TW202220647A - 用於治療與電位閘控型鈉通道相關聯之疾病的醫藥調配物 - Google Patents

用於治療與電位閘控型鈉通道相關聯之疾病的醫藥調配物 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種用於治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑。

Description

用於治療與電位閘控型鈉通道相關聯之疾病的醫藥調配物
(Na V 之)電位閘控型鈉通道為肌肉及神經中之細胞興奮性之關鍵決定因素。四種同功異型物(特定言之Na V 1.1、Na V 1.2、Na V 1.3及Na V 1.6)佔中樞神經系統之神經元中之大部分鈉電流。Na V 1.3主要在胚胎階段表現。在新生兒階段之後，Na V 1.1、Na V 1.2及Na V 1.6為調節大腦中神經元傳訊之關鍵同功異型物。
癲癇症為以大腦中之過度同步興奮為特徵的病況，其在大腦中之興奮性及抑制性訊號之微妙平衡失去平衡時發生。此可由於過度興奮或缺乏抑制而發生。編碼Na V 通道之基因的突變與兩種類型之不平衡有關。
苯妥英(phenytoin)可為北美最常用之抗癲癇藥物。然而，已知苯妥英為某些細胞色素P450 (CYP450)酶之誘導劑。CYP450酶系統負責將藥物自活性物質生體轉化為可自身體排出之非活性代謝物。另外，藉由CYP450代謝某些藥物可改變其藥物動力學概況且隨時間推移產生低於治療量的彼等藥物之血漿含量。
儘管已在本領域中取得進展，但仍需要可用於治療癲癇症及與Na V 1.6活性相關聯之其他疾病或病況的新型治療產品，且特定言之，可與苯妥英或細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)酶之其他誘導劑共投與的治療產品。如參考以下揭示內容顯而易見，本揭示內容滿足此等及其他需求。
本發明提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之癲癇症的方法，其中亦向該患者投與治療有效量的苯妥英，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 隨後判定該患者將開始用細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑進行治療，及 繼續向該患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽達至峰值血漿濃度的中值時間(T max)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的中值T max大致相同。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的時間0至最後一個採樣時間點的曲線下面積(AUC 0-t)及至無窮大的曲線下面積(AUC 0-inf)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之該投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之AUC 0-t及AUC 0-inf大致相同。
本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為限制本發明之範疇。
本申請案主張2021年10月13日申請之美國申請案第63/090,866號之優先權及權益，其內容以引用之方式併入本文中。
此詳細描述僅意欲使熟習此項技術者熟悉本發明、其原理及其實際應用，使得熟習此項技術者可以其多種形式調整且應用本發明，因為其可非常適合於特定用途之需求。本說明書及其特定實例僅意欲用於圖示之目的。因此，本發明不限於此專利申請案中所描述之實施例且可以不同方式進行修改。 A. 定義
在以下描述中，闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。在其他情況中，未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另外要求，否則在本說明書及隨後申請專利範圍中，詞組「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的包括性含義，亦即「包括(但不限於)」。此外，本文中所提供之標題僅係為方便起見，且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
本說明書通篇提及「一個實施例」或「一實施例」或「一些實施例」或「某一實施例」意謂結合實施例所描述之特定特點、結構或特徵包括於至少一個實施例中。因此，在本說明書中之不同位置出現的片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」或「在一些實施例中」或「在某一實施例中」未必全部參照同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合方式組合特定特徵、結構或特性。
此外，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義：
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義：
如本文中所使用之術語「API」表示「活性醫藥成分」。如本文中所揭示之API為(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。化合物A亦可稱為XEN901或NBI 921352。
術語酶活性之「誘導劑」為酶之比活性或比活性之代謝效果可藉由該物質之存在而增加的物質，而無需參考此類增加之精確機制。舉例而言，藉由增加反應速率，藉由增加酶之表現，藉由變構活化或其他直接或間接機制，物質可為酶活性之誘導劑。共投與給定藥物與酶誘導劑可增加經由指定路徑代謝的藥物之排出速率。
如本文中所使用，「強CYP3A4誘導劑」為使CYP3A4路徑之敏感指數受質之濃度時間曲線下面積(AUC)減小≥ 80%的化合物。指數受質由於給定代謝路徑之抑制或誘導而可預見地展現暴露量增加，且常用於有希望的臨床藥物-藥物相互作用研究中。敏感指數受質為在臨床藥物-藥物相互作用研究中證實使用給定代謝路徑之強指數抑制劑使AUC增加≥ 5倍的指數受質。CYP3A路徑之敏感指數受質之實例為咪達唑侖(midazolam)及***侖(triazolam)。參見例如https://www.fda.gov/drugs/ developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm處之Drug Development Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitor and Inducers。
可在例如http://www.genemedrx.com/Cytochrome_P450_ Metabolism_Table.php及其他站點以及http://www.ildcare.eu/downloads/ artseninfo/drugs_metabolized_by_cyp450s.pdf處發現用於CYP3A4的抑制劑、誘導劑及受質之清單。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」意謂包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。
術語「醫藥學上可接受」係指不為生物學上或其他方面非所需的材料，亦即該材料可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不造成任何非所需之生物效應，或以有害方式與含有其之組合物之其他成分中之任一者相互作用。當術語「醫藥學上可接受」用以指醫藥載劑或賦形劑時，其暗示該載劑或賦形劑已符合毒理學及製造測試所要求之標準或其包括在由美國食品及藥物管理局(the U.S. Food and Drug administration)準備的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。如「藥理學活性」(或「活性」)衍生物或類似物中之「藥理學活性」(或僅「活性)」係指具有與母化合物相同類型之藥理學活性且在程度上大致等效的衍生物或類似物。
術語「患者」或「受試者」或「個體」意謂需要治療之哺乳動物，包括人類，且通常係指治療之接受者。
藥劑、化合物、藥物、組合物或組合之術語「有效量」及「治療有效量」為無毒的且在向受試者或患者(例如，人類受試者或患者)投與後有效地產生一定所要治療效果的量。受試者之精確治療有效量可視例如受試者之身材及健康狀況、病況之性質及程度、選擇用於投與之療法或療法之組合及熟習此項技術者已知之其他變量而定。既定情形之有效量係藉由常規實驗來測定且在臨床醫師之判斷內。
術語「治療(treating/treatment)」係指減緩或停止病症之進展的治療性應用，預防病症之發展的預防性應用，及/或病症之逆轉。病症之逆轉不同於減緩或阻止病症之治療性應用，此係由於藉由逆轉之方法，不僅病症進展完全停止，細胞行為在一定程度上朝向將在不存在病症之情況下觀察到的正常狀態移動。
術語「病症」通常意欲與術語「疾病」、「症候群」及「病況」(如在醫學病況中)同義且可互換地使用，此係由於其皆反映人類或動物身體或其部位中之一者之損害正常功能的異常情況，其通常藉由突出的病徵及症狀來體現。
術語「向患者投與」係指經由此項技術中公認的引入方式將組合物或劑型引入至患者中的過程。
術語「病症」通常意欲與術語「疾病」、「症候群」及「病況」(如在醫學病況中)同義且可互換地使用，此係由於其皆反映人類或動物身體或其部位中之一者之損害正常功能的異常情況，其通常藉由突出的病徵及症狀來體現。
術語「向患者投與」係指經由此項技術中公認的引入方式將組合物或劑型引入至患者中的過程。
術語「t 1/2」或「血漿半衰期」或「消除半衰期」或其類似者為表示表觀血漿終末相半衰期的藥物動力學參數，亦即，在完成藥物吸收及分佈之後，血漿濃度降低一半的時間。
術語「AUC」係指在給藥事件之後活性成分或代謝物之血漿濃度隨時間推移之曲線下面積或積分。
術語「AUC 0-t」為時間0 (給藥)至時間「t」之血漿濃度曲線下積分。
術語「AUC 0-∞」為時間0 (給藥)至時間無窮大之AUC。除非另外說明，否則AUC係指AUC 0- ∞。
術語「調整投與」、「改變投與」、「調整給藥」或「改變給藥」均為等效的，且意謂逐漸減少、減少或增加物質之劑量，停止向患者投與物質，或取代物質之不同活性劑。
術語「告知」意謂提及或提供公開材料，例如向使用者提供具有公開材料之活性劑；或例如藉由在研討會、會議或其他教學演示處展示，藉由醫藥銷售代表與醫療護理工作者之間的對話或藉由醫療護理工作者與患者之間的對話來經口提供資訊；或出於理解之目的向使用者顯示預期資訊。
術語「標籤」意謂在醫藥產品或劑型上或隨附此類醫藥產品或劑型的所有標籤或其他書面、印刷、圖形、電子、口頭或說明***流方式。
術語「醫療護理工作者」意謂在可能需要或利用關於活性劑(包括其劑型)之資訊(包括關於安全性、功效、給藥、投與或藥物動力學之資訊)的醫療護理領域中之工作者。醫療護理工作者之實例包括醫師、藥劑師、醫師助理、護士、助手、護理人(其可包括家庭成員或監護人)、緊急醫療工作者及獸醫。
術語「藥物指南」意謂符合21 CFR 208中所闡述之規格及其他可適用規定的經FDA批准的醫藥產品之患者標籤，其含有關於患者如何安全使用醫藥產品之資訊。藥物指南為科學上精確的且係基於21 CER201.57下批准的醫藥產品之專業標籤且不其衝突，但語言不必與其對應之經批准標籤部分相同。藥物指南通常可用於具有特殊風險管理資訊之醫藥產品。
術語「患者包裝插頁」意謂關於患者如何安全使用作為經FDA批准之標籤之部分之醫藥產品的資訊。其為可在分配產品時分佈至患者的醫藥產品之專業標籤之擴展，其提供關於非專業語言中之產品的面向消費者之資訊，例如其可描述益處、風險、如何識別風險、劑量或投與。
術語「產品」或「醫藥產品」意謂活性劑加公開材料且視情況包裝的劑型。
術語「產品插頁」意謂醫藥產品之專業標籤(處方資訊)、醫藥產品之患者包裝插頁或醫藥產品之藥物指南。
術語「專業標籤」或「處方資訊」意謂由調控醫藥產品之行銷的管理機構(例如，FDA、EMEA)批准的醫藥產品之官方描述，其包括安全且有效地使用藥物所需之基本科學資訊之概述，諸如適應症及用途；劑量及投與；誰應服用藥物；不良事件(副作用)；特殊群體(孕婦、兒童、老年人等)之使用說明書；患者之安全資訊及其類似者。
術語「公開材料」意謂提供資訊之媒體，其包括印刷、音訊、視覺或電子媒體，例如傳單、廣告、產品插頁、印刷標籤、網際網路網站、網際網路網頁、網際網路彈出窗口、無線電或電視廣播、壓縮光碟、DVD、音訊記錄或其他記錄或電子媒體。
術語「風險」意謂由醫學治療引起的不良反應、損傷或其他非所需結果之概率或機會。「可接受之風險」意謂由將由個體或群體耐受之醫學治療引起的損害、損傷或疾病之風險之量度。風險是否為「可接受的」將視以下優勢而定：個體或群體感知承擔風險可獲得回報之優勢，無論其是否接受關於風險之量值而提供之任何科學及其他建議，及諸多其他因素(政治因素與社會因素兩者)。不良反應之「可接受之風險」意謂社會中之受試者或群體願意承擔或經歷可能出現不良反應之風險，此係因為不良反應為出現概率較小或其結果很輕微，或活性劑之益處(感知或實際)很大的不良反應。不良反應之「不可接受之風險」意謂在權衡不良反應之出現概率、不良反應之後果及活性劑之益處(感知或實際)後，社會中之個體或群體不願意承擔或經歷可能出現不良反應之風險。「處於風險下」意謂處於由高水準之風險或易感性標記的狀態或情況下。風險評估由鑑別及表徵與產品用途相關聯之風險的性質、頻率及嚴重程度組成。
術語「安全」意謂與投與活性劑相關聯之不良事件之發生率或嚴重程度，該等不良事件包括與患者相關之因素(例如，年齡、性別、種族、人種、目標疾病、腎功能或肝功能異常、共生病疾病、諸如代謝狀態之遺傳學特徵或環境)及活性劑相關之因素(例如，劑量、血漿含量、暴露之持續時間或伴隨藥物)相關聯的副作用。
術語「立即釋放」醫藥調配物包括其中藥物自調配物之釋放速率及/或藥物之吸收並不明顯地也不有意地藉由醫學操控停滯的任何調配物。因此，術語不包括適合於提供藥物之「調節」、「受控」、「保持」、「延長」、「延期」、「延遲」釋放之調配物。在此上下文中，術語「釋放」包括將藥物自調配物提供(或呈遞)至胃腸道、身體組織及/或全身循環中。
術語「穩定」係指化學穩定性(儲存期限)及物理穩定性(懸浮均勻性)兩者。經改良均勻性由於在給藥之前需要較少的懸浮液振盪而產生經改良產品，且由於產品中之藥物將不會沈降及壓緊而允許產品儲存更長時間(亦即，更長的儲存期限)。
術語「共投與(co-administer/co-administration)」及其變化形式係指隨後、同時或因此在彼此接近之時間(例如，在同一天、或一周、或30天的時段內，或足夠接近於以致可在血漿中同時偵測到至少兩種藥物中之每一者)向患者投與至少兩種藥物。當共投與時，兩種或更多種活性劑可共調配為同一組合物之部分或作為單獨調配物投與。此亦可在本文中稱為「伴隨」投與或其變化形式。 B. 藥物物質
本文中所揭示之醫藥組合物包含至少一種活性醫藥成分：(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物A具有下式：
Figure 02_image001
製備化合物A及其醫藥學上可接受之鹽的方法描述於美國專利第10,662,184號中，該文獻之內容以引用之方式併入本文中。
已報導，化合物A由CYP3A4、CYP2D6代謝，且在較小程度上由CYP2C9代謝。
化合物A可以酸加成鹽之形式存在於醫藥組合物中。游離胺基化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中熟知之方法來製備，且可由有機酸及無機酸形成。適合的有機酸包括順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、柳酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苦杏仁酸、肉桂酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、麩胺酸、對甲苯磺酸及苯磺酸。適合的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。因此，術語化合物A之「醫藥學上可接受之鹽」意欲涵蓋任何及所有可接受之鹽形式。
如本文中所使用，且在未特定提及化合物A之特定醫藥學上可接受之鹽的情況下，任何劑量(無論以毫克或重量百分比或與另一成分之比率形式表示)應視為提及化合物A之量。舉例而言，提及「20 mg化合物A或其醫藥學上可接受之鹽」意謂提供與20 mg化合物A游離形式相同的化合物A之量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A游離鹼。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約2 mg至約100 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約2.5、約5、約10、約20、約30、約40或約50 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約2.5、約5、約10或約20 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約2.5 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約5 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約10 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約20 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約30 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約40 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約50 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約60 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約70 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約80 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約90 mg。在一些實施例中，化合物A之量為約100 mg。
在一些實施例中，以游離鹼測定，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以約5與約15% w/w之間的量存在。在一些實施例中，以游離鹼測定，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以約10% w/w之量存在。 C. 共投與藥物
在一些實施例中，共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑。
在一些實施例中，CYP3A4之強誘導劑係選自阿帕魯胺(apalutamide)、卡馬西平(carbamazepine)、***(dexamethasone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、磷苯妥英(fosphenytoin)、魯瑪卡托(lumacaftor)、米哚妥林(midostaurin)、米托坦(mitotane)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobarbital)、苯妥英、普里米酮(primidone)、立複黴素(rifampicin)、利福黴素(rifamycin)、利福昔明(rifaximin)、利美索龍(rimexolone)及聖約翰草(St. John's Wort)。
共投與藥物係根據如例如包裝插頁中所闡述之此類藥劑之處方資訊投與。舉例而言，DILANTIN® (苯妥英鈉)之處方資訊指示其用於治療強直間代性(大發作)及精神運動性(顳葉)癲癇且預防並治療在神經外科手術期間或之後出現的癲癇，且包括以下劑量及投與資訊： ●    尚未接受先前治療之患者中之成人起始劑量為一粒100 mg DILANTIN緩釋膠囊，一天三次，其中視需要調整劑量。對於大多數成人，令人滿意的維持劑量將為一粒膠囊，一天三至四次。必要時可增加至高達兩粒膠囊，一天三次。 ●    成人一天一次劑量：若癲癇控制係藉由每天三粒100 mg DILANTIN緩釋膠囊之分次劑量而確定，則可考慮一天一次給藥300 mg DILANTIN緩釋膠囊。 ●    兒科起始劑量為5 mg/kg/天，分兩至三個等分劑量，其中視需要調整劑量，每天最多300 mg。維持劑量為4至8毫克/公斤/天。 ●    血清含量測定對於最佳劑量調整(臨床上有效之血清總濃度為10-20微克/毫升(未結合之苯妥英濃度為1-2微克/毫升))而言可為必要的。
在一些實施例中，共投與藥物為苯妥英。在一些實施例中，以游離鹼測定，一天3次(TID)投與100 mg苯妥英。在一些實施例中，以游離鹼測定，一天一次投與300 mg苯妥英之緩釋調配物。在一些實施例中，當患者為兒科患者時，苯妥英之起始劑量為5毫克/公斤/天，分兩至三個等分劑量，其中視需要調整劑量，每天最多300 mg。維持劑量為4至8毫克/公斤/天。在一些實施例中，以遞送10-20微克/毫升之血清總濃度(未結合之苯妥英濃度為1-2微克/毫升)的方式投與苯妥英。 C. 醫藥組合物
化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及共投與藥物之投與可經由接受之藥劑投與模式中之任一者進行以用於伺服類似效用。兩種化合物之投與可經由相同途徑或不同途徑。
醫藥組合物可藉由將化合物與適當醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合來製備，且可調配成固體、半固體、液體或氣體形式之製劑，諸如錠劑、膠囊、散劑、顆粒劑、軟膏、溶液、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠、微球體及氣霧劑。
投與此類醫藥組合物之典型途徑包括(但不限於)經口、局部、經皮、吸入、非經腸、舌下、經直腸、經***及鼻內。如本文中所使用之術語「非經腸」包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術。調配醫藥組合物以便允許在向投與組合物時其中所含有之活性成分為生物可利用的。將向受試者或患者投與之組合物呈一或多個劑量單位之形式，其中例如，錠劑可為單個劑量單位，且呈氣霧劑形式之化合物之容器可容納複數個劑量單位。製備此類劑型之實際方法對熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；例如，參見 The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。待投與之組合物將在任何情形下含有治療有效量之化合物以用於治療疾病或病況。
本文中適用之醫藥組合物亦含有醫藥學上可接受之載劑，包括任何適合的稀釋劑或賦形劑，其包括自身不誘導產生對接受組合物之個體有害的抗體之任何藥劑，且其可在無異常毒性之情況下投與。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)液體，諸如水、鹽水、甘油及乙醇，及其類似物。醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及其他賦形劑之充分論述呈現於 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J.現行版)中。
醫藥組合物可呈固體或液體之形式。在一個態樣中，載劑為微粒，以使得組合物例如呈錠劑或散劑形式。載劑可為液體，其中組合物為例如口服糖漿、可注射液體或適用於例如吸入投與之氣霧劑。
當意欲用於經口投與時，醫藥組合物較佳呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括於本文視為固體或液體之形式內。
作為用於經口投與之固體組合物，醫藥組合物可調配為散劑、顆粒劑、壓縮錠劑、丸劑、膠囊、口嚼錠、粉片或其類似形式。此類固體組合物將通常含有一或多種惰性稀釋劑或可食載劑。另外，可存在以下中之一或多者：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、玉米澱粉及其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotex)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑；及著色劑。
當醫藥組合物呈膠囊(例如，明膠膠囊)形式時，除以上類型之物質之外，其可含有諸如聚乙二醇或油之液體載劑。
醫藥組合物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。作為兩個實例，液體可用於經口投與或用於藉由注射遞送。當意欲用於經口投與時，除本發明化合物之外，較佳組合物含有甜味劑、防腐劑、染料/著色劑及香味增強劑中之一或多者。在意欲藉由注射投與之組合物中，可包括界面活性劑、防腐劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑及等張劑中之一或多者。
液體醫藥組合物(無論其為溶液、懸浮液抑或其他類似形式)可包括以下佐劑中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液，較佳為生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張性氯化鈉、不揮發性油，諸如可充當溶劑或懸浮介質之合成單甘油酯或二甘油酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他溶劑；抗菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調整劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水係較佳佐劑。可注射醫藥組合物較佳為無菌的。
意欲用於非經腸或經口投與之液體醫藥組合物應含有一定量之化合物，使得將獲得適合劑量。
醫藥組合物可意欲用於局部投與，在此情況下載劑可適當地包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基質。舉例而言，基質可包含以下中之一或多者：石蠟脂、羊毛蠟、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(諸如水及醇)及乳化劑以及穩定劑。增稠劑可存在於醫藥組合物中以用於局部投與。若意欲用於經皮投與，則組合物可包括經皮貼片或離子電滲療法(iontophoresis)裝置。
醫藥組合物可意欲用於以例如栓劑形式經直腸投與，該栓劑將在直腸中熔融且釋放藥物。用於經直腸投與之組合物可含有油性基質作為適合的無刺激性賦形劑。此類基質包括(但不限於)羊毛脂、可可脂及聚乙二醇。
醫藥組合物可包括各種材料，該等材料調節固體或液體劑量單元之物理形式。舉例而言，組合物可包括圍繞活性成分形成包覆殼層之材料。形成包覆殼層之材料通常為惰性的，且可選自例如糖、蟲膠及其他腸溶包覆劑。替代地，活性成分可裝入明膠膠囊中。
呈固體或液體形式之醫藥組合物可包括與化合物結合且藉此幫助遞送該化合物的藥劑。可以此能力起作用之適合藥劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。
醫藥組合物可由可以氣霧劑形式投與之劑量單位組成。術語氣霧劑用於表示介於膠態性質之彼等系統至由加壓封裝組成之系統範圍內的多種系統。遞送可藉由液化或壓縮氣體或藉由分配活性成分的適合泵系統來進行。化合物之氣霧劑可以單相、雙相或三相系統遞送以便遞送活性成分。氣霧劑之遞送包括可一起形成套組之必需容器、活化劑、閥門、次容器及其類似物。熟習此項技術者無需過度實驗即可確定較佳氣霧劑。
可藉由醫藥技術中熟知之方法來製備醫藥組合物。舉例而言，可藉由將化合物與無菌蒸餾水組合以便形成溶液來製備意欲藉由注射投與之醫藥組合物。可添加界面活性劑以促進形成均質溶液或懸浮液。界面活性劑為與化合物非共價相互作用以便促進該化合物溶解或均勻懸浮於水性遞送系統中的化合物。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為適用於與醫藥學上可接受之載劑重構以形成穩定的懸浮液口服劑型的顆粒狀調配物，該穩定的懸浮液口服劑型包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及一定量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為適用於與醫藥學上可接受之載劑重構以形成穩定的懸浮液口服劑型的顆粒狀調配物，該穩定的懸浮液口服劑型包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 至少一種醫藥學上可接受之填充劑或稀釋劑， 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為適用於與醫藥學上可接受之載劑重構以形成穩定的懸浮液口服劑型的顆粒狀調配物，該穩定的懸浮液口服劑型包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量在約5與15% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑或稀釋劑，其量在約55與約75% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量在約15與約30% w/w之間；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約0.5與約2% w/w之間。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為適用於與醫藥學上可接受之載劑重構以形成穩定的懸浮液口服劑型的顆粒狀調配物，該穩定的懸浮液口服劑型包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約10% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑或稀釋劑，其量在約60與約70% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量在約20與約30% w/w之間；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約0.5與約1.5% w/w之間。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為適用於與醫藥學上可接受之載劑重構以形成穩定的懸浮液口服劑型的顆粒狀調配物，該穩定的懸浮液口服劑型包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約10% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑或稀釋劑，其量為約64% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量為約25% w/w；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約1% w/w之間。
在一些實施例中，適用於重構之顆粒狀調配物包含：
組分及品質標準 ( 及級別 ， 若適用 ) 濃度 ( 標示值 )
50 mg
每單位數量 (mg) %
化合物A (GMP級) 50.00 10.00
甘露糖醇, Pearlitol 100SD (USP, Ph. Eur., JP) 318.75 63.75
預膠凝化澱粉, Starch1500 (USP-NF, Ph.Eur., JP) 125.00 25.00
葡萄香料 1.25 0.25
硬脂醯反丁烯二酸鈉(USP-NF,Ph. Eur., JP)-顆粒內 3.75 0.75
硬脂醯反丁烯二酸鈉(USP-NFPh. Eur., JP)-顆粒外 1.25 0.25
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為穩定的懸浮液口服劑型，其包含已與醫藥學上可接受之載劑重構的如本文中所描述之顆粒狀調配物。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽組合物為包含複數個離散單元之多微粒分散型劑型，其中各單元包含一或多種醫藥學上可接受之載劑及一定量之(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為包含複數個離散單元之多微粒分散型劑型，其中各單元包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 至少一種醫藥學上可接受之填充劑， 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為多微粒分散型劑型，其包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量在約5與約15% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑，其量在約55與約75% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量在15與約30% w/w之間；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約0.5與約2% w/w之間。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為多微粒分散型劑型，其包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約10% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑，其量在約60與約70% w/w之間； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量在約20與約30% w/w之間；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約0.5與約1.5% w/w之間。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為多微粒分散型劑型，其包含： (S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約10% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之填充劑，其量為約64% w/w； 至少一種醫藥學上可接受之黏合劑，其量為約25% w/w；及 至少一種醫藥學上可接受之潤滑劑，其量在約1% w/w之間。
在一些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之組合物為多微粒分散型劑型，其包含：
成分 量(% w/w)
活性成分   
化合物A 10.00
非活性成分   
甘露糖醇 63.75
預膠凝化澱粉 25.00
調味劑 0.25
硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.00
總理論重量 100.00
硬明膠分散型膠囊，大小0 c 1粒膠囊
D 使用方法
本發明提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之癲癇症的方法，其中亦向該患者投與治療有效量的苯妥英，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 隨後判定該患者將開始用細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑進行治療，及 繼續向該患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽達至峰值血漿濃度的中值時間(T max)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的中值T max大致相同。
在一些實施例中，中值T max為約1小時。
本發明亦提供一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的時間0至最後一個採樣時間點的曲線下面積(AUC 0-t)及至無窮大的曲線下面積(AUC 0-inf)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之該投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之AUC 0-t及AUC 0-inf大致相同。
在一些實施例中，該方法進一步包含告知該患者或醫療護理工作者共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑未引起化合物A之藥物動力學的顯著變化。
在一些實施例中，該方法進一步包含告知該患者或醫療護理工作者共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑未引起化合物A之藥效動力學的顯著變化。
在一些實施例中，該方法進一步包含告知該患者或醫療護理工作者當共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑時無需進行劑量調整。
在一些實施例中，與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況為癲癇症。
在一些實施例中，該疾病或病況係選自：感光性癲癇症、自發性暈厥、難治性癲癇症、安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)、良性羅蘭多癲癇症(benign rolandic epilepsy)、CDKL5病症、兒童及青少年失神性癲癇症、額葉癲癇症、Glut1缺乏症候群、下丘腦錯構瘤、嬰兒痙攣/韋斯特氏症候群(West's syndrome)、青少年肌陣攣性癲癇症、蘭道-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)、雷諾克斯-加斯多症候群(Lennox-Gastaut syndrome；LGS)、肌陣攣失神性癲癇症、大田原症候群(Ohtahara syndrome)、潘尼歐托普拉症候群(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癲癇症、進行性肌陣攣癲癇症、拉斯穆森氏症候群(Rasmussen's syndrome)、環狀染色體20症候群、反射性癲癇症、顳葉癲癇症、拉福拉進行性肌陣攣癲癇症(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神經皮膚症候群、結節性硬化症、早期嬰兒型癲癇性腦病、早發型癲癇性腦病、全面性癲癇伴熱性驚厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures +)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、共濟失調、低張症及陣發性運動困難症。
在一些實施例中，該疾病或病況為伴有局灶性癲癇發作之癲癇症。
在一些實施例中，該疾病或病況為伴有全面性癲癇發作之癲癇症。
在一些實施例中，該疾病或病況為伴有未知癲癇發作之癲癇症。
在一些實施例中，該疾病或病況為與 SCN8A之突變相關聯的癲癇症候群。
在一些實施例中，該疾病或病況為德拉韋症候群(Dravet syndrome)。
在一些實施例中，經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該患者為成人患者。
在一些實施例中，該患者為成人且每天投與約75與200 mg之間的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該患者為成人且每天三次投與約25與100 mg之間的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該患者為兒科患者。
在一些實施例中，該患者為至少2歲之兒科患者且投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，如下表中所示。
重量組 體重 (kg) 劑量含量 1 (mg) TID 劑量含量 2 (mg) TID 劑量含量 3 (mg) TID
1 10至20 約5 約10 約17.5
2 ＞20至35 約10 約20 約30
3 ＞35至50 約15 約30 約40
4 ＞50至90 約0 約40 約60
TID =一天三次
在一些實施例中，該患者為至少2歲之兒科患者且投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，如下表中所示。
重量組 體重 (kg) 劑量含量 1 (mg) TID 劑量含量 2 (mg) TID 劑量含量 3 (mg) TID
1 10至20 約7.5 約15 約25
2 ＞20至35 約15 約30 約45
3 ＞35至50 約22.5 約45 約60
4 ＞50至90 約30 約60 約90
BID =一天兩次
在一些實施例中，該患者為成人患者且投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約25 mg TID (75毫克/天)、約30 mg TID (90毫克/天)、約35 mg TID (105毫克/天)、約40 mg TID (120毫克/天)、約45 mg TID (135毫克/天)、約50 mg TID (150毫克/天)、約55 mg TID (165毫克/天)、約60 mg TID (180毫克/天)、約65 mg TID (195毫克/天)、約70 mg TID (210毫克/天)、約75 mg TID (225毫克/天)、約80 mg TID (240毫克/天)、約85 mg TID (255毫克/天)、約90 mg TID (270毫克/天)、約95 mg TID (285毫克/天)或約100 mg TID (300毫克/天)。
在一些實施例中，該患者為成人患者且投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽，其量為約30 mg BID (60毫克/天)、約35 mg BID (70毫克/天)、約40 mg BID (80毫克/天)、約45 mg BID (90毫克/天)、約50 mg BID (100毫克/天)、約55 mg BID (110毫克/天)、約60 mg BID (120毫克/天)、約65 mg BID (130毫克/天)、約70 mg BID (140毫克/天)、約75 mg BID (150毫克/天)、約80 mg BID (160毫克/天)、約85 mg BID (170毫克/天)、約90 mg BID (180毫克/天)、約95 mg BID (190毫克/天)、約100 mg BID (200毫克/天)、約110 mg BID (220毫克/天)、約120 mg BID (240毫克/天)、約130 mg BID (260毫克/天)、約140 mg BID (280毫克/天)或約150 mg BID (300毫克/天)。 F. 實例 1. 藥物動力學研究
在此開放標記隨機分組研究中，受試者接受以下治療： ●    兩粒單次口服劑量之100 mg (2 × 50 mg)化合物A成人速釋錠劑調配物，禁食狀態，在第1天及第12天時投與。 ●    重複劑量之苯妥英100 mg TID，持續10天(自第3天直至第12天早上)。
在第1天及第12天給藥之前，使受試者禁食隔夜持續最少10小時。在早上，在環境溫度下，每2分鐘時間間隔向1位受試者投與口服劑量之化合物A IR錠劑治療與約240 mL之水。在投與之後，禁食持續至少4小時。視需要提供水直至給藥前1小時。在投與藥物之後1小時開始允許飲水。
在第3天至第11天時，在環境溫度下，自07:30、15:30及23:30開始，每2分鐘時間間隔向1名受試者TID投與口服劑量之苯妥英與約240 mL之水。在第12天時，在早上，在環境溫度下，自07:30 (化合物A給藥前1小時)開始，每2分鐘時間間隔向1名受試者投與口服劑量之苯妥英與約240 mL之水。
此研究之直接量測為化合物A之血漿、全血、尿液及唾液濃度及苯妥英之血漿濃度。
在單次劑量投與化合物A以及投與苯妥英(強CYP3A4誘導劑) 100 mg TID持續10天之後且在單獨化合物A單次劑量投與之後，化合物A達至峰值血漿濃度之時間(T max)為約1小時。
與單獨投與化合物A相比，化合物A峰值血漿濃度(C max)在與苯妥英共投與時增加約22% (幾何平均比率[GMR] [90% CI]: 121.52% [90.94-162.38%])。平均C max值分別為3297 ng/mL及3720 ng/mL。受試者內CV%為53%。
如由AUC 0-t及AUC 0-inf指示，化合物A總全身性暴露量在單獨用各別平均值為19139 ng*h/mL及19816 ng*h/mL之化合物A (100 mg)與17850 ng*h/mL及18046 ng*h/mL之化合物A (100 mg) +苯妥英(100 mg TID × 10天)治療之間具有可比性。針對AUC 0-t及AUC 0-inf，分別觀察到96.01% (82.54-111.67%)及92.75% (81.75-105.23%)之GMR (具有相關90% CI)。受試者內CV%分別為26%及22%。
在單獨投與化合物A或與苯妥英一起投與後，化合物A消除半衰期值分別為10 h及8 h，表觀分佈體積值為89 L及65 L，且表觀清除值為5.4 L/h及5.7 L/h。
與單獨化合物A單次劑量投與相比，在單次劑量投與化合物A以及投與苯妥英(強CYP3A4誘導劑) 100 mg TID持續10天之後，在給藥後48小時的時段內無變化自尿液中排出的所投與化合物A劑量之平均量及百分比對於化合物A (100 mg)為71103 ng及0.07%，且對於化合物A (100 mg) +苯妥英(100 mg TID)為57186 ng及0.06%。
化合物A CLr在治療之間具有可比性，其中平均值為約3-4 mL/h (GMR：100.25%)。
當比較血漿值時，C max、T max及AUC 0-t參數類似。在單獨投與化合物A (100 mg)後，對於截斷及完整採樣，C max分別為3216及3297 ng/mL且AUC分別為19942及19139 ng*h/mL，且對於採樣排程兩者，T max為1小時。在投與化合物A與苯妥英(100 mg TID × 10天)後，對於截斷及完整採樣，C max值分別為3677及3720 ng/mL，AUC值分別為18590及17850 ng*h /mL，且對於採樣排程兩者，T max值為1小時。
使用化合物A之C max、AUC 0-t及AUC 0-inf之GMR (含有/不含苯妥英)及相關90% CI來描述DDI之量值。
當與化合物A單獨投與相比時，在投與苯妥英100 mg TID持續10天(第12天)後，AUC 0-t與AUC 0-inf值之化合物A GMR類似，分別僅相差約4% (GMR 96.01%)及7% (GMR 92.75%)。化合物A AUC 0-t及AUC 0-inf之GMR之90% CI在無影響邊界(80.00-125.00%)內。此等結果展示苯妥英100 mg TID並不影響化合物A總全身性暴露量。另外，當與化合物A單獨投與相比時，化合物A之平均C max值增加了約22% (GMR 121.52%)。化合物A C max之GMR之90% CI之上限高於125.00%之無影響邊界(90% CI上限: 162.38%)。達至C max之中值時間(T max) (1 h)及CLr (3-4 mL/h)在存在(第12天)或不存在(第1天)苯妥英(100 mg TID，持續10天)之情況下保持不變。
在健康成人受試者中經口投與苯妥英100 mg TID (CYP3A4之臨床指數強誘導劑)之後，無需在共投與苯妥英或CYP3A4之其他強誘導劑時對化合物A進行劑量調整。
在研究過程中，總共15位受試者(83%)報導了101次TEAE。定義三個治療期：第1天至第3天(在第1天給藥化合物A之後且在第3天開始給藥苯妥英之前)對應於化合物A治療期，第3天至第12天(在第3天給藥苯妥英之後且在第12天給藥化合物A之前)對應於苯妥英治療期，且第12天至隨訪問診(在第12天給藥化合物A之後)對應於化合物A以及苯妥英治療期。
患有TEAE之受試者之發病率在第1天單獨投與化合物A之後為39%，在第3天至第12天單獨投與苯妥英之後為71%，且在第12天投與化合物A以及苯妥英之後為65%。認為受試者經歷之大部分TEAE與研究藥物(化合物A或苯妥英) (95/101；94%)相關且在強度上視為輕微的(88/101；87%)。受試者中無一者報導嚴重的TEAE。研究中未發生死亡或SAE，且無受試者因TEAE (安全原因)而被研究者撤回。
本文中所描述之醫藥組合物、方法及用途將參考以下例示性實施例及實例更好地理解，其作為說明包括且不限制本發明之範疇。
應瞭解，前述詳細描述及隨附實例僅為說明性的且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅由隨附申請專利範圍及其等效物界定。所揭示實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者將顯而易見。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離其精神及範疇下進行。
上文所引用之所有參考文獻(專利及非專利)係以引用之方式併入此專利申請案中。彼等參考文獻之論述僅意欲概述其作者作出之聲明。不承認任何參考(或任何參考之一部分)為相關先前技術(或完全為先前技術)。申請人保留質疑所引用之參考文獻之精確性及相關性之權利。
Figure 110112972-A0101-11-0001-1

Claims (24)

  1. 一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種治療患者之癲癇症的方法，其中亦向該患者投與治療有效量的苯妥英(phenytoin)，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 隨後判定該患者將開始用細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑進行治療，及 繼續向該患者投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽達至峰值血漿濃度的中值時間(T max)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的中值T max大致相同。
  5. 如請求項4之方法，其中該中值T max為約1小時。
  6. 一種治療患者之與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況的方法，其中亦向該患者投與細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)之強誘導劑，該方法包含： 向有需要之該患者投與治療有效量的(S)-4-((1-苯甲基吡咯啶-3-基)(甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-N-(噻唑-4-基)苯磺醯胺(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽， 其中該投與所產生之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的時間0至最後一個採樣時間點的曲線下面積(AUC 0-t)及至無窮大的曲線下面積(AUC 0-inf)，就未投與CYP3A4之強誘導劑之患者而言，與未投與CYP3A4之強誘導劑之患者之該投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之AUC 0-t及AUC 0-inf大致相同。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該CYP3A4之強誘導劑係選自阿帕魯胺(apalutamide)、卡馬西平(carbamazepine)、***(dexamethasone)、恩雜魯胺(enzalutamide)、磷苯妥英(fosphenytoin)、魯瑪卡托(lumacaftor)、米哚妥林(midostaurin)、米托坦(mitotane)、戊巴比妥(pentobarbital)、***(phenobarbital)、苯妥英、普里米酮(primidone)、立複黴素(rifampicin)、利福黴素(rifamycin)、利福昔明(rifaximin)、利美索龍(rimexolone)及聖約翰草(St. John's Wort)。
  8. 如請求項7之方法，其中該CYP3A4之強誘導劑為苯妥英。
  9. 如請求項8之方法，其中一天投與3次(TID)以游離鹼測定的100 mg苯妥英。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中與Na V 1.6活性相關聯之疾病或病況為癲癇症。
  11. 如請求項10之方法，其中疾病或病況係選自：感光性癲癇症、自發性暈厥、難治性癲癇症、安格爾曼氏症候群(Angelman syndrome)、良性羅蘭多癲癇症(benign rolandic epilepsy)、CDKL5病症、兒童及青少年失神性癲癇症、額葉癲癇症、Glut1缺乏症候群、下丘腦錯構瘤、嬰兒痙攣/韋斯特氏症候群(West's syndrome)、青少年肌陣攣性癲癇症、蘭道-克萊夫納症候群(Landau-Kleffner syndrome)、雷諾克斯-加斯多症候群(Lennox-Gastaut syndrome；LGS)、肌陣攣失神性癲癇症、大田原症候群(Ohtahara syndrome)、潘尼歐托普拉症候群(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癲癇症、進行性肌陣攣癲癇症、拉斯穆森氏症候群(Rasmussen's syndrome)、環狀染色體20症候群、反射性癲癇症、顳葉癲癇症、拉福拉進行性肌陣攣癲癇症(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神經皮膚症候群、結節性硬化症、早期嬰兒型癲癇性腦病、早發型癲癇性腦病、全面性癲癇伴熱性驚厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures +)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、自閉症、共濟失調、低張症及陣發性運動困難症。
  12. 如請求項10之方法，其中該疾病或病況為伴有局灶性癲癇發作之癲癇症。
  13. 如請求項10之方法，其中該疾病或病況為伴有全面性癲癇發作之癲癇症。
  14. 如請求項10之方法，其中該疾病或病況為伴有未知癲癇發作之癲癇症。
  15. 如請求項10之方法，其中該疾病或病況為與 SCN8A之突變相關聯的癲癇症候群。
  16. 如請求項10之方法，其中該疾病或病況為德拉韋症候群(Dravet syndrome)。
  17. 如請求項10之方法，其中該患者為成人患者。
  18. 如請求項10之方法，其中該患者為兒科患者。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含告知該患者或醫療護理工作者共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑未引起化合物A之藥物動力學的顯著變化。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含告知該患者或醫療護理工作者共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑未引起化合物A之藥效動力學的顯著變化。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含告知該患者或醫療護理工作者在共投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與CYP3A4之強誘導劑時無需進行劑量調整。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中經口投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A游離鹼。
  24. 如請求項1至22中任一項之方法，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A之醫藥學上可接受之鹽。
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