KR102366077B1 - 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 - Google Patents

벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102366077B1
KR102366077B1 KR1020187036489A KR20187036489A KR102366077B1 KR 102366077 B1 KR102366077 B1 KR 102366077B1 KR 1020187036489 A KR1020187036489 A KR 1020187036489A KR 20187036489 A KR20187036489 A KR 20187036489A KR 102366077 B1 KR102366077 B1 KR 102366077B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
benzenesulfonamide
fluoro
thiazol
Prior art date
Application number
KR1020187036489A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190007050A (ko
Inventor
진-크리스토프 안드레즈
크리스틴 니콜 버포드
술탄 초두리
찰스 제이 코헨
크리스토프 마틴 덴하르트
로버트 조셉 데비타
제임스 로이 엠필드
틸로 포켄
마이클 에드워드 그림우드
시예드 아비드 하산
제임스 필립 주니어 존슨
알라 유레브나 제노바
Original Assignee
제논 파마슈티칼스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제논 파마슈티칼스 인크. filed Critical 제논 파마슈티칼스 인크.
Publication of KR20190007050A publication Critical patent/KR20190007050A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102366077B1 publication Critical patent/KR102366077B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Abstract

본 발명은 전압-게이팅 나트륨 채널과 연관된 질환 또는 상태, 예컨대 간질의 치료를 위한, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 벤젠술폰아미드 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.

Description

벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
본 발명은 벤젠술폰아미드 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태, 예컨대 간질 및/또는 간질성 발작 장애, 뿐만 아니라 나트륨 채널의 조정과 연관된 다른 질환 및 상태의 치료에서의 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
전압 게이팅 나트륨 채널 (NaV)은 근육 및 신경에서 세포 흥분성의 주요 결정자이다 (Hille, B, Ion Channels of Excitable Membranes (2001), Sunderland, MA, Sinauer Associates, Inc.). 4종의 이소형, 특히 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, 및 NaV1.6은, 중추 신경계의 뉴런에서의 대부분의 나트륨 전류를 점유한다. NaV1.3은 배아에서 주로 발현된다. 신생아 단계를 넘어서, NaV1.1, NaV1.2, 및 NaV1.6은 뇌에서 뉴런 신호전달을 조절하는 주요 이소형이다 (Catterall, W.A., Annual Review of Pharmacology and Toxicology (2014), Vol. 54, pp. 317-338).
NaV1.5는 심방, 심실, 동심방 결절, 방실 결절 및 심장 푸르킨예 섬유를 비롯한 심근세포에서 주로 발현된다 (Raymond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), Vol. 279, number 44, pp. 46234-41). 인간 NaV1.5에서의 돌연변이는, 다발성 부정맥 증후군, 예를 들어, 긴 QT3 (LQT3), 브루가다 증후군 (BS), 유전성 심장 전도 결손, 원인불명 야간 돌연사 증후군 (SUNDS) 및 영아 돌연사 증후군 (SIDS)를 초래한다 (Liu, H., et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), Vol. 3, number 3, pp. 173-9). 나트륨 채널 차단제 요법은 심장 부정맥 치료에 광범위하게 사용되고 있다.
간질은 뇌에서의 흥분 신호와 억제 신호의 미묘한 균형이 평형을 벗어나는 경우 발생하는 뇌에서의 과다 동기 흥분성을 특징으로 하는 상태이다. 이는 흥분 과다 또는 억제 결핍 때문에 발생할 수 있다. NaV 채널을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이는 불균형의 양쪽 유형에 연관된 바 있다.
NaV1.1은 억제 개재뉴런의 1차 NaV 이소형으로 확인된 바 있다 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). 이들 개재뉴런은 흥분 글루타메이트성 뉴런을 비롯한 많은 다른 뉴런 상에서 시냅스작용한다. 개재뉴런에서의 활동 전위는 신경전달물질 GABA가 다른 뉴런 상으로 방출되는 것을 유도하고, 이들을 과분극시키고, 따라서 흥분을 약화시킨다. 이는 제어된 신호전달을 가능하게 하고, 국부 신호가 대뇌 영역을 가로질러 전개되는 흥분파로 확장하지 않도록 하는 음성 피드백을 초래한다. 억제 개재뉴런에서의 이러한 중요한 역할 때문에, NaV1.1 채널 기능을 손상시킨 돌연변이는 이들 뉴런이 GABA를 활성화 및 방출하지 못하도록 할 수 있다 (Ogiwara, I. et al., J. Neurosci. (2007), Vol. 27, pp. 5903-5914; Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472; 및 Dutton, S.B., et al., (2013), Vol. 49, pp. 211-220). 결과는 뇌의 억제 긴장에서의 손실 및 글루타메이트성 뉴런의 흥분성을 수용하는 것에 대한 실패이다. 억제 뉴런의 이러한 실패는 뇌의 영역들에 걸쳐 뉴런의 광범위한 이상 동기 발화 (간질)를 초래할 수 있다.
NaV1.1을 코딩하는 유전자 (SCN1A)에서의 돌연변이는 2종의 광범위한 부류, 열성 발작을 동반한 전신 간질 플러스 (GEFS+)를 야기하는 부류 및 드라베 증후군 또는 조기 영아 간질성 뇌병증 6 (EIEE6)으로 또한 알려진 영아기의 중증 근간대성 간질 (SMEI)을 야기하는 부류에 해당된다 (McKusik, V.K. et al., A Epileptic Encephalopathy, Early Infantile 6, EIEE6 (2012), Online Mendelian Inheritance in Man: John Hopkins University). SMEI 돌연변이는 이형접합 상염색체 우성 돌연변이이고, 거의 또는 전혀 기능이 없는 채널로 이어지는 유전자 결실 또는 말단절단에 의해 종종 초래된다. 돌연변이는 신생 발생하거나, 또는 몇몇 경우에 무증상 모자이크 모체에서 발생하는 것으로 제시된 바 있다 (Tuncer, F.N. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 113, pp. 5-10). 환자는 표현형 정상으로 태어나고, 전형적으로 6개월과 1년의 연령 사이의 발작 개시까지 발달 지표를 충족한다. 이러한 개시 시간은 배아 이소형 NaV1.3 발현의 정상적인 감소와 NaV1.1의 동시 상승의 결과인 것으로 생각된다. NaV1.1 채널이 정상 수준에 도달하는 데 실패하는 경우, 표현형이 드러나게 된다 (Cheah, C.S. et al., Channels (Austin) (2013), Vol. 7, pp. 468-472). 초기 발작은 종종 열성 에피소드에 의해 촉발되고 간질 지속상태로서 나타날 수 있다. 발작은 생애의 처음 여러 해 동안 빈도와 심각성이 계속 증대하고, 1일 100회 초과 에피소드의 빈도에 도달할 수 있다. 발작은 열에 의해 촉발될 수 있거나, 또는 분명한 원인 없이 자발적으로 발생할 수 있다. 발작 개시후 환자는 발달 지표를 도달하지 못하기 시작하고 상당한 인지 및 행동 결함이 생긴다 (Dravet, C. 및 Oguni, H., Handbook of Clinical Neurology (2013), Vol. 111, pp. 627-633). 표현형 진단된 드라베 증후군 환자의 80 내지 85%는 SCN1A에 원인이 되는 돌연변이를 갖는 것으로 여겨지는 한편, 나머지 15-20%의 환자는 다른 돌연변이를 가지고 있거나, 또는 알려지지 않는 병인을 갖는다. SMEI 환자에서 간질에서의 원인불명 돌연사 (SUDEP) 비율이 높으며, 환자의 추정 37%가 SUDEP에 의해 사망하지만, 이 심각한 결과의 메카니즘은 명백하지 않은 채로 남아 있다 (Massey, C.A., et al., Nature Reviews Neurology (2014), Vol. 10, pp. 271-282). 표적 전압-게이팅 나트륨 채널을 비-선택적으로 표적화하는 임상적으로 유용한 항간질 약물, 예컨대 카르바마제핀 및 페니토인은 SMEI 환자에서 발작을 악화시킬 수 있기 때문에 이들 환자에게는 금기되고 있다 (Wilmshurst, J.M. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 1185-1197). 이는 환자가 NaV1.1 기능의 추가적 감소를 관용할 수 없기 때문인 것으로 추정된다.
GEFS+는 상대적으로 보다 경증의 발작 표현형과 일치하는 상대적으로 경증의 채널 기능장애를 유도하는 미스센스 SCN1A 돌연변이에 의해 종종 초래된다. 다수의 증가하는 돌연변이가 확인되고 있고, 표현형의 심각성 및 침투도 둘 다가 상당히 다르다. 많은 GEFS+ 환자는 발작 표현형보다 크지만, 모두 그렇지는 않고 소아기 간질을 갖는 GEFS+ 환자는 일반 인구인 경우보다 성인으로서 간질을 갖는 경향이 상당히 더 크다. GABA성 신호전달과 관련된 다른 유전자, 예컨대 나트륨 채널 보조 서브유닛을 코딩하는 SCN1B 및 GABAA 수용체의 서브유닛을 코딩하는 GABRG2에서의 결함을 야기하는 돌연변이는 또한 GEFS+를 일으킬 수 있다(Helbig, I., Seminars in Neurology (2015) Vol. 35, pp. 288-292).
SMEI 및 GEFS+ 환자에서 확인된 동일한 돌연변이를 보유하는 트랜스제닉 마우스가 개발되었다. 표현형의 침투도가 유전적 배경에 의해 상당히 영향을 받을 수 있을지라도, 둘 다의 경우 마우스는 인간 표현형을 우수하게 복제한다. 다른 계통에서 동일한 돌연변이가 격렬한 발작 표현형의 원인이 될 수 있는 한편, 일부 마우스 계통은 상대적으로 돌연변이를 우수하게 관용한다. 이들 차이는 흥분 표현형을 조정하는 다른 유전자의 발현의 수준 차이 때문인 것으로 추정된다 (Miller, A.R. et al., Genes, Brain, 및 Behavior (2014), Vol. 13, pp. 163-172; Mistry, A.M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 65, pp. 1-11; 및 Hawkins, N.A. et al., Epilepsy Research (2016), Vol. 119, pp. 20-23).
뇌에서, NaV1.2 및 NaV1.6은 흥분 글루타메이트성 뉴런에서 주로 발현된다. 둘 다의 채널은 작용 초기 절편 (AIS), 즉 입력을 통합하는 작용을 하고, 세포체 및 말단 수상돌기에 활동 전위 전파를 개시하는 뉴런 세포체에 인접한 뉴런의 영역에서 특히 조밀하다 (Royeck, M. et al., J. Neurophysiol. (2008), Vol. 100, pp. 2361-2380; Vega, A.V. et al., Neurosci. Lett. (2008), Vol. 442, pp. 69-73; 및 Hu, W. et al., Nat. Neurosci. (2009), Vol. 12, pp. 996-1002). NaV1.6는 특히 활동 전위 개시를 촉발하는 작용을 하는 것으로 여겨지는 곳인 초기 AIS (세포체로부터 원위)에 특히 조밀하게 국재화하는 경향이 있다. NaV1.2는 세포체에 가장 인접한 AIS의 절편에 보다 고도로 국재화된다. SCN2A (NaV1.2) 및 SCN8A (NaV1.6) 둘 다에서의 돌연변이는 간질 및 인지 지연과 연관된 바 있다. 돌연변이의 효과는 채널 기능에 대한, 및 환자 표현형에 대한 영향의 수준이 둘 다 다양하다. NaV1.2 및 NaV1.6은 둘 다 또한 말초 뉴런에서 발현된다. NaV1.6은 수초화 뉴런의 랑비에 결절에 특히 조밀하며, 이는 도약 전도 및 고속 뉴런 신호전달을 유지하는데 중요하다.
단지 소수의 NaV1.2 돌연변이가 기재되었지만, 이들은 주로 중추 신경계 병리상태, 특히 간질에 연관된다 (Kearney, J.A. et al., Neuroscience (2001), Vol. 102, pp. 307-317; Zerem, A. et al., European Journal of Paediatric Neurology : EJPN : Official Journal of the European Paediatric Neurology Society (2014), Vol. 18, pp. 567-571; Fukasawa, T. et al., Brain & Development (2015), Vol. 37, pp. 631-634; Howell, K.B. et al., Neurology (2015), Vol. 85, pp. 958-966; Saitoh, M. et al., Epilepsy Research (2015), Vol. 117, pp. 1-6; Samanta, D. et al., Acta Neurologica Belgica (2015), Vol. 115, pp. 773-776; Carroll, L.S. et al., Psychiatric Genetics (2016), Vol. 26, pp. 60-65; 및 Schwarz, N. et al., Journal of Neurology (2016), Vol. 263, pp. 334-343). 간질 돌연변이는 주로 기능 획득 돌연변이일 것이라고 추정되며, 이는 나트륨 전류의 양의 증가로 이어진다는 것을 의미하고 따라서 흥분성을 증가시킨다. 합리적 의심을 넘어서 생체내에서 채널 기능에 대한 영향을 확립하는 것은 도전과제이고, 이들 돌연변이의 일부는 기능 상실 표현형으로 이어지지 않을 수 있다.
SCN8A에서의 돌연변이는 마찬가지로, NaV1.6 채널에 대해 검사된 대부분의 돌연변이가 기능 획득 표현형과 연관되기는 하나 NaV1.6 채널에 대한 광범위한 기능 획득 및 상실 효과를 보이는 것으로 보고된 바 있다. NaV1.6에서의 돌연변이는 간질 및 자폐증 스펙트럼 장애에 연관된 바 있다 (Trudeau, M.M. et al., Journal of Medical Genetics (2006), Vol. 43, pp. 527-530; Veeramah, K.R. et al., Am. J. Hum. Genet. (2012), Vol. 90, pp. 502-510; Vaher, U. et al., Journal of Child Neurology (2013); de Kovel, C.G. et al., Epilepsy Research (2014); Estacion, M. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 69, pp.117-123; Ohba, C. et al., Epilepsia (2014), Vol. 55, pp. 994-1000; Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics (2014); Kong, W. et al., Epilepsia (2015), Vol. 56, pp. 431-438; 및 Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). 최상의 기재된 SCN8A 돌연변이체 환자는 조기 영아 간질성 뇌병증, 13 (EIEE13)으로 알려진 증후군을 가졌다. 100명이 넘는 EIEE13 환자가 확인되었다. 환자는 전형적으로 출생과 18개월 연령 사이에 난치성 발작을 일으킨다. 환자는 발달 및 인지 지연, 및 종종 만성 근육 저긴장증과 연관된 운동 장애를 갖는다. 가장 심각하게 영향을 받은 환자는 보행에 충분한 운동 제어를 결코 얻지 못한다. 다수는 말하지 못한다. 덜 심각한 표현형은 걷고 말하는 것은 배우지만, 운동성 손상되고 인지 및 사회성 지표에 도달하지 못하게 된다. 확인된 돌연변이의 대부분은 미스센스 돌연변이이고 돌연변이의 구체적인 기능적 영향이 표현형의 변동성에 기여한다고 추정되나, 또한 유전적 배경이 관련될 가능성도 있다 (Larsen, J. et al., Neurology (2015), Vol. 84, pp. 480-489). SMEI 환자와 달리, 일화적 증거는 표적 전압-게이팅 나트륨 채널을 비-선택적으로 표적화하는 항간질 약물이 EIEE13 환자에서 증상을 호전시킬 수 있음을 시사하나, 어떠한 대조 임상 시험도 완료된 바는 없다 (Boerma, R.S. et al., Neurotherapeutics : The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics (2016), Vol. 13, pp. 192-197). 페니토인이 EIEE13 환자를 위한 효능을 제공하는 것으로 보이는 한편, 이는 희생 하에 제공되는 것이다. 효능은 환자에게 절박한 필요로 인해 상당한 유해 효과가 관용되는 경우에만 매우 고용량으로 달성될 뿐이다. 일반적으로 페니토인 요법과 관련된 유해 효과는 간 괴사, 다모증, 신경과민, 손의 진전, 무감각, 어지럼증, 졸음, 진전, 우울증, 혼동, 피로, 변비, 현기증, 운동실조, 정신 상태 변화, 근무력증, 기분 변화, 안절부절, 과민성 및 흥분을 포함한다. NaV1.6를 선택적으로 표적화하는 약물은 유해 사건 부담을 감소시키면서 효능을 보유할 수 있을 것으로 보인다.
마우스에서 SCN8A의 기능 상실 돌연변이는 운동 종말판 질환 (med)으로 공지된 표현형으로 이어지고 다중 돌연변이 및 표현형은 SCN8A 유전자의 확인전에는 med 유전자 영역에 연관지워졌다 (Burgess, D.L. et al., Nat. Genet. (1995), Vol. 10, pp. 461-465). SCN8Amed 돌연변이를 갖는 마우스는 NaV1.6 기능의 기능장애 정도와 일치하는 다양한 정도의 근육 저긴장증을 갖는다. SCN8Amed/jo를 갖는 마우스는 기능 상실을 갖되 무기능 (null)은 아닌 표현형을 갖는 NaV1.6 채널을 갖는다. SCN8Amed 및 SCN8Amed/jo 마우스는 화학적 자극 (플루로틸, 카인산 및 피크로톡신)에 의해 유발된 발작에 저항성이 있다 (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899; Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660; 및 Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). 이상하게도, SCN8Amed/jo 마우스를 SCN1Anull 돌연변이 마우스와 교배하여 SCN1Anull 대립유전자 및 SCN8Amed/jo 대립유전자 둘 다에 대해 이형접합인 마우스를 생산하는 경우에 이중 돌연변이체 마우스는 단지 SCN1Anull 돌연변이만을 갖는 마우스보다 훨씬 개선된 발작 및 인지 표현형을 갖는다 (Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899). 이러한 마우스는 야생형 마우스와 유사한 자발적 발작 및 사망 비율을 갖고 화학적 자극 후에 그의 발작 역치는 또한 증가된다. 유사한 결과는 SCN1A의 미스센스 돌연변이 (GEFS+를 위한 모델)를 갖는 마우스와 SCN8A 기능 상실 돌연변이를 갖는 마우스의 교배시에 발생한다. SCN8Amed/jo의 단일 대립유전자를 갖는 것은 GEFS+ 모델 마우스를 발작과 조기 사망으로부터 보호했다 (Hawkins, N.A. et al., Neurobiology of Disease (2011), Vol. 41, pp. 655-660). SCN8A 녹다운이 발작 저항성을 개선하는 능력은, 유전자가 동물 발달 전반에 걸쳐 전반적으로 부재한 경우의 녹아웃으로 제한되지는 않는다. 성체 마우스에서 CRE-LOX 유도성 녹아웃 접근법을 통한 해마에서 특이적으로 또는 전반적으로 SCN8A의 녹다운은 또한 전기적으로 및 화학적으로 유발되는 발작에 대한 저항성을 개선시켰다 (Makinson, C.D. et al., Neurobiology of Disease (2014), Vol. 68, pp. 16-25). 이들 데이터는 감소된 NaV1.1 전류에 의해 초래된 억제 신호전달의 억제가, NaV1.6 전류의 감소를 통해 흥분 신호전달을 억제함으로써, 적어도 부분적으로 상쇄될 수 있다는 것을 시사한다.
전압-게이팅 나트륨 채널 길항작용은 광범위하게 처방되는 항간질 약물(AED)의 가장 공통적인 메카니즘이다 (Ochoa, J.R. et al., Sodium Channel Blockers. In: Antiepileptic Drugs (2016), Vol. (Benbadis, S., ed) Medscape News & Perspectives). 카르바마제핀, 에슬리카르바제핀, 옥스카르바제핀, 라코사미드, 라모트리진, 페니토인, 루피나미드 및 조니사미드는 모두 NaV 채널의 그러한 기능을 차단함으로써 주로 작용하는 것으로 여겨진다. 추정된 작용 메카니즘에도 불구하고, 이들 약물은 비교적 무차별적이다. 이들은 무차별적으로 모든 NaV 채널 이소형을 차단하고, 따라서 NaV1.1의 차단은 전경련성인 것으로 예상될 수 있다. NaV1.6, 및 아마도 NaV1.2의 차단은 항경련성일 것이다. 나트륨 채널 이외에도, 이들 화합물은 또한 전압-게이팅 칼슘 채널을 비롯한 다른 표적을 차단한다. NaV1.1 및 다른 오프-타겟 수용체를 사용하지 않는 선택적 NaV 길항제는 현행 이용가능한 NaV 차단 약물에 비해 개선된 효능 및 치료 지수 둘 다를 가지고 있을 것으로 예상된다.
따라서 다른 나트륨 채널, 예컨대 NaV1.1 및/또는 NaV1.5의 차단으로 인한 유해 부작용 없이 효과적으로 간질 및 다른 NaV1.6 연관된 병리학적 상태를 치료하기 위한 미충족 의료 필요가 존재한다. 본 발명은 이들 중요한 요구를 충족시키기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 벤젠술폰아미드 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 전압-게이팅 나트륨 채널의 활성, 특히 NaV1.6 활성과 연관된 질환 또는 상태, 예컨대 간질 및/또는 간질성 발작 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 하기 화학식 (I)의 벤젠술폰아미드 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112018126233088-pct00001
여기서
n은 1, 2, 3이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R3은 -O- 또는 -N(R13)-이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 R9 및 R11 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이고;
단 R3이 -O-인 경우, R2는 임의로 치환된 티아디아졸릴이 아니다.
개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널 바람직하게는 NaV1.6과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 NaV1.6 억제제이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 NaV1.5 및/또는 NaV1.1을 억제하는 것과 비교하여 NaV1.6을 억제하는 선택성을 나타낸다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 이러한 선택성은 NaV1.5 및/또는 NaV1.1의 억제와 연관될 수 있는 임의의 부작용을 유리하게 감소시킬 것으로 생각된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 간질 및/또는 간질성 발작 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 간질 및/또는 간질성 발작 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NaV1.6의 활성화 또는 과다활성이 질환, 상태 또는 장애에 연루되는 포유동물에서 질환, 상태, 또는 장애를 치료하거나 그의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 간질 및/또는 간질성 발작 장애의 예방이 아닌 치료 또는 호전을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 간질 및/또는 간질성 발작 장애를 예방하는 것이 아닌 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 기존의 또는 미래의 약물 요법의 효력을 증가시키거나 또는 허용된 요법과 연관된 유해 사례를 감소시키기 위한, 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 허용된 요법과 함께 또는 그의 임의의 조합으로서 조합된 제약 요법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 본 발명에 열거된 적응증에 대한 확립된 또는 미래의 요법과 조합한 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에게 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 억제량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 포유동물에서 전압-게이팅 나트륨 채널, 바람직하게는 NaV1.6의 활성과 연관된 질환 또는 상태, 바람직하게는 간질 및/또는 간질성 발작 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서, 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 용도, 또는 제약상 허용되는 부형제 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
본원에서 명명된 특정 화학적 기에는 나타낸 화학적 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 선행될 수 있다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 기재하고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 기재한다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
상기의 것 이외에도, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 하기 용어들은 달리 명시되지 않는 한 지시된 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 알킬 기는 하기 기 중 1개에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 알케닐 기는 하기 기 중 1개에 의해 임의로 치환될 수 있다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하거나 분자의 두 부분을 연결하고, 탄소 및 수소만으로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄 내의 탄소가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 것인 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착되어 있거나, 또는 각각의 부착 지점에서 단일 결합을 통해 분자의 두 부분에 부착되어 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우, 알킬렌 쇄는 하기 기 중 1개에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R1을 위한 임의로 치환된 아릴 기의 임의적인 치환기는 본원에서 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, -R21-OR20, -R21-C(O)OR20 및 -R21-N(R20)2 (여기서 R20 및 R21은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된다. 바람직하게는, 본원에서 R5를 위한 임의로 치환된 아릴 기의 임의적인 치환기는 할로이다.
"아르알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc가 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 포화 또는 불포화이며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐 등을 포함한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 시클로알킬 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, R4 및 R1이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 본원에서 임의로 치환된 시클로알킬을 형성하는 경우 임의로 치환된 시클로알킬 기 상의 임의적인 치환기는 아릴이다.
"시클로알킬알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg가 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼인 화학식 -Rb-Rg의 라디칼을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 알킬렌 쇄 및/또는 시클로알킬 라디칼은 임의로 치환된 알킬렌 쇄 및 임의로 치환된 시클로알킬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등이다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 디옥시닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 1,2,4-티아디아졸-5(4H)-일리덴, 테트라히드로푸릴, 트리옥사닐, 트리티아닐, 트리아지나닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 헤테로시클릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로시클릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로시클릴의 부착 지점은 N-헤테로시클릴 내의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, N-헤테로시클릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rh가 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rh의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 임의로 치환된 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 융합 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤족사졸리노닐, 벤즈이미다졸티오닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 프테리디노닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미디노닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디노닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 퀴녹살리닐, 퀴녹살리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-오닐, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-오닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 구체적으로 언급되는 경우, 헤테로아릴 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임), 및 -R21-S(O)pN(R20)2 (여기서 p는 1 내지 2임) (여기서, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고; 각각의 R22는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 1개의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지 부분에 대한 N-헤테로아릴의 부착 지점은 N-헤테로아릴 내의 질소 원자 또는 탄소 원자를 통할 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, N-헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 R1을 위한 임의로 치환된 N-헤테로아릴 기의 임의적인 치환기는 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴 및 -R21-OR20 (여기서 R20 및 R21은 헤테로아릴 기에 대해 상기에 정의된 바와 같음)이다. 바람직하게는 본원에서 R2를 위한 임의로 치환된 N-헤테로아릴 기의 임의적인 치환기는 할로이다.
"O-헤테로아릴"은 존재하는 유일한 헤테로원자가 산소인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지에 대한 O-헤테로아릴의 부착 지점은 O-헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, O-헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 R1을 위한 임의로 치환된 O-헤테로아릴 기의 임의적인 치환기는 알킬 및 할로알킬이다.
"S-헤테로아릴"은 존재하는 유일한 헤테로원자가 황인 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 분자의 나머지에 대한 S-헤테로아릴의 부착 지점은 S-헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, S-헤테로아릴 라디칼은 임의로 치환된 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 본원에서 R1을 위한 임의로 치환된 S-헤테로아릴 기의 임의적인 치환기는 알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 Rb가 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Ri가 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼인 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭한다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 명세서에 구체적으로 언급되는 경우에, 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 임의로 치환된 알킬렌 쇄에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내도록 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있으나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 전형적으로 신속하게 생체내, 예를 들어 혈액 중에서 가수분해에 의해 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 상기 두 문헌은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
용어 "전구약물"은 또한 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형이 상용 조작으로 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되도록 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가 임의의 기에 결합되어 있는 것인 본 발명의 화합물을 포함하며, 이는 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성한다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내의 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 관능기의 아미드 유도체 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 동위원소-표지된 (하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환됨) 모든 제약상 허용되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 전압-게이팅 나트륨 채널 상의 작용 부위 또는 방식을 특성화하거나 또는 전압-게이팅 나트륨 채널 상의 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써, 화합물의 효능을 결정 또는 측정하는 것을 돕는 데 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 제조된 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 중수소가 첨가된다. 이러한 중수소화 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 양성자를 중수소로 교환하는 것 또는 분자를 풍부한 출발 물질과의 합성에 의해 달성될 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조되거나, 또는 기존에 사용되던 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 하기 나열된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 개시된 화합물의 생체내 대사 산물을 포괄하도록 의도된다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 주로 효소적 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 그의 대사 산물을 산출하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 생산된 화합물을 포함한다. 이러한 산물은 전형적으로 방사성표지된 본 발명의 화합물을 검출가능한 용량으로 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 투여하고, 충분한 시간 동안 대사가 일어나게 하고, 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 그의 전환 산물을 단리하는 것에 의해 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내도록 의도된다.
"포유동물"은 인간 및 가축 예컨대 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼), 및 비-가축 예컨대 야생동물 등 둘 다를 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 상황 사건이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있으며 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않는 ("비치환된") 아릴 라디칼을 둘 다 포함한다는 것을 의미한다. 관능기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되고, 다시 상기 관능기 상의 치환기가 또한 "임의로 치환된" 것 등의 경우에, 본 발명의 목적을 위해, 이러한 반복은 5회로 제한되며, 바람직하게는 이러한 반복은 2회로 제한된다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 이들 염을 지칭한다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적으로 활성인 화합물을 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 그를 위한 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되었을 때 포유동물, 바람직하게는 인간에서 나트륨 채널-매개 질환 또는 상태를 하기 정의된 바와 같이 효과적으로 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그들 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심있는 질환 또는 상태를 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심있는 질환 또는 상태의 치료를 포괄하며, 하기를 포함한다:
(a) 포유동물에서 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것, 특히 이러한 포유동물이 상기 상태에 소인이 있으나 아직 이를 갖는 것으로 진단받지는 않은 경우;
(b) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 저지하는 것;
(c) 질환 또는 상태를 완화시키는 (또는 호전시키는) 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴행을 일으키는 것; 또는
(d) 질환 또는 상태로부터 생성된 증상을 완화시키는 (또는 호전시키는) 것, 예를 들어, 기저 질환 또는 상태를 다루지 않고 간질을 완화시키는 것.
본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음), 이에 따라 아직 질환으로서가 아니라 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지된다는 점에서 상이할 수 있으며, 여기서 보다 더 구체적 또는 보다 덜 구체적인 세트의 증상은 임상의에 의해 확인되었다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울 상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 거울상이성질체를 포함한다. 예를 들어, 거울상이성질체 및 입체이성질체의 구조 및 특성의 상세한 설명을 위해, 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th edition (Wiley, 2007)]을 참조한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
치환기 내의 괄호 및 대괄호의 사용은 공간을 보존하기 위해 본원에 사용된다. 따라서, 치환기 내의 괄호의 사용은 괄호 내에 둘러싸인 기가 괄호 앞에 있는 원자에 직접 부착되어 있는 것을 나타낸다. 치환기 내의 대괄호의 사용은 대괄호 내의 기가 또한 괄호 앞에 있는 원자에 직접 부착되어 있다는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐바이오드로우(ChemBioDraw) 울트라 버전 14.0 소프트웨어 프로그램을 사용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, 여기서 본 발명의 화합물은 본원에서 중심 코어 구조, 예를 들어 벤젠술폰아미드 구조의 유도체로 명명된다. 본원에 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우에, 치환기는 이들이 부착된 기의 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추정되는 일부 탄소 원자를 제외한 모든 결합이 확인된다.
"거울상이성질체"는, 공간에서 상이한 배위를 갖는 2개의 상이한 이성질체 형태로 존재할 수 있는 비대칭 분자를 지칭한다. 거울상이성질체를 명시하거나 또는 지칭하기 위해 사용된 다른 용어는 "입체이성질체" (모든 거울상이성질체는 입체이성질체이지만 모든 입체이성질체가 거울상이성질체는 아님에도, 키랄 중심 주위의 상이한 배열 또는 입체화학성 때문에) 또는 "광학 이성질체" (순수한 거울상이성질체의 광학 활성 (상이한 순수한 거울상이성질체들은 평면-편광을 상이한 방향으로 회전시키는 능력이 있음)때문에)를 포함한다.
본 발명의 거울상이성질체의 절대 배위에 대한 명칭 "R" 및 "S"는 화합물의 명칭에서 접두어로서 또는 접미사로서 나타날 수 있고; 이들은 하이픈에 의해 거울상이성질체 명칭에서 분리되거나 또는 분리되지 않을 수 있으며; 이들은 하이픈으로 이어지거나 또는 그렇지 않을 수 있고; 이들은 괄호에 둘러싸이거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
표준 화학 문헌 기재 관례에 따라, 및 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 구조 (A)에 예시된 바와 같은 실선 결합 및 하기 예시적인 구조 (A)에 예시된 바와 같은 점선 결합은 치환기가 고리의 평면에 대해 트랜스-배위에 있다는 것을 의미한다.
Figure 112018126233088-pct00002
동일한 방식으로, 하기 예시적인 구조 (Aa) 및 (Ab)의 결합은 고리의 평면에 대해 시스-배위에 있다:
Figure 112018126233088-pct00003
표준 화학 문헌 기재 관례에 따라, 및 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (B)에 예시된 바와 같은 실선 쐐기형 결합은 이 결합에 의해 고리에 결합된 치환기, 이 경우에 R30 치환기가 2차원 표현으로 페이지에 상에 예시된 바와 같이 고리 평면 위에 있다는 것을 의미하고, 하기 구조 (B)에 예시된 바와 같은 점선 쐐기형 결합은 이 결합에 의해 고리에 결합되는 치환기, 이 경우에 R31 치환기가 2차원의 표현으로 페이지 상에 나타낸 바와 같이 고리 평면의 아래에 있다는 것을 의미한다:
Figure 112018126233088-pct00004
표준 화학 문헌 기재 관례에 따라, 및 본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 구조 (C)에 예시된 바와 같은 파선 결합은 치환기, 이 경우에 R30 치환기가 고리의 평면 아래 또는 고리의 평면 위에 있다는 것을 의미한다:
Figure 112018126233088-pct00005
본원에 도시된 화학식, 치환기에 대한 결합 및/또는 분자 단편을 화합물의 나머지 부분에 연결한 결합이 고리 구조에서 1개 이상의 결합을 교차하는 것으로 보여질 수 있다. 이는 수소 원자가 달리 그 원자에 존재할 수 있는 한, 이는 결합이 고리 구조를 구성하는 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있음을 나타낸다. 어떠한 특정한 치환기(들)도 구조 내의 특정 위치에 대해 확인되지 않는 경우, 수소(들)가 그 위치에 존재한다. 예를 들어, 하기 구조 (D)에서, 단 원자가가 이러한 부착을 허용하는 경우, R30치환기를 부착하는 결합은 R31이 부착되는 탄소를 포함하여, 임의의 탄소 상에 있을 수 있다:
Figure 112018126233088-pct00006
본 발명의 화합물의 라세미 화합물 또는 라세미 혼합물에 대한 언급에 사용되는 경우의 "분할" 또는 "분할하는"은 라세미 화합물 또는 라세미 혼합물을 그의 2개의 거울상이성질체 형태 (즉, (+) 및 (-); (R) 및 (S) 형태)로 분리하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "거울상이성질체 과잉률" 또는 "ee"는 하나의 거울상이성질체가 다른 것보다 과량으로 존재하는 생성물을 지칭하고, 각각의 거울상이성질체의 몰 분율에서의 절대적 차이로서 정의된다. 거울상이성질체 과잉률은 전형적으로 혼합물에 존재하는 한 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체에 대한 백분율로서 표현된다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물의 (S)-거울상이성질체는, 상기 (S)-거울상이성질체가 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과, 가장 바람직하게는 99% 초과의 거울상이성질체 과잉률로 존재하는 경우에 상응하는 (R)-거울상이성질체를 "실질적으로 함유하지 않는" 것으로 간주된다.
본원에 사용된 화학 명명 프로토콜 및 구조 다이어그램은 켐바이오드로우 울트라 버전 14.0 소프트웨어 프로그램을 이용하는 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이며, 여기서 본 발명의 화합물은 본원에서 중심 코어 구조, 예를 들어 벤젠술폰아미드 구조의 유도체로 명명된다. 본원에 사용된 복잡한 화합물 명칭의 경우에, 치환기는 이들이 부착된 기의 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 화학 구조 다이어그램에서, 원자가를 채우기에 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 추정되는 일부 탄소 원자를 제외한 모든 결합이 확인된다.
따라서, 발명의 내용란에서 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 (R) 거울상이성질체 (여기서 n은 1이고, m은 1이고, X는 직접 결합이고, Y는 -C(R11)R12-이고, R1은 페닐이고, R2는 티아졸-2-일이고, R3은 -N(R13)-이고, R4 및 R5는 각각 수소이고, R6은 수소이고, R7은 클로로이고, R11은 수소이고, R12는 수소이고, R13은 수소임) 즉, 하기 화학식의 화합물이고;
Figure 112018126233088-pct00007
본원에서 (R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드로서 명명된다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 측면은 그의 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R3은 -O-인 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 여기서 화합물은 하기 화학식 (Ia)를 갖는다:
Figure 112018126233088-pct00008
여기서 m, n, X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 발명의 내용란에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이거나;
또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄인
개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 정의된 화학식 (Ia)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 X 및 Y의 둘 다는 직접 결합인 화학식 (I)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ia1)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00009
여기서
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
화학식 (Ia1)의 화합물의 한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (1a1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 화합물은 4-((1-벤질아제티딘-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠-술폰아미드이다.
화학식 (Ia1)의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (Ia1)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X는 -C(R9)R10-이고 Y는 직접 결합인 화학식 (Ia)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ia2)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00010
여기서
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
화학식 (Ia2)의 화합물의 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (1a2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
화학식 (Ia2)의 화합물 중, 바람직한 화합물은
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-에틸-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-3-비닐벤젠술폰아미드;
rac-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ia2)의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X는 -C(R9)R10-이고 Y는 -C(R11)R12-인 화학식 (Ia)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ia3)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00011
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이거나;
또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ia3)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 보다 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ia3)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화학식 (Ia3)의 화합물이다.
화학식 (Ia3)의 화합물 중, 바람직한 화합물은
5-클로로-2-플루오로-4-(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-메톡시벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-클로로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(3-메틸-1-(3-메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-(1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(3-메틸-1-(3-메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-(1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(2-플루오로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(2-메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3-메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3,4-디메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(3,5-디메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-(티아졸-2-일)-4-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일옥시)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-(1-벤질피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-시클로헥실피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-N-(티아졸-2-일)-4-((1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-2,3-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-4-(((3R,4S)-1-(3-(디플루오로메틸)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-N-(이속사졸-3-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-페네틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((시스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((트랜스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드.
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ia3)의 화합물의 다른 바람직한 실시양태는
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인
화학식 (Ia3) 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 화학식 (Ia3)의 바람직한 화합물은
4-((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((1R,3r,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-클로로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-클로로-2-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(디플루오로메틸)벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ia3)의 화합물의 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ia3)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화학식 (Ia3)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 화학식 (Ia3)의 바람직한 화합물은
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 R3은 -N(R13)-인 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 여기서 화합물은 하기 화학식 (Ib)를 갖는다:
Figure 112018126233088-pct00012
여기서 m, n, X, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 각각 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 발명의 내용란에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이거나;
또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄인
개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 상기 정의된 화학식 (Ib)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X 및 Y의 둘 다는 직접 결합인 화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ib1)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00013
여기서
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
화학식 (Ib1)의 화합물의 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (1b1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib1)의 화합물은
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
4-((1-벤질아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ib1)의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (Ib1)의 화합물이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X는 -C(R9)R10-이고 Y는 직접 결합인 화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ib2)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00014
여기서
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
화학식 (Ia2)의 화합물의 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (1b2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ia2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib2)의 화합물은
(S)-3-클로로-4-((1-(3,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(2,6-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-(에틸(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-(메틸(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드; 및
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ib2)의 화합물의 바람직한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고; R2는 임의로 치환된 티아졸릴 또는 이속사졸릴인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib2)의 화합물은
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-(2-히드록시프로판-2-일)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(2-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(3-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2,5-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(4-프로필벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-페네틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
메틸 (S)-3-((3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
(S)-5-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(4-(디메틸아미노)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-에틸-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-이소프로폭시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2,6-디메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-페네틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(3-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(((2R,3R)-1-벤질-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2,6-디플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(2-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(((3S,5S)-1-벤질-5-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2-(디플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(4-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(4-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(4-브로모벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드;
(R)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드;
4-((트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-((시스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ib2)의 화합물의 바람직한 실시양태 중, 또 다른 바람직한 실시양태는
R1은 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 티아졸릴인
화학식 (Ib2)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib2)의 화합물은
(S)-4-((1-((1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((4-시클로프로필티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((2-시클로프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((3-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1H-피롤-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(티아졸-4-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(옥사졸-4-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(이소퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-메틸이소티아졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1H-인돌-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-4-((1-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((5-클로로티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
(S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ib2)의 화합물의 바람직한 실시양태 중, 또 다른 바람직한 실시양태는
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴인
화학식 (Ib2)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib2)의 화합물은
2-플루오로-5-메틸-4-(메틸((S)-1-((1s,3R)-3-페닐시클로부틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-4-((1-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(2-(벤질옥시)에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
2-플루오로-5-메틸-4-(메틸((S)-1-((1r,3S)-3-페닐시클로부틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-(시클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-네오펜틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
(S)-4-((1-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ib2)의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (Ib2)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib2)의 화합물은
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염;
3-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드; 및
5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 X는 -C(R9)R10-이고 Y는 -C(R11)R12-인 화학식 (Ib)의 화합물, 즉, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (Ib3)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다:
Figure 112018126233088-pct00015
n은 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
R1은 수소, 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
R7은 알킬, 할로, 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 할로알킬 또는 -OR14이거나;
또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬을 형성할 수 있고;
R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 알킬 또는 -OR14이거나;
또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고, R10 및 R12는 상기 정의된 바와 같고;
R13은 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ib3)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 보다 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화학식 (Ib3)의 화합물이다.
이러한 바람직한 실시양태 중, 바람직한 화학식 (Ib3)의 화합물은
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
(R)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
4-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
로부터 선택된다.
화학식 (Ia3)의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (Ib3)의 화합물이다.
이러한 실시양태 중, 바람직한 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (Ib3)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R7은 R3에 대해 오르토 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R7은 R3에 대해 오르토 위치에 있고 할로인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 여기서 R7은 클로로 또는 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 임의로 치환된 모노시클릭 N-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐로부터 선택된 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 전압-의존성 나트륨 채널을 조절하는데 있어서의 시험 화합물의 효능을 결정하는 시험관내 또는 생체내 검정에서 표준물 또는 대조군으로서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법이다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 임의의 실시양태, 및 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에서 특정한 n, m, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 기를 위한 본원에 기재된 임의의 특정한 치환기는, 독립적으로 다른 실시양태 및/또는 본 발명의 화합물의 치환기와 조합하여 상기에 구체적으로 기재되지 않은 본 발명의 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 게다가, 치환기의 목록이 임의의 특정한 n, m, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 및 R17 기를 위해 특정한 실시양태 및/또는 청구범위에 개시되는 경우에, 1개 이상의 치환기는 목록으로부터 삭제될 수 있고 치환기의 나머지 목록은 본 발명의 실시양태인 것으로 간주될 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물에 대해 발명의 내용란에 상기 기재된 단서는 상기 설명한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 모든 관련된 실시양태에 적용되는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 간질 및/또는 간질성 발작 장애인 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 NaV1.6 활성과 연관된 간질 및/또는 간질성 발작 장애인 질환 또는 상태를 치료하는 방법이다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 간질 또는 간질성 발작 장애는 광과민성 간질, 자기-유도 실신, 난치성 간질, 안젤만 증후근, 양성 롤란딕 간질, CDKL5 장애, 소아기 및 소아 결신 간질, 드라베 증후군, 전두엽 간질, Glut1 결핍 증후군, 시상하부 과오종, 영아 연축/웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 근간대성-결신을 동반한 간질, 오타하라 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, PCDH19 간질, 진행성 근간대성 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, 측두엽 간질, 라포라 진행성 근간대성경련 간질, 신경피부 증후군, 결절성 경화증 복합증, 조기 영아 간질성 뇌병증, 조기 발병 간질 뇌병증, 열성 발작을 동반한 전신 간질 +, 레트 증후군, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 자폐증, 운동실조, 저긴장증 및 발작성 이상운동증으로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 한 실시양태에서, 간질 또는 간질성 발작 장애는 드라베 증후군, 영아 연축/웨스트 증후군, 측두엽 간질, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 열성 발작을 동반한 전신 간질 + 및 조기 영아 간질성 뇌병증으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 세포를 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물 세포에서 NaV1.6을 통한 이온 플럭스를 감소시키는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 조절량의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 제2 전압-게이팅 나트륨 채널에 비해 제1 전압-게이팅 나트륨 채널을 선택적으로 억제하는 방법이다.
이러한 측면의 한 실시양태에서, 제1 전압-게이팅 나트륨 채널은 NaV1.6이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제1 전압-게이팅 나트륨 채널은 NaV1.6이고, 제2 전압-게이팅 나트륨 채널은 NaV1.5이다.
이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제1 전압-게이팅 나트륨 채널은 NaV1.6이고, 제2 전압-게이팅 나트륨 채널은 NaV1.1이다.
본 발명의 화합물의 구체적 실시양태는 하기 본 발명의 화합물의 제조에 보다 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 인간에서의 전압-의존성 나트륨 채널, 바람직하게는 NaV1.6을 통한 이온 플럭스를 조절, 바람직하게는 억제한다. 이러한 임의의 조절은, 이것이 이온 플럭스의 부분적 또는 완전한 억제 또는 방지인지의 여부에 관계없이, 때때로 본원에서 "차단"으로 지칭되고, 상응하는 화합물은 "차단제" 또는 "억제제"로서 지칭된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 나트륨 채널의 전압-의존성 활성을 억제함으로써 전압-게이팅 나트륨 채널의 활성을 조절하고/거나 나트륨 채널 활성, 예컨대 이온 플럭스를 방지함으로서 세포 막을 통하는 나트륨 이온 플럭스를 감소시키거나 방지한다.
본 발명의 화합물은 전압-의존성 나트륨 채널, 바람직하게는 NaV1.6을 통한 이온 플럭스를 억제한다. 본 발명의 화합물은 휴지/폐쇄 상태에 대해 낮은 친화도를 갖고 불활성화 상태에 대해 높은 친화도를 갖는, 나트륨 채널의 상태 또는 빈도-의존성 변형제이다. 이들 화합물은 다른 상태-의존성 나트륨 채널 차단제에 대해 기재된 것과 유사한 채널의 나트륨 전도 포어의 내부 공동에 위치한 중첩 부위와 상호작용할 수 있다 (문헌 [Cestele, S., et al., op. cit.]). 이들 화합물은 또한 내부 공동의 외부 부위와 상호작용할 수 있을 것이며, 채널 포어를 통한 나트륨 이온 전도에 대해 알로스테릭 효과를 갖는다.
이들 결과 중 임의의 것에 의해 궁극적으로는 이들 화합물에 의한 총체적 치료 이익이 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널 억제제, 바람직하게는 NaV1.6 억제제이고, 따라서 이상 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성, 바람직하게는 이상 NaV1.6 활성의 결과이거나, 또는 전압-의존성 나트륨 채널 생물학적 활성의 조정에 의해 호전될 수 있는 그 모든 인간 질환 및 상태를 포함하여, 포유동물, 바람직하게는 인간, 및 다른 유기체에서 질환 및 상태, 바람직하게는 간질 및/또는 간질성 발작 장애를 치료하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물, 즉 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이 포유동물, 바람직하게는 인간에서 비정상적 전압-의존성 NaV1.6 생물학적 활성의 결과이거나, 또는 NaV1.6 생물학적 활성의 조절, 바람직하게는 억제에 의해 호전될 수 있는 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 NaV1.5에 비해 NaV1.6 및/또는 NaV1.1을 선택적으로 억제한다.
본원에 정의된 바와 같은, NaV1.6 활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태는 간질 및/또는 간질성 발작 장애를 포함한다. 이러한 간질 및/또는 간질성 발작 장애는 광과민성 간질, 자기-유도 실신, 난치성 간질, 안젤만 증후근, 양성 롤란딕 간질, CDKL5 장애, 소아기 및 소아 결신 간질, 드라베 증후군, 전두엽 간질, Glut1 결핍 증후군, 시상하부 과오종, 영아 연축/웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 근간대성-결신을 동반한 간질, 오타하라 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, PCDH19 간질, 진행성 근간대성 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, 측두엽 간질, 라포라 진행성 근간대성경련 간질, 신경피부 증후군, 결절성 경화증 복합증, 조기 영아 간질성 뇌병증, 조기 발병 간질 뇌병증, 열성 발작을 동반한 전신 간질 +, 레트 증후군, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 자폐증, 운동실조, 저긴장증 및 발작성 이상운동증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서 본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 NaV1.6의 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 NaV1.6의 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
NaV1.6 이온 플럭스의 억제에서의 본 발명의 화합물의 일반적 가치는 하기 생물학적 검정 섹션에 기재된 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 대안적으로, 인간에서 상태 및 질환의 치료에서의 화합물의 일반적 가치는 간질 및/또는 간질성 발작 장애의 치료에서의 화합물의 효능을 입증하기 위한 상업적 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 감각 시험으로 평가될 수 있는 지속된 시간 주기에 걸친 재생가능한 감각 결핍이 생성되는 인간 간질 상태의 동물 모델이 개발되었다.
예를 들어, 많은 설치류 모델이 발작 또는 간질양 활성을 위한 성향을 평가하기 위해 개발되었다 (Klein, B.R. et al.,(2016), "Models Currently in Active Use. In: Epilepsy Therapy Screening Program", Vol. 2016, National Institute of Neurological Disorders and Stroke). 이들은 발작을 유도하는 급성 화학 물질 또는 전기 손상, 뿐만 아니라 발작 경향이 있는 동물을 생성하는 만성 화학물질 또는 유전적 손상을 포함한다. 이들 모델을 사용하여 발작 활성을 촉진하거나 방지하는 화합물의 상대적 능력을 결정할 수 있다. 최대 전기충격 발작 (MES) 검정 및 6 헤르츠 정신운동 발작 시험 (6Hz)은 항경련성 개입을 평가하는데 사용되는 급성 손상 발작 검정의 2가지 예이다 (Suzuki, F. et al., Neuroscience (1995), Vo. 64, pp. 665-674; Barton, M.E. et al., Epilepsy Research (2001), Vol. 47, pp. 217-227). 둘 다의 검정은 급성 발작을 일으키기 위해 각막 또는 귀에 전극을 배치하여 인가된 전기 손상을 포함한다. 급성 발작은 또한 예를 들어 전경련제 에테르 화합물 플루로틸의 투여에 의해 화학적으로 유도될 수 있다 (Makinson, C.D. et al., Exp. Neurol. (2016), Vol. 275, Pt 1, pp. 46-58).
유전적 간질은 다중 전압 게이팅 나트륨 채널 유전자를 비롯한, 많은 별개의 유전자에 연관된 바 있다. 인간 환자에서 확인된 돌연변이를 보유하는 유전자 변형 마우스가 생성될 수 있다. 일부 경우에 이들 유전자 변형은 유전자 변이가 초기 확인된 인간 환자와 매우 유사하게 행동하는 동물을 생성한다. 돌연변이체 마우스는 시험 항경련제 개입에 사용될 수 있다. 이러한 실험은 자발적 발작의 방지를 포함할 수 있거나, 또는 야생형 마우스에 사용된 것과 유사한 자극을 일으키는 발작을 사용할 수 있다. 영아기의 중증 근간대성 간질 또는 드라베 증후군으로도 또한 알려진 조기 영아 간질성 뇌병증 6 (EIEE6)의 동물 모델은 NaV1.1 전압 게이팅 나트륨 채널을 코딩하는 SCN1A 유전자를 돌연변이시킴으로써 생성되었다 (Yu, F.H. et al., Nat. Neurosci. (2006), Vol. 9, pp. 1142-1149). EIEE13의 모델은 마찬가지로 NaV1.6 전압 게이팅 나트륨 채널을 코딩하는 SCN6A 유전자를 돌연변이시킴으로써 생성된다 (Wagnon, J.L. et al., Human Molecular Genetics(2014)). 이들 마우스 계통 둘 다는 임상적 환자 집단에 유용함을 입증하는 잠재적 치료적 개입을 평가하기 위한 기회를 제공한다 (Martin, M.S. et al., J. Biol. Chem. (2010), Vol. 285, pp. 9823-9834; 및 Martin, M.S. et al., Human Molecular Genetics (2007), Vol. 16, pp. 2892-2899).
본 발명은 치료제로서 유용한 NaV1.6 억제제의 확인을 위한 많은 상이한 수단을 용이하게 제공한다. NaV1.6 억제제의 확인은 다양한 시험관내 및 생체내 검정, 예를 들어 전류 측정, 막 전위 측정, 이온 플럭스 (예를 들어, 나트륨 또는 구아니디늄) 측정, 나트륨 농도 측정, 제2 메신저 및 전사 수준 측정을 사용하고, 예를 들어 전압-감수성 염료, 방사성 추적자 및 패치-클램프 전기생리학을 사용하여 평가될 수 있다.
하나의 이러한 프로토콜은 화학적 작용제를 나트륨 채널의 활성을 조절하는 능력에 대해 스크리닝하여 이를 조절제로서 확인하는 것을 포함한다.
문헌 [Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, 및 Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54]에 기재된 전형적인 검정은 채널의 거동을 연구하기 위해 패치-클램프 기술을 이용한다. 이러한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 현행 기술을 이용하여 화합물을 나트륨 채널 거동을 조절하는 그의 능력에 대해 평가하기 위한 저 처리량 또는 중간 처리량 검정으로 발전시킬 수 있다.
시험 화합물의 처리량은 이용할 스크리닝 검정의 선택에 있어서 중요한 고려사항이다. 수백 수천 가지 화합물을 시험하는 일부 전략에서, 저 처리량 수단을 이용하는 것은 바람직하지 않다. 그러나, 다른 경우에서, 제한된 수의 화합물 사이의 중요한 차이를 확인하는데 저 처리량 수단이 만족스럽다. 종종 특정 나트륨 채널 조절 화합물을 확인하기 위해 검정 유형을 조합할 필요가 있을 것이다.
패치 클램프 기술을 이용하는 전기생리학적 검정은 나트륨 채널 화합물 상호작용을 상세하게 특성화하기 위한 절대적 표준으로 허용되며, 문헌 [Bean et al., op. cit. and Leuwer, M., et al., op. cit.]에 기재된 바와 같다. 하루에 2-10개의 화합물을 비교할 수 있는 수동 저-처리량 스크리닝 (LTS) 방법; 하루에 20-50개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 중간-처리량 스크리닝 (MTS)을 위해 최근 개발된 시스템; 및 하루에 1000-3000개의 패치 (즉, 화합물)를 처리하는 자동화된 고-처리량 스크리닝 (HTS)을 허용하는 몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation) (캘리포니아주 서니베일)의 기술이 있다.
한 자동화된 패치-클램프 시스템은 약물 발견 속도를 가속화시키기 위해 평면 전극 기술을 이용한다. 평면 전극은 고-저항, 세포-부착된 실링을 달성한 후에 통상적인 기록과 비교가능한 안정한 저-소음 전세포 기록을 가능하게 한다. 적합한 기기는 패치엑스프레스(PatchXpress) 7000A (액손 인스트루먼츠 인크(Axon Instruments Inc), 캘리포니아주 유니온 시티)이다. 부착 세포 뿐만 아니라 현탁액 중에서 자발적으로 성장하는 세포를 포함하는 다양한 세포주 및 배양 기술이 실링 성공률 및 안정성에 대해 분류되어 있다. 관련 나트륨 이온 채널을 높은 수준으로 안정하게 발현하는 불멸화 세포 (예를 들어, HEK 및 CHO)는 고-밀도 현탁액 배양에 적합할 수 있다.
채널의 특정 상태, 예컨대 개방 상태, 폐쇄 상태 또는 휴지 상태를 차단하거나, 또는 개방 상태에서 폐쇄 상태로, 폐쇄 상태에서 휴지 상태로, 또는 휴지 상태에서 개방 상태로 전이되는 것을 차단하는 화합물을 확인하기 위한 조사를 허용하는 다른 검정이 선택될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 이러한 검정에 친숙하다.
결합 검정이 또한 이용가능하다. 설계는 에보텍 OAI 그룹(Evotec OAI Group) 계열사 (독일 함부르크)로부터 입수가능한 종래의 방사성 필터 기반 결합 검정 또는 공초점 기반 형광 시스템 (이들 둘 다 HTS임)을 포함한다.
또한, 방사성 플럭스 검정이 이용될 수 있다. 이 검정에서는, 채널을 베라트리딘 또는 아코니틴으로 자극하여 개방시키고, 독소로 안정화된 개방 상태를 유지시키며, 이온 유입을 방지하는 능력에 의해 채널 차단제를 확인한다. 상기 검정은 추적자로서 방사성 22[Na] 및 14[C] 구아니디늄 이온을 사용할 수 있다. 살아있는 세포에서 플래쉬플레이트(Flashplate) 및 사이토스타-T(Cytostar-T) 플레이트는 분리 단계를 배제시키며, HTS에 적합하다. 섬광 플레이트 기술은 또한 상기 방법을 HTS에 적합하도록 개선시켰다. 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 합리적으로 우수하다.
또 다른 포맷은 몰레큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics) (아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences)의 지사, 뉴저지주 피스카타웨이)로부터 입수가능한 FLIPR 시스템 막 전위 키트 (HTS)를 이용하여 막 전위의 재분포를 측정한다. 이 방법은 느린 막 전위 변화로 제한된다. 화합물의 형광 배경으로부터 몇몇 문제가 발생할 수 있다. 시험 화합물은 또한 세포 막의 유동성에 직접 영향을 미쳐 세포내 염료 농도를 증가시킬 수 있다. 상기 검정의 기능적 측면 때문에 정보 내용은 여전히 합리적으로 우수하다.
나트륨 염료를 사용하여 채널을 통한 나트륨 이온 유입의 속도 또는 양을 측정할 수 있다. 이러한 유형의 검정은 잠재적인 채널 차단제에 대한 매우 높은 수준의 정보 내용을 제공한다. 상기 검정은 기능적이며, Na+ 유입을 직접 측정할 것이다. 코로나 레드(CoroNa Red), SBFI 및/또는 나트륨 그린 (몰레큘라 프로브스, 인크.(Molecular Probes, Inc.); 오리곤주 유진)을 사용하여 Na 유입을 측정할 수 있으며, 이들은 모두 Na 반응성 염료이다. 이들은 FLIPR 기기와 조합하여 사용할 수 있다. 스크리닝에 이들 염료를 사용하는 것은 이전에 문헌에 기재된 바가 없다. 이 포맷에서는 칼슘 염료가 또한 잠재력을 가질 수 있다.
또 다른 검정에서는, FRET 기반 전압 센서를 이용하여 Na 유입을 직접 차단하는 시험 화합물을 능력을 측정한다. 상업적으로 입수가능한 HTS 시스템은 VIPR™ II FRET 시스템 (오로라 바이오사이언시스 코포레이션(Aurora Biosciences Corporation), 캘리포니아주 샌 디에고, 버텍스 파마슈티칼스, 인크.(Vertex Pharmaceuticals, Inc.)의 지사)을 포함하며, 이는 FRET 염료 (또한 오로라 바이오사이언시스로부터 입수가능함)와 함께 사용될 수 있다. 이 검정은 전압 변화에 대한 초단위 미만의 반응을 측정한다. 채널 기능의 변형제는 요구되지 않는다. 상기 검정은 탈분극 및 과분극을 측정하고, 정량화를 위한 비율계량 출력을 제공한다. 이 검정 중 다소 비용이 적게 드는 MTS 버전은 플렉스스테이션(FLEXstation)™ (몰레큘라 디바이시스 코포레이션)을 오로라 바이오사이언시스로부터의 FRET 염료와 함께 사용한다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 공지되어 있으며 이용가능한 것이다.
이들 결과는 시험 화합물 및 나트륨 채널 사이의 구조-활성 관계 (SAR)의 분석을 위한 기초를 제공한다. 시험 화합물의 코어 구조 상의 특정 치환기가 보다 강력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 현재 관련 기술분야의 통상의 기술자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해 이용할 수 있는 수단 중 하나이다.
이어서, 그와 같이 확인된 조정제는 다양한 생체내 모델에서 시험되어, 이들이 최소의 유해 사건에 의한, 관심있는 나트륨 채널, 바람직하게는 NaV1.6의 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 지를 결정한다. 하기 생물학적 검정 섹션에 기재된 검정은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 평가하는데 유용하다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 효능은 그의 IC50 값 ("억제 농도 - 50%")으로 나타내며, 이는 특정 기간에 걸쳐 표적 나트륨 채널의 활성의 50% 억제를 달성하는데 요구되는 화합물의 양의 측정이다. 예를 들어, 본 발명의 대표적인 화합물은 본원에 기재된 패치 전압 클램프 NaV1.6 전기생리학 검정에서 100 나노몰 미만 내지 10 마이크로몰 미만의 범위의 IC50을 입증하였다.
본 발명의 대안적 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 또한 발견하기 위해 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 NaV1.6 활성을 억제하는 것에 관한 것이며, 방법은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것 또는 상기 생물학적 샘플을 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 비제한적으로 세포 배양 또는 그의 추출물; 포유동물 또는 그의 추출물로부터 수득된 생검 물질; 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플 중 NaV1.6 활성의 억제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 이온 채널의 연구 및 신규 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 및/또는 제약상 허용되는 부형제, 및 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서의 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 본원에 기재된 제약 조성물은 포유동물에서의 전압-게이팅 나트륨 채널 활성, 바람직하게는 NaV1.6 활성과 연관된 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 중에 본 발명의 화합물을 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하였을 때 전압-의존성 나트륨 채널을 통한 이온 플럭스를 조절, 바람직하게는 억제하여 나트륨 채널 매개 질환, 예컨대 간질 및/또는 간질성 발작 장애를 치료하는데 충분한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
순수한 형태로 또는 적절한 제약 조성물로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 직장, 질 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에의 조성물의 투여시에 그 내에 함유되어 있는 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실질적인 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며; 예를 들어, 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하고, 이는 상기 조성물을 투여받은 개체에게 그 자체로 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 제약 작용제를 포함하며 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 다른 부형제의 철저한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제시되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이, 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다.
경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 게다가, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 뿐만 아니라 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물은 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태이든지 간에 본 발명의 액체 제약 조성물은 하기 아주반트 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드 (이는 용매 또는 현탁 매질, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스로서 작용할 수 있음). 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 염수는 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물 중 적어도 0.01%의 본 발명의 화합물이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 상기 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70%로 달라질 수 있다. 바람직한 경구 제약 조성물은 약 4% 내지 약 50%의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명에 따른 바람직한 제약 조성물 및 제제는, 비경구 투여 단위가 본 발명의 화합물을 희석하기 전에 0.01 내지 10 중량% 함유하도록 제조된다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 염기는 예를 들어 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 벌 왁스, 미네랄 오일, 희석제 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다. 국소 제제는 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v (단위 부피당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로의, 직장 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 배합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료상 유효한 1일 용량은 약 0.001 mg/Kg (즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/Kg (즉, 7.0 g)이고 (70 Kg의 포유동물에 대해서); 바람직하게는 치료 유효 용량은 약 0.01 mg/Kg (즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/Kg (즉, 3.5 g)이고 (70 Kg의 포유동물에 대해서); 보다 바람직하게는 치료 유효 용량은 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/Kg (즉, 1.75g)이다 (70 Kg의 포유동물에 대해서).
본원에 제공된 유효 용량의 범위는 제한하고자 하는 의도가 아니며, 바람직한 용량 범위를 나타내는 것이다. 그러나, 가장 바람직한 투여량은 개별 대상체에 대해 조정될 것이므로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고 결정할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Berkow et al., eds., The Merck Manual, 19th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 2011; Brunton et al. eds., Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw-Hill 2011; Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Remington's Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, PA; Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton 및 Lange, Norwalk, CT (1992))] 참조).
각각의 치료에 필요한 총 용량은 원하는 경우에 하루에 걸쳐 다중 용량 또는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은, 보다 소량의 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 진단용 제약 화합물 또는 조성물은 단독으로 투여되거나, 또는 병리상태 또는 병리상태의 다른 증상에 지시되는 다른 진단제 및/또는 약제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물 투여의 수용자는 임의의 척추 동물, 예컨대 포유동물일 수 있다. 포유동물 중에서, 바람직한 수용자는 영장목 (인간, 유인원 및 원숭이 포함), 우제목 (말, 염소, 소, 양, 돼지 포함), 설치목 (마우스, 래트 및 햄스터 포함), 토끼목 (토끼 포함) 및 육식목 (고양이 및 개 포함)의 포유동물이다. 조류 중에서, 바람직한 수용자는 칠면조, 닭 및 동일한 목의 다른 구성원이다. 가장 바람직한 수용자는 인간이다.
국소 적용의 경우, 치료될 말초 뉴런에 인접한 표적 영역, 예를 들어 피부 표면, 점막 등에 유효량의 본 발명에 따른 제약 조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 상기 양은 처치 부위에 따라, 용도가 진단적 용도인지, 예방적 용도인지 또는 치료적 용도인지에 따라, 징후의 중증도 및 사용되는 국소용 비히클의 특성에 따라, 일반적으로 1회 적용에 본 발명의 화합물을 약 0.0001 mg 내지 약 1 g 범위로 투여하는 양일 것이다. 바람직한 국소 제제는 연고이며, 여기서 연고 베이스 cc당 약 0.001 내지 약 50 mg의 활성 성분이 사용된다. 제약 조성물은 경피 조성물 또는 경피 전달 장치 ("패치")로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 백킹, 활성 화합물 저장소, 제어 막, 라이너 및 접촉 접착제를 포함한다. 이러한 경피 패치는 연속 박동성을 제공하기 위해, 또는 필요에 따른 본 발명의 화합물의 전달에 대한 요구에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770 및 4,326,525, 및 문헌 [P. J. Kuzma et al., Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997)]에 제공되며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 국부, 전신, 및 코-대-뇌 의료 요법을 위한 비강내 약물 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 후각 영역 및 부비동을 표적화하여 약물의 효과적인 국부 및 전신 전달을 제공하기 위한 제어된 입자 분산 (CPD; Controlled Particle Dispersion)™ 기술, 종래의 비강 스프레이 병, 흡입기 또는 네뷸라이저가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 발명은 또한 인간 여성 또는 암컷 동물에 투여하기에 적합한 질내 쉘 또는 코어 약물 전달 장치에 관한 것이다. 장치는 외장에 의해 둘러싸인 중합체 매트릭스 내에 활성 제약 성분을 포함할 수 있으며, PCT 공개 특허 출원 번호 WO 98/50016에 기재된 바와 같은, 테스토스테론의 적용에 사용되는 장치와 유사한 1일 기준의 실질적인 0차 패턴으로 화합물을 방출할 수 있다.
안구 전달을 위한 현행 방법은 국소 투여 (점안제), 결막하 주사, 안구주위 주사, 유리체내 주사, 외과용 이식물 및 이온영동 (신체 조직으로 및 신체 조직을 통해 이온화된 약물을 수송하기 위해 낮은 전류를 사용함)을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 안전하고 효과적인 안구내 투여에 가장 적합한 부형제를 화합물과 조합할 것이다.
가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 직장 등), 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 다른 문제를 결정하는데 친숙하다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 전압-게이팅 나트륨 채널 활성과 관련된 질환 및 상태의 치료에서, 1종 이상의 다른 본 발명의 화합물 또는 1종 이상의 다른 치료제와 또는 그의 임의의 조합으로서 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료제와 조합되어 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
● 오피에이트 진통제, 예를 들어, 모르핀, 헤로인, 코카인, 옥시모르핀, 레보르파놀, 레발로르판, 옥시코돈, 코데인, 디히드로코데인, 프로폭시펜, 날메펜, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 메리피딘, 메타돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
● 비-오피에이트 진통제, 예를 들어, 아세트아미노펜, 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린);
● 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 셀레콕시브, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산 산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 및 조메피락;
● 항경련제, 예를 들어, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 발프로에이트, 토피라메이트, 가바펜틴 및 프레가발린;
● 항우울제 예컨대 삼환계 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데스프라민, 이미프라민 및 노르트립틸린;
● COX-2 선택적 억제제, 예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 및 루미라콕시브;
● 알파-아드레날린성, 예를 들어, 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5- 메탄 술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
● 바르비투레이트 진정제, 예를 들어, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 및 티오펜탈;
● 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어, (αR, 9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
● 석탄-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
● 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 파록세틴, 세르트랄린, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사물), 대사물 데메틸세르트랄린, '3 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민, 트라조돈 및 플루옥세틴;
● 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들어, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란RegS)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴, 및 벤라팍신 둘록세틴 신경이완제 진정제/불안완화제;
● 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
● 글루타메이트 길항제 예컨대 도네페질;
● 5-HT3 길항제 예컨대 온단세트론;
● 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 길항제;
● 국부 마취제 예컨대 멕실레틴 및 리도카인;
● 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손;
● 항부정맥제, 예를 들어, 멕실레틴 및 페니토인;
● 무스카린성 길항제, 예를 들어, 톨테로딘, 프로피베린, 트로프슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
● 칸나비노이드;
● 바닐로이드 수용체 효능제 (예를 들어, 레신페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어, 캡사제핀);
● 진정제, 예를 들어, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 및 디클로랄페나존;
● 불안완화제 예컨대 벤조디아제핀,
● 항우울제 예컨대 미르타자핀,
● 국소 작용제 (예를 들어, 리도카인, 캡사신 및 레시니페로톡신);
● 근육 이완제 예컨대 벤조디아제핀, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 오르프레나딘;
● 항히스타민제 또는 H1 길항제;
● NMDA 수용체 길항제;
● 5-HT 수용체 효능제/길항제;
● PDEV 억제제;
● 트라마돌RegS;
● 콜린성 (니코틴산) 진통제;
● 알파-2-델타 리간드;
● 프로스타글란딘 E2 하위유형 길항제;
● 류코트리엔 B4 길항제;
● 5-리폭시게나제 억제제; 및
● 5-HT3 길항제.
본원에 사용된 "조합물"은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제의 임의의 혼합물 또는 대체물을 지칭한다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 치료제와 동시에 또는 순차적으로 전달하는 것을 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합물"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 형태를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 투여 경로를 포함할 수 있다. 문맥상 달리 명백화되지 않는 한, "조합물"은 본 발명의 화합물과 또 다른 치료제의 제제를 포함할 수 있다. 투여 형태, 투여 경로 및 제약 조성물은 본원에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
부분들의 키트
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 전압-게이팅 나트륨 채널, 바람직하게는 NaV1.6의 활성을 억제하는데, 간질의 치료를 위해, 뿐만 아니라 본원에 개시된 다른 유용성을 위해 제약 조성물의 용도에 대한 지침서를 포함한다. 바람직하게는, 상업용 패키지는 제약 조성물의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 것이다. 예를 들어, 이러한 단위 용량은 정맥내 주사액의 제조에 충분한 양일 수 있다. 광 및/또는 공기 감수성인 화합물이 특수한 포장 및/또는 제제화를 필요로 할 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 광에 대해 비투과성이고/거나 주위 공기와의 접촉으로부터 밀폐되고/거나 적합한 코팅 또는 부형제로 제제화되는 포장이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
하기 반응식은 본 발명의 화합물 즉, 화학식 (I)의 화합물을, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 혼합물로서; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물로서 제조하는 방법을 예시한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본 발명의 화합물을 유사한 방법에 의해, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있을 것임을 이해한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 하기 구체적으로 예시되지 않은 본 발명의 다른 화합물을, 적절한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변형시킴으로써 하기 기재된 바와 유사한 방식으로 제조할 수 있을 것임을 이해한다. 또한 간단한 관능기 변환 (예를 들면, 문헌 [Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition (Wiley, 1999)] 참조)이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 실시될 수 있음을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 공급원 예컨대 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 콤비-블락스(Combi-Blocks), 오크우드 케미칼스, 인크.(Oakwood Chemicals, Inc.), 메이브리지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등으로부터 입수되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공급원에 따라 합성되거나 (예를 들어 문헌 [Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, 6th edition (Wiley, 2007))] 참조) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조된다.
또한, 하기 설명에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기 (즉, "산소-보호기")는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기 (즉, "질소-보호기")는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 적합한 보호기 (즉, "황-보호기")는 -C(O)-R" (여기서 R"은 알킬, 아릴 또는 아르알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다.
보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 기술에 따라, 및 본원에 기재된 바와 같이 첨가 또는 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Greene, T.W. 및 P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 통상의 기술자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있을 지라도, 이들이 포유동물에게 투여되고, 그 후에 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 적절한 키랄 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물은 그의 각각의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분해될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 제조된 중간체의 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물의 분해 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7] 및 그에 인용된 참고문헌). 적합한 과정 예컨대 결정화 (예를 들어, 우선적 결정화, 첨가제 존재 하의 우선적 결정화), 라세미체의 비대칭 변환, 화학적 분리 (예를 들어, 부분입체이성질체 예컨대 부분입체이성질체 염 혼합물의 형성 및 분리 또는 다른 분해제의 사용; 착물 및 포접 화합물에 의한 분리), 동역학적 분해 (예를 들면, 티타늄 타르트레이트 촉매를 사용한), 효소적 분해 (예를 들면, 리파제 매개된) 및 크로마토그래피 분리 (예를 들어, 키랄 고정상을 사용한 HPLC 및/또는 모의 이동층 기술, 또는 초임계 유체 크로마토그래피 및 관련된 기술)가 적용될 수 있는 예의 일부이다 (예를 들면, 문헌 [T.J. Ward, Analytical Chemistry, 2002, 2863-2872] 참조).
화학식 (I)의 화합물의 제조
일반적으로, 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)의 화합물에 대해 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 1
Figure 112018126233088-pct00016
화학식 (101), (102) 및 (103)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 1에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (101)의 화합물은 술폰아미드 (102) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이나, 이에 제한되지는 않음)와 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안 반응하여 화학식 (103)의 화합물을 수득한다. 화학식 (103)의 화합물은 이어서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 특정 조건 하에서, 화학식 (103)의 화합물의 제조는 화학식 (I)의 화합물을 야기할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있음을 또한 용이하게 인지할 것이다.
대안적으로, 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)의 화합물에 대해 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 2
Figure 112018126233088-pct00017
화학식 (201), (202), (203), 및 (204)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 2에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (201)의 화합물 (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한지는 않는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)은 술폰아미드 (202) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)와 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 반응하여 화학식 (203)의 화합물을 수득한다. 화학식 (203)의 화합물은 이어서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 화학식 (204)의 화합물을 생성한다. 화학식 (204)의 화합물은 이어서, 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (205)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
R3은 -N(R13)-이고 R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 3에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 3
Figure 112018126233088-pct00018
화학식 (301), (302), (303), (304), (305), (306) 및 (307)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 3에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (301) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)의 화합물은 술폰아미드 (302) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)와 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안 반응하여 화학식 (303)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (303)의 화합물은 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로푸란의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 트리플루오로아세트산 중에서, 약 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 알킬화제 R13-Z3 (304) (여기서 Z3은 이탈기, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트), 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸 아이오다이드와 알킬화되어 화학식 (305)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (305)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (306)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (306)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (307)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, R3은 -N(R13)-이고 R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 4에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 4
Figure 112018126233088-pct00019
화학식 (401), (402), (403) 및 (404)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 4에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (401) (여기서 Z2는 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)의 화합물은 표준 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 톨루엔을 사용하여, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산세슘의 존재 하에, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 술폰아미드 (402) (여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로술포네이트이고 Z1은 수소 또는 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)과 반응하여 화학식 (403)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (403)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (404)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (404)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (405)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, R3은 -N(R13)-이고 R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 5에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 5
Figure 112018126233088-pct00020
화학식 (501), (502), (503), (504), (505), (506) 및 (507)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 5에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (501) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)의 화합물은 표준 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 톨루엔을 사용하여, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산세슘의 존재 하에, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 술폰아미드 (502) (여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로술포네이트이고 Z1은 수소 또는 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)과 반응하여 화학식 (503)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (503)의 화합물은 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 테트라히드로푸란 중에서, 약 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 알킬화제 R13-Z3 (504) (여기서 Z3은 이탈기, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트), 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸 아이오다이드와 알킬화되어 화학식 (505)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (505)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (506)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (506)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (507)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, R3은 -N(R13)-인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 6에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 6
Figure 112018126233088-pct00021
화학식 (601), (602) 및 (603)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 5에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (601)의 화합물은 표준 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 톨루엔을 사용하여, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산세슘의 존재 하에, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)으로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 술폰아미드 (602) (여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로술포네이트이고 Z1은 수소 또는 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)과 반응하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
특정 조건 하에, 상기 변환은 화학식 (Ib)의 화합물 대신 화학식 (603)의 화합물을 수득할 것이다. 이러한 예에서, Z1은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산을 사용하여, 화학식 (603)의 화합물로부터 제거되어 화학식 (Ib)의 화합물을 생성할 수 있다.
R13은 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 산성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 포름산 또는 트리플루오로아세트산 중에서, 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 포름산의 존재 하에, 알데히드, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 파라포름알데히드와 반응하여, R13은 알킬, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 메틸인 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (Ib)의 화합물은 이어서, 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, R3은 -N(R13)-이고, R4는 수소이고, R7은 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소이고 R7은 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 7에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같으며 R7은 알킬 또는 시클로알킬이다:
반응식 7
Figure 112018126233088-pct00022
화학식 (701), (702), (703), (704), (705), (706), (707) 및 (708)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 7에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (701) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (702) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)과 반응하여 화학식 (703)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (703)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (704)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (705)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (705)의 화합물은 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 -78℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 알킬화제 R13-Z3 (여기서 Z3은 이탈기, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트), 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸 아이오다이드와 알킬화되어 화학식 (706)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (706)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (707)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (707)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (708)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, R3은 -N(R13)-이고, R4는 수소이고, R7은 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 즉, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소이고 R7은 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 8에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같으며 R7은 알킬 또는 시클로알킬이다:
반응식 8
Figure 112018126233088-pct00023
화학식 (801), (802), (803), (804), (805), (806), (807), (808) 및 (809)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 8에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (801) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (802) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)과 반응하여 화학식 (803)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (803)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (804)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (805)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (805)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (806)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (806)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (807)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (808)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (808)의 화합물은 환원제, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 트리플루오로아세트산 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 화학식 (809)의 알데히드 (여기서 R16은 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 수소 또는 메틸임)와의 반응에 의해 아닐린 질소에 알킬화되어, 화학식 (Ib)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 내용란에 기재된 바와 같은, R7은 알킬 또는 시클로알킬인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 9에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같으며 R7은 알킬 또는 시클로알킬이다:
반응식 9
Figure 112018126233088-pct00024
화학식 (901), (902), (903), (904) 및 (905)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 9에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (901)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (902) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)과 반응하여 화학식 (903)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (903)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (904)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (903)의 화합물은 표준 스틸-커플링 조건 하에, 예컨대 이에 제한되는 것은 아닌, 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 첨가제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 염화리튬의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드의 존재 하에, 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (904)의 유기주석 시약 (여기서 Z4는, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리메틸스탄닐이고 R15는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸임)과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
특정 조건 하에, 상기 변환은 화학식 (I)의 화합물 대신 화학식 (905)의 화합물을 수득할 것이다. 이러한 예에서, Z1은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산을 사용하여, 화학식 (905)의 화합물로부터 제거되어 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 내용란에 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 10에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 10
Figure 112018126233088-pct00025
화학식 (1001), (1002), (1003), (1004), (1005), (1006), 및 (1007)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 10에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1001) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (1002) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)와 반응하여 화학식 (1003)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (1003)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (1004)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (1005)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 (1005)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (1006)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (1006)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1007)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 11에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 11
Figure 112018126233088-pct00026
화학식 (1101), (1102), (1103), (1104), (1105), (1106), (1107), (1108), 및 (1109)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 11에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1101) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (1102) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)와 반응하여 화학식 (1103)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (1103)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (1104)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (1104)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1105)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (1106)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 (1106)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (1107)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (1108)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 (1108)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 1,2-디클로로에탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1109)의 알데히드 또는 케톤 (여기서 R16은 예를 들어, 그러나 이에 제한되지는 않는 수소 또는 메틸임)과 반응하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소이고, R13은 수소 또는 알킬인 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 12에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같으며 R13은 수소 또는 알킬이다:
반응식 12
Figure 112018126233088-pct00027
화학식 (1201), (1202), (1203), (1204), (1205), 및 (1206)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 12에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1201) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 질소 친핵체, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아지드화나트륨과 반응한다. 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있는 화합물은 이어서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 테트라히드로푸란 중에서, 약산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 수성 염화암모늄의 존재 하에, 환원제, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아연 분진으로 처리하여 화학식 (1202)의 화합물을 수득한다.
대안적으로, 화학식 (1202)의 화합물에서 Lg1은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (1203)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, R7로 전환되어 화학식 (1204)의 화합물을 생성할 수 있다.
이어서, 화학식 (1202)의 화합물 또는 화학식 (1204)의 화합물은 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 산성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1205)의 케톤과의 반응에 이어서, 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 산성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1206)의 알데히드 (여기서 R16은 예를 들어, 그러나 이에 제한되지는 않는 수소 또는 메틸임)와 반응하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 13에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같으며 R13은 수소 또는 알킬이다:
반응식 13
Figure 112018126233088-pct00028
화학식 (1301), (1302), (1303), (1304), (1305), 및 (1306)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 13에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1301)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (1302) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸이고, 여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 클로로, 브로모, 또는 아이오도임)와 반응하여 화학식 (1303)의 화합물을 수득한다. 화학식 (1303)의 화합물은 표준 스즈키-미야우라 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 1,4-디옥산의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 아세트산팔라듐 및 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 화학식 (1304)의 보론산 유도체 (여기서 Z4는 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2λ2-디옥사보롤란이고, R15는 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸, 에틸 또는 시클로프로필임)와 반응하여, 화학식 (1305)의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화학식 (1305)의 화합물은 환원제, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 트리플루오로아세트산 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 화학식 (1306)의 알데히드 (여기서 R16은 예를 들면, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 수소 또는 메틸임)와의 반응에 의해 아닐린 질소에 알킬화되어, 화학식 (Ib)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (1305)의 화합물은 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 수소화나트륨의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 -5℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 알킬화제, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 메틸 아이오다이드와의 반응으로 아닐린 질소에 알킬화될 수 있다. 알킬화 화합물은 이어서, 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 화학식 (Ib)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, 화학식 (Ib)의 화합물은 반응식 14에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, n, m, R1, R2, R4, R3, R5, R6, R7, R8 및 R13은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 실시양태에 상기 기재된 바와 같다:
반응식 14
Figure 112018126233088-pct00029
화학식 (1401), (1402), (1403), (1404) 및 (1405)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (Ib)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 14에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1401)의 화합물은 표준 부흐발트-하르트비히 교차 커플링 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 용매, 예컨대 톨루엔 또는 또는 2-메틸-2-부탄올의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산세슘의 존재 하에, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) 또는 클로로 (2-디시클로헥실포스피노-2′,6′-디이소프로폭시-1,1′-비페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-비페닐)]팔라듐(II)으로 이루어진 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 약 1 내지 20시간 동안, 술폰아미드 (1402) (여기서 Lg1은 이탈기, 예를 들어 브로모, 아이오도 또는 트리플루오로술포네이트이고 Z1은 수소 또는 보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)과 반응하여 화학식 (1403)의 화합물을 생성한다. 화학식 (1403)의 화합물은 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 수소화나트륨의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 알킬화제 R13-Z3 (1404) (여기서 Z3은 이탈기, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트), 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸 아이오다이드와 알킬화되어 화학식 (1405)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (1405)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 (Ib)의 화합물을 생성할 수 있고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 기재된 바와 같은, R4는 수소이고, 적어도 1개의 R6은 할로알킬인 화학식 (Ib1)의 화합물은 반응식 15에 하기 기재된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 X, Y, m, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 본 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같으며 n은 1 또는 2이고 R6a는 할로알킬이다:
반응식 15
Figure 112018126233088-pct00030
화학식 (1501), (1502), (1503), (1504), 및 (1505)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이, 반응식 15에 상기 기재된 바와 같이 제조된다:
화학식 (1501) (여기서 Z2는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질임)의 화합물은 표준 반응 조건 하에, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용 하에, 염기, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에, 약 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 약 1 내지 48시간 동안, 술폰아미드 (1502) (여기서 Z1은 임의로 수소 또는 질소-보호기, 예를 들어, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 tert-부틸옥시카르보닐,2,4-디메톡시벤질, 4-메톡시벤질 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸임)와 반응하여 화학식 (1503)의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 (1503)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 할로겐화 시약, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디에틸아미노황 트리플루오라이드로 처리하여, R6a가 할로알킬인 화학식 (1504)의 화합물을 생성한다. 이어서, 화학식 (1504)의 화합물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 디클로로메탄 중에서, 주위 온도 내지 120℃의 온도에서, 산, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 이어서 환원제, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 극성 비양성자성 용매 혼합물, 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄 중에서, 약 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서, 예를 들어 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 (1505)의 알데히드 또는 케톤과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하고, 이는 표준 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
대안적으로, 발명의 내용란에 상기 기재된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물은 간단한 관능기 변환에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 합성될 수 있다. 이에 따라 그러나 이에 제한되는 것은 아닌, R6은 알케닐인 화학식 (I)의 화합물은 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 탄소 상 팔라듐의 존재 하에, 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메탄올 및 에틸 아세테이트 중에서, 수소로 처리하여, R6은 알킬인 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. 대안적으로, R1은 (메톡시카르보닐)페닐인 화학식 (I)의 화합물은 극성 비양성자성 용매 예컨대, 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 테트라히드로푸란 중에서, 유기금속 시약, 예컨대 그러나 이에 제한되는 것은 아닌 메틸마그네슘 브로마이드와 반응하여, R1은 (2-히드록시프로판-2-일)페닐인 화학식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재할 수 있는, 제조된 바와 같은 하기 기재된 모든 화합물은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로의 처리에 의해 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 하기 제조된 화합물의 염을 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환시킬 수 있다. 또한, 산 또는 에스테르 기를 함유하는 본 발명의 모든 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 또는 본원에 기재된 방법에 의해 각각 상응하는 에스테르 또는 산으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 관한 하기 실시예; 및 하기 생물학적 실시예는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로서 제공되고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로 의도되지 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 기재된 실시예에서 모든 온도는 섭씨로 기재하였다. 상업적으로 입수가능한 시약은 공급업체 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니, 콤비-블락스, TCI 또는 오크우드 케미칼스로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 하기 열거된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급되지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리제품은 오븐 건조시키고/거나 열 건조시켰다. 수율은 최적화하지 않았다. 융점은 뷔히 핫-스테이지 장치(Buchi hot-stage apparatus) 상에서 결정하였고, 교정하지 않는다. 1H NMR, 19F 및 13C NMR 데이터는 중수소화 CDCl3, DMSO-d6, CD3OD, CD3CN 또는 아세톤-d6 용매 용액 중에서, 트리메틸실란(TMS)에 대해 백만분율 (ppm)로 보고된 화학적 이동(δ) 또는 참조 표준물로서 잔류 비-중수소화 용매 피크와 함께 수득하였다. 적용 가능한 경우에, 데이터는 하기와 같이 보고된다: 화학적 이동, 다중도, Hz 단위의 커플링 상수, 및 양성자, 플루오린 또는 탄소 원자의 수. 피크 다중도가 보고될 때, 하기 약어가 사용된다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓어짐), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수는 주어지는 경우에 Hz (헤르츠)로 보고된다.
실시예 1
3-클로로-4-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00031
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00032
무수 테트라히드로푸란 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (PCT 공개 특허 출원 번호 WO 2010/079443에 따라 제조됨, 15.1 g, 60.2 mmol)의 혼합물 (200 mL)에 0℃에서 테트라히드로푸란 (72.1 mL, 72.1 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (13.8 g, 60.2 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (280 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 (110 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (14.8 g, 55% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); MS (ES+) m/z 444.0 (M + 1)., 446.0 (M + 1).
단계 2: tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00033
무수 메탄올 (75 mL) 중 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (4.61 g, 20.3 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.77 g, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 0.5 M 염산 (4 x 80 mL), 염수 (3 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (4.59 g, 99% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.78 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); MS (ES+) m/z 230.2 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00034
무수 테트라히드로푸란 (180 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.37 g, 5.97 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (6.0 mL, 6.0 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 여기에 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2.65 g, 5.97 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 표제 화합물을 투명한 오일 (2.36 g, 61% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37-6.28 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
단계 4. 3-클로로-4-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00035
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.36 g, 3.61 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 메탄올 (60 mL) 중에 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 발포체 (1.87 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 403.0 (M + 1), 405.0 (M + 1).
실시예 2
4-((1-벤질-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00036
무수 1,2-디클로로에탄 (8 mL) 중 3-클로로-4-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.20 g, 0.39 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.08 g, 0.78 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.17 g, 0.78 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.075 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 6H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.52-2.73 (m, 4H), 2.22-2.07 (m, 1H), 2.00-1.76 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 493.0 (M + 1), 495.0 (M + 1).
실시예 3
3-클로로-4-((1-(3,5-디메틸벤질)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00037
실시예 2에 대해 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 3,5-디메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.17 g, 67% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.58-4.40 (m, 1H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.45-3.02 (m, 3H), 2.99-2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 1H), 1.16 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H) (주: NH는 관찰되지 않음); MS (ES+) m/z 521.0 (M + 1), 523.0 (M + 1).
실시예 4
3-클로로-4-((1-(3,5-디클로로벤질)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00038
실시예 2에 대해 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 3,5-클로로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.135 g, 51% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.46-2.74 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H), 1.04 (br s, 6H); MS (ES+) m/z 561.0 (M + 1), 563.0, 564.9 (M + 1).
실시예 5
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00039
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00040
무수 테트라히드로푸란 중 N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (WO 2013063459에 따라 제조됨, 35.0 g, 140 mmol)의 혼합물 (350 mL)에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (182 mL, 182 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (100 mL)) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (41.6 g, 182 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 2에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하고 이어서 메탄올 (2 x 150 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (32.0 g, 50% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 464.9 (M + 23)., 467.0 (M + 23).
단계 2. tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00041
무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.43 g, 22.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (25.0 mL, 25.0 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (8.86 g, 20.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 미네랄 오일 (0.80 g, 20.0 mmol) 중 60% 수소화나트륨의 분산액을 여기에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 발포체 (10.68 g, 86% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.49 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 624.3 (M + 1), 626.3 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00042
디클로로메탄 (80 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.68 g, 17.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (60 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 발포체 (8.35 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 8.71 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.23-3.00 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H); MS (ES+) m/z 374.1 (M + 1), 376.1 (M + 1).
단계 4. 3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00043
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (0.18 g, 1.04 mmol) 및 3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.25 g, 0.52 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.42 g, 1.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL), 포화 중탄산나트륨 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 g, 73% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 530.1 (M + 1), 532.1 (M + 1).
실시예 6
3-클로로-4-((1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00044
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 시클로헥산카르브알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.16 g, 27% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 0.5H), 4.77-4.64 (m, 0.5H), 3.58-3.32 (m, 2H), 3.11-2.87 (m, 4H), 2.30-1.99 (m, 3H), 1.96-1.53 (m, 7H), 1.30-1.04 (m, 3H), 1.00-0.82 (m, 2H); MS (ES+) m/z 470.1 (M + 1), 472.1 (M + 1).
실시예 7
3-클로로-4-((1-시클로헥실피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00045
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 시클로헥사논으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 g, 35% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 9.76 (br s, 0.5 H), 9.54 (br s, 0.5H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 0.5H), 4.77-4.65 (m, 0.5H), 3.45 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.24-2.99 (m, 3H), 2.33-1.69 (m, 8H), 1.63-0.97 (m, 6H); MS (ES+) m/z 456.1 (M + 1), 458.1 (M + 1).
실시예 8A 및 8B
4-((시스-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 및 4-((트랜스-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00046
단계 1. tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00047
실시예 1, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 3,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 2:1 혼합물 (2.83 g, 95% 수율)로서의 무색 오일로서 수득하였다. 주요 이성질체에 대해 보고된 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.09-3.86 (m, 2H), 3.28 (td, J = 9.7, 4.2 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 216.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00048
실시예 5, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체 (3.29 g, 80% 수율)의 2:1 혼합물로서의 무색 발포체로서 수득하였다. 주요 이성질체에 대해 보고된 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 8H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.2 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-((3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00049
실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (1.58 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1), 390.1 (M + 1).
단계 4. 4-((시스-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 및 4-((트랜스-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00050
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 벤즈알데히드 (0.28 g, 2.60 mmol) 및 3-클로로-4-((3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.65 g, 1.30 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.55 g, 2.60 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL), 포화 중탄산나트륨 (40 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메타노 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체적으로 순수한 무색 고체로서 수득하였다. 제1 용리 이성질체 (0.20 g, 32% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.41-7.24 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.65 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.0 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1). 제2 용리 이성질체 (0.20 g, 32% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1).
실시예 9A 및 9B
3-클로로-4-((시스-3-메틸-1-(3-메틸벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 및 3-클로로-4-((트랜스-3-메틸-1-(3-메틸벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00051
실시예 8, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 3,3-디메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메타노 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체적으로 순수한 무색 고체로서 수득하였다. 제1 용리 이성질체 (0.10 g, 16% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1). 제2 용리 이성질체 (0.24 g, 38% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 5H), 7.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77-4.72 (m, 1H), 4.19 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1).
실시예 10A 및 10B
3-클로로-4-((시스-1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 및 3-클로로-4-((트랜스-1-(2-플루오로벤질)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00052
실시예 8, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메타노 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체적으로 순수한 무색 고체로서 수득하였다. 제1 용리 이성질체 (0.16 g, 25% 수율): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 6.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1). 제2 용리 이성질체 (0.16, 25% 수율): 1H NMR (300 MHz, 1:1 CDCl3:CD3OD) δ 7.84 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.23 (m, 2H), 7.16-6.91 (m, 4H), 6.54 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1).
실시예 11
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00053
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 g, 75% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 514.1 (M + 1), 516.1 (M + 1).
실시예 12
3-클로로-N-(티아졸-2-일)-4-((1-(2-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00054
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.21 g, 64% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (br s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H); MS (ES+) m/z 532.1 (M + 1), 534.1 (M + 1).
실시예 13
3-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00055
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.14 g, 45% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 4H), 6.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H); MS (ES+) m/z 498.1 (M + 1), 500.1 (M + 1).
실시예 14
3-클로로-4-((1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00056
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 4-메틸피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.09 g, 30% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 479.1 (M + 1), 481.1 (M + 1).
실시예 15
4-(((1R,3r,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00057
단계 1. tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00058
실시예 5, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.30 g, 23% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, 3.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.23-2.13 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 650.1 (M + 1), 652.1 (M + 1).
단계 2. 4-(((1R,3r,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00059
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.30 g, 0.46 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에서 연화처리하고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 여기에 이어서 1,2-디클로로에탄 (4 mL), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL), 벤즈알데히드 (0.15 g, 1.38 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.29 g, 1.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.03 g, 13% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 1.87 (s, 1H); MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1), 492.1 (M + 1).
실시예 16
4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00060
단계 1. tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00061
실시예 5, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.32 g, 25% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49-6.46 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 650.2 (M + 1), 652.2 (M + 1).
단계 2. 4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00062
실시예 15, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (1R,3r,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 4H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1), 492.1 (M + 1).
실시예 17
4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00063
단계 1. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00064
무수 테트라히드로푸란 (350 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (20.86 g, 83.3 mmol, WO2013063459에 따라 제조됨)의 용액을 테트라히드로푸란 (100.0 mL, 100.0 mmol) 중 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액으로 -78℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (20.58 g, 83.3 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (200 mL), 포화 염화암모늄 (2 x 150 mL), 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 메탄올 (80 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (12.7 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H) 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.41-6.36 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461.0 (M + 1), 463.0 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00065
무수 디메틸 술폭시드 (35 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.18 g, 5.21 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (2.40 g, 5.21 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (2.55 g, 7.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (100 mL), 포화 염화암모늄 (80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 50%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (1.39 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.37-6.35 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 7H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 668.1 (M + 1), 670.0 (M + 1).
단계 3. 4-(((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00066
디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.39 g, 2.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (25 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 발포체 (0.81 g, 73% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 418.0 (M + 1), 420.0 (M + 1).
단계 4. 4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00067
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 벤즈알데히드 (0.16 g, 1.53 mmol) 및 4-(((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.27 g, 0.51 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.22 g, 1.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL), 포화 중탄산나트륨 (40 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하고 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.025 g, 10% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 5H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 2.52-2.37 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 508.1 (M + 1), 510.2 (M + 1).
실시예 18
5-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-클로로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00068
실시예 17, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 3-클로로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.08 g, 28% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.24 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 542.1 (M + 1), 544.1 (M + 1).
실시예 19
4-((1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00069
단계 1. tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00070
미네랄 오일 (0.14 g, 3.49 mmol) 중 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 3.49 mmol)의 용액에 60% 수소화나트륨의 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 이어서 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.77 g, 1.75 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.98 g, 44% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.79 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 6H), 3.31-3.20 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.1 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-4-((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00071
실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 회백색 발포체 (0.77 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1), 390.1 (M + 1).
단계 3. 4-((1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00072
실시예 2에 대해 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 3-클로로-4-((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.065 g, 26% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 6H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음;
MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + H).
실시예 20
3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00073
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 3-클로로벤즈알데히드 (0.15 g, 1.04 mmol) 및 3-클로로-4-((4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.20 g, 0.52 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.22 g, 1.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.065 g, 24% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 6.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.31 (m, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 512.0 (M + 1), 514.0 (M + 1).
실시예 21
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)-4-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00074
실시예 21에 대해 기재된 절차에 따르고 3-클로로벤즈알데히드를 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.095 g, 35% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.55-2.33 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 528.1 (M + 1), 530.1 (M + 1).
실시예 22
3-클로로-4-((1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00075
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 중 3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.30 g, 0.62 mmol) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (0.13 mL, 1.2 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.26 g, 1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (4 mL) 및 물 (4 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 34% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90-7.85 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 3H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 2.49-1.88 (m, 4H); NH 및 COOH는 관찰되지 않음 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -78.5, -114.1; MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.0 (M + 1).
실시예 23
3-클로로-N-(티아졸-2-일)-4-((1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00076
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.078 g, 15% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 3H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.68-3.34 (m, 3H), 2.49-1.91 (m, 5H); NH 및 COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -61.4, -77.1; MS (ES+) m/z 531.9 (M + 1), 533.9 (M + 1).
실시예 24
3-클로로-N-(티아졸-2-일)-4-((1-(4-메틸벤질)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00077
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 4-메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.29 g, 60% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.64-3.48 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24-1.79 (m, 4H); NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 25
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00078
단계 1. 4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00079
무수 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 3-아미노-3-메틸-N-벤질아제티딘 (0.25 g, 1.42 mmol) 및 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.63 g, 1.42 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.39 g, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70-75℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색의 무정형 고체 (0.26 g, 31% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 599.1 (M + 1), 601.1 (M + 1).
단계 2. 4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00080
무수 디클로로메탄 중 4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.26 g, 0.44 mmol)의 혼합물 (10 mL)에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (10 mL)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.26 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 6H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 1.56 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 449.0 (M + 1), 451.0 (M + 1).
실시예 26
4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00081
단계 1. 4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조:
Figure 112018126233088-pct00082
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.56 mmol) 및 1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.096 mL, 0.56 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.19 g, 1.35 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 6에서 50%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.33 g, 97% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 6H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34-6.26 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H).
단계 2. 4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00083
디클로로메탄 중 4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.33 g, 0.55 mmol)의 혼합물 (8 mL)에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.27 g, 85% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47-6.21 (m, 1H), 6.17-5.89 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.59-3.10 (m, 4H), 2.51 (s, 1H), 2.10-1.83 (m, 1H); MS (ES+) m/z 449.9 (M + 1), 451.9 (M + 1).
실시예 27
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00084
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00085
무수 디메틸 술폭시드 (40 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (3.39 g, 7.65 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.71 g, 9.18 mmol)의 혼합물에 및 탄산칼륨 (2.11 g, 15.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (200 mL), 포화 염화암모늄 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (3.95 g, 85% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41-6.53 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 7H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ES+) m/z 609.2 (M + 1), 611.2 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00086
무수 테트라히드로푸란 (35 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.44 g, 4.00 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (4.8 mL, 4.8 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (4.4 mL, 4.4 mmol) 중 메틸 아이오다이드의 1.0 M 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 80 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (1.75 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 623.2 (M + 1), 625.2 (M + 1).
단계 3. (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00087
실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 발포체 (1.37 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 373.1 (M + 1), 375.1 (M + 1).
단계 4. (S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00088
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 3-클로로벤즈알데히드 (0.15 g, 1.08 mmol) 및 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.20 g, 0.54 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.23 g, 1.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 497.0 (M + 1), 499.0 (M + 1).
실시예 28
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00089
실시예 27, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-클로로벤즈알데히드를 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.195 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 513.1 (M + 1), 515.1 (M + 1).
실시예 29
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염의 합성
Figure 112018126233088-pct00090
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00091
무수 디메틸 술폭시드 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (12.46 g, 28.07 mmol)의 혼합물 (100 mL)에 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.69 g, 84.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (550 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 200 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (17.13 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 7H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 1H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 610.1 (M + 1), 612.1 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00092
무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (10.26 g, 16.82 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (20.2 mL, 20.2 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (1.15 mL, 18.50 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 150 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (6.50 g, 62% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.35-6.32 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 624.1 (M + 1), 626.1 (M + 1).
단계 3. (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00093
디클로로메탄 (60 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산 (18 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 활성탄 (1.0 g)을 함유하는 메탄올 (40 mL)로 연화처리하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색빛 오일 (2.1 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03-8.83 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.44-3.23 (m, 2H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.11-1.88 (m, 2H), 1개의 NH는 관찰되지 않음.
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00094
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 중 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.80 g, 1.6 mmol)의 혼합물 (8 mL)에 벤즈알데히드 (0.2 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.68 g, 3.2 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL), 포화 염화암모늄 용액 (10 mL), 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL), 및 디클로로메탄 (10 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.1%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20% 구배로 용리시키면서 정제하여 잔류물을 수득하였고, 이를 메탄올 (10 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.355 g, 77% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.40 (m, J = 2.7 Hz, 5H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.51-3.15 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H); MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00095
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.334 g, 0.720 mmol)에 메탄올 중 염화수소의 5-10% 용액 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.339 g, 94% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.33-10.82 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, J = 3.2 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.49-4.16 (m, 3H), 3.54-3.00 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H); MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1).
실시예 30
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00096
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 3-클로로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 47% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.04-2.75 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H); MS (ES+) m/z 498.0 (M + 1), 500.0 (M + 1).
실시예 31
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00097
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.085 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.22-2.93 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1), 516.0 (M + 1).
실시예 32
(S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00098
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.145 g, 55% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.05-2.74 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 516.0 (M + 1), 518.0 (M + 1).
실시예 33
(S)-3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00099
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.085 g, 26% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 516.0 (M + 1), 518.0 (M + 1).
실시예 34
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00100
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 2-플루오로-3-메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.085 g, 22% 수율, 체크)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 5H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.0 (M + 1), 498.0 (M + 1).
실시예 35
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00101
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 2-플루오로-5-메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.085 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.1, 9.1 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 3H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1).
실시예 36
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00102
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00103
무수 디메틸 술폭시드 (21 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.94 g, 1.54 mmol)의 용액에 무수 탄산세슘 (1.0 g, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 아이오도에탄 (0.19 mL, 2.31 mmol)을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.77 mg, 78% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31-6.28 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.66-3.43(m, 2H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 3H); MS (ES+) m/z 638.2 (M + 1), 640.1 (M + 1).
단계 2. (S)-3-클로로-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00104
실시예 29, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 발포체 (0.61 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 4H), 2.21-2.06 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 388.0 (M + 1), 390.0 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00105
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 벤즈알데히드 (0.15 g, 1.08 mmol) 및 (S)-3-클로로-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.30 g, 0.60 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.50 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (40 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 38% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.16-4.03 (m, 1H), 3.14-3.30 (m, 2H), 3.24-3.00 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 0.77 (t, J = 7.01 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1).
실시예 37
(S)-3-클로로-4-(에틸(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00106
실시예 36, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 3-메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 37% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.27-2.97 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 0.77 (t, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1).
실시예 38
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00107
단계 1. tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00108
무수 테트라히드로푸란 (1500 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (160.0 g, 799.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드론 중 1 M 용액, 1120 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 이어서 무수 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (355.3 g, 1440 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 여기에 이어서 포화 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (500 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (220.0 g, 67% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06-7.94 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); MS (ES+) m/z 310.8 (M - 99), 312.8 (M - 99).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00109
무수 디메틸 술폭시드 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (WO2010079443에 따라 제조됨, 0.28 g, 0.67 mmol)의 혼합물 (3 mL)에 (S)-1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.26 g, 1.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.125 g, 39% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 10.61 (br s, 0.5H), 10.35 (br s, 0.5H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61-4.20 (m, 3H), 3.61-3.01 (m, 4H), 2.73 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 2.17-1.89 (m, 2H); MS (ES+) m/z 481.1 (M + 1), 483.1 (M + 1).
실시예 39
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성
Figure 112018126233088-pct00110
실시예 38, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.40 g, 56% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.65 (s, 6F), -109.18 (s, 1F); MS (ES+) m/z 481.1 (M + 1), 483.0 (M + 1).
실시예 40
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염의 합성
Figure 112018126233088-pct00111
단계 1. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00112
무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (WO2014066490에 따라 제조됨, 20.00 g, 76.25 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (66.7 mL, 106.7 mmol) 중 메틸 리튬의 1.6 M 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (33.9 g, 137.3 mmol)의 용액을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (20:1, 2 x 150 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (12.1 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염의 제조
Figure 112018126233088-pct00113
실시예 38, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0에서 20% 메탄올 (0.2% 수산화암모늄 함유))에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.40 g, 56% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.53-7.44 (m, 5H), 7.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -69.00 (s, 1F), -73.61 (s, 6F), -110.18 (s, 1F); MS (ES+) m/z 493.1 (M + 1), 495.1 (M + 1).
실시예 41
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00114
단계 1. tert-부틸 ((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-5-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00115
무수 테트라히드로푸란 (220 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (8.87 g, 44.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (48.7 mL, 48.7 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (17 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (6.93 mL, 48.7 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 200 mL), 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (13.9 g, 80% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.81 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 393.0 (M + 1), 395.0 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00116
실시예 38, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-5-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.40 g, 56% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 5H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.64-3.38 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.1 (M + 1), 465.1 (M + 1).
실시예 42
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00117
단계 1. (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00118
무수 디클로로메탄 (120 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1,4-디히드록시부탄-2-일)카르바메이트 (5.0 g, 24.36 mmol) 및 트리에틸아민 (17.0 mL, 121.8 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (4.15 mL, 53.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 물 (50 mL) 및 포화 염화암모늄 (120 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (8.70 g, 99% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.26-4.06 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 362.1 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00119
무수 디메틸 술폭시드 (12 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트 (2.63 g, 7.28 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.34 mL, 36.4 mmol)의 혼합물에 (S)-1-페닐에탄-1-아민 (0.93 mL, 7.28 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 40℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (130 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3 x 100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유) 5%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.76 g, 36% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.22 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291.2 (M + 1).
단계 3. (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00120
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.76 g, 2.62 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (5.24 mL, 5.24 mmol) 중 수소화알루미늄리튬의 1.0 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2.0 M 수산화나트륨 (50 mL)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 2.0 M 수산화나트륨 (20 mL), 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.46 g, 85% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.20 (m, 5H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 2.27 (dt, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 205.2 (M + 1).
단계 4. 3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조의 합성
Figure 112018126233088-pct00121
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.50 mmol) 및 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민 (0.10 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (20 mL)을 여기에 첨가하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유) 5%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.07 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1).
실시예 43
3-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00122
실시예 42, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 43% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01-7.98 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 5H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 2H), 4.07-3.85 (m, 1H), 3.26-3.07 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.34-2.10 (m, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1).
실시예 44
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00123
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00124
실시예 42, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민, (R)-1-페닐에탄-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (1.39 g, 66% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 5H), 4.96-4.79 (m, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 291.2 (M + 1).
단계 2. (S)-N-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00125
실시예 42, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.63 g, 64% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.64-2.45 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 205.2 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00126
실시예 42, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민을 (S)-N-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 46% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 5H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.33-3.26 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1).
실시예 45
5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00127
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (0.22 g, 0.5 mmol) 및 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민 (0.10 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.14 g, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 물 중 10에서 50%의 아세토니트릴 (0.1%의 트리플루오로아세트산 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 39% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.57-4.28 (m, 2H), 3.89-3.44 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.31-2.09 (m, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1).
실시예 46
4-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00128
단계 1. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00129
무수 디메틸 술폭시드 (1.8 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.45 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-아민 (0.09 mL, 0.45 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.149 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 30에서 50%의 구배에 이어서 디클로로메탄 중 메탄올 5%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.158 g, 57% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36-6.29 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45-3.29 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H);
MS (ES+) m/z 614.2 (M + 1), 616.2 (M + 1).
단계 2. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00130
디클로로메탄 (4 mL) 중 4-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.158 g, 0.26 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 메탄올 (4 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.100 g, 68% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.69-7.43 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1).
실시예 47
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00131
디메틸 술폭시드 (4.4 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-올 (0.21 g, 1.09 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.50 g, 1.09 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.86 g, 2.64 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (12 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL, 26 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (7 mL)로 연화처리하고, 수득한 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 10%의 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.27 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (br s, 1H), 10.13 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.38 (m, 6H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.09 (br s, 4H); MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.0 (M + 1).
실시예 48
3-클로로-4-((1-(4-메톡시벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00132
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 4-메톡시벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 0에서 20%의 메탄올로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.122 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 2H); MS (ES+) m/z 494.0 (M + 1), 496.0 (M + 1).
실시예 49
3-클로로-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00133
단계 1. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00134
무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 피페리딘-4-올 (1.00 g, 9.90 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.65 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (4.35 mL, 14.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.20 g, 19.80 mmol)를 여기에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.0 M 수산화나트륨 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 20%의 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (0.99 g, 93% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 3H), 4.44-4.38 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 2.99-2.78 (m, 3H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 3H); MS (ES+) m/z 218.2 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00135
무수 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피페리딘-4-올 (0.33 g, 1.50 mmol) 및 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.44 g, 1.00 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (0.49 g, 1.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 현탁시켰다. 여과하고 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.04 g, 14% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03-4.93 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.68-2.32 (m, 3H), 2.29-2.03 (m, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 490.0 (M + 1), 492.0 (M + 1).
실시예 50
4-((1-벤질아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00136
단계 1. tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00137
실시예 25, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 3-아미노-3-메틸-N-벤질아제티딘을 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (1.3 g, 75% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 3H), 5.12-5.10 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
단계 2. 4-((1-벤질아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00138
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.504 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)로 연화처리하고, 수득한 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 테트라히드로푸란 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 벤즈알데히드 (0.040 mL, 0.39 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.105 g, 0.498 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 20에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.014 g, 5% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.79-6.61 (m, 2H), 4.72-4.30 (m, 5H), 4.29-4.11 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 1H); MS (ES+) m/z 435.1 (M + 1), 437.1 (M + 1).
실시예 51
3-클로로-4-((1-(나프탈렌-2-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00139
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 2-나프트알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.177 g, 46% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86-7.68 (m, 5H), 7.55-7.42 (m, 3H), 7.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1)., 516.0 (M + 1).
실시예 52
3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00140
단계 1. 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00141
디클로로메탄 (2 mL) 중 피페리딘-4-올 (1.0 g, 10 mmol) 및 아세토페논 (0.78 mL, 6.7 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.8 mL, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 17시간 동안 가열한 다음, 테트라히드로푸란 중 소듐 시아노보로히드라이드 (14.7 mL, 14.7 mmol) 1 M 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 45℃에서 교반하고, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 물 (250 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (2%의 수산화암모늄 함유) 0에서 15%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.710 g, 35% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 5H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 2H), 2.05 (br s, 1H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 206.2 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00142
디메틸 술폭시드 (2.6 mL) 중 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.133 g, 0.650 mmol) 및 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.288 g, 0.650 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.509 g, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2 x 5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (7 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.18 mL, 2.3 mmol)을 0℃에서 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (7 mL)로 연화처리하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 20에서 80%의 구배로 용리하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.011 g, 4% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1).
실시예 53
4-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00143
실시예 47에 대해 기재된 절차에 따르고 1-벤질피페리딘-4-올을 1-벤질-N-메틸피페리딘-4-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.077 g, 24% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.47-3.32 (m, 1H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1)., 497.1 (M + 1).
실시예 54
5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00144
실시예 52, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.017 g, 5% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 6.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.55 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1).
실시예 55
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00145
단계 1. 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00146
부탄-2-온 (70 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-온 (13.8 mL, 120 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (10.6 mL, 132 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (27.8 g, 86% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.52-3.38 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.17-1.99 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 142.2 (M + 1).
단계 2. (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00147
에탄올 (6 mL) 중 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (0.7 mL, 6 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.37 mmol)의 뜨거운 혼합물에 물 (2.6 mL) 중 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드 (1.0 g, 3.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 물 (6 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 80%의 에틸 아세테이트 (10%의 이소프로판올 및 10%의 트리에틸아민 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오일 (0.583 g, 77% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.18 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 204.3 (M + 1).
단계 3. (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00148
에탄올 (27 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온 (0.55 g, 2.71 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.21 g, 5.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 염화암모늄 (5 mL)을 잔류물에 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.51 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.47 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.70-1.47 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 206.3 (M + 1).
단계 4. (R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00149
실시예 52, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올을 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.046 g, 12% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (br s, 1H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.77-4.64 (m, 1H), 4.17-3.97 (m, 1H), 2.98-2.61 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -77.4; MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 56
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00150
단계 1. (R)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00151
무수 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.13 g, 0.65 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.65 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.51 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 95%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.065 g, 15% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 646.1 (M + 1), 648.1 (M + 1).
단계 2. (R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00152
디클로로메탄 중 (R)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 혼합물 (2 mL)에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (0.02 mL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.043 g, 88% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.62-7.35 (m, 6H), 7.31 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04-4.88 (m, 1H), 4.74-4.59 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.57-3.39 (m, 2H), 2.99-2.69 (m, 2H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1).
실시예 57
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00153
단계 1. tert-부틸 ((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00154
무수 테트라히드로푸란 (400 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (30.0 g, 150 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 210.0 mL, 210.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 이어서 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (51.5 g, 225.0 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물 을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (2 x 200 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (47.0 g, 80% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1 H), 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 1.38 (s, 9 H); MS (ES+) m/z 415.0 (M +23), 417.0 (M + 23).
단계 2. 3-클로로-4-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00155
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (5 mL)로 연화처리하여 무색 고체 (0.55 g, 74% 수율)을 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.2, 6.8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H); MS (ES-) m/z 291.1 (M - 1), 293.0 (M - 1).
단계 3. (R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00156
무수 디메틸 술폭시드 (1.2 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.06 g, 0.21 mmol), 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.06 g, 0.30 mmol)의 혼합물에, 탄산세슘 (0.51 g, 1.56 mmol) 및 미네랄 오일 (0.025 g, 0.63 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL) 및 포화 염화암모늄 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 12에서 54%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.030 g, 17% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 9.93-9.64 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.59-7.45 (m, 5H), 7.44-7.31 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.75-4.57 (m, 1H), 3.56-3.24 (m, 2H), 2.99-2.69 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.1 (M + 1), 480.1 (M + 1).
실시예 58
(S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00157
단계 1. (S)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00158
실시예 55, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-1-페닐에탄-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.17 g, 78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.21 (m, 5H), 3.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 204.3 (M + 1).
단계 2. (S)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00159
실시예 55, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온을 (S)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.15 g, 97% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.17 (m, 5H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.67-1.45 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 206.3 (M + 1).
단계 3. (S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00160
N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.300 g, 0.676 mmol) 및 (S)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.137 g, 0.668 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.052 g, 1.3 mmol) 중 60% 수소화나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (5 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.6 mL, 6 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 20에서 85%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.05 g, 13% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 10.03-9.56 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 5H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.04-4.87 (m, 1H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.58-3.25 (m, 2H), 3.01-2.67 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 59
3-클로로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00161
단계 1. 1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00162
실시예 55, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-페닐에탄-1-아민을 2-페닐프로판-2-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.56 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 3H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.40 (s, 6H); MS (ES+) m/z 218.3 (M + 1).
단계 2. 1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00163
실시예 55, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온을 1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-온으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.50 g, 88% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.46 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 1H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 220.3 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00164
실시예 52, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올을 1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-올로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.116 g, 28% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 7.74-7.65 (m, 4H), 7.56-7.44 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 3.51-3.28 (m, 2H), 3.00-2.73 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.82 (s, 6H); MS (ES+) m/z 492.1 (M + 1), 494.1 (M + 1).
실시예 60
5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00165
단계 1. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00166
무수 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-올 (0.14 g, 0.65 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.30 g, 0.65 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.51 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 90%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.174 g, 40% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 660.2 (M + 1), 662.1 (M + 1).
단계 2. 5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00167
디클로로메탄 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(2-페닐프로판-2-일)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 혼합물 (5 mL)에 트리플루오로아세트산 (0.26 mL, 3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 20에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.053 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 9.48-9.31 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.83 (s, 6H); MS (ES+) m/z 510.1 (M + 1), 512.1 (M + 1).
실시예 61
4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00168
단계 1. 4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00169
실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 4-브로모-3-클로로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 20%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.50 g, 50% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 2. 4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00170
무수 톨루엔 (5 mL) 중 1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민 (WO2007117559에 따라 제조됨, 0.10 g, 0.53 mmol) 및 4-브로모-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.27 g, 0.53 mmol)의 혼합물에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.091 g, 0.158 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.060 g, 0.105 mmol), 및 탄산세슘 (0.17 g, 0.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다.
합한 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 및 헥산 을 포함하는 잔류물 by 정제용 박층 크로마토그래피, 용리의 정제중 에틸 아세테이트 20%를 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.25 g, 54% 수율)로서 수득하였다:
MS (ES+) m/z 613.1 (M + 1), 615.1 (M + 1).
단계 3. 4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00171
무수 디클로로메탄 중 4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.33 mmol)의 혼합물 (10 mL)에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 포름산 0.2%를 함유하는 물 중 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 77% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 5H), 7.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.142.89 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.1 (M + 1), 465.1 (M + 1).
실시예 62
(S)-3-클로로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00172
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00173
실시예 42, 단계 2에 대해 기재된 절차를 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 2-페닐프로판-2-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)으로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.95 g, 73% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES+) m/z 305.4 (M + 1).
단계 2. (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00174
실시예 42, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.55 g, 39% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 219.2 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 ((4-브로모-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00175
무수 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (25.0 g, 124.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (174.8 mL, 174.8 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 30분 동안 0℃에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (47.1 g, 162.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (3 x 150 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (28.0 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 9 H).
단계 4. 4-브로모-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00176
tert-부틸 ((4-브로모-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (20.0 g, 44.1 mmol)에 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 염화수소의 4 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (15.1 g, 97% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 352.9 (M + 1), 355.0 (M + 1).
단계 5. (S)-3-클로로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00177
무수 디옥산 (32 mL) 중 4-브로모-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.89 g, 2.52 mmol), (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민 (0.55 g, 2.52 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.29 g, 0.50 mmol), 및 소듐 tert-부톡시드 (0.73 g, 7.56 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.23 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 통해 질소를 통과시켜 이를 탈기한 다음, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (40 mL) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 6.0 M 염산 (40 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유) 0에서 20%로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 수득된 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 물 (0.1% 포름산을 함유) 중 아세토니트릴의 10에서 45%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.020 g, 2% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 8.3, 1.7 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.34 (s, 6H); MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1), 493.1 (M + 1).
실시예 63
3-클로로-4-((1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00178
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 이소니코틴알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올 0에서 20%로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.17 g, 36% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (br s, 1H), 8.48-8.46 (m, 2H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1).
실시예 64
3-클로로-4-((1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00179
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 니코틴알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 메탄올 0에서 20%로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.18 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47-8.42 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1).
실시예 65
3-클로로-4-((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00180
실시예 22에 대해 기재된 절차에 따르고 4-플루오로벤즈알데히드를 피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 0에서 20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (br s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.78 (s, J = 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 465.0 (M + 1), 467.0 (M + 1).
실시예 66
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00181
단계 1. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00182
무수 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.90 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (0.31 g, 2.25 mmol)의 혼합물에 (R)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.16 g, 0.90 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.54 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.29-6.25 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.13- 4.05 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1).
단계 2. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00183
디클로로메탄 (1.4 mL) 중 (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.14 g, 0.23 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (20 mL)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.11 g, 82% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2 NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 450.0 (M + 1) 452.0 (M + 1).
실시예 67
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00184
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-벤질피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00185
무수 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.30 g, 1.60 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.26 g, 2.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.68 g, 3.20 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 후, 혼합물을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.37 g, 84% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.67-3.52 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 277.2 (M + 1).
단계 2. (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00186
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-벤질피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.37 g, 1.34 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 오일 0.39 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 177.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00187
실시예 66, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-벤질피롤리딘-3-아민을 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.43 g, 79% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.33-6.28 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 술폰아미드 NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00188
실시예 66, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.42-4.42 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.49-3.35 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2 NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 450.0 (M + 1), 452.0 (M + 1).
실시예 68
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00189
단계 1. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00190
무수 테트라히드로푸란 중 (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.37 g, 0.62 mmol)의 혼합물 (9.0 mL)에 0℃에서 미네랄 오일 (0.027 g, 0.68 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (1.0 mL, 0.50 mmol) 중 아이오도메탄의 0.5 M 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석한 후, 유기 상을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 물 (0.2%의 수산화암모늄 함유) 중 아세토니트릴의 15에서 92%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.012 g, 3% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 614.1 (M + 1), 616.1 (M + 1).
단계 2. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00191
실시예 66, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 (무색 고체 0.02 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.45 (s, 5H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.24- 3.20 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 464.0 (M + 1), 466.0 (M + 1).
실시예 69
(R)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00192
단계 1. tert-부틸 (R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일) 페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00193
무수 디메틸 술폭시드 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드 (1.08 g, 2.44 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 2.68 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 탄산칼륨 (0.843 g, 6.10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.72 g, 48% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 609.1 (M + 1), 611.1 (M + 1).
단계 2. (R)-3-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00194
무수 디클로로메탄 (7.5 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일) 페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.72 g, 1.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (20 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 여과하고, 잔류물을 메탄올 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (R)-3-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 베이지색 발포체 (0.52 g, 94% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 359.0 (M + 1), 361.0 (M + 1).
단계 3. (R)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00195
무수 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (R)-3-클로로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.170 g, 0.36 mmol)의 용액에 3-클로로벤즈알데히드 (0.15 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.23 g, 1.08 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.136 g, 78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 6.7, 9.4 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H); (ES-) m/z 481.0 (M - 1), 483.0 (M - 1).
실시예 70
(R)-3-클로로-4-((1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00196
실시예 69, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 3-클로로벤즈알데히드를 3-메틸벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.085 g, 51% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.04 (m, 4H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.43-3.24 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1).
실시예 71
(R)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00197
실시예 69, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 3-클로로벤즈알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.138 g, 82% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 467.0 (M + 1), 469.0 (M + 1).
실시예 72
4-((시스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00198
단계 1. tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00199
무수 테트라히드로푸란 (110 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.03 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (8.10 mL, 8.1 mmol) 중 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 메탄올 (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL) 및 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 주위 온도로 가온되도록 하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.08 g, 71% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.32-4.23 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.6, 11.1, 4.7 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 14.4, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 216.3.
단계 2. tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00200
무수 디메틸 술폭시드 (15 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드 (1.1 g, 2.49 mmol) 및 tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.535 g, 2.49 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (2.03 g, 6.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색빛 발포체 (1.14 g, 72% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 638.1 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00201
디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 1.79 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 잔류물을 메탄올 (2 x 15 mL)로 헹구고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.90 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1), 390.2 (M + 1).
단계 4. 4-((시스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00202
무수 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.4 g, 0.825 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.21 mL, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.525 g, 2.49 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.214 g, 54% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 7H), 6.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 73
4-((트랜스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00203
단계 1. tert-부틸 트랜스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00204
무수 에탄올 (30 mL)) 중 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.03 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.4 g, 10.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL) 및 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1, 30 mL)로 희석하였다. 수성 층을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (1:1, 3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.627 g, 41% 수율)로서 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51-4.42 (m, 1H), 4.06-3.87 (m, 2H), 2.85 (dt, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41-1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 216.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 트랜스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00205
실시예 72, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색빛 발포체 (1.02 g, 71% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 638.1 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-((트랜스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00206
실시예 72, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.925 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1), 390.2 (M + 1).
단계 4. 4-((트랜스-1-벤질-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00207
실시예 72, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 3-클로로-4-((트랜스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.095 g, 24% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90-4.89 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.01-1.78 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 74
4-((트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00208
단계 1. tert-부틸 트랜스-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00209
실시예 72, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색빛 발포체 (0.927 g, 66% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1), 625.1 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-4-((트랜스-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00210
실시예 72, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 트랜스-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.734 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 373.0 (M + 1), 375.0 (M + 1).
단계 3. 4-((트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00211
실시예 72, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 3-클로로-4-((트랜스-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.059 g, 20% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85-3.11 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.98-2.89 (s, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 술폰아미드 NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1).
실시예 75
4-((시스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00212
단계 1. tert-부틸 시스-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00213
실시예 72, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-히드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 시스-3-아미노-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색빛 발포체 (0.683 g, 48% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1), 625.1 (M + 1).
단계 2. 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00214
실시예 72, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 시스-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.561 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 373.0 (M + 1), 375.1 (M + 1).
단계 3. 4-((시스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00215
실시예 72, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 3-클로로-4-(((3R,4S)-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.032 g, 11% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.68-3.12 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 술폰아미드 NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.0 (M + 1), 465.0 (M + 1).
실시예 76
4-((1-벤질아제티딘-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00216
단계 1. tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00217
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1.02 g, 2.31 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.400 g, 2.31 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.185 g, 4.62 mmol) 중 수소화나트륨의 60%의 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 급속 교반 포화 염화암모늄 용액 (150 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 침전물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (1.43 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) m/z 596.0 (M + 1), 597.0 (M + 1).
단계 2. 4-(아제티딘-3-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00218
실시예 72, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 시스-4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)페녹시)아제티딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 발포체 (0.729 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 346.0 (M + 1), 348.0 (M + 1).
단계 3. 4-((1-벤질아제티딘-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00219
실시예 72, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((시스-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 4-(아제티딘-3-일옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.073 g, 31% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 술폰아미드 NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 436.0 (M + 1), 438.0 (M + 1).
실시예 77
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00220
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00221
실시예 40, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일 (2.71 g, 75% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (ddd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -67.5 (s, 1F), -107.1 (s, 1F); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 23), 479.0 (M + 23).
단계 2. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00222
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 1-벤질피페리딘-4-올 (0.231 g, 1.21 mmol)의 혼합물 (10 mL)에 0℃에서 미네랄 오일 (0.054 g, 1.32 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (0.50 g, 1.1 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 10에서 40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.333 g, 51% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 5H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.61-3.39 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 술폰아미드 NH 및 CF3COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ 70.5 (s, 1F), 76.8 (s, 3F); MS (ES+) m/z 476.0 (M + 1), 478.0 (M + 1).
실시예 78
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00223
실시예 77, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.015 g, 3% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 술폰아미드 NH 및 CF3COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ 70.4 (s, 1F), 77.0 (s, 3F), 105.0 (s, 1F); MS (ES+) m/z 494.0 (M + 1), 496.0 (M + 1).
실시예 79-100
상기 실시예 및 반응식에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00224
Figure 112018126233088-pct00225
Figure 112018126233088-pct00226
실시예 101
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00227
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00228
무수 디메틸 술폭시드 (37 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (7.49 g, 18.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.1 mL, 21.9 mmol)에 이어서 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.08 g, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (150 mL)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 이를 물 (300 mL)로 헹구어 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (수율은 결정되지 않음). 분석적으로 순수한 샘플을 칼럼 크로마토그래피 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트의 20에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 577.3 (M + 1), 579.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00229
1,4-디옥산 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.0 g, 13.2 mmol)의 혼합물 (132 mL)에 메틸보론산 (7.89 g, 131.6 mmol), 아세트산팔라듐 (0.44 g, 2.0 mmol), 인산칼륨 (14.00 g, 65.8 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.45 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 통해 건조 아르곤의 스트림을 통과시켜 15분 동안 이를 탈기한 다음, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 15에서 65%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (5.1 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.41-3.24 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); MS(ES+) m/z 557.3 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00230
무수 N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 9.0 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (1.1 mL, 18.2 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액 0.55 g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 불완전한 전환을 나타냈고, 추가의 메틸 아이오다이드 (1.0 mL, 16.1 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액 0.50 g, 12.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% 수성 염화리튬 용액 (2 x 75 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 45%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (4.1 g, 80% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 571.3 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조.
Figure 112018126233088-pct00231
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.12 g, 8.8 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (6.8 mL, 87.8 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 중에 현탁시켰다. 이 용액 11 mL의 분취물을 벤즈알데히드 (1.1 g, 10.4 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (3.32 g, 15.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 염화리튬을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 0.5% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.54 g, 14% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.12H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 157.44 (d, J = 252.6 Hz), 157.8 (d, J = 8.4 Hz), 153.5, 147.9, 135.5, 132.5 (d, J = 4.6 Hz), 129.8, 129.0, 128.5, 127.5 (d, J = 3.0 Hz), 120.2 (d, J = 14.2 Hz), 108.8 (d, J = 22.0 Hz), 103.0, 60.2, 58.9, 55.7, 53.0, 36.6, 27.6, 18.6; MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1).
실시예 102
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00232
단계 1. 3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00233
클로로술폰산 (18.0 mL, 270.3 mmol)에 0℃에서 2-클로로-1,3,5-트리플루오로벤젠 (7.20 g, 43.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 얼음 (400 g) 및 진한 염산 (125 mL)의 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고 물 (250 mL)로 헹구어 표제 화합물을 무색 무정형 고체 (8.02 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (ddd, J = 9.8, 8.3, 2.3 Hz, 1H).
단계 2. tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00234
무수 테트라히드로푸란 (210 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (3.32 g, 16.6 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (16.6 mL, 16.6 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, 여기에 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (4.00 g, 15.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 대략 50 mL의 부피로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (160 mL)로 희석한 후, 유기 층을 포화 염화암모늄 (150 mL), 포화 중탄산나트륨 (150 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (3.35 g, 52% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 10.0, 8.2, 2.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 329.0 (M - 100), 331.0 (M - 100).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00235
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.53 g, 3.57 mmol)의 용액에 -42℃에서 탄산세슘 (1.16 g, 3.57 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.66 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -42℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (1.54 g, 73% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-) m/z 593.4 (M - 1), 595.4 (M - 1).
단계 4. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00236
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 2.52 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.19 mL, 3.02 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.21 g, 30.2 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (1.26 g, 82% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.4, 1.4 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.48 (s, 10H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 631.4 (M + 23), 633.4 (M + 23).
단계 5. (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00237
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g, 2.07 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색빛 발포체 (1.08 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 409.2 (M + 1), 411.2 (M + 1).
단계 6. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00238
디클로로메탄 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.40 g, 0.76 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.16 mL, 1.52 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 2 M 수산화나트륨 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 65%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 정제된 잔류물을 메탄올 (15 mL) 및 포름산 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 여과하고 여과물을 농축하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.09 g, 22% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + 25% CD3OD) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 0.6 H), 7.30 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 499.1 (M + 1), 501.1 (M + 1).
실시예 103
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00239
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((3,5-디플루오로-2-메틸-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00240
무수 1,4-디옥산 (35 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.04 g, 3.43 mmol) 및 메틸보론산 (4.11 g, 68.6 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (7.28 g, 34.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 질소 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.76 g, 2.05 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.23 g, 1.03 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 염화암모늄 (100 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 수집하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (80 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 65%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 발포체 (1.25 g, 77% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.15-6.03 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); MS (ES-) m/z 473.2 (M - 1).
단계 2. (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00241
실시예 102, 단계 5에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((3,5-디플루오로-2-메틸-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색빛 발포체 (1.28 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 375.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00242
실시예 102, 단계 6에 기재된 절차에 따르고, (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.34 g, 89% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 465.3 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00243
트리플루오로아세트산 (1.8 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.19 g, 0.40 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.25 g, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 여기에 파라포름알데히드 (24 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 3H), 4.08-3.89 (m, 4H), 2.70-2.63 (m, 3H), 2.16-1.98 (m, 5H); MS (ES+) m/z 479.3 (M + 1).
실시예 104
(S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00244
디클로로메탄 (20 mL) 및 이소프로판올 (5 mL) 중 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.63 g, 1.30 mmol) 및 6-메틸피콜린알데히드 (0.17 g, 1.43 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.55 g, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.20 g, 10.4 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 여기에 파라포름알데히드 (0.16 g, 5.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (50 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 0.8H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 13.4, 1.4 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.81-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.86-1.75 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 494.3 (M + 1).
실시예 105
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00245
단계 1. tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00246
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-올 (0.94 g, 4.90 mmol) 및 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.10 g, 4.90 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.20 g, 4.90 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고 이어서 물 (50 mL)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 65%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1% 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.62 g, 21% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 600.2 (M + 1), 602.2 (M + 1).
단계 2. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00247
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.21 g, 0.35 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 500.2 (M + 1), 502.2 (M + 1).
실시예 106
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00248
무수 1,4-디옥산 (16 mL) 중 tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.62 g, 1.03 mmol) 및 메틸보론산 (0.62 g, 10.3 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (1.09 g, 5.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 질소 스트림를 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.15 g, 0.41 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.046 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 65%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 추가로 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.14 g, 27% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.25 (dddd, J = 5.2, 5.0, 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.98 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1).
실시예 107
(S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00249
단계 1. 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00250
디클로로메탄 (400 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (37.0 g, 90.1 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (25.0 g, 89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), NH는 관찰되지 않음.
단계 2. 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00251
무수 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (50.00 g, 161.00 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질 클로라이드 (30.20 g, 193.40 mmol) 및 중탄산나트륨 (69.08 g, 803.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 냉수 (2000 mL)로 희석하였다. 상청액을 가만히 따르고, 잔류물을 황색 고체가 형성될 때까지 물 (1000 mL)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체 (63.80 g, 92% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.76 (d, J = 10.2 Hz, 3H).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00252
무수 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (15.00 g, 34.95 mmol) 및 탄산칼륨 (15.00 g, 108.62 mmol)의 용액에 (S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-아미노피롤리딘의 용액 (6.50 g, 34.90 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부어 검을 수득하였으며, 이를 물 (400 mL)로 연화처리한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 (3 x 150 mL), 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 연황색 고체 (18.60 g, 89% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 5. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00253
무수 1,4-디옥산 (425 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.80 g, 21.50 mmol)의 용액에 아세트산팔라듐 (II) (0.48 g, 2.15 mmol), 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.58 g, 4.30 mmol), 메틸보론산 (10.15 g, 169.44 mmol) 및 인산삼칼륨 (18.20 g, 85.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 폭기함으로써 탈기하고, 이어서 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 약 150 mL의 부피로 농축시켰다. 유기 상을 포화 수성 염화암모늄 (2 x 250 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 발포체 (13.0 g, 정량적 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES-) m/z 575.2 (M - 1).
단계 6. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00254
N,N-디메틸포름아미드 (28 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.26 g, 5.66 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.70 mL, 11.32 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (0.45 g, 11.32 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 10에서 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (2.77 g, 83% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.34-3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 591.2 (M + 1).
단계 7. (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00255
디클로로메탄 (32 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.77 g, 4.70 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.60 mL, 46.98 mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 (50 mL)로 연화처리하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (2.16 g, 95% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1).
단계 8. (S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00256
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (1.0 mL) 중 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.081 g, 0.17 mmol)의 용액에 2-이소프로필티아졸-4-카르브알데히드 (0.039 g, 0.25 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.071 g, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 1 M 수산화나트륨 (0.30 mL)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (6 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.052 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.47-10.30 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.51-3.34 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 2H), 0.94 (dt, J = 2.6, 2.1 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 510.1 (M + 1).
실시예 108-127
실시예 107에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00257
Figure 112018126233088-pct00258
Figure 112018126233088-pct00259
Figure 112018126233088-pct00260
Figure 112018126233088-pct00261
Figure 112018126233088-pct00262
Figure 112018126233088-pct00263
실시예 128-154
실시예 107에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00264
Figure 112018126233088-pct00265
Figure 112018126233088-pct00266
실시예 155
(S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00267
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-2-메틸-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00268
무수 1,4-디옥산 (149 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.58 g, 14.87 mmol)의 용액에 메틸보론산 (10.15 g, 169.44 mmol) 및 인산삼칼륨 (18.20 g, 85.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 폭기함으로써 탈기하고, 아세트산팔라듐 (II) (0.48 g, 2.15 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.58 g, 4.30 mmol)를 여기에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 115℃로 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (10% 이소프로필 알콜 및 10% 트리에틸아민 함유)의 0-60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 연갈색 고체 (5.13 g, 62% 수율)로서, 그리고 표제 화합물을 연갈색 고체 (1.84 g, 27% 수율)로서 수득하였다. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대한 특징화 데이터: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (dt, J = 0.8, 0.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 557.2 (M + 1), 558.3 (M + 1).
tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-2-메틸-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트에 대한 특징화 데이터:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (td, J = 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 457.1 (M + 1), 458.1 (M + 1); MS (ES-) m/z 455.3 (M - 1), 456.2 (M - 1).
단계 2. (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00269
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-2-메틸-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.900 g, 1.97 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.805 g, 87% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 357.2 (M + 1), 358.2 (M + 1).
단계 3. (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00270
무수 1,2-디클로로에탄 (4.5 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 mL) 중 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.250 g, 0.531 mmol)의 용액에 2-플루오로벤즈알데히드 (0.170 mL, 1.59 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.338 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 메탄올의 0-5% (2%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.209 g, 85% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1), 466.1 (M + 1); (ES-) m/z 463.2 (M - 1), 464.2 (M - 1).
단계 4. (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00271
트리플루오로아세트산 (4.5 mL) 중 (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.209 g, 0.450 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.286 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 파라포름알데히드 (0.020 g, 0.68 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0-5%의 메탄올 (2%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.093 g, 43% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 0.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 9.9, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 479.2 (M + 1); MS (ES-) m/z 477.3 (M - 1).
실시예 156-157
실시예 155, 단계 3 내지 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00272
실시예 158
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00273
단계 1. (S)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00274
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 및 무수 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 벤즈알데히드 (3.0 g, 29.7 mmol) 및 (S)-3-메틸피롤리딘-3-올 (1.0 g, 9.90 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (6.29 g, 29.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL) 및 1 M 염산 (10 mL)으로 켄칭하였다. 여기에 디에틸 에테르 (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 수산화나트륨의 1 M 용액을 사용하여 pH 9-10으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 80%의 에틸 아세테이트 (10%의 2-프로판올 및 10% 트리에틸아민 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 분홍색 오일 (1.4 g, 76% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.24 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 9.6, 0.6 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 192.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00275
실시예 105, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 1-벤질피페리딘-4-올을 (S)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-올로 대체하는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.15 g, 17% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 600.1 (M + 1), 602.1 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00276
무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.15 g, 0.25 mmol) 및 메틸보론산 (0.081 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (0.16 g, 0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 아르곤 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.027 g, 0.07 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.008 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 하에 101℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 디클로로메탄 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.064 g, 0.11 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 트리플루오로아세트산 (0.17 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.5%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.012 g, 5% 수율, 2 단계에 걸침)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 0.5H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.75-6.74 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 480.1 (M + 1).
실시예 159
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00277
단계 1. (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00278
무수 N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 (S)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-올 (0.30 g, 1.57 mmol) 및 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.58 g, 1.42 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.11 g, 2.85 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 포화 염화암모늄 (20 mL)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 0에서 80%의 에틸 아세테이트 (10% 트리에틸아민 및 10% 2-프로판올 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 54% 수율): MS (ES+) m/z 482.0 (M + 1), 484.1 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00279
무수 1,4-디옥산 (9 mL) 중 (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.45 g, 0.94 mmol) 및 메틸보론산 (0.31 g, 51.5 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (0.79 g, 3.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 아르곤 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 이 혼합물에 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.032 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 101℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 메틸보론산 (0.31 g, 51.5 mmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합된 반응을 통해 아르곤 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하고, 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.10 g, 0.28 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.032 g, 0.14 mmol)을 여기에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 101℃로 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 포화 염화암모늄 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.5%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.020 g, 4% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.4H), 7.58 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 6H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1).
실시예 160
(S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00280
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00281
실시예 101, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (3.36 g, 85% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.09 (td, J = 7.9, 2.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) m/z 613.4 (M + 23), 615.4 (M + 23).
단계 2. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00282
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (1.68 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 391.2 (M +1), 393.2 (M + 1).
단계 3. 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘의 제조
Figure 112018126233088-pct00283
디클로로메탄 (20 mL) 중 6-브로모피콜린알데히드 (2.10 g, 11.29 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1.94 mL, 14.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 (300 mL)의 빙냉 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (80 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (2.17 g, 89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.70 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 6.60 (t, J = 55.1 Hz, 1H).
단계 4. 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드의 제조
Figure 112018126233088-pct00284
무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘 (2.17 g, 10.53 mmol)의 용액에 -42℃에서 테트라히드로푸란 (54.24 mL, 41.72 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 1.3 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음 -42℃로 냉각시키고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (140 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 M 수성 염산 (2 x 60 mL), 포화 염화암모늄 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (1.55 g, 95% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.91-7.85 (m, 1H), 6.73 (t, J = 55.1 Hz, 2H).
단계 5. (S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00285
디클로로메탄 (8 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.51 g, 1.00 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드 (0.24 g, 1.5 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.42 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 1 M 수성 수산화나트륨 및 염수 (60 mL)의 1:1 혼합물, 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 60%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.32 g, 60% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82-6.44 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 3.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 532.4 (M + 1), 534.2 (M + 1).
실시예 161
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-(2-히드록시프로판-2-일)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00286
단계 1. (S)-메틸 3-((3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00287
테트라히드로푸란 중 메틸 3-포르밀벤조에이트 (0.0900 g, 0.548 mmol), (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염 (0.195 g, 0.456 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.193 g, 0.913 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.097 g, 0.456 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.129 g, 52% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 539.0 (M + 1), 541.0 (M + 1).
단계 2. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-(2-히드록시프로판-2-일)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00288
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 3 M, 0.717 mL, 2.15 mmol)의 용액에 0℃에서 (S)-메틸 3-((3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (0.129 g, 0.239 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 용리액으로서 사용하여 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.089 g, 68% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 0.75H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.08 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 3.30-2.98 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.31-2.00 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 539.0 (M + 1), 541.0 (M + 1).
실시예 162
5-클로로-4-(((3R,4S)-1-(3-(디플루오로메틸)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00289
단계 1. 5-클로로-2-플루오로-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00290
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 (3R,4S)-3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.267 g, 1.22 mmol) 및 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.500 g, 1.22 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.146 g, 3.65 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)에 이어서 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-60%의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 정제된 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.664 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1), 410.2 (M + 1).
단계 2. 5-클로로-4-(((3R,4S)-1-(3-(디플루오로메틸)벤질)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00291
무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 5-클로로-2-플루오로-4-(((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.332 g, 0.637 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.100 g, 0.637 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.268 g, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)를 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.152 g, 43% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.63-7.44 (m, 5H), 7.36-6.80 (m, 1H), 7.23-7.06 (m, 1H), 5.35-4.49 (m, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.54-2.22 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 548.2 (M + 1), 550.2 (M + 1).
실시예 163
(S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00292
단계 1. (6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112018126233088-pct00293
무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 6-브로모-5-플루오로피콜린산 (4.50 g, 20.5 mmol)의 용액에 0℃에서 보란 디메틸 술피드 착물 (10 M, 5.11 mL, 51.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올 (30 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (4.0 g, 95% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 205.9 (M + 1), 207.9 (M + 1).
단계 2. 6-브로모-5-플루오로피콜린알데히드의 제조
Figure 112018126233088-pct00294
클로로포름 (60 mL) 중 (6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (4.00 g, 19.4 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (8.44 g, 97.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 2-10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3.00 g, 76% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.00 (ddd, J = 1.6, 3.6, 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.54 (m, 1H).
단계 3. 2-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘의 제조
Figure 112018126233088-pct00295
디클로로메탄 (50 mL) 중 6-브로모-5-플루오로피콜린알데히드 (2.90 g, 14.2 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (4.58 g, 28.4 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 천천히 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 2%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 (2.00 g, 62% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.63 (m, 1H), 7.63-7.49 (m, 1H), 6.62 (t, J = 55.0 Hz, 1H).
단계 4. 메틸 6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피콜리네이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00296
메탄올 (30 mL) 중 2-브로모-6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (1.80 g, 7.96 mmol)의 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II) (0.291 g, 0.398 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.06 g, 15.9 mmol, 2.78 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO 분위기 (50 psi) 하에 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 17%로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.30 g, 79% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 6.74 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 5. (6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112018126233088-pct00297
무수 메탄올 (20 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피콜리네이트 (1.30 g, 6.34 mmol) 및 염화칼슘 (1.76 g, 15.9 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 수소화붕소나트륨 (4.41 g, 117 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)을 여기에 첨가하였다. 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (1.00 g, 89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 6.68 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 6. 6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피콜린알데히드의 제조
Figure 112018126233088-pct00298
클로로포름 (30 mL) 중 (6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1.00 g, 5.65 mmol)의 용액에 이산화망가니즈 (2.46 g, 28.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-9%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.70 g, 71% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 55.0 Hz, 1H).
단계 7. (S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00299
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.100 g, 0.234 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피콜린알데히드 (0.102 g, 0.585 mmol)의 용액에 아세트산 (0.50 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.148 g, 0.702 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.017 g, 13% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (br s, 0.8H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 549.9 (M + 1), 551.9 (M + 1).
실시예 164-194
실시예 163에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00300
Figure 112018126233088-pct00301
Figure 112018126233088-pct00302
Figure 112018126233088-pct00303
Figure 112018126233088-pct00304
Figure 112018126233088-pct00305
Figure 112018126233088-pct00306
Figure 112018126233088-pct00307
Figure 112018126233088-pct00308
Figure 112018126233088-pct00309
실시예 195-220
실시예 163에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00310
Figure 112018126233088-pct00311
Figure 112018126233088-pct00312
실시예 221
(S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00313
실시예 58, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.025 g, 6% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.44-7.29 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.76-4.58 (m, 1H), 3.82-3.23 (m, 2H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.40-1.76 (m, 4H), 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 479.0 (M + 1), 481.0 (M + 1).
실시예 222
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00314
실시예 57, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.04 g, 9% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.35 (m, 1H), 9.93-9.68 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62-7.40 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 4.98-4.96 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.59-3.28 (m, 2H), 2.92-2.71 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 496.1 (M + 1), 498.1 (M + 1).
실시예 223
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00315
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00316
무수 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)티아졸-2-아민 (4.11 g, 16.4 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (16.40 mL, 16.40 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 (75 mL) 중 3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (3.96 g, 14.90 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 펜탄 중 에틸 아세테이트의 0에서 30%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (3.48 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00317
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g, 2.10 mmol) 및 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (1.00 g, 2.10 mmol)의 용액에 주위 온도에서 미네랄 오일 (0.17 g, 4.2 mmol) 중 60% 수소화나트륨의 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (80 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트의 0에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.97 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.60-4.56 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.51 (m, 4H), 1.94-1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 4-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00318
무수 디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.97 g, 1.50 mmol), 메틸보론산 (0.88 g, 14.7 mmol), 및 인산칼륨 (1.59 g, 7.50 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (0.10 g, 0.44 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.32 g, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 질소로 폭기하고, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 6%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회색빛 오일 (0.93 g, 97% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 640.5 (M + 1).
단계 4. 2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00319
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.93 g, 1.45 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 연화처리하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 분홍색 고체 (0.73 g, 정량적 수율)를 수득하였다: MS (ES+) m/z 390.2 (M + 1).
단계 5. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00320
실시예 2에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-((3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하기 위한 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.05 g, 14% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97-12.88 (m, 1H), 9.81-9.62 (m, 1H), 7.63-7.47 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 2H), 4.38 (t, J = 0.4 Hz, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.34-3.00 (m, 4H), 2.28-1.72 (m, 7H); MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1).
실시예 224
(S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00321
단계 1. 3-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00322
2-브로모-1,3,5-트리플루오로벤젠 (50.00 g, 236.00 mmol)에 클로로술폰산 (250 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (51.00 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (ddd, J = 9.8, 7.8, 2.2 Hz, 1H).
단계 2. tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00323
무수 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (26.90 g, 134.00 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 168 mL, 168.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 3-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (50.00 g, 161.00 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (3 x 400 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 (100 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (40.00 g, 62% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 9.8, 8.0, 2.2 Hz, 1H), 1.47-1.34 (m, 9H); MS (ES+) m/z 496.9 (M + 23).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00324
무수 N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (38.1 g, 80.6 mmol) 및 트리에틸아민 (34.0 mL, 241.8 mmol)의 용액에 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 80.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 250 mL), 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (12.6 g, 25% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 639.2 (M + 1), 641.2 (M + 1).
단계 4. (S)-3-브로모-2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00325
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.6 g, 19.70 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (75 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (8.20 g, 75% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 439.0 (M + 1), 441.0 (M + 1).
단계 5. (S)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-4-((1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00326
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-3-브로모-2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.80 g, 1.45 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (0.38 g, 2.18 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.46 g, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 2 M 수성 수산화나트륨 (8 mL) 및 염수 (8 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.87 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 4H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 14.0, 1.4 Hz, 1H), 6.21-6.18 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H); MS (ES+) m/z 598.2 (M + 1), 600.3 (M + 1).
단계 6. (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)-4-((1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00327
무수 디옥산 (14 mL) 중 (S)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-4-((1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드 (0.87 g, 1.45 mmol), 메틸보론산 (0.52 g, 8.70 mmol), 및 인산칼륨 (0.92 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.16 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기함으로써 탈기하고 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 추가의 메틸보론산 (0.52 g, 8.70 mmol), 인산칼륨 (0.92 g, 4.35 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.16 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회색빛 오일 (0.72 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 534.4 (M + 1).
단계 7. (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00328
실시예 155, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)-4-((1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.070 g, 6% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 10.58-10.40 (m, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (td, J = 0.4, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 2H), 4.30-4.07 (m, 1H), 3.76-3.12 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.28-2.01 (m, 5H); MS (ES+) m/z 548.2 (M + 1).
실시예 225
(R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00329
단계 1. tert-부틸 (4-브로모-3-클로로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00330
무수 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (26.5 g, 132.3 mmol)의 혼합물 (300 mL)에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (185.3 mL, 185.3 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 4-브로모-3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (49.88 g, 172.0 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 (200 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (35.0 g, 58% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.59-7.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 352.9 (M - 99), 354.9 (M - 99).
단계 2. tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00331
무수 톨루엔 (5 mL) 중 (R)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민 (WO 2013063459에 따라 제조됨, 0.230 g, 1.2 mmol) 및 tert-부틸 (4-브로모-3-클로로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.548 g, 1.2 mmol)의 혼합물에 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.21 g, 0.363 mmol), 탄산세슘 (1.20 g, 3.6 mmol), 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (0.139 g, 0.242 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.400 g, 54% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 563.2 (M + 1), 565.2 (M + 1).
단계 3. (R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00332
tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.400 g, 0.71 mmol)에 디옥산 (10 mL) 중 염화수소의 4 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.021 g, 6% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 (qd, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 5.2, 7.2, 12.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.0.
실시예 226
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00333
단계 1. (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (2R,3R)-2,3-비스((4-메톡시벤조일)옥시)숙시네이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00334
에탄올 (200 ml) 중 (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산 (11.5 g, 27.7 mmol)의 용액에 N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (9.0 g, 38.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 15분 동안 교반한 다음, 70℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 48시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (100 ml)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 무색 고체를 수득하였다. 고체를 에탄올 (100 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 30분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 수득된 침전물을 여과하여 무색 고체를 수득하였다. 재결정화 단계를 2회 반복하여 표제 화합물을 무색 고체 (20.9 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 5.69 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.24 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2 COOH는 관찰되지 않음.
단계 2. (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00335
물 중 (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (2R,3R)-2,3-비스((4-메톡시벤조일)옥시)숙시네이트 (6.0 g, 9.2 mmol)의 혼합물 (40 mL)에 및 탄산칼륨 (3.8 g, 27.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드를 황색 고체 (2.0 g, 93% 수율, 100% ee)로서 수득하였다. 초임계 이산화탄소 중 5-40%의 이소프로판올 (0.05%의 디에틸아민 함유)을 용리액으로서 사용하여 3 mL/분의 유량에서 초임계 유체 크로마토그래피 및 키랄팩 IC-3 칼럼 (100 x 4.6 mm, 3 μm)에 의해 거울상순도를 측정하였다. (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.33 (s, 3H).
단계 3. (S)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00336
(S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (1.5 g, 6.4 mmol)에 6 M 염산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 36시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 수산화나트륨을 사용하여 pH 11-12로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 암색 오일 (1.0 g, 83% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.16 (m, 5H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.80 (dt, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.2, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음.
단계 4. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00337
실시예 225, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민을 (S)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.015 g, 5% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 563.1 (M + 1), 565.1 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00338
실시예 225, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.027 g, 54% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 463.2 (M + 1), 465.2 (M + 1).
실시예 227
(R)-3-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00339
단계 1. tert-부틸 ((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00340
무수 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중 tert-부틸 N-티아졸-4-일카르바메이트 (110 g, 549 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 659 mL, 659 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 가온한 후, 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (163 g, 659 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)으로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (300 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (75 g, 33% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23).
단계 2. 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00341
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.50 g, 6.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (25 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.74 g, 92% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 311.1 (M + 1), 313.1 (M + 1).
단계 3. (R)-3-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00342
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.241 g, 0.774 mmol) 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.159 g, 0.774 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.092 g, 2.32 mmol) 중 수소화나트륨의 60%의 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 천천히 급속 교반 포화 수성 염화암모늄 용액 (100 mL)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 수득된 고체를 역상 HPLC에 의해, 물 (0.5%의 포름산 함유) 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.010 g, 2.6% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.62 (t, J = 0.3 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 496.2 (M + 1), 498.2 (M + 1).
실시예 228
rac-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00343
단계 1. rac-tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00344
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (WO 2015035278에 따라 제조됨, 1.19 g, 5.91 mmol) 및 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (2.83 g, 5.91 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.496 g, 12.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 용액 (40 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 아세톤 0%에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.22 g, 6% 수율)로서 수득하였다: MS (ES-) m/z 508.2 (M - 151), 510.2 (M - 151).
단계 2. tert-부틸 3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00345
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.33 mmol) 및 메틸보론산 (0.11 g, 1.83 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (0.21 g, 0.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 폭기함으로써 15분 동안 탈기하였다. 여기에 이어서 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.049 g, 0.132 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.015 g, 0.07 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 101℃로 12분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로부터 제거한 다음, 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 규조토의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 염화암모늄 용액 (15 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 0에서 50%의 에틸 아세톤의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.065 g, 31% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 640.3 (M + 1).
단계 3. rac-2,6-디플루오로-3-메틸-4-((3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00346
실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 4-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)페녹시)-3,3-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.051 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 390.1 (M + 1).
단계 4. rac 4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00347
실시예 36, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 2,6-디플루오로-3-메틸-4-((3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 표제 화합물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.026 g, 43% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 5H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.00-3.20 (m, 4H), 2.68-2.09 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.61 (s, 3H); MS (ES +) m/z 480.3 (M + 1).
실시예 229
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00348
단계 1. tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(이속사졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00349
무수 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 tert-부틸 이속사졸-3-일카르바메이트 (10.00 g, 54.30 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (81.5 mL, 81.50 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (13.40 g, 54.30 mmol)의 용액을 여기에 적가하였다. 반응 용액을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, 포화 염화암모늄 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (75 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (6.21 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 10.0, 9.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 1.31 (s, 9H); MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1), 396.1 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(이속사졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00350
무수 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(이속사졸-3-일)카르바메이트 (6.21 g, 15.80 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.20 mL, 47.30 mmol)에 이어서 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (2.78 g, 15.80 mmol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (3 x 100 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트의 20에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 검 (4.82 g, 56% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 551.2 (M + 1), 553.2 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(이속사졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00351
tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.82 g, 8.76 mmol), 메틸 보론산 (4.13 g, 70.10 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (7.43 g, 35.10 mmol), 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.64 g, 1.75 mmol) 및 아세트산팔라듐의 혼합물 (0.19 g, 0.08 mmol)에 1,4-디옥산 (150 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 질소로 15분 동안 폭기함으로써 탈기하고 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 20에서 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 검 (3.50 g, 75% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 531.2 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00352
실시예 103, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(이속사졸-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.039 g, 9% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H), 10.36-10.16 (m, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.07 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.24-4.04 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H); MS (ES+) m/z 445.4 (M + 1).
실시예 230
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00353
단계 1. tert-부틸 ((5-브로모-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00354
실시예 102, 단계 2에 대해 기재된 절차를 따르고 3-클로로-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드를 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 메탄올 (50 mL)로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (7.75 g, 75% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2. 5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00355
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 ((5-브로모-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (7.75 g, 17.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물에 중탄산나트륨 (7.15 g, 85.11 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (4.62 mL, 34.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 18시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (180 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (150 mL), 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (60 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (6.57 g, 81% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1), 477.2 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00356
무수 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (10.00 g, 21.01 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.26 g, 52.50 mmol) 및 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (3.91 g, 21.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (800 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 (500 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 검 (9.80 g, 73% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 681.1 (M + 1), 683.1 (M + 1).
단계 4. tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00357
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 0.78 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.49 mL, 7.80 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (0.094 g, 2.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (0.51 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 655.1 (M + 1), 657.1 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00358
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 0.78 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.1 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), 벤즈알데히드 (0.16 g, 1.56 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.50 g, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5% 수성 염화리튬 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.050 g, 10% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.85-2.60 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 525.0 (M + 1), 527.0 (M + 1).
실시예 231
4-(((3S,5S)-1-벤질-5-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00359
단계 1. tert-부틸 (2S,4S)-4-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00360
무수 디메틸 술폭시드 (8 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.71 g, 4.16 mmol)의 용액에 tert-부틸 (2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.99 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.70 mL, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 0에서 100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.62 g, 55% 수율)로서 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (2S,4S)-4-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00361
실시예 101, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-4-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 고체 (1.08 g, 65% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 605.3 (M + 1), 607.4 (M + 1).
단계 3. 4-(((3S,5S)-1-벤질-5-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00362
실시예 101, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S,4S)-4-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.46 g, 31% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS(ES+) m/z 495.2, 497.2 (M + 1). 주: 산성 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 232
3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00363
단계 1. tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00364
메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 10.0 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄올 (2 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.45 g, 12.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL 포함)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.70 g, 85% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.87-3.79 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.03 (br s, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.33 (m, 2H), OH는 관찰되지 않음.
단계 2. tert-부틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00365
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 미네랄 오일 (0.087 g, 2.19 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액의 혼합물 (4 mL)에 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (0.40 g, 1.99 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.86 g, 2.19 mmol)의 용액을 여기에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 포화 염화암모늄 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 10에서 25%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 15% 수율): MS (ES+) m/z 596.0 (M + 23), 598.0 (M + 23).
단계 3. 3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00366
tert-부틸 4-(4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로페녹시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.30 mmol) 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (0.071 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 374.0 (M + 1), 376.0 (M + 1).
단계 4. 3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00367
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2.50 mL) 중 3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.48 g, 1.00 mmol)의 용액에 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.23 g, 1.50 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.64 g, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 역상 HPLC 의해 물 (0.1%의 포름산 함유) 중 20에서 50%의 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 추가 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.26 g, 51% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 55.8 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 513.9 (M + 1), 515.9 (M + 1).
실시예 233
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00368
단계 1. tert-부틸 ((4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00369
무수 디메틸 술폭시드 (11 mL) 중 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.07 g, 2.26 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.47 g, 3.39 mmol) 및 1-벤질-3-메틸아제티딘-3-아민 (0.40 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 추가의 1-벤질-3-메틸아제티딘-3-아민 (0.30 g, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 염수 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 에틸 아세테이트 20에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.02 g, 72% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 629.2 (M + 1), 631.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 ((4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00370
실시예 224, 단계 6에 기재된 절차에 따르고 (S)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-4-((1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드를 tert-부틸 ((4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)-(티아졸-4-일 포함)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 고체 (0.45 g, 50% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 565.2 (M + 1).
단계 3. 4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00371
무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 tert-부틸 ((4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.45 g, 0.80 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.61 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (2 mL)로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해, 물 (0.1%의 트리플루오로아세트산 함유) 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.050 g, 11% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 10.80-10.59 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 5H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.96-5.91 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 4H), 1.96 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 4.9 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1).
실시예 234
3-클로로-4-((1-페네틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00372
실시예 5, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드를 2-페닐아세트알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 478.0 (M + 1), 480.0 (M + 1).
실시예 235
(S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00373
단계 1. (S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00374
디클로로메탄 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.20 g, 0.41 mmol) 및 3-플루오로벤즈알데히드 (0.087 mL, 0.82 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.173 g, 0.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 2 M 수산화나트륨 (3 mL) 및 염수 (3 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (5 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (2 mL), 염수 (3 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 60%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.18 g, 91% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 483.2 (M + 1).
단계 2. (S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00375
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 중 (S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.152 g, 0.32 mmol)의 혼합물 (3.0 mL)에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.208 g, 0.98 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0에서 100% 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 추가의 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.034 g, 20% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.9H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.4, 1.4 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.76-2.53 (m, 6H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 497.3 (M + 1).
실시예 236
(S)-2,6-디플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00376
실시예 235, 단계 3 내지 4에 기재된 절차에 따르고 3-플루오로벤즈알데히드를 2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.043 g, 28% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1.3H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.5, 1.4 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.83-1.71 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 497.4 (M + 1).
실시예 237
(S)-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00377
실시예 235, 단계 3 내지 4에 기재된 절차에 따르고, 3-플루오로벤즈알데히드를 2,3-디플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.046 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 0.6H), 7.35-7.16 (m, 3H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 13.4, 1.3 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.5, 1.1 Hz, 1H), 2.74-2.54 (m, 6H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1).
실시예 238
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00378
단계 1. tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00379
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.821 g, 2.0 mmol) 및 1-벤질-4-히드록시피페리딘 (0.383 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 미네랄 오일 (0.088 g, 2.2 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 (15 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100%의 에틸 아세테이트 (10% 이소프로판올 및 10% 트리에틸아민을 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.850 g, 73% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 582.5 (M + 1), 584.4 (M + 1).
단계 2. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00380
디클로로메탄 중 tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.150 g, 0.26 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (15 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.115 g, 92% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 6H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00-4.69 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.58-2.63 (m, 4H), 2.25-1.79 (m, 4H); MS (ES+) m/z 482.3 (M + 1), 484.3 (M + 1).
실시예 239
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00381
무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.70 g, 1.2 mmol) 및 메틸보론산 (0.359 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 삼염기성 인산칼륨 (1.27 g, 6.0 mmol), 트리시클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트 (0.177 g, 0.48 mmol) 및 아세트산팔라듐 (0.054 g, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 통해 질소 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 90-100℃로 24시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (6 mL))을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 100%의 에틸 아세테이트 (10% 이소프로판올 및 10% 트리에틸아민을 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.248 g, 45% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 4.5H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 462.3 (M + 1).
실시예 240
(S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00382
단계 1. (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00383
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 무수 디클로로메탄 (8 mL) 중 용액 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.40 g, 0.82 mmol) 및 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.23 g, 1.64 mmol)에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.34 g,1.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 (10 mL) 및 염수 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10에서 60%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.27 g, 66% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 501.2 (M + H).
단계 2. (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112018126233088-pct00384
실시예 103, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 정제용 역상 HPLC에 의한 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 7에서 50%의 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.095 g, 38% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40 (td, J = 6.4, 1.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.31-4.04 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 3H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.19-2.00 (m, 6H); MS (ES+) m/z 515.3 (M + H).
실시예 241
4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00385
포름산 중 4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (0.180 g, 0.293 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 파라포름알데히드 (2.18 g, 26.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해, 물 (0.05%의 수산화암모늄 함유) 중 아세토니트릴의 20-80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.015 g, 15% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 5H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 5H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 477.0 (M + 1)
실시예 242
5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00386
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00387
실시예 42, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-1-페닐프로판-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 시럽 (1.42 g, 58% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 305.2 (M + 1).
단계 2. (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00388
실시예 42, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 시럽 (0.76 g, 74% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 219.3 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00389
무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (29.0 g, 93.3 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄올 (19.6 g, 117 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (28.3 g, 140 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (35.3 g, 140 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 60℃로 10시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (19.0 g, 44% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) m/z 461.0 (M + 1), 463.0 (M + 1).
단계 4. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00390
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민 (0.20 g, 0.92 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.41 g, 0.88 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 22시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트 (10%의 트리에틸아민 및 10%의 이소프로판올 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 시럽 (0.26 g, 44% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.60-2.46 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 659.3 (M + 1), 661.3 (M + 1).
단계 5. 5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00391
디클로로메탄 (10 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.26 g, 0.39 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 0-10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.052 g, 26% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (br s, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.93-1.73 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.1 (M + 1).
실시예 243
5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00392
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00393
실시예 42, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-1-페닐프로판-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (1.65 g, 68% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 305.3 (M + 1).
단계 2. (S)-N-메틸-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00394
실시예 42, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (0.96 g, 81% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 219.3 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00395
실시예 242, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민을 (S)-N-메틸-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 시럽 (0.29 g, 48% 수율)으로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 3.9, 9.4 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.35 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.96-1.65 (m, 4H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 659.2 (M + 1), 661.2 (M + 1).
단계 4. 5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)-피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00396
실시예 242, 단계 5에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 47% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 5H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 4.48-4.10 (m, 2H), 3.79-3.60 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.22-1.88 (m, 4H), 0.62 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.1 (M + 1).
실시예 244
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00397
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00398
무수 디메틸 술폭시드 (12 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-1,4-디일 디메탄술포네이트 (2.19 g, 6.05 mmol)의 용액에 1-(2-플루오로페닐)시클로부탄-1-아민 (1.00 g, 6.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.30 mL, 24.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.0 g, 99% 수율)로서 수득하였고 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 335.3 (M + 1).
단계 2. (S)-1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00399
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-(1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (2.00 g, 5.98 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (12.10 mL, 12.10 mmol) 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 M 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.72 g, 48% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 249.1 (M + 1).
단계 3. (S)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00400
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 (S)-1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.72 g, 2.91 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.70 mL, 9.72 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (1.12 g, 2.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트의 10에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 (0.20 g, 10% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.02 (m, 6H), 6.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.37 (td, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.85-3.67 (m, 6H), 2.89-2.79 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 5H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H); MS (ES+) m/z 689.3 (M + 1), 691.3 (M + 1).
단계 4. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트
Figure 112018126233088-pct00401
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.20 g, 0.29 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.22 mL, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.033 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 5H), 4.05-4.02 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 5H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 537.2 (M + 1), 539.2 (M + 1).
실시예 245
(S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00402
단계 1. (S)-4-((1-(2,5-디메틸옥사졸-4-카르보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00403
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.25 g, 0.50 mmol)의 용액에 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산 (0.105 g, 0.75 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.286 g, 1.50 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.244 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 60%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.20 g, 65% 수율): MS (ES+) m/z 614.4 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00404
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (S)-4-((1-(2,5-디메틸옥사졸-4-카르보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.15 g, 0.24 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (1.22 mL, 1.22 mmol) 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 황산나트륨 10수화물 (1.22 g)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 메탄올의 0-8%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.055 g, 38% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 600.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00405
디클로로메탄 (4 mL) 중 (S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.055 g, 0.091 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0-10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.039 g, 89% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 480.2 (M + 1).
실시예 246
5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00406
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00407
실시예 42, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 갈색 시럽 (1.44 g, 58% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 303.3 (M + 1).
단계 2. (S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00408
실시예 42, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (0.86 g, 83% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 217.2 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00409
실시예 242, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민을 (S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담갈색 시럽 (0.28 g, 47% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 5H), 6.68 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 4H), 2.74-2.53 (m, 4H), 2.17-2.07 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H); MS (ES+) m/z 657.3 (M + 1), 659.3 (M + 1).
단계 4. 5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00410
실시예 242, 단계 5에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.21 g, 79% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (br s, 1H), 10.39 (br s, 0.5H), 10.20 (br s, 0.5H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 0.5H), 4.33-4.22 (m, 0.5H), 3.62-3.46 (m, 3H), 3.38-3.08 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.21-1.99 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1).
실시예 247
3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00411
단계 1. tert-부틸 ((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00412
무수 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (110.00 g, 549.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란(659 mL, 659 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고 -78℃로 냉각하였다. 여기에 이어서 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (162.8 g, 659 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하고, 염수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 메탄올 (300 mL) 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (75.0 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23).
단계 2. 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00413
실시예 107, 단계 1에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (2.83 g, 87% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 311.0 (M + 1), 313.0 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00414
무수 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (2.83 g, 9.11 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (3.87 g, 46.1 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.35 mL, 9.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하고 여과하였다. 여과물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 0-30%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (3.08 g, 78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 5.8, 7.4, 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.7, 7.6, 9.1 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 431.1 (M + 1), 433.1 (M + 1).
단계 4. 3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00415
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.48 g, 1.12 mmol) 및 (S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.25 g, 1.16 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.80 mL, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 21시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% 구배의 에틸 아세테이트 (10%의 트리에틸아민 및 10%의 이소프로판올 함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 시럽 (0.23 g, 32% 수율)으로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 6H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 7H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1), 629.3 (M + 1).
단계 5. 3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00416
디클로로메탄 (5 mL) 중 3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.11 g, 0.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 6시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-10% 구배의 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.091 g, 87% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 10.55 (br s, 0.5H), 10.20 (br s, 0.5H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.51-4.24 (m, 1H), 3.87-3.42 (m, 3H), 3.30-3.05 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 4H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.21-1.98 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1).
실시예 248
5-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00417
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00418
실시예 42, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-1-(2-클로로페닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 시럽 (1.12 g, 68% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 339.3 (M + 1), 341.3 (M + 1).
단계 2. (S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)-N-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00419
실시예 42, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일 (0.63 g, 78% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 253.3 (M + 1), 255.3 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)-피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00420
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 (S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.56 g, 2.20 mmol) 및 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.98 g, 2.12 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 22시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 부분적으로 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0-30% 구배의 에틸 아세테이트 (10%의 트리에틸아민 및 10%의 이소프로판올 함유)로 용리시키면서 정제하였다. 부분적으로 정제된 화합물을 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (30 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 가열하였다. 5분 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 물 중 20-80% 구배의 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산을 함유)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.047 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.42-11.36 (m, 1H), 10.79 (br s, 0.5H), 10.53 (br s, 0.5H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.78-7.45 (m, 5H), 7.26-7.05 (m, 2H), 4.94-4.72 (m, 1H), 4.55-4.31 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.64-3.33 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.30-1.86 (m, 4H), 0.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 543.1 (M + 1), 545.1 (M + 1).
실시예 249
5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00421
단계 1. tert-부틸 ((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00422
실시예 42, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 시럽 (1.39 g, 58% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 303.3 (M + 1).
단계 2. (S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00423
실시예 42, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (0.84 g, 85% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1).
단계 3. 5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00424
실시예 242, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-아민을 (S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담갈색 시럽 (0.33 g, 55% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.91-2.74 (m, 7H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H); MS (ES+) m/z 657.3 (M + 1), 659.3 (M + 1).
단계 4. 5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00425
실시예 242, 단계 5에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.23 g, 74% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (br s, 1H), 10.43 (br s, 0.5H), 10.10 (br s, 0.5H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 0.5H), 4.32-4.25 (m, 0.5H), 3.86-3.40 (m, 3H), 3.27-3.04 (m, 2H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 507.1 (M + 1), 509.1 (M + 1).
실시예 250
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00426
실시예 62, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 (S)-N-메틸-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 8% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17-11.07 (br s, 1H), 10.56-10.24 (br s, 1H), 8.94-8.87 (m, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.74-7.61 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.37-7.22 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.58-4.20 (m, 2H), 4.00-3.45 (m, 1H), 3.35-3.03 (m, 2H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.81-2.64 (m, 3H), 2.35-1.95 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1).
실시예 251
3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00427
실시예 62, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 (S)-N-메틸-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.018 g, 3% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.15-11.12 (m, 1H), 10.35-10.19 (m, 1H), 8.92-8.89 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 3H); MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1), 479.1 (M + 1).
실시예 252
(S)-3-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00428
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차를 따르고 벤즈알데히드를 2-클로로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.060 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br s, 2H), 8.53-8.47 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 498.0 (M + 1), 500.0 (M + 1).
실시예 253
(S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00429
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00430
실시예 62, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 tert-부틸 (S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.92 g, 49% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 473.0 (M + 1), 475.0 (M + 1).
단계 2. (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00431
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)-(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.92 g, 1.95 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 발포체 (0.94 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 373.0 (M + 1), 375.0 (M + 1).
단계 3. (S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00432
1,2-디클로로에탄 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.36 g, 0.75 mmol) 및 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (.023 g, 1.50 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.32 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0에서 20%의 메탄올(0.2%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 추가 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 55%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.050 g, 12% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 2H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 55.9 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.70 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H); MS (ES+) m/z 513.1 (M + 1), 515.0 (M + 1).
실시예 254
(S)-3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00433
실시예 253, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드를 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.080 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 515.0 (M +1), 517.0 (M + 1).
실시예 255
4-((1-벤질-3-메틸아제티딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00434
무수 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.56 g, 1.42 mmol) 및 1-벤질-3-메틸아제티딘-3-아민 (0.25 g, 1.42 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.39 g, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 50℃로 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 8에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.035 g, 4% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 5H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47-6.39 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.38-4.28 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 449.1 (M +1), 451.0 (M + 1).
실시예 256
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(디플루오로메틸)벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00435
단계 1. tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00436
실시예 57, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올을 tert-부틸 (1R,3s,5S,)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 디에틸 에테르 (25 mL)로 연화처리하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.01 g, 83% 수율)로서 수득하였다: MS (ES-) m/z 498.4 (M -1), 500.4 (M - 1).
단계 2. 4-(((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00437
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,3s,5S)-3-(2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (2.06 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 400.2 (M +1), 402.2 (M + 1).
단계 3. 3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-(디플루오로메틸)벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00438
실시예 257, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 4-(((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.1%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 15%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 38% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.54 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-6.88 (m, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 4H); MS (ES+) m/z 540.1 (M +1), 542.1 (M + 1).
실시예 257
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00439
무수 디메틸 술폭시드 (6 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.38 g, 0.82 mmol) 및 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민 (0.18 g, 0.82 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (0.53 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (50 mL), 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (20 mL)로 연화처리하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (2 x 25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.020 g, 4% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.68-2.53 (m, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.34 (s, 6H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 509.2 (M +1), 511.2 (M + 1).
실시예 258
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00440
단계 1. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00441
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (2.53 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 377.2 (M +1), 379.2 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00442
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.140 g, 22% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1), 469.2 (M + 1).
실시예 259
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00443
단계 1. tert-부틸 (S)-(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00444
실시예 42, 단계 2에 대해 기재된 절차를 따르고 (S)-1-페닐에탄-1-아민을 1-페닐시클로프로판-1-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 에틸 아세테이트 (35 mL)로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.73 g, 65% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 303.2 (M + 1).
단계 2. (S)-N-메틸-1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00445
실시예 42, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.36 g, 70% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1).
단계 3. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00446
실시예 257에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 (S)-N-메틸-1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 7% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 5.3, 2.1 Hz, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 507.3 (M + 1), 509.3 (M + 1).
실시예 260
(S)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00447
실시예 257에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.34 g, 54% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 521.3 (M + 1), 523.3 (M + 1).
실시예 261
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00448
단계 1. tert-부틸 (R)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00449
실시예 101, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (2.04 g, 68% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES-) m/z 575.4 (M - 1), 577.4 (M - 1).
단계 2. (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00450
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (R)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.51 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 377.2 (M +1), 379.2 (M + 1).
단계 3. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00451
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.35 g, 75% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ES+) m/z 467.2 (M + 1), 469.2 (M + 1).
실시예 262
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00452
단계 1. tert-부틸 (R)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00453
실시예 101, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (R)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.47 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 467.2 (M + 23), 469.2 (M + 23).
단계 2. (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00454
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (R)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (0.32 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 391.2 (M +1), 393.2 (M + 1).
단계 3. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00455
실시예 29, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유) 0에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.14 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.77-2.53 (m, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.86-1.74 (m, 1H); MS (ES+) m/z 481.2 (M + 1), 483.2 (M + 1).
실시예 263
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00456
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00457
무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.67 g, 2.89 mmol) 및 아이오도에탄 (0.70 mL, 8.67 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.35 g, 8.67 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 25에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (1.23 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.37-3.18 (m, 4H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.03-0.98 (m, 3H); MS (ES+) m/z 627.4 (M + 23), 629.4 (M + 23).
단계 2. (S)-5-클로로-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00458
실시예 253, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(에틸)아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 발포체 (1.05 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 405.2 (M +1), 407.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00459
무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 (S)-5-클로로-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.55 g, 1.06 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.22 mL, 2.12 mol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.45 g, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 2 M 수산화나트륨 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유) 0에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 정제된 화합물을 0.1% 포름산을 함유하는 에탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.23 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.41-3.20 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1), 497.1 (M + 1).
실시예 264
(S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00460
실시예 257에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 (S)-5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 히드로클로라이드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.060 g, 22% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.71 (s, 0.5H), 10.24 (s, 0.5H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.90-6.71 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 0.5H), 6.20-6.14 (m, 0.5H), 4.52-4.25 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.79-3.54 (m, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 0.90-0.69 (m, 4H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 493.2 (M + 1), 495.2 (M + 1).
실시예 265
(S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00461
단계 1. tert-부틸 (S)-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00462
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 (S)-5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민 히드로클로라이드 (0.70 g, 2.55 mmol) 및 2 M 수산화나트륨 (25.5 mmol, 12.75 mL)의 혼합물에 0℃에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.11 g, 5.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (85 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유) 0에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.74 g, 96% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 5H), 4.98-4.92 (m, 1H), 3.83 (ddd, J = 9.1, 6.0, 3.1 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 9.6, 5.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.82-0.73 (m, 2H), 0.60 (ddd, J = 9.3, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 0.46 (ddd, J = 9.5, 5.7, 3.9 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 303.4 (M + 1).
단계 2. (S)-5-벤질-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00463
실시예 42, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((S)-1-((S)-1-페닐에틸)-피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-(5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.52 g, 98% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 217.3 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00464
실시예 257에 기재된 절차를 따르고 (S)-N-메틸-1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-아민을 (S)-5-벤질-N-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.15 g, 3% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.21 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 0.96-0.71 (m, 4H); MS (ES+) m/z 507.2 (M + 1), 509.2 (M + 1).
실시예 266
(S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00465
단계 1. (S)-N-(3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00466
(S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (1.0 g, 4.3 mmol) 및 10% Pd/C (0.46 mg)에 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (50 psi)의 분위기 하에 40℃로 24시간 동안 가열하였다. 주위 온도를 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (0.600 g, 98% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.67 (s, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 11.2, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 11.2, 8.2, 6.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.21 (br s, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.1, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H).
단계 2. (S)-N-(1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00467
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-N-(3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드 (0.240 g, 1.6 mmol) 및 2-플루오로-5-메틸-벤즈알데히드 (0.233 g, 1.6 mmol)의 용액에 아세트산 (0.101 g, 1.6 mmol)을 첨가하고 이어서 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (0.358 g, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해, 수산화암모늄 0.1%을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.200 g, 0.757 mmol)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.05 (dt, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (td, J = 13.6, 8.8 13.6 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 265.1 (M + 1)
단계 3. (S)-1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00468
실시예 226, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 (S)-N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드를 (S)-N-(1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.135 g, 80% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.90 (dt, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.86 (ddd, J = 13.2, 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음.
단계 4. tert-부틸 (S)-((3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00469
실시예 225, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-아민을 (S)-1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.150 g, 41% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 595.1 (M + 1), 597.1 (M + 1).
단계 5. (S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00470
실시예 225, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.052 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 0.4H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 495.0 (M + 1), 497.0 (M + 1).
실시예 267
(S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00471
실시예 102, 단계 6에 대해 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 6-메틸피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.26 g, 67% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 13.3, 1.4 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 2.46-2.34 (m, 4H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 514.2 (M + 1), 516.2 (M + 1).
실시예 268
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112018126233088-pct00472
단계 1. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00473
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 (S)-1-벤질피롤리딘-3-올 (0.87 g, 4.66 mmol) 및 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.00 g, 4.66 mmol)의 혼합물에 0℃에서 미네랄 오일 (0.19 g, 4.66 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.97 g, 36% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 586.4 (M + 1), 588.4 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00474
tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.19 g, 0.32 mmol)에 디옥산 중 4 M 염산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 mL) 및 3 M 수성 염산 (0.3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.15 g, 89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82-8.75 (m, 1H), 7.62-7.48 (m, 5H), 7.10-7.02 (m, 2H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 0.5H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 0.5H), HCl 및 NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 486.1 (M + 1), 488.1 (M + 1).
실시예 269
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112018126233088-pct00475
무수 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.97 g, 1.66 mmol), 메틸보론산 (0.99 g, 16.60 mmol), 및 인산칼륨 (1.76 g, 8.30 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (0.075 g, 0.33 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.25 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과물의 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유) 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올 (10 mL) 및 3 M 수성 염산 (0.3 mL)으로 처리하였다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.30 g, 36% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 0.5H), 11.85 (s, 0.5H), 11.50 (s, 0.5H), 11.46 (s, 0.5H), 8.91 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 7.8, 5.5, 2.4 Hz, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 0.5H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 1.5H), 2.68-2.56 (m, 0.5H), 2.35-2.09 (m, 1.5H), 2.10-1.99 (m, 3H); MS (ES+) m/z 466.1 (M + 1).
실시예 270
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00476
단계 1. 2,4-디플루오로-5-포르밀-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00477
무수 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 5-브로모-2,4-디플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (2.73 g, 5.74 mmol)의 용액에 -42℃에서 테트라히드로푸란 (5.74 mL, 7.47 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 1.3 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -42℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드 (1.11 mL, 14.35 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (60 mL)으로 켄칭한 후, 혼합물 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (60 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.07 g, 44% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 425.2 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-2-포르밀-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00478
무수 디메틸 술폭시드 (20 mL) 중 2,4-디플루오로-5-포르밀-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (1.07 g, 2.52 mmol)의 용액에 tert-부틸 (S)-3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 5.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 30분 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 베이지색 오일 (1.45 g, 95% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 605.5 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((2-(디플루오로메틸)-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00479
디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-2-포르밀-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.45 g, 2.40 mmol)의 용액에 0℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (0.63 mL, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 차가운 포화 중탄산나트륨 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (110 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (100 mL), 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 45%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.00 g, 66% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.84-6.66 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89 (dq, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00480
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-(디플루오로메틸)-5-플루오로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.60 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 혼합물에 벤즈알데히드 (0.33 mL, 3.2 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.68 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 2 M 수산화나트륨 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 60%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 5% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 7.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 497.2 (M + 1).
실시예 271
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00481
단계 1. tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00482
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.46 g, 6.00 mmol)의 용액에 0℃에서 (R)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (1.20 g, 6.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 헹구어 표제 화합물을 회색 고체 (3.10 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 6.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 567.4 (M + 1), 569.4 (M + 1).
단계 2. (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00483
실시예 269에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-클로로-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 4:1 혼합물 0.68 g 및 표제 화합물을 수득하였다 (MS (ES+) m/z 547.4 (M + 1)). 혼합물의 분취물 (0.10 g)을 포름산 (10 mL) 중에서 30분 동안 교반한 다음, 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.070 g)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.25 (dtd, J = 8.1, 5.2, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 447.1 (M + 1).
실시예 272
(R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00484
실시예 103, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 tert-부틸 (R)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유) 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.37 g, 76% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 7.23 (ddd, J = 8.5, 5.3, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H); MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1).
실시예 273
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00485
단계 1. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00486
실시예 268, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.35 g, 63% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 3H), 2.40 (dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00487
실시예 101, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (1.16 g, 51% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00488
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.30 g, 2.37 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.22 g, 17% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 11.02-10.97 (m, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 4H); MS (ES+) m/z 448.3 (M + 1).
실시예 274
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00489
단계 1. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00490
실시예 268, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (1.15 g, 53% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37-7.35 (m, 4H), 7.32 (ddd, J = 8.0, 3.5, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 11.9, 1.9 Hz, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 3H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 630.4 (M + 1), 632.4 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00491
실시예 273, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 7에서 50%의 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12.7, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H); NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 530.1 (M + 1), 532.1 (M + 1).
실시예 275
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-3-비닐벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00492
무수 디옥산 (24 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.00 g, 1.59 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.81 mL, 4.77 mmol), 및 인산칼륨 (1.69 g, 7.95 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (0.071 g, 0.32 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.24 g, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 여기에 이어서 2 M 수성 탄산나트륨 (3 mL, 6.00 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (0.81 mL, 4.77 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.37 g, 0.32 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 60 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 10에서 65%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 추가로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.75 g, 80% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 18.0, 11.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 5.29-5.26 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 2.31-2.12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 478.2 (M + 1).
실시예 276
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-3-에틸-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00493
메탄올 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)-3-비닐벤젠술폰아미드 (0.37 g, 0.77 mmol)의 혼합물 (20 mL)에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.20 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 bar)의 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.15 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.35-2.13 (m, 2H), 1.08-0.90 (m, 3H); MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1).
실시예 277
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00494
단계 1. tert-부틸 이소티아졸-3-일카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00495
tert-부탄올 중 이소티아졸-3-카르복실산 (5.0 g, 38.7 mmol)의 슬러리 (194 mL)에 트리에틸아민 (4.3 g, 42.6 mmol)에 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (11.9 g, 43.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 9시간 동안 가열하였다. 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 물 (100 mL), 1 N 수산화나트륨 용액 (50 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (6.16 g, 79% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.03-8.98 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 0.7 Hz, 9H).
단계 2. tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00496
무수 테트라히드로푸란 (13 mL) 중 tert-부틸 이소티아졸-3-일카르바메이트 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL, 5 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란 (2.8 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.23 g, 5 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체 (2.0 g, 97% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 311.0 (M + 1), 313.0 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00497
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 4.86 mmol)의 용액에 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (1.06 g, 6.0 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.23 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (3 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.6 g, 94% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 567.0 (M + 1), 569.0 (M + 1).
단계 4. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00498
무수 1,4-디옥산 (53 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (2.6 g, 4.58 mmol)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 폭기하였다. 이어서, 이 용액에 메틸보론산 (1.8 g, 30 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (3.18 g, 15 mmol), 아세트산팔라듐 (0.112 g, 0.5 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.368 g, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 폭기한 다음, 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트의 10에서 100%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.91 g, 36% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 547.4 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00499
트리플루오로아세트산 (3.5 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (0.91 g, 1.66 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (0.150 g, 4.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.4 g, 6.64 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 중탄산나트륨을 기체의 발생이 멈출 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 5에서 50%의 에틸 아세테이트 (20%의 에탄올 및 1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 고체를 역상 정제용 HPLC에 의해 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5에서 95%의 아세토니트릴의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.159 g, 21% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.86-11.73 (m, 1H), 10.37-10.04 (m, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.46-3.97 (m, 3H), 3.57-3.07 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.20-1.87 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.1 (s, 3F), -112.2( s, 1F); MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1).
실시예 278
(S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00500
단계 1. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00501
실시예 258, 단계 3에 대해 기재된 절차를 따르고 벤알데히드를 피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.125 g, 13% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 468.2 (M + 1), 470.1 (M + 1).
단계 2. (S)-2-플루오로-5-메틸-4-((1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00502
무수 디옥산 (5 mL) 중 (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.125 g, 0.21 mmol), 메틸보론산 (0.16 g, 2.7 mmol), 및 인산칼륨 (0.28 g, 1.30 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (0.018 g, 0.08 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.059 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 폭기하여 탈기하고 이어서 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (0.87 g, 98% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 448.3 (M + 1).
단계 3. (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00503
실시예 155, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-((1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 8에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.009 g, 7% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.54-10.43 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (ddd, J = 0.9, 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (td, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.04 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H); MS (ES+) m/z 462.2 (M + 1).
실시예 279
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00504
단계 1. 3-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00505
4-브로모-1,3,5-트리플루오로벤젠 (25 g, 0.118 mmol)에 클로로술폰산 (24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 매우 천천히 얼음 상에 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (28.6 g, 78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.06 (ddd, J = 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H).
단계 2. tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00506
무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 tert-부틸 이소티아졸-3-일카르바메이트 (0.9 g, 4.49 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (4.94 mL, 4.94 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (2.6 mL) 중 5-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.39 g, 4.49 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체 (1.08 g, 97% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.9, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 9H).
단계 3. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00507
무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (1.08 g, 2.28 mmol)의 용액에 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.48 g, 2.74 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.59 g, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 5에서 60%의 에틸 아세테이트 (에탄올 20% 및 1% 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.02 g, 71% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.71 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.53-2.34 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.38-1.34 (s, 9H).
단계 4. tert-부틸 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00508
무수 1,4-디옥산 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-브로모-2,6-디플루오로페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (1.02 g, 1.62 mmol)의 혼합물 (16 mL)에 메틸보론산 (0.58 g, 9.7 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (1.03 g, 4.86 mmol), 아세트산팔라듐 (0.036 g, 0.16 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.119 g, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 슬러리를 아르곤으로 폭기하여 탈기하고 이어서 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.89 g, 97% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 565.4 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00509
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(이소티아졸-3-일)카르바메이트 (0.89 g, 1.63 mmol)의 용액에 파라포름알데히드 (0.120 g, 4.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.92 g, 4.2 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 이어서, 이 혼합물에 버블링이 멈출 때까지 중탄산나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 5에서 95% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 추가 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.136 g, 14% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.09-11.96 (m, 1H), 10.36-9.94 (m, 1H), 8.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 6.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.30-3.92 (m, 2H), 3.62-3.08 (m, 2H), 2.77-2.59 (m, 3H), 2.07 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.5 (s, 3F), -108.1 (s, 1F), -111.5 (s, 1F); MS (ES+) m/z 479.1 (M + 1).
실시예 280
(R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00510
단계 1. tert-부틸 ((4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00511
무수 N,N-디메틸포름아미드 (37 mL) 중 tert-부틸 ((5-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (3.0 g, 7.3 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (0.570 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 테트라히드로푸란 (94 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아연 분진 (1.43 g, 21.8 mmol) 및 포화 염화암모늄 용액 (31 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 테트라히드로푸란 (2 x 30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.67 g, 90% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 408.2 (M + 1), 410.2 (M + 1).
단계 2. (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00512
변성 에탄올 (287 mL) 및 물 중 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (9.7 g, 80.4 mmol)의 혼합물 (72 mL)에 탄산칼륨 (24.4 g, 176.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하였다. 물 중 1,1-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드의 용액 (75 mL)을 뜨거운 혼합물에 1시간의 과정에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 환류 하에 가열을 3시간 동안 계속하였다. 이어서, 용액을 주위 온도로 냉각되도록 하고 감압 하에 농축하였다. 나머지 수성 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디에틸 에테르를 용리액으로서 용리시키면서 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 오일 (10.5 g, 64% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 5H), 3.65 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 3. (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00513
tert-부틸 ((4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.5 mmol) 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온의 혼합물 (0.55 g, 2.7 mmol)에 트리플루오로아세트산 (4.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.74 g, 3.5 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 파라포름알데히드 (0.225 g, 7.5 mmol)를 여기에 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.06 g, 5 mmol)를 여기에 첨가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (125 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 1%의 수산화암모늄)의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 0.5%의 포름산을 함유하는 물 중 5에서 95% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.195 g, 15% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75-11.03 (m, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.45H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.87-1.57 (m, 4H), 1.37-1.33 (m, 3H), COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -110.1 (s, 1F); MS (ES+) m/z 509.1 (M + 1), 511.0 (M + 1).
실시예 281
(R)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00514
단계 1. tert-부틸 ((4-아미노-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조.
Figure 112018126233088-pct00515
무수 1,4-디옥산 (25 mL) 중 tert-부틸 ((4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (1.0 g, 2.46 mmol)의 용액에 메틸보론산 (0.88 g, 15 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (1.66 g, 7.8 mmol), 아세트산팔라듐 (0.55 g, 0.25 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.18 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 아르곤으로 폭기하여 탈기하고 이어서 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 20에서 100% (에탄올 20% 및 1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.496 g, 70% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.2 (M + 1).
단계 2. (R)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
Figure 112018126233088-pct00516
실시예 280, 단계 3에 기재된 절차에 따라 tert-부틸 ((4-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((4-아미노-2-플루오로-5-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 0.1%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 5에서 95%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.074 g, 7% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.23-11.19 (m, 1H), 9.61-9.51 (m, 1H), 8.90-8.85 (m, 1H), 7.66-7.36 (m, 6H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 3H), 2.20-2.14 (m, 3H), 2.13-1.89 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 3H); MS (ES+) 489.1 m/z (M+1).
실시예 282
(R)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00517
단계 1. (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00518
메탄올 (68 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-온 (5.5 g, 27.1 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.4 g, 37.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL), 포화 염화암모늄 (50 mL), 물 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시키고 표제화합물을 황색빛 오일 (5.5 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.23 (m, 5H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 3H), OH는 관찰되지 않음.
단계 2. tert-부틸 (R)-((3-브로모-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00519
무수 N,N-디메틸포름아미드 (44 mL) 중 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (3.1 g, 6.6 mmol) 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (4.04 g, 19.7 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) (1.31 g, 32.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 1 M 염산 및 물의 1:10 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 1%의 수산화암모늄 함유) 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (2.2 g, 51% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 658.4 (M + 1), 660.4 (M + 1).
단계 3. (R)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조.
Figure 112018126233088-pct00520
무수 N,N-디메틸포름아미드 (61 mL) 중 tert-부틸 (R)-((3-브로모-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.2 g, 3.4 mmol)의 용액에 염화리튬 (0.43 g, 10.0 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (0.47 g, 0.67 mmol) 및 테트라메틸주석 (1.80 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (130 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (2 x 30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10에서 100%의 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 1%의 수산화암모늄)의 구배로 용리시키면서 정제하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헵탄 중 10에서 100%의 에틸 아세테이트 (에탄올 20% 및 1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 5에서 95%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.403 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (601 MHz, DMSO-d6) δ 11.41-11.40 (m, 1H), 10.08-9.83 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 5H), 7.10-6.98 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 3.71-3.54 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.89-1.77 (m,3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (565 MHz, DMSO-d6) δ -73.9 (s, 3F), -109.6 (s, 1F), -110.5 (s, 1F); MS (ES+) m/z 494.1 (M + 1).
실시예 283
(R)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00521
단계 1. tert-부틸 (R)-((3-클로로-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조.
Figure 112018126233088-pct00522
실시예 282, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 ((3-브로모-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.3 g, 38% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 614.1 (M + 1), 616.1 (M + 1).
단계 2. (R)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00523
디클로로메탄 중 tert-부틸 (R)-((3-클로로-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.40 g, 0.65 mmol)의 혼합물 (2 mL)에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헵탄 중 10에서 100% 에틸 아세테이트 (20% 에탄올 및 1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하고 이어서 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 5에서 95%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.403 g, 19% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83-10.99 (m, 2H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.4H), 7.39-7.28 (m, 6H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H), COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -73.4 (s, 0.6F), -106.9 (s, 1F), -107.8 (s, 1F); MS (ES+) m/z 514.0 (M + 1), 516.0 (M + 1).
실시예 284
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00524
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00525
무수 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (실시예 107, 단계 1 및 2와 유사하게 제조됨, 0.70 g, 1.69 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.89 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.70 g, 5.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0에서 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (0.90 g, 92% 수율): MS (ES+) m/z 579.3 (M + 1), 581.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00526
1,4-디옥산 중 tert-부틸 (S)-3-((2-클로로-4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.90 g, 1.55 mmol)의 혼합물 (10 mL)에 메틸보론산 (0.28 g, 4.67 mmol), 아세트산팔라듐 (0.10 g, 0.31 mmol), 인산칼륨 (1.30 g, 6.20 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.23 g, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 통해 아르곤 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기한 다음, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.60 g, 69% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 559.3 (M + 1).
단계 3. (S)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00527
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.08 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고체 (0.56 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 459.3 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00528
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 벤즈알데히드 (0.07 g, 0.63 mmol) 및 (S)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.30 g, 0.53 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.17 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 트리플루오로산 함유)의 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 g, 57% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 549.3 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00529
트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.20 g, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.19 g, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 파라포름알데히드 (14 mg, 0.45 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0에서 10%의 메탄올 (0.2%의 트리플루오로아세트산 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.067 g, 40% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.39 (br s, 0.5H), 10.24 (br s, 0.5H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.21-3.92 (m, 1H), 3.55-3.08 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-1.84 (m, 2H); MS (ES+) m/z 443.1 (M + 1).
실시예 285
(S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00530
실시예 284, 단계 4 내지 5에 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 2,5-디플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.045 g, 17% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.23-3.94 (m, 1H), 3.54-3.09 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20-1.86 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 479.2 (M + 1).
실시예 286
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00531
단계 1. tert-부틸 티아졸-4-일((2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00532
무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (0.96 g, 4.8 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (5.76 mL, 5.76 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,4,6-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.32 g, 5.76 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (35 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0에서 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.67 g, 47% 수율): MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00533
실시예 284, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 3-클로로-4-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드를 tert-부틸 티아졸-4-일((2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.36 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES-) m/z 559 (M - 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00534
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.36 mmol) 및 디메틸 술페이트 (0.10 mL, 1.07 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.025 g, 1.07 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)의 느린 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 20 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.13 g, 63% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) m/z 575.1 (M + 1).
단계 4. (S)-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00535
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.22 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색빛 발포체 (0.14 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 375.1 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00536
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 벤즈알데히드 (0.056 g, 0.45 mmol) 및 (S)-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.14 g, 0.37 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.24 g, 1.11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.020 g, 11% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.65-2.54 (m, 5H), 2.31 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 465.2 (M+1).
실시예 287
(S)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00537
실시예 286, 단계 5에 기재된 절차에 따르고 벤즈알데히드를 3-(디플루오로메틸)벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.035 g, 36% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.89-8.88 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 5H), 6.89-6.89 (m, 1H), 6.51 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.65 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 2.96-2.83 (m, 5H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1).
실시예 288
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00538
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 벤즈알데히드 (0.27 g, 2.58 mmol) 및 (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.77 g, 2.15 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.68 g, 3.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 10%의 메탄올 (0.2%의 트리플루오로아세트산을 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 12% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.57-6.45 (m, 1H), 6.12-5.68 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.60-3.31 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 1H), 2.59-2.25 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 4H); MS (ES+) m/z 447.2 (M + 1).
실시예 289
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00539
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00540
1,4-디옥산 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.60 mmol)의 혼합물 (5 mL)에 시클로프로필보론산 (0.15 g, 1.8 mmol), 아세트산팔라듐 (0.027 g, 0.12 mmol), 인산칼륨 (0.50 g, 2.40 mmol), 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.088 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 통해 아르곤의 스트림을 통과시켜 이를 15분 동안 탈기한 다음, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 70%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.30 g, 85% 수율)로서 수득하였다: MS(ES+) m/z 483.2 (M + 1).
단계 2. (S)-5-시클로프로필-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00541
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-시클로프로필-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.51 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색빛 발포체 (0.32 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 383.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00542
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 벤즈알데히드 (0.13 g, 1.27 mmol) 및 (S)-5-시클로프로필-2-플루오로-4-(피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.30 g, 1.06 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.34 g, 1.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 5%의 메탄올 (0.2%의 트리플루오로아세트산을 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 19% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00543
트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.10 g, 0.21 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.13 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 파라포름알데히드 (9 mg, 0.32 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해, 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.040 g, 39% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.48 (br s, 0.5H), 10.29 (br s, 0.5H), 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 1H), 3.57-3.08 (m, 4H), 2.777-2.66 (m, 3H), 2.29-1.90 (m, 3H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H); MS (ES+) m/z 487.2 (M + 1).
실시예 290
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-에틸-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00544
실시예 289, 단계 1 내지 5에 기재된 절차에 따르고 시클로프로필보론산을 에틸보론산로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.015 g, 5% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 3.96-3.71 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.07-1.64 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 475.2 (M + 1).
실시예 291
(R)-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00545
단계 1. tert-부틸 (R)-((2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00546
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.70 g, 3.41 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.40 g, 10.2 mmol) 중 60% 수소화나트륨의 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 이어서 tert-부틸 티아졸-4-일((2,4,6-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트 (1.60 g, 4.09 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL 포함)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화암모늄 (2 x 50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올의 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.52 g, 22% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 580.1 (M + 1).
단계 2. (R)-2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00547
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (R)-((2,6-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.52 g, 0.89 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 트리플루오로아세트산을 함유)의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체 (0.41 g, 95% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.01-6.87 (m, 3H), 4.85 (s, 0.5H), 4.58 (s, 1.5H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.07-2.67 (m, 3H), 2.27-1.75 (m, 4H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 480.2 (M + 1).
실시예 292
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00548
단계 1. 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure 112018126233088-pct00549
무수 1,2-디클로로에탄 (200 mL) 중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴 (5.15 g, 34.5 mmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (5.86 mL, 44.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 0℃의 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (5.10 g, 86% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.75 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 55.9 Hz, 1H).
단계 2. 1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄-1-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00550
무수 테트라히드로푸란 (70 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-2-플루오로벤조니트릴 (1.80 g, 10.5 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 (7.0 mL, 21.0 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.70 g, 35% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
단계 3. (R)-1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄-1-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00551
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄-1-온 (0.70 g, 3.68 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (3.68 mL, 3.68 mmol) 중 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘의 1 M 용액을 -78℃에서 적가하고, 이어서 보란 디메틸 술피드 착물 (0.35 mL, 3.68 mmol)의 느린 첨가를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. MeOH (20 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 1 M 염산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0에서 20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.60 g, 87% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 5.22 (qd, J = 6.4, 5.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음.
단계 4. (R)-1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00552
메틸 이소부틸 케톤 (5 mL) 중 (R)-1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에탄-1-올 (0.60 g, 3.12 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (0.90 g, 5.31 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol)을 적가하였다. 20분 후, 반응물을 포화 염화암모늄 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 메틸 이소부틸 케톤 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 후속 단계에 사용하였다. MS (ES+) m/z 269.1 (M + 1).
단계 5. (R)-4-(벤질옥시)-1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-피페리딘의 제조
Figure 112018126233088-pct00553
메틸 이소부틸 케톤 (25 mL) 및 물 (3 mL) 중 (R)-1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (3.12 mmol)의 용액에 4-(벤질옥시)피페리딘 (0.59 g, 3.12 mmol) 및 탄산칼륨 (0.64 g, 4.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 포화 염화암모늄 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0에서 15%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.61 g, 53% 수율): MS (ES+) m/z 364.0 (M + 1).
단계 6. (R)-1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00554
테트라히드로푸란 (3 mL) 및 1 M 염산 (1 mL) 중 (R)-4-(벤질옥시)-1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-에틸)피페리딘 (0.12 g, 0.33 mmol)의 용액에 활성탄 상의 수산화팔라듐 (0.03 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 (1 atm)의 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0에서 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.08 g, 88% 수율): MS (ES+) m/z 274.0 (M + 1).
단계 7. (R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00555
무수 디메틸 술폭시드 (4 mL) 중 (R)-1-(1-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올 (0.08 g, 0.29 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.085 g, 0.29 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.10 g, 0.73 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 20에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.078 g, 48% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 546.0 (M + 1), 548.0 (M + 1).
실시예 293
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00556
단계 1. tert-부틸 티아졸-4-일((2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00557
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (1.47 g, 7.35 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (10.3 mL, 10.3 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2,4,5-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.22 mL, 8.82 mmol)의 용액을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 30 mL), 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 0에서 50%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 68% 수율): MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00558
무수 디메틸 술폭시드 (10 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일((2,4,5-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트 (0.18 g, 0.46 mmol) 및 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.08 g, 0.46 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (0.19 g, 1.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (2 x 20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0에서 8%의 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (0.22 g, 86% 수율): MS (ES+) m/z 551.0 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00559
트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 (S)-((4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2,5-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.22 g, 0.40 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.20 g, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 파라포름알데히드 (29 mg, 0.97 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 수성 층을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 디클로로메탄 중 0에서 10% 메탄올의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.098 g, 42% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 10.37-10.31 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 6H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56-3.12 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.18 (s, 2H); MS (ES+) m/z 465.2 (M + 1).
실시예 294
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00560
단계 1. tert-부틸 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00561
테트라히드로푸란 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (0.500 g, 2.50 mmol)의 혼합물 (8 mL)에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (3.25 mL, 3.25 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.985 g, 3.75 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온되도록 하고, 11시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-12.5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.400 g, 38% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+) m/z 326.6 (M - 99).
단계 2. (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00562
무수 디메틸 술폭시드 (1 mL) 중 tert-부틸 (4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.200 g, 0.469 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.105 g, 0.563 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.073 g, 0.563 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 36℃로 12시간 동안 가열하였다. 잔류물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.140 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.56 (br s, 2H), 3.42-3.22 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (s, 9H); MS (ES+) m/z 615.4 (M + 23).
단계 3. (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00563
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.506 mmol) 및 아이오도메탄 (0.144 g, 1.01 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.020 g, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 빙수 (30 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.250 g, 81% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.67-3.48 (m, 2H), 3.32-3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+) m/z 629.0 (M + 23).
단계 4. (S)-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00564
(S)-tert-부틸 3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.250 g, 0.412 mmol)에 메탄올 중 염화수소의 용액 (25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.120 g, 66% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 406.9 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00565
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤젠술폰아미드 (0.070 g, 0.172 mmol) 및 벤즈알데히드 (0.037 g, 0.344 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.001 g, 0.009 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.109 g, 0.517 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.026 g, 30%수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.17 (dt, J = 2.8, 7.0 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.16 (qd, J = 7.2, 13.7 Hz, 1H), 1.93 (qd, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 497.1 (M + 1), 499.1 (M + 1).
실시예 295
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00566
단계 1. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00567
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.00 g, 1.91 mmol) 및 (S)-1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민 (0.363 g, 1.91 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (1.24 g, 3.82 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 검 (0.450 g, 34% 수율)으로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.11 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28-6.20 (m, 2H), 6.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.70 -3.60 (m, 7H), 2.81 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 8.2, 10.2 Hz, 1H), 2.30 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00568
무수 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.240 g, 0.346 mmol), 메틸보론산 (0.041 g, 0.691 mmol), 및 인산칼륨 (0.220 g, 1.04 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (II) (0.016 g, 0.069 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.029 g, 0.069 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (0.060 g, 40% 수율)로서 수득하였다.
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00569
디클로로메탄 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (0.070 g, 0.114 mmol)의 혼합물 (1 mL)에 트리플루오로아세트산 (0.046 g, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 15-45%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (0.017 g, 30% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.51 (s, 5H), 6.87 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.30-4.01 (m, 1H), 3.80-3.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 3H), 2.19 (d, J = 2.8 Hz, 5H); NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 480.4 (M + 1).
실시예 296
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00570
단계 1. 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00571
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.665 g, 2.65 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (2.91 mL, 2.91 mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 여기에 이어서 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.00 g, 3.23 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.00 g, 72% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.37-7.18 (m, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.8, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
단계 2. (S)-tert-부틸 3-((2-브로모-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00572
N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (1.00 g, 1.91 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.284 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (1.24 g, 3.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.600 g, 45% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 12.8, 1.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 5.02 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (br s, 1H), 3.66 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.46 (br s, 2H), 3.33-3.13 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음.
단계 3. (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00573
무수 톨루엔 (10 mL) 및 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-브로모-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.600g, 0.869 mmol), 메틸보론산 (0.104 g, 1.74 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.0975 g, 0.434.mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.178 g, 0.434 mmol)의 용액에 인산칼륨 (0.369 g, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 물 (15 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-20%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.300 g, 30% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.78-3.73 (m, 6H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.38-3.16 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음.
단계 4. (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00574
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.270 g, 0.432 mmol), 아이오도메탄 (32 μL, 0.518 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.035 g, 0.863 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 5-33%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (0.070 g, 23% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.75 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 3.70-3.47 (m, 3H), 3.41-3.17 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.05 (br d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 5. (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00575
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.040 g, 0.0625 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 (0.100 mL, 0.40 mmol) 중 염화수소의 4 M 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담갈색 고체 (0.025 g, 94% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00576
메탄올 (2 mL) 중 (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염 (0.0240 g, 0.0616 mmol) 및 6-메틸피콜린알데히드 (0.00896 g, 0.0739 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 시아노보로히드라이드 (0.00775 g, 0.123 mmol) 및 아세트산 (0.07 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축하고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 트리플루오로아세트산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10-40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (0.011 g, 34% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 16.2, 7.6 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.22 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37 (qd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 4H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 495.4 (M + 1).
실시예 297
(S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸 (1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00577
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00578
실시예 102, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트를 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.538 g, 56% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83-6.69 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
단계 2. (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00579
실시예 296, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.130 g, 22% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.06 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 3.55 (br s, 2H), 3.42-3.18 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 1.96 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음.
단계 3. (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00580
실시예 296, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시-벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)-피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (0.070 g, 64% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.85 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 4. (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112018126233088-pct00581
실시예 296, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)-(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)-아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 담갈색 고체 (0.095 g, 94% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸 (1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00582
실시예 296, 단계 6에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염을 (S)-tert-부틸 3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.0340 g, 23% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 17.8, 7.8 Hz, 2H), 6.98 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.64-4.50 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.64-3.44 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 515.3 (M + 1).
실시예 298
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00583
단계 1. 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00584
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (2.50 g, 9.53 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸리튬 (1.6 M, 7.15 mL, 11.44)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3-브로모-2,4,6-트리플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.54 g, 11.4 mmol)의 용액을 여기에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (2.30 g, 45% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.83 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((2-브로모-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00585
실시예 296, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (2.00 g, 66% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.61 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.23 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 6.20 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.52 (br d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.42-3.21 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 701.1 (M + 1), 703.1 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00586
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2-브로모-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)- 3,5-디플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 2.42 mmol)의 용액에 테트라메틸주석 (1.30 g, 7.27 mmol), 염화리튬 (0.30 g, 7.27 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (0.34 g, 0.484 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.30 g, 84% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.31 (m, 2H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.19-5.09 (m, 2H), 4.20 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 2H), 3.37-3.16 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 637.3 (M + 1).
단계 4. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00587
실시예 296, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.80 g, 71% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 2.9, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.44-6.37 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.47 (m, 2H), 3.40-3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ES+) m/z 673.3 (M + 23).
단계 5. (S)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00588
(S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.46 mmol)에 디옥산 중 염화수소 (20 mL, 80 mmol) 중 4 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.1% 수산화암모늄을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 5-60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 56% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.46-7.38 (m, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (br s, 1H), 3.94 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36-3.26 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 401.2 (M + 1).
단계 6. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00589
무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일) 아미노)벤젠술폰아미드 (0.09 g, 0.2 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.047 g, 0.45 mmol) 및 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (0.095 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.225% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.363 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 0.4H), 7.75 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; 19F NMR (376.5 MHz, DMSO-d6) -68.9 (s, 1F), -108.2 (s, 1F), -111.8 (s, 1F); MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1).
실시예 299
4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112018126233088-pct00590
단계 1. tert-부틸 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00591
무수 테트라히드로푸란 (1000 mL) 중 tert-부틸 N-티아졸-4-일카르바메이트 (110.0 g, 549.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 659.1 mL, 659.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 가온하고, 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 이어서 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 3-클로로-2,4-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (162.8 g, 659.2 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 1000 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 (300 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체 (75.00 g, 33% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H); MS (ES+) m/z 432.8 (M + 23), 434.8 (M + 23).
단계 2. tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00592
무수 디메틸 술폭시드 (4 mL) 중 tert-부틸 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (2.70 g, 6.57 mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-올 (1.01 g, 5.26 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (4.28 g, 13.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-66%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.00 g, 26% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 7.7, 9.0 Hz, 1H), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 2.73 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 ((4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00593
무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 (4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-3-클로로-2-플루오로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.200 g, 0.344 mmol) 및 메틸보론산 (0.031 g, 0.52 mmol)의 혼합물에 인산칼륨 (0.146 mg, 0.687 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.015 g, 0.069 mmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.028 g, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃로 1시간 동안 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 가열하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 검 (0.150 g, 78% 수율)으로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 562.2 (M + 1).
단계 4. 4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00594
tert-부탄올 중 tert-부틸 (4-((1-벤질피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로-3-메틸페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.130 g, 0.231 mmol)의 혼합물 (10 mL)에 포타슘 tert-부톡시드 (0.0779 g, 0.694 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.05% 염산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 20-40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.040 g, 37% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.69 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 3.66-3.38 (m, 2H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.46-2.15 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 3H), 2.03-1.86 (m, 1H), NH 및 HCl은 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 462.1 (M + 1).
실시예 300
(R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00595
단계 1. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00596
무수 아세토니트릴 (150 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)피리미딘-4-아민 (WO2013064983에 따라 제조됨, 15.0 g, 61.2 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (13.7 g, 122.0 mmol)의 용액에 0℃에서 무수 아세토니트릴 (100 mL) 중 3-클로로-4-플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (21.0 g, 91.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시키고 메탄올 (2 x 200 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (20.0 g, 75% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.86-7.81 (m, 1 H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.46-6.39 (m, 2 H), 5.20 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H); MS (ES+) m/z 460.1 (M + 23), 462.1 (M + 1).
단계 2. (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00597
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.100 g, 0.228 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.149 g, 0.457 mmol) 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.056 g, 0.274 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.120 g, 84% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 623.2 (M + 1).
단계 3. (R)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00598
디클로로메탄 (10 mL) 중 (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드 (0.100 mg, 0.160 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 0.05% 수산화암모늄을 함유하는 물 중 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.030 g, 40% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.49-2.75 (m, 2H), 2.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1).
실시예 301
(S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00599
단계 1. (S)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00600
실시예 300, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올을 (S)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.320 g, 8% 수율)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 623.1 (M + 1).
단계 2. (S)-3-클로로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00601
실시예 300, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드를 (S)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(피리미딘-4-일)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.073 g, 30% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 2.64-3.02 (m, 4H), 2.07-2.28 (m, 2H), 1.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1).
실시예 302
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00602
단계 1. 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00603
실시예 298, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따르고 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리딘-2-아민 (WO 2012004743에 따라 제조됨)으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.500 g, 38% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.9, 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+) m/z 559.2 (M + 23).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00604
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4,6-트리플루오로-N-(5-플루오로피리딘- 2-일)벤젠술폰아미드 (0.40, 0.75 mmol) 및 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.16 g, 0.90 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 g, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 35℃로 12시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.50 g, 96% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.40-6.31 (m, 2H), 6.13 (dd, J = 13.1, 1.4 Hz, 1H), 5.35 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.67 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00605
무수 톨루엔 (5 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-3-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 (0.40 g, 0.58 mmol)의 용액에 메틸보론산 (0.35 g, 5.8 mmol), 인산칼륨 (0.37 g, 1.7 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.013 g, 0.58 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.048 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 3분 동안 퍼징하여 탈기하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.3 g, 82% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.11 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 2H), 6.01 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.94 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.93 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 1H); MS (ES+) m/z 627.3 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00606
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6- 디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 -5℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.006 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아이오도메탄 (0.020 g, 143 umol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 수산화암모늄 0.05%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.029 g, 28% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 12.9, 1.4 Hz, 1H), 6.38-6.33 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 4H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H); MS (ES+) m/z 641.5 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00607
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)- 2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드 (0.060 g, 0.093 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.042 g, 83% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400MHz, CD3OH) δ 8.22 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.16 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 12.4, 1.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 491.3 (M + 1).
실시예 303
3-클로로-4-((1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00608
단계 1. 1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00609
에탄올 (10 mL) 중 1-페닐시클로프로판아미드 히드로클로라이드 (0.300 mg, 1.77 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 1-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드 혼합물 (0.451 g, 1.77 mmol) 및 탄산칼륨 (0.0367 g, 0.265 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 0-10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.200 g, 53% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.36 (m, 5H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.01-1.06 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H).
단계 2. 1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00610
메탄올 (5 mL) 중 1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-온 (0.200 mg, 0.929 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.070 g, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 농축하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (0.180 g, 89% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.34 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 2H,) 1.42-1.53 (m, 2H), 1.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.90-0.96 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H).
단계 3. 3-클로로-4-((1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00611
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-(1-페닐시클로프로필)피페리딘-4-올 (0.150 g, 0.690 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.055 g, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸 (3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐(티아졸-4-일)카르바메이트 (0.298 g, 0.759 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서, 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.021 g, 6% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 2H), 2.33-2.66 (m, 2H), 1.89-2.20 (m, 4H), 0.99-1.35 (m, 2H), 0.79-0.95 (m, 2H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 490.1 (M + 1
실시예 304
(R)-3-클로로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00612
단계 1. N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리미딘-2-아민의 제조
Figure 112018126233088-pct00613
디클로로메탄 (30 mL) 중 5-플루오로피리미딘-2-아민 (1.20 g, 10.6 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.94 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 클로로(트리이소프로폭시)티타늄 (4.15 g, 15.9 mmol, 5.32 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 10-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.30 g, 47% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
단계 2. 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00614
실시예 41, 단계 1에 대해 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트를 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리미딘-2-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.800 g, 92% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 2H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
단계 3. (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00615
무수 디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.100 g, 0.487 mmol)의 용액에 3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-4-플루오로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일) 벤젠술폰아미드 (0.222 g, 0.487 mmol) 및 탄산세슘 (0.317 g, 0.974 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열한 다음, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 0.1%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.030 g, 10% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.05 (br s, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 2.27 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4. (R)-3-클로로-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00616
실시예 41, 단계 2에 대해 기재된 절차에 따르고 (R)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드를 (R)-3-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(5-플루오로피리미딘-2-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.012 g, 48% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86-2.55 (m, 4H), 2.13 (br s, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 491.1 (M + 1).
실시예 305
(R)-3-클로로-N-(이속사졸-3-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00617
단계 1. 3-클로로-4-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00618
디클로로메탄 (2 mL) 중 이속사졸-3-아민 (0.500 g, 5.95 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0727 g, 0.595 mmol) 및 피리딘 (0.941 g, 11.9 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 3-클로로-4-플루오로-벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.64 g, 7.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서, 0.1%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.250 g, 15% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (m, 1 H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 276.9 (M + 1).
단계 2. (R)-3-클로로-N-(이속사졸-3-일)-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00619
N,N-디메틸포름아미드 (1.50 mL) 중 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.089 g, 0.433 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.029 g, 0.723 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 이어서 3-클로로-4-플루오로-N-(이속사졸-3-일)벤젠술폰아미드 (0.100 g, 0.361 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서, 0.1%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.072 g, 43% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 5H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.67 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.14 (br s, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.76-1.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음.
실시예 306
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00620
단계 1. 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠술포닐 클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00621
4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (5.00 g, 24.5 mmol)에 0℃에서 진한 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (8 mL) 중 아질산나트륨 (2.54 g, 36.7 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 별도의 플라스크에서, 이산화황 (15 psi)을 0℃에서 아세트산 (25 mL)을 통해 30분 동안 버블링하였다. 이어서, 이 용액에 염화제1구리 (0.72 g, 7.35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 염산 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 및 아질산나트륨으로부터 제조된 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 2-17%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (5.00 g, 70% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
단계 2. 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00622
무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리딘-2-아민 (1.00 g, 3.81 mmol)의 용액에 -78℃에서 메틸리튬 (1.6 M, 3.10 mL, 4.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.42 g, 4.95 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-25%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.00 g, 51% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ES+) m/z 536.8 (M + 23).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00623
2-메틸-2-부탄올 (5 mL) 중 (S)-1-벤질피롤리딘-3-아민 (0.31 g, 1.8 mmol) 및 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 (0.60 g, 1.2 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.091 g, 0.12 mmol) 및 탄산세슘 (1.14 g, 3.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열한 다음, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.650 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38-6.31 (m, 2H), 6.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.36 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (dt, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H); MS (ES+) m/z 609.4 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00624
실시예 296, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.12 g, 58% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.38-6.30 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (br s, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.86 (td, J = 6.6, 3.2 Hz, 2H), 1.62 (br s, 1H); MS (ES+) m/z 623.5 (M + 1).
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00625
실시예 295, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.0498 g, 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 7.18 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.30-3.12 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 473.1 (M + 1).
실시예 307
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00626
단계 1. 4-브로모-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠-술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00627
디클로로메탄 (2 mL) 중 이소티아졸-4-아민 (0.45 g, 4.5 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.05 g, 0.45 mmol), 피리딘 (0.71 mg, 9.0 mmol)에 이어서 4-브로모-2-플루오로-5-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.55 g, 5.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (1.3 g, 82% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
단계 2. 4-브로모-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00628
무수 N,N-디메틸포름아미드 중 4-브로모-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 (0.40 g, 1.1 mmol)의 혼합물 (5 mL)에 탄산칼륨 (0.47 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란 (0.19 g, 1.14 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.5 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.74-3.63 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H); MS (ES+) m/z 483.2 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(이소티아졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00629
무수 톨루엔 (1 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드 (1.13 g, 2.34 mmol)의 용액에 (S)-tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.48 g, 2.6 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0.27 g, 0.47 mmol), 탄산세슘 (2.29 g, 7.03 mmol), 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.27 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 폭기하여 탈기하고 이어서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 (20 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 9-33%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.0 g, 72% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.36 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.82-3.63 (m, 3H), 3.51 (br s, 2H), 3.40-3.18 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 610.9 (M + 23).
단계 4. tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(이소티아졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00630
실시예 296, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(이소티아졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.2 g, 48% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (br d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.38-3.16 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 9H).
단계 5. (S)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00631
실시예 295, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드를 tert-부틸 (S)-3-((5-플루오로-4-(N-(이소티아졸-4-일)-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)술파모일)-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.1 g, 58% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 371.1 (M + 1).
단계 6. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00632
무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (S)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드 (0.08 g, 0.22 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.023 g, 0.22 mmol) 및 아세트산 (0.039 g, 0.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.091 g, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서, 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.053 g, 46% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.37 (br dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.94 (br dd, J = 10.6, 6.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.98 (qd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 461.3 (M + 1).
실시예 308
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00633
단계 1. 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00634
실시예 306, 단계 2에 기재된 절차에 따르고 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로피리딘-2-아민을 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민으로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.550 g, 94% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.42-6.37 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00635
실시예 307, 단계 3에 대해 기재된 절차에 따르고 4-브로모-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸-N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠술폰아미드를 4-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.514 g, 94% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 6.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.39-3.14 (m, 1H), 2.34-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.62 (s, 9H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 519.0 (M - 99).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00636
실시예 296, 단계 4에 기재된 절차를 따르고 (S)-tert-부틸 3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-3,5-디플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.520 g, 91% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.42-6.36 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.31 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.48 (s, 9H). MS (ES+) m/z 655.0 (M + 23).
단계 4. (S)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-4-(메틸(피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00637
tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.320 g, 0.506 mmol)에 디옥산 (4.0 mL, 16.0 mmol) 중 염화수소의 4 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 용리액으로서, 0.225%의 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴을 사용하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.140 g, 72% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.76 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 3H), 3.09 (br dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1개의 NH는 관찰되지 않음.
단계 5. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00638
메탄올 (3 mL) 중 (S)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸-4(메틸(피롤리딘-3-일) 아미노)벤젠술폰아미드 (0.070 g, 0.18 mmol), 벤즈알데히드 (0.023 g, 0.22 mmol) 및 아세트산 (0.0003 g, 0.005 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (0.0230 g, 0.366 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 역상 HPLC에 의해 수산화암모늄 0.05%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 5-60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.251 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.62 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 473.2 (M + 1).
실시예 309
rac-4-(((2R,3R)-1-벤질-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00639
단계 1. rac-tert-부틸 (2R,3R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00640
무수 디메틸술폭시드 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (1.04 g, 2.35 mmol) 및 시스-3-아미노-1-Boc-2-메틸피롤리딘 (0.470 g, 2.35 mmol)의 현탁액 (10 mL)에 탄산칼륨 (0.974 g, 7.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색빛 발포체로서 수득하였다 (0.556 g, 37% 수율): MS (ES+) m/z 641.2 (M + 1), 643.5 (M + 1).
단계 2. rac-tert-부틸 (2R,3R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00641
무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 rac-tert-부틸 (2R,3R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.377 g, 0.588 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.040 mL, 0.70 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.035 g, 0.88 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.458 g)로서 수득하였고 이를 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 655.3 (M + 1), 667.3 (M + 1).
단계 3. rac-5-클로로-2-플루오로-4-(((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00642
디클로로메탄 (7 mL) 중 rac-tert-부틸 (2R,3R)-3-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.458 g, 0.588 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (30 mL)로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과 잔류물을 메탄올 (2 x 25 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.340 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 405.1 (M + 1), 407.1 (M + 1).
단계 4. rac-4-(((2R,3R)-1-벤질-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00643
무수 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 rac-5-클로로-2-플루오로-4-(((2R,3R)-2-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.340 g, 0.588 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (0.178 mL, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.373 g, 1.76 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (수산화암모늄 2% 함유)의 0-5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.119 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13-11.06 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.04-1.83 (m, 3H), 1.19-1.17 (m, 3H); MS (ES+) m/z 495.1 (M + 1), 497.1 (M + 1).
실시예 310
rac-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00644
단계 1. rac-tert-부틸 3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00645
무수 디에틸 에테르 (20 mL)) 중 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.975 g, 5.26 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 디에틸 에테르 (3.50 mL, 10.53 mmol) 중 메틸마그네슘 브로마이드의 3 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 (15 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-40%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색빛 오일로서 수득하였다 (0.735 g, 69% 수율): 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.44 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H); MS (ES+) m/z 202.3 (M + 1).
단계 2. rac-tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00646
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.500 g, 1.13 mmol) 및 tert-부틸 3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.250 g, 1.24 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.185 g, 4.62 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 급속 교반 포화 수성 염화암모늄 (150 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 수득된 침전물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.323 g, 45% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 664.3 (M + 23), 666.3 (M + 23).
단계 3. Rac-5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00647
디클로로메탄 (6 mL) 중 rac-tert-부틸 3-(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로페녹시)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.323 g, 0.503 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.554 mL, 7.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (10 mL)로 연화처리하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 x 15 mL)로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 발포체 (0.364 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4. rac-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00648
무수 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 rac-5-클로로-2-플루오로-4-((3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.364 g)의 용액에 벤즈알데히드 (0.218 mL, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.457 g, 2.16 mmol)를 여기에 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올 (2%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체 (0.100 g, 41% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39-11.34 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ES+) m/z 482.1 (M + 1), 484.1 (M + 1 ).
실시예 311A 및 311B
(S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 및 (R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00649
초임계 유체 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 초임계 이산화탄소 중 30%의 에탄올 (0.1%의 수산화암모늄 함유) 및 키랄셀 AS-H 칼럼 (250 x 25 mm, 10 μm)을 사용하여, rac-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.090 g)를 분해하여 제1 용리 거울상이성질체로서 (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.030 g, 97% ee) 및 제2 거울상이성질체로서 (R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.036 g, 96% ee)를 수득하였다. 절대 배위는 임의적으로 할당하였다. (R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드에 대한 데이터: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 481.9 (M + 1), 483.9 (M + 1).
실시예 312
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00650
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00651
무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.539 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 미네랄 오일 (0.032 g, 0.808 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 아이오도에탄 (0.052 mL, 0.647 mmol)을 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트 (0.085 g, 27% 수율)의 0-50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 585.3 (M + 1).
단계 2. (S)-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00652
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-5-플루오로-2-메틸페닐)(에틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.085 g, 0.145 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (0.190 g, 정량적 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1).
단계 3. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure 112018126233088-pct00653
무수 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (S)-4-(에틸(피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.190 g)의 용액에 벤즈알데히드 (0.115 mL, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.242 g, 1.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC에 의해, 물 중 아세토니트릴 (0.1%의 트리플루오로아세트산 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다 (0.037 g, 53% 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.39-10.17 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 5H), 7.20 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.18 (td, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 3.95-3.94 (m, 1H), 3.60-3.03 (m, 5H), 2.25-2.15 (m, 3H), 2.08-1.81 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 3H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 475.1 (M + 1), 476.1 (M + 1).
실시예 313
(R)-2,3-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00654
단계 1. tert-부틸 티아졸-4-일((2,3,4-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00655
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 tert-부틸 N-티아졸-4-일카르바메이트 (2.87 g, 14.3 mmol)의 냉각 (-50℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 14.3 mL, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 2,3,4-트리플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.82 mL, 13.0 mmol)의 냉각 (-78℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해, 헥산 중 에틸 아세테이트의 0-30%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (4.34 g, 85% 수율): MS (ES+) m/z 395.1 (M + 1).
단계 2. 2,3,4-트리플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00656
디클로로메탄 (13 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일((2,3,4-트리플루오로페닐)술포닐)카르바메이트 (2.50 g, 6.34 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.88 mL, 50.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르 (25 mL)로 연화처리하여 표제 화합물을 연황색 고체 (1.68 g, 90% 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: MS (ES+) m/z 295.1 (M + 1).
단계 3. (R)-2,3-디플루오로-4-((1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00657
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 2,3,4-트리플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.265 g, 0.901 mmol) 및 (R)-1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-올 (0.185 g, 0.901 mmol)의 용액에 미네랄 오일 (0.108 g, 2.70 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 급속 교반 포화 수성 염화암모늄 (150 mL)에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 수득된 고체를 역상 HPLC에 의해 물 중 아세토니트릴 (0.5%의 포름산 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (0.023 g, % 수율): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.50 (td, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.35-7.13 (m, 6H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 480.3 (M + 1).
실시예 314
(S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00658
단계 1. 3-플루오로-6-메틸피콜린알데히드의 제조
Figure 112018126233088-pct00659
무수 테트라히드로푸란 (35 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (2.00 g, 10.53 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (16.20 mL, 21.06 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 1.3 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음 -42℃로 냉각하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -42℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 60 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일 (1.47 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z: 140.1 (M + 1).
단계 2. (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00660
실시예 160, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드를 3-플루오로-6-메틸피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.22 g, 43% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.7, 8.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H); MS (ES+) m/z: 514.2 (M + 1), 516.2 (M + 1).
실시예 315
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00661
단계 1. (S,E)-N-(5-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00662
무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.87 g, 31.91 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (4.60 g, 29.01 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (17.10 mL, 58.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 2 M 수산화나트륨 (80 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 디클로로메탄 (200 mL)으로 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체 (7.52 g, 99% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
단계 2. (S)-N-((R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00663
무수 디클로로메탄 (45 mL) 중 (S,E)-N-(5-클로로-2-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (3.14 g, 12.00 mmol)의 용액에 -78℃에서 디에틸 에테르 (5.20 mL, 15.60 mmol) 중 메틸마그네슘브로마이드의 3.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄 (2 x 75 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 80%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.38 g, 71% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ES+) m/z: 287.2 (M + 1), 280.2 (M + 1).
단계 3. (R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드의 제조
Figure 112018126233088-pct00664
디옥산 (10 mL) 중 염화수소의 4 M 용액에 (S)-N-((R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.38 g, 8.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체 (1.80 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 174.2 (M + 1), 176.2 (M + 1).
단계 4. (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-온의 제조
Figure 112018126233088-pct00665
에탄올 (19 mL) 및 물 (6 mL) 중 (R)-1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (2.54 g, 12.09 mmol) 및 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰 아이오다이드 (3.25 g, 12.09 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.84 g, 13.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.1% 수산화암모늄을 함유)의 0에서 5%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (2.41 g, 78% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.74 (qd, J = 11.4, 6.0 Hz, 4H), 2.44 (dd, J = 7.0, 5.3 Hz, 4H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 256.1 (M + 1), 258.1 (M + 1).
단계 5. (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00666
무수 메탄올 (75 mL) 중 (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-온 (2.41 g, 9.42 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.36 g, 9.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수산화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M 수산화나트륨 (110 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (2.32 g, 96% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.7, 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 8.8 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64 (tt, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 258.2 (M + 1), 260.2 (M + 1).
단계 6. (R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00667
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올 (0.39 g, 1.51 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 (0.44 g, 1.51 mmol)의 용액에 0℃에서 미네랄 오일 (0.18 g, 4.53 mmol) 중 수소화나트륨의 60% 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반한 다음, 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 포화 염화암모늄 (80 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화암모늄 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 60%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.20 g, 25% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 6.1, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 9.7, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 530.1 (M +1), 532.1 (M + 1).
실시예 316
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(5-클로로-2-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00668
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-(((1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.30 g, 0.58 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (0.18 g, 1.16 mol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.25 g, 1.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0에서 15%의 메탄올 (0.1%의 수산화암모늄 함유)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.1%를 함유하는 물 중 아세토니트릴의 10에서 55%의 구배로 용리시키면서 추가 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.10 g, 29% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.7, 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.59 (s, 2H),3.28-3.20 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 4H), 1.80-1.64 (m, 4H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 542.1 (M +1), 544.1 (M + 1).
실시예 317
(S)-4-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00669
단계 1. 6-(아제티딘-1-일)피콜린알데히드의 제조
Figure 112018126233088-pct00670
무수 디메틸 술폭시드 (12 mL) 중 6-클로로피콜린알데히드 (1.00 g, 7.06 mmol)의 용액에 아제티딘 (1.05 mL, 15.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 염수 (2 x 60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 암적색 오일 (1.14 g, 정량적 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 163.3 (M + 1).
단계 2. (S)-4-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00671
실시예 160, 단계 5에 대해 기재된 절차에 따르고 6-(디플루오로메틸)피콜린알데히드를 6-(아제티딘-1-일)피콜린알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 정제용 역상 HPLC에 의해 포름산 0.5%를 함유하는 물 중 아세토니트릴 7에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.020 g, 10% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 3.95 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H); MS (ES+) m/z 537.3 (M + 1), 539.3 (M + 1).
실시예 318
4-(((1R,3s,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00672
실시예 316에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.1% 수산화암모늄을 함유) 0에서 15%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.21 g, 74% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 4H); MS (ES+) m/z 490.1 (M +1), 492.1 (M + 1).
실시예 319
3-클로로-4-(((1R,3s,5S)-8-(3-클로로-4-플루오로벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 포르메이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00673
실시예 316에 기재된 절차에 따르고 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드를 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.11 g, 32% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.44-7.31 (m, 3H), 7.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.79-1.64 (m, 4H), NH 및 COOH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 542.1 (M +1), 544.1 (M + 1).
실시예 320
(R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 합성
Figure 112018126233088-pct00674
단계 1. (R)-1-(1-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올의 제조
Figure 112018126233088-pct00675
톨루엔 (60 mL) 및 물 (6 mL) 중 (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올 (1.93 g, 5.04 mmol), 시클로프로필보론산 (0.87 g, 10.01 mmol), 및 인산칼륨 (4.28 g, 20.16 mmol)의 혼합물에 아세트산팔라듐 (0.11 g, 0.50 mmol) 및 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.37 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 폭기하여 탈기하고 이어서 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 포화 염화암모늄 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (0.71 g, 53% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 3H), 1.69-1.52 (m, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H); MS (ES+) m/z 264.2 (M + 1).
단계 2. R)-3-클로로-4-((1-(1-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112018126233088-pct00676
실시예 315, 단계 6에 대해 기재된 절차에 따르고 칼럼 크로마토그래피에 의한 (R)-1-(1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-피페리딘-4-올을 (R)-1-(1-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-올로 대체하는데 요구되는 비결정적 변형을 수행하여, 디클로로메탄 중 메탄올 (0.2%의 수산화암모늄 함유)의 0에서 10%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.35 g 49% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 10.1, 8.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.86 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.68-0.56 (m, 2H), MS (ES+) m/z 536.3 (M + 1), 538.3 (M + 1).
실시예 321
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00677
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00678
무수 디메틸 술폭시드 (44 mL) 중 tert-부틸 ((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)술포닐)(티아졸-4-일)카르바메이트 (7.50 g, 18.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.10 mL, 21.92 mmol) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.10 g, 21.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축하여 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 5에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (6.67 g, 64% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); MS (ES+) m/z 577.3 (M + 1), 579.3 (M + 1).
단계 2. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00679
무수 1,4-디옥산 (117 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.80 g, 11.71 mmol), 메틸보론산 (7.05 g, 117.10 mmol), 아세트산팔라듐 (0.40 g, 1.76 mmol), 및 트리시클로헥실 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (1.30 g, 3.51 mmol)의 용액에 인산칼륨 (12.49 g, 59.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하여 탈기하고 이어서 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸 아세테이트 (150 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트의 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (6.23 g, 96% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 557.3 (M + 1).
단계 3. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00680
무수 N,N-디메틸포름아미드 (22 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.23 g, 11.20 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (1.40 mL, 22.41 mmol)에 이어서 수소화나트륨 (0.67 g, 16.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 진공 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 에틸 아세테이트 10에서 50%의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 담갈색 발포체 (5.84 g, 91% 수율)로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 571.2 (M + 1).
단계 4. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00681
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.30 g, 9.36 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (18 mL) 중에 용해시키고 벤즈알데히드 (1.99 g, 18.73 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.96 g, 28.10 mmol)를 여기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 5% 수성 염화리튬 (25 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (7 x 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물의 부분을 역상 HPLC에 의해 아세토니트릴 중 물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.31 g, 6% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.43-7.43 (m, 3H), 6.97 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 1H), 3.38 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 5H); MS (ES+) m/z 461.2 (M + 1). 주: 산성 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 322-324
실시예 321, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00682
실시예 325-327
실시예 29, 단계 4에 기재된 바와 유사한 방식으로, 적절하게 치환된 출발 물질 및 중간체를 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112018126233088-pct00683
실시예 328
(S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 합성
Figure 112018126233088-pct00684
단계 1. tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00685
실시예 321, 단계 3에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3-플루오로페닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 변형을 수행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.70 g, 86% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81-8.80 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (s, 9H).
단계 2. (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 제조
Figure 112018126233088-pct00686
실시예 321, 단계 4에 기재된 절차에 따르고 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-3-플루오로-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-((4-(N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(티아졸-4-일)술파모일)-2-클로로-3-플루오로페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체 (0.12 g, 45% 수율)로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.68-3.49 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77-2.54 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), NH는 관찰되지 않음; MS (ES+) m/z 481.0 (M + 1), 483.0 (M + 1).
생물학적 검정
본 발명의 화합물의 활성을 시험하거나, 또는 공지된 제약상 허용되는 부형제 중에서의 이들의 용해도를 결정하기 위한 다양한 기술이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 생물학적 검정을 기재하였다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는 것으로 이해되어야 한다.
생물학적 실시예 1
전기생리학적 검정 (시험관내 검정)
패치 전압 클램프 전기생리학은 전압-게이팅 나트륨 채널 (Na V )의 차단의 직접적인 측정 및 정량화를 가능하게 하고, 휴지, 개방 및 불활성화 상태의 나트륨 채널에 대한 차등적 결합으로 해석되는 차단의 시간- 및 전압-의존성의 결정을 가능하게 한다 (Hille, B., Journal of General Physiology (1977), 69: 497-515).
하기 패치 전압 클램프 전기생리학 연구를, 5% CO2 하에 37℃에서 10% FBS, 1% PSG 및 0.5 mg/ml G418을 함유하는 배양 배지 중에서 성장된, 목적하는 인간 나트륨 채널 α-서브유닛을 코딩하는 전장 cDNA를 함유하는 발현 벡터로 영구적으로 형질감염된 인간 배아 신장 세포 (HEK)를 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물에 대해 수행하였다. 전기생리학 (EP) 기록에 사용된 HEK 세포는 모든 연구에 대해 40 미만의 계대 수를 가졌고, 플레이팅 시간으로부터 3일 내에 사용되었다. Na V 1.1, Na V 1.5 및 Na V 1.6 cDNA (NM_001165964 (SCN1A), NM_000335 (SCN5A) 및 NM_014191 (SCN8A), 각각)는 HEK-293 세포에서 안정하게 발현되었다.
패치엑스프레스 자동화 전압 클램프를 사용하거나 또는 액소패치(Axopatch) 200B (액손 인스트루먼츠) 또는 모델 2400 (A-M 시스템스(A-M systems)) 증폭기를 수동으로 사용하여 전세포 구성으로 패치 클램프 기술을 사용함으로써 나트륨 전류를 측정하였다. 수동 전압 클램프 프로토콜은 하기와 같았다: 보로실리케이트 유리 마이크로피펫을 팁 직경으로 소성-연마하여 작업 용액 중 2-4 Mohm의 저항을 산출하였다. 피펫에 5 mM NaCl, 10 mM CsCl, 120 mM CsF, 0.1 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA로 구성된 용액을 채우고; CsOH를 사용하여 pH 7.2로 조정하였다. 외부 용액은 하기 조성: 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES를 가졌고; NaOH를 사용하여 pH 7.4로 조정하였다. 일부 연구에서, 외부 나트륨을 콜린으로의 등몰 대체에 의해 감소시켰다. CsF 내부 및 NaCl 외부 용액의 오스몰농도를 글루코스를 사용하여 각각 300 mOsm/kg 및 310 mOsm/kg으로 조정하였다. 모든 기록은 150 μL 부피의 배스 챔버 내에서 주위 온도에서 수행하였다. 대조군 나트륨 전류는 0.5% DMSO 중에서 측정하였다. 대조군 및 본 발명의 대표적인 화합물을 ALA 사이언티픽 인스트루먼츠(ALA Scientific Instruments)에 의해 제조된 4-핀치 또는 8-핀치 밸브 배스 관류 시스템을 통해 기록 챔버에 적용하였다.
전류를 40 kHz 샘플링 주파수에서 기록하고, 5 Hz에서 필터링하고, 피클램프(pClamp) 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠)를 갖는 디지데이터(Digidata)-1322A 아날로그/디지털 인터페이스를 사용하여 저장하였다. 직렬 저항 보상을 적용하였다 (60-80%). 전류가 부적절한 전압 제어를 나타낸 경우에 세포를 배제하였다 (단계적 활성화 동안의 IV 관계에 의해 판단). 본 연구의 모든 통계를 평균±SD로서 제시하였다.
막 전위는 채널의 불활성화가 완전한 경우의 전압에서 유지되었다. 이어서, 전압을 20 ms 동안 매우 음의 (Vhold = -150mV) 전압으로 후퇴시키고, 이어서 시험 펄스를 인가하여 화합물 차단을 정량화하였다. 20 ms 단기 재분극은 화합물-부재 채널의 경우에 빠른 불활성화로부터 완전하게 회복되기에 충분히 길었지만, 화합물-결합 채널은 상기 간격 동안 무시할만한 회복이 발생할 수 있는 정도로 보다 천천히 회복시켰다. 화합물의 세척 후 나트륨 전류에서의 퍼센트 감소를 나트륨 채널의 퍼센트 차단으로 취하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 본 검정에서 실험하였을 때, 표 9에서 하기 기재된 바와 같은 IC50을 나타내었다.
생물학적 실시예 2:
나트륨 유입 검정 (시험관내 검정)
본 나트륨 유입 검정은 나트륨 채널 조정제를 사용하여 개방 상태에서 유지되는 나트륨 채널을 통한 나트륨 이온 유입을 정량하기 위해 세포 투과성 나트륨 감수성 염료 ANG2의 사용을 이용한다. 본 고처리량 나트륨 유입 검정은 나트륨 채널 차단제의 신속한 프로파일링 및 특징화를 가능하게 한다.
일반적으로, Trex HEK293 세포는 목적하는 인간 나트륨 채널 α-서브유닛을 코딩하는 전장 cDNA를 함유하는 유도성 발현 벡터 및 β1-서브유닛을 코딩하는 전장 cDNA를 함유하는 발현 벡터로 안정하게 형질감염되었다. 나트륨 채널 발현 세포주는 테트라시클린 (1μg/mL)에 의해 유도되고 배양 배지 (10% FBS 및 1% L-글루타민을 함유하는 DMEM) 중에 25K-30K 세포/웰 밀도로 384-웰 PDL-코팅 플레이트 상에 플레이팅하였다. 밤새 인큐베이션 (37℃, 5% CO2) 후에, 배양 배지는 제거하고 세포에 1-1.5 시간 동안 완충제 1 (155 mM NMDG, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, 트리스(Tris)로 pH 7.4로 조정) 중의 5uM ANG2 염료를 로딩하였다. 액세스 염료를 제거하고 세포는 실온에 나트륨 채널 조정제(들)을 함유하는 완충제 1 중에서 1 시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 하마마츠 FDSS μCell을 사용하여 Na/K 챌린지 완충제 (140 mM NaCl, 20 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 15 mM KCl, 1 mM MgCl2, 10 mM 글루코스, 트리스로 pH 7.4로 조정)의 1:1 첨가를 수행하였고 530 nm의 여기 파장 및 558 nm에서의 방출 파장 설정으로 동시에 플레이트를 판독하였다. 나트륨 이온 유입의 퍼센트 억제를 각각 시험 농도에 각각 시험 화합물에 대해 계산하여 IC50 값을 결정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은, 본 모델에서 시험하였을 때 표 9에 하기 기재된 바와 같은 Na V 1.6, Na V 1.5 및 Na V 1.1 의 불활성화된 상태에 대한 친화도를 나타내었다.
하기 표 1에 제공된 실시예 번호는 본원에서의 실시예에 해당되고, "Flux"는 나트륨 유입 검정을 지칭하고 "EP"은 전기생리학적 검정을 지칭한다. 목록화된 IC50 값은 산술 평균 값이다. :
표 1: Na V 1.6, Na V 1.5 및 Na V 1.1의 억제
Figure 112018126233088-pct00687
Figure 112018126233088-pct00688
Figure 112018126233088-pct00689
Figure 112018126233088-pct00690
Figure 112018126233088-pct00691
Figure 112018126233088-pct00692
Figure 112018126233088-pct00693
Figure 112018126233088-pct00694
Figure 112018126233088-pct00695
Figure 112018126233088-pct00696
Figure 112018126233088-pct00697
Figure 112018126233088-pct00698
Figure 112018126233088-pct00699
Figure 112018126233088-pct00700
생물학적 실시예 3
전기 자극 발작 검정
많은 전기 자극 발작 시험이 항경련 활성을 갖는 즉, 발작 역치가 상승하는 화합물을 확인하는데 사용되었다. 분야에 빈번하게 사용되는 전기 자극 발작 검정의 2가지 예는 6Hz 정신운동 발작 검정 (6Hz) 및 최대 전기충격 발작 (MES)이다. 6Hz 검정은 인간에서 관찰된 부분 발작의 모델로 여겨진다 (L
Figure 112018126233088-pct00701
scher, W. 및 Schmidt, D., Epilepsy Res. (1988), Vol. 2, pp 145-81; Barton, M.E. et al., Epilepsy Res. (2001), Vol. 47, pp. 217-27). MES는 전신 긴장성-간대성 발작에 대한 모델이고, 뇌의 모든 뉴런 회로가 최대로 활성일 때 발작의 확장을 방지하는 화합물의 능력에 대한 지표를 제공한다. 이들 발작은 고도로 재생성이고, 전기생리학적으로 인간 발작과 일치한다 (Toman et al., 1946; Piredda et al., 1984; White et al., 1995). 실험은 건강한 동물, 또는 유전적 간질 증후군을 모델링하도록 유전자 변형된 발작 경향이 있는 동물로 수행될 수 있다 (Piredda, S. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1985), Vol. 232, pp. 741-5; Toman, J.E. et al., J. Neurophysiol. (1946), Vol. 9, pp. 231-9; 및 White, H.S. et al., Ital. J. Neurol. Sci. (1995), Vol. 16 (1-2), pp. 73-7).
마우스 테스트를 용이하게 하기 위해 전기충격의 인가전에 시험 화합물 또는 적절한 비히클로 전처리될 수 있다. 각각 처리군 (n = 4-8마리 마우스 / 군)은 화합물 및 비히클의 투여 후에 다양한 시점에서 항경련성 효과를 검사한다. 마우스의 눈은 먼저 자극 30분 전에 각각의 눈에 알카인(Alcaine, 프로파라카인 히드로클로라이드) 0.5 %, 1 방울의 국소 적용으로 마취시킨다. 이어서, 각막통과 전류를 전달하는 전극을 눈 위에 배치함으로써 발작을 유도한다.
6Hz 정신운동 발작 시험:
전처리 후에, 각각의 마우스를 각막 전극을 통해 여러 강도(12-44 mA)로 전달되는 3초 동안의 저주파 (6 Hz, 0.3 ms 펄스 폭) 자극으로 챌린징한다. 동물을 손으로 구속하고, 자극 직후에 풀어주고 발작 활성의 존재 또는 부재에 대해 관찰한다. 전형적으로, 6 Hz 자극은 비모의 꼬임 및 스트라우브-꼬리를 비롯한 상동증적 자동증 행동 또는 전신 긴장성 간대성 발작이 이어지는 최소 간대성 상을 특징으로 하는 발작을 초래한다. 전류의 인가 후에 발작의 존재, 유형 및 잠복기 (초 단위)를 모니터링한다. 간대성 또는 전신 긴장성 간대성 발작을 나타내지 않는 동물은 "보호받는 것으로" 고려된다. 모든 동물은 검정의 종료시에 안락사시킨다. 혈장 및 뇌 샘플을 수집한다.
최대 전기충격 시험 (MES)
전처리 후에, 각각의 마우스를 각막 전극을 통하여 강도 (44-55 mA)로 전달된 0.2-0.5초 동안의 교류 (60 Hz, 0.4-0. 6 ms 펄스 폭)로 챌린징한다.
전형적으로, MES 자극은 간대성 발작, 자동증 행동 및 스트라우브-꼬리로 이어질 수 있는 전신 긴장성 발작을 유발한다. 전류의 인가 후에 발작의 존재, 유형 및 잠복기 (초 단위)를 모니터링한다. 동물은 발작의 뒷다리 긴장성 신근 성분의 제거시에 MES-유도 발작으로부터 "보호받는 것으로" 고려된다. 발작 후에, 마우스는 1 내지 4분 내에 정상적 탐색적 행동을 다시 시작할 것으로 예상한다. 발작 잠복기는 1분의 컷오프로 기록하고, 그 후 모든 동물이 안락사시킨다.
* * * * *
본 명세서에서 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 본 발명이 이해를 돕기 위해 일부 상세히 기재되어 있을지라도, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 기재된 실시양태는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로서 고려되어야 하며, 본 발명은 본원에 제시된 상세한 설명에 제한되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위의 범위 및 그의 등가물 내에서 변형될 수 있다.

Claims (68)

  1. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112020048612210-pct00702

    여기서
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
    Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
    R1은 C1-12 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 3-18원 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-14원 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 5-14원 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5-14원 S-헤테로아릴이고;
    R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
    R3은 -O- 또는 -N(R13)-이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 3-18원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나;
    또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬 또는 임의로 치환된 3-18원 헤테로시클릴을 형성하고, R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴, 임의로 치환된 3-18원 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 할로, C1-12 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬이고;
    R7은 할로, C1-12 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 할로, C1-12 할로알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄를 형성하고;
    R13은 수소, C1-12 알킬 또는 C1-12 할로알킬이고;
    각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄이고;
    단 R3이 -O-인 경우, R2는 임의로 치환된 티아디아졸릴이 아니고;
    여기서
    각각의 아르알킬은 Rb가 C1-12 알킬렌 쇄이고, Rc가 1개 이상의 C6-18 아릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하고;
    각각의 시클로알킬알킬은 Rb가 C1-12 알킬렌 쇄이고, Rg가 C3-15 시클로알킬 라디칼인 화학식 -Rb-Rg의 라디칼을 지칭하고;
    각각의 헤테로시클릴알킬은 Rb가 C1-12 알킬렌 쇄이고, Rh가 3-18원 헤테로시클릴 라디칼인 화학식 -Rb-Rh의 라디칼을 지칭하고;
    각각의 헤테로아릴알킬은 Rb가 C1-12 알킬렌 쇄이고, Ri가 5-14원 헤테로아릴 라디칼인 화학식 -RbRi의 라디칼을 지칭하고;
    각각의 임의로 치환된 알킬렌 쇄, 및 각각의 임의로 치환된 아르알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬 및 헤테로아릴알킬의 알킬렌 쇄 라디칼은 하기 기: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 트리메틸실라닐, -OR20, -OC(O)-R20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR22, -N(R20)C(O)R22, -N(R20)S(O)pR22, -S(O)pOR22, -S(O)tR22 및 -S(O)pN(R20)2 중 1개에 의해 치환될 수 있고;
    각각의 임의로 치환된 시클로알킬, 및 각각의 임의로 치환된 시클로알킬알킬의 시클로알킬 라디칼은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22, -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22, -R21-S(O)tR22 및 R21-S(O)pN(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 임의로 치환된 아릴, 및 각각의 임의로 치환된 아르알킬의 아릴 라디칼은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22, -R21-S(O)tR22 및 -R21-S(O)pN(R20)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 및 각각의 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬의 헤테로시클릴 라디칼은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22 (여기서 p는 1 내지 2임), -R21-S(O)tR22 (여기서 t는 0 내지 2임) 및 -R21-S(O)pN(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴, 임의로 치환된 S-헤테로아릴, 및 각각의 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 라디칼은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R21-OR20, -R21-OC(O)-R20, -R21-N(R20)2, -R21-C(O)R20, -R21-C(O)OR20, -R21-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR22, -R21-N(R20)C(O)R22, -R21-N(R20)S(O)pR22, -R21-N=C(OR20)R20, -R21-S(O)pOR22, -R21-S(O)tR22 및 -R21-S(O)pN(R20)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    여기서
    각각의 p는 독립적으로 1 내지 2이고;
    각각의 t는 독립적으로 0 내지 2이고;
    각각의 R20은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C3-15 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C6-18 아릴, 아르알킬, 3-18원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    각각의 R21은 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-12 알킬렌 쇄이고;
    각각의 R22는 C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C3-15 시클로알킬, 시클로알킬알킬, C6-18 아릴, 아르알킬, 3-18원 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 5-14원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R3은 -O-이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ia)를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00703
  3. 제2항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
    Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
    R1은 C1-12 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 3-18원 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-14원 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 5-14원 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5-14원 S-헤테로아릴이고;
    R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬 또는 C1-12 할로알킬이거나;
    또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬을 형성하고, R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬 또는 임의로 치환된 C6-18 아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 할로, C1-12 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬이고;
    R7은 할로, C1-12 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 할로, C1-12 할로알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C1-12 알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄를 형성하고;
    각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄인,
    개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, X 및 Y는 둘 다 직접 결합이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ia1)을 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00704
  5. 제4항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, 4-((1-벤질아제티딘-3-일)옥시)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠-술폰아미드인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제4항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제3항에 있어서, X는 -C(R9)R10-이고 Y는 직접 결합이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ia2)를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00705
  11. 제10항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제11항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제10항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제10항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제3항에 있어서, X는 -C(R9)R10-이고 Y는 -C(R11)R12-이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ia3)을 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00706
  16. 제15항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제15항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제15항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제15항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R9 및 R11은 임의로 치환된 알킬렌 쇄를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제15항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제20항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐 또는 임의로 치환된 피리미디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제1항에 있어서, R3은 -N(R13)-이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ib)를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00707
  23. 제22항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    X는 직접 결합 또는 -C(R9)R10-이고;
    Y는 직접 결합 또는 -C(R11)R12-이고;
    R1은 C1-12 알킬, -R17-OR14, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 3-18원 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 5-14원 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 5-14원 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5-14원 S-헤테로아릴이고;
    R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬 또는 C1-12 할로알킬이거나;
    또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬을 형성하고, R5는 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬 또는 임의로 치환된 C6-18 아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C2-12 알케닐, 할로, C1-12 할로알킬, 시아노, -OR14 또는 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬이고;
    R7은 할로, C1-12 할로알킬, 시아노 또는 -OR14이고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-12 알킬, 할로, C1-12 할로알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 2개의 R8은 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 C3-15 시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R9, R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, C1-12 알킬 또는 -OR14이거나;
    또는 R9 및 R11은 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄를 형성하고;
    R13은 수소, C1-12 알킬 또는 C1-12 할로알킬이고;
    각각의 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-12 알킬, C1-12 할로알킬, 임의로 치환된 C6-18 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R17은 직접 결합 또는 임의로 치환된 C1-12 알킬렌 쇄인,
    개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제23항에 있어서, X 및 Y는 둘 다 직접 결합이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ib1)을 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00708
  25. 제24항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제25항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제24항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제27항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제23항에 있어서, X는 -C(R9)R10-이고 Y는 직접 결합이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ib2)를 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00709
  30. 제29항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제30항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서 R2는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제31항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이고;
    R2는 임의로 치환된 티아졸릴 또는 이속사졸릴인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서,
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-(2-히드록시프로판-2-일)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(3-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(2-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(3-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-시클로프로필-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2,5-디클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(4-프로필벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-페네틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    메틸 (S)-3-((3-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)술파모일)페닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(4-(디메틸아미노)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(에틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-에틸-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-이소프로폭시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2,6-디메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로-2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-페네틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(3-클로로-2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((2R,3R)-1-벤질-2-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2,6-디플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로-5-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,5-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(2-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((3S,5S)-1-벤질-5-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-4-(((S)-1-((S)-1-(2-클로로페닐)프로필)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2-(디플루오로메톡시)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(4-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-4-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-2,6-디플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-(디플루오로메틸)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2,3-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(2-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(4-히드록시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로-3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,5-디플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(4-브로모벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(3-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2-클로로-6-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((5-벤질-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-2,6-디플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-4-(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-((1-(3-(디플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    3-클로로-4-(메틸((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    3-클로로-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-3-클로로-4-((1-(3-클로로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드;
    (R)-3-클로로-4-((1-(3-메틸벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일) 벤젠술폰아미드;
    (R)-3-클로로-4-((1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((트랜스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-((시스-1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-클로로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이속사졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제29항에 있어서,
    R1은 임의로 치환된 N-헤테로시클릴, 임의로 치환된 N-헤테로아릴, 임의로 치환된 O-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 S-헤테로아릴이고;
    R2는 임의로 치환된 티아졸릴인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제35항에 있어서,
    (S)-4-((1-((1,4-디메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((6-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((4-시클로프로필티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-페닐티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((2-시클로프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((3-이소프로폭시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((6-브로모피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1H-피롤-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-메틸푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(티아졸-4-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1H-인돌-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(옥사졸-4-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((3-메톡시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(이소퀴놀린-8-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((2-이소프로필티아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((5-메틸이소티아졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1H-인돌-5-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(티오펜-2-일메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((4-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-4-((1-((4-이소프로필티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((5-클로로티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-((6-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((2-메틸-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-((2,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-((4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
    (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제29항에 있어서,
    R1은 알킬, -R17-OR14 또는 임의로 치환된 시클로알킬이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
    또는 R4 및 R1은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 형성하고, 존재하는 경우 R5는 수소, 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 아릴인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제37항에 있어서,
    2-플루오로-5-메틸-4-(메틸((S)-1-((1s,3R)-3-페닐시클로부틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐시클로프로필)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-4-((1-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-4-((1-(1-(2-플루오로페닐)시클로부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(2-(벤질옥시)에틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-4-(((S)-1-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    2-플루오로-5-메틸-4-(메틸((S)-1-((1r,3S)-3-페닐시클로부틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-(시클로헥실메틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    3-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-4-(((S)-1-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (S)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-네오펜틸피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드; 및
    (S)-4-((1-(3,3-디메틸부틸)피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제29항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제39항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제40항에 있어서,
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸(1-(2-페닐프로판-2-일)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)벤젠술폰아미드 비스(트리플루오로아세트산) 염;
    3-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(((S)-1-((S)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드; 및
    5-클로로-2-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-4-(메틸((S)-1-((R)-1-페닐에틸)피롤리딘-3-일)아미노)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제22항에 있어서, X는 -C(R9)R10-이고 Y는 -C(R11)R12-이며, 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식 (Ib3)을 갖는 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00710
  43. 제42항에 있어서, R2는 임의로 치환된 5-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제43항에 있어서, R2는 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴 또는 임의로 치환된 티아디아졸릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제44항에 있어서,
    (R)-5-클로로-2-플루오로-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    (R)-2-플루오로-5-메틸-4-(메틸(1-(1-페닐에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-((1-벤질피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드; 및
    4-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-3-클로로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
    로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제42항에 있어서, R2는 임의로 치환된 6-원 N-헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제46항에 있어서, R2는 임의로 치환된 피리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의 하기 화학식의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure 112020048612210-pct00711

    여기서
    R1은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
    R2는 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴 또는 임의로 치환된 피리디닐이고;
    R3은 -O- 또는 -N(R13)-이고;
    R4, R5 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R6은 수소, 할로, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 할로이고;
    각각의 R8은 수소, 알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 1 또는 2이다.
  49. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00712
  50. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-5-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00713
  51. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00714
  52. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00715
  53. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00716
  54. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-2,6-디플루오로-3-메틸-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00717
  55. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00718
  56. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)옥시)-2,6-디플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00719
  57. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00720
  58. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-3-클로로-2,6-디플루오로-4-(메틸(1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00721
  59. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00722
  60. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-5-메틸벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00723
  61. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00724
  62. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)-3-메틸벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00725
  63. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00726
  64. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2,6-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-3-메틸벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00727
  65. 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020048612210-pct00728
  66. 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 또는 이들의 혼합물로서의, 하기 화학식에 의해 나타내어지는 (S)-4-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-2-플루오로-3-메틸-N-(티아졸-4-일)벤젠술폰아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    Figure 112020048612210-pct00729
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 간질 및/또는 간질성 발작 장애인 NaV1.6 활성과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
  68. 삭제
KR1020187036489A 2016-05-20 2017-05-19 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도 KR102366077B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662339773P 2016-05-20 2016-05-20
US62/339,773 2016-05-20
US201662432152P 2016-12-09 2016-12-09
US62/432,152 2016-12-09
PCT/US2017/033634 WO2017201468A1 (en) 2016-05-20 2017-05-19 Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190007050A KR20190007050A (ko) 2019-01-21
KR102366077B1 true KR102366077B1 (ko) 2022-02-21

Family

ID=58794232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187036489A KR102366077B1 (ko) 2016-05-20 2017-05-19 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도

Country Status (18)

Country Link
US (4) US10246453B2 (ko)
EP (1) EP3458449A1 (ko)
JP (3) JP6938545B2 (ko)
KR (1) KR102366077B1 (ko)
CN (1) CN109526219B (ko)
AU (2) AU2017268006B2 (ko)
BR (1) BR112018073849A2 (ko)
CA (1) CA3023465A1 (ko)
CL (1) CL2018003260A1 (ko)
CO (1) CO2018012485A2 (ko)
IL (1) IL262834B (ko)
MX (1) MX2018013985A (ko)
PH (1) PH12018502378A1 (ko)
RU (1) RU2769827C2 (ko)
SG (2) SG11201809702SA (ko)
TN (1) TN2018000385A1 (ko)
WO (1) WO2017201468A1 (ko)
ZA (1) ZA201807518B (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201809702SA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
SG10201912372XA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
PE20211389A1 (es) * 2018-06-13 2021-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
PE20211066A1 (es) 2018-08-31 2021-06-09 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de sulfonamida sustituidos con heteroarilo y su uso como agentes terapeuticos
TW202220647A (zh) * 2020-10-13 2022-06-01 加拿大商再諾製藥公司 用於治療與電位閘控型鈉通道相關聯之疾病的醫藥調配物
US20230404913A1 (en) * 2020-10-13 2023-12-21 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for treating diseases associated with voltage-gated sodium channels
WO2023235734A1 (en) * 2022-06-02 2023-12-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075895A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2013064984A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2013177224A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
EP2813491A1 (en) 2012-02-09 2014-12-17 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Cycloalkane derivative
WO2015078374A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5877193A (en) 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
CN1184957C (zh) 1997-05-07 2005-01-19 盖伦(化学制品)有限公司 用于给药睾酮和睾酮前体的***内给药装置
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
CA2378381A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
WO2005005421A1 (en) 2003-07-08 2005-01-20 Novartis Ag Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2007501804A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 電位開口型のナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な組成物
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
JP2008524244A (ja) 2004-12-17 2008-07-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド 水酸化ステロイド脱水素酵素阻害剤
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
JP2009510144A (ja) 2005-10-06 2009-03-12 サノフィ−アベンティス ４−オキシ−ｎ−［１，３，４］−チアジアゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド類、それらの製造方法及びそれらの医薬品としての使用
CN101506165B (zh) 2006-08-15 2012-07-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基、吡啶和喹啉衍生物
RU2474582C2 (ru) 2006-10-19 2013-02-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, их композиции и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
CA2693588C (en) 2007-07-13 2015-11-17 Icagen, Inc. Sodium channel inhibitors
JP5463285B2 (ja) 2007-07-13 2014-04-09 アイカジェン， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害物質
WO2009013171A2 (en) 2007-07-24 2009-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2727340A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Carboxylic acid compound
US7846954B2 (en) 2008-07-01 2010-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
US20110294853A1 (en) 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
NZ606751A (en) 2010-08-20 2015-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
WO2013025883A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
AU2012328561A1 (en) 2011-10-28 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2013122897A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Amgen Inc. Dihydrobenzoxazine and tetrahydroquinoxaline sodium channel inhibitors
ES2828503T3 (es) 2012-10-15 2021-05-26 Dae Woong Pharma Bloqueadores de los canales de sodio, método de preparación de los mismos y uso de los mismos
CN104869992A (zh) 2012-10-26 2015-08-26 默沙东公司 具有电压门控性钠通道选择性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物
US9624208B2 (en) 2012-10-26 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzoxazolinone compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
TW201443025A (zh) 2013-04-19 2014-11-16 Pfizer Ltd 化學化合物
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
GB201310542D0 (en) 2013-06-13 2013-07-31 Antabio Sas Compounds
CN105705501B (zh) 2013-09-09 2019-04-19 百时美施贵宝公司 RORγ调节剂
MY181928A (en) 2013-09-10 2021-01-14 Chromocell Corp Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
WO2015077905A1 (en) 2013-11-29 2015-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicycloamine-substituted-n-benzenesulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP6337124B2 (ja) 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
CN106715418A (zh) * 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
WO2016177340A1 (zh) 2015-05-05 2016-11-10 上海海雁医药科技有限公司 双环取代的苯磺酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
US10519147B2 (en) 2015-12-18 2019-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
SG11201809702SA (en) 2016-05-20 2018-12-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2018093694A1 (en) 2016-11-17 2018-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Diamino-alkylamino-linked arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
SG10201912372XA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
PE20211389A1 (es) * 2018-06-13 2021-07-27 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapeuticos
JP7383012B2 (ja) 2018-08-31 2023-11-17 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075895A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2013064984A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
EP2813491A1 (en) 2012-02-09 2014-12-17 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Cycloalkane derivative
WO2013177224A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and their use in the treatment of pain
WO2015078374A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021203771A1 (en) 2021-07-08
MX2018013985A (es) 2019-08-22
EP3458449A1 (en) 2019-03-27
AU2017268006A1 (en) 2018-11-22
PH12018502378A1 (en) 2019-03-11
RU2018145045A (ru) 2020-06-22
TN2018000385A1 (en) 2020-06-15
AU2017268006A8 (en) 2018-12-06
CO2018012485A2 (es) 2019-04-30
US20170334902A1 (en) 2017-11-23
WO2017201468A1 (en) 2017-11-23
AU2021203771B2 (en) 2022-09-29
JP2021185189A (ja) 2021-12-09
US20190194184A1 (en) 2019-06-27
JP2019516737A (ja) 2019-06-20
KR20190007050A (ko) 2019-01-21
CN109526219B (zh) 2021-03-12
IL262834A (en) 2018-12-31
CN109526219A (zh) 2019-03-26
ZA201807518B (en) 2023-07-26
RU2018145045A3 (ko) 2020-06-22
CA3023465A1 (en) 2017-11-23
SG11201809702SA (en) 2018-12-28
RU2769827C2 (ru) 2022-04-06
JP6938545B2 (ja) 2021-09-22
AU2017268006B2 (en) 2021-03-11
IL262834B (en) 2022-04-01
US10246453B2 (en) 2019-04-02
CL2018003260A1 (es) 2019-01-11
US10662184B2 (en) 2020-05-26
US20200354354A1 (en) 2020-11-12
US11299490B2 (en) 2022-04-12
BR112018073849A2 (pt) 2019-02-26
US10815229B1 (en) 2020-10-27
JP2023108032A (ja) 2023-08-03
SG10201912216VA (en) 2020-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102366077B1 (ko) 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
US11174268B2 (en) Benzenesulfonamide compouds and their use as therapeutic agents
AU2019331005B2 (en) Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP7383012B2 (ja) ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物、およびナトリウムチャネル阻害剤としてのその使用
AU2019285184B2 (en) Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant