
다른 실시형태에서는, 결정질 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물을 제공하며, 이는 이하에서는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 D형 또는 결정질 글리코피로늄 토실레이트 일수화물이라고 한다. 본 명세서에서 D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 대표적인 제조로는 실시예 8 및 9를 들 수 있다. D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 ORTEP 도면은 그 결정 구조에 기반하여 도 1에 제시되어 있다. D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 화학적인 구조는 하기 식 I로서 제시된다.
식 I
도 1은 D형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대응하는 XRPD 패턴을 나타낸 것이다. 본 명세서에서는 단사정계(單斜晶系)의 D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 결정 구조는 표 1에 제공된 결정 데이터(crystal data)와 수집 파라미터로 제시된다.
D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 공간군(space group) P21/n을 통해 단사(單斜) 구조를 가짐을 알았다. 150K에서, 산출된 밀도는 입방 센티미터 당 1.294그램임을 알았다. 소수점 이하의 2개의 유효 숫자에 대해, 유닛셀의 치수가 다음과 같음이 판명되었다: 대응하는 유닛셀 각도가 α=90.00°, β=96.9°, γ=90.00°인 경우에서, a는 약 8.87Å과 같고; b는 약 11.58A와 같고; c는 약 25.53A와 같다. D형 유닛셀은 유닛셀 내에 모두 글리코피롤레이트의 R,S 및 S,R 부분입체이성질체를 갖는 라세믹체임을 알았다.
도 2의 패턴과 실질적으로 동일한 패턴은 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 그 대신에, 도 2에서 구별되는 극히 일부의 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 6.9, 10.3, 12.6, 13.7, 14.9, 15.3, 15.7, 16.4, 17.7, 18.2, 또는 20.6 °2θ에서의 임의의 하나 이상의 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 6.9 또는 10.3 또는 12.6, 또는 20.6 °2θ에서의 단일 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 다른 실시예에서는, 약 6.9 및 10.3°2θ에서의 피크는 D형 글리코피롤레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 또 다른 실시예에서는, 약 6.9, 10.3, 및 12.6°2θ에서의 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 또 다른 실시예에서는, 약 10.3 및 12.6°2θ에서의 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 것이다. 표 2는 도 2에서 피크를 선택한 것이다. 완성도(completeness)를 위해 강도를 제시하고 있다.
또한, D형 글리코피롤레이트 토실레이트는, D형 유닛셀 내의 물의 존재에 의해 C형 글리코피롤레이트 토실레이트와 D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 무수 형태(dehydrated form)로부터 구별 가능하고 그와 같이 특징 지울 수도 있다.
D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 또한 도 3에서의 IR 스펙트럼에 의해 특징지워질 수도 있다. IR 분광법만을 고려하는 경우, 전체의 IR 스펙트럼은 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용되어도 되고 또는 일부의 스펙트럼은 그렇게 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 1734, 1196, 1125, 1036, 1013, 및 682cm-1에서의 하나 이상의 피크 또는 그 밖의 피크는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓기 위해 단독으로 또는 조합하여 사용될 수도 있다. 도 3에서의 IR 스펙트럼으로부터 선택된 피크는 이하의 표 3에 제시되어 있다.
D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 본 명세서에서 제시된 바와 같이 IR 및 XRPD 데이터 모두에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 예컨대, 약 6.9, 10.3, 12.6, 13.7, 14.9, 15.3, 15.7, 16.4, 17.7, 18.2, 또는 20.6°2θ로부터 선택되는 1개 이상의 XRPD 피크 및 예컨대, 약 1734, 1196, 1125, 1036, 1013, 및 682cm-1로부터 선택되는 IR 피크에 의해 특징지워질 수도 있다.
D형은 몇 가지의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 한 가지의 방법으로는, 글리코피롤레이트 브롬화물을 토실레이트의 은염(silver salt) 등의 금속염으로 처리하여 글리코피롤레이트 염을 형성한다. 특히, D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 적절한 용매 중에서 Ag-토실레이트를 글리코피롤레이트-X로 처리하여 슬러리를 형성하고; 그 슬러리로부터 고체를 제거하여 용액을 얻고; 그 용액을 동결 건조하여 고체를 형성하고; 그 고체를 결정화 용매에 용해하고; 결정화 용매를 제거하여 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 형성하는 단계에 의해 제조되어도 되며, 여기서 X는 할로겐화물이다. 적절한 용매로는, Ag-토실레이트를 글리코피롤레이트-X로 처리할 때 슬러리를 제공할 수 있는 것이면 된다. 적절한 용매의 예로는, 이소프로판올 등의 알콜을 들 수 있다. 결정화 용매는, 결정화 용매를 제거할 때, D형 글리코피롤레이트가 결과적인 고체가 되도록 동결 건조 단계 후에 제공되는 고체를 충분히 용해할 수 있는, 용매 또는 이의 혼합물이다. 결정화 용매의 예는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 실시형태들은 X가 요오드화물 또는 브롬화물 등의 할로겐화물인 경우를 포함하고 있다.
일부의 실시형태에서는, 결정화 용매는 용액 중에 동결 건조한 후에 얻어진 고체의 온도를 저하시켜 용매를 상층액분리(decanting)함으로써 제거된다. 이들 및 다른 실시형태에서는, 용해된 고체를 포함하는 용액에 톨루엔 등의 반용매(anti-solvent)를 첨가한다.
D형 글리코피롤레이트 토실레이트는 또한 적절한 용매 중에 글리코피롤레이트-Y 및 p-톨루엔설폰산을 처리하고; 용매를 제거하여 고체를 형성하고; 고체를 결정화 용매에 용해하여 용액을 형성하고, 결정화 용매를 제거하여 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 형성하는 단계에 의해 제조되어도 되며, 여기서 Y는 유기 음이온이다. Y의 예로는 아세테이트를 들 수 있다.
일부의 실시형태에서는, 용해된 고체를 포함하는 용액에 톨루엔 등의 반용매를 첨가한다.
US 20100276329에 개시되어 있는 바와 같이, 예컨대 글리코피롤레이트 브롬화물의 용액을 포함하는 와이프(wipe)를 사용하여 다한증을 치료하기 위해 글리코피롤레이트 브롬화물을 사용할 수도 있다. 이는 임상적인 활성성분(clinical active moiety)인 브롬화물 염의 글리코피롤레이트 양이온(글리코피로늄)이다. 왜냐하면, 브롬화물 또는 토실레이트 염 등의 다른 염 중 어느 하나로서 전달할 때에 체내(in vitro)에서 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 대한 동등한 결합 친화성을 가지기 때문이다. 어느 한 연구에서는, 다한증을 앓고 있는 환자들을, 글리코피롤레이트 브롬화물 제조에 기반하여 2% 및 4%의 글리코피롤레이트를 함유하는 제형물(formulation)로 치료하였다. 이 연구 도중에 환자들에게 있어서 겨드랑이의 발한(axillary sweating)이 감소되었음이 관찰되었고 효험성의 응답 중에 용량 의존적인 경향 또한 관찰되었다. 이러한 용량 의존성은 글리코피롤레이트의 항무스카린 활성(anti-muscarinic activity)과 일치한다. 따라서, 글리코피롤레이트 토실레이트는, 예를 들면 글리코피롤레이트 토실레이트를 함유하는 국소제를 투여함으로써 환자들의 다한증을 치료하는 데에 사용될 수도 있다. 국소제란, 글리코피롤레이트 토실레이트의 약학적 유효량을 함유하는 글리코피롤레이트 토실레이트를 환자에게 전달하기 위해 사용될 수도 있는 글리코피롤레이트 토실레이트를 포함하거나 함유하는 물질 또는 제형물이다. 많은 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트이다. 국소제의 예로는, 용액, 연고, 겔, 로션, 분말, 스프레이, 크림, 크림 베이스(cream base), 패치(patch), 페이스트(paste), 세정액, 붕대, 마스크, 거즈, 붕대, 면봉, 브러쉬, 또는 패드를 들 수 있고, 이들에 한정되는 것은 아니다. 국소제의 도포는 복용량 또는 방출 속도를 조절함으로써 제어될 수 있다. 복용량은, 예를 들면 적당한 배지(medium) 내에 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 용해 또는 분배함으로써 제어할 수 있다. 이들 및 그 밖의 복용량을 제어하는 제형물은 국소제로부터 특정 단위의 복용량, 계량된 복용량, 또는 다회 복용량(multiple doses) 등의 조절된 복용량을 전달하는 데에 사용될 수도 있다.
일 실시형태에서는, 국소제는 흡수성 패드이다. 이러한 실시형태에 있어서, 이러한 흡수성 패드는 용액 등의 또 다른 국소제를 포함하여도 된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 흡수성 패드와 부직포 와이프(nonwoven wipe)는 상호교환 가능하며 동일한 의미를 갖는다. 다른 실시형태에서는, 용액 중에 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 함유하는 흡수성 패드는 다한증을 치료하는 데에 사용될 수도 있다. 게다가, 용액 중에 벤조에이트, 에디실레이트, 옥살레이트, 또는 하이드로겐설페이트의 하나 이상을 함유하는 패드 또는 와이프는 마찬가지로, 환자들의 다한증을 치료하는 데에 사용될 수도 있다. 다른 실시형태에서는, 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트의 약학적으로 허용 가용한 용액은 국소제이다.
또 다른 실시형태에서는, 결정질 글리코피롤레이트 토실레이트 무수물이 개시되어 있고, 또한 본 명세서에서는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 C형이라고 한다. C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 전형적인 제조로는 실시예 11, 12 및 13을 들 수 있다.
C형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대응하는 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 제공되어 있다. C형 글리코피롤레이트 토실레이트에 대응하는 적외선 스펙트럼은 도 5에 제공되어 있다. C형은 유닛셀 치수를 결정하기 위해 인덱싱되었고 인덱싱 솔루션은 도 6처럼 나타나 있다.
도 4의 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴은 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 도 4에서 구별되는 극히 일부의 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 5.5, 11.0, 11.8, 13.9, 14.9, 17.8, 19.6, 20.4, 21.6 및 22.1°2θ에서의 임의의 하나 이상의 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 예를 들면, 약 5.5 또는 11.0 또는 14.9°2θ에서의 단일 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있고, 또는 이들 3개를 임의로 조합하여 사용할 수도 있다. 또 다른 실시예에서는, 약 5.5 및 11.0°2θ에서의 피크는 C형 글리코피롤레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 또 다른 실시예에서는, 약 5.5, 11.0, 및 14.9°2θ에서의 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 표 4는 도 4로부터 선택된 피크를 식별한 것이다. 게다가, C형은 유닛셀 중에 물이 없기 때문에 C형 글리코피롤레이트 토실레이트는 D형 글리코피로늄 토실레이트와 구별 가능하다. 완성도를 위해 강도를 제공하고 있다.
C형 글리코피롤레이트 토실레이트는 도 5에서의 IR 스펙트럼에 의해 특징지워질 수도 있다. IR 분광법만을 고려하면, 전체의 IR 스펙트럼은 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있고 또는 그 스펙트럼의 일부 또한 그렇게 사용될 수도 있다. 예를 들면, 1733, 1236, 1211, 1198, 1186, 1177, 1120, 1032, 1008, 및 682cm-1 등에서의 임의의 하나 이상의 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓기 위해 단독으로 또는 조합하여 사용될 수도 있다. 도 5에서의 IR 스펙트럼으로부터 선택된 피크는 이하 표 5에 제시되어 있다.
C형 글리코피롤레이트 토실레이트는 본 명세서에서 설명한 바와 같이 IR 및 XRPD 데이터 모두에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, C형 글리코피롤레이트 토실레이트는 예컨대 약 5.5, 11.0, 11.8, 13.9, 14.9, 17.8, 19.6, 20.4, 21.6, 및 22.1°2θ로부터 선택된 하나 이상의 XRPD 피크와 예컨대 1733, 1236, 1211, 1198, 1186, 1177, 1120, 1032, 1008, 및 682cm-1로부터 선택된 IR의 피크에 의해 특징지워질 수도 있다.
C형은 그 열적 특성(thermal characteristics)에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, C형은 -30℃에서 -250℃ 까지 분당 10℃의 가열 속도로 TzeroTM 팬 타입 형태로 측정하였을 때에 약 168℃에서 용융 흡열(melting endotherm)을 나타낸다.
C형은 그 DSC 서모그램에 의해 단독으로 또는 X선 분말 회절 데이터, IR데이터, 또는 그 양쪽과 조합하여 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, C형 글리코피롤레이트 토실레이트는 약 168℃에서 흡열을 가지는 DSC 서모그램과 도 4의 X선 분말 회절 패턴과 도 5의 IR 패턴에 의해 특징지워질 수도 있다. 그러나, DSC를 사용할 때에 C형을 특징짓기 위해 이들 데이터 모두를 사용할 필요는 없다. 예를 들면, 약 5.5 °2θ에서의 단일 피크와 168℃에서의 DSC 흡열은 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수 있다(도 7 참조). 또 다른 실시예에서는, 약 168℃에서의 피크와 약 1733cm-1에서의 IR 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 또 다른 실시예에서는, 168℃에서의 흡열, 약 5.5 °2θ에서의 x선 분말 회절 패턴 및 약 1733cm-1에서의 IR 피크는 C형 글리코피롤레이트 토실레이트를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
C형은 D형을 탈수함으로써 제조될 수도 있다. 대안적으로, C형은 예를 들면 약 50℃ 등의 고온에서 글리코피롤레이트 염을 용해함으로써 제조될 수도 있다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시킨 후에 진공 여과하여 아세톤 등의 적합한 유기용매 중에서 세정하면 C형이 형성된다.
또 다른 실시형태에서는, 무수 D형의 형태를 제공한다. 무수 D형의 대표적인 제조로는 본 명세서에서 실시예 10을 들 수 있다. 이러한 일 실시형태에서는, 유닛셀 내에 물이 존재하지 않는 무수 D형의 형태를 제공하며, 이 형태는 이후 무수 D형이라고 한다. 도 8에는, 무수 D형의 X선 분말 회절 패턴이 제공되어 있다. 도 9에는, D형과 무수 D형을 나타내는 회절 패턴의 중첩(overlay)이 제공되어 있다.
무수 D형에 대하여 폴리 리파인먼트(Pawley refinement)를 제공한 인덱싱 솔루션은 도 10에 나타나 있고 체적 손실을 제외하고는 물 손실과 일치하고 유사한 유닛셀을 나타내는 폴리 리파인먼트(도 11)을 제공한 D형의 인덱싱 솔루션과 마찬가지로, 실험적인 변화 내에서 동일한 성질을 가지는 유닛셀을 표시한 것이다. 도 11에서의 인덱싱 솔루션은 표 1에 나타내는 바와 같이 단결정 연구(150K에서 수행)의 c, b, 및 a 파라미터에 각각 대응하는 a, b, 및 c 파라미터를 나타내고 있다.
D형 및 무수 D형의 중첩 패턴은 2개의 형태 사이에 일부 시프트(shift)가 있고 이하 표 6에 제시한 바와 같이 선택된 밀러 지수에 대한 피크 위치들의 비교에서 볼 수도 있다는 것을 나타내고 있다. D형과 무수 D형 간의 밀러 지수의 차이는, 그 2개의 형태가 상이한 고체 형태라는 것을 보여준다.
무수 D형은 결정수(結晶水)가 없는 반면에, D형은 일수화물이기 때문에 무수 D형은 D형과 더 구별 가능하며 무수 D형(무수물)의 피크가 C형(무수물)의 피크와 실질적으로 다르기 때문에 C형과 구별 가능하다. 예를 들면, 표 6이 나타내는 바와 같이, 무수 D형은 약 6.75 °2θ에서 피크를 가지고 있는 반면에, C형에서 가장 근접한 피크는 약 6.30 °2θ에 있고, 그 차이는 0.45 °2θ이다. 또한, C형에 대한 인덱싱 솔루션은 유닛셀이 삼사정계(三斜晶系)로 되는 것을 나타내는 반면에, 무수 D형의 유닛셀은 단사정계(單斜晶系)이다.
또 다른 실시형태에서는, 각각 무수 D형과 일수화물 D형 간의 함수량(water content)이 상이한 가변적인 수화물(variable hydrates)을 제공한다. 이러한 실시형태는 도 9에 하나의 예로 나타내는 바와 같이 D형과 무수 D형 간의 함수량의 연속성(continuum)을 제공한다. 통상의 기술을 가진 자는, 중간의 함수량을 가지는 다른 물질이 일반적으로 D형과 무수 D형 사이에 중간인 피크를 산출하는 x선 분말 회절 패턴을 나타낸다는 것을 예상할 것이다.
또 다른 실시형태에서는, 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 도 19와 실질적으로 같은 도면을 나타내는 x선 분말 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시형태에서는, 본 발명의 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 약 11.6℃의 유리전이 개시온도를 갖는다. 또 다른 실시형태에서는, 본 발명의 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 도 19에서 것과 실질적으로 같은 x선 분말 회절 패턴과 약 11.6℃의 유리전이 개시온도를 갖는다. 또 다른 실시형태에서는, 본 발명의 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 비정질 할로(amorphous halo)를 나타내는 x선 분말 회절 패턴을 갖지만 도 19의 것과 실질적으로 유사하지는 않다.
본 발명의 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 비정질 고체에 관련되는 "비정질 할로"를 포함하고 있다는 점에서 X선 회절에 의해 비정질이라는 것이 관찰되었다. 이러한 물질은 종종 "X선 비정질" 이라고 불리워진다. 본 명세서에서 사용되는 것처럼, 글리코피롤레이트 토실레이트를 기재할 때의 "비정질"은 예를 들면 도 19에 도시한 바와 같은 x선 분말 회절에 의해 결정되는 바와 같은 비정질을 의미한다. 도 20에 도시된 것은 x선 비정질 형태에 대한 DSC 및 열중량 데이터(thermogravimetric data)인 반면, 도 23에 제시된 것은 변조된 DSC 서모그램(modulated DSC thermogram)이다.
비정질 글리코피롤레이트 토실레이트는 표준 대기 상태(standard atmospheric conditions)에 노출되었을 때에 바로 조해(潮解, deliquescence)되는 흡수 성질을 갖는 것이 판명되었다. 또한, 매우 낮은 유리전이는 글리코피롤레이트를 성공적으로 제형화하게 해준다. 그러나, 본 출원인은 유리전이온도를 상승시켜 글리코피롤레이트 토실레이트의 고체 분산체를 제조함으로써 조해될 가능성을 저감할 수 있었다.
고체 분산체는 동결 건조(lyophilization) 및 분무 건조(spray drying)를 포함하여 당해 분야에서 알려진 다수의 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 본 명세서에서의 고체 분산체는 모두 동결 건조에 의해 제조되었다. 본 명세서에서 제조된 고체 분산체는 실시예에 제시되어 있고 글리코피롤레이트 토실레이트 용액을 하나 이상의 용매 중에서 부형제(excipient)와 결합시켜 제조되어도 되며, 여기서 양쪽 구성성분들은 가용성이다. 이 용액을 여과하고, 다음으로 냉각하여 냉동시킨다. 냉동 후에, 용액을 예컨대 동결 건조기로 건조시켜 분산체를 형성한다. 고체 분산체의 존재는 출발물질의 스펙트럼과 목적으로 하는 분산체를 비교하거나 어느 한쪽의 구성성분과는 상이한 유리전이를 관찰함으로써 확인될 수 있다. 혼합은 2개의 출발물질의 피크의 단순 선형 결합에 의해 확실하게 될 수 있는 반면에 분산체 중에서, 피크 쉬프트는 상이한 물질, 즉 고체 분산체의 제조를 가리킨디.
단당류, 이당류, 및 고리모양 에테르 부분을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 폴리머를 포함하여 글리코피롤레이트 토실레이트 및 부형제를 포함하는 고체 분산체는 예컨대 동결 건조에 의한 적합한 조건 하에 형성될 수도 있다. 일부 실시형태에서는, 이러한 고체 분산체는 적어도 약 40℃와 적어도 약 60℃를 포함하여 적어도 약 25℃의 유리전이온도를 갖는다. 이들 및 다른 실시형태에서는, 수크로오스(sucrose):글리코피롤레이트 토실레이트의 중량비는 약 9：1이다. 다른 실시형태에서는, 고리모양 에테르는 예컨대 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트( hypromellose acetate succinate; HPMCAS)에 있어서 6원자 고리이며 이러한 고체 분산체는 적어도 약 40℃와 적어도 약 60℃를 포함하여 적어도 약 25℃의 유리전이온도를 갖는다. 이들 및 다른 실시형태에서는, HPMCAS:글리코피롤레이트 토실레이의 중량비는 약 1：1이다.
Kollicoat® 등의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체, 또는 Soluplus® 등의 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 같은 폴리에틸렌글리콜 부분을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 폴리머를 포함하여 고체 글리코피롤레이트 토실레이트 및 부형제는 예컨대 동결 건조에 의한 적합한 조건 하에 형성될 수도 있다. 일부 실시형태에서는, 이러한 고체 분산체는 적어도 약 40℃를 포함하여 적어도 약 30℃의 유리전이온도를 갖는다.
폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 등의 비닐피롤리돈 부분을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 폴리머를 포함하여 고체 글리코피롤레이트 토실레이트 및 부형제는 예컨대 동결 건조에 의한 적합한 조건 하에 형성될 수도 있다. 일부 실시형태에서는, 이러한 고체 분산체는 적어도 약 35℃를 포함하여, 그리고 약 60℃를 더 포함하여 적어도 약 25℃의 유리전이온도를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈 폴리머의 예로는, PVP K29/32 및 PVP K90을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 예로는, Kollidon® VA 64를 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 폴리머"는 아직 승인되지 않았지만 승인을 기다리고 있는 이러한 폴리머를 포함하여 사람에 사용하기 위해 약제학적 제형물(pharmaceutical formulation)로 승인된 폴리머를 의미한다.
HPMCAS를 사용하여, 예를 들면, HPMCAS:글리코피롤레이트의 중량비가 약 1:1인 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성할 수도 있다. 이러한 제조의 예는 실시예 19에서 볼 수 있다. 도 24는 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 스펙트럼 영역 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트의 스펙트럼에서는 약 1211cm-1에서 피크가 있고, HPMCAS의 스펙트럼에서는 약 1235cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체의 스펙트럼에서는, 약 1228cm-1에서 단일 피크를 나타내며 이는 물질이 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리킨다. 이는 약 42℃에서 단일의 유리전이온도(가끔 Tg라고도 불린다)를 나타내는 도 25에 의해 확인된다.
HPMCAS 분산체와 글리코피롤레이트 토실레이트의 1:1 고체 분산체는 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도 또는 양쪽 중 어느 하나에 의해 특징 지울 수 있다. 예를 들면, HPMCAS:글리코피롤레이트 토실레이트가 1:1인 고체 분산체는 약 1228cm-1에서의 피크, 약 42℃인 유리전이온도, 또는 이들 양쪽에 의해 특징 지울 수 있다.
스크로오스를 사용하여, 예를 들면 스크로오스:글리코피롤레이트의 중량비가 약 9:1인 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성할 수도 있다. 이러한 제조의 예는 실시예 20에서 볼 수 있다. 도 26은 고체 분산체의 존재를 확인하는 약 62℃에서의 단일의 유리전이온도를 나타내고 있다. 이 유리전이온도는 분산체를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다.
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체를 사용하여, 예를들면 약 1:1과 9:1의 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성할 수도 있다. 1:1의 분산체의 제조 예는 실시예 21에서 볼 수 있고 9：1의 분산체의 제조 예는 실시예 22에서 볼 수 있다. 도 27a 및 27b는 1:1의 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 2개의 스펙트럼의 영역 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트 스펙트럼에서는 약 1107cm-1과 1322cm-1에서 피크가 있고 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체의 스펙트럼에서는 약 1092cm-1과 1331cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체의 스펙트럼에 있어서, 단일 피크는 각각 약 1099cm-1과 1324cm-1에서 나타나며, 그 물질은 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리킨다. 이는 약 32℃에서 단일의 유리전이온도(Tg)를 나타내는 도 28에 의해 확인된다. 도 29는 약 35℃에서의 9:1 분산체의 단일 유리전이온도를 나타내고 있다.
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 공중합체와 글리코피롤레이트 토실레이트의 1:1 고체 분산체는 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도, 또는 이들 양쪽에 의해 특징 지울 수도 있다. 예를 들면, 약 1099cm-1과 1324cm-1에서의 분산체의 적외선 스펙트럼, 약 32℃에서의 유리전이온도, 또는 그 조합은 고체 분산체를 특징짓는 데에 사용될 수도 있다. 9：1 고체 분산체는 약 35℃에서의 유리전이온도에 의해 특징지울 수도 있다.
폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 예를 들면, 폴리머:글리코피롤레이트의 중량비가 약 1:1인 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 제조의 예는 실시예 23에서 볼 수 있다. 도 30a, 30b, 및 30c는 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 스펙트럼의 영역 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트의 스펙트럼에서는 약 938cm-1, 약 1190cm-1, 및 약 1448cm-1에서 피크가 있고, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 스펙트럼에서는 약 1 및 947cm-1, 약 1197cm-1, 및 약 1442cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체의 스펙트럼에 있어서, 단일의 피크는, 각각 약 942cm-1, 약 1195cm-1, 약 1445cm-1에서 나타나고, 이는 물질이 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리킨다. 이는 약 40℃에서 단일의 유리전이온도를 나타내는 도 31에 의해 확인된다.
폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 글리코피롤레이트 토실레이트의 1:1 고체 분산체는 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도 또는 이들 양쪽 중 어느 하나에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 1:1 고체 분산체는 약 942cm-1, 약 1195cm-1, 또는 약 1445cm-1에 있어서의 1개 이상의 피크, 약 40℃의 유리전이온도, 또는 이의 조합에 의해 특징지워질 수도 있다.
폴리비닐피롤리돈 폴리머는 예를 들면, 폴리머:글리코피롤레이트의 중량비가 약 1:1 또는 약 8:1인 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성하는 데에 사용될 수도 있다. 이러한 제조의 예는 실시예 24, 25 및 26에서 볼 수 있다. 도 32a, 32b, 및 32c는 실시예 24에 대한 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 스펙트럼의 영역들 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트 스펙트럼에서는 약 1283cm-1 및 1651cm-1에서 피크가 있고, 실시예 24의 폴리비닐피롤리돈 스펙트럼에서는 약 1294cm-1, 약 1465cm-1 및 약 1641cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체에 있어서, 피크는 각각 약 1288cm-1, 약 1461cm-1 및 약 1664cm-1에서 나타나며, 이는 물질이 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리킨다. 또한, 분산체는 폴리머 또는 글리코피롤레이트 토실레이트 중 어느 한쪽에 있어서 상대 피크(counterpart peaks)를 갖지 않는 약 1438cm-1에서 피크를 나타낸다. 게다가, 도 33은 실시예 24의 분산체에 대하여 약 38℃에서 단일의 유리전이온도를 나타내는 고체 분산체를 표시한 것이다. 실시예 25의 8:1 분산체는 도 34에서 보여지는 바와 같이, 약 26℃의 단일의 유리전이온도를 나타내고 있다.
실시예 24의 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 1:1 고체 분산체는, 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도, 또는 이들 양쪽에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, 1288cm-1, 약 1461cm-1, 약 1664cm-1, 또는 약 1438cm-1에서의 적외선 스펙트럼의 1개 이상의 피크, 약 38℃의 유리전이온도, 또는 이의 조합에 의해 특징지워질 수도 있다. 실시예 25의 폴리머를 사용하는 8:1 고체 분산체는 약 26℃의 유리전이온도에 의해 특징지워질 수도 있다.
실시예 26의 폴리비닐피롤리돈을 사용하여, 폴리비닐피롤리돈:글리코피롤레이트 토실레이트가 약 1:1인 고체 분산체를 제조하였다. 도 32d는 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 스펙트럼의 영역 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트 스펙트럼에서는 약 1650cm-1에서 피크가 있고 폴리비닐피롤리돈 스펙트럼에서는 약 1658cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체 스펙트럼에 있어서, 단일의 피크는 물질이 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리키는 약 1664cm-1에서 나타난다. 이는 약 36℃에서 단일의 유리전이온도를 나타내는 도 35에 의해 확인된다.
실시예 26의 폴리비닐피롤리돈 폴리머와 글리코피롤레이트 토실레이트의 1:1 고체 분산체는 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도 또는 이들 양쪽 중 어느 하나에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, 고체 분산체는 약 1664cm-1에서의 피크, 약 36℃의 유리전이온도, 또는 이들 양쪽에 의해 특징지워질 수도 있다.
비닐피롤리돈은-비닐아세테이트 공중합체는 예를 들면, 공중합체:글리코피롤레이트의 중량비가 약 1:1인 비율로 글리코피롤레이트 토실레이트를 가지는 고체 분산체를 형성하는 데에 사용될 수도 있다. 이러한 제조의 예는 실시예 27에서 보여질 수 있다. 도 36a, 36b, 및 36c는 분산체와 구성성분 간의 차이를 나타내는 스펙트럼의 영역들 중의 중첩된 적외선 스펙트럼이다. 예를 들면, 글리코피롤레이트 토실레이트에서는 약 1381cm-1, 1300cm-1, 1283cm-1, 및 1651cm-1에서 피크가 있고 공중합체 스펙트럼에서는 약 1377cm-1, 1293cm-1, 및 1641cm-1에서 피크가 있다. 이를 비교하면, 고체 분산체 스펙트럼에 있어서, 단일의 피크는 각각 약 1371cm-1, 1287cm-1, 및 1673cm-1에서 나타나며, 이는 물질이 물리적 혼합물이 아니라는 것을 가리킨다. 이는 약 64℃에서 유리전이온도를 나타내는 도 37에 의해 확인된다.
비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 글리코피롤레이트 토실레이트의 화합물의 1:1 고체 분산체는 그 적외선 스펙트럼, 유리전이온도 또는 이들 양쪽 중 어느 하나에 의해 특징지워질 수도 있다. 예를 들면, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 글리코피롤레이트 토실레이트의 1:1 고체 분산체는 약 1371cm-1, 1287, 및 1673cm-1에서의 1개 이상의 피크, 약 64℃의 유리전이온도, 또는 이의 조합에 의해 특징지워질 수도 있다.
트레오 글리코피롤레이트 토실레이트는 라세믹 사이클로펜틸만델산을 유기용매 등의 적절한 용매 중에서 라세믹 1-메틸피롤리딘-3-올 및 1,1' 카르보닐디이미다졸로 처리하여 글리코피롤레이트 염기를 형성하고; 글리코피롤레이트 염기를 알코올 등의 적절한 용매 중에서 분해산으로 처리하여 트레오 글리코피롤레이트의 염을 형성하고; 트레오 글리코피롤레이트 염의 염을 유기용매와 물의 혼합물 등의 적절한 용매 중에서 적합한 염기로 처리하여 트레오 글리코피롤레이트 염기를 형성하고; 그리고 트레오 글리코피롤레이트 염기를 유기용매 등의 적절한 용매 중에서 메틸토실레이트 또는 메틸4-벤젠설포네이트로서 알려지기도 한 p-톨루엔설폰산 메틸에스테르로 처리하여 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 형성하는 단계에 의해 제조되어도 된다. 본 명세서에 개시된 바와 같이 후속 처리는 예를 들면, C형, D형, 무수 D형, 또는 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트를 제조하는 데에 사용되어도 된다. D형의 경우에 있어서, 이러한 추가의 처리는 수중에서의 재결정화를 포함하여도 된다. 아릴설폰산, 예를 들면 토실산(tosylic acid)이 알코올과 반응하여 설포네이트 에스테르를 형성할 수도 있다는 것이 당해 분야에서 공지되어 있으므로 토실레이트 화합물로 작업할 때 주의해야 한다. 또한, 상기 반응의 평형(equlibrium)은 매우 놀랍게도 해리된 토실레이트 음이온쪽으로 상당히 변위되는데, 3%의 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트 제형물(formulation)에 에틸 토실레이트를 1ppm과 같이 낮은 양으로 섞은(spiking) 후에, 에틸 토실레이트 레벨이 장기간(25℃/60% 상대습도) 및 가속된(40℃/75% 상대습도) 안정성 조건 하에 시간의 경과에 따라 감소되어 섞은지(spike) 몇 주일 내에 더 이상 검출되지 않는다.
글리코피롤레이트 염기를 제조하기 위한 적절한 용매로는, 사이클로페틸만델산, 1-메틸피롤리딘-3-올 및 1,1'-카르보닐디이미다졸이 톨루엔 등에 가용성인 것들을 들 수 있다. 4개의 이성질체의 혼합물인 형성된 글리코피롤레이트 염기가 분해산으로 처리될 때에 그 이성질체의 트레오 쌍(threo pair)을 실질적으로 생성하는 염을 생성하도록 분해산을 선택하다. 분해산은 일례로 메탄올인 알코올 등의 용매에 용해될 수 있다. 이 반응은 생성되는 염의 상이한 용해도에 의존한다. 이러한 분해산은 5-니트로이소프탈산이며 메탄올에 용해될 수도 있다. 분해산과 트레오 글리코피롤레이트 염기의 염으로부터 트레오 글리코피롤레이트 염기를 형성하기 위한 적합한 염기로는, 수산화나트륨 등의 수산화물을 들 수 있고 이러한 처리는 예를 들면, 톨루엔과 물의 혼합물 중에서 실시될 수도 있다. 얻어진 염기를 p-톨루엔설폰산과 메틸에스테르로 처리하면, 원하는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트가 생성된다. 적절한 용매로는 아세톤과 에틸아세테이트를 들 수 있다. 다음으로, 물 재결정(water recrystallization)을 사용하여 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물을 형성하여도 된다. 일부 실시형태에서는, D형으로의 씨딩(seeding)은 D형의 형성을 도울 수 있다. 다음으로, 일부 실시형태에서는 D형은 건조하여도 된다. 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 합성하기 위한 일반적인 기법(scheme)은 D형의 근본적인 형성을 나타내는 기법 1에서 볼 수 있다.
기법 1 - 트레오 글리코피올레이트 토실레이트에 대한 합성 흐름도
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 연고 또는 크림 등의 용액이 아닌 국소제 형태의 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 제공한다. 이러한 크림의 예로는 세토마크로골 크림(cetomacrogol cream)을 들 수 있다. 다른 실시형태에서는, 국소제는 겔이다.
일 실시형태에서는, 국소제는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트를 포함한다. 이들 실시형태 중 일부에서는, 국소제는 완충액(buffer)을 더 포함하고 및/또는 수용액으로 되어도 된다. 완충액을 사용하는 경우, 상기 완충액은 예를 들면 시트르산 및 시트르산나트륨이어도 된다. 완충된 국소제는 에탄올 등의 알코올을 더 포함하여도 된다.
다른 실시형태에서는, 본 발명은 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물과 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 용액을 제공한다. 이러한 첨가제는 에탄올과 같은 공용매(co-solvent) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서는, 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 용액은 수용액이며 하나 이상의 완충액을 더 포함한다. 많은 실시형태에서는, 약학적으로 허용 가능한 용액은 수용액이다. 완충액의 예로는, 시트르산 및 시트르산나트륨 이수화물을 포함하며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 시트르산은 무수시트르산(anhydrous citric acid)을 포함한다. 용액은 에탄올 등의 하나 이상의 알코올을 함유할 수 있다. 무수에탄올(dehydrated ethanol)은 알코올이며 사용되어도 된다. 본 발명의 일 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 수용액은 약 0.15중량%의 무수시트르산, 약 0.06중량%의 시트르산나트륨 이수화물, 약 57∼약 59.5중량%의 무수에탄올, 및 약 1∼약 6중량%의 글리코피롤레이트 토실레이트를 포함한다.
또 다른 실시형태에서는, 국소제는 막 형성(film-forming)되도록 제조된다. 이러한 실시형태에서는, 결합제(binding agent)가 사용된다. 결합제의 예로는, 포비돈 K90 등의 포비돈을 들 수 있다. 이러한 필름 형성 용액은 1개 이상의 필름 형성제를 더 포함한다. 필름 형성제의 예로는, 폴리비닐메틸에테르/무수말레산 공중합체의 부틸에스테르를 들 수 있다. 이러한 필름 형성제의 예는 GantrezTM ES-425 부틸에스테르 공중합체이다
또 다른 실시형태에서는, 수용성의 약학적으로 허용 가능한 용액은 필름 형성되도록 제조된다. 이러한 실시형태에서는, 결합제가 사용된다. 결합제의 예로는, 포비돈 K90 등의 포비돈을 포함한다. 이러한 필름 형성 용액은 1개 이상의 필름 형성제를 포함한다. 필름 형성제의 예로는, 폴리비닐메틸에테르/무수말레산 공중합체의 부틸에스테르를 들 수 있다. 이러한 필름 형성제의 예는, GantrezTM ES-425 부틸에스테르의 공중합체이다.
일부 실시형태에서는, 약학적으로 허용 가능한 용액은 담체에 흡수된다. 예를 들면, 이러한 담체는 저장 중일 때에 이러한 용액을 보존할 뿐만 아니라 원하는 피부 부위에 용액을 도포하는데도 적합한 부직포 와이프(nonwoven wipe) 또는 흡수성 패드 등의 패드이어도 된다.
본 발명에 따르면, 흡수성 패드는 면직물 또는 비면직물(non-cotton fabric)에 기반될 수 있다. 일 실시형태에서는, 흡수성 패드는 부직포 레이온 및 폴리프로필렌 직물 등의 합성 부직포 직물에 기반된다. 일 실시형태에서는, 흡수성 패드는 75:25 레이온과 폴리프로필렌 패드이다.
일부의 실시형태에서는, 흡수성 패드 물질은 폴리프로필렌을 포함한다. 다른 실시형태에서는, 흡수성 패드는 실질적으로 모든 폴리프로필렌이고 그 밖에 있어서, 패드는 100%의 폴리프로필렌이다. 이러한 패드는 다음의 특성을 가지는 부직포직물이어도 된다.
패드에 흡수된 글리코피롤레이트 토실레이트의 용액 등의 국소제의 pH는 3.5∼5.5이고, 약 4∼4.7 및 약 4.1∼4.6을 포함하여 약 4.0∼5.0인 경우가 많다. 패드용 등의 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물의 경우, 패드에 사용되는 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물의 양은 약 2.8g 또는 그 밖의 약학적으로 수용 가능한 양을 포함하여 약 2g∼4g이다.
용액과 같은 국소제는 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물 등의 글리코피롤레이트 토실레이트의 가변 중량%를 함유해도 된다. 일부 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물 등의 글리코피롤레이트 토실레이트의 중량%는 1.25%∼4%를 포함하고, 2.5%∼3.75%를 포함하고, 각각 약 1.25%, 2.5% 및 약 3.75를 포함하여 약 1%∼약 4%이다. 글리코피롤레이트 토실레이트 일수화물을 포함하여 글리코피롤레이트 토실레이트의 중량%는 글리코피로늄의 중량%만으로 나타낼 수도 있다. 이들 중량%에 대하여, 중량%는 약 1.6%∼약 2.4%를 포함하고 각각 약 0.6%, 1.6% 및 약 2.4%를 포함하여 약 0.6%∼약 3.2%로 변화되어도 된다. 이들 중량은 D형의 중량%로 바로 변환된다. 실시형태들 중의 어느 실시형태에 있어서 패드에 흡수되고 또는 다른 국소제 내에 함유되거나 포함되는 글리코피롤레이트 토실레이트는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트이어도 된다. 약학적으로 허용 가능한 용액을 함유하는 흡수성 패드 등의 국소제는 치료 대상의 신체의 부위에 도포될 수 있다.
글리코피롤레이트 토실레이트의 수용액을 제조하는 방법은 고체 글리코피롤레이트 토실레이트를 용액 중에서 물로 처리하여 고체 글리코피롤레이트 토실레이트를 용액에 용해하는 것을 포함한다. 또한 용액에 하나 이상의 완충액 및/또는 알코올을 첨가해도 된다. 다음으로, 약학적으로 허용 가능한 양의 글리코피롤레이트 토실레이트가 패드에 흡수되도록 이와 같이 얻어진 용액을 흡수성 패드에 습윤(wetting)시켜도 된다. 알코올은 무수에탄올 등의 에탄올이어도 된다. 완충액은 시트르산 및 시트르산나트륨이어도 된다. 일부 실시형태에서는, 용해되는 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 용매화물은 결정질 형태(crystalline form)이다. 이러한 결정질 형태의 예로는, C형 또는 D형을 들 수 있다. 일부 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물은 x선 비정질 형태(amorphous form) 형태이다. 다른 실시형태에서는, 이러한 방법에 의해 제조된 약학적으로 허용 가능한 글리코피롤레이트 토실레이트 수용액을 함유하는 패드를 제공한다. 패드가 파우치에 있는 동안 습윤 처리를 실시할 수 있다. 많은 실시형태에서는, 습윤 처리 후에 파우치를 히트실링한다. 대표적인 파우치 재료는 하나의 층으로서 알루미늄박을 포함하는 적층체이다. 본 명세서에서 상기한 방법에 따른 글리코피롤레이트 토실레이트는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트이어도 된다.
다른 실시형태에서는, 글리코피롤레이트 토실레이트의 약학적으로 허용 가능한 수용액은, 에탄올과 물의 혼합물 중에 글리코피롤레이트 토실레이트를 용해함으로써 제조될 수 있다. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물 및 수성 용매의 첨가 전 또는 후 중 어느 쪽에 첨가될 수 있다. 상기 글리코피롤레이트 토실레이트는 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트이어도 된다.
글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 용액은 치료학적으로 유용하다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 용액은 포유동물의 다한증을 치료하거나 발한을 저감시키기 위해 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 용액은 전형적으로는 용액이 흡수된 패드로부터 도포된다. 일 실시형태에서는, 본 발명은 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물의 약학적으로 허용 가능한 용액의 치료학적 유효량을 국소 투여함으로써 포유동물의 다한증을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서는, 포유동물은 사람이다. 약학적으로 허용 가능한 용액은 손, 예를 들면, 손바닥; 겨드랑이; 발, 예를 들면 발바닥; 서혜부; 얼굴, 예를 들면, 뺨과 이마; 및 몸통, 예를 들면, 등과 복부, 또는 두피를 포함하여 한 부위 또는 몇 곳의 부위 또는 전신에 도포될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서는, 일차성 겨드랑이 다한증(primary axillary hyperhidrosis)을 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물로 치료하는 방법은 그 필요 시에 글리코피롤레이트 토실레이트 수용액의 치료학적 유효량을 포유동물의 피부에 투여하는 것을 포함한다. 많은 실시형태에서는, 이러한 투여는 흡수성 패드로 실시되어도 된다. 다른 실시형태에서는, 손바닥 또는 발바닥 다한증을 글리코피롤레이트 토실레이트 또는 이의 용매화물로 치료하는 방법을 제공한다. 글리코피롤레이트 토실레이트의 주입은 매일 실시되도 된다. 글리코피롤레이트 토실레이트의 상기 약학적으로 허용 가능한 용액은 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트이어도 된다.
실시예에서 사용된 기기적인 기술(Instrumental Techniques)
X선 분말 회절(XRPD)
X선 분말 회절(XRPD) - 반사 기하학(Reflection Geometry)
XRPD 패턴을, 기다란 미세초점 공급원(a long, fine-focus source) 및 니켈 필터를 이용하여 생성된 Cu Kα 방사선(radiation)의 입사 빔을 이용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절분석기로 수집하였다. 회절분석기는 대칭적인 브래그-브렌타노 기하학(Bragg-Brentano geometry)을 이용하여 구성되었다. 분석 전에, Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST에서 증명된 위치와 일치하고 있는지를 확인하기 위해 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하였다. 시료의 시편(specimen)을, 실리콘 제로 백그라운드 기판 위에 중심을 둔 얇은 원형의 층으로서 제조하였다. 산란방지 슬릿(Antiscatter slits; SS)을 이용하여 공기에 의해 발생되는 배경(background)을 최소화하였다. 입사 빔과 회절 빔을 위한 솔러 슬릿(soller slit)을 이용하여 축방향 분기(axial divergence)로부터의 넓어짐을 최소화하였다. 시료로부터 240mm에 위치한 스캐닝 위치-감응 검출기(X'Celerator) 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 다음과 같다： Cu(1.54059Å) X선관, 45kV의 전압, 40mA의 전류값, 3.50-40.00°2θ 스캔 범위, 0.017 또는 0.08°2θ 스텝 크기(step size), 1835-1947초의 수집 시간, 1.1 또는 1.2°/min 스캔 속도, 1/8 °발산 슬릿(DS), 1/4 °입사 빔 산란방지 슬릿(SS), 0.0 눌 회전 시간(null revolution time).
X선 분말 회절(XRPD) - 투과 기하학(Transmission Geometry)
XRPD 패턴을, 옵티스의 기다란 미세초점 공급원을 이용하여 생성되는 Cu 방사선의 입사 빔을 이용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절분석기로 수집하였다. 타원형으로 구배되는 다중층 거울(elliptically graded multilayer mirror)을 이용하여 Cu Kα x선이 시편을 통해 검출기 상에 초점이 맞추어지도록 하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크의 관측된 위치가 NIST에서 증명된 위치와 일치하는지를 확인하였. 시료의 시편을 3㎛ 두께의 필름들 사이에 끼우고 투과 기하학으로 분석하였다. 빔 중지, 짧은 산란방지 연장, 및 산란방지 나이프 엣지(nife edge)를 이용하여 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하였다. 입사 빔 및 회절 빔을 위한 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 분기로부터의 넓어짐을 최소화하였다. 시료로부터 240mm에 위치한 스캐닝 위치-감응 검출기(X'Celerator) 및 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 다음과 같다： Cu(1.54059Å) X선관, 45kV의 전압, 40mA의 전류값, 1.0-39.99 °2θ 스캔 범위, 0.017 °2θ 스텝 크기, 717-721초의 수집 시간, 3.3 또는 3.2 °/min 스캔 속도, 1/2 °발산 슬릿(DS), 눌(null) 입사-빔 산라방지 슬릿(SS), 1.0 눌 회전 시간.
가변 온도 X선 분말 회절(VT-XRPD)
XRPD 패턴을, 기다란 미세초점 공급원 및 니켈 필터를 이용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 이용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절분석기로 수집하였다. 회절분석기는 대칭적인 브래그-브렌타노 기하학을 이용하여 구성되었다. 데이터를 수집하여 데이터 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 분석하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640d)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 시료의 시편을 니켈 코팅 구리 웰(nickel-coated copper well)에 채웠다. 산란방지 슬릿(SS)을 이용하여 공기에 의해 발생되는 배경을 최소화하였다. 입사 빔과 회절 빔을 위한 솔러 슬릿을 이용하여 축방향 분기로부터의 넓어짐을 최소화하였다. 시료로부터 240mm에 위치한 스캐닝 위치-감응 검출기(X'Celerator)를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 다음과 같다： Cu(1.54059Å) X선관, 45kV의 전압, 40mA의 전류값, 3.50-26.00 °2θ 스캔 범위, 0.008 °2θ 스텝 크기, 1869초의 수집 시간, 0.7 °/min 스캔 속도, 1/8 °발산 슬릿(DS), 1/4 °입사 빔 산란방지 슬릿(SS), 0.0 눌 회전 시간.
안톤 파아르(Anton Paar) TTK 450 스테이지(stage)를 이용하여 비주위 온도(non-ambient temperatures)에서 그 자리에서(in situ) XRPD 패턴을 수집하였다. 시료 홀더(sample holder)의 바로 아래에 위치한 저항히터를 이용하여 시료를 가열하였고, 시편의 바로 아래에 위치한 플라티늄 100 저항센서를 이용하여 온도를 모니터링하였다. 히터에 전력을 공급하여 데이터 콜렉터와 인터페이스되는 안톤 파아르 TCU 100에 의해 제어하였다.
적외선 분광법(IR)
에버-글로 중/원 IR 공급원(Ever-Glo mid/far IR source)이 장치된 니콜렛 (Nicolet) 6700 푸리엔 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet), 확장된 범위(extended range)의 칼륨 브로마이드(KBr) 빔분산기, 및 중수소화된 트리글리신설페이트(DTGS) 검출기 상에서 IR 스펙트럼을 획득하였다. NIST SRM 1921b(폴리스티렌)을 이용하여 파장 검증을 수행하였다. 게르마늄(Ge) 결정을 갖는 감쇠 전반사(ATR) 악세서리(Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech)를 이용하여 데이터를 획득하였다. 각각의 스펙트럼은 2cm-1의 스펙트럼 해상도에서 수집된 256 동시-부가된 스캔(co-added scan)을 나타낸다. 투명한 Ge 결정으로 배경 데이터 세트를 획득하였다. 이들 2개의 데이터 세트의 서로에 대한 비율을 취함으로써 Log 1/R(R= 반사도) 스펙트럼을 얻었다.
시차주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry; DSC)
TA 인스트루먼트 2920 시차주사 열량계를 이용하여 DSC를 실시하였다. NIST- 추적 가능한 인듐 금속을 사용하여 온도 교정을 실시하였다. 알루미늄 DSC 팬(pan)에 시료를 놓아두고, 두껑을 덮어, 중량을 정확히 기록하였다. 시료 팬(sample pan)으로 구성된 가중 알루미늄 팬(weighed aluminum pan)을 셀(ceel)의 기준면(reference side) 상에 놓아두었다. 냉동 냉각 시스템(refrigerated cooling system; RCS)이 장치된 TA 인스트루먼트 Q2000 시차주사 열량계 상에서 변조된 DSC 데이터(예를 들면, 도 23 참조)를 얻었다. NIST-추적 가능한 인듐 금속을 사용하여 온도 교정을 실시하였다. 시료를 알루미늄 DSC 팬에 놓아두고, 중량을 정확히 기록하였다. 레이저 핀홀(pinhole)로 천공된 뚜껑으로 팬을 덮고, 그 뚜껑을 밀봉하였다. 가중 크림프 알루미늄 팬(weighed, crimped aluminum pan)을 셀의 기준면 위에 놓아두었다. 근본적인 가열속도(underlying heating rate)가 -50℃에서 220℃까지 2℃/분인 조건에서 ±1℃ 및 60초 기간의 변조 진폭을 이용하여 데이터를 얻었다. 보고된 유리전이온도를 반전 열흐름(reversing heat flow) 대 온도 곡선에서의 단계 변화의 변곡점으로부터 얻는다.
양성자 핵자기 공명(1H NMR)
Varian UNITYINOVA-400 분광계로 용액 NMR 스펙트럼을 얻었다. TMS를 함유하는 DMSO-D6 중에 소량의 시료를 용해함으로써 시료를 제조하였다.
폴리 리파인먼트
인덱싱 및 후속의 폴리 리파인먼트는 XRPD 데이터로부터 유닛셀 체적 및 셀 파라미터의 가장 정확한 판정을 제공한다. 이들 연산은 독일의 칼스루헤에 소재하는 브루커 악스 게엠베하(Bruker AXS AXS GmbH)제 2009년도, TOPAS 4.2를 이용하여 수행되었다. 3차 체비쇼프 다항식(Chebyshev polynomial)을 이용하여 배경을 모형화하였다. 로렌치 미세결정 크기 확장(Lorentzian crystallite size broadening)을 이용하여 피크 형상(peak shape)을 모형화하였다. 유닛셀 파라미터를 피팅(fitting)함으로써 피크 위치가 변화되도록 하였다. χ2에서 0.001에 수렴되도록 모든 파라미터에 관하여 전체 패턴의 폴리 리파인먼트를 동시에 실시하였다.
열중량 분석(Thermogravimetric Analysis; TGA)
TA Instruments 2950 열중량 분석기를 이용하여 TG분석을 실시하였다. 니켈과 AlumelTM을 이용하여 온도 교정을 실시하였다. 각 시료를 알루미늄 팬 안에 넣고 TG노(TG furnace)에 삽입하였다. 이 노(furnace)를 질소 퍼지(nitrogen purge) 하에 가열하였다. 이 보고서의 데이터 섹션(data section) 중의 각 서모그램(thermogram) 위에 데이터 획득 파라미터를 표시하였다. 서모그램 상의 방식 코드(method code)는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열속도에 대한 약어이다; 예를 들면, 25-350-10은 "10℃/분에서 25∼350℃"를 의미한다.
실시예
실시예 1 - 염 스크린(Salt Screen)
14개의 염을 대상으로 하였다; 그러나, 다음의 6개의 글리코피롤레이트 염만이 성공적으로 단리(isolate)되어 특징지워졌다: 아세테이트, 벤조에이트, 에디실레이트, 옥살레이트, 하이드로겐설페이트, 및 토실레이트. 이들 염을, (1) 염 형성제(salt formers) 중의 은염(silver salt)과 글리코피롤레이트 브롬화물과의 반응, 또는 (2) 염 형성제 산(salt former acids)과 글리코피롤레이트 아세테이트와의 반응 중 어느 하나에 의해 형성하였다.
실시예 2 - 글리코피롤레이트 벤조에이트
실시예 1로부터의 경로(route)(1)을 이용하여 글리코피롤레이트 벤조에이트를 한번만 제조하였다. 약 92℃에서 은벤조에이트(silver benzoate)와 각 글리코피롤레이트 브롬화물의 포화 수용액과의 반응에 의해 글리코피롤레이트 벤조에이트를 생성한 후에, 여과를 하고 모액(mother liquor)의 후속 동결 건조를 하였다. 다음으로, 이 물질을 아세톤/MTBE(1/2, vol/vol) 중에서 재결정화하고 초음파 처리하여 백색의 결정질 고체(crystalline solids)를 형성하였다. 이 물질과 연관된 XRPD 패턴은 도 12에 나타나 있다. 양성자 NMR은 등몰(equimolar) 양의 글리코피롤레이트 및 벤조에이트 화학종(species)뿐만 아니라 물이 존재함을 보였다. 시료의 열분석은 TG 트레이스(trace)에 있어서 25∼80℃ 범위에서 3.5중량% 손실에 뒤따라 DSC 서모그램에 있어서 79℃의 최대 피크를 가지는 단일 흡열을 보였다. 중량 손실은 일수화물의 형성을 나타내는 물의 대략 1몰에 상당한다.
실시예 3 - 디-글리코피롤레이트 에디실레이트
실시예 1로부터의 과정(2)를 이용하여 디-글리코피롤레이트 에디실레이트 염을 형성하였다. 글리코피롤레이트 아세테이트와 소량의 은아세테이트(silver acetate)와 에틸아세테이트/이소프로판올(83/17, vol/vol) 중의 1몰당량의 1,2-에탄디설폰산과 반응 혼합물에 제2 몰당량(second molar equivalent)의 글리코피롤레이트 아세테이트를 첨가하였다. 얻어진 회색 고체를 1일간 주위 온도(ambient temperature)에서 진공 하에 단리하여 건조하기 전에 대략 5분간 혼합물을 교반하였다. 건조된 고체는 XRPD(도 14)에 의한 소량의 은아세테이트를 가진 결정질이었다. XRPD 패턴이 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 상기 물질이 단결정상(single crystalline phase)으로 구성되어 있었던 것을 나타내고 있다. 양성자 NMR 분광법은 물 및 에디실레이트의 몰당 2몰의 글리코피롤레이트가 존재함을 확인하였다. 시료의 열분석은 TG 트레이스에 있어서 25∼95℃ 범위에서의 3.8중량%의 손실 및 DSC 서모 그램에 있어서 103℃에서 피크 최대값을 가지는 흡열을 보였다. 질량 손실은 이수화물을 나타내는 물의 대략 2몰에 상당한다.
실시예 4 - 글리코피롤레이트 옥살레이트
실시예 1로부터의 과정(2)를 이용하여 글리코피롤레이트 옥살레이트를 제조하였다. 등몰량의 옥살산과 글리코피롤레이트 아세테이트를 메탄올에 용해하고, 다음으로 진공 하에서 급속 증발시켜 건조하였다. 얻어진 유리상, 겔형 물질(glassy, gel-like material)을 에틸아세테이트 중에 슬러리(slurrying)함으로써 재결정하여 회색 고체를 생성하였고, 다음으로 XRPD 및 양성자 NMR 분광법에 의해 분석하기 전에 진공하에서 건조하였다. XRPD 패턴은 도 16에 볼 수 있다.
실시예 5 - 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트
실시예 1로부터의 과정(2)를 이용하여 미량(trace amount)의 황산은(silver sulfate)를 가지는 혼합물로서 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트를 제조하였다. 얻어진 물질을 진공 하에서 단리하여 건조하기 전에 대략 1일간 등몰량의 글리코피롤레이트 아세테이트와 황산을 무수에틸아세테이트 중에서 교반시켰다. 고체를, XRPD, 양성자 NMR 분광법, 열기술(thermal techniques) 및 원소 분석에 의해 특징지웠다. XRPD 패턴은 독특하였고 미량의 황산은을 포함하였다(도 17). 28.35 °2θ에서의 황산은 피크를 제외하고 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었고, 이는 글리코피롤레이트 하이드로겐설페이트가 단결정상으로 구성되었다는 것을 나타낸다. 황산은은 아마도, 글리코피롤레이트 아세테이트 출발물질에 존재하는 은아세테이트로부터 형성되어 있었을 것이다. NMR 스펙트럼은 글리코피롤레이트와 하이드로겐설페이트의 1:1 비율과 일치하였다. 열분석은 160℃에서 피크 최대값을 가지는 주된 급격한 흡열과 169℃에서 피크 최대값을 가지는 제2의 흡열, 및 25∼180℃ 범위에서의 0.2wt%의 무시해도 될 정도의 중량 손실을 보였다. 원소 분석은 무수염의 화학량론을 확인하였다.
실시예 6 - 글리코피롤레이트 토실레이트
암실(dark room)에서, 은토실레이트(3.5g)를 초음파 처리에 의해 물(∼100ml)에 용해시켰다. 용액을 대략 40℃로 가열하고 추가의 물을 첨가하였다(∼15ml). 등몰량의 글리코피롤레이트 브롬화물(5g)(R,S 및 S,R 부분입체이성질체의 혼합물)을 첨가하였고 바로 황색 침전물을 발생시켰다. 슬러리를 하룻밤 대략 40℃에서 교반하였고, 다음으로 주위 온도로 교반하면서 서서히 냉각시켰다. 주위 온도에서, 고체를 진공 여과하고 웨트 케이크(wet cake)를 대략 10mL의 물로 3회 세정하였다. 모액을 회수하고 유리미세섬유(glass microfiber; GMF)를 가지는 0.2㎛ 나일론 필터를 통해 2회 여과하였다. 여과 후에 투명한 용액이 관찰되었고 대략 -50℃에서 동결 건조하였다. 6일 후에, 백색의 침상(needle-like) 및 약간 점착성의 유리상 고체(glassy solid)가 관찰되었다. 톨루엔(∼20mL)을 첨가하고, 슬러리를 잠시 초음파 처리하고, 다음으로 주위 온도로 교반하였다. 보다 용이하게 교반하기 위해 추가의 톨루엔(∼80mL)을 첨가하고, 혼합물을 1일간 주위 조건(ambient condition)에서 방치하였다. 글리코피롤레이트 토실레이트의 고체를 1일간 주위 온도에서 진공 여과 및 진공 건조에 의해 회수하였다.
실시예 7 - 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
등몰량의 글리코피롤레이트 아세테이트와 p-톨루엔설폰산의 슬러리를 이소프로판올(1mL) 중에서 제조하였다. 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 교반을 향상시키기 위해서 추가의 이소프로판올(0.5mL)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 글리코피롤레이트 토실레이트의 고체를 진공 여과에 의해 단리하여 분석하였다.
실시예 8 - D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
실시예 6으로부터 제조된 글리코피롤레이트 토실레이트(1.0569g)를 초음파 처리에 의해 4mL의 ACN/H2O(50/50 vol/vol)에 용해시켰다. 용액을 깨끗한 유리병(vial) 안에서 0.2㎛의 나일론 필터로 여과하였다. 용매를 주위 조건 하에서 개방된 유리병으로부터 부분적으로 증발시켰다. 이어서, 질소 기류하에서 추가의 증발을 실시하였다. 1일간 40℃에서 진공 건조하여 겔을 얻었다. 톨루엔(5mL)을 첨가하고 혼합물을 대략 10분간 초음파 처리함으로써 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 1일간 실온에서 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 웨트 케이크를 대략 10mL의 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 1일간 실온에서 진공 건조하였다. 진공 건조한 후에, 고체를 고체를 건조한 후, 뚜껑이 벗긴 채로 있는 유리병 안에 넣고 상대습도 챔버(relative humidity chamber)(∼97%) 내부에 넣었다. 챔버를 41℃에서 오븐 내부에 넣었다. 6일 후에, 고체를 XRPD에 의해 분석하였고 D형을 나타냈다.
실시예 9 - D형의 단결정 제조
실시예 6으로부터의 글리코피롤레이트 토실레이트(54.9mg)를 24mg/ml으로 대략 55℃에서 EtOAc/DMF(87/13 vol/vol)에 용해시켰다. 용액을 미리 따뜻하게 한 유리병 안에서 0.2㎛의 나일론 필터를 통해 고온 여과(hot filter)하였다. 용액을 포함하는 유리병을 먼저 드라이 아이스/아세톤욕(浴) 내에 넣고 다음으로 냉동고(대략 -25∼-10℃) 내에 넣었다. 3일 후에, 용액을 대략 50℃로 재가열하고 EtOAc/DMF(vol/vol)를 위해 7mg/ml로 추가의 EtOAc를 첨가하였다. 상승된 온도로부터 용액을 신속히 꺼내서 냉동고 안에 넣었다. 용매를 상층액 분리하고 주위 온도 하에서 고체를 건조시킴으로써 고체를 단리시켰다.
단결정의 데이터 수집
대략 0.23×0.20×0.18mm의 치수를 가지는 C26H37NO7S[C7H7O3S, C19H28NO3, H2O]의 무색의 덩어리(colorless chunk)를 랜덤 방향(random orientation)으로 섬유 상에 올려놓았다. 공초점 광학계(confocal optics)가 장치된 Rigaku Rapid II 회절분석기 상에서 Cu K 방사(λ=1.54184Å)를 이용하여 예비 검사 및 데이터 수집을 실시하였다. SHELX97를 이용하여 리파인먼트(refinement)를 실시하였다.
실시예 10 - 무수 D형의 제조
C형 및 D형을 포함하는 글리코피롤레이트 토실레이트 고체, 및 소량의 은토실레이트(silver tosylate)의 혼합물을, 18일간 주위 온도에서 P2O5에 대해 유지하였다. 얻어진 고체는 XRPD 분석에 의해 나타낸 바와 같이 무수 D형과 미량의 은토실레이트와의 혼합물로 구성되었다.
실시예 11 - C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
미량의 C형 및 은토실레이트를 함유하는 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 안톤 파아르 TTK 450 스테이지 상에서 가열하고 XRPD 패턴을 3.5-26°(2θ) 범위에서 그 자리에서 수집하였다. 모든 가열 단계는 대략 10℃/분이었다. 스테이지를, 25∼125℃ 범위에서 20℃씩 증가하는 단계로 가열하였다. 각 단계에서, XRPD 패턴을 대략 4분에 걸쳐 수집하였다. 다음으로, 스테이지를 135℃로 가열하고 XRPD 패턴을 대략 16분에 걸쳐 수집하였고 가열 후에 145℃로 더 가열하여, 대략 31분에 패턴을 수집하였다. 이어서, 최종의 XRPD 패턴을 대략 16분에 걸쳐 수집할 때에, 시료를 대략 24℃/분에서 25℃로 냉각하였다. 이 최종 패턴의 XRPD 패턴을 C형으로서 인덱싱하였다.
실시예 12 - C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
실시예 6으로부터의 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 대략 3.3시간 동안 연속적인 질소 퍼지 하에서 143-149℃ 범위의 대략적인 온도(approximate temperature)로 가열하였다. 고체를 포함하는 유리병을 뚜껑 닫고, 실험대 위에 올려 넣어 실온으로 냉각시켰다. 실온에서, P2O5를 포함하는 통(jar) 내에 유리병을 넣었다. 질소 하에서 XRPD 분석을 위한 시료를 제조하여 C형 생성을 확인하였다.
실시예 13 - C형 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
실시예 6으로부터의 글리코피롤레이트 토실레이트(59.5mg)를 27mg/ml로 대략 50℃에서 아세톤에 용해시켰다. 용액을 미리 따뜻하게 한 유리병 안에서 0.2㎛의 나일론 필터를 통하여 고온 여과하였다. 유리병을 뚜껑을 닫고, 이어서 턴오프(turn off)된 핫플레이트(hot plate) 상에 놓아둔 후 시료를 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 주위 온도에서, 용액을 교반하여 백색 고체가 침전되게 하였다. 고체를 진공 여과에 의해 단리하고 웨트 케이크를 대략 2ml의 아세톤으로 세정하였다. XRPD 분석에 의해 C형을 얻었다.
실시예 14 - 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트
실시예 6으로부터의 글리코피롤레이트 토실레이트를, 현미경에 의해 대부분의 고체가 유리의 외관을 가질 때까지 반복적으로 용융, 냉각시켰다. XRPD 분석은, "유리상(glassy)" 시료가 비정질인 것으로 관찰되었음을 나타냈다. 25∼250℃ 범위의 TGA에 의해 비정질 글리코피롤레이트 토실레이트의 2.2% 중량 손실이 관찰되었다. 유리전이온도의 개시(onset)는 11.6℃에서 측정되었다.
실시예 15 - 크루드(crude) 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트의 제조
사이클로펜틸만델산을 톨루엔 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸과 혼합하여 가열, 교반하였다. 톨루엔 중에서 교반, 가열하면서, N-메틸-3-피리올디놀을 첨가한다. 다음으로, 반응 혼합물을 냉각하고 정제수로 세정한다. 다음으로, 단리된 톨루엔층을 글리코피롤레이트 염기의 농축물로 환원시킨다.
5-니트로이소프탈산(1당량)을 적당히 교반하면서 실온에서 메탄올(20vol)에 용해한다. 다음으로, 위에서 얻어진 글리코피롤레이트 염기(1당량)를 첨가한다. 결정화가 개시되면, 혼합물을 실온에서 교반한다. 다음으로, 고체를 여과 원심으로 회수하여 메탄올로 세정한다. 다음으로, 크루드 생성물(crude product)을 메탄올 중에 현탁시켜 1시간 동안 대략 65℃에서 교반하고, 이어서 20℃로 냉각하고 4시간 동안 더 교반한다. 이 생성물을 다시 회수하고, 메탄올로 세정하고 부분적으로 건조시켜 습윤된 글리코피롤레이트 5-니트로이소프탈레이트로서 배출시킨다. 트레오:에리트로(erythro) 부분입체이성질체 쌍들의 비율은 전형적으로는 96:4이다. 트레오-글리코피롤레이트 염기는 습윤된 5-니트로이소프탈레이트를 수산화나트륨 수용액과 톨루엔으로 처리함으로써 얻어진다.
트레오-글리코피롤레이트 염기를 아세톤에 용해하여, 약간 과잉의 메틸-p-톨루엔설포네이트로 처리한다. 나머지의 염기가 NMT 2% 될 때까지, 반응의 완료를 TLC에 의해 모니터링한다. 크루드 글리코피로늄 토실레이트를 회수하여 아세톤으로 2회 세정한다. 얻어진 웨트 케이크를 고온에서 진공 하에 건조한다.
실시예 16 순수한 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트
실시예 15의 생성물을 정제수로 분말화(triturate)하고 회수하여 차가운 정제수로 세정한다. 다음으로, 웨트 케이크를 교반하면서 물에 용해한다. 얻어진 용액을 냉각하여, 결정화가 개시될 때까지 유지한다. 다음으로, 혼합물을 더 냉각하고 교반하고, 생성물을 회수하여 차가운 정제수로 세정한다. 다음으로, 생성물을 유사한 조건 하에서 2번째 재결정을 실시한다. 수분 함량이 약 2.5%-4.0% 범위가 될 때까지, 생성물을 최소 시간 동안 진공 없이 40℃ 미만에서 트레이 건조(tray dry)한다.
실시예 17a - 글리코피롤레이트 토실레이트 수용액의 제조
적절한 크기의 용기에, 정제수, 시트르산 및 시트르산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해한다. 무수알코올을 추가하고; 혼합을 개시하고 균일한 투명용액(homogenous clear solution)이 얻어질 때까지 혼합을 계속한다. 혼합을 계속하고 고체 글리코피롤레이트 토실레이트를 첨가하고, 글리코피롤레이트 토실레이트가 용해되어 용액이 균일하게 될 때까지 혼합한다. 용액은 약 25℃에서의 pH가 약 4.0∼약 5.0 범위이고 투명하고 무색 또는 엷은 황색이어야 한다.
실시예 17b - D형을 사용한 트레오 글리코피롤레이트 토실레이트 수용액의 제조
적절한 크기의 용기에, 정제수, 시트르산 및 시트르산나트륨 이수화물을 첨가하고 혼합하여 용해한다. 무수 알코올을 추가하고; 혼합을 개시하고 균일한 투명용액이 얻어질 때까지 혼합을 계속한다. 혼합을 계속하고 D형 글리코피롤레이트 토실레이트를 첨가하고, 글리코피롤레이트 토실레이트가 용해되어 용액이 균일하게 될 때까지 혼합한다. 용액은 약 25℃에서의 pH가 약 4.0∼약 5.0 범위이고 투명하고 무색 또는 엷은 황색이어야 한다.
실시예 18 - 파우치 및 패드의 충전(filing)
각각의 파우치를 형성하고, 바닥과 외측 모서리들의 3개측에 히트실링한다. 크기를 표시하기 위해 패드를 접어서 반으로 최종 접고, 하나의 패드를 개방된 상부를 통해 각각의 미리 형성된 파우치 안에 삽입한다. 밀봉된 패드를 적신 각각의 파우치의 개방된 상부를 통해 실시예 15의 약 2.8g의 글리코피롤레이트 토실레이트 생성물을 추가한다. 파우치의 상부측을 히트실링한다.
고체 분산체의 일반적인 제조
부형제 및 D형 글리코피롤레이트 토실레이트의 용액을 물, 에탄올/물 또는 디옥산/물에 용해하고 액체질소욕(浴) 내에 침지된 유리병 안으로 적하하면서 0.2㎛ 나일론 섬유막을 통해 여과한다. 용액의 첨가 속도를 모니터링하여 시료의 각 액적(drop)을 다음의 액적이 첨가되기 전에 동결시켰다. 시료를 드라이 아이스 위에 놓아두고 바로 랩콘코 트리아드 시리즈(LABCONCO Triad Seriesriad Series) 동결 건조기로 이송하여 건조시켰다. 건조 후, 고체를 단리하여 냉동 내의 건조제(desiccant) 위에 저장하였다. 모든 시료를 냉동고로부터 꺼내, 분석 전에 데시케이터(desiccator) 내에서 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 분석 전에 주위 습도(ambient humidity)에 놓인 시료의 시간 양을 제한하기 위한 시도를 하였다. 부형제를 상업적인 공급업자로부터 구입하였고 다음의 것을 포함하여 받아들일 수 있는 대로 사용하였다：PVP K-29/32 ISP Technologies, Inc. Wayne N.J: Kollicoat IR, Kollidon VA 64: BASF SE, Ludwigshafen, Germany; HPMCAS: Shin-Etsu Chemical Company Ltd., Tokyo, Japan; PVP K-90: Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis MO., USA. 이 일반적인 순서를, 이하에 나타낸 바와 같이 표 8에 기재한 실시예에서 부형제, 글리코피롤레이트 토실레이트의 중량 및 용매 선택을 이용하여 시행하였다.
제시한 모든 실시예는 대표적인 것이고 한정되는 것은 아니다. 상기한 실시형태들은 상기 교시(敎示)에 비추어 당해 분야의 숙련자에 의해 이해되는 것처럼, 본 발명의 정신에서 벗어나는 일이 없이 수정 또는 변경될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 특허청구범위 및 그 균등물의 범위 내에서, 구체적으로 기재한 이외 방법으로 실시될 수도 있다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (15)

  1. 트레오 글리코피로늄 토실레이트(threo glycopyrronium tosylate)의 제조방법으로서,
    a) 라세믹 사이클로펜틸만델산을 적절한 용매 중에서 라세믹 1-메틸피롤리딘-3-올 및 1,1' 카르보닐디이미다졸로 처리하여 글리코피로늄 염기를 형성하는 단계;
    b) 상기 글리코피로늄 염기를 적절한 용매 중에서 분해산(resolving acid)으로 처리하여 트레오 글리코피로늄 염을 형성하는 단계;
    c) 상기 트레오 글리코피로늄 염을 적절한 용매 중에서 적절한 염기로 처리하여 트레오 글리코피로늄의 염기를 형성하는 단계; 및
    d) 상기 트레오 글리코피로늄 염기를 적절한 용매 중에서 p-톨루엔설폰산 메틸에스테르로 처리하여 트레오 글리코피로늄 토실레이트를 형성하는 단계;
    를 포함하는, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법이, 트레오 글리코피로늄 토실레이트를 물 중에서 처리하여 D형 글리코피로늄 토실레이트 일수화물(monohydrate)를 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 b)의 분해산이 5-니트로이소프탈산인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서 생성된 용액이 가열되는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 a)에서 적절한 용매가 유기 용매를 포함하는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 유기 용매가 톨루엔인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 b)에서 적절한 용매가 알코올을 포함하고, 선택적으로 상기 알코올은 메탄올인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    단계 c)에서 적절한 용매가 물과 유기 용매를 포함하는 용액을 포함하고, 선택적으로 상기 유기 용매는 톨루엔인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    단계 d)에서 적절한 용매가 유기 용매를 포함하는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 유기 용매가 아세톤 및 에틸 아세테이트 중에서 선택되는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 유기 용매가 아세톤인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  12. 제2항에 있어서,
    트레오 글리코피로늄 토실레이트를 물 중에서 처리하는 것이 물 중에서 D형 글리코피로늄 토실레이트 일수화물을 결정화하는 것을 포함하는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 결정화가 D형 글리코피로늄 토실레이트 일수화물의 씨드 결정(seed crystal)과 함께 수행되는 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 방법이, 결정화된 D형 글리코피로늄 토실레이트 일수화물을 건조시키는 것을 추가로 포함하는, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
  15. 제5항, 제7항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 a)의 유기 용매는 톨루엔이고; 단계 b)의 알코올은 메탄올이며; 단계 c)의 유기 용매는 톨루엔이고, 단계 d)의 유기 용매는 아세톤인 것인, 트레오 글리코피로늄 토실레이트의 제조방법.
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