TW202245748A - 包含吡咯醣･水楊酸鹽之藥品 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種藥品等，該藥品係為包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物之藥品，且用於治療或預防流涎症。根據本發明，提供一種能夠藉由貼附來治療流涎症之治療藥，並提供一種適於經皮吸收型製劑之吡咯醣之新穎鹽。

Description

包含吡咯醣･水楊酸鹽之藥品
本發明係關於一種包含吡咯醣･水楊酸鹽之藥品。
吡咯醣（glycopyrronium）係為3-（2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙醯氧基）-1,1-二甲基吡咯啶鎓之通用名稱。吡咯醣為四級銨陽離子，因此係以鹽之形式存在而非以游離狀態存在。例如，作為吡咯醣鹽之溴化物鹽及對甲苯磺酸鹽係作為醫療用醫藥品之有效成分而被熟知。作為其他吡咯醣鹽，碘化物鹽、乙酸鹽、硫酸鹽（以上，專利文獻1）、氯化物鹽、苯甲酸鹽、乙二磺酸鹽、草酸鹽（以上，專利文獻2）、以及脂肪酸鹽（專利文獻3）係被熟知。
吡咯醣具有蕈毒鹼性乙醯膽鹼受體拮抗（抗膽鹼）作用，並且慢性阻塞性肺疾病之吸入劑（溴化物鹽：Seebri（註冊商標））、原發性多汗症之塗佈劑（對甲苯磺酸鹽：QBREXZA（註冊商標））、及流涎症之內服液（溴化物鹽：CUVPOSA（註冊商標））係於日本及／或日本國外作為醫療用醫藥品獲得批准。
流涎症亦被稱為唾液分泌過多症，係為一種症狀為唾液流淌至口腔外之疾病。流涎症被認為不僅導致唾液流淌，而且亦導致社交性問題或嘴周圍之皮膚炎、吸入性肺炎之風險上升等。對於需要治療之重度流涎症，係嘗試藥物治療。
流涎症大多伴隨神經肌肉疾病（帕金森氏症（Parkinson's disease）或肌肉萎縮性側索硬化症等）而發病。該些之患者大多併發吞嚥障礙，因此就藥物治療而言，並非內服藥，外用藥（貼附劑）才是理想的。貼附劑（尤其經皮吸收型製劑）之優點可列舉：容易對吞嚥困難之患者投藥；因藥物之暴露量減低而可期待副作用減輕；投藥簡便；容易進行服藥管理；以及容易中止投藥。
再者，醫藥品之基於投藥路徑之分類係被分為「內服藥」、「注射藥」及「外用藥」，所謂外用藥，係為內服藥與注射藥以外之自皮膚或黏膜使藥物被吸收之藥品。自皮膚使藥物被吸收之具體外用藥包含貼附劑、軟膏劑及塗佈劑等。另外，若按照作用部位對貼附劑進行分類，則被分為經皮吸收型製劑與局部作用型製劑。所謂經皮吸收型製劑，係被定義成自皮膚被吸收之藥物藉由在全身血流中循環而顯現出藥效之製劑。另一方面，所謂局部作用型製劑，係被定義成於不使自皮膚被吸收之藥物之血中濃度顯著上升之情況下，提高貼附部位附近之標靶組織之藥物濃度而顯現出藥效之製劑。
作為吡咯醣之外用藥，含有吡咯醣･溴化物鹽之流涎症治療用經皮藥物遞送系統（專利文獻4）及含有吡咯醣･對甲苯磺酸鹽之局部用組成物（專利文獻2）係被熟知。由於專利文獻4中沒有實施例之記載，更沒有關於在動物或人體中之藥效的記載，因此對於經皮藥物遞送系統之實現性而言殘存疑問，而且是否可稱作經皮吸收型製劑亦不明確。在專利文獻2中，作為局部用組成物之具體例，有塗佈劑之記載。該者雖為外用藥但並非經皮吸收型製劑，由於係以塗抹方式來使用，因此無法期待投藥量之嚴密控制或一定之藥物吸收之維持，難以獲得持續穩定之藥物之血中暴露量。
為了將藥物製成經皮吸收型製劑，需要其皮膚滲透性為高的。一般而言，經皮投藥時之藥物吸收量係由投藥面積與藥物之皮膚滲透性所決定。由於需要考慮對皮膚之安全性並避免反覆對相同部位投藥，因此對於藉由擴大投藥面積來獲得充分之藥物吸收量而言是有極限的。將獲得持續穩定之藥物之血中暴露量作為目的之吡咯醣之溴化物鹽或對甲苯磺酸鹽之經皮吸收型製劑不僅於日本未在市面上販售而且即便於日本國外亦未在市面上販售。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利特表2008-534480 [專利文獻2]日本專利特開2017-128593 [專利文獻3]日本專利特表2018-519289 [專利文獻4]日本專利特表2010-530902
[發明所欲解決之課題]
於流涎症之治療或預防中，外用藥、尤其經皮吸收型製劑係優於內服藥，雖然吡咯醣･溴化物鹽係有內服藥、外用藥（吸入劑）及注射劑在市面上販售，吡咯醣･對甲苯磺酸鹽係有外用藥（塗佈劑）在市面上販售，但任一種鹽均未有經皮吸收型製劑在市面上販售。根據此種背景，本發明之課題在於：提供一種能夠藉由貼附來治療或預防流涎症之藥品（經皮吸收型製劑）；進而提供一種適於製成經皮吸收型製劑之吡咯醣的新穎鹽。 [解決課題之手段]
本發明者等人認為，之所以用於藉由貼附來治療或預防流涎症之藥品、即經皮吸收型製劑並未被提供，原因係在於作為有效成分之吡咯醣･溴化物鹽或吡咯醣･對甲苯磺酸鹽。本發明者等人進行了努力研究，結果發現，為了提供能夠藉由貼附來治療或預防流涎症之藥品，需要選擇吡咯醣･水楊酸鹽作為有效成分，從而完成了本發明。
本發明之主要構成係如以下所述。
[1] 一種藥品，係為包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物之藥品，且用於治療或預防流涎症。
[2] 如[1]所述之藥品，其特徵在於：前述藥品係以貼附之方式來使用。
[3] 如[2]所述之藥品，其特徵在於：前述藥品係以1天貼附1次之方式來使用。
[4] 一種藥品，係為包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物之藥品，該藥品之特徵在於：為了治療或預防流涎症而以1天貼附1次、每隔24小時進行更換之方式來使用。
[5] 如[1]至[4]所述之藥品，其中前述藥品係為經皮吸收型製劑。
[6] 一種吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物。
[7] 一種藥品，包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物。
[8] 一種經皮吸收型製劑，係為於支撐體上具有膏體層與剝離襯墊之經皮吸收型製劑，並且該膏體層包含有效成分，該有效成分係為吡咯醣･水楊酸鹽。
[9] 一種吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物，用於治療或預防流涎症。
[10] 一種吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物之用途，用於製造用於治療或預防流涎症之藥品。
[11] 一種治療或預防流涎症之方法，係藉由對需要其之患者投藥吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物來進行。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種包含吡咯醣･水楊酸鹽作為有效成分、且藉由貼附而對流涎症顯示出優異之治療或預防效果之藥品、即經皮吸收型製劑。
以下，對本發明之用於治療或預防流涎症之藥品進行說明。
本發明之用於治療或預防流涎症之藥品通常係為用於治療或預防流涎症之醫藥組成物。
本發明之用於治療或預防流涎症之藥品中所使用之有效成分係為下述式（1）所表示之3-（2-環戊基-2-羥基-2-苯基乙醯氧基）-1,1-二甲基吡咯啶鎓･水楊酸鹽（以下，稱為「吡咯醣･水楊酸鹽」）。於本說明書中，只要無特別說明，則本發明中亦包含吡咯醣･水楊酸鹽之溶劑合物。再者，於本說明書中，吡咯醣･水楊酸鹽之用語中係有時包含其溶劑合物。另外，吡咯醣中，就其結構而言，存在有（3R，2R）、（3R，2S）、（3S，2R）、及（3S，2S）等四種立體異構體。作為本發明之有效成分之吡咯醣･水楊酸鹽可為包含多種立體異構體之混合物，較佳為（3R，2S）及（3S，2R）之組合之混合物，較佳單獨為（3S，2R）立體異構體。
Figure 02_image001
本發明之化合物可藉由以下之反應步驟式1及反應步驟式2中所示之方法、或將習知方法組合而成之方法來製造。 [反應步驟式1]
Figure 02_image003
（式中，R表示氫原子或鹼金屬原子） [步驟1-1] 於適當之溶劑（例如，蒸餾水、丙酮、乙腈等或該些之混合溶劑）中，使用銀鹽（例如，氧化銀或硝酸銀等），通常於0°C至溶劑之沸點之溫度下，於遮光下使水楊酸（2）反應10分鐘至3天，藉此可獲得水楊酸銀（3）。 [步驟1-2] 於適當之溶劑（例如，蒸餾水、丙酮、乙腈等或該些之混合溶劑）中，使用前述步驟1-1中所製造之水楊酸銀，通常於0°C至溶劑之沸點之溫度下，於遮光下使吡咯醣･溴化物鹽（4）反應1小時至3天，並對所析出之溴化銀進行過濾，藉此可獲得吡咯醣･水楊酸鹽（1）。 [反應步驟式2]
Figure 02_image005
[步驟2-1] 於適當之溶劑（例如，蒸餾水、丙酮、乙腈等或該些之混合溶劑）中，使用乙酸銀，通常於0°C至溶劑之沸點之溫度下，於遮光下使吡咯醣･溴化物鹽（4）反應1小時至3天，並對所析出之溴化銀進行過濾，藉此可獲得吡咯醣･乙酸鹽（5）。 [步驟2-2] 於適當之溶劑（例如，蒸餾水、丙酮、乙腈等或該些之混合溶劑）中，使用水楊酸，通常於0°C至溶劑之沸點之溫度下，使前述步驟2-1中所製造之吡咯醣･乙酸鹽（5）反應1小時至3天，藉此可獲得吡咯醣･水楊酸鹽（1）。
本發明之用於治療或預防流涎症之藥品並無限定，通常係為包括支撐體、膏體層及剝離片之貼附劑，較佳為經皮吸收型製劑。膏體層含有黏著劑及吡咯醣･水楊酸鹽，且通常積層於支撐體或剝離片上。
關於黏著劑，只要為能夠作為貼附劑來使用之黏著劑，則無特別限制。根據黏著劑之種類，其黏著力有差異，能夠配合所期望之貼附時間來適宜選擇種類與調配量。作為前述黏著劑，例如可列舉丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑、及矽系黏著劑等。
作為前述丙烯酸系黏著劑，具體可列舉：丙烯酸･丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯･乙酸乙烯基酯共聚物、丙烯酸乙酯･丙烯酸辛酯･乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･丙烯酸羥基乙酯･乙酸乙烯基酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･丙烯酸甲酯･丙烯酸･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸羥基乙酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸丁酯･丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･二丙酮丙烯醯胺･甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯･甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯･甲基丙烯酸-2-乙基己酯･甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、及甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E等。
作為前述橡膠系黏著劑，具體可列舉：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、異戊二烯橡膠、聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、及苯乙烯-丁二烯橡膠等。
作為前述矽系黏著劑，具體可列舉二甲基聚矽氧烷及二甲基聚矽氧烷-矽酸鹽樹脂縮合反應物等。
本發明之用於治療或預防流涎症之藥品亦可對膏體層進一步添加與各種目的相應之添加劑。作為該添加劑，並無特別限定，例如可列舉：吸收促進劑、穩定化劑、增溶劑、緩衝劑、抗氧化劑、香料、清涼化劑、調味劑、著色劑、黏著增強劑、pH值調節劑、賦形劑、增量劑、防腐劑、溶解劑、溶解輔助劑、及其他醫學上所允許之添加劑。
本發明之用於治療或預防流涎症之藥品係將從皮膚持續且穩定地吸收藥物作為目的，並且於可獲得穩定之藥物之血中暴露量之方面或繼續貼附之方面係與局部作用型藥品有所不同。
製造本發明之用於治療或預防流涎症之藥品之方法例如可列舉如下方法等：（I）使吡咯醣･水楊酸鹽、黏著劑及其他添加劑溶解於乙酸乙酯、乙醇、甲醇、己烷、甲苯等有機溶劑、或該些之混合溶劑中，塗敷於剝離片或支撐體中之一者上，使溶劑蒸發，形成藥物含有層，之後與剝離片或支撐體中之另一者（未形成藥物含有層者）貼合，藉此進行製造之方法；（II）使吡咯醣･水楊酸鹽、黏著劑及其他添加劑加熱熔融，將熔融物塗敷於剝離片或支撐體中之一者上，形成藥物含有層，之後與剝離片或支撐體中之另一者（未形成藥物含有層者）貼合，藉此進行製造之方法。再者，將製造方法（I）之藥物混合物及製造方法（II）之熔融物塗敷於支撐體或剝離片上之順序並無限制。可先將膏體塗敷於支撐體後再與剝離片貼合，亦可先將膏體塗敷於剝離片後再與支撐體貼合。
作為支撐體，只要可支撐膏體層，則並無特別限定，可使用伸縮性或非伸縮性之支撐體。具體可列舉：織布、不織布、氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、聚胺基甲酸酯膜、以及包含該些之複合原材料者等。再者，前述支撐體之厚度並無特別限定，可適宜決定。
另外，作為可使用之剝離片，只要是覆蓋膏體層之物，則並無特別限定，可使用氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、或聚胺基甲酸酯膜等。另外，出於容易將剝離片剝離之目的，亦可使用實施了矽處理之片或經壓花加工之片。 [實施例]
以下，列舉實施例以進一步詳細地說明本發明之內容，但本發明之技術範圍並不限定於該記載內容。
核磁共振光譜及熔點之測定係於以下測定條件下進行。
[核磁共振光譜]
以下鹽製造例及鹽比較製造例中之核磁共振（氫譜核磁共振（ 1H-Nuclear Magnetic Resonance， 1H-NMR））光譜測定係使用瓦里安（VARIAN）製造之MR1008W041來進行。光譜係將四甲基矽烷設成標準物質並用δ值（ppm）來記載化學位移值。***圖案中，用「s」表示單重線，用「d」表示雙重線，用「t」表示三重線，用「m」表示多重線。
[熔點]
以下鹽製造例及鹽比較製造例中之熔點測定係使用理學（Rigaku）製造之Thermoplus TG 8120來進行。關於測定條件，測定溫度係設成室溫至200°C，加熱速度係設成5°C／分鐘，測定間隔係設成每隔0.2秒。
《吡咯醣鹽之製備》
選擇適於醫藥品之六種相對陰離子（羧酸），來嘗試合成吡咯醣鹽。將所選擇之羧酸示於表1中。原料係使用市售之（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽。
[表1]
Figure 02_image007
水楊酸
Figure 02_image009
富馬酸
Figure 02_image011
馬尿酸
Figure 02_image013
琥珀酸
Figure 02_image015
乙酸
Figure 02_image017
苯甲酸
吡咯醣･水楊酸鹽之製備
[鹽製造例1]
於褐色茄形燒瓶中放入蒸餾水13毫升及（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽500.0毫克（1.26毫莫耳）並使其溶解。於遮光下，於40°C下加入乙酸銀209.5毫克（1.26毫莫耳），攪拌24小時。對反應液進行矽藻土過濾，利用蒸餾水進行清洗後，對濾液進行減壓濃縮。於所獲得之粗體之吡咯醣･乙酸鹽中加入乙腈10毫升與水楊酸173.5毫克（1.26毫莫耳），於室溫下攪拌18小時。對反應液進行減壓濃縮，進行甲苯共沸，獲得吡咯醣･水楊酸鹽之粗體。加入甲苯10毫升，於室溫下攪拌5小時。將結晶析出後之懸浮液於-20°C下靜置9天後，濾取結晶。於40°C下進行減壓乾燥，獲得（3RS，2SR）-吡咯醣･水楊酸鹽517.8毫克（產率91%）。 [ 1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (ddd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H). mp 141°C.
[鹽製造例2]
於褐色茄形燒瓶中放入硝酸銀5.30公克（31.2毫莫耳）及蒸餾水6.3毫升並使其懸浮，加入水楊酸鈉5.00公克（31.2毫莫耳）之水溶液6.3毫升，於遮光下、室溫下攪拌15分鐘。利用桐山漏斗濾取所析出之固體，依次利用蒸餾水、乙醇進行清洗後再進行減壓乾燥，獲得水楊酸銀6.50公克（產率85%）。
於褐色茄形燒瓶中放入（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽1.50公克（3.77毫莫耳）、水楊酸銀923毫克（3.77毫莫耳）、及蒸餾水35毫升，於遮光下、40°C下攪拌20小時。對反應液進行矽藻土過濾，利用蒸餾水進行清洗後，對濾液進行減壓濃縮，進行甲苯共沸，獲得吡咯醣･水楊酸鹽之粗體。加入甲苯10毫升，實施超音波而使少量固體析出，之後加入甲苯20毫升並於室溫下攪拌一晚。濾取所析出之結晶，利用甲苯進行清洗，之後於50°C下進行減壓乾燥，獲得（3RS，2SR）-吡咯醣･水楊酸鹽1.70公克（產率99%）。
其他吡咯醣鹽之製備
[鹽比較製造例1]
於褐色茄形燒瓶中放入馬尿酸20.0公克（111毫莫耳）、氧化銀12.9公克（111毫莫耳）、丙酮440毫升、及蒸餾水220毫升並使其懸浮，於遮光下、室溫下攪拌15小時。利用桐山漏斗濾取所析出之固體，利用蒸餾水進行清洗後再進行減壓乾燥，獲得馬尿酸銀29.2公克（產率91%）。
於褐色茄形燒瓶中放入（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽5.00公克（12.6毫莫耳）、馬尿酸銀3.61公克（12.6毫莫耳）、及蒸餾水100毫升，於遮光下、40°C下攪拌12小時。對反應液進行矽藻土過濾，利用蒸餾水進行清洗後，對濾液進行減壓濃縮，進行甲苯共沸，獲得吡咯醣･馬尿酸鹽之粗體。加入乙酸乙酯100毫升，實施超音波而使少量固體析出，之後將懸浮液於-20°C下靜置3天後，濾取結晶，利用乙酸乙酯進行清洗，之後於室溫下進行減壓乾燥，獲得（3RS，2SR）-吡咯醣･馬尿酸鹽5.10公克（產率81%）。 [ 1H-NMR] (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81-7.76 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.65-1.13 (m, 8H). mp 135°C.
[鹽比較製造例2、鹽比較製造例3]
使用與鹽製造例1相同之方法，從（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽合成表2所示之吡咯醣鹽。亦一併記載可否生成結晶。×表示沒有獲得結晶。將所獲得之鹽之儀器分析資料示於表3中。
[表2]
   結構 可否生成結晶
鹽比較製造例2
Figure 02_image019
琥珀酸 		×
鹽比較製造例3
Figure 02_image021
富馬酸 		×
[表3]
鹽比較製造例2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.49 (dt, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.22 (s, 4H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 5H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 2H).
鹽比較製造例3 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.50 (dt, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 5H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.29-1.12 (m, 2H).
[鹽比較製造例4、鹽比較製造例5]
進行了吡咯醣･乙酸鹽及吡咯醣･苯甲酸鹽之合成。乙酸鹽係參考日本專利特表2008-534480公報之實施例2，苯甲酸鹽係參考日本專利特表2016-510037公報之實施例2，並分別從（3RS，2SR）-吡咯醣･溴化物鹽製造。該些均可獲得立體為（3RS，2SR）之結晶。分析資料係省略。
[鹽比較例1]
關於吡咯醣･溴化物鹽，係購入市售之立體被特別指定成（3RS，2SR）之物來使用。該者係為結晶。
以上，合成了各種吡咯醣鹽。吡咯醣之琥珀酸鹽及富馬酸鹽無法獲得結晶，但吡咯醣之水楊酸鹽、馬尿酸鹽、乙酸鹽及苯甲酸鹽則可獲得結晶。於設成醫藥品之有效成分之情況下，吡咯醣鹽為固體（尤其結晶）之情況係由於易於操作而較佳。對於可獲得結晶之吡咯醣之水楊酸鹽、馬尿酸鹽、乙酸鹽、及苯甲酸鹽，使用前述鹽製造例或鹽比較製造例（吡咯醣･水楊酸鹽為鹽製造例1）之製造物來製作小型之經皮吸收型製劑，於試驗例1中進行體外（in vitro）皮膚滲透性試驗。
對於前述四種吡咯醣鹽，使其溶解於經皮吸收型製劑之製造中所使用之乙醇中，評價24小時後之穩定性，結果確認到，乙酸鹽與苯甲酸鹽分別有20%、10%之分解，馬尿酸鹽與水楊酸鹽的分解均為1%以下。對於在乙醇中穩定之吡咯醣之馬尿酸鹽及水楊酸鹽、以及作為先前技術而存在之吡咯醣･溴化物鹽，製造小型之經皮吸收型製劑，並用唾液分泌模型動物來評價前述三種吡咯醣鹽之有效性（試驗例2及試驗例3）。
《包含吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑之製備》
[製劑製造例1]
含有吡咯醣･水楊酸鹽（吡咯醣佔6.5%）之經皮吸收型製劑
以表4所示之調配比例，將吡咯醣･水楊酸鹽及丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸羥基乙酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物之乙酸乙酯･乙醇･庚烷･甲醇之混合溶液溶解於乙醇中。以乾燥後之膏體變成15 mg/cm 2（毫克／平方公分）（吡咯醣佔0.98 mg/cm 2）之方式將所獲得之溶液塗敷於PET（polyethylene terephthalate，聚對苯二甲酸乙二酯）製之支撐體上，之後進行乾燥，藉此去除乙醇及黏著劑中所含之有機溶劑而獲得膏體。接著，將PET製之剝離片貼合於膏體上後，裁斷成所期望之大小，獲得經皮吸收型製劑。
[製劑比較製造例1]
含有吡咯醣･苯甲酸鹽（吡咯醣佔6.5%）之經皮吸收型製劑
與製劑製造例1同樣地，以表4所示之調配比例製造含有吡咯醣･苯甲酸鹽之經皮吸收型製劑。
[製劑比較製造例2]
含有吡咯醣･馬尿酸鹽（吡咯醣佔6.5%）之經皮吸收型製劑
與製劑製造例1同樣地，以表4所示之調配比例製造含有吡咯醣･馬尿酸鹽之經皮吸收型製劑。
[製劑比較製造例3]
含有吡咯醣･乙酸鹽（吡咯醣佔6.5%）之經皮吸收型製劑
與製劑製造例1同樣地，以表4所示之調配比例製造含有吡咯醣･乙酸鹽之經皮吸收型製劑。
[製劑比較製造例4]
含有吡咯醣･溴化物鹽（吡咯醣佔6.5%）之經皮吸收型製劑
與製劑製造例1同樣地，以表4所示之調配比例製造含有吡咯醣･溴化物鹽之經皮吸收型製劑。
[製劑參考製造例1]
安慰劑（placebo）貼附藥
使丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸羥基乙酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物之乙酸乙酯･乙醇･庚烷･甲醇混合溶液溶解於乙醇中。將所獲得之溶液以乾燥後之膏體變成15 mg/cm 2之方式塗敷於PET製之支撐體上，之後進行乾燥，藉此去除乙醇及黏著劑中所含之有機溶劑而獲得膏體。接著，將PET製之剝離片貼合於膏體上後，裁斷成所期望之大小，獲得貼附藥。
[表4]
成分名 製劑製造例1 （w/w%） 製劑比較製造例1 （w/w%） 製劑比較製造例2 （w/w%）
吡咯醣･水楊酸鹽 9.3 - -
吡咯醣･苯甲酸鹽 - 9.0 -
吡咯醣･馬尿酸鹽 - - 10.1
丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸羥基乙酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物 乙酸乙酯･乙醇･庚烷･甲醇混合溶液 90.7 91 89.9
合計 100 100 100
  
成分名 製劑比較製造例3 （w/w%） 製劑比較製造例4 （w/w%） 製劑參考製造例1 （w/w%）
吡咯醣･乙酸鹽 7.7 - -
吡咯醣･溴化物鹽 - 8.1 -
丙烯酸-2-乙基己酯･乙酸乙烯基酯･丙烯酸羥基乙酯･甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物 乙酸乙酯･乙醇･庚烷･甲醇混合溶液 92.3 91.9 100
合計 100 100 100
《皮膚滲透性試驗》
[試驗例1]
包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（吡咯醣佔6.5%）之體外皮膚滲透性試驗
試驗方法
使用裸小鼠（nude mouse）（BALB/cSlc-nu/nu，雄性，8週齡至12週齡，日本SLC股份有限公司）的皮膚，對於依照製劑製造例1及製劑比較製造例1至製劑比較製造例3所製造之以下經皮吸收型製劑，評價其於體外的吡咯醣之皮膚滲透性。 ．吡咯醣･水楊酸鹽組（n=3） ．吡咯醣･苯甲酸鹽組（n=3） ．吡咯醣･馬尿酸鹽組（n=3） ．吡咯醣･乙酸鹽組（n=3）
於所採集之裸小鼠皮膚上斑貼經皮吸收型製劑，使用縱型擴散池（開口部內徑15 毫米，面積：1.767平方公分，受容體（receptor）容量9.5毫升，池溫度設定成32°C），評價向受容體溶液之吡咯醣滲透量。經皮吸收型製劑係使用其大小足夠填滿開口部之製劑。受容體溶液係使用PBS（Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液），於滲透試驗中利用磁力攪拌器進行攪拌。
於一定時間後採集受容體溶液，使用LC-MS/MS（liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，液相層析-質譜分析／質譜分析）來測定吡咯醣濃度。根據受容體溶液中之吡咯醣濃度、受容體容量及開口部面積來算出每單位面積之吡咯醣滲透量。
結果
將各經皮吸收型製劑的滲透開始10小時後之每單位面積之吡咯醣滲透量的結果示於表5中。
吡咯醣･水楊酸鹽之皮膚滲透量係為吡咯醣之苯甲酸鹽及吡咯醣之馬尿酸鹽的約3倍，且係為吡咯醣･乙酸鹽的約8倍，四組中，吡咯醣･水楊酸鹽組係顯示出最高的於體外之皮膚滲透性。可明確瞭解以下情形：根據吡咯醣鹽之種類，而於皮膚滲透量中存在有大差異。
[表5]
成分名 10小時滲透量 （ng/cm 2）（奈克／平方公分）
吡咯醣･水楊酸鹽 2420±580
吡咯醣･苯甲酸鹽 811±168
吡咯醣･馬尿酸鹽 814±202
吡咯醣･乙酸鹽 301±88
Mean±SD（平均值±標準偏差（Standard Deviation））
《藥效試驗》
[試驗例2]
貼附0.5平方公分之包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（吡咯醣佔6.5%）對於毛果芸香鹼誘發唾液分泌之影響
試驗方法
將無毛大鼠（hairless rat）（HWY/Slc，雄性，8週齡，日本SLC股份有限公司）如下述般分為四組實施實驗。 ．安慰劑組（n=5） ．吡咯醣･溴化物鹽組（n=5） ．吡咯醣･馬尿酸鹽組（n=5） ．吡咯醣･水楊酸鹽組（n=5）
於異氟醚（isoflurane）麻醉下，於大鼠頸部以1天1次每隔24小時之方式歷時2天貼附0.5平方公分的依照製劑製造例1、製劑比較製造例2及製劑比較製造例4、以及製劑參考製造例1而製造之包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（包含安慰劑製劑在內）。
對於貼附第一天及第二天（初次貼附23小時及47小時後）之大鼠，於三種混合麻醉下在尾靜脈內投藥鹽酸毛果芸香鹼0.5毫克／公斤（mg/kg）。於口腔內***棉球，採集唾液60分鐘。根據唾液採集前後之棉球之重量差來算出唾液分泌量，將安慰劑組之唾液分泌量之平均值設成100%，並藉由以下（式）算出各個體之唾液分泌比例。 （式） 唾液分泌比例（%）=（各個體之唾液分泌量／安慰劑組之平均唾液分泌量）×100
結果
將貼附第一天及第二天之包含各吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑的唾液分泌比例之結果示於第1圖中。
於貼附第一天的情況下，與安慰劑組相比，於吡咯醣･馬尿酸鹽組及吡咯醣･水楊酸鹽組中均確認到非偶然之唾液分泌抑制作用，但於吡咯醣･溴化物鹽組中則未確認到非偶然之作用。於貼附第二天的情況下，與安慰劑組相比，任一吡咯醣鹽組均確認到非偶然之唾液分泌抑制作用，吡咯醣･水楊酸鹽組則顯示出最強之唾液分泌抑制作用。
[試驗例3]
貼附0.25平方公分之包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（吡咯醣佔6.5%）對於毛果芸香鹼誘發唾液分泌之影響
試驗方法
除了將貼附藥之面積變更成0.25平方公分以外，藉由與試驗例2相同之方法來進行。
結果
將貼附第一天及第二天之包含各吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑之唾液分泌比例之結果示於第2圖中。
於貼附第一天及第二天的情況下，與安慰劑組相比，任一吡咯醣鹽組均看到唾液分泌抑制傾向，但吡咯醣･溴化物鹽組中均未顯示出非偶然之作用。於吡咯醣･馬尿酸鹽組中，僅貼附第一天顯現出非偶然之作用。吡咯醣･水楊酸鹽組則於任一評價日均顯示出最強且非偶然之唾液分泌抑制作用。
[考察]
對由包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑帶來之唾液分泌抑制作用進行確認，結果確認到包含吡咯醣･水楊酸鹽之經皮吸收型製劑之作用係最強的。該些結果顯示出：藉由在有效成分中使用吡咯醣･水楊酸鹽，可提供一種對流涎症顯示出高效果之包含吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑。
無
第1圖係為表示在大鼠（rat）毛果芸香鹼（pilocarpine）誘發唾液分泌模型中、包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（0.5平方公分）對於唾液分泌之效果之圖。 第2圖係為表示在大鼠毛果芸香鹼誘發唾液分泌模型中、包含各種吡咯醣鹽之經皮吸收型製劑（0.25平方公分）對於唾液分泌之效果之圖。

Claims (8)

  1. 一種藥品，其係包含吡咯醣（glycopyrronium）･水楊酸鹽或其溶劑合物，且係用於治療或預防流涎症。
  2. 如請求項1所述之藥品，其中，該藥品係以貼附之方式來使用。
  3. 如請求項2所述之藥品，其中，該藥品係以1天貼附1次之方式來使用。
  4. 一種藥品，其係包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物，其中，為了治療或預防流涎症而以1天貼附1次、每隔24小時進行更換之方式來使用。
  5. 如請求項1至請求項4所述之藥品，其中該藥品係為經皮吸收型製劑。
  6. 一種吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物。
  7. 一種藥品，其係包含吡咯醣･水楊酸鹽或其溶劑合物。
  8. 一種經皮吸收型製劑，其係為於支撐體上具有膏體層與剝離襯墊之經皮吸收型製劑，並且該膏體層包含有效成分，該有效成分係為吡咯醣･水楊酸鹽。
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